SU1241992A3 - Способ получени 1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-пирролидинона - Google Patents

Description

N5

4ib

СО СО

tNd

I1241992

Изобретение относитс  к способам олучени  нового соединени  (1,3- ензодиоксол-5-ил)-2-пирролидинона ормулы

(1 тв

25 хп ре на во ле об Fi ва ст ды лн пр ча пр

Гг)

обладающего болеутол ющим действием.

Целью изобретени   вл етс  разработка способа получени , нового соединени , обладающего ценным фармаколо- гическим свойством повьшенного дей- стви ,

П р и м е р , Получение 1-(1 ,3 бензодиоксол 5-ил)-2 -пирролидинона,

Способ А.

Сме с ь 3 5 4 - ( ме тилендиок си) анилина (200 г, 1,46 моль) и -бутиролак- тона (225 мл) нагревают в атмосфере сухого азота при перемешивании в масл ной бане при 200 с в течение двух дней.. Полученный продукт извлекают из реакционной смеси путем отгонки в вакууме (т,кип. 156 С, 334), Продукт фильтруют на силикагеле 60 (торговое название), осуществл   элюиро- вание этилацетатом, Элюат концентрируют и кристаллический продукт извлекают и промывают диэтиловым эфиром и петролейным эфиром, в результате чего получаетс . .1(1 ,3-бензодиоксол- 5-ил)-2-пирролидинон(153,4 г, 51%), т.пл, 89-91 С. Этот продукт про вл етс  в виде одного п тна при анализе методом тонкослойной хроматографии.

Данйые элементного анализа:

Вычислено, %: С 64,38; Н 5,40; N 6,83,

С л Е N03

Найдено, %: С 64,30; Н 5,33; N 6,81.

Способ В.

4-Хлорбутилхлорид (1095,5 г, 7,77 моль) ввод т при 10-25®С в смесь, включающую 3,4-(мет1шендиок- си)анилин (1000,0 г, 7,29 моль), три этиламин (749,0 г, 7,40 моль) и ме- тиленхлорид (2500 мл). После перемешивани  в течение 18 ч при комнатной температуре добавл ют диэтиловый эфир и промежуточньш продукт бутир- амид отфильтровывают, а затем снова суспендируют в воде. Влажный.бутир- амйд смешивают с метиленхлоридом

5

0

5

а

5

0

(10 л)5 50%-ный (вес/вес) водным раствором гидрата окиси натри  (2000,0г,

25.0моль) и бензилтриэтиламмоний- хпорид (50,0 г. О,22 моль). После пе- ремеп)ивани  в течение 2,5 ч при комнатной , температуре смесь разбавл ют водой и водный слой отдел ют, Мети- . ленхлорвдный слой промьшают водой, обесцвечивают посредством Darco-60 и Fi.Etro E.-I9, а затем концентрируют в вакууме. К концентрату добавл ют простой эфир, Смесь замораживают и твердый продукт извлекают и перекристал- лнзовывают из смеси метиленхлорид - простой эфир, в результате чего получаетс  2245,0 г (выход 75%) целевого продукта.

Способ С,

3,4-Метилендиоксианилин (3,3 г, . .

24.1ммсль) смешивают с этил 4-бром- бутиатом (3,5 мл, 24,1 моль) и к смеси добавл ют 2 метоксиэтанол (100 мл). Смесь нагревают при температуре дефлегмации (в атмосфере сухого азота) 30 ч при: перемешивании. Растворитель ззыпаривают в вакууме и получают, мас- лосодержащее твердое вещество,. Масло обрабатывают,, зтилацетатом и фильтруют , Раствор абсорбируют примерно на 10 г силикагел  60 и помешают в колонку с 60 г силикагел  60, После элюировани  смесью этилацетата с пе- тролейнь:м эфиром 10:30, объединени 

и вьшаривани  соответствующих фракций и рекристаллизации сырого твердого вещества из смеси дихлорметана и петролейного эфира (30-40) получают -(,3-бензодиоксол-5-ил)-2-пир- ролидиной(0,5 г),т.шт.92,,5° С.

Элементный анализ:

Вычислено, %: С 64,38; П 5,40; 1 6,83.

N

С Н,и Шз Найдено, % 6,78,

С 64,21; Н 5,

(1)

в

Полученное соединение формулы обладает болеутол ющим действием пределах от слабого до умеренно. сильного, В качестве болеутол ющего агента соединение формулы (Т) аналогично морфину; и кодеину, но  вл етс  более сильным, чем аспирин или ацетанилин, как установлено в испытани х с трипсином и испытани х на гор чей пластине. В отличие от морфина или кодеина обезболивающее действие соединени  (1) не снижаетс  на- локсоном и не св зано с рецептором

3

морфина. Таким образом, соединение (1) рассматриваетс  как ненаркотическое средство. Продолжительность обезболивающего действи  соединени 

формулы (1) значителмго больше чем

-. кодеина или морфина.

Было установлено, что соединение (Г) обладает .сильным продолжительным противовоспалительным действием на организм крыс; это было вы влено в испытани х на крысах, зараженных каррагенным плевритом. Соединение (I) аналогично ацетанилину по остроте противовоспалительного действи , ло вызывает, более сильный и более продолжительный противовоспалительный эффект при сопоставимых дозах.

Соединение (I), так же как и аце танилин, обладает жаропонижающим и гипотермическим действием, как уста- новлено при испытании на крысах с гипотермией, вызванной дрожжами. Иначе говор , соединение формулы (1) снижает жар у крыс таким же образом, как аспирин и ацетанилин,

Обезболивающее действие.

Испытание с воздействием уксусной кислоты (AAWT).

Использу  известную методику (Koster и др. Fed, Proc, 18, 412, 1959, Vinegar и др, Справочное руководство по экспериментальной фармакологии , 50-2, Гл, 26, Противовоспалительные лекарственные препараты.

Изд, J,R, Vane и S,H, .Ferreira, 1978),

осуществл ют испытание с воздействием уксусной кислоты на мышах и крысах , в ходе которого демонстрируетс  слабое обезболивающее действие соединени  формулы (I), При испытании на крысах соединений, вводимых через рот, получены следующие значени  ЕДг(, мг/кг:

Соединение (I) Ацетанилин Аспирин Кодеинфосфат

36 - 7,1

127 16,4 21 - 3,4 30 ± 2,7 Модифицированное испытание с повышенной болевой чувствительностью к трипсину (ТНА),

В данном испытании количественно определ ют отсутствие болевой чувствительности , оно неэффективно при использовании соединений, обладающих противовоспалительным действием. Осу ществл етс  известна  методика (Vinegar и др , Eur. J . Pharmacoi/, 37, 23 1976) с целью продемонстрировать

92-4 обезбаливающее действие соединени  формулы (I) и некоторых известных обезболивающих средств. Обезболивающие агенты ввод т крысе через 30 мин после ввода трипсина, К роме того, ввод т в организм .обезболивающий агент за 15 мин до подподошвенного впрыскивани  трипсина (0,10 мл 10%-ного раствора трипсина в воде, свободных от пирогенных веществ). В обоих испытани х ТНА болевой показатель определ ют через 60 мин после впрыскивани  трипсина, Результаты привод тс .в табл.1, Соединение (I) . активно при воздействии на 7,5 кг веса, а также при воздействии на 6,0 кг веса, в то врем  как ацетанилин неактивен при воздействии на 7,5 кг веса.

Таблица 1

Соединение (Т).

Ацетанилин

Аспирин

24-5,3 23-3,5

95-17,2 Неактивен при 200

Неактивен при 180

40

Кодеин- форсфат

10-1,7 8,8-2,77

5

Q

Каждую дозу препарата испытывают на 6 крысах, примен ют не менее трех доз.

Испытание с гор чей пластиной, осуществл емое на крысах.

Известно испытание с гор чей пластиной , осуществл емое на мьшах (Eddy и др. J, Pharmacot, Ехр, Ther, 98,-12J-137, 1950), В данном опыте был увеличен диаметр цилиндрической (водонаполненной) медной пластины до 25 см дл  обеспечени  возможности испытани  крыс вместо мышей и использован регул тор температуры, позвол ющий регулировать 250-ваттную лампу инфракрасного нагрева, котора  включаетс  от термисторного зонда, прикрепленного к нижней поверхности

верхней части медной пластины. Таким образом поддерживаетс  температура поверхности , (28 измерений температуры гор чей пластины при экспериментальных услови х). Врем , в течение которого крыса, помещан- на  на пластину, реагирует на раздражение передними или задними част ми конечностей ( подъем, дрожание, биение ), выражаетс  в дес тых дол х секунды , В исследовани х используютс  лишь те животные, которые реагируют в предварительном испытании в течение 6-13 с. Лекарства суспендируют в 0,5%-ном растворе натрийкарбокси- метилделлюлозы и ввод т в организм через желудочный зонд, введенный через рот, в количестве 1,00 мл на 100 г веса тела за 60 мин до испыта: 1

86-16,5

Неактивно Неактивно при 360 при 360

Продолжительность действи , ч

5,0

Доза,

мг/кг (пе- рорально)

120

Продолжительность действи  при испытани х на крысах с использованием гор чей пластины представл ет собой врем , в течение которого в 1,5 раза снижаетс  ЕДао с гор чей пластиной до 40%-ного ингибировани .

Быстрое противовоспалительное действие .

Испытание, с каррагенным плевритом (СРА).

Осуществл   процедуру, описанную Vinegar и др. (Ргос, Soc. Exp, Biof, Med 151, 556, 1976), быстрое противовоспалительное действие соединени  формулы (I) сравнивают с противовоспалительным действием известных противовоспалительных средств при испытании на крысах. Дл  каждой подвергнутой обработке группы крыс опреде- л йт средний 3-часовой объем вьтота

которые реагируют ме- рассматриваютс 

ни , Животные,

нее чем за 18,3

как незащищенные, а животные, которые не реагируют менее чем за 18,3 с, рассматриваготс  как защищенные. Врем  реагировани  18,3 с представл ет собой средней продолжительности 3 иредварительном испытании 40 необ

работанкых крыс и времени, соответ- ствующего трем стандартным отклонени м от среднего. Значени  ЕД го и их стандартные ошибки определ ютс  по графическим кривым доза-реакци  с

использованием стандартного метода MifHer и Tamter (Proc, Sec. Exp, BioL Med.. 57, 261-262, 1944). Сравнивают обезболивающее действие соединени  (1)/:, стандартных обезболивающих

средств (табл.2).

Таблица 2

57-35 6

17-3,6

т ч J , J

2,5

(90)

(30)

и рассчитьшают ггроцент ингибировани  относительно контрольных животных , в организм которых введен растворитель , причем ЕДет)  вл етс  дозой , требуемой дл  снижени  объема 3-часового выпота на 50%. Испытание соединений, вводимых через рот. дало следующие значени  ЕД5с, мг/кг:

Аспирин28 -3,2

Ацетанилин 1

72-22,4

Соединение (1)

4810 ,5

Жаропонижающее действие,

Осути.ествлЯЕот испытание на крысах с вызванной дрожжами гипотермией согласно известной методике (Khatiti- Varasteh и др, Arch. Int. Pharmacot. 219, , 1976) с целью продег монстрировать жаропонижающее действие соединени  (1) и некоторых известных

7 . 12419928

жаропонижающих средств, В испытанииСоединение(I) 67-А,2

получены следующие значени  ЕД5Т,Аспирин50-8,1

мг/кг: . Ацетанилин72 8,6

Claims (3)

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-(1,3- ' БЕНЗОДИОКСОЛ-5-ИЛ)-
2. 2-ПИРРОЛИДИНОНА общей формулы

   Ή ^υ отличающийся тем, что
3. 3,4-метилендиоксианилин формулы „ 2 подвергают взаимодействию с внутрен ним эфиром или галоид-ангидридом, или ангидридом кислоты и образовав шееся при этом соответствующее соединение подвергают циклизации.

   >