CS266310B2 - Process for preparing derivatives of benzmide - Google Patents

Process for preparing derivatives of benzmide Download PDF

Info

Publication number
CS266310B2
CS266310B2 CS821568A CS156882A CS266310B2 CS 266310 B2 CS266310 B2 CS 266310B2 CS 821568 A CS821568 A CS 821568A CS 156882 A CS156882 A CS 156882A CS 266310 B2 CS266310 B2 CS 266310B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
ethyl
pyrrolidine
mol
bromo
evaporated
Prior art date
Application number
CS821568A
Other languages
English (en)
Other versions
CS156882A2 (en
Inventor
Gosta L Florvall
Jan O G Lundstrom
Sten I Ramsby
Sven O Ogren
Original Assignee
Astra Laekemedel Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Laekemedel Ab filed Critical Astra Laekemedel Ab
Priority to CS83928A priority Critical patent/CS266314B2/cs
Priority to CS83927A priority patent/CS266313B2/cs
Priority to CS83926A priority patent/CS266312B2/cs
Publication of CS156882A2 publication Critical patent/CS156882A2/cs
Publication of CS266310B2 publication Critical patent/CS266310B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů benzamidu, které mají farmakologický Účinek a je možno je zpracovat běžným způsobem na farmaceutické prostředky.
Benzamidové deriváty, vyrobené způsobem podle vynálezu je možno použít к léčbě zvracení, psychosomatických onemocnění a psychiatrických poruch.
V US patentu č. 3 342 026 je popsán sulpirld jako sloučenina vzotce
H2MSO2
Tato látka je v současné době na trhu jako antipsychotický prostředek. Tato sloučenina má velmi slabé extrapyramidové vedlejší účinky u lidí a působí slabou katalepsii u pokusných zvířat.
V US patentu č. 4 232 037 jsou popsány antipsychotické látky obecného vzorce
kde
R1 znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
R2 a
R3, stejné nebo různé znamenají atom vodíku, atom chloru nebo bromu.
Mezi těmito látkami je uvedena také sloučenina vzorce
č2h5 s označením FLA 731. Sloučeniny podle US patentu č. 4 232 037 mají menší antipsychotické účinky než sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu.

Claims (6)

  1. Předmětem vynálezu je způsob výroby benzamidových derivátů obecného vzorce I jejich z fyziologického hlediska přijatelných solí a optických isomerů,
    CS 266 310 B2 stejné nebo různé znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkyl o 1 až
    5 atomech uhlíku ucho acyl я alkylovou ošatí o 1 až 5 atomech uhlíku, znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, nebo benzyl, popřípadě substituovaný atomy fluoru, jeden ze substituentů znamená atom vodíku a druhý alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
    12 3 za předpokladu, že v případě, Že A a A znamenají současně alkyl a R znamená ethyl, volí 1 2 se R nebo R nebo oba tyto substituenty ze skupiny alkyl nebo acyl.
    Bylo prokázáno, že sloučeniny obecného vzorce I mají cenné terapeutické vlastnosti.
    Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby sloučenin a jejich solí, přijatelných z fyziologického hlediska, přičemž všechny tyto látky je možno užít к léčbě zvracení, psychosomatických onemocnění, například žaludečního a dvanáctníkového vředu а к léčbě psychiatrických onemocnění, například deprese, úzkosti a zvláště к léčbě psychóz, například schizofrénie.
    Atomy halogenu v obecném vzorci I mohou být atomy chloru, bromu, jodu nebo fluoru.
    Alkylovou skupinou v obecném vzorci I může být alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 5 atomech uhlíku, například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl, isobutyl, terc.butyl, pentyl, 2-methylbutyl a 2,2-dimethylpropyl.
    Acylové skupiny v obecném vzorci I je možno vyjádřit vzorcem alkyl-СО-, v němž alkylová skupina má svrchu uvedený význam.
    Ze sloučenin obecného vzorce I jsou výhodné ty látky, v nichž R^ znamená atom bromu
  2. 2
  3. 3 nebo atom chloru, R znamená atom vodíku nebo atom bromu, R znamená ethylovou skupinu
    1 2 a jeden ze substituentů A a A znamená methyl nebo ethyl a druhý atom vodíku.
    Dále jsou výhodnými sloučeninami ty látky, v nichž R^ znamená atom chloru nebo bromu,
    2 12 3
    R znamená atom vodíku, A znamená methyl, A znamená methyl a R znamená methyl, n-propyl neob benzyl.
    Nové sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu je možno užít к léčbě svrchu uvedených onemocnění ve formě racemických směsí forem (+) a (-), které se obvykle získají při syntéze. Tyto směsi je rovněž možno rozdělit na odpovídající enanciomery, které mohou být užity jako takové. Jednotlivé formy je také možno získat reakcí odpovídajících enanciomerů 2-(aminomethyl)-1-alkvl/alkenylpyrrolidinu se zbytkem kyseliny benzoové.
    Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu je možno podávat ve volné formě nebo ve formě solí s netoxickými kyselinami. Typickým příkladem těchto solí jsou hydrobromidy, hydrochloridy, fosfáty, sírany, sulfonáty, soli kyseliny citrónové, mléčné, jablečné nebo vinné.
    Sloučeniny, vyrobené podle vynálezu je možno podávat perorálně, rektálně nebo injekčně ve formě farmaceutických přípravků, které obsahují účinnou látku bud ve volné formě nebo ve formě netoxické, z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli s kyselinou, jako je například hydrochlorid, hydrobromid, laktát, acetát, sulfát, sulfamát, a podobně spolu s nosičem, přijatelným z farmaceutického hlediska. Pod pojmem sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu se tedy vždy rozumí volné látky i adiční soli těchto látek s kyselinami v případě, že není uvedeno jinak.
    CS 266 310 B2
    Nosičem může být pevné, polotuhé nebo kapalné ředidlo nebo kapsle. Farmaceutické přípravky obsahují obvykle 0,1 až 99 hmotnosntích % účinné látky, ε výhodou 0,5 až 20 hmotnostních % pro injekční podání a 2 až 50 hmotnostních % pro perorální podání.
    Farmaceutické přípravky s obsahem sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu pro perorální podání je možno vyrobit tak, že se zvolená sloučenina smísí s pevným práškovitým nosičem, například laktózou, naclia r ózott, ftorbl to 1.<чм, m<i nn i 1 o ) rin, škrobeni, například bramborovým škrobem, kukuřičným Škrobem nebo amylopektinem, derivátem celulózy nebo želatinou a kluznou látkou, například stearanem hořečnatým, stearanem ápenatým, polyethylenglykolovým voskem a podobně, načež se výsledná směs lisuje na tablety. V případě, že jsou požadovány potahované tablety, je možno povlékat jádro, získané svrchu uvedeným způsobem koncentrovaným roztokem cukru, který může obsahovat například arabskou gumu, želatinu, mastek, kysličník titaničitý a podobně. Tabletu je možno také potahovat lakem, rozpuštěným ve snadno těkavém organickém rozpouštědle nebo ve směsi organických rozpouštědel. Do povlaků je možno přidat barvivo, zejména к odlišení tablet, které obsahují různé účinné látky nebo různé množství téže účinné látky.
    Při výrobě kapslí z měkké želatiny, sestávající z želatiny a například glycerolu v uzavřené formě se účinná látka smísí například s rostlinným olejem. Kapsle z tvrdé želatiny mohou obsahovat granulát účinné látky ve směsi s pevným práškovitým nosičem, jako je například laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby, například bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin, deriváty celulózy nebo želatinu.
    Jednotkové dávky pro rektální použití je možno připravit jako čípky, které obsahují účinnou látku ve směsi s neutrálním tukovitým základem, může také jít o želatinové rektální kapsle, které obsahují účinnou látku ve směsi s rostlinným olejem nebo s parafinovým olejem.
    Kapalné přípravky pro perorální podání mohou mít formu sirupu nebo suspenze, může například jít o roztoky, které obsahují 0,2 až 20 hmotnostních % účinné lát.ky, zbytek tvoří cukr a směs ethanolu, vody, glycerolu a propylenglykolu. Tyto kapalné přípravky mohou také obsahovat barevné látky, chuřové látky, sacharin a karboxymethyleelulózu jako zahušřovadla. .
    Roztoky pro parenterální injekční podání je možno získat jako vodné roztoky ve vodě rozpustné z farmaceutického hlediska přijatelné soli účinné látky s výhodou v koncentraci 0,5 až 10 hmotnostních %. Tyto roztoky mohou rovněž obsahovat stabilizátory a/nebo pufry a je možno je připravit v různých jednotlivých dávkách.
    Vhodnou dávkou sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu v případě perorálního podání je 100 až 500 mg, s výhodou 200 až 300 mg.
    Vhodnými protonovými kyselinami jsou například kyselina bromovodíková a jovodíková.
    Vhodnými Lewisovými kyselinami jsou například bromid boritý, chlorid boritý, fluorid boritý, chlorid hlinitý nebo bromid hlinitý.
    Iх 2Z ·
    Selektivní dealkylací je možno jeden ze substituentů A a A , které znamenají alkylové zbytky nahradit v obecném vzorci IV atomem vodíku. Při selektivní dealkylací je zapotřebí užít ekvivalentní množství dealkylačního činidla.
    Je také možno oba substituenty A1 a A2, které znamenají alkylové zbytky převést v obecném vzorci IV v tomtéž reakčním stupni na atomy vodíku. Při provádění tohoto postupu je zapotřebí užít přebytek dealkylačního činidla.
    Reakce se provádí při teplotě 0 až 20 °C v halogenovaném nižším alifatickém uhlovodíku, například methylenchloridu nebo chloroformu. V případe použití kyseliny halogenoctové je postup reakce velmi výhodný a reakce probíhá při vyšší teplotě.
    CS 266 310 B2
    Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
    Příklad 1
    N-ethyJL-2~ (J-brom-2, ó-dlhydroxybenz/nnldoinrLhy 1) py ι ι о I ld l n
    К 5,0 g (0,011 8 molu) N-ethyl-2-(3-brom-2,6-dimethoxybenzamidomethyl)pyrrolidinu ve 125 ml methylenchloridu se po kapkách přidá 7 ml (0,07 molu) bromidu boritého. Reakční směs se nechá stát 9 dnů při teplotě místnosti. Pak se reakční směs promyje roztokem amoniaku o koncentraci 2 M a vodou, vysuší se síranem sodným a pak se rozpouštědlo odpaří. Odparek se nechá překrystalovat z ethanolu. Tímto způsobem se získá 0,3 g výsledného produktu o teplotě tání 166 až 168 °C.
    Příklad2
    N-ethyl-2- (3-xbrom-2-hydroxy-6-methoxybenzamidomethyl) pyrrolidin
    К 5,0 g (0,011 8 molu) N-ethyl-2-(3-brom-2,6rdimethoxybenzamidomethyl) pyrrolidin- *· chloridu ve 125 ml methylenchloridu se přidá 1,3 ml (0,013 5 molu) bromidu boritého. Vznikne bílá sraženina. Reakční směs se nechá stát 2 hodiny za stálého míchání při teplotě místnosti. Pak se reakční směs promyje roztokem amoniaku o koncentraci 2 M a vodou a organická fáze se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá
  4. 4,1 g produktu, který se nechá překrystal.izovat z ethanolu. Tímto způsobem se ve výtěžku 48 % získá 2,0 g výsledného produktu o teplotě tání 68,8 až 69,4 °C.
    Příklad 3 (-)-N-ethyl-2-(3-brom-2-hydroxy-6-methoxybenzamidomethyl)pyrrolidinhydrochlorid
    10,0 g (0,025 molu) (-)-N-ethyl-2-(3-brom-2,6-dimethoxybenzamidomethyl)pyrrolidinu se rozpustí ve 250 ml methylenchloridu. Pak se přidá 2,6 ml (0,027 molu) bromidu boritého. Směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Pak se směs promyje roztokem amoniaku o koncentraci 2 M, vysuší se síranem sodným a odpaří po přidání etherového roztoku kyseliny chlorovodíkové. Odparek se rozpustí ve vodě a extrahuje se etherem. Vodná fáze se alkalizuje amoniakem a extrahuje se chloroformem. Chloroformová fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. К odparku se přidá etherový roztok kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sůl se odfiltruje, promyje se etherem a vysuší kysličníkem fosforečným. Získá se sloučenina, sintrující při teplotě 100 °C._ Výtěžek je 6,6 g. Sloučenina je hygroskopická, volná báze má optickou otáČivost [a]p°= -45,5°.
    Příklad 4 (-)-N-ethyl-2-(3-chlor-2-hydroxy-6-methoxybenzamidomethyl)pyrrolidinhydrochlorid
    9,1 g (0,025 molu) (-)-N-ethyl-2-(3-chlor-2,6-dimethoxybenzamidomethyl)pyrrolidinu se rozpustí ve 250 ml methylenchloridu. Přidá se 2,6 ml (0,027 molu) bromidu boritého. Pak se směs nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Pak se reakční směs promyje dvakrát 100 ml roztoku amoniaku o koncentraci 2 N a 100 ml vody, vysuší se síranem sodným a odpaří. Odparek se rozpustí ve zředěné kyselině chlorovodíkové a extrahuje se chloroformem. Extrakt se vysuší síranem sodným a pak se odpaří. Odparek se rozpustí v etheru a přidá se etherový roztok kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší se kysličníkem fosforečným. Získaný produkt sintruje při teplotě 100 °C. Tímto způsobem se získá 7,4 g výsledné látky po překrystalování z 2% ethanolu při pH 10,3. Optická otáčivost je [&]θ° = = 51,4°.
    CS 266 310 B2
    Příklad 5
    N-ethyl-2- (3-brom-6-ethoxy-2-hydroxybenzamidomethyl)pyrrolidin
  5. 5,0 g (0,011 5 molu) N-ethyl-2-(3-brom-2,6-diethoxybenzamidomethy1)pyrrolidinhydrochloridu sp rozpustí ve 125 ml methylenchloridu. Přidá se 1,25 ml (0,013 molu) bromidu I *<»i i I i'.»k ?t/‘ jimon ικ'ίΊιΛ и. lál 2 hodiny pF i leploló tnínlnonhi. Pak no reakční směn promyje roztokem amoniaku o koncentraci 2 M a vodou. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se volná látkéi vo formě olejovitó kapaliny. Tato volná látka se nechá krystalizovat po přidání petroletheru. Vzniklá krystalická sraženina e odfiltruje a nechá se překrystalovat z ethanolu. Tímto způsobem se ve výtěžku 56 % získá 2,4 g výsledného produktu o teplotě tání 83 až 83,5 °C.
    Příklad 6 (-)-N-ethyl-2-(3-brom-6-ethoxy-2-hydroxyben2amidomethyl)pyrrolidin
  6. 10,0 g (0,023 molu) (-)-N-ethyl-2-(3-brom-2,6-diethoxybenzamidomethyl)pyrrolidinu se rozpustí ve 250 ml methylenchloridu. Přidá se 2,4 ml (0,025 molu) bromidu boritého. Směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti a pak se promyje roztokem amoniaku o koncentraci 2 N. Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří. Olejovitý odparek po určité době vykrystalizuje, přidá se petrolether a sraženina se odfiltruje. Tímto způsobem se získá 7,0 g produktu o teplotě tání 74 až 76 °C. Optická otáčivost [α]2θ = -66,7° (1% aceton).
    Příklad 7 (-)-N-ethyl-2-(3,5-dibrom-2-hydroxy-6-methoxybenzamidomethy1)pyrrolidinhydrochlorid
    44,0 g (10,1 molu) (-)-2-(aminomethyl)-1-ethylpyrrolidin(-)ditartrátu se rozpustí ve 200 ml 20% hydroxidu sodného. Směs se pak extrahuje dvakrát 100 ml chloformu. Získaný extrakt se vysuší chloformem.
    К 34,0 g (0,1 molu) 3,5-dibrom-2,6-dimethoxybenzoové kyseliny se přidá 40 ml thionylchloridu a 300 ml toluenu. Směs se zahřívá za stálého míchání 30 minut na parní lázni. Pak se odpaří toluen a přebytek thionylchloridu. К odparku se přidá svrchu uvedený chloformový extrakt. Pak se směs zahřívá ještě 10 minut na parní lázni. Pak se chloroform odpaří a odparek se rozpustí ve zředěné kyselině chlorovodíkové, načež se směs extrahuje etherem. Vodná fáze se zchladí a alkalizuje hydroxidem sodným. Získaná sraženina se oddělí filtrací, rozpustí se v 500 ml methanolu, načež se okyselí etherovým roztokem kyseliny chlorovodíkové a pak se odpaří. Tímto způsobem se získá 32,0 g (0,065 molu) (-)-N-ethyl-2-(3,5-dibrom-2,6-dimethoxybenzamidomethyl)pyrrolidinhydrochloridu. 0,065 molu výsledného produktu se rozpustí v 500 ml chloformu a přidá se 6,3 ml (0,065 molu) bromidu boritého. Výsledná směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti a pak se promyje roztokem amoniaku o koncentraci 2 N a vodou. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Odparek se rozpustí ve 400 ml petroletheru a nerozpustný podíl se oddělí filtrací. Ether se odpaří a odparek se rozpustí v etheru a okyselí se etherovým roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší se kysličníkem fosforečným. Tímto způsobem se získá 27,3 g sloučeniny, která po určité době sintruje. Optická otáčivost [«]20 = -8,6° (2 % vody).
    Příklade
    N-ethyl-2-(3-brom-6-hydroxy-2-methoxybenzamidomethyl)pyrrolidin
    К roztoku 23,0 g (0,07 molu) N-ethyl-2-(2,6-dimethoxybenzamidomethyl)pyrrolidinhydrochloridu ve 300 ml bezvodého dichlormethanu se po kapkách přidá za stálého míchání roztok 17,5 g (0,07 molu) bromidu boritého ve 25 ml bezvodého dichlormethanu při teplotě 0 C.
    CS 266 310 В2 7
    Po skončeném přidávání se roztok nechá přes noc zteplat na teplotu místnosti. Pak se přidá voda a pH se upraví na hodnotu 7. Organická vrstva se promyje vodou a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 20 g výsledné látky ve formě viskózní olejovitá kapaliny. Podle chomatografie na tenké vrstvě a plynové chromatografii je tato látka dostatečně čistá pro použití v následujícím stupni bez předchozího Čištění.
    Roztok 4,3 g (27 mmolů) bromu v 10 ml ledové kyseliny octové se po kapkách přidá za stálého míchání к roztoku 7,5 g (27 nmolů) předchozího surového amidu ve 100 ml ledové kyseliny octové při teplotě místnosti. Směs se dále míchá ještě 15 hodin. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, čímž se získá 8,5 g viskózní olejovité kapaliny. Produkt se analyzuje plynovou chromatografii (3% OV-17), čímž je možno prokázat, že sestává z 10 % 2-methoxy-З-Ьгот-6-hydroxysubstituovaného isomeru a 90% 2-hydroxy-3-brom-6-methoxysubstituovaného isomeru. Požadovaný fenolový isomer se izoluje při použití preparativní vysokotlaké kapalinové chromatografie (užije se kysličník křemičitý a směs methylenchloridu, ethanolu a koncentrovaného amoniaku v poměru 97:3:0,1). Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a výsledná olejovitá kapalina stáním krystalizuje. Získá se 0,75 g produktu, po překrystalování z n-hexanu se tímto způsobem ve výtěžku 6,5 % získá 0,6 g čistého produktu o teplotě tání 62 až 63 °C.
    Příklad 9 (-) -N-ethyl-2-(3,5-dichlor-6-hydroxy-2-methoxybenzamidomethyl)pyrrolidin
    Výsledná látka se získá z (-)-N-ethyl-2-(3,5-dichlor-2,6-dimethoxybenzamidomethyl)pyrrolidinu dealkylací stejným způsobem jako v příkladu 2. Tímto způsobem se ve výtěžku 37 % po překrystalování z isooktanu získá výsledná látka o teplotě tání 48 až 49 °C. Optická otáČivost ~ 64° (c = 1,26, chloroform).
    Příklad 10 (-)-N-n-propyl-2-(3-brom-2-hydroxy-6-methoxybenzamidomethyl)pyrrolidinhydrochlorid
    Výsledná látka se získá z (-)-N-n-propyl-2-(3-brom-2,6-dimethoxybenzamidomethyl)pyrrolidinu dealkylací obdobným způsobem jako v příkladu 2. Ve výtěžku 48 % se tímto způsobem získá po překrystalování z acetonu výsledný produkt ve formě hydrochloridu o teplotě tání 140 až 141 °C. Optická ótáčivost [a]20 - -78° (с a 0,80, ethanol) pro volnou formu.
    Příklad 11 (-)-N-benzyl-2-(3-brom-2-hydroxy-6-methoxybenzamidomethyl)pyrrolidinhydrochlorid
    Výsledná látka se připravuje z (-)-N-benzyl-2-(3-brom-2,6-dimethoxybenzamidomethyl)pyrrolidinu dealkylací obdobným způsobem jako v příkladu 2. Výsledný produkt se získá ve výtěžku 55 % ve formě hydrochloridu o teplotě tání 207 až 209 °C po překrystalování z ethanolu.
    Příklad 12 (-)-N-n-propyl-2-(3-brom-6-hydroxy-2-methoxybenzamidomethyl)pyrrolidinhydrochloridu
    Výsledná látka se připravuje z (-)-N-n-propyl-2-(3-brom-2,6-dimethoxybenzamidomethyl)pyrrolidinu dealkylací obdobným způsobem jako v příkladu 2. Ve výtěžku 55 % se tímto způsobem získá výsledný produkt ve formě hydrochloridu o teplotě tání 137 až 138 °C po překrystalování z acetonu. Optická otáčivost = -68° (c = 0,12, methanol).
    V následující tabulce I jsou shrnuty fyzikální údaje pro sloučeniny, získané způsobem podle předchozích příkladů.
    CS 266 310 B2
    Bylo také příkladu. Tyto provedeno NMR-spektrum pro sloučeniny, vyrobené způsobem podle předchozích údaje byly shodné s předpokládanou strukturou výsledných látek.
CS821568A 1981-03-11 1982-03-08 Process for preparing derivatives of benzmide CS266310B2 (en)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS83928A CS266314B2 (cs) 1981-03-11 1983-02-10 Způsob výroby benzamidových derivátů
CS83927A CS266313B2 (cs) 1981-03-11 1983-02-10 Způsob výroby benzamidových derivátů
CS83926A CS266312B2 (cs) 1981-03-11 1983-02-10 Způsob výroby benzamidových derivátů

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8101536A SE8101536L (sv) 1981-03-11 1981-03-11 Bensamid-derivat

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS156882A2 CS156882A2 (en) 1989-02-10
CS266310B2 true CS266310B2 (en) 1989-12-13

Family

ID=20343304

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS821568A CS266310B2 (en) 1981-03-11 1982-03-08 Process for preparing derivatives of benzmide

Country Status (30)

Country Link
US (1) US4789683A (cs)
EP (1) EP0060235B1 (cs)
JP (1) JPS57159762A (cs)
KR (1) KR890001375B1 (cs)
AT (1) ATE17346T1 (cs)
AU (1) AU553041B2 (cs)
BG (4) BG41125A3 (cs)
CA (1) CA1167457A (cs)
CS (1) CS266310B2 (cs)
CY (1) CY1440A (cs)
DD (1) DD201886A5 (cs)
DE (1) DE3268354D1 (cs)
DK (1) DK159968C (cs)
ES (4) ES510278A0 (cs)
FI (1) FI76785C (cs)
GR (1) GR75892B (cs)
HK (1) HK66288A (cs)
HU (1) HU186042B (cs)
IE (1) IE52608B1 (cs)
IL (1) IL65035A0 (cs)
MY (1) MY8600526A (cs)
NO (1) NO156286C (cs)
NZ (1) NZ199925A (cs)
PH (1) PH19661A (cs)
PL (4) PL135699B1 (cs)
PT (1) PT74563B (cs)
RO (4) RO82956B (cs)
SE (1) SE8101536L (cs)
SU (4) SU1156593A3 (cs)
ZA (1) ZA821017B (cs)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8205135D0 (sv) * 1982-09-09 1982-09-09 Astra Laekemedel Ab Benzamido-derivatives
SE8400478D0 (sv) * 1984-01-31 1984-01-31 Astra Laekemedel Ab Oxysalicylamido derivatives
US5240957A (en) * 1984-01-31 1993-08-31 Astra Lakemedel Akteibolag Oxysalicylamido derivatives
FR2578539B1 (fr) * 1985-03-08 1987-09-04 Therapeutiques Ste Monega Et Nouveaux benzamides de l'acide 2,4,6-trimethoxybenzoique, leur procede de preparation et leur utilisation
SE8503054D0 (sv) * 1985-06-19 1985-06-19 Astra Laekemedel Ab Catecholcarboxamides
GB8708833D0 (en) * 1987-04-13 1987-05-20 Lilly S A E Organic compounds
EP0320630A1 (en) * 1987-11-19 1989-06-21 The Vanderbilt University Enantiometric iodobenzamides
GB8823041D0 (en) * 1988-09-30 1988-11-09 Lilly Sa Organic compounds & their use as pharmaceuticals
GB8823040D0 (en) * 1988-09-30 1988-11-09 Lilly Sa Organic compounds & their use as pharmaceuticals
GB8823042D0 (en) * 1988-09-30 1988-11-09 Lilly Sa Organic compounds & their use as pharmaceuticals
US5248817A (en) * 1991-07-15 1993-09-28 Merck & Co., Inc. Process for aromatic bromination
US5446147A (en) * 1992-04-03 1995-08-29 Trustees Of The University Of Pennsylvania Fluorinated and iodinated dopamine agents
DK72693D0 (da) * 1993-06-18 1993-06-18 Lundbeck & Co As H Compounds
JP4275819B2 (ja) * 1999-09-17 2009-06-10 飯田 秀博 デメチルラクロプライドの非求核性酸塩およびこれを用いる［ｃ−１１］ラクロプライドの製造法
DK178705B1 (en) * 2015-07-07 2016-11-28 Silversnow Aps A heat pump system using water as the thermal fluid

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3342826A (en) * 1964-01-13 1967-09-19 Ile De France Heterocyclic aminoalkyl benzamides
FR5916M (cs) * 1966-01-21 1968-05-06
BE695272A (cs) * 1967-03-09 1967-09-11
CH507938A (fr) * 1968-08-01 1971-05-31 Ile De France Procédé de préparation de benzamides hétérocycliques
US3914418A (en) * 1971-09-02 1975-10-21 Merck & Co Inc Methods of controlling liver fluke infections
US3793030A (en) * 1971-09-02 1974-02-19 Ricoh Kk Process for producing diazotype light-sensitive material
US3862139A (en) * 1972-06-23 1975-01-21 Delmar Chem Heterocyclic benzamide compounds
IT1070992B (it) * 1973-12-21 1985-04-02 Italfarmaco Spa Processo per la preparazione della i etil 2 2 metossi 5 sulfamoil benzamidometil pirrolidina
CH605793A5 (cs) * 1974-03-05 1978-10-13 Ile De France
FR2294698A1 (fr) * 1974-12-18 1976-07-16 Synthelabo Nouveaux derives des methoxy-2 benzamides substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui en renferment
IE42210B1 (en) * 1974-12-18 1980-06-18 Synthelabo 2-methoxy-benzamide derivatives
US4172143A (en) * 1974-12-18 1979-10-23 Synthelabo 2-Methoxy-benzamide derivatives
JPS5319447A (en) * 1976-08-07 1978-02-22 Igeta Seikou Kk Manufacture of endless wire rope
NZ186175A (en) * 1977-01-27 1980-03-05 Shionogi & Co Meta-sulphonamidobenzamide derivatives
FR2440946A2 (fr) * 1978-01-20 1980-06-06 Ile De France Nouveaux benzamides heterocycliques substitues, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement
SE411118B (sv) * 1978-03-23 1979-12-03 Astra Laekemedel Ab Ett forfarande for framstellning av 2,6-dialkoxibensamider med terapentiska egenskaper
FR2438650A1 (fr) * 1978-10-11 1980-05-09 Ile De France N-(1-methyl 2-pyrrolidinyl methyl) 2,3-dimethoxy 5-methylsulfamoyl benzamide et ses derives, leurs methodes de preparation et leur application dans le traitement des troubles du bas appareil urinaire

Also Published As

Publication number Publication date
NZ199925A (en) 1985-08-30
ES8307742A1 (es) 1983-08-01
ES510278A0 (es) 1983-08-01
RO86082B (ro) 1985-03-01
CA1167457A (en) 1984-05-15
DK159968B (da) 1991-01-07
KR890001375B1 (ko) 1989-05-02
AU8116082A (en) 1982-09-16
SU1355122A3 (ru) 1987-11-23
HU186042B (en) 1985-05-28
US4789683A (en) 1988-12-06
ES520192A0 (es) 1983-12-01
BG39976A3 (en) 1986-09-15
BG41126A3 (en) 1987-04-15
PL240323A1 (en) 1983-08-15
PT74563A (en) 1982-04-01
PL135700B1 (en) 1985-11-30
IE820544L (en) 1982-09-11
MY8600526A (en) 1986-12-31
SU1261561A3 (ru) 1986-09-30
FI820544L (fi) 1982-09-12
DE3268354D1 (de) 1986-02-20
RO86083A2 (ro) 1985-02-25
PL135699B1 (en) 1985-11-30
PH19661A (en) 1986-06-09
AU553041B2 (en) 1986-07-03
SU1241986A3 (ru) 1986-06-30
ZA821017B (en) 1983-01-26
PL235397A1 (en) 1983-07-18
ES8401458A1 (es) 1983-12-01
CY1440A (en) 1989-03-10
BG41124A3 (en) 1987-04-15
ATE17346T1 (de) 1986-01-15
ES520193A0 (es) 1983-12-01
RO86081A (ro) 1985-02-25
FI76785C (fi) 1988-12-12
IL65035A0 (en) 1982-04-30
NO820762L (no) 1982-09-13
FI76785B (fi) 1988-08-31
DK103782A (da) 1982-09-12
PT74563B (en) 1984-11-27
EP0060235A1 (en) 1982-09-15
NO156286B (no) 1987-05-18
RO86083B1 (ro) 1985-03-01
RO86081B (ro) 1985-03-01
JPS57159762A (en) 1982-10-01
PL136457B1 (en) 1986-02-28
HK66288A (en) 1988-09-02
DD201886A5 (de) 1983-08-17
SU1156593A3 (ru) 1985-05-15
EP0060235B1 (en) 1986-01-08
GR75892B (cs) 1984-08-02
DK159968C (da) 1991-05-27
JPH0331704B2 (cs) 1991-05-08
PL135475B1 (en) 1985-10-31
NO156286C (no) 1987-08-26
RO86082A (ro) 1985-02-25
KR830009022A (ko) 1983-12-17
SE8101536L (sv) 1982-09-12
ES8401459A1 (es) 1983-12-01
CS156882A2 (en) 1989-02-10
ES8401460A1 (es) 1983-12-01
RO82956B (ro) 1984-01-30
ES520194A0 (es) 1983-12-01
RO82956A (ro) 1984-01-14
PL240321A1 (en) 1983-08-15
IE52608B1 (en) 1987-12-23
PL240322A1 (en) 1983-08-15
BG41125A3 (en) 1987-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4675319A (en) Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use
CS266310B2 (en) Process for preparing derivatives of benzmide
SK391091A3 (en) Crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate, pharmacuetical composition containing the same and its use
JPS6049192B2 (ja) 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬
US4980365A (en) N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents
EP0025111A1 (en) 3-Aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB2138815A (en) New octahydrobenzo (f) quinolines
SU1327788A3 (ru) Способ получени производных эрголина
NL193541C (nl) 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten.
FR2493315A1 (fr) Derive de piperazine, procede pour sa preparation et composition analgesique en contenant
CS247094B2 (en) Preparation method of 5,11-dihydro-11-(((methyl-4-piperidinyl)amino)carbonyl)-6h-dibenz(b,e)-azepin-6-on
PT91783B (pt) Processo para a preparacao de {(diarilmetoxi) alquil}-1-pirrolidinas e piperidinas
JPS5967260A (ja) ベンズアミド誘導体
JPS6168473A (ja) ベンズイミダゾール誘導体
US5171752A (en) Benzhydryl derivatives having calmodulin inhibitor properties
CS199686B2 (en) Process for preparing new substituted n-cycloalkylmethyl-2-phenylamino-2-imidazolines
JPH07267954A (ja) 新規の３−フェニルスルホニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１ノナン−化合物、その製法及び抗不整脈剤
IL103229A (en) History of imidazolylmethyl-pyridine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
CZ325196A3 (en) Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process
US5141955A (en) Anti-inflammatory benzylselenobenzamides made from anilines and benzylamines
JP5606440B2 (ja) チアベンゾアズレンプロピオン酸誘導体の製造法
US5055490A (en) Stereoisomers of benzonitrile derivatives, useful as cardiac arrhythmiac agents
US6127362A (en) 9,10-diazatricyclo[4,4,1,12,5 ] decane and 2,7-diazatricyclo [4,4,0,03,8 ] decane derivatives having analgesic activity
US4452982A (en) Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them
AU633931B2 (en) 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives with cardiovascular activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.