FI70893B - Foerfarande foer framstaellning av en analgetisk antiinflammatorisk och antipyretisk 1-(1,3-bensodioxol-5-yl)-2-pyrrolidinon - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en analgetisk antiinflammatorisk och antipyretisk 1-(1,3-bensodioxol-5-yl)-2-pyrrolidinon Download PDFInfo
- Publication number
- FI70893B FI70893B FI820780A FI820780A FI70893B FI 70893 B FI70893 B FI 70893B FI 820780 A FI820780 A FI 820780A FI 820780 A FI820780 A FI 820780A FI 70893 B FI70893 B FI 70893B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- antipyretic
- test
- benzodioxol
- Prior art date
Links
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 title claims description 7
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 title claims description 6
- YMVNZXHKXLLWDP-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1C1=CC=C(OCO2)C2=C1 YMVNZXHKXLLWDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 11
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- XGNXYCFREOZBOL-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2OCOC2=C1 XGNXYCFREOZBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 18
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 8
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 8
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 7
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 7
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 6
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 6
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- -1 cachets Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical group CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 2
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 2
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035193 Ring chromosome 10 syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000144290 Sigmodon hispidus Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- GSCLMSFRWBPUSK-UHFFFAOYSA-N beta-Butyrolactone Chemical compound CC1CC(=O)O1 GSCLMSFRWBPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960004415 codeine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 238000002682 general surgery Methods 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrobromide Chemical compound O.Br GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 125000005537 sulfoxonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 70893
Menetelmä analgeettisen, tulehdustenvastaisen ja antipyreet-tisen 1-(1,3-bentsodioksol-5-yyli-2-pyrrolidonin valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee lääketieteessä hyödyllisen yhdis teen synteesiä.
Olemme havainneet, että kaavan (I) mukainen yhdiste, 1° (~y*° XN (I)
X
0-CII2 joka kemialliselta nimeltään on 1-(1,3-bentsodioksol-5-yyli)-pyrrolidinoni, on lääketieteessä arvokas kivun, tulehduksen 20 tai kuumeen hoidossa tai ennaltaehkäisyssä.
On havaittu, että kaavan (I) mukaisella yhdisteellä, josta tästä lähtien käytetään nimitystä "yhdiste (I)", "aktiivinen aine" tai "aktiivinen yhdiste", on analgeettinen vaikutus, joka vaihtelee lievästä melko voimakkaaseen. Anal-25 geettisena aineena yhdiste (I) on morfiinin tai kodeiinin kaltainen, mutta ylivoimainen aspiriiniin tai asetaminofe-niin verrattuna, kuten nähdään trypsiinikokeesta ja kuuma levy-kokeesta. Kuitenkin yhdisteen (I) analgeettinen vaikutustapa on todennäköisesti erilainen kuin morfiinilla tai 30 kodeiinilla, sillä nalaksoni ei estä sen analgeettista vaikutusta, ja se ei sido morfiinireseptoreja. Täten yhdiste ei ole narkoottinen. Analgeettisen vaikutuksen kesto on yhdisteellä (I) merkittävästi suurempi kuin kodeiinilla tai morfiinilla.
35 Yhdisteellä (I) on myös havaittu olevan voimakas, pitkään kestävä akuutti tulehduksenvastainen vaikutus rotal- 2 70893 la, kuten carrageenankeuhkopussintulehdustesti osoittaa (Vinegar et ai., Proc. Soc. Exp. Biol. Med.151, 556, (1976)). Yhdiste (I) muistuttaa asetaminofenia akuutilta tulehduksen-vastaiselta vaikutukseltaan, mutta sen tulehduksenvastaisen 5 vaikutuksen on todettu olevan voimakkaamman ja kestävän pidempään vertailukelpoisilla annosmäärillä.
Yhdisteellä (I) kuten asetaminofenilläkin on todettu olevan kuumetta äLentava vaikutus, kuten voidaan osoittaa kokeella, jossa aiheutetaan rotalle kuume hiivalle (Khalili-10 Varasteh et ai., Arch. Int. Pharmacodyn., 219, 149-159 (1976)). Toisin sanoen yhdiste (I) alentaa kuumetta rotassa kuten aspiriini ja asetaminofen.
Yhdistettä (I) voidaan käyttää nisäkkäillä, ihminen mukaan lukien,kivun (kohtalaisesta vaikeaan), tulehduksen 15 tai kuumeen lievityksessä, hoidossa tai ennaltaehkäisyssä, sellaisissa kuin päänsäryssä, hammassäryssä, yleisten ham-paanhoitotoimenpiteiden aiheuttamassa kivussa, suu- tai yleis-kirurgiassa, kuukautiskivuissa, lihaskivuissa, syövän aiheuttamissa kivuissa, hermoston liitoskohtien ja perifee-20 risen hermoston sairauksissa, nivelreumassa,selkärankareumassa, kihdissä ja muissa reumaattisissa tiloissa, kuumeessa ja muissa tiloissa, joihin liittyy kipua, tulehdusta tai kuumetta.
Yllä mainittuihin tarkoituksiin tarvittava määrä ak-25 tiivistä yhdistettä, eli yhdistettä (I), vaihtelee tietysti sekä annostelutavan ja hoito-olosuhteiden että hoitoa saavan nisäkkään mukaan, mutta on viime kädessä hoitavan lääkärin arvioitava. Kuitenkin kipua lievittävä, tulehduksen vastainen ja/tai kuumetta alentava annos aktiivista yhdistettä 30 nisäkkäällä vaihtelee välillä 3-120 mg painokiloa kohti päivässä; tyypillinen annos ihmiselle on 15 mg painokiloa kohti päivässä.
Haluttu annos on edullista jakaa 2-4 osa-annokseen, jotka annetaan sopivin välein päivän aikana. Täten, kun 35 annos jaetaan kolmeen osaan, kukin vaihtelee välillä 3 70893 1-20 mg painokiloa, tyypillinen annos ihmiselle on 3 mg painokiloa kohti.
Vaikka olisi mahdollista antaa aktiivista yhdistettä sellaisenaan raakatuotteena, on edullista antaa aktiivista 5 yhdistettä farmaseuttisena valmisteena. Nämä valmisteet, sekä eläin- että ihmislääketieteellisessä käytössä, koostuvat aktiivisesta yhdisteestä yhdessä yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa ja mahdollisesti vielä lisänä sisältävät toista terapeuttista ainetta. Kan-10 tajien täytyy olla farmaseuttisesti hyväksyttäviä siinä mielessä, että ne sopivat yhteen muiden valmisteen aineiden kanssa eivätkä ole vahingollisia vastaanottajalle. Toiset terapeuttiset aineet voivat olla toisia analgeetteja (kuten kodeiini), tulehduksenvastaisia tai kuumetta alentavia ai-15 neita.
Valmisteisiin sisältyvät oraaliseen, rektaaliseen tai parenteraaliseen (käsittäen ihonalaisen, lihaksensisäisen ja suonensisäisen) annosteluun sopivat valmisteet.
Valmisteet ovat tarkoituksenmukaisesti yksikköannoksi-20 na, ja ne voidaan valmistaa millä tahansa farmasiassa tunnetulla tavalla. Kaikkiin menetelmiin kuuluu vaihe, jossa aktiivinen aine saatetaan kosketuksiin kantajan kanssa, joka sisältää yhden tai useamman lisäaineen. Yleensä valmisteet valmistetaan saattamalla aktiivinen yhdiste kauttaaltaan 25 kosketuksiin nestemäisen tai hienoksi jauhetun kiinteän kantajan kanssa, tai molempien, ja sitten, jos tarpeellista, muovataan tuote haluttuun muotoon.
Oraaliseen antoon sopivat valmisteet voivat olla erillisinä osina, kuten kapseleina, tärkkelyskapseleina, tablet-30 teinä tai pastilleina, jolloin kukin sisältää ennalta määrätyn annoksen aktiivista ainetta pulverina tai rakeina; tai suspensiona vesipitoisessa tai ei-vesipitoisessa nesteessä, kuten siirappina, eliksiirinä, emulsiona tai lääkeryyppynä. Aktiivinen yhdiste voi olla myös lääkesavena, lääkepuurona 35 tai pastana.
4 70893
Tabletti voidaan valmistaa puristamalla tai valamalla, mahdollisesti yhden tai useamman lisäaineen kanssa. Puristettuja tabletteja voidaan valmistaa puristamalla sopivassa koneessa aktiivista yhdistettä, joka on vapaasti juoksevassa 5 muodossa, kuten pulverina tai rakeina, mahdollisesti sekoitettuna sitojan, liukastimen, inertin laimentimen, pinta-ak-tiivisen tai dispergoivan aineen kanssa. Valettuja tabletteja voidaan valmistaa valamalla sopivassa koneessa pulveroi-dun aktiivisen aineen ja sopivan kantajan seosta.
10 Siirappi voidaan valmistaa lisäämällä aktiivista yh distettä väkevöityyn sokeriliuokseen, esimerkiksi sakkaroo-siliuokseen johon myös voidaan lisätä mitä tahansa muita lisäaineita. Näihin lisäaineisiin kuuluvat makuaineet, sokerin kiteytymistä estävät aineet ja aineet, jotka lisäävät muiden 15 aineiden liukoisuutta kuten useampiarvoiset alkoholit, esimerkiksi glyseroli tai sorbitoli.
Peräsuolen kautta annettavat valmisteet voivat olla peräpuikkoina, joissa on tavanomaista kantajaa kuten kaakao-voita.
20 Parenteraaliseen antoon sopivissa valmisteissa aktii vinen aine on tavallisesti steriilissä vesipitoisessa liuoksessa, joka edullisesti on isotoninen vastaanottajan veren kanssa.
Edellä mainittujen aineiden lisäksi valmisteet voivat 25 sisältää yhden tai useampia muita lisäaineita, joita ovat laimentimet, puskurointiaineet, makuaineet, sitojat, pinta-aktiiviset aineet, sakeuttajat, liukastimet, säilytysaineet (sisältäen antioksidantit) ja niin edelleen.
Yhdistettä (I) valmistaa millä tahansa menetelmällä, 30 joka on tunnettu analogisen rakenteen omaavan yhdisteen valmistamiseksi .
Yksi menetelmä yhdisteen (I) valmistamiseksi käsittää kaavan (II) tai kaavan (III) mukaisen yhdisteen syklisoin-nin seuraavassa kuvatulla tavalla: 70893
v <. O
X-(CH9) x Γ Λ o /CH^
NH NH
' Φ,' ' lo-_CH2 0 —ch2 10 joissa X on tavanomainen poistuva ryhmä (J. March, Advanced Organic Chemistry, 2. painos, sivu 187, New York (1977)) kuten halidi, esimerkiksi kloridi tai bromidi hydroksidi, -0R^, imidatsolyyli, sulfoksonium tai tosyyli; ja on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, edullisesti 15 etyyli. Edullisia kaavan (II) mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa poistuva ryhmä on halidi (kuten kloridi tai bromidi), hydroksidi tai tosyylioksi, ja edullisia kaavan (III) mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa poistuva ryhmä on -0R·*·. Erityisen edullinen on menetelmä, jossa syklisoi-20 daan edellä määritelty kaavan (II) mukainen yhdiste, erityisesti missä X on kloridi.
Syklisointi voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa tai lämmittämällä esimerkiksi lämpötilassa 155-220°C, mahdollisesti hapettomassa ilmakehässä, esimerkiksi ty-25 pessä, mahdollisesti inertissä liuottimessa kuten tetra-hydrofuraanissa, dikloorimetaanissa, dietyylieetterissä, tert-butanolissa, ksyleenissä tai tolueenissa ja mahdollisesti katalyytin läsnäollessa. Katalyytin valinta riippuu kaavan (I) tai (II) mukaisesta syklisoitavasta yhdisteestä, 30 esimerkiksi jos reaktiossa vapautuu happoa, kuten kloorivety-happoa, voidaan käyttää emäksistä katalyyttiä liuottimen, kuten veden tai alkoholin, kuten butanolin, kanssa tai ilman mahdollisesti, mutta edullisesti faasinsiirtokatalyytin läsnäollessa, jollainen on esimerkiksi trietyylibentsyyliam-35 moniumkloridi, joka voi olla joko luottimen kanssa, sellais- 70893 ten kuten dikloorimetaani, dietyylieetteri, ksyleenit tai tolueeni, edullisesti dikloorimetaani, tai ilman. Esimerkkejä sopivista emäksisistä katalyyteistä ovat: alkalimetalli-hydridit, -hydroksidi tai -alkoksidi, kalium-tert-butoksi-5 di tai litiumdi-isopropyyliamidi. Edullisimmassa syklisointi-menetelmässä käytetään natriumhydroksidin vesiliuosta tri-etyylibentsyyliammoniumkloridin läsnäollessa huoneen lämpötilassa .
Kun X on hitaasti tai vaikeasti poistuva ryhmä, sykli-10 sointi voidaan suorittaa muuttamalla sc in situ toiseksi ja paremmaksi poistuvaksi ryhmäksi. Esimerkiksi kun X on hydroksidi, voi reaktioseoksessa olla mukana tosyylikloridia tarkoituksena, että tosyylioksiryhmä (parempi poistuva ryhmä) korvaa hydroksidiryhmän, jolloin syklisointi tapahtuu nopeam-15 min ja täydellisemmin.
Kaavojen (II) tai (III) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa analogisilla menetelmillä, jotka ovat alan ammattimiesten tuntemia, esimerkiksi antamalla 3,4-metyleenidioksi-aniliinin (kaava (V)): 20
Ti o—ch2 25 tai sen suolan kuten happoadditiosuolan, joka voi olla esimerkiksi hydrokloridi, alkalimetalli- tai maa-alkalimetalli-suola, kuten litiumsuola, reagoida sisäisen esterin, happo-halidin, esimerkiksi happokloridin tai happoanhydridin kans-30 sa. Esimerkiksi kaavan (V) mukainen yhdiste voi reagoida yhdisteen Cl-(CH2)-j-COCl kanssa, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa X on kloridi, reaktion tapahtuessa dimetoksietaanissa tai dikloorimetaanissa trietyyliamiinin läsnäollessa.
35 Reaktio voidaan suorittaa samoissa tai samankaltaisis sa olosuhteissa kuin yllä kuvattu syklisointi, sillä kaavo- 7 70893 jen (II) tai (III) mukaista yhdistettä ei tarvitse eristää, vaan ne voidaan syklisoida in situ, esimerkiksi analogisilla menetelmillä, joita ovat kuvanneet A. Pernot ja A. Willemart, Memoires Presentes a La Soc. Chim. 324 (1953); W.R. Schleigh, 5 A. Catala ja F. D. Popp, J. Het. Chem., 2, 379 (1965); tai I Badilescu Tetrahedron, 264 207 (1970).
Toinen menetelmä käsittää 3,4-(metyleenidioksi) ani-liinin reaktion ^-butyrolaktonin kanssa.
Seuraavat esimerkit kuvaavat esillä olevaa keksintöä.
10 Kaikki lämpötilat on esitetty Celsius-asteina.
Esimerkki I: 1-(1,3-bentsodioksol-5-yyli)-2-pyrroli-dinonin valmistus
Menetelmä A
3,4-(metyleenidioksi)aniliinin (200 g, 1,46 moolia) 15 ja -butyrolaktonin (225 ml) seosta lämmitettiin (kuivassa typpi-ilmakehässä) sekoittaen 200°C:seen öljyhauteella 2 päivää. Tuote eristettiin reaktioseoksesta tislaamalla alipaineessa (kiehumispiste 156°C, 33 u). Tuote suodatettiin Silika Gel 60:n (tavaramerkki) läpi etyyliasetaatilla eluoi-20 den. Eluentti väkevöitiin ja kiteinen tuote kerättiin ja pestiin eetterillä ja petrolieetterillä, jolloin saatiin 1-(1,3-bentsodioksol-5-yyli)-2-pyrrolidinonia (153,4 g; 51%), sul. piste 89-91°C, josta ohutlevyllä muodostui yksi täplä. Alkuaineanalyysi: laskettu: C^H^NO^slle 25 C, 64,38 %; H 5,40 N, 6,83 % havaittu: C, 64,30 %; H 5,33 %; N, 6,81 %.
Menetelmä B
4-klooributyryylikloridia (1095,5 g, 7,77 moolia) lisättiin 10-25°C:ssa 3,4-(metyleenidioksi)aniliinin 30 (1000,0 g, 7,29 moolia), trietyyliamiinin (749,0 g 7,40 moolia) ja metyleenikloridin (2500 ml) seokseen. Seosta sekoitettiin 18 tuntia ympäristön lämpötilassa, jonka jälkeen lisättiin eetteriä ja butyyriamidivälituote suodatettiin ja sen jälkeen sekoitettiin veteen. Kostean butyyriamidin yh-35 distettiin metyleenikloridia (10 ml), natriumhydroksidin 50 p-%:sta vesiliuosta (2000,0 g 0,22 moolia). Seosta sekoi- 8 70893 tettiin ympäristön lämpötilassa 2,5 tuntia, jonka jälkeen se laimennettiin vedellä, ja vesipitoinen kerros erotettiin. Metyleenikloridikerros pestiin vedellä, väri poistettiin Darco G-60:llä ja Filtrol 19:sta, jonka jälkeen seos väkevöi-5 tiin vakuumissa. Väkevöityyn liuokseen lisättiin eetteriä. Seos jäähdytettiin ja kiinteä aine kerättiin ja uudelleen-kiteytettiin metyleenikloridi/eetteristä, jolloin saatiin 2245,0 g (75 %) tuotetta.
Esimerkki II: Analgeettinen vaikutus 10 A. Etikkahappokirjoitustesti (AAWT) Käyttäen menetelmää, jota ovat kuvanneet Koster et ai, Fed. Proc. 18,412 (1959) ja Vinegar et ai., Handbook of Experimental Pharmacology, 50-2,ch,26, Anti-inflammatory Drugs, toim. J.R. Vane ja S.H. Ferreira (1978), suoritettiin 15 etikkahappokirjoitustesti sekä hiirillä että rotilla, ja näin osoitettiin yhdisteen (I) lievä analgeettinen vaikutus. Vertailutulokset on esitetty taulukossa I.
Taulukko I
Tulokset etikkahappokirjoitustestistä rotalla 20 Yhdiste ED^^mg/kg, p.o.
Yhdiste I 36-7,1
Asetaminofen 127 - 16,4
Aspiriini 21 - 3,4
Kodeiinifosfaatti 30 - 2,7 25 B. Modifioitu trypsiini-hyperanalgeettisuustesti (THA) Tämä testi mittaa analgesian kvantitatiivisesti ja on suunniteltu niin, että se on luotettava myös yhdisteille, joilla on anti-inflammatorista vaikutusta. Vinegar'in et ai., 30 Eur. Pharmacol, 37, 23 (1976), kuvaamaa menetelmää käytettiin osoittamaan yhdisteen (I) ja joidenkin tunnettujen analgeettien kipuja lievittävää vaikutusta. Analgeettista ainetta annettiin 30 minuuttia trypsiinin annon jälkeen. Lisäksi suoritettiin Vinegar'in julkaiseman testin muunnos, 35 jossa analgeettista ainetta annettiin 15 minuuttia ennen trypsiinin injektiointia (0,10 ml trypsiinin 10 %:sta liuos- 9 70893 ta pyrogeenivapaassa vedessä). Molemmissa testeissä kipupisteet määritettiin 60 minuuttia trypsiinin injektoinnin jälkeen. Modifioinnin tarkoituksena oli lisätä THA:n herkkyyttä aineiden lievälle analgeettiselle vaikutukselle. Vertailutu-5 lokset ovat taulukossa II. Yhdisteen (I) havaitaan olevan aktiivinen yhtä hyvin 7,5 kg:n voimaa kuin 6,0 kg:n voimaa vastaan, kun taas asetaminofen on käytännöllisesti katsoen inaktiivinen 7,5 kg:11a.
Taulukko II
10 Tulokset modifioidusta trypsiini-hyperanalgeettisyystestis-tä rotalla
Yhdiste 6,0 kg voima ED5Qmg/kg,p.o. 7,5 kg voima
Yhdiste I 24 - 5,3 23 - 3,5 15 Asetaminofen 95-17,2 I (3 200
Aspiriini I |ä) 180 —
Kodeiinifos- faatti_10 - 1,7_8,8 - 2,77_ I = inaktiivinen 20 Kullakin annosmäärällä käytettiin tavallisesti 6 rot taa, ja vähintään 3 annosmäärää käytettiin.
C. Rotan kuuma levy-koe
Rotan kuuma levy-koe sisälsi kaksi muunnosta alkuperäiseen hiiren kuuma levy-kokeeseen verrattuna, kuvannut 25 Eddy et ai., J. Pharmacol, Exp. Ther. 98, 121-137 (1950). Ensimmäinen muunnos oli sylinterimäisen (vedellä täytetyn) kuparilevyn halkaisijan laajentaminen 25,0 cm:iin, jotta se sopisi rotalle hiiren sijaan. Toinen muunnos oli lämpötilan säätäjän käyttö infrapunalämpölampussa, jota ohjattiin 30 lämpöanturilla, joka oli kiinnitetty kuparilevyn yläosan alapinnalle. Näin pintalämpötila pidettiin 45 - 1,0°C:ssa (N=28 mittausta kuuman levyn lämpötilalle kokeen aikana). Aika, jonka kuluessa kuumalle levylle asetettu rotta reagoi joko nostamalla, ravistamalla tai nuolemalla etu- tai taka-35 raajojaan, rekisteröitiin kymmenesosa sekunteina. Vain sellaisia eläimiä, jotka esitesteissä reagoivat 6-13 sekunnis- 10 70893 sa, käytettiin tutkimuksissa. Lääkkeet suspendoitiin 0,5 %:een natriumkarboksimetyyliselluloosaan ja annettiin oraalisesti, letkun avulla, annoksen ollessa 100,0 ml/100 g ruumiinpainoa, 60 minuuttia ennen testiä. Eläinten, jotka rea-5 goivat nopeammin kuin 18,3 sekunnissa, katsottiin olevan suojaamattomia, ja niiden, jotka eivät reagoineet 18,3 sekunnissa, katsottiin olevan suojattuja. 18,3 sekunnin reaktioaika edustaa esitesteissä 40 käsittelemättömälle rotalle saatujen tulosten keskiarvoa lisättynä kolmella standardi-10 poikkeamalla keskiarvosta. ED^-arvot ja niiden standardi-poikkeamat estimoitiin graafisesta annos-reaktio käyrästä käyttäen Millerin ja Tainterin menetelmää (Proc.Soc.Exp. Biol.Med. 57,261-262 (1944). Tämän menetelmän mukaisesti kaavan (I) mukaisen yhdisteen analgeettista vaikutusta ver-15 rattiin tavanomaisten analgialääkkeiden vaikutuksiin (taulukko III) .
Taulukko III
Tulokset kuuma levy-testistä 20 Kaavan (I) mukai- Asetami-
Testi_nen yhdiste_Aspiriini nofen_Kodeiini Morfiini
Kuuma levy-koe-Rotta EDso-mg/kg 86 - 16,5 Inaktii- Inaktii- 57-35,3 17-3,6 vinon vinen 25 p.o_360:ssa 360: ssa_
Kuuna levy vaikutuksen kesto *-Hrs 5,0 — — 3,3 3,5 (Annos-mg/kg 30 p.o.)_(120)_(90) (30) *Vaikutuksen kesto rotan kuuma levy-testissä edustaa sitä aikaa tunneissa, joka tarvitaan pienentämään 1,5 kertaa kuuma levyn ED^-arvo 40 %:ksi inhibitioksi.
11 70893
Esimerkki III: Akuutti anti-inglammatorinen vaikutus: Carrageeninen keuhkopussintulehdustes-ti (CPA)
Seuraamalla Vinegar'in et ai., Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 5 151, 556(1976), kuvaamaa testiä yhdisteen (I) akuuttia anti-inflammatorista vaikutusta verrattiin tunnettujen anti-inflammatoristen lääkeaineiden vaikutukseen rottia käyttäen. Tavallinen 3 tunnin tihkumistilavuus määritettiin jokaiselle lääkeaineella käsitellylle joukolle, ja 10 laskettiin inhibitio-% verrattuna pelkällä liuottimena syötettyihin kontrollieläimiin, jolloin ED^q on se annos, joka tarvitaan vähentämään 3 tunnin tihkumistilavuutta 50 %:lla.
Taulukko IV
15 Tulokset akuutin anti-inflammatorisen vaikutuksen testistä (CPA)
Kaikki tulokset esitetty lukuna ED^q mg/kg, p.o.
Aspiriini 28 - 3,2 20 Asetaminofen 172 - 22,4
Yhdiste I 48-10,5
Esimerkki IV: Antipyreettinen vaikutus Hiivalla indusoitu kuume-testillä, joka suoritettiin Khalili'n et ai. kuvaamalla menetelmällä, Arch.Int.
25 Pharmacodyn.219,149-159 (1976), osoitettiin yhdisteen (I) ja joidenkin tunnettujen antipyreettist4n aineiden kuumetta alentava vaikutus rotalla. Tulokset on esitetty taulukossa V.
Taulukko V: 30 Tulokset antipyreettisen vaikutuksen testistä aikki tulokset on esitetty lukuna ED^q mg/kg
Testi_Yhdiste (I)_Aspiriini_Asetaminofen
Rotan hiiva- kuume(p.o.) 67 - 4,2 50 - 8,1 72 - 8,6 70893
Esimerkki V: Toksisuus yhdisteen (I) LD,-0-arvo jen todettiin olevan suun kautta annettaessa 2724 - 434 mg/kg urospuolisille ja 2025 mg/kg (kontidenssi 95 %) naaraspuolisille rotille ja infraperito-5 neaalisesti annettaessa 606 - mg/kg urospuolisille rotille ja 770 - 4 mg/kg naaraspuolisille rotille. Nämä ovat huomattavasti terapeuttisen rajan yläpuolella.
Claims (2)
1. Menetelmä valmistaa analgeettista, tulehdustenvas-taista ja antipyreettistä kaavan (I) mukaista yhdistettä, 5 joka on nimeltään 1-(1,3-bentsodioksol-5-yyli)-2-pyrrolidi-noni, O» nn' (I) 10 Φ» 15 °-^Η2 tunnettu siitä, että a) syklisoidaan kaavan (II) tai kaavan (III) mukainen yhdiste 20 X - (CH2) 3 X - y /*2*2 NH NH 4^ra' 30 joissa X on tavanomainen poistuva ryhmä, tai b) annetaan 3,4-(metyleenidoksi) aniliinin reagoida i*-buty-rolaktonin kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että syklisoidaan kaavan (II) tai kaavan 35 (III) mukaista yhdistettä, jossa X on tavanomainen poistuva ryhmä, vesipitoisen alkalin, metallihydridin, -hydroksidin tai -alkoksidin ja faasinsiirtokatalyytin läsnäollessa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8107090 | 1981-03-06 | ||
| GB8107090 | 1981-03-06 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI820780L FI820780L (fi) | 1982-09-07 |
| FI70893B true FI70893B (fi) | 1986-07-18 |
| FI70893C FI70893C (fi) | 1986-10-27 |
Family
ID=10520195
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI820780A FI70893C (fi) | 1981-03-06 | 1982-03-05 | Foerfarande foer framstaellning av en analgetisk antiinflammatorisk och antipyretisk 1-(1,3-bensodioxol-5-yl)-2-pyrrolidinon |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4431662A (fi) |
| EP (1) | EP0065082B1 (fi) |
| JP (1) | JPS57167983A (fi) |
| KR (1) | KR830009080A (fi) |
| AR (1) | AR231981A1 (fi) |
| AT (1) | AT381703B (fi) |
| AU (1) | AU549146B2 (fi) |
| CA (1) | CA1178280A (fi) |
| DD (1) | DD202024A5 (fi) |
| DE (1) | DE3268215D1 (fi) |
| DK (1) | DK97682A (fi) |
| ES (2) | ES8305759A1 (fi) |
| FI (1) | FI70893C (fi) |
| GR (1) | GR75887B (fi) |
| IL (1) | IL65178A (fi) |
| IT (1) | IT1200921B (fi) |
| MC (1) | MC1455A1 (fi) |
| NO (1) | NO820701L (fi) |
| NZ (1) | NZ199929A (fi) |
| PL (1) | PL137717B1 (fi) |
| PT (1) | PT74538B (fi) |
| SU (1) | SU1241992A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA821490B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2123288A (en) * | 1982-07-16 | 1984-02-01 | Wellcome Found | Anti-thrombotic agent |
| DK399083A (da) * | 1982-09-02 | 1984-03-03 | Wellcome Found | Fremgangsmaade til fremstilling af benzo- eller pyridin-derivater |
| ES2174851T3 (es) * | 1992-07-24 | 2002-11-16 | Univ California | Farmacos que aumentan las respuestas sinapticas mediadas por receptores ampa. |
| US5852008A (en) * | 1995-01-24 | 1998-12-22 | The Regents Of The University Of California | Heteroatom substituted benzoyl derivatives that enhance synaptic response mediated by receptors |
| EP1219306A1 (en) | 2000-12-29 | 2002-07-03 | Nicox S.A. | Compositions comprising cyclodextrins and NO- releasing drugs |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4110105A (en) * | 1975-03-28 | 1978-08-29 | Stauffer Chemical Company | Aromatic N-substituted halo-substituted-2-pyrrolidinones and their utility as herbicides |
| CA1115212A (en) * | 1978-02-10 | 1981-12-29 | Emilio Kyburz | Pyrrolidine derivatives |
| FR2431489A1 (fr) * | 1978-07-18 | 1980-02-15 | Unicler | Bases de schiff derivees de pyridyl-aldehydes et leur application en tant que medicaments |
| EP0022737B1 (fr) * | 1979-07-16 | 1982-06-09 | Laboratoires Sarget S.A. | Imines dérivées de l'amino-5 benzodioxole-1,3 utiles comme médicaments et leur préparation |
| US4263038A (en) * | 1979-10-01 | 1981-04-21 | Stauffer Chemical Company | Synergistic herbicidal compositions |
-
1982
- 1982-02-26 US US06/353,007 patent/US4431662A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-03-05 GR GR67508A patent/GR75887B/el unknown
- 1982-03-05 KR KR1019820000954A patent/KR830009080A/ko not_active Withdrawn
- 1982-03-05 EP EP82101746A patent/EP0065082B1/en not_active Expired
- 1982-03-05 AT AT0089182A patent/AT381703B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-05 AU AU81149/82A patent/AU549146B2/en not_active Ceased
- 1982-03-05 CA CA000397756A patent/CA1178280A/en not_active Expired
- 1982-03-05 IL IL65178A patent/IL65178A/xx unknown
- 1982-03-05 JP JP57035013A patent/JPS57167983A/ja active Pending
- 1982-03-05 SU SU823402605A patent/SU1241992A3/ru active
- 1982-03-05 IT IT47929/82A patent/IT1200921B/it active
- 1982-03-05 PL PL1982235332A patent/PL137717B1/pl unknown
- 1982-03-05 ES ES510181A patent/ES8305759A1/es not_active Expired
- 1982-03-05 AR AR288648A patent/AR231981A1/es active
- 1982-03-05 DD DD82237911A patent/DD202024A5/de unknown
- 1982-03-05 DK DK97682A patent/DK97682A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-03-05 FI FI820780A patent/FI70893C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-03-05 MC MC821578A patent/MC1455A1/fr unknown
- 1982-03-05 PT PT74538A patent/PT74538B/pt unknown
- 1982-03-05 DE DE8282101746T patent/DE3268215D1/de not_active Expired
- 1982-03-05 ZA ZA821490A patent/ZA821490B/xx unknown
- 1982-03-05 NZ NZ199929A patent/NZ199929A/en unknown
- 1982-03-05 NO NO820701A patent/NO820701L/no unknown
-
1983
- 1983-01-10 ES ES518868A patent/ES8501760A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0065082A2 (en) | 1982-11-24 |
| DK97682A (da) | 1982-09-07 |
| FI70893C (fi) | 1986-10-27 |
| AU549146B2 (en) | 1986-01-16 |
| US4431662A (en) | 1984-02-14 |
| FI820780L (fi) | 1982-09-07 |
| PL137717B1 (en) | 1986-07-31 |
| ATA89182A (de) | 1986-04-15 |
| DD202024A5 (de) | 1983-08-24 |
| IL65178A0 (en) | 1982-05-31 |
| DE3268215D1 (en) | 1986-02-13 |
| ES518868A0 (es) | 1984-12-01 |
| ZA821490B (en) | 1983-10-26 |
| CA1178280A (en) | 1984-11-20 |
| PT74538A (en) | 1982-04-01 |
| AU8114982A (en) | 1982-09-09 |
| EP0065082B1 (en) | 1986-01-02 |
| IT8247929A0 (it) | 1982-03-05 |
| GR75887B (fi) | 1984-08-02 |
| JPS57167983A (en) | 1982-10-16 |
| ES510181A0 (es) | 1983-04-16 |
| ES8501760A1 (es) | 1984-12-01 |
| NO820701L (no) | 1982-09-07 |
| MC1455A1 (fr) | 1983-02-01 |
| PL235332A1 (en) | 1983-07-18 |
| SU1241992A3 (ru) | 1986-06-30 |
| PT74538B (en) | 1984-11-19 |
| ES8305759A1 (es) | 1983-04-16 |
| IL65178A (en) | 1986-02-28 |
| EP0065082A3 (en) | 1983-03-16 |
| KR830009080A (ko) | 1983-12-17 |
| NZ199929A (en) | 1985-01-31 |
| AR231981A1 (es) | 1985-04-30 |
| AT381703B (de) | 1986-11-25 |
| IT1200921B (it) | 1989-01-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4503065A (en) | Antiinflammatory 4,5-diaryl 1-2-halo imidazoles | |
| JPS6246547B2 (fi) | ||
| IE57234B1 (en) | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors | |
| US4348404A (en) | Antiinflammatory 4,5-diaryl-α-polyfluoroalkyl-1H-imidazole-2-methanamines | |
| US4652582A (en) | Antiinflammatory-2-halo-4,5-diarylpyrroles | |
| FI70893C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en analgetisk antiinflammatorisk och antipyretisk 1-(1,3-bensodioxol-5-yl)-2-pyrrolidinon | |
| EP0087629B1 (en) | Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-halo thiophenes | |
| US4590205A (en) | Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-halo thiophenes | |
| CA1144551A (en) | Antiinflammatory 4,5-diaryl-a-(polyfluoroalkyl)-1h- pyrrole-2-methanamines | |
| HU189402B (en) | Process for producing 2-amino-pyrrolidine and acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| EP0030023A2 (en) | A heterocyclic compound and its synthesis, pharmaceutical formulations thereof and the use of the compounds and the formulations in medicine | |
| US4500520A (en) | Antiinflammatory and/or analgesic silylfurans | |
| US4261998A (en) | Tetrahydro-isoquinoline derivatives | |
| US4100165A (en) | Imidazo [2,1-a]isoquinolines | |
| KR850000126B1 (ko) | 이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| US4318917A (en) | Antiinflammatory 2,3-diaryl-5-[2,2,2-trifluoro-1-(trifluoromethyl]ethyl-1H-pyrroles | |
| EP0274434A1 (en) | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors | |
| EP0011854B1 (en) | 4-(2'-pyridylamino)-phenylacetic acid derivatives, process for their preparation, pharmaceuticals containing these compounds and their use | |
| US4168318A (en) | 1-(2,4,6-Trihydroxyphenyl)-propanedione-(1,2)-compounds and therapeutic compositions | |
| US3711505A (en) | 2-(2-imidazolin-2-ylthio)-acetanilides | |
| US4301177A (en) | (3-Methyl-2-butenyl)propanedioic acid mono (1,2-diphenylhydrazide) and salts thereof | |
| CA1169069A (en) | Tetrahydronicotinamide derivative, a process for producing the same and a pharmaceutical composition comprising the same | |
| US4670443A (en) | Benzo(f)isoquinoline compounds useful as calcium entry blockers | |
| US3925359A (en) | Novel 2{8 2-(1,3-diazacycloalk-2-enyl){9 benzophenone derivatives and novel 1,3-diazacycloalkenyl{8 2,1-1{9 isoindole derivatives | |
| US4140859A (en) | Dilithiated 2-(o-tolyl)-2-imidazolines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED |