SU1156593A3

SU1156593A3 - Способ получени производных бензамида или их кислотно-аддитивных солей,или оптических изомеров

Info

Publication number: SU1156593A3
Application number: SU823402586A
Authority: SU
Inventors: Леннарт Флорвалл Геста; Ола Густав Лундстрем Ян; Ингвар Рэмсби Стен; Ове Эгрен Свен
Original assignee: Астра Лэкемедель Актиеболаг (Фирма)
Priority date: 1981-03-11
Filing date: 1982-03-10
Publication date: 1985-05-15
Also published as: CA1167457A; SE8101536L; ES510278A0; DD201886A5; ZA821017B; PL235397A1; JPS57159762A; PL136457B1; MY8600526A; SU1355122A3; SU1241986A3; PL240322A1; NO820762L; CY1440A; RO86082A; ES8401460A1; BG41125A3; RO86081A; ES520194A0; ES8401458A1

Abstract

Способ получени производных бензамида общей формулы(1) 1 J CQ-NHCH -.R где R и R одинаковы или различны и означают водород, галоид, низший алкил; R - низший алкил или бензил, незамещенный или замещенный фтором; А и А - оба водород или каждый в отдельности водород или низший алкил, или их кислотно-аддитивных солей, или оптических изомеров, отличающийс тем, что соединение общей формулыfn)

Description

3 1 и сушат над п тиокисью фосфора. Полу чают 6,6 г указанного целевого продукта с т. iin. 100С (начинаетс спекание), Ы1Q :-45,5°(основание) . П р и м е р 4. Гидрохлор1ад (-)-Nэтил-2- (3-хлор-2-окси-6-метоксибензамидометил )-пирролидина.. 9.1 г (0,025 моль) (-)-К-этил-2 (З-хлор-2,6-диметоксибензамидометил) пирролидина раствор ют в 250 мл хлористого метилена, после чего добавл ют 2,6 мл (0,027 моль) трехброг-шстого бора. Реакционную смесь оставл ют сто ть при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь промывают два раза 100 мл 2н. аммиака и 100 мл воды, сушат над сульфатом натри и упаривают. Остаток раствор ют в разбавленной хлористоводородной кислоте и экстрагируют простым эфиром. Водную фазу подщелачивают аммиаком и экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат над сульфатом натри и упаривают. Остаток растворлют в простом эфире и добавл ют эфирную хлористоводородную кислоту. Осадок фильтруют и сушат над п тиокисью фос фора. Получают 7,4 г указанного продукта с т. пл. (начинаетс спекание). oij : - 51,4° (2% этанол; рН 10,3). П р и м е р 5. Ы-этш1-2-(3-бром-6 этокси-2-оксибензамидометил)-пирролидин . 5,0 г (0,0115 моль) гидрохлорида М-этил-2-(З-бром-2,6-диэтоксибензамидометил )-пирролидина раствор ют в 125 мл хлористого метилена, после чего добавл ют 1,25 мл (0,013 моль) трехбромистогр бора. Реакционную смесь оставл ют сто ть при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь промьгоают 12 М аммиаком и водо Органическую фазу сушат над сульфатом натри и упаривают. Получаемую масли нистую фазу кристаллизуют после обра ботки петролейным эфиром. Осадок фильтруют и перекристаллизовывают из этанола. Получают 2,4 г (56%) указан ного целевого продукта ст. пл. 8383 ,5С. П р и м е р 6. (-)-Ы-этил-(2-)3бром-6-этоксй-2-оксибензамидометил )пирролидин . 10,0 г (0,023 моль) (-)-К-этил 2 (З-бром-2,6-диэтоксибензамидометил)пирролидина раствор ют в 250 мп хло34 ристого метилена, после чего добавл ют 2,4 мл (0,025 моль) трехбромистого бора. Реакционную смесь оставл ют сто ть при комнатной температуре Б течение и затем промывают 2 N аммиаком. Экстракт сушат над сульфатом натри и упаривают. Получаемый масл нистый остаток кристаллизуют через некоторое врем . После добавлени петролейного эфира получаемьй пр одук т фил|з труют.. гГолучают 7,0 г указанного продукта ст. пл. 74-7& С. CoijJ : -66,7 (1% ацетон). Пример 7. Гидрохлорид ()-Nэтил-2- (3,5-дибpoм-2-oкcи-6-мeтokcибензамидо )-пирролидина. 32,0 г (0,065 моль) гидрохлорида (-) -М-этил-2- (3,5-дибром-2,6-диметоксибензамидометил )-пирролидина раствор ют в 500 мл хлороформа и добавл ют 6,3 мл (0,065 моль) трехбромистого бора. Реакционную смесь оставл ют сто ть при комнатной температуре в течение ночи и затем промывают 2 N аммиаком и водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натри и упаривают . Остаток раствор ют в 400 мл петролейного эфира, нерастворимый остаток фильтруют. Простой эфир упаривают и остаток раствор ют в простом эфире и подкисл ют эфирной хлористоводородной кислотой. Осадок фильтруют и сущат над п гиокисью фосфора. Получают 27,3 г указанного продукта, который спекаетс через некоторое врем . ):-8,6 (2% вода). Примере. Н-этил-2-(3-бром6-окси-2-метЬксибензамидометил )-пирролидин . К раствору 23,0 (0,07 моль) гидрохлорида Н-этил-2-(2,6-диметоксибензамидометил )-пирролидина в 300 мл сухого дихлорметана капл ми добавл ют при перемешивании раствор 17,5 г (0,07 моль) трехбромистого бора в 25 мл сухого дихлорметана при . Затем раствор оставл ют сто ть в течение ночи, причем он нагреваетс до комнатной :температуры. Затем обавл ют воду и рН довод т до 7. рганический слой промывают водой сушат над сульфатом магни . Расторитель упаривают в вакууме. Полуают указанное соединение в качесте в зкого масла (20 г), которое огласно данным жидкостной и газовой роматографии вл етс достаточно чистым, так что его можно примен ть на следующей стадии без предварител ной очистки. К раствору 7,5т (27ммоль) сырого амида в 100 мл лед ной уксусной кислоты капл ми добавл ют при перемешивании раствор 4,3 г (27 ммоль) брома в 10 мл лед ной уксусной кислоты при комнатной температуре. Смесь перемешивают еще в течение 15 ч. Растворитель упаривают в вакууме . Получают 8,5 г в зкого масла Которое согласно данным газовой хроматографии состоит из 10% Н-этил-2-(3-бром-6-окси-2-метоксибензамидометил )-пирролидина и 90% К-этш1-2-(2-окси-3-бром-6-йетоксибензамидометил )-пирролидина. Желаемый фенольный изомер выдел ют путем жидкостной хроматографии под давлением (с применением кремневой кислоты и смеси хлороформа, этанола и концентрированного аммиака в соотно шении 97:3:0,1). Растворитель упари вают в вакууме. Остающеес масло Кристаплидгуют при сто нии. Получают 0,75 г. После перекристаллизации из н-гексана получают 0,6 г (6,5%) чистого продукта с т. пл. 62-63 С. П р и м е р 9. (-)-Н-этил-2 (3,5-дихлор-6-окси-2-метоксибензами дометил)-пирролидин. Это соединение получают путем деалкилировани (-)-Ы-этил-2-(3,5дихлор-2 ,6-дИметоксибензамидометил) пирролидина аналогично примеру 2. Выход 37%. т. Ш1. 48-49 0 ( -октан ) . -64Хс 1,26; хлороформ П р и м е р 10. Гидрохлорид (-)К-«-прошш-2- (3-бром-2-окси-6-меток сибензамидометил)-пирролидина. I Это соединение получают путем деалкилировани (-)-Н-н-пропил-2 (3-бром-2,6-диметоксибензамидометш пирролидина аналогично примеру 2. Выкод 48%, т.пл. 140-14ГС (ацетон З :-78(,80, этанол) дл основани . Пример 11. Гидрохлорид (-)Ы-бензил-2- (3-бром-2-окси-6-метоксибензамидометил )-пирролидина, Это соединение получают путем деалкилировани (-)-К-бензил-2-(3бром-2 ,6-диметоксибензамидометил)пирролидина аналогично примеру 2. Выход 55%. т.пл. 207-209С (этанол). Пример 12. Гидрохлорид (-)Ы-Н-прспил-2- (3-бром-6-окси-2-метоксибензамидометил )-пирролидина. Это соединение получают путем деалкилировани ()-Ы-и-пропш1-2 , (З-бром-2,6-диметоксибензамидометил)пирролидина аналогично примеру 2. Выход 55%, т.пл. 137-138G (ацетон). ,-68° (,l2j метанол). П р и мер 13. 1,22 г(О,0027 моль) К()-3-бром-Ы-ГТ-(4-фторфенил) метил-(2-пирролидинил)метил -2,6диметоксибензамида раствор ют в 25 мл хлористого метилена и затем последовательно добавл ют 1 мл Зн. эфирной хлористоводородной кислоты и раствор 0,7 г (0,003 моль) трехбромистого бора в 15 мл хлористого метилена . Смесь размешивают при в течение 1 ч. Растворитель удал ют, юстаток обрабатывают 50 мл 0,2 м аммиака и продукт два раза экстрагируют 100 мл простого эфира. После сушки над сульфатом натри и упаривани растворител получают 1,23 г . сырого бензамида в виде масла. Оптическое вращение: -93(,59 хлористого метилена). Гидрохлорид осаждают из простого эфира и перекристаллизовывают из этанола. Получают 0,8 г (77%) с т.пл. (разл.). Аналогично приведенным примерам получают соединени , сведенные в табл. 1.

Таблица t

Г ОА

V

CONHCH2

N I ,

OA

R

Полученные соединени могут быть использованы дл лечени рвоты, психоматйческих заболеваний и психо магических нарушений. Исследовани проводились на крысах весом 22:275 г. Крысы находились в клетках размером 40x25x30 см за их поведением наблюдали по истечении 5,20, 40 и 60 мин после дачи апоморфина. Исследуемые соединени впрыскивались за 60 мин до дачи гидрохлорида апоморфина (1 мг/кг), который впрыскивалс подкожно в затылок . Така , доза и форма дачи позвол ют получить достоверный ответ при одновременных незначительных из менени х интенсивности ответа. Кроме того, подкожна дача апоморфи на позвол ет также достичь достовер ной гиперактивности ьНепосредствен-г 1 после впрыскивани указанных сое динений в клетках помещали по одному животному. Стереотипность определ лась двум методами. Один метод заключалс в определении интенсивности стереотипности в соответствии со следукицей шкалой: О - нет изменени поведени по сравнению с контролью (солевой раствор) или спокойное поведение; 1 - периодическое обнюхивание; 2 - непрерывное обнюхивание; 3 - непрерывное обнюхивание, жевание, лизание, кусание. Другой метод заключалс в определении числа животных, про вл ющих гиперактивность, вызываемую апоморфином . Кажда группа состо ла из 68 животных. Контрольные опыты (дача солевого раствора) проводились одновременно . Согласно первому методу представл ет собой дозу, котора снижает интенсивность стереотип91

иости на 50% по истечении 60 мин, а согласно второму методу ЭД5„ представл ет собой дозу, котора снижает число про вл ющих гиперактивность животных на 50% по истечении 60 мин. Дозы ЭДу|, определ лись по кривым дозы и реакции .(лог), причем учитывались наименьшие квадраты реакций на 4-6 доз при 6-8 животных на каждую дозу.

Результаты испытаний сведены в табл. 2. Соединени (1) сравнивались с сульпиридом, (К-этил-2-(3сульфониламнно-6-метоксибензамидометил )-пирролидином). По данным Табл. 2 видно, что соединени (1) вл ютс активными ингибиторами рецепторов допамина в мозге. Благодар антагонизму относительно стереотипности и гиперактивности, вызываемых апоморфином, соединение (1) будут

Соединени (1) также сравнивались с сульпиридом после оральной дачи. Опыты проводились в соответствии с описанными методами. Результаты опытов сведены в табл. 3.

Claims

Способ получения производных бензамида общей формулы(1) где R* и R² одинаковы или различны и означают водород, галоид, низший алкил;

R³ - низший алкил или бензил, незамещенный или замещенный фтором;

А³ и А² - оба водород или каждый в отдельности водород или низший алкил, или их кислотно-аддитивных солей/ или оптических изомеров, отличающийся тем, что соединение общей формулы(п) где R¹ , R² и R³ имеют указанные зна, чения;

R’r¹ низший алкил, подвергают деалкилированию трехбромистым бором с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли, или в виде оптических изомеров.