FI70893B - Foerfarande foer framstaellning av en analgetisk antiinflammatorisk och antipyretisk 1-(1,3-bensodioxol-5-yl)-2-pyrrolidinon - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en analgetisk antiinflammatorisk och antipyretisk 1-(1,3-bensodioxol-5-yl)-2-pyrrolidinon Download PDFInfo
- Publication number
- FI70893B FI70893B FI820780A FI820780A FI70893B FI 70893 B FI70893 B FI 70893B FI 820780 A FI820780 A FI 820780A FI 820780 A FI820780 A FI 820780A FI 70893 B FI70893 B FI 70893B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- antipyretic
- test
- benzodioxol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 70893
Menetelmä analgeettisen, tulehdustenvastaisen ja antipyreet-tisen 1-(1,3-bentsodioksol-5-yyli-2-pyrrolidonin valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee lääketieteessä hyödyllisen yhdis teen synteesiä.
Olemme havainneet, että kaavan (I) mukainen yhdiste, 1° (~y*° XN (I)
X
0-CII2 joka kemialliselta nimeltään on 1-(1,3-bentsodioksol-5-yyli)-pyrrolidinoni, on lääketieteessä arvokas kivun, tulehduksen 20 tai kuumeen hoidossa tai ennaltaehkäisyssä.
On havaittu, että kaavan (I) mukaisella yhdisteellä, josta tästä lähtien käytetään nimitystä "yhdiste (I)", "aktiivinen aine" tai "aktiivinen yhdiste", on analgeettinen vaikutus, joka vaihtelee lievästä melko voimakkaaseen. Anal-25 geettisena aineena yhdiste (I) on morfiinin tai kodeiinin kaltainen, mutta ylivoimainen aspiriiniin tai asetaminofe-niin verrattuna, kuten nähdään trypsiinikokeesta ja kuuma levy-kokeesta. Kuitenkin yhdisteen (I) analgeettinen vaikutustapa on todennäköisesti erilainen kuin morfiinilla tai 30 kodeiinilla, sillä nalaksoni ei estä sen analgeettista vaikutusta, ja se ei sido morfiinireseptoreja. Täten yhdiste ei ole narkoottinen. Analgeettisen vaikutuksen kesto on yhdisteellä (I) merkittävästi suurempi kuin kodeiinilla tai morfiinilla.
35 Yhdisteellä (I) on myös havaittu olevan voimakas, pitkään kestävä akuutti tulehduksenvastainen vaikutus rotal- 2 70893 la, kuten carrageenankeuhkopussintulehdustesti osoittaa (Vinegar et ai., Proc. Soc. Exp. Biol. Med.151, 556, (1976)). Yhdiste (I) muistuttaa asetaminofenia akuutilta tulehduksen-vastaiselta vaikutukseltaan, mutta sen tulehduksenvastaisen 5 vaikutuksen on todettu olevan voimakkaamman ja kestävän pidempään vertailukelpoisilla annosmäärillä.
Yhdisteellä (I) kuten asetaminofenilläkin on todettu olevan kuumetta äLentava vaikutus, kuten voidaan osoittaa kokeella, jossa aiheutetaan rotalle kuume hiivalle (Khalili-10 Varasteh et ai., Arch. Int. Pharmacodyn., 219, 149-159 (1976)). Toisin sanoen yhdiste (I) alentaa kuumetta rotassa kuten aspiriini ja asetaminofen.
Yhdistettä (I) voidaan käyttää nisäkkäillä, ihminen mukaan lukien,kivun (kohtalaisesta vaikeaan), tulehduksen 15 tai kuumeen lievityksessä, hoidossa tai ennaltaehkäisyssä, sellaisissa kuin päänsäryssä, hammassäryssä, yleisten ham-paanhoitotoimenpiteiden aiheuttamassa kivussa, suu- tai yleis-kirurgiassa, kuukautiskivuissa, lihaskivuissa, syövän aiheuttamissa kivuissa, hermoston liitoskohtien ja perifee-20 risen hermoston sairauksissa, nivelreumassa,selkärankareumassa, kihdissä ja muissa reumaattisissa tiloissa, kuumeessa ja muissa tiloissa, joihin liittyy kipua, tulehdusta tai kuumetta.
Yllä mainittuihin tarkoituksiin tarvittava määrä ak-25 tiivistä yhdistettä, eli yhdistettä (I), vaihtelee tietysti sekä annostelutavan ja hoito-olosuhteiden että hoitoa saavan nisäkkään mukaan, mutta on viime kädessä hoitavan lääkärin arvioitava. Kuitenkin kipua lievittävä, tulehduksen vastainen ja/tai kuumetta alentava annos aktiivista yhdistettä 30 nisäkkäällä vaihtelee välillä 3-120 mg painokiloa kohti päivässä; tyypillinen annos ihmiselle on 15 mg painokiloa kohti päivässä.
Haluttu annos on edullista jakaa 2-4 osa-annokseen, jotka annetaan sopivin välein päivän aikana. Täten, kun 35 annos jaetaan kolmeen osaan, kukin vaihtelee välillä 3 70893 1-20 mg painokiloa, tyypillinen annos ihmiselle on 3 mg painokiloa kohti.
Vaikka olisi mahdollista antaa aktiivista yhdistettä sellaisenaan raakatuotteena, on edullista antaa aktiivista 5 yhdistettä farmaseuttisena valmisteena. Nämä valmisteet, sekä eläin- että ihmislääketieteellisessä käytössä, koostuvat aktiivisesta yhdisteestä yhdessä yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa ja mahdollisesti vielä lisänä sisältävät toista terapeuttista ainetta. Kan-10 tajien täytyy olla farmaseuttisesti hyväksyttäviä siinä mielessä, että ne sopivat yhteen muiden valmisteen aineiden kanssa eivätkä ole vahingollisia vastaanottajalle. Toiset terapeuttiset aineet voivat olla toisia analgeetteja (kuten kodeiini), tulehduksenvastaisia tai kuumetta alentavia ai-15 neita.
Valmisteisiin sisältyvät oraaliseen, rektaaliseen tai parenteraaliseen (käsittäen ihonalaisen, lihaksensisäisen ja suonensisäisen) annosteluun sopivat valmisteet.
Valmisteet ovat tarkoituksenmukaisesti yksikköannoksi-20 na, ja ne voidaan valmistaa millä tahansa farmasiassa tunnetulla tavalla. Kaikkiin menetelmiin kuuluu vaihe, jossa aktiivinen aine saatetaan kosketuksiin kantajan kanssa, joka sisältää yhden tai useamman lisäaineen. Yleensä valmisteet valmistetaan saattamalla aktiivinen yhdiste kauttaaltaan 25 kosketuksiin nestemäisen tai hienoksi jauhetun kiinteän kantajan kanssa, tai molempien, ja sitten, jos tarpeellista, muovataan tuote haluttuun muotoon.
Oraaliseen antoon sopivat valmisteet voivat olla erillisinä osina, kuten kapseleina, tärkkelyskapseleina, tablet-30 teinä tai pastilleina, jolloin kukin sisältää ennalta määrätyn annoksen aktiivista ainetta pulverina tai rakeina; tai suspensiona vesipitoisessa tai ei-vesipitoisessa nesteessä, kuten siirappina, eliksiirinä, emulsiona tai lääkeryyppynä. Aktiivinen yhdiste voi olla myös lääkesavena, lääkepuurona 35 tai pastana.
4 70893
Tabletti voidaan valmistaa puristamalla tai valamalla, mahdollisesti yhden tai useamman lisäaineen kanssa. Puristettuja tabletteja voidaan valmistaa puristamalla sopivassa koneessa aktiivista yhdistettä, joka on vapaasti juoksevassa 5 muodossa, kuten pulverina tai rakeina, mahdollisesti sekoitettuna sitojan, liukastimen, inertin laimentimen, pinta-ak-tiivisen tai dispergoivan aineen kanssa. Valettuja tabletteja voidaan valmistaa valamalla sopivassa koneessa pulveroi-dun aktiivisen aineen ja sopivan kantajan seosta.
10 Siirappi voidaan valmistaa lisäämällä aktiivista yh distettä väkevöityyn sokeriliuokseen, esimerkiksi sakkaroo-siliuokseen johon myös voidaan lisätä mitä tahansa muita lisäaineita. Näihin lisäaineisiin kuuluvat makuaineet, sokerin kiteytymistä estävät aineet ja aineet, jotka lisäävät muiden 15 aineiden liukoisuutta kuten useampiarvoiset alkoholit, esimerkiksi glyseroli tai sorbitoli.
Peräsuolen kautta annettavat valmisteet voivat olla peräpuikkoina, joissa on tavanomaista kantajaa kuten kaakao-voita.
20 Parenteraaliseen antoon sopivissa valmisteissa aktii vinen aine on tavallisesti steriilissä vesipitoisessa liuoksessa, joka edullisesti on isotoninen vastaanottajan veren kanssa.
Edellä mainittujen aineiden lisäksi valmisteet voivat 25 sisältää yhden tai useampia muita lisäaineita, joita ovat laimentimet, puskurointiaineet, makuaineet, sitojat, pinta-aktiiviset aineet, sakeuttajat, liukastimet, säilytysaineet (sisältäen antioksidantit) ja niin edelleen.
Yhdistettä (I) valmistaa millä tahansa menetelmällä, 30 joka on tunnettu analogisen rakenteen omaavan yhdisteen valmistamiseksi .
Yksi menetelmä yhdisteen (I) valmistamiseksi käsittää kaavan (II) tai kaavan (III) mukaisen yhdisteen syklisoin-nin seuraavassa kuvatulla tavalla: 70893
v <. O
X-(CH9) x Γ Λ o /CH^
NH NH
' Φ,' ' lo-_CH2 0 —ch2 10 joissa X on tavanomainen poistuva ryhmä (J. March, Advanced Organic Chemistry, 2. painos, sivu 187, New York (1977)) kuten halidi, esimerkiksi kloridi tai bromidi hydroksidi, -0R^, imidatsolyyli, sulfoksonium tai tosyyli; ja on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, edullisesti 15 etyyli. Edullisia kaavan (II) mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa poistuva ryhmä on halidi (kuten kloridi tai bromidi), hydroksidi tai tosyylioksi, ja edullisia kaavan (III) mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa poistuva ryhmä on -0R·*·. Erityisen edullinen on menetelmä, jossa syklisoi-20 daan edellä määritelty kaavan (II) mukainen yhdiste, erityisesti missä X on kloridi.
Syklisointi voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa tai lämmittämällä esimerkiksi lämpötilassa 155-220°C, mahdollisesti hapettomassa ilmakehässä, esimerkiksi ty-25 pessä, mahdollisesti inertissä liuottimessa kuten tetra-hydrofuraanissa, dikloorimetaanissa, dietyylieetterissä, tert-butanolissa, ksyleenissä tai tolueenissa ja mahdollisesti katalyytin läsnäollessa. Katalyytin valinta riippuu kaavan (I) tai (II) mukaisesta syklisoitavasta yhdisteestä, 30 esimerkiksi jos reaktiossa vapautuu happoa, kuten kloorivety-happoa, voidaan käyttää emäksistä katalyyttiä liuottimen, kuten veden tai alkoholin, kuten butanolin, kanssa tai ilman mahdollisesti, mutta edullisesti faasinsiirtokatalyytin läsnäollessa, jollainen on esimerkiksi trietyylibentsyyliam-35 moniumkloridi, joka voi olla joko luottimen kanssa, sellais- 70893 ten kuten dikloorimetaani, dietyylieetteri, ksyleenit tai tolueeni, edullisesti dikloorimetaani, tai ilman. Esimerkkejä sopivista emäksisistä katalyyteistä ovat: alkalimetalli-hydridit, -hydroksidi tai -alkoksidi, kalium-tert-butoksi-5 di tai litiumdi-isopropyyliamidi. Edullisimmassa syklisointi-menetelmässä käytetään natriumhydroksidin vesiliuosta tri-etyylibentsyyliammoniumkloridin läsnäollessa huoneen lämpötilassa .
Kun X on hitaasti tai vaikeasti poistuva ryhmä, sykli-10 sointi voidaan suorittaa muuttamalla sc in situ toiseksi ja paremmaksi poistuvaksi ryhmäksi. Esimerkiksi kun X on hydroksidi, voi reaktioseoksessa olla mukana tosyylikloridia tarkoituksena, että tosyylioksiryhmä (parempi poistuva ryhmä) korvaa hydroksidiryhmän, jolloin syklisointi tapahtuu nopeam-15 min ja täydellisemmin.
Kaavojen (II) tai (III) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa analogisilla menetelmillä, jotka ovat alan ammattimiesten tuntemia, esimerkiksi antamalla 3,4-metyleenidioksi-aniliinin (kaava (V)): 20
Ti o—ch2 25 tai sen suolan kuten happoadditiosuolan, joka voi olla esimerkiksi hydrokloridi, alkalimetalli- tai maa-alkalimetalli-suola, kuten litiumsuola, reagoida sisäisen esterin, happo-halidin, esimerkiksi happokloridin tai happoanhydridin kans-30 sa. Esimerkiksi kaavan (V) mukainen yhdiste voi reagoida yhdisteen Cl-(CH2)-j-COCl kanssa, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa X on kloridi, reaktion tapahtuessa dimetoksietaanissa tai dikloorimetaanissa trietyyliamiinin läsnäollessa.
35 Reaktio voidaan suorittaa samoissa tai samankaltaisis sa olosuhteissa kuin yllä kuvattu syklisointi, sillä kaavo- 7 70893 jen (II) tai (III) mukaista yhdistettä ei tarvitse eristää, vaan ne voidaan syklisoida in situ, esimerkiksi analogisilla menetelmillä, joita ovat kuvanneet A. Pernot ja A. Willemart, Memoires Presentes a La Soc. Chim. 324 (1953); W.R. Schleigh, 5 A. Catala ja F. D. Popp, J. Het. Chem., 2, 379 (1965); tai I Badilescu Tetrahedron, 264 207 (1970).
Toinen menetelmä käsittää 3,4-(metyleenidioksi) ani-liinin reaktion ^-butyrolaktonin kanssa.
Seuraavat esimerkit kuvaavat esillä olevaa keksintöä.
10 Kaikki lämpötilat on esitetty Celsius-asteina.
Esimerkki I: 1-(1,3-bentsodioksol-5-yyli)-2-pyrroli-dinonin valmistus
Menetelmä A
3,4-(metyleenidioksi)aniliinin (200 g, 1,46 moolia) 15 ja -butyrolaktonin (225 ml) seosta lämmitettiin (kuivassa typpi-ilmakehässä) sekoittaen 200°C:seen öljyhauteella 2 päivää. Tuote eristettiin reaktioseoksesta tislaamalla alipaineessa (kiehumispiste 156°C, 33 u). Tuote suodatettiin Silika Gel 60:n (tavaramerkki) läpi etyyliasetaatilla eluoi-20 den. Eluentti väkevöitiin ja kiteinen tuote kerättiin ja pestiin eetterillä ja petrolieetterillä, jolloin saatiin 1-(1,3-bentsodioksol-5-yyli)-2-pyrrolidinonia (153,4 g; 51%), sul. piste 89-91°C, josta ohutlevyllä muodostui yksi täplä. Alkuaineanalyysi: laskettu: C^H^NO^slle 25 C, 64,38 %; H 5,40 N, 6,83 % havaittu: C, 64,30 %; H 5,33 %; N, 6,81 %.
Menetelmä B
4-klooributyryylikloridia (1095,5 g, 7,77 moolia) lisättiin 10-25°C:ssa 3,4-(metyleenidioksi)aniliinin 30 (1000,0 g, 7,29 moolia), trietyyliamiinin (749,0 g 7,40 moolia) ja metyleenikloridin (2500 ml) seokseen. Seosta sekoitettiin 18 tuntia ympäristön lämpötilassa, jonka jälkeen lisättiin eetteriä ja butyyriamidivälituote suodatettiin ja sen jälkeen sekoitettiin veteen. Kostean butyyriamidin yh-35 distettiin metyleenikloridia (10 ml), natriumhydroksidin 50 p-%:sta vesiliuosta (2000,0 g 0,22 moolia). Seosta sekoi- 8 70893 tettiin ympäristön lämpötilassa 2,5 tuntia, jonka jälkeen se laimennettiin vedellä, ja vesipitoinen kerros erotettiin. Metyleenikloridikerros pestiin vedellä, väri poistettiin Darco G-60:llä ja Filtrol 19:sta, jonka jälkeen seos väkevöi-5 tiin vakuumissa. Väkevöityyn liuokseen lisättiin eetteriä. Seos jäähdytettiin ja kiinteä aine kerättiin ja uudelleen-kiteytettiin metyleenikloridi/eetteristä, jolloin saatiin 2245,0 g (75 %) tuotetta.
Esimerkki II: Analgeettinen vaikutus 10 A. Etikkahappokirjoitustesti (AAWT) Käyttäen menetelmää, jota ovat kuvanneet Koster et ai, Fed. Proc. 18,412 (1959) ja Vinegar et ai., Handbook of Experimental Pharmacology, 50-2,ch,26, Anti-inflammatory Drugs, toim. J.R. Vane ja S.H. Ferreira (1978), suoritettiin 15 etikkahappokirjoitustesti sekä hiirillä että rotilla, ja näin osoitettiin yhdisteen (I) lievä analgeettinen vaikutus. Vertailutulokset on esitetty taulukossa I.
Taulukko I
Tulokset etikkahappokirjoitustestistä rotalla 20 Yhdiste ED^^mg/kg, p.o.
Yhdiste I 36-7,1
Asetaminofen 127 - 16,4
Aspiriini 21 - 3,4
Kodeiinifosfaatti 30 - 2,7 25 B. Modifioitu trypsiini-hyperanalgeettisuustesti (THA) Tämä testi mittaa analgesian kvantitatiivisesti ja on suunniteltu niin, että se on luotettava myös yhdisteille, joilla on anti-inflammatorista vaikutusta. Vinegar'in et ai., 30 Eur. Pharmacol, 37, 23 (1976), kuvaamaa menetelmää käytettiin osoittamaan yhdisteen (I) ja joidenkin tunnettujen analgeettien kipuja lievittävää vaikutusta. Analgeettista ainetta annettiin 30 minuuttia trypsiinin annon jälkeen. Lisäksi suoritettiin Vinegar'in julkaiseman testin muunnos, 35 jossa analgeettista ainetta annettiin 15 minuuttia ennen trypsiinin injektiointia (0,10 ml trypsiinin 10 %:sta liuos- 9 70893 ta pyrogeenivapaassa vedessä). Molemmissa testeissä kipupisteet määritettiin 60 minuuttia trypsiinin injektoinnin jälkeen. Modifioinnin tarkoituksena oli lisätä THA:n herkkyyttä aineiden lievälle analgeettiselle vaikutukselle. Vertailutu-5 lokset ovat taulukossa II. Yhdisteen (I) havaitaan olevan aktiivinen yhtä hyvin 7,5 kg:n voimaa kuin 6,0 kg:n voimaa vastaan, kun taas asetaminofen on käytännöllisesti katsoen inaktiivinen 7,5 kg:11a.
Taulukko II
10 Tulokset modifioidusta trypsiini-hyperanalgeettisyystestis-tä rotalla
Yhdiste 6,0 kg voima ED5Qmg/kg,p.o. 7,5 kg voima
Yhdiste I 24 - 5,3 23 - 3,5 15 Asetaminofen 95-17,2 I (3 200
Aspiriini I |ä) 180 —
Kodeiinifos- faatti_10 - 1,7_8,8 - 2,77_ I = inaktiivinen 20 Kullakin annosmäärällä käytettiin tavallisesti 6 rot taa, ja vähintään 3 annosmäärää käytettiin.
C. Rotan kuuma levy-koe
Rotan kuuma levy-koe sisälsi kaksi muunnosta alkuperäiseen hiiren kuuma levy-kokeeseen verrattuna, kuvannut 25 Eddy et ai., J. Pharmacol, Exp. Ther. 98, 121-137 (1950). Ensimmäinen muunnos oli sylinterimäisen (vedellä täytetyn) kuparilevyn halkaisijan laajentaminen 25,0 cm:iin, jotta se sopisi rotalle hiiren sijaan. Toinen muunnos oli lämpötilan säätäjän käyttö infrapunalämpölampussa, jota ohjattiin 30 lämpöanturilla, joka oli kiinnitetty kuparilevyn yläosan alapinnalle. Näin pintalämpötila pidettiin 45 - 1,0°C:ssa (N=28 mittausta kuuman levyn lämpötilalle kokeen aikana). Aika, jonka kuluessa kuumalle levylle asetettu rotta reagoi joko nostamalla, ravistamalla tai nuolemalla etu- tai taka-35 raajojaan, rekisteröitiin kymmenesosa sekunteina. Vain sellaisia eläimiä, jotka esitesteissä reagoivat 6-13 sekunnis- 10 70893 sa, käytettiin tutkimuksissa. Lääkkeet suspendoitiin 0,5 %:een natriumkarboksimetyyliselluloosaan ja annettiin oraalisesti, letkun avulla, annoksen ollessa 100,0 ml/100 g ruumiinpainoa, 60 minuuttia ennen testiä. Eläinten, jotka rea-5 goivat nopeammin kuin 18,3 sekunnissa, katsottiin olevan suojaamattomia, ja niiden, jotka eivät reagoineet 18,3 sekunnissa, katsottiin olevan suojattuja. 18,3 sekunnin reaktioaika edustaa esitesteissä 40 käsittelemättömälle rotalle saatujen tulosten keskiarvoa lisättynä kolmella standardi-10 poikkeamalla keskiarvosta. ED^-arvot ja niiden standardi-poikkeamat estimoitiin graafisesta annos-reaktio käyrästä käyttäen Millerin ja Tainterin menetelmää (Proc.Soc.Exp. Biol.Med. 57,261-262 (1944). Tämän menetelmän mukaisesti kaavan (I) mukaisen yhdisteen analgeettista vaikutusta ver-15 rattiin tavanomaisten analgialääkkeiden vaikutuksiin (taulukko III) .
Taulukko III
Tulokset kuuma levy-testistä 20 Kaavan (I) mukai- Asetami-
Testi_nen yhdiste_Aspiriini nofen_Kodeiini Morfiini
Kuuma levy-koe-Rotta EDso-mg/kg 86 - 16,5 Inaktii- Inaktii- 57-35,3 17-3,6 vinon vinen 25 p.o_360:ssa 360: ssa_
Kuuna levy vaikutuksen kesto *-Hrs 5,0 — — 3,3 3,5 (Annos-mg/kg 30 p.o.)_(120)_(90) (30) *Vaikutuksen kesto rotan kuuma levy-testissä edustaa sitä aikaa tunneissa, joka tarvitaan pienentämään 1,5 kertaa kuuma levyn ED^-arvo 40 %:ksi inhibitioksi.
11 70893
Esimerkki III: Akuutti anti-inglammatorinen vaikutus: Carrageeninen keuhkopussintulehdustes-ti (CPA)
Seuraamalla Vinegar'in et ai., Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 5 151, 556(1976), kuvaamaa testiä yhdisteen (I) akuuttia anti-inflammatorista vaikutusta verrattiin tunnettujen anti-inflammatoristen lääkeaineiden vaikutukseen rottia käyttäen. Tavallinen 3 tunnin tihkumistilavuus määritettiin jokaiselle lääkeaineella käsitellylle joukolle, ja 10 laskettiin inhibitio-% verrattuna pelkällä liuottimena syötettyihin kontrollieläimiin, jolloin ED^q on se annos, joka tarvitaan vähentämään 3 tunnin tihkumistilavuutta 50 %:lla.
Taulukko IV
15 Tulokset akuutin anti-inflammatorisen vaikutuksen testistä (CPA)
Kaikki tulokset esitetty lukuna ED^q mg/kg, p.o.
Aspiriini 28 - 3,2 20 Asetaminofen 172 - 22,4
Yhdiste I 48-10,5
Esimerkki IV: Antipyreettinen vaikutus Hiivalla indusoitu kuume-testillä, joka suoritettiin Khalili'n et ai. kuvaamalla menetelmällä, Arch.Int.
25 Pharmacodyn.219,149-159 (1976), osoitettiin yhdisteen (I) ja joidenkin tunnettujen antipyreettist4n aineiden kuumetta alentava vaikutus rotalla. Tulokset on esitetty taulukossa V.
Taulukko V: 30 Tulokset antipyreettisen vaikutuksen testistä aikki tulokset on esitetty lukuna ED^q mg/kg
Testi_Yhdiste (I)_Aspiriini_Asetaminofen
Rotan hiiva- kuume(p.o.) 67 - 4,2 50 - 8,1 72 - 8,6 70893
Esimerkki V: Toksisuus yhdisteen (I) LD,-0-arvo jen todettiin olevan suun kautta annettaessa 2724 - 434 mg/kg urospuolisille ja 2025 mg/kg (kontidenssi 95 %) naaraspuolisille rotille ja infraperito-5 neaalisesti annettaessa 606 - mg/kg urospuolisille rotille ja 770 - 4 mg/kg naaraspuolisille rotille. Nämä ovat huomattavasti terapeuttisen rajan yläpuolella.
Claims (2)
1. Menetelmä valmistaa analgeettista, tulehdustenvas-taista ja antipyreettistä kaavan (I) mukaista yhdistettä, 5 joka on nimeltään 1-(1,3-bentsodioksol-5-yyli)-2-pyrrolidi-noni, O» nn' (I) 10 Φ» 15 °-^Η2 tunnettu siitä, että a) syklisoidaan kaavan (II) tai kaavan (III) mukainen yhdiste 20 X - (CH2) 3 X - y /*2*2 NH NH 4^ra' 30 joissa X on tavanomainen poistuva ryhmä, tai b) annetaan 3,4-(metyleenidoksi) aniliinin reagoida i*-buty-rolaktonin kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että syklisoidaan kaavan (II) tai kaavan 35 (III) mukaista yhdistettä, jossa X on tavanomainen poistuva ryhmä, vesipitoisen alkalin, metallihydridin, -hydroksidin tai -alkoksidin ja faasinsiirtokatalyytin läsnäollessa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8107090 | 1981-03-06 | ||
| GB8107090 | 1981-03-06 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI820780L FI820780L (fi) | 1982-09-07 |
| FI70893B true FI70893B (fi) | 1986-07-18 |
| FI70893C FI70893C (fi) | 1986-10-27 |
Family
ID=10520195
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI820780A FI70893C (fi) | 1981-03-06 | 1982-03-05 | Foerfarande foer framstaellning av en analgetisk antiinflammatorisk och antipyretisk 1-(1,3-bensodioxol-5-yl)-2-pyrrolidinon |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4431662A (fi) |
| EP (1) | EP0065082B1 (fi) |
| JP (1) | JPS57167983A (fi) |
| KR (1) | KR830009080A (fi) |
| AR (1) | AR231981A1 (fi) |
| AT (1) | AT381703B (fi) |
| AU (1) | AU549146B2 (fi) |
| CA (1) | CA1178280A (fi) |
| DD (1) | DD202024A5 (fi) |
| DE (1) | DE3268215D1 (fi) |
| DK (1) | DK97682A (fi) |
| ES (2) | ES510181A0 (fi) |
| FI (1) | FI70893C (fi) |
| GR (1) | GR75887B (fi) |
| IL (1) | IL65178A (fi) |
| IT (1) | IT1200921B (fi) |
| MC (1) | MC1455A1 (fi) |
| NO (1) | NO820701L (fi) |
| NZ (1) | NZ199929A (fi) |
| PL (1) | PL137717B1 (fi) |
| PT (1) | PT74538B (fi) |
| SU (1) | SU1241992A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA821490B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2123288A (en) * | 1982-07-16 | 1984-02-01 | Wellcome Found | Anti-thrombotic agent |
| DK399083A (da) * | 1982-09-02 | 1984-03-03 | Wellcome Found | Fremgangsmaade til fremstilling af benzo- eller pyridin-derivater |
| ATE253909T1 (de) * | 1992-07-24 | 2003-11-15 | Univ California | Arzneimittel die den durch ampa rezeptoren vermittelten synaptischen response erhöhen |
| US5852008A (en) * | 1995-01-24 | 1998-12-22 | The Regents Of The University Of California | Heteroatom substituted benzoyl derivatives that enhance synaptic response mediated by receptors |
| EP1219306A1 (en) | 2000-12-29 | 2002-07-03 | Nicox S.A. | Compositions comprising cyclodextrins and NO- releasing drugs |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4110105A (en) * | 1975-03-28 | 1978-08-29 | Stauffer Chemical Company | Aromatic N-substituted halo-substituted-2-pyrrolidinones and their utility as herbicides |
| CA1115212A (en) * | 1978-02-10 | 1981-12-29 | Emilio Kyburz | Pyrrolidine derivatives |
| FR2431489A1 (fr) * | 1978-07-18 | 1980-02-15 | Unicler | Bases de schiff derivees de pyridyl-aldehydes et leur application en tant que medicaments |
| EP0022737B1 (fr) * | 1979-07-16 | 1982-06-09 | Laboratoires Sarget S.A. | Imines dérivées de l'amino-5 benzodioxole-1,3 utiles comme médicaments et leur préparation |
| US4263038A (en) * | 1979-10-01 | 1981-04-21 | Stauffer Chemical Company | Synergistic herbicidal compositions |
-
1982
- 1982-02-26 US US06/353,007 patent/US4431662A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-03-05 NO NO820701A patent/NO820701L/no unknown
- 1982-03-05 DE DE8282101746T patent/DE3268215D1/de not_active Expired
- 1982-03-05 PL PL1982235332A patent/PL137717B1/pl unknown
- 1982-03-05 ZA ZA821490A patent/ZA821490B/xx unknown
- 1982-03-05 SU SU823402605A patent/SU1241992A3/ru active
- 1982-03-05 GR GR67508A patent/GR75887B/el unknown
- 1982-03-05 JP JP57035013A patent/JPS57167983A/ja active Pending
- 1982-03-05 KR KR1019820000954A patent/KR830009080A/ko unknown
- 1982-03-05 AT AT0089182A patent/AT381703B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-05 AU AU81149/82A patent/AU549146B2/en not_active Ceased
- 1982-03-05 IT IT47929/82A patent/IT1200921B/it active
- 1982-03-05 ES ES510181A patent/ES510181A0/es active Granted
- 1982-03-05 CA CA000397756A patent/CA1178280A/en not_active Expired
- 1982-03-05 NZ NZ199929A patent/NZ199929A/en unknown
- 1982-03-05 FI FI820780A patent/FI70893C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-03-05 AR AR288648A patent/AR231981A1/es active
- 1982-03-05 DK DK97682A patent/DK97682A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-03-05 DD DD82237911A patent/DD202024A5/de unknown
- 1982-03-05 MC MC821578A patent/MC1455A1/xx unknown
- 1982-03-05 EP EP82101746A patent/EP0065082B1/en not_active Expired
- 1982-03-05 IL IL65178A patent/IL65178A/xx unknown
- 1982-03-05 PT PT74538A patent/PT74538B/pt unknown
-
1983
- 1983-01-10 ES ES518868A patent/ES518868A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR75887B (fi) | 1984-08-02 |
| ZA821490B (en) | 1983-10-26 |
| NO820701L (no) | 1982-09-07 |
| FI820780L (fi) | 1982-09-07 |
| SU1241992A3 (ru) | 1986-06-30 |
| EP0065082A2 (en) | 1982-11-24 |
| DD202024A5 (de) | 1983-08-24 |
| IL65178A0 (en) | 1982-05-31 |
| PT74538B (en) | 1984-11-19 |
| ES8305759A1 (es) | 1983-04-16 |
| EP0065082A3 (en) | 1983-03-16 |
| IT8247929A0 (it) | 1982-03-05 |
| JPS57167983A (en) | 1982-10-16 |
| CA1178280A (en) | 1984-11-20 |
| PL137717B1 (en) | 1986-07-31 |
| AR231981A1 (es) | 1985-04-30 |
| AT381703B (de) | 1986-11-25 |
| MC1455A1 (fr) | 1983-02-01 |
| IL65178A (en) | 1986-02-28 |
| PT74538A (en) | 1982-04-01 |
| DK97682A (da) | 1982-09-07 |
| PL235332A1 (en) | 1983-07-18 |
| ES8501760A1 (es) | 1984-12-01 |
| KR830009080A (ko) | 1983-12-17 |
| AU549146B2 (en) | 1986-01-16 |
| IT1200921B (it) | 1989-01-27 |
| FI70893C (fi) | 1986-10-27 |
| DE3268215D1 (en) | 1986-02-13 |
| EP0065082B1 (en) | 1986-01-02 |
| ES518868A0 (es) | 1984-12-01 |
| NZ199929A (en) | 1985-01-31 |
| US4431662A (en) | 1984-02-14 |
| ATA89182A (de) | 1986-04-15 |
| AU8114982A (en) | 1982-09-09 |
| ES510181A0 (es) | 1983-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4503065A (en) | Antiinflammatory 4,5-diaryl 1-2-halo imidazoles | |
| JPS6246547B2 (fi) | ||
| US4348404A (en) | Antiinflammatory 4,5-diaryl-α-polyfluoroalkyl-1H-imidazole-2-methanamines | |
| US4652582A (en) | Antiinflammatory-2-halo-4,5-diarylpyrroles | |
| FI70893C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en analgetisk antiinflammatorisk och antipyretisk 1-(1,3-bensodioxol-5-yl)-2-pyrrolidinon | |
| EP0087629B1 (en) | Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-halo thiophenes | |
| US4590205A (en) | Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-halo thiophenes | |
| CA1144551A (en) | Antiinflammatory 4,5-diaryl-a-(polyfluoroalkyl)-1h- pyrrole-2-methanamines | |
| HU189402B (en) | Process for producing 2-amino-pyrrolidine and acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| US4500520A (en) | Antiinflammatory and/or analgesic silylfurans | |
| US4261998A (en) | Tetrahydro-isoquinoline derivatives | |
| US4100165A (en) | Imidazo [2,1-a]isoquinolines | |
| US4297487A (en) | Phosphonium salts | |
| US3816440A (en) | Pyridyl ketipate lactones and derivatives | |
| US4318917A (en) | Antiinflammatory 2,3-diaryl-5-[2,2,2-trifluoro-1-(trifluoromethyl]ethyl-1H-pyrroles | |
| EP0274434A1 (en) | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors | |
| EP0011854B1 (en) | 4-(2'-pyridylamino)-phenylacetic acid derivatives, process for their preparation, pharmaceuticals containing these compounds and their use | |
| US4168318A (en) | 1-(2,4,6-Trihydroxyphenyl)-propanedione-(1,2)-compounds and therapeutic compositions | |
| US4301177A (en) | (3-Methyl-2-butenyl)propanedioic acid mono (1,2-diphenylhydrazide) and salts thereof | |
| US4416888A (en) | 3-(2-(4-Piperidyl)-1-alkyl-ethyl)-indoles and their use as medicaments | |
| CA1169069A (en) | Tetrahydronicotinamide derivative, a process for producing the same and a pharmaceutical composition comprising the same | |
| US4670443A (en) | Benzo(f)isoquinoline compounds useful as calcium entry blockers | |
| US3925359A (en) | Novel 2{8 2-(1,3-diazacycloalk-2-enyl){9 benzophenone derivatives and novel 1,3-diazacycloalkenyl{8 2,1-1{9 isoindole derivatives | |
| US4140859A (en) | Dilithiated 2-(o-tolyl)-2-imidazolines | |
| USRE30452E (en) | 3-Phenoxymorphinans and derivatives thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED |