JPS6246547B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPS6246547B2
JPS6246547B2 JP54014889A JP1488979A JPS6246547B2 JP S6246547 B2 JPS6246547 B2 JP S6246547B2 JP 54014889 A JP54014889 A JP 54014889A JP 1488979 A JP1488979 A JP 1488979A JP S6246547 B2 JPS6246547 B2 JP S6246547B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pyrimidone
compound
pyridylmethyl
pyridyl
dimethylaminomethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
JP54014889A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS54115385A (en
Inventor
Henrii Buraun Toomasu
Jon Aifu Robaato
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GSK PLC
Original Assignee
GlaxoSmithKline PLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GlaxoSmithKline PLC filed Critical GlaxoSmithKline PLC
Publication of JPS54115385A publication Critical patent/JPS54115385A/ja
Publication of JPS6246547B2 publication Critical patent/JPS6246547B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はピリミドン化合物、その製法、該化合
物を含有する医薬組成物および該化合物を用いる
治療方法に関する。
多くの生理学的に活性な物質は受容体として知
られる特定の部位との相互作用によりその生物活
性を発揮する。ヒスタミンはこのような物質であ
り、多様な生物活性を有している。通常、「抗ヒ
スタミン剤」（ヒスタミンH1−拮抗剤）といわれ
る薬剤、代表的にはメピラミン、ジフエンヒドラ
ミンおよびクロルフエニラミンによつて抑制され
るヒスタミンの生物活性はヒスタミンH1−受容
体を介して伝達される。しかし、ヒスタミンの他
の生物活性は「抗ヒスタミン剤」（ヒスタミンH1
−拮抗剤）によつて抑制されず、この型の活性は
ブリムアミドによつて抑制され、ヒスタミンH2
−受容体とよばれる受容体を介して伝達される。
本明細書においてヒスタミンH2−受容体とは、
ブラツクら〔Black et al.，Nature，236，385
（1972）〕によつてメピラミンでは遮断されない
が、ブリムアミドによつて遮断されるヒスタミン
受容体として定義される受容体を意味する。ヒス
タミンH2−受容体を遮断する化合物をヒスタミ
ンH2−拮抗剤という。
ヒスタミンH2−受容体の遮断は、「抗ヒスタミ
ン剤」（ヒスタミンH1−拮抗剤）によつて抑制さ
れないヒスタミンの生物活性を抑制するにおいて
価値がある。ヒスタミンH2−拮抗剤は、例え
ば、胃酸分泌抑制剤、抗炎症剤、また、ヒスタミ
ンの血圧に及ぼす影響の抑制剤のような心臓血管
系に作用する薬剤として有効である。
ある種の生理条件下では、ヒスタミンの生物作
用はヒスタミンH1−およびH2−受容体の両方を
介して伝達され、これら両方の受容体の遮断が有
用である。これらの条件には、例えば、皮膚炎症
のようなヒスタミンによつて伝達される炎症やア
レルギーのようなヒスタミンH1−およびH2−受
容体におけるヒスタミンの作用による過感作反応
が包含される。
本発明のピリミドン化合物はヒスタミンH2−
拮抗剤であり、ヒスタミンH1−拮抗作用も有す
る。
本発明は式： 〔式中、Ｄは水素またはR1R2N（CH2）ｍ−；
R1およびR2は低級アルキル；ｍは１；Ｘは酸素
または硫黄；Ｙは硫黄；ｎは２；Ｚは水素；Ａは
メチレン；Ｂは非置換または置換ピリジルもしく
はＮ−オキソピリジル（置換基は、低級アルキ
ル、低級アルコキシおよびヒドロキシから選ばれ
る１個または２個の基）または５−（１，３−ベ
ンゾジオキソリル）を意味する〕 で示されるピリミドン化合物を提供するものであ
る。
本明細書において用いる「低級アルキル」およ
び「低級アルコキシ」なる語は炭素数１〜４の直
鎖または分枝鎖状のアルキルおよびアルコキシ基
を意味する。
式〔１〕の化合物は４−ピリミドン誘導体とし
て示してあるが、これらの誘導体は対応する６−
オン互変異性体と平衡して存在している。また、
これらの化合物はある程度ヒドロキシ互変異性体
としても存在しており、該ピリミドン環はつぎの
式に示す互変異性形としても存在しうる。
本発明は式〔１〕の化合物から自明の化学的均
等物、例えば、フリルもしくはチエニル環がさら
に、式〔１〕の化合物に必須の有用性に実質的な
影響を及ぼさない基で置換されている化合物も包
含する。
式： 〔式中、Ｄ、Ｘ、Ｙおよびｎは前記と同じであ
る〕 で示されるアミンと、式： 〔式中、ＺおよびＡは前記と同じ；B1は前記
ＢまたはＢの保護誘導体；Ｑはニトロアミノ
（NO2NH−）または低級アルキルチオを意味す
る〕 で示されるピリミドンと反応させ、ついで、いず
れの保護基をも離脱させて製造できる。
Ｂの保護誘導体なる語は直接それからＢを生じ
させることのできるＢの前駆体を意味する。Ｂが
ヒドロキシ置換ピリジルまたはＮ−オキソピリジ
ル、ことに６−ヒドロキシ−３−ピリジルまたは
２−ヒドロキシ−４−ピリジルの式〔１〕の化合
物はＢが低級アルコキシまたはベンジルオキシで
置換されたピリジルの対応する式〔１〕の化合物
を脱アルキル化して製造でき、該アルキルおよび
ベンジル基を保護基として用いることができる。
好ましくは、この脱アルキル化は高温、例えば、
反応混合液の沸点においてエタノール性塩酸また
は臭化水素酸を用いて行なわれる。vic−ヒドロ
キシ基はケタール誘導体として導入される。
好ましくは、Ｑはメチルチオ、さらに好ましく
は、ニトロアミノである。
この方法は溶媒の不存在下、高温、例えば、Ｑ
がメチルチオの場合は150℃で、または還流ピリ
ジン中のような溶媒の存在下で行なうことができ
る。Ｑがニトロアミノの場合、好ましくは、この
反応は実質的に不活性な溶媒、例えば、還流エタ
ノール中で行なう。
Ｙが硫黄の式〔１〕の化合物は、 (i) 式： GS（CH2）oNH2 〔式中、Ｇは水素またはチオール保護基、例え
ば、４−メトキシベンジル、エチルカルバモイル
または−Ｓ（CH2）oNH2（この場合、チオールは
ジスルフイドとして保護される）；ｎは２を意味
する〕 で示される化合物を前記式〔３〕のピリミドンと
反応させ、ついで、存在するチオール保護基を離
脱させ、 (ii) この生成物を、式： 〔式中、Ｄは前記式〔２〕におけると同じ；Ｌ
はチオールと置換できる基、例えば、ヒドロキ
シ、アシルオキシ（好ましくは、アセトキシ、メ
タンスルホニルオキシまたはＰ−トルエンスルホ
ニルオキシ）、低級アルコキシ（好ましくは、メ
トキシ）、塩素、臭素またはトリアリ−ルホスホ
ニウム（好ましくは、トリフエニルホスホニウ
ム）を意味する〕 で示される化合物と反応させ、保護基を離脱させ
て製造できる。
好ましくは、工程(i)は前記式〔２〕とアミンと
の反応におけると同様な条件下で行なう。好まし
くは、工程(ii)においてＬはヒドロキシまたはメト
キシであり、該反応は酸性条件下、例えば、水性
塩酸または臭化水素酸中で行なう。Ｅが水素でＸ
が酸素の式〔４〕の化合物は酸に対して不安定で
あり、好ましくは、工程(ii)においてＬは塩素また
は臭素であり、該反応は塩基の存在下、例えば、
エタノール中１当量のナトリウムエトキシドの存
在下に行なう。
Ｄが水素の式〔１〕の化合物は、ホルムアルデ
ヒドおよび式R1R2NHで示されるアミンのような
マンニツヒ試薬またはジメチルメチレンアンモニ
ウム・ヨウ化物のようなジ低級アルキルメチレン
アンモニウム塩と反応させてR1およびR2が低級
アルキルまたはR1R2Nがピロリジノもしくはピペ
リジノ基を形成し、ｍが１の式〔１〕の化合物に
変えることができる。好ましくは、R1およびR2
は共にメチルである。Ｘが硫黄の場合、好ましく
は、この反応はジメチルメチレンアンモニウム・
塩化物もしくはヨウ化物を用い、室温付近で行な
う。Ｘが酸素の場合、この反応は酢酸中ホルマリ
ン（水性ホルムアルデヒド）またはエタノール中
パラホルムアルデヒドを用い、高温、例えば、
100℃で行なうことができる。
R1またはR2が水素の式〔１〕の化合物はホル
ムアルデヒドおよびギ酸との反応によりR1また
はR2がメチルの対応する式〔１〕の化合物に変
えることができる。
Ｘが酸素の式〔２〕のアミンはベルギー国特許
第857388号に記載の方法で製造でき、また、Ｘが
硫黄の式〔２〕のアミンも同様な方法またはベル
ギー国特許第867105号記載の方法で製造でき、こ
れらの当業者に明らかな変法も採用できる。１つ
の例としては、２−ヒドロキシメチルチオフエン
を酢酸中でビス（ジアルキルアミノ）メタンおよ
びホルムアルデヒドと反応させる５−（ジアルキ
ルアミノメチル）−２−（ヒドロキシメチル）チオ
フエンの製造が挙げられる。
Ｑがニトロアミノの式〔３〕の中間体は、塩基
の存在下、ニトログアニジンを式： 〔式中、Ｒは低級アルキルまたはアリール低級
アルキルを意味する〕 で示される化合物と反応させて製造することがで
きる。好ましくは、低級アルカノール中、塩基と
してナトリウム低級アルコキシドを用い、反応混
合液の沸点で行なう。
ＤがR1R2N（CH2）n−の式〔１〕の化合物はヒ
スタミンH2−拮抗作用およびヒスタミンH1−拮
抗作用の両方を示し、H2作用のH1作用に対する
特に有利な比率を有している。例えば、後記実施
例１の生成物である２−〔２−（５−ジメチルアミ
ノメチル−２−フリルメチルチオ）エチルアミ
ノ〕−５−（３−ピリジルメチル）−４−ピリミド
ンは摘出されたモルモツトの心房テスト（ヒスタ
ミンH2−活性）についてのpA2値がモルモツトの
回腸テスト（ヒスタミンH1−活性）についての
pA2値より、少なくとも2.0倍（log10スケール
で）大きい。
ＤがR1R2N（CH2）n−の式〔１〕の化合物は経
口投与後の吸収がよく、ハイデンハイン小胃犬に
該化合物を経口投与後、ヒスタミン刺激による胃
酸分泌抑制を測定した場合に良好なヒスタミン
H2−拮抗作用を示す。例えば、このテストにお
いて、該実施例１の生成物である２−〔２−（５−
ジメチルアミノメチル−２−フリルメチルチオ）
エチルアミノ〕−５−（３−ピリジルメチル）−４
−ピリミドンは該５−ジメチルアミノメチル−２
−フリル基を５−メチル−４−イミダゾリル基に
変えた対応する化合物の少なくとも２倍の活性を
有する。
Ｄが水素の式〔１〕の化合物はヒスタミンH2
−拮抗剤かつヒスタミンH1−拮抗剤であり、ヒ
スタミンH1−拮抗活性のためのモルモツト回腸
テストにおけるpA2値は５以上である。これらの
化合物は、その構造上、塩基性異項環基、塩基性
置換基を有する異項環もしくはアリール基または
イソチオウレイド基を必須としない点でヒスタミ
ンH2−拮抗剤として報告されている他の化合物
と異なる。
式〔１〕の化合物のヒスタミンH2−拮抗剤と
しての活性は16マイクロモル／Kgより少ない静脈
内投与でウレタン麻酔したラツトのルーメン潅流
胃からのヒスタミン刺激による胃酸分泌の抑制に
よつて示すことができる。この方法はアツシユお
よびシールド〔AshおよびSchild，Brit.J.
Pharmac.Chemother.，27，427（1966）〕により
報告されている。また、該化合物のヒスタミン
H2−拮抗剤としての活性は上記アツシユおよび
シールドの報文においてヒスタミンH1−受容体
によつて伝達されないとされているヒスタミンの
他の作用を抑制する能力によつても示される。例
えば、該化合物は摘出したモルモツトの心房およ
び摘出したラツトの子宮に対するヒスタミンの作
用を抑制する。また、該化合物は胃酸の基底分泌
およびペンタガストリンまたは食物の刺激による
胃酸分泌を抑制する。麻酔したネコにおける血圧
測定におけるような従来のテストにおいて、0.5
〜256マイクロモル／Kgの静脈内投与により、該
化合物はヒスタミンの血管拡張作用を抑制する。
これらの化合物の効力は麻酔したラツトにおける
胃酸分泌の50％抑制を生じさせる有効用量および
摘出したモルモツト心房におけるヒスタミン誘発
頻摶の50％抑制を生じさせる用量（10-4モル以
下）によつて表わされる。
式〔１〕の化合物のヒスタミンH1−拮抗剤と
しての活性は摘出したモルモツト回腸のヒスタミ
ン刺激による収縮抑制によつて示される。ヒスタ
ミンH1−およびH2−拮抗作用の組み合わせはヒ
スタミンが炎症の伝達物質となる症状における炎
症、例えば、皮膚炎症およびヒスタミンH1−お
よびH2−受容体の作用による過感作反応、例え
ば、アレルギーがあるような状態の治療に有用で
ある。吸収速度や薬物動態特性の差から起る面倒
をさけられるのでヒスタミンH1−およびH2−拮
抗作用を有する単一の化合物を投与した方がヒス
タミンH1−拮抗作用を有する化合物とヒスタミ
ンH2−拮抗作用を有する化合物を個々に投与す
るより有利である。
本発明の化合物の薬効は持続性にすぐれてい
る。
例えば、２−〔２−（５−ジメチルアミノメチル
−２−フリルメチルチオ）エチルアミノ〕−５−
（６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミ
ドン（後記実施例３の化合物）によつて生ずるハ
イデンハイン小胃犬におけるヒスタミン刺激によ
る胃酸分泌抑制の持続性は、つぎに示すように、
公知のH2−拮抗剤であるサイメチジン（ci−
metidine）よりずつと長い。
(i) 0.25および0.5マイクロモル／Kgの用量で該
化合物を静注後、約60分で抑制ピークが現わ
れ、各々、ヒスタミン反応を68％および96％抑
制し、3.5時間後でも、各々、33％および55％
抑制を示した。一方、サイメチジン（４マイク
ロモル／Kg）は静注後、30分で抑制ピークが現
われ、ヒスタミン刺激による胃酸分泌を約65％
抑制したが、２時間後、抑制効果を示さなくな
つた。
(ii) 0.625および1.25マイクロモル／Kgの用量で
該化合物を経口投与後、2.25時間でヒスタミン
刺激による最大胃酸分泌を、各々、65％および
88％抑制し、3.75時間後でも、各々、62％およ
び68％抑制した。一方、サイメチジン（20マイ
クロモル／Kg経口）は投与1.75時間後に82％抑
制のピーク反応を示したが、その2.25時後（投
与４時間後）、抑制率は35％に低下していた。
同様に、２−〔２−（５−ジメチルアミノメチル
−２−フリルメチルチオ）エチルアミノ〕−５−
（３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン（後記実
施例１(a)(ii)の化合物）、２−〔２−（５−ジメチル
アミノメチル−２−フリルメチルチオ）エチルア
ミノ〕−５−（５，６−ジメチル−３−ピリジルメ
チル）−４−ピリミドン（後記実施例６の化合
物）、２−〔２−（５−ジメチルアミノメチル−２
−フリルメチルチオ）エチルアミノ〕−５−（２−
ヒドロキシ−４−ピリジルメチル）−４−ピリミ
ドン（後記実施例７(iv)の化合物）および２−（５
−ジメチルアミノメチル−２−フリルメチルチ
オ）エチルアミノ〕−５−（６−メトキシ−３−ピ
リジルメチル）−４−ピリミドン（後記実施例16
(vi)の化合物）もハイデンハイン小胃犬において、
サイメチジンよりもより持続性の効果を示した。
また、本発明の化合物はいずれも低毒性の化合
物である。
例えば、後記実施例１(a)(ii)、６および７(iv)の化
合物の三塩酸塩のマウスにおける静脈内投与の
LD50は、各々、32.3、85.5および42.4mg／Kgであ
る。また、後記実施例３の化合物の三塩酸塩の
LD50は、マウス静脈内投与で69→106mg／Kg、経
口投与で3810mg／Kg、ラツト静脈内投与で75→
121mg／Kg、経口投与で＞4000mg／Kgである。
さらに、後記実施例３の化合物の三塩酸塩を、
ビーグル犬に４→144mg／Kgの用量でカプセルに
より30日間毎日経口投与し、また、ウイスター・
ラツトに50→1250mg／Kgの用量で胃洗により30日
間毎日投与したが、何の毒性作用も起らなかつ
た。このことは治療の観点からきわめて好ましい
ことである。また、ラツトにおける経口催奇性の
検査でも何の催奇作用も生じなかつた。
本発明の医薬組成物は遊離塩基形または医薬上
許容される酸との付加塩形の式〔１〕の薬効を有
する化合物および医薬担体からなる。かかる付加
塩には塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸お
よびマレイン酸との塩が包含され、対応する式
〔１〕の化合物から常法に従つて都合よく製造す
ることができる。例えば、低級アルカノール中、
該化合物を酸で処理するか、イオン交換樹脂を用
いて遊離塩基形の化合物から直接または別の酸付
加塩から所望の塩を形成させることができる。
用いる医薬担体は固体でも液体でもよい。固体
担体の例としては乳糖、トウモロコシ澱粉、馬鈴
薯澱粉、化工澱粉、リン酸二カルシウム、白陶
土、シヨ糖、セルロース類、タルク、ゼラチン、
寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸が挙げられる。液体担体の
例としてはシロツプ、落花生油、オリーブ油、ア
ルコール、プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール、水が挙げられる。
固体担体を用いる場合、錠剤、粉末または顆粒
入りペレツト、トローチまたはロゼンジの剤形と
することができる。投与単位形中の固体担体の量
は一般に約25mg〜約300mgである。液体担体を用
いる場合、シロツプ、エマルジヨン、複エマルジ
ヨン、滅菌注射液または水性もしくは非水性溶液
もしくは懸濁液とすることができる。例えば、抗
酸化剤または抗菌剤のような保存料および／また
はフレーバー、着色料のような他の添加剤も配合
できる。滅菌液はアンプル入り、複用量薬ビン入
り、単位用量使いすて系の形に調製できる。ま
た、局所投与用にクリーム、ペースト、軟膏、ゲ
ルのような半固形状または液もしくはエアゾル剤
形とすることもできる。医薬組成物は所望の剤形
に適した成分の粉砕、混合、顆粒化および打錠、
スプレー乾燥、凍結乾燥または溶解、分散のよう
な操作を包含する通常の技術によつて製造され
る。組成物中にはヒスタミンH2−受容体を遮断
するに有効な量の該活性成分を存在させる。好ま
しくは、各投与単位当り、約50mg〜約250mgの該
活性成分を含有させる。
該活性成分は、好ましくは、１日当り１〜６回
投与する。１日の投与量は、好ましくは、約150
mg〜約1500mgである。投与経路は経口でも非経口
でもよい。
つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説
明するが、これらに限定されるものではない。
各実施例中の薬理データは、つぎの方法に従つ
て測定したものである。
(i) ラツト胃酸分泌テスト（ヒスタミンH2−拮
抗活性の測定） つぎに示すような、ゴツシユおよびシールド
〔GhoshおよびSchild，Brit.J.Pharmac.
Chemother.，13，54（1958）〕の方法の変法を
用い、ウレタン麻酔したラツトのルーメン潅流
胃を使用してヒスタミン刺激による胃酸分泌の
抑制を測定した。
雌のスプラグウ・ダウレイ・ラツト（体重
160〜200ｇ）を一夜、絶食させ、腹腔内にウレ
タン200mgを１回投与して麻酔させる。気管お
よび頚静脈にカニユーレを付し、腹部正中切開
して胃を露出させ、結合組織から離す。胃の前
胃部を小さく切開し、胃を５％ｗ／ｖグルコー
ス溶液で洗浄する。食道を一部結合組織から離
し、ポリエチレン・チユーブでカニユーレを付
し、カニユーレの上部で食道および迷走神経を
切断する。幽門洞を切開し、前胃切開部からカ
ニユーレを胃内へ通し、幽門洞を通過させ、該
カニユーレの頭部を胃本体内に位置させる。
斗状カニユーレを前胃切開部に挿入し、前胃部
と胃本体の間の線が斗の先端と一致する位置
に結びつける。該幽門洞カニユーレを結びつ
け、幽門洞から放出されるガス トリンの胃酸
分泌に及ぼす影響を減じる。腹部壁に２つの孔
をあけ、胃に通じるカニユーレを通す。食道お
よび胃のカニユーレを通じ、37℃、１〜２ml／
分で5.4％ｗ／ｖグルコース溶液を胃に潅流さ
せる。流出液をマイクロ−フローPH電極に通
し、逆対数ユニツトおよびフラツトベツド・レ
コーダーに接続されたPHメータで記録する。潅
流流出液のPHを測定して胃酸の基底分泌をモニ
ターする。最大下量のヒスタミンを連続的に頚
静脈中に注入し、胃酸分泌の安定したプラトー
を生じさせ、この条件が得られたら、流出液の
PHを測定する。0.25マイクロモル／Kg／分の速
度でヒスタミンを注入すると、ヒスタミン刺激
による最大胃酸分泌の70％となる。ついで、テ
スト化合物を第２の頚静脈内に投与し、5.4％
ｗ／ｖグルコース溶液で洗浄する。流出液PHの
差から、基底胃酸分泌、ヒスタミン刺激による
プラトー状態およびテスト化合物によつて生じ
る酸分泌の減少の差を算出する。１用量のテス
ト化合物を１尾のラツトに投与し、これを３以
上の用量レベルにつき、少なくとも４尾のラツ
トでくり返し、ED50値（最大下胃酸分泌50％
抑制）を測定する。ついで、得られた結果を用
い、標準的な最小二乗法でテスト化合物の
ED50を算出する。
(ii) モルモツト心房テスト（ヒスタミンH2−拮
抗活性の測定） モルモツト心房テストにおいては、摘出し
た、自然に拍動するモルモツトの右心房を、張
力下（300mg）、15mlの浴中、固定子と変換器の
間に固定し、マクエンス（McEwens）溶液に
浸漬し、37℃で一定の通気を行なう。変換器か
らの出力を増巾する。出力はさらにフラツトベ
ツド・レコーダーに送られる。既知量のヒスタ
ミンを浴中に加え、心拍数が最大に達するまで
段階的にヒスタミン濃度を増加する。浴を洗い
出し、テスト化合物を含有する新たなマクエン
ス溶液で満たす。この溶液を60分間、組織と接
触させておき、再び、最大心拍数が記録される
まで既知量のヒスタミンを加える。テスト化合
物濃度を増加させて分析をくり返し、最大心拍
数の50％を与えるヒスタミンの量を記録する。
テスト化合物の存在下および非存在下で最大反
応の50％を生じるに必要なヒスタミンの濃度を
比較して、用量比（DR）を算出する。logDR
−１をlogD（テスト化合物濃度）に対してプ
ロツトし、logDR−１座標軸との交点を活性の
尺度としてとる（pA2値）。
(iii) ハイデンハイン小胃犬胃酸分泌テスト（ヒス
タミンH2−拮抗活性の測定） つぎのようにしてハイデンハイン小胃犬を準
備する。雄のビーグル犬（体重14〜16Kg）の腹
部を開き、胃を腹部から取り出す。血管を結紮
し、大彎曲の上で２箇所切断し、胃底の一部を
胃本体から切り取り、小胃を形成させる。ステ
ンレス・スチールのカニユーレを小胃に挿入
し、一方の端を腹部壁にあけた孔を通して外部
へ出し、重力下に胃液を排出できるようにす
る。最後に、連続縫合によつて腹部を閉じる。
この犬は手術後、約３週間で実験に使用でき
る。
実験前、約20時間犬を絶食させ、ついで、パ
ブロフ・スタンドにのせる。ポリエチレン・カ
ニユーレを足の静脈に接続し、生理食塩水を約
１時間注入する。基底胃酸分泌のないことをチ
エツクする。生理食塩水の代りに、ヒスタミン
（20マイクロモル／時）またはペンタガストリ
ン（８マイクロモル／Kg／時）を連続的に注入
する。1.5〜２時間後に胃酸分泌のプラトーに
達し、テスト化合物を静脈内または経口（ハー
ドゼラチンカプセル入り）で投与する。胃カニ
ユーレに取り付けたパースペツクス管中に重力
下に排出させて胃液を採取する。通常、試料は
15分間採取する。試料の容量を測定し、その一
部を0.1N水酸化ナトリウムでPH7.4まで滴定す
る。胃酸分泌は容量と酸濃度の積で表わし、テ
スト化合物の各投与量におけるピーク抑制率
（％）を算出する。
(iv) モルモツト回腸テスト（ヒスタミンH1−拮
抗活性の測定） 摘出したモルモツトの回腸片を張力下（0.5
ｇ）、固定子と変換器の間に固定し、15mlの浴
中で、一定の通気をしたタイロード
（Tyrode）溶液に浸漬する。変換器の出力を増
巾し、フラツトベツド・レコーダーに接続す
る。
既知量のヒスタミンを浴に加え、収縮が最大
になるまでヒスタミン濃度を段階的に増加させ
る。浴を洗い出し、テスト化合物を含有する新
たなタイロード溶液で満たす。この溶液を８分
間組織と接触させておき、再び、最大収縮が記
録されるまで既知量のヒスタミンを加える。テ
スト化合物の濃度を増加させて（0.1〜656マイ
クロモル）分析をくり返し、最大収縮の50％を
与えるヒスタミンの量を記録する。テスト化合
物の存在下および非存在下で最大収縮の50％を
生じるに必要なヒスタミン濃度を比較して用量
比（DR）を算出する。logDR−１をlogD（テ
スト化合物濃度）に対してプロツトする。最小
二乗法によりlogDに対するlogDR−１の回帰を
計算し、logDR−１座標軸との交点をヒスタミ
ンH1−拮抗活性の尺度としてとる（pA2値）。
実施例 １ (a) (i) ナトリウム1.15ｇをメタノール50mlに溶
解し、この冷溶液にニトログアニジン4.7ｇ
を加える。この混合液を45分間還流させ、２
−ホルミル−３−（３−ピリジル）プロピオ
ン酸エチル9.3ｇを少しずつ加え、混合液を
45時間還流し、蒸発乾固させる。残渣に水を
加え、クロロホルムで抽出する。水性層を酢
酸でPH５に調整し、沈澱した固体を取し、
洗浄し、乾燥して２−ニトロアミノ−５−
（３−ピリジルメチル）−４−ピリミドンを得
る。収率38％、融点214.5〜216℃ (ii) ２−（５−ジメチルアミノメチル−２−フ
リルメチルチオ）エチルアミン2.25ｇ
（0.105モル）および２−ニトロアミノ−５−
（３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン2.47
ｇ（0.100モル）のエタノール12ml中溶液を
還流下に22時間沸騰させ、蒸発乾固させる。
残渣を水洗し、稀エタノール性塩化水素で処
理し、乾燥する。残渣をメタノール−２−プ
ロパノールから、ついでメタノールから再結
晶させて２−〔２−（５−ジメチルアミノメチ
ル−２−フリルメチルチオ）エチルアミノ〕
−５−（３−ピリジルメチル）−４−ピリミド
ン三塩酸塩2.61ｇを得る。融点205〜208℃ ラツト胃酸分泌テスト：ED50＝0.06マイク
ロモル／Kg静脈内、モルモツト心房テスト：
pA2＝7.8、ハイデンハイン小胃犬テスト：
ピーク抑制＝89％（0.25マイクロモル／Kg静
脈内） (b) (i) ２−ニトロアミノ−５−（３−ピリジル
メチル）−４−ピリミドン12.36ｇを、２−
（５−フリルメチルチオ）エチルアミン塩酸
塩10.65ｇおよびナトリウムエトキシド（ナ
トリウム1.26ｇから調製）の乾燥エタノール
300ml中撹拌混合液に加え、還流下44時間沸
騰させ、蒸発乾固する。残渣を水でトリチユ
レートし（水はすてる）、水性２−プロパノ
ールから再結晶させて２−〔２−（２−フリル
メチルチオ）エチルアミノ〕−５−（３−ピリ
ジルメチル）−４−ピリミドンを得る。融点
136〜139℃ ラツト胃酸分泌テスト：ED50＝3.7マイク
ロモル／Kg静脈内、モルモツト心房テスト：
pA2＝6.2、モルモツト回腸テスト：pA2＝
6.3 (ii) このピリミドン1.71ｇ、ジメチルアミン塩
酸塩0.51ｇ、水性ホルムアルデヒド（37％
Ｗ／Ｖ）0.5mlおよび酢酸10mlの混合液を100
℃で20分間加熱し、室温に一夜放置し、蒸発
乾固させる。残渣を水に溶解し、この混合液
を水性炭酸ナトリウムで塩基性にする。沈澱
した固体を取し、水性層の酢酸エチル抽出
液を蒸発させて得られる残渣と合する。エタ
ノール性塩化水素で処理し、メタノールから
結晶させて２−〔２−（５−ジメチルアミノメ
チル−２−フリルメチルチオ）エチルアミ
ノ〕−５−（３−ピリジルメチル）４−ピリミ
ドン三塩酸塩を得る。融点218〜220℃（分
解） 前記(a)(ii)の生成物との混合融点は低下しな
かつた。
実施例 ２ (i) ２−ホルミル−３−（５−（１，３−ベンゾジ
オキソリル）プロピオン酸エチル7.5ｇのメタ
ノール20ml中溶液をメタノール中、ナトリウム
メトキシド（ナトリウム0.689ｇおよびメタノ
ール50mlから調製）に加える。ニトログアニジ
ン3.12ｇをこの撹拌混合液に加える。この混合
液を18時間還流し、蒸発乾固させる。残渣を水
200mlに溶解し、クロロホルムで抽出する。水
性層を酢酸でPH５に調整し、沈澱した白色固体
を取し、２−ニトロアミノ−５−（５−（１，
３−ベンゾジオキソリル）メチル）−４−ピリ
ミドン4.08ｇを得る。融点200〜202℃、水性酢
酸から再結晶させた試料の融点201.5〜202.5℃ (ii) ２−（５−ジメチルアミノメチル−２−フリ
ルメチルチオ）エチルアミン3.50ｇ（0.016モ
ル）、２−ニトロアミノ−５−〔５−（１，３−
ベンゾジオキソリル）メチル〕−４−ピリミド
ン4.64ｇ（0.016モル）および乾燥エタノール
25mlの混合液を還流下、24時間沸騰させ、蒸発
乾固させる。残渣を過剰の水性塩酸（2N）で
処理し、混合液を過する。液を炭酸水素ナ
トリウム溶液で処理してガムを析出させる。こ
のガムを水洗し、過剰のエタノール性塩化水素
で処理し、蒸発乾固させる。残渣をエタノール
から３回再結晶させて２−〔２−（５−ジメチル
アミノメチル−２−フリルメチルチオ）エチル
アミノ〕−５−〔５−（１，３−ベンゾジオキソ
リル）メチル〕−４−ピリミドン二塩酸塩0.85
ｇを得る。融点147〜148℃ ラツト胃酸分泌テスト：ED50＝0.1マイクロ
モル／Kg静脈内、モルモツト心房テスト：pA2
＝7.0 実施例 ３ (i) ６−メチルピリジン−３−カルボキシアルデ
ヒド51.57ｇ、マロン酸44.30ｇ、ピペリジン６
mlおよびピリジン300mlの混合液を100℃で３時
間撹拌し、放冷する。この混合液を蒸発乾固さ
せ、残渣に水を加え、固体を取する。エタノ
ール酢酸から再結晶させて３−（６−メチル−
３−ピリジル）アクリル酸41.25ｇを得る。融
点213.5〜215.5℃ (ii) ３−（６−メチル−３−ピリジル）アクリル
酸50.70ｇ、乾燥エタノール350mlおよび濃硫酸
25mlの撹拌混合液を18時間加熱還流し、250ml
までのエタノールを蒸発させて除去する。残渣
を氷−水性アンモニアに注ぎ、混合液をエーテ
ルで抽出する。エーテル抽出液を水洗し、蒸発
させて油を得、放置して結晶させて３−（６−
メチル−３−ピリジル）アクリル酸エチルを得
る。融点36〜37℃ (iii) ３−（６−メチル−３−ピリジル）アクリル
酸エチル60.36ｇをエタノール中、10％パラジ
ウム−炭素触媒1.0ｇを用い、35℃、355KPaで
水素添加する。この混合液を過し、液を蒸
発させて油状の３−（６−メチル−３−ピリジ
ル）プロピオン酸エチルを得る。
(iv) ３−（６−メチル−３−ピリジル）プロピオ
ン酸エチル57.79ｇおよびギ酸エチル23.71ｇ
を、氷−塩浴中で冷却したナトリウムワイヤー
6.88ｇおよびエーテル200mlの撹拌混合液に2.5
時間を要して加える。この混合液を20時間撹拌
し、エーテルを蒸発させて除去する。チオウレ
ア22.76ｇおよびエタノール175mlを残渣に加
え、この混合液を７時間加熱還流させ、蒸発乾
固する。残渣に水200mlを加え、酢酸でPH６に
調整する。固体を取し、メタノール−酢酸か
ら再結晶させて５−（６−メチル−３−ピリジ
ルメチル）−２−チオウラシル17.24ｇを得る。
融点240〜241℃ (v) ヨウ化メチル13.79ｇを５−（６−メチル−３
−ピリジルメチル）−２−チオウラシル22.66ｇ
および水酸化ナトリウム8.0ｇの水250ml中撹拌
溶液に加え、70℃で１時間加熱し、室温で一夜
撹拌する。PH５となるまで酢酸を加え、この混
合液を容量50mlに蒸発させる。固体を取し、
エタノール−酢酸から再結晶させて５−（６−
メチル−３−ピリジルメチル）−２−メチルチ
オ−４−ピリミドン10.16ｇを得る。融点197〜
197.5℃ (iv) ２−（５−ジメチルアミノメチル−２−フリ
ルメチルチオ）エチルアミン1.30ｇ、５−（６
−メチル−３−ピリジルメチル）−２−メチル
チオ−４−ピリミドン1.41ｇおよびピリジン10
mlの混合液を46時間加熱還流させ、蒸発乾固さ
せる。残渣を熱水で洗浄し、この油を過剰のエ
タノール中塩化水素で処理し、蒸発乾固する。
残渣を、塩化水素を含有する水性エタノールか
ら再結晶させて２−〔２−（５−ジメチルアミノ
メチル−２−フリルメチルチオ）エチルアミ
ノ〕−５−（６−メチル−３−ピリジルメチル）
−４−ピリミドン三塩酸塩を得る。融点210〜
213℃、さらに、塩化水素を含有する水性エタ
ノールから再結晶させた試料の融点224〜227℃ ラット胃酸分泌テスト：ED50＝0.1マイクロ
モル／Kg静脈内、モルモツト心房テスト：pA2
＝7.8、ハイデンハイン小胃犬テスト：ピーク
抑制＝68％（0.25マイクロモル／Kg静脈内） 実施例 ４ (a) (i) ヘキサン中1.58Mn−ブチルリチウム50
mlを、窒素雰囲気下で撹拌し、氷−塩浴で10
℃以下に保持した２−（ジメチルアミノメチ
ル）チオフエン10ｇおよび乾燥テトラヒドロ
フラン50mlの混合液に加える。この混合液を
室温まで昇温させ、さらに２時間撹拌する。
温度を30℃以下に保持しながら0.5時間を要
してパラホルムアルデヒド4.2ｇを少しずつ
加える。この混合液をさらに室温で0.5時間
撹拌し、ゲルを水に注ぐ。この水性混合液を
エーテルで抽出し、抽出液を蒸発乾固する。
残渣にエタノール性塩化水素および乾燥エー
テルを加え、固体を取して２−（ジメチル
アミノメチル）−５−（ヒドロキシメチル）チ
オフエン塩酸塩9.33ｇを得る。酢酸エチル−
２−プロパノールから再結晶させた試料の融
点134〜137℃ (ii) ２−（ジメチルアミノメチル）−５−（ヒド
ロキシメチル）チオフエン塩酸塩8.0ｇの濃
塩酸50ml中溶液を氷溶中で冷却したシステア
ミン塩酸塩4.37ｇの濃塩酸50ml中撹拌溶液に
滴下する。滴下中、混合液の温度を５℃以下
に保持する。混合液を室温まで昇温させ、一
夜撹拌し、水に注ぐ。この水性混合液を2N
水酸化ナトリウムでPH２に調整し、酢酸エチ
ル750mlで抽出する。抽出液を乾燥し、蒸発
させて油を得、これを乾燥エーテルに溶解す
る。エタノール性塩化水素を加え、固体を
去し、２−（５−ジメチルアミノメチル−２
−チエニルメチルチオ）エチルアミン・ジ塩
酸塩8.44ｇを得る。融点190〜194℃ (iii) ２−（５−ジメチルアミノメチル−２−チ
エニルメチルチオ）エチルアミン・ジ塩酸塩
2.0ｇをナトリウムエトキシド（ナトリウム
0.304ｇから調整）のエタノール60ml中溶液
に加え、この混合液を還流下に２時間沸騰さ
せる。混合液を冷却し、過し、液に２−
ニトロアミノ−５−（３−ピリジルメチル）−
４−ピリミドン1.63ｇを加え、還流下に40時
間沸騰させ、蒸発乾固させる。残渣を水でト
リチユレートし、酢酸エチルから結晶させて
２−〔２−（５−ジメチルアミノメチル−２−
チエニルメチルチオ）エチルアミノ〕−５−
（３−ピリジルメチル）−４−ピリミドンを得
る。このものは吸湿性であり、水性臭化水素
酸で処理し、メタノールから三臭化水素酸塩
として結晶させる。融点233〜237℃ ラット胃酸分泌テスト：ED50＝0.07マイク
ロモル／Kg静脈内、モルモツト心房テスト：
pA2＝7.6 (b) (i) システアミン塩酸塩9.95ｇを濃酸塩50ml
に溶解し、この溶液を０℃に冷却する。この
撹拌溶液を５℃以下に保持し、２−ヒドロキ
シメチルチオフエン10ｇを滴下する。混合液
を室温で一夜撹拌し、濃水性水酸化ナトリウ
ムでPH10に調整し、酢酸エチルで抽出する。
抽出液を蒸発させ、残渣を158〜164℃／760
mmHgで蒸留して２−（２−チエニルメチルチ
オ）エチルアミンを得る。エタノール性塩化
水素およびエーテルで処理して塩酸塩に変え
る。融点108〜111℃ (ii) エタノール25ml中２−（２−チエニルメチ
ルチオ）エチルアミン塩酸塩２ｇをナトリウ
ムエトキシド（ナトリウム0.218ｇから調
整）のエタノール中溶液に加え、この混合液
を0.5時間撹拌する。２−ニトロアミノ−５
−（３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン
2.34ｇを加え、この混合液を環流下に40時間
沸騰させ、蒸発乾固させる。ピリジン50mlを
残渣に加え、混合液を環流下に24時間沸騰さ
せ、蒸発させる。残渣をエタノール−酢酸エ
チルから結晶させ、シリカゲルカラムから酢
酸エチル−メタノール（５：１）で溶出させ
てさらに精製する。２−プロパノールから再
結晶させて２−〔２−（２−チエニルメチルチ
オ）エチルアミノ〕−５−（３−ピリジルメチ
ル）−４−ピリミドンを得る。融点145〜148
℃ ラット胃酸分泌テスト：ED50＝4.9マイク
ロモル／Kg静脈内、モルモツト心房テスト：
pA2＝6.8、モルモツト回腸テスト：pA2＝
6.6 (iii) ２−〔２−（２−チエニルメチルチオ）エチ
ルアミノ〕−５−（３−ピリジルメチル）−４
−ピリミドンをジメチルホルムアミド中、過
剰のジメチル（メチレン）アンモニウム・ヨ
ウ化物と室温で反応させて２−〔２−（５−ジ
メチルアミノメチル−２−チエニルメチルチ
オ）エチルアミノ〕−５−（３−ピリジルメチ
ル）−４−ピリミドンを得る。
実施例 ５ (i) ３−クロロ過安息香酸10.35ｇを酢酸300ml
中、２−ニトロアミノ−５−（３−ピリジルメ
チル）−４−ピリミドン12.35ｇ（実施例１(a)
(i)）に加え、この混合液を室温で18時間、つい
て、60℃で５時間撹拌し、室温まで冷放する。
固体を取し、その稀水酸化ナトリウム溶液に
塩酸を加えて沈澱させて精製し、２−ニトロア
ミノ−５−（３−ピリジルメチル）−４−ピリミ
ドンピリド−Ｎ−オキシドを得る。融点271℃
（分解） (ii) このＮ−オキシド1.84ｇおよび２−（５−ジ
メチルアミノメチル−２−フリルメチルチオ）
エチルアミン2.14ｇの混合物業水浴上で加温
し、エタノール25mlを加え、この混合液を還流
下に30時間還流し、蒸発乾固させる。残渣を水
洗し、得られた油を２−プロパノールから結晶
させて２−〔２−（５−ジメチルアミノメチル−
２−フリルメチルチオ）エチルアミノ〕−５−
（３−ピリジルメチル）−４−ピリミドンピリド
−Ｎ−オキシドを得る。融点50〜55℃ ラット胃酸分泌テスト：ED50＜0.1マイクロ
モル／Kg静脈内、モルモツト心房テスト：pA2
＝7.9 実施例 ６ (i) ギ酸エチル111ｇおよび２−ブタノン108ｇの
混合物を油中水素化ナトリウム（50％Ｗ／Ｗ）
72ｇの乾燥ジメトキシエタン中撹拌混合液に滴
下し、混合液を一夜放置する。エーテル800ml
を加え、固体101ｇを取する。この固体にシ
アノアセトアミド69.5ｇ、ピペリジン酢酸塩
（酢酸７mlおよび水18mlに混合液が塩基性にな
るまでピペリジンを加えて調製）および水400
mlを加え、混合液を２時間加熱還流し、放冷す
る。この混合液を酢酸で酸性とし、沈澱した固
体を水性エタノールから再結晶させて３−シア
ノ−５，６−ジメチル−２−ヒドロキシピリジ
ン43.5ｇを得る。
(ii) ３−シアノ−５，６−ジメチル−２−ヒドロ
キシピリジン42ｇと五塩化リン81ｇの均質混合
液を140〜160℃で２時間加熱する。減圧下に塩
化ホスホリンを留去し、残渣を氷水500ｇを加
える。混合液を水性水酸化ナトリウムでPH７に
調整し、エーテルで抽出する。このエーテル抽
出液を蒸発させて油を得、エーテル−石油エー
テル（沸点60〜80℃）から結晶させて２−クロ
ロ−３−シアノ−５，６−ジメチルピリジン
25.3ｇを得る。融点83〜87℃ (iii) ２−クロロ−３−シアノ−５，６−ジメチル
ピリジン21.5ｇ、塩酸セミカルバジド24.0ｇ、
酢酸ナトリウム42.3ｇ、水225mlおよびメタノ
ール475mlの混合液を、ラネーニッケル触媒５
ｇを用い、50℃、344kPaで水素添加する。こ
の混合液に水750mlを加え、過する。固体を
取し、水130mlに懸濁させ、濃塩酸70mlを加
え、混合液を100℃で１時間加熱する。ホルマ
リン（40％Ｗ／Ｗ）120mlを加え、100℃でさら
に0.5時間加熱し、放冷する。酢酸ナトリウム
95ｇおよび水250mlを加え、この混合液をエー
テルで抽出する。抽出液を５％水性炭酸カリウ
ムで洗浄し、蒸発させて２−クロロ−５，６−
ジメチル−３−ピリジンカルボキシアルデヒド
13.24ｇを得る。収率60％、融点69〜70℃ (iv) ２−クロロ−５，６−ジメチル−３−ピリジ
ンカルボキシアルデヒド16.85ｇ、マロン酸
11.45ｇ、ピペリジン10mlおよびピリジン100ml
の混合液を１時間加熱環流し、蒸発させて油を
得る。この油を水酸化ナトリウム溶液に溶解
し、クロロホルムで抽出する（クロロホルムは
すてる）。水性層を塩酸で酸性とし、クロロホ
ルムで抽出する。このクロロホルム抽出液を水
洗し、蒸発させて３−（２−クロロ−５，６−
ジメチル−３−ピリジル）アクリル酸18.3ｇを
得る。収率87％、融点150〜158℃ この酸をエタノールおよび硫酸を用いてエス
テル化して対応するエチルエステルを得る。融
点85〜88℃ (v) エタノール500ml中、３−（２−クロロ−５，
６−ジメチル−３−ピリジル）アクリル酸エチ
ル32.7ｇを５％パラジウム−炭素触媒３ｇを用
い、25〜30℃、344kPaで水素添加する。混合
液を過し、液を蒸発させ、得られた油をク
ロロホルムおよび2N塩酸の間で分配させる。
水性層を水性水酸化ナトリウムで塩基性とし、
クロロホルムで抽出し、抽出液で蒸発させて油
状の３−（５，６−ジメチル−３−ピリジル）
ピロピオン酸エチル21.8ｇを得る。収率80％ (iv) ３−（５，６−ジメチル−３−ピリジル）プ
ロピオン酸エチルをジメトキシエタン中室温で
ギ酸エチルおよび水素化ナトリウムと反応させ
て３−（５，６−ジメチル−３−ピリジル）−２
−ホルミルプロピオン酸エチルを得る。融点
148〜149℃ (vii) ニトログアニジン6.05ｇをナトリウムメトキ
シド（ナトリウム1.45ｇから調製）の乾燥メタ
ノール56ml中溶液に加え、還流下、0.75時間沸
騰させる。３−（５，６−ジメチル−３−ピリ
ジル）−２−ホルミルプロピオン酸エチル14.3
ｇを加え、この混合液を還流下に40時間沸騰さ
せ、蒸発乾固させる。残渣に水40mlを加え、混
合液はクロロホルムで抽出する（クロロホルム
はすてる）。水性層を塩酸でPH６に調整し、析
出した固体を取し、ジメチルホルムアミド−
エタノールから再結晶させて５−（５，６−ジ
メチル−３−ピリジルメチル）−２−ニトロア
ミノ−４−ピリミドンを得る。融点212〜213℃ (viii) ２−（５−ジメチルアミノメチル−２−フリ
ルメチルチオ）エチルアミン1.39ｇ、５−
（５，６−ジメチル−３−ピリジルメチル）−２
−ニトロアミノ−４−ピリミドン1.51ｇおよび
エタノール25mlの混合液を還流下に48時間沸騰
させ、蒸発乾固させる。残渣を水でトリチユレ
ートし（水はすてる）、エタノール性塩化水素
で処理し、メタノール−エタノールから３回再
結晶させて２−〔２−（５−ジメチルアミノメチ
ル−２−フリルメチルチオ）エチルアミノ〕−
５−（５，６−ジメチル−３−ピリジルメチ
ル）−４−ピリミドン三塩酸塩を得る。融点221
〜224℃ ラット胃酸分泌テスト：ED50＝0.01マイクロ
モル／Kg静脈内、モルモツト心房テスト：pA2
＝8.6、ハイデンハイン小胃犬テスト：ピーク
抑制＝66％（0.25マイクロモル／Kg静脈内） 実施例 ７ (i) メタノール−ジオキサン（１：１）850ml中
２−クロロ−４−シアノピリジン115.53ｇをナ
トリウムメトキシド（ナトリウム20.8ｇから調
製）のメタノール285ml中溶液に加え、還流下
に2.5時間沸騰させ、冷却する。この混合液を
過し、液を蒸発させて容量200mlとし、水
400mlを加える。析出した固体を取して２−
メトキシ−４−シアノピリジン57.2ｇを得る。
収率51％、融点93〜95.5℃ (ii) ２−メトキシ−４−シアノピリジン57.2ｇ、
塩酸セミカルバジド71.24ｇ、酢酸ナトリウム
69.86ｇ、エタノール1200mlおよび水370mlの混
合液を、ラネーニツケル触媒1.0ｇを用い、
344kPaで水素添加する。この混合液を蒸発さ
せて容量450mlとし、水900mlを加え、０℃で一
夜放置する。混合液を過し、固体を水洗し、
10％塩酸950mlに溶解する。ホルムアルデヒド
溶液（36％Ｗ／Ｖ）420mlを加え、この混合液
を30分間加熱し、放冷し、酢酸ナトリウム280
ｇの水840ml中溶液を加える。この混合液をエ
ーテル500mlずつで３回抽出し、抽出液を合
し、水性炭酸カリウム、ついで、水で洗浄す
る。乾燥し、蒸発させて２−メトキシピリジン
−４−カルボキシアルデヒド20.53ｇを得。収
率35％、融点33〜35℃、石油エーテルから再結
晶させた試料の融点33〜36℃ (iii) 実施例３(i)〜(iii)の方法の従き、２−メトキ
シ
ピリジン−４−カルボキシアルデヒドをマロン
酸と縮合させ、エステル化し、ついて、水素添
加する。生成物をギ酸エチルおよび水素化ナト
リウムでホルミル化して油状の２−ホルミル−
３−（２−メトキシ−４−ピリジル）プロピオ
ン酸エチルを得る。これを実施例６(vii)の方法に
従つてニトログアニジンおよびナトリウムメト
キシドで処理して２−ニトロアミノ−５−（２
−メトキシ−４−ピリジルメチル）−４−ピリ
ミドンを得る。収率59％、融点194〜195.5℃
（水性酢酸から） (vi) ２−（５−ジメチルアミノメチル−２−フリ
ルメチルチオ）エチルアミン2.50ｇ、２−ニト
ロアミノ−５−（２−メトキシ−４−ピリジル
メチル）−４−ピリミドン2.77ｇおよびエタノ
ール15mlの混合液を還流下に19時間沸騰させ、
蒸発させる。残渣で熱水でトリチユレートして
２−〔２−（５−ジメチルアミノメチル−２−フ
リルメチルチオ）エチルアミノ〕−５−（２−メ
トキシ−４−ピリジルメチル）−４−ピリミド
ンを得る。このピリミドン3.04ｇ、エタノール
中2N塩化水素20mlおよびエタノール80mlの混
合液を還流下に48時間沸騰させ、蒸発乾固させ
る。残渣をメタノール−エタノールから再結晶
させて２−〔２−（５−ジメチルアミノメチル−
２−フリルメチルチオ）エチルアミノ〕−５−
（２−ヒドロキシ−４−ピリジルメチル）−４−
ピリミドン三塩酸塩を得る。融点181〜185℃ ラット胃酸分泌テスト：ED50＜0.1マイクロ
モル／Kg静脈内、モルモツト心房テスト：pA2
＝7.6 実施例 ８ (i) ３−（６−メチル−３−ピリジル）ピロピオ
ン酸エチルを１，２−ジメトキシエタン中ギ酸
エチルおよび水素化ナトリウムでホルミル化し
て２−ホルミル−３−（６−メチル−３−ピリ
ジル）プロピオン酸エチルを得る。融点142〜
144℃ (ii) ２−ホルミル−３−（６−メチル−３−ピリ
ジル）プロピオン酸エチル1.55ｇのメタノール
20ml中溶液をナトリウムメトキシド（ナトリウ
ム0.161ｇから調製）のメタノール20ml中溶液
に加える。乾燥したニトログアニジン0.729ｇ
を、５分間を要して加え、混合液を還流下に一
夜撹拌、沸騰させ、蒸発乾固する。残渣を水50
mlに溶解し、この溶液をクロロホルム25mlずつ
で２回抽出し（クロロホルムはすてる）、酢酸
でPH５の酸性とする。沈澱した固体を取し、
メタノール−酢酸から再結晶させて２−ニトロ
アミノ−５−（６−メチル−３−ピリジルメチ
ル）−４ピリミドン0.5ｇを得る。融点215〜216
℃（分解） (iii) ２−ニトロアミノ−５−（６−メチル−３−
ピリジルメチル）−４−４ピリミドン0.52ｇお
よび２−（５−ジメチルアミノメチル−２−フ
リルメチルチオ）エチルアミン0.43ｇのピリジ
ン20ml中溶液を還流下、20時間沸騰させ、蒸発
乾固させる。残つた油を熱プロパノールに溶解
し、エタノール性塩化水素で酸性にする。
冷却して析出した固体を取して２−〔２−
（５−ジメチルアミノメチル−２−フリルメチ
ルチオ）エチルアミノ〕−５−（６−メチル−３
−ピリジルメチル）−４−ピリミドン三塩酸塩
0.84ｇを得る。融点232〜237℃、塩化水素含有
エタノールから再結晶させた試料の融点236〜
240℃ 実施例 ９ つぎの処方に従つて医薬組成物を得る。
２−〔２−（５−ジメチルアミノメチル− ２−フリルメチルチオ）エチルアミノ〕− ５−（６−メチル−３−ピリジルメチル− ４−ピリミドン三塩酸塩 150mg シヨ糖 75mg 澱粉 25mg タルク ５mg ステアリン酸 ２mg これらの成分を篩に通し、混合し、ハードゼラ
チンカプセルに入れる。
他の式〔〕の化合物も同様に医薬組成物に処
方でき、これらの組成物はヒスタミンH2−受容
体を遮断するために前記の用量範囲で投与され
る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、Ｄは水素またはR1R2N（CH2）ｍ−；
    R1およびR2は低級アルキル；ｍは１；Ｘは酸素
    または硫黄；Ｙは硫黄；ｎは２；Ｚは水素；Ａは
    メチレン；Ｂは非置換または置換ピリジルもしく
    はＮ−オキソピリジル（置換基は、低級アルキ
    ル、低級アルコキシおよびヒドロキシから選ばれ
    る１個または２個の基）・または５−（１，３−ベ
    ンゾジオキソリル）を意味する〕 で示されるピリミドン化合物またはその医薬上許
    容される塩。 ２ ＤがR1R2N（CH2）ｍ−である前記第１項の
    化合物。 ３ R1およびR2がメチルである前記第２項の化
    合物。 ４ Ｄが水素である前記第１項の化合物。 ５ Ｘが酸素である前記第１項〜第４項いずれか
    １つの化合物。 ６ Ｂが３−ピリジル、Ｎ−オキソ−３−ピリジ
    ル、６−メチル−３−ピリジル、５，６−ジメチ
    ル−３−ピリジル、２−メトキシ−４−ピリジ
    ル、２−ヒドロキシ−４−ピリジルまたは５−
    （１，３−ベンゾジオキソリル）である前記第１
    項〜第５項いずれか１つの化合物。 ７ ２−〔２−（５−ジメチルアミノメチル−２−
    フリルメチルチオ）エチルアミノ〕−５−（３−ピ
    リジルメチル）−４−ピリミドンまたはその医薬
    上許容される塩である前記第６項の化合物。 ８ ２−〔２−（５−ジメチルアミノメチル−２−
    フリルメチルチオ）エチルアミノ〕−５−（６−メ
    チル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドンま
    たはその医薬上許容される塩である前記第６項の
    化合物。 ９ ２−〔２−（５−ジメチルアミノメチル−２−
    フリルメチルチオ）エチルアミノ〕−５−（６−メ
    チル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン三
    塩酸塩である第６項の化合物。 １０ ２−〔２−（５−ジメチルアミノメチル−２
    −フリルメチルチオ）エチルアミノ〕−５−（５，
    ６−ジメチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリ
    ミドンまたはその医薬上許容される塩である前記
    第６項の化合物。 １１ ２−〔２−（５−ジメチルアミノメチル−２
    −フリルメチルチオ）エチルアミノ〕−５−（２−
    ヒドロキシ−４−ピリジルメチル）−４−ピリミ
    ドンまたはその医薬上許容される塩である前記第
    ６項の化合物。 １２ ２−〔２−（５−ジメチルアミノメチル−２
    −フリルメチルチオ）エチルアミノ〕−５−〔５−
    （１，３−ベンゾジオキソリル）メチル〕−４−ピ
    リミドンまたはその医薬上許容される塩である前
    記第６項の化合物。 １３ ２−〔２−（５−ジメチルアミノメチル−２
    −フリルメチルチオ）エチルアミノ〕−５−（３−
    ピリジルメチル）−４−ピリミドンピリド−Ｎ−
    オキシドまたはその医薬上許容される塩である前
    記第６項の化合物。 １４ ２−〔２−（５−ジメチルアミノメチル−２
    −チエニルメチルチオ）エチルアミノ〕−５−（３
    −ピリジルメチル）−４−ピリミドンまたはその
    医薬上許容される塩である前記第６項の化合物。 １５ ２−〔２−（２−フリルメチルチオ）エチル
    アミノ〕−５−（３−ピリジルメチル）−４−ピリ
    ミドンまたはその医薬上許容される塩である前記
    第６項の化合物。 １６ ２−〔２−（５−ジメチルアミノメチル−２
    −フリルメチルチオ）エチルアミノ〕−５−（２−
    メトキシ−４−ピリジルメチル）−４−ピリミド
    ンまたはその医薬上許容される塩である前記第６
    項の化合物。 １７ ２−〔２−（５−ジメチルアミノメチル−２
    −フリルメチルチオ）エチルアミノ〕−５−（２−
    ヒドロキシ−４−ピリジルメチル）−４−ピリミ
    ドンまたはその医薬上許容される塩である前記第
    ６項の化合物。 １８ 式： 〔式中、ＺはおよびＡは後記と同じ；B1は後
    記ＢまたはＢの保護誘導体；Ｑはニトロアミノま
    たは低級アルキルチオを意味する〕 で示されるピリミドンを、式： 〔式中、Ｄ、Ｘ、Ｙおよびｎは後記と同じ〕 で示されるアミンと反応させ、ついで、存在する
    保護基を離脱させ、所望により、その医薬上許容
    される塩に変えることを特徴とする式： 〔式中、Ｄは水素またはR1R2N（CH2）ｍ−；
    R1およびR2は低級アルキル；ｍは１；Ｘは酸素
    または硫黄；Ｙは硫黄；ｎは２；Ｚは水素；Ａは
    メチレン；Ｂは非置換または置換ピリジルもしく
    はＮ−オキソピリジル（置換基は、低級アルキ
    ル、低級アルコキシおよびヒドロキシから選ばれ
    る１個または２個の基）または５−（１，３−ベ
    ンゾジオキソリル）を意味する〕 で示されるピリミドン化合物またはその医薬上許
    容される塩の製法。 １９ B1が６−メトキシ−３−ピリジルまたは
    ２−メトキシ−４−ピリジルで、生成物を酸加水
    分解して対応するＢが６−ヒドロキシ−３−ピリ
    ジルまたは２−ヒドロキシ−４−ピリジルの化合
    物を得る前記第１８項の製法。 ２０ 式： 〔式中、Ｂは後記と同じである〕 で示される化合物をホルムアルデヒドおよび式
    R1R2NHで示されるアミンから形成されるマンニ
    ツヒ試薬と反応させることを特徴とする式： 〔式中、ＤはR1R2N（CH2）ｍ−；R1およびR2
    は低級アルキル；ｍは１；Ｘは酸素；Ｙは硫黄；
    ｎは２；Ｚは水素；Ａはメチレン；Ｂは非置換ま
    たは置換ピリジルもしくはＮ−オキソピリジル
    （置換基は、低級アルキル、低級アルコキシおよ
    びヒドロキシから選ばれる１個または２個の基）
    意味する〕 で示されるピリミドン化合物またはその医薬上許
    容される塩の製法。
JP1488979A 1978-02-13 1979-02-09 Pyrimidone compound Granted JPS54115385A (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB574078 1978-02-13
GB2283478 1978-05-25
GB7844259 1978-11-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS54115385A JPS54115385A (en) 1979-09-07
JPS6246547B2 true JPS6246547B2 (ja) 1987-10-02

Family

ID=27254696

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1488979A Granted JPS54115385A (en) 1978-02-13 1979-02-09 Pyrimidone compound

Country Status (31)

Country Link
US (2) US4234588A (ja)
EP (1) EP0003677B1 (ja)
JP (1) JPS54115385A (ja)
AR (1) AR223476A1 (ja)
AT (1) AT372087B (ja)
AU (1) AU531757B2 (ja)
BG (1) BG34906A3 (ja)
CA (1) CA1147335A (ja)
DD (1) DD142052A5 (ja)
DE (1) DE2961289D1 (ja)
DK (1) DK54879A (ja)
EG (1) EG13747A (ja)
ES (1) ES477667A1 (ja)
FI (1) FI66000C (ja)
HK (1) HK15487A (ja)
HU (1) HU180945B (ja)
IE (1) IE48313B1 (ja)
IL (1) IL56611A (ja)
IN (1) IN151188B (ja)
IT (1) IT1119272B (ja)
MX (1) MX5926E (ja)
MY (1) MY8500590A (ja)
NO (1) NO151546C (ja)
NZ (1) NZ189592A (ja)
PH (2) PH18073A (ja)
PL (1) PL118708B1 (ja)
PT (1) PT69203A (ja)
RO (1) RO83454A (ja)
SG (1) SG61782G (ja)
SU (1) SU999971A3 (ja)
YU (1) YU29279A (ja)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4584384A (en) * 1978-05-30 1986-04-22 Smith Kline & French Laboratories Limited Nitro pyrroles
IL57415A (en) * 1978-05-30 1984-08-31 Smith Kline French Lab Nitropyrrole compounds,process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
ZA793392B (en) * 1978-07-15 1980-08-27 Smith Kline French Lab Isoureas and isothioureas
ZA793443B (en) * 1978-07-26 1980-12-31 Glaxo Group Ltd Heterocyclic derivatives
YU53681A (en) * 1980-03-08 1983-12-31 Smith Kline French Lab Process for obtaining 5-dimethylamino-methyl-2-furane methanol
CA1155842A (en) * 1980-03-29 1983-10-25 Thomas H. Brown Compounds
US4439609A (en) * 1980-10-01 1984-03-27 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridines
ZW21281A1 (en) * 1980-10-01 1981-11-18 Smith Kline French Lab Amine derivatives
US4352933A (en) * 1981-02-06 1982-10-05 Smithkline Beckman Corporation Chemical methods and intermediates for preparing substituted pyrimidinones
US4439437A (en) * 1981-04-28 1984-03-27 Smith Kline & French Laboratories Limited 2-[2-Thiazolyl or 2-guanidino-4-thiazolyl methylthioethyl(or butyl)amino]-3-(hydroxy or carboxy)pyridines, compositions containing same and method of use
ZA823149B (en) * 1981-05-27 1983-03-30 Smithkline Beckman Corp Chemical process
IE53193B1 (en) * 1981-07-14 1988-08-17 Smithkline Beckman Corp Preparation of lower alkyl 2-formyl-3-(6-methyl-3-pyridinyl)-propionates
WO1983002113A1 (en) * 1981-12-17 1983-06-23 Yuki, Hiroshi Propenylamine derivatives and drug containing same
CA1211111A (en) * 1982-02-15 1986-09-09 Isao Yanagisawa Process for preparing novel pyrimidone compounds
US4808589A (en) * 1982-02-20 1989-02-28 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyrimidone derivatives
ATE18045T1 (de) * 1982-07-20 1986-03-15 Smith Kline French Lab Verfahren zur herstellung von 2-(2-((5-dimethylaminomethyl)furan-2-ylmethylthio)|thylamino)-56-methylpyrid-3-yl-methyl)pyrimid-4-on.
ATE21901T1 (de) * 1982-07-30 1986-09-15 Smith Kline French Lab Aminopyrimidinone und ihre herstellung.
GB8304593D0 (en) * 1983-02-18 1983-03-23 Beecham Group Plc Amidines
GB8311443D0 (en) * 1983-04-27 1983-06-02 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8318638D0 (en) * 1983-07-09 1983-08-10 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8319874D0 (en) * 1983-07-23 1983-08-24 Smith Kline French Lab Compounds
GB8320505D0 (en) * 1983-07-29 1983-09-01 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US4772704A (en) * 1983-09-21 1988-09-20 Bristol-Myers Company 2,5-disubstituted-4(3H)-pyrimidones having histamine H2 -receptor antagonist activity
GB8328240D0 (en) * 1983-10-21 1983-11-23 Smith Kline French Lab Chemical process
GB8421427D0 (en) * 1984-08-23 1984-09-26 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US4785003A (en) * 1984-10-16 1988-11-15 Biomeasure, Inc. N-disubstituted glycine and B-amino-propionic acid derivatives having anti-ulcer activity
US4598067A (en) * 1984-10-16 1986-07-01 Biomeasure, Inc. Antiulcer compounds
CH665838A5 (de) * 1985-06-20 1988-06-15 Lonza Ag 3-hydroxy-3-(2-methyl-5-pyridyl)-propionsaeurealkylester, ihre herstellung und verwendung.
US4912101A (en) * 1987-03-13 1990-03-27 Fujirebio Kabushiki Kaisha 4-aminomethyl-pyridyl-2-oxy derivatives having anti-ulcer activity
ZA200505258B (en) * 2002-12-16 2006-09-27 Mitsubishi Pharma Corp 3-Substituted-4-pyrimidone derivatives
US20230349922A1 (en) 2020-08-11 2023-11-02 Université De Strasbourg H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1223686A (en) * 1967-02-24 1971-03-03 Ici Ltd Salts of pyrimidine derivatives and the use thereof as fungicides
US3980781A (en) * 1966-03-31 1976-09-14 Imperial Chemical Industries Limited Fungicidal composition and method containing 2-amino-pyrimidines
GB1419994A (en) * 1973-05-03 1976-01-07 Smith Kline French Lab Heterocyclicalkylaminotheterocyclic compounds methods for their preparation and compositions comprising them
IN146736B (ja) * 1975-10-02 1979-08-25 Smith Kline French Lab
US4145546A (en) * 1975-10-02 1979-03-20 Smith Kline & French Laboratories Limited 4-Pyrimidone compounds
MW5076A1 (en) * 1975-12-29 1978-02-08 Smith Kline French Lab Pharmacologicalle active compounds
US4154834A (en) * 1975-12-29 1979-05-15 Smith Kline & French Laboratories Limited Substituted isocytosines having histamine H2 -antagonist activity
GB1565966A (en) * 1976-08-04 1980-04-23 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl furan derivatives
GB1601459A (en) * 1977-05-17 1981-10-28 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl thiophene derivatives
AU527202B2 (en) * 1978-04-11 1983-02-24 Smith Kline & French Laboratories Limited 2-aminopyrimidones
ZA793392B (en) * 1978-07-15 1980-08-27 Smith Kline French Lab Isoureas and isothioureas
ZA793443B (en) * 1978-07-26 1980-12-31 Glaxo Group Ltd Heterocyclic derivatives
PT75074B (en) * 1981-06-27 1986-02-26 Smith Kline French Lab Process for preparing certain pyrimidone derivatives and compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
IT7967299A0 (it) 1979-02-12
PL118708B1 (en) 1981-10-31
SU999971A3 (ru) 1983-02-23
AU531757B2 (en) 1983-09-08
HU180945B (en) 1983-05-30
PH17517A (en) 1984-09-13
DE2961289D1 (en) 1982-01-14
IL56611A0 (en) 1979-05-31
EG13747A (en) 1982-06-30
IE790254L (en) 1979-08-13
FI66000C (fi) 1984-08-10
ATA104779A (de) 1983-01-15
PH18073A (en) 1985-03-18
YU29279A (en) 1983-01-21
FI66000B (fi) 1984-04-30
IL56611A (en) 1984-10-31
NZ189592A (en) 1982-03-09
ES477667A1 (es) 1979-10-16
IT1119272B (it) 1986-03-10
PT69203A (en) 1979-03-01
US4234588A (en) 1980-11-18
JPS54115385A (en) 1979-09-07
BG34906A3 (en) 1983-12-15
SG61782G (en) 1984-04-19
HK15487A (en) 1987-02-27
NO151546B (no) 1985-01-14
AU4399479A (en) 1979-08-23
EP0003677A2 (en) 1979-08-22
AR223476A1 (es) 1981-08-31
PL213374A1 (ja) 1980-02-25
AT372087B (de) 1983-08-25
EP0003677B1 (en) 1981-11-11
IE48313B1 (en) 1984-12-12
EP0003677A3 (en) 1979-09-05
CA1147335A (en) 1983-05-31
MX5926E (es) 1984-08-29
IN151188B (ja) 1983-03-05
DK54879A (da) 1979-08-14
US4649141A (en) 1987-03-10
FI790435A (fi) 1979-08-14
NO151546C (no) 1985-05-02
NO790446L (no) 1979-08-14
MY8500590A (en) 1985-12-31
RO83454A (ro) 1984-02-21
DD142052A5 (de) 1980-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS6246547B2 (ja)
CA1170261A (en) Process for preparing pyrimidone derivatives
JPH0528707B2 (ja)
IE53274B1 (en) Chemical compounds derived from cyclobutene
US4166851A (en) Certain imidazo(1,2a)pyridine derivatives
JPH0313235B2 (ja)
EP0539509A1 (en) DERIVATIVES OF 4-ALKYLIMIDAZOLE.
US4602093A (en) Novel substituted imidazoles, their preparation and use
US4634711A (en) Pyridylalkyl imidazole-2-thiols
JPS58159489A (ja) ２，３−ジアリ−ル−５−ハロチオフエン化合物
US4539318A (en) Tertiary aminohydroxypropoxy substituted thiadiazoles, pharmaceutical compositions and use
JPS6322049A (ja) 不可逆的ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制剤
US4388317A (en) Pyrimidones having histamine H2 -antagonist activity
DE69909592T4 (de) Verwendung von thiadiazolo[4,3-a]pyridine derivaten
US5753678A (en) Heterocyclic compounds
US4233301A (en) Novel imidazoazines and imidazodiazines
US4503051A (en) Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use
FI70893B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en analgetisk antiinflammatorisk och antipyretisk 1-(1,3-bensodioxol-5-yl)-2-pyrrolidinon
IE47543B1 (en) Guanidine derivatives
SK695188A3 (en) Enolether amide 1,1-dioxo-6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-n-(2- -pyridyl)-2h-thieno (2,3-e)-1,2-thiazine-3-carboxylic acid, method of its production and pharmaceutical agent
JPS6345677B2 (ja)
JPH0753730B2 (ja) イミダゾピラゾール誘導体
US4330543A (en) Imidazoazines and imidazodiazines
JPH0680041B2 (ja) ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬
US4788184A (en) Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones as anti-ulcer agents