CS266310B2 - Process for preparing derivatives of benzmide - Google Patents
Process for preparing derivatives of benzmide Download PDFInfo
- Publication number
- CS266310B2 CS266310B2 CS821568A CS156882A CS266310B2 CS 266310 B2 CS266310 B2 CS 266310B2 CS 821568 A CS821568 A CS 821568A CS 156882 A CS156882 A CS 156882A CS 266310 B2 CS266310 B2 CS 266310B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- ethyl
- pyrrolidine
- mol
- bromo
- evaporated
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract 3
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000012545 Psychophysiologic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 18
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 14
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 11
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 7
- 239000000047 product Substances 0.000 claims 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 6
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 claims 6
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 claims 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims 6
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- GUJRSXAPGDDABA-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2,6-dimethoxybenzamide Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=C(OC)C=CC(Br)=C1OC GUJRSXAPGDDABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims 3
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 3
- -1 methylbutyl Chemical group 0.000 claims 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims 3
- PPAUVJZNYKISEQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2,6-dimethoxy-n-[(1-propylpyrrolidin-2-yl)methyl]benzamide Chemical compound CCCN1CCCC1CNC(=O)C1=C(OC)C=CC(Br)=C1OC PPAUVJZNYKISEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LMZMLQKYOLVNGX-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-ethoxy-n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2-hydroxybenzamide Chemical compound CCOC1=CC=C(Br)C(O)=C1C(=O)NCC1N(CC)CCC1 LMZMLQKYOLVNGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 claims 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 claims 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 claims 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims 2
- UNRBEYYLYRXYCG-UHFFFAOYSA-N (1-ethylpyrrolidin-2-yl)methanamine Chemical compound CCN1CCCC1CN UNRBEYYLYRXYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 1
- BOHSCHORFQOYMV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-2,6-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=C(Br)C=C(Br)C(OC)=C1C(O)=O BOHSCHORFQOYMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HRXLYQNSAFLNEJ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2,6-dimethoxybenzamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC[NH+]1CCCC1CNC(=O)C1=C(OC)C(Br)=CC(Br)=C1OC HRXLYQNSAFLNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QCOPOOTVSYXRHA-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2-hydroxy-6-methoxybenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN1CCCC1CNC(=O)C1=C(O)C(Br)=CC(Br)=C1OC QCOPOOTVSYXRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JGQKBQNMKHVABS-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2,6-dimethoxybenzamide Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=C(OC)C(Cl)=CC(Cl)=C1OC JGQKBQNMKHVABS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WAOQONBSWFLFPE-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2-hydroxy-6-methoxybenzamide Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=C(O)C(Cl)=CC(Cl)=C1OC WAOQONBSWFLFPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- COUNHWNBSLLUAL-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2,6-diethoxy-n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]benzamide Chemical compound CCOC1=CC=C(Br)C(OCC)=C1C(=O)NCC1N(CC)CCC1 COUNHWNBSLLUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SDFPILKXAAHRFN-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2,6-diethoxy-n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC1=CC=C(Br)C(OCC)=C1C(=O)NCC1N(CC)CCC1 SDFPILKXAAHRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HYUPQYTXWLYSAN-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-hydroxy-6-methoxy-n-[(1-propylpyrrolidin-2-yl)methyl]benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCN1CCCC1CNC(=O)C1=C(O)C(Br)=CC=C1OC HYUPQYTXWLYSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DXQAFAOQNWOMMK-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-hydroxy-2-methoxy-n-[(1-propylpyrrolidin-2-yl)methyl]benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCN1CCCC1CNC(=O)C1=C(O)C=CC(Br)=C1OC DXQAFAOQNWOMMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XRKMXFDZYPCYJR-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2-hydroxy-6-methoxybenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN1CCCC1CNC(=O)C1=C(O)C(Br)=CC=C1OC XRKMXFDZYPCYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QRMZHEDLUQMLGK-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-6-hydroxy-2-methoxybenzamide Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=C(O)C=CC(Br)=C1OC QRMZHEDLUQMLGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CQFIGXQADSIOPJ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2,6-dimethoxybenzamide Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=C(OC)C=CC(Cl)=C1OC CQFIGXQADSIOPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MMKJTOYYNJQJSC-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2-hydroxy-6-methoxybenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN1CCCC1CNC(=O)C1=C(O)C(Cl)=CC=C1OC MMKJTOYYNJQJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 claims 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 claims 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 claims 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims 1
- 125000005354 acylalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 claims 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims 1
- 239000012380 dealkylating agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 claims 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 claims 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 1
- BGNYQRZTZGGUOK-UHFFFAOYSA-N n-[(1-benzylpyrrolidin-2-yl)methyl]-3-bromo-2,6-dimethoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(OC)=C1C(=O)NCC1N(CC=2C=CC=CC=2)CCC1 BGNYQRZTZGGUOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XUSKCUZPJRDKPW-UHFFFAOYSA-N n-[(1-benzylpyrrolidin-2-yl)methyl]-3-bromo-2-hydroxy-6-methoxybenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(Br)C(O)=C1C(=O)NCC1N(CC=2C=CC=CC=2)CCC1 XUSKCUZPJRDKPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YKRCBICZQYVBCZ-UHFFFAOYSA-N n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2,6-dimethoxybenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN1CCCC1CNC(=O)C1=C(OC)C=CC=C1OC YKRCBICZQYVBCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 claims 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 claims 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 claims 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 claims 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims 1
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 claims 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- GUJRSXAPGDDABA-NSHDSACASA-N 3-bromo-N-[[(2S)-1-ethyl-2-pyrrolidinyl]methyl]-2,6-dimethoxybenzamide Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=C(OC)C=CC(Br)=C1OC GUJRSXAPGDDABA-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů benzamidu, které mají farmakologický Účinek a je možno je zpracovat běžným způsobem na farmaceutické prostředky.
Benzamidové deriváty, vyrobené způsobem podle vynálezu je možno použít к léčbě zvracení, psychosomatických onemocnění a psychiatrických poruch.
V US patentu č. 3 342 026 je popsán sulpirld jako sloučenina vzotce
H2MSO2
Tato látka je v současné době na trhu jako antipsychotický prostředek. Tato sloučenina má velmi slabé extrapyramidové vedlejší účinky u lidí a působí slabou katalepsii u pokusných zvířat.
V US patentu č. 4 232 037 jsou popsány antipsychotické látky obecného vzorce
kde
R1 znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
R2 a
R3, stejné nebo různé znamenají atom vodíku, atom chloru nebo bromu.
Mezi těmito látkami je uvedena také sloučenina vzorce
č2h5 s označením FLA 731. Sloučeniny podle US patentu č. 4 232 037 mají menší antipsychotické účinky než sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu.
Claims (6)
- Předmětem vynálezu je způsob výroby benzamidových derivátů obecného vzorce I jejich z fyziologického hlediska přijatelných solí a optických isomerů,CS 266 310 B2 stejné nebo různé znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkyl o 1 až5 atomech uhlíku ucho acyl я alkylovou ošatí o 1 až 5 atomech uhlíku, znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, nebo benzyl, popřípadě substituovaný atomy fluoru, jeden ze substituentů znamená atom vodíku a druhý alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,12 3 za předpokladu, že v případě, Že A a A znamenají současně alkyl a R znamená ethyl, volí 1 2 se R nebo R nebo oba tyto substituenty ze skupiny alkyl nebo acyl.Bylo prokázáno, že sloučeniny obecného vzorce I mají cenné terapeutické vlastnosti.Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby sloučenin a jejich solí, přijatelných z fyziologického hlediska, přičemž všechny tyto látky je možno užít к léčbě zvracení, psychosomatických onemocnění, například žaludečního a dvanáctníkového vředu а к léčbě psychiatrických onemocnění, například deprese, úzkosti a zvláště к léčbě psychóz, například schizofrénie.Atomy halogenu v obecném vzorci I mohou být atomy chloru, bromu, jodu nebo fluoru.Alkylovou skupinou v obecném vzorci I může být alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 5 atomech uhlíku, například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl, isobutyl, terc.butyl, pentyl, 2-methylbutyl a 2,2-dimethylpropyl.Acylové skupiny v obecném vzorci I je možno vyjádřit vzorcem alkyl-СО-, v němž alkylová skupina má svrchu uvedený význam.Ze sloučenin obecného vzorce I jsou výhodné ty látky, v nichž R^ znamená atom bromu
- 2
- 3 nebo atom chloru, R znamená atom vodíku nebo atom bromu, R znamená ethylovou skupinu1 2 a jeden ze substituentů A a A znamená methyl nebo ethyl a druhý atom vodíku.Dále jsou výhodnými sloučeninami ty látky, v nichž R^ znamená atom chloru nebo bromu,2 12 3R znamená atom vodíku, A znamená methyl, A znamená methyl a R znamená methyl, n-propyl neob benzyl.Nové sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu je možno užít к léčbě svrchu uvedených onemocnění ve formě racemických směsí forem (+) a (-), které se obvykle získají při syntéze. Tyto směsi je rovněž možno rozdělit na odpovídající enanciomery, které mohou být užity jako takové. Jednotlivé formy je také možno získat reakcí odpovídajících enanciomerů 2-(aminomethyl)-1-alkvl/alkenylpyrrolidinu se zbytkem kyseliny benzoové.Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu je možno podávat ve volné formě nebo ve formě solí s netoxickými kyselinami. Typickým příkladem těchto solí jsou hydrobromidy, hydrochloridy, fosfáty, sírany, sulfonáty, soli kyseliny citrónové, mléčné, jablečné nebo vinné.Sloučeniny, vyrobené podle vynálezu je možno podávat perorálně, rektálně nebo injekčně ve formě farmaceutických přípravků, které obsahují účinnou látku bud ve volné formě nebo ve formě netoxické, z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli s kyselinou, jako je například hydrochlorid, hydrobromid, laktát, acetát, sulfát, sulfamát, a podobně spolu s nosičem, přijatelným z farmaceutického hlediska. Pod pojmem sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu se tedy vždy rozumí volné látky i adiční soli těchto látek s kyselinami v případě, že není uvedeno jinak.CS 266 310 B2Nosičem může být pevné, polotuhé nebo kapalné ředidlo nebo kapsle. Farmaceutické přípravky obsahují obvykle 0,1 až 99 hmotnosntích % účinné látky, ε výhodou 0,5 až 20 hmotnostních % pro injekční podání a 2 až 50 hmotnostních % pro perorální podání.Farmaceutické přípravky s obsahem sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu pro perorální podání je možno vyrobit tak, že se zvolená sloučenina smísí s pevným práškovitým nosičem, například laktózou, naclia r ózott, ftorbl to 1.<чм, m<i nn i 1 o ) rin, škrobeni, například bramborovým škrobem, kukuřičným Škrobem nebo amylopektinem, derivátem celulózy nebo želatinou a kluznou látkou, například stearanem hořečnatým, stearanem ápenatým, polyethylenglykolovým voskem a podobně, načež se výsledná směs lisuje na tablety. V případě, že jsou požadovány potahované tablety, je možno povlékat jádro, získané svrchu uvedeným způsobem koncentrovaným roztokem cukru, který může obsahovat například arabskou gumu, želatinu, mastek, kysličník titaničitý a podobně. Tabletu je možno také potahovat lakem, rozpuštěným ve snadno těkavém organickém rozpouštědle nebo ve směsi organických rozpouštědel. Do povlaků je možno přidat barvivo, zejména к odlišení tablet, které obsahují různé účinné látky nebo různé množství téže účinné látky.Při výrobě kapslí z měkké želatiny, sestávající z želatiny a například glycerolu v uzavřené formě se účinná látka smísí například s rostlinným olejem. Kapsle z tvrdé želatiny mohou obsahovat granulát účinné látky ve směsi s pevným práškovitým nosičem, jako je například laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby, například bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin, deriváty celulózy nebo želatinu.Jednotkové dávky pro rektální použití je možno připravit jako čípky, které obsahují účinnou látku ve směsi s neutrálním tukovitým základem, může také jít o želatinové rektální kapsle, které obsahují účinnou látku ve směsi s rostlinným olejem nebo s parafinovým olejem.Kapalné přípravky pro perorální podání mohou mít formu sirupu nebo suspenze, může například jít o roztoky, které obsahují 0,2 až 20 hmotnostních % účinné lát.ky, zbytek tvoří cukr a směs ethanolu, vody, glycerolu a propylenglykolu. Tyto kapalné přípravky mohou také obsahovat barevné látky, chuřové látky, sacharin a karboxymethyleelulózu jako zahušřovadla. .Roztoky pro parenterální injekční podání je možno získat jako vodné roztoky ve vodě rozpustné z farmaceutického hlediska přijatelné soli účinné látky s výhodou v koncentraci 0,5 až 10 hmotnostních %. Tyto roztoky mohou rovněž obsahovat stabilizátory a/nebo pufry a je možno je připravit v různých jednotlivých dávkách.Vhodnou dávkou sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu v případě perorálního podání je 100 až 500 mg, s výhodou 200 až 300 mg.Vhodnými protonovými kyselinami jsou například kyselina bromovodíková a jovodíková.Vhodnými Lewisovými kyselinami jsou například bromid boritý, chlorid boritý, fluorid boritý, chlorid hlinitý nebo bromid hlinitý.Iх 2Z ·Selektivní dealkylací je možno jeden ze substituentů A a A , které znamenají alkylové zbytky nahradit v obecném vzorci IV atomem vodíku. Při selektivní dealkylací je zapotřebí užít ekvivalentní množství dealkylačního činidla.Je také možno oba substituenty A1 a A2, které znamenají alkylové zbytky převést v obecném vzorci IV v tomtéž reakčním stupni na atomy vodíku. Při provádění tohoto postupu je zapotřebí užít přebytek dealkylačního činidla.Reakce se provádí při teplotě 0 až 20 °C v halogenovaném nižším alifatickém uhlovodíku, například methylenchloridu nebo chloroformu. V případe použití kyseliny halogenoctové je postup reakce velmi výhodný a reakce probíhá při vyšší teplotě.CS 266 310 B2Vynález bude osvětlen následujícími příklady.Příklad 1N-ethyJL-2~ (J-brom-2, ó-dlhydroxybenz/nnldoinrLhy 1) py ι ι о I ld l nК 5,0 g (0,011 8 molu) N-ethyl-2-(3-brom-2,6-dimethoxybenzamidomethyl)pyrrolidinu ve 125 ml methylenchloridu se po kapkách přidá 7 ml (0,07 molu) bromidu boritého. Reakční směs se nechá stát 9 dnů při teplotě místnosti. Pak se reakční směs promyje roztokem amoniaku o koncentraci 2 M a vodou, vysuší se síranem sodným a pak se rozpouštědlo odpaří. Odparek se nechá překrystalovat z ethanolu. Tímto způsobem se získá 0,3 g výsledného produktu o teplotě tání 166 až 168 °C.Příklad2N-ethyl-2- (3-xbrom-2-hydroxy-6-methoxybenzamidomethyl) pyrrolidinК 5,0 g (0,011 8 molu) N-ethyl-2-(3-brom-2,6rdimethoxybenzamidomethyl) pyrrolidin- *· chloridu ve 125 ml methylenchloridu se přidá 1,3 ml (0,013 5 molu) bromidu boritého. Vznikne bílá sraženina. Reakční směs se nechá stát 2 hodiny za stálého míchání při teplotě místnosti. Pak se reakční směs promyje roztokem amoniaku o koncentraci 2 M a vodou a organická fáze se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá
- 4,1 g produktu, který se nechá překrystal.izovat z ethanolu. Tímto způsobem se ve výtěžku 48 % získá 2,0 g výsledného produktu o teplotě tání 68,8 až 69,4 °C.Příklad 3 (-)-N-ethyl-2-(3-brom-2-hydroxy-6-methoxybenzamidomethyl)pyrrolidinhydrochlorid10,0 g (0,025 molu) (-)-N-ethyl-2-(3-brom-2,6-dimethoxybenzamidomethyl)pyrrolidinu se rozpustí ve 250 ml methylenchloridu. Pak se přidá 2,6 ml (0,027 molu) bromidu boritého. Směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Pak se směs promyje roztokem amoniaku o koncentraci 2 M, vysuší se síranem sodným a odpaří po přidání etherového roztoku kyseliny chlorovodíkové. Odparek se rozpustí ve vodě a extrahuje se etherem. Vodná fáze se alkalizuje amoniakem a extrahuje se chloroformem. Chloroformová fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. К odparku se přidá etherový roztok kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sůl se odfiltruje, promyje se etherem a vysuší kysličníkem fosforečným. Získá se sloučenina, sintrující při teplotě 100 °C._ Výtěžek je 6,6 g. Sloučenina je hygroskopická, volná báze má optickou otáČivost [a]p°= -45,5°.Příklad 4 (-)-N-ethyl-2-(3-chlor-2-hydroxy-6-methoxybenzamidomethyl)pyrrolidinhydrochlorid9,1 g (0,025 molu) (-)-N-ethyl-2-(3-chlor-2,6-dimethoxybenzamidomethyl)pyrrolidinu se rozpustí ve 250 ml methylenchloridu. Přidá se 2,6 ml (0,027 molu) bromidu boritého. Pak se směs nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Pak se reakční směs promyje dvakrát 100 ml roztoku amoniaku o koncentraci 2 N a 100 ml vody, vysuší se síranem sodným a odpaří. Odparek se rozpustí ve zředěné kyselině chlorovodíkové a extrahuje se chloroformem. Extrakt se vysuší síranem sodným a pak se odpaří. Odparek se rozpustí v etheru a přidá se etherový roztok kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší se kysličníkem fosforečným. Získaný produkt sintruje při teplotě 100 °C. Tímto způsobem se získá 7,4 g výsledné látky po překrystalování z 2% ethanolu při pH 10,3. Optická otáčivost je [&]θ° = = 51,4°.CS 266 310 B2Příklad 5N-ethyl-2- (3-brom-6-ethoxy-2-hydroxybenzamidomethyl)pyrrolidin
- 5,0 g (0,011 5 molu) N-ethyl-2-(3-brom-2,6-diethoxybenzamidomethy1)pyrrolidinhydrochloridu sp rozpustí ve 125 ml methylenchloridu. Přidá se 1,25 ml (0,013 molu) bromidu I *<»i i I i'.»k ?t/‘ jimon ικ'ίΊιΛ и. lál 2 hodiny pF i leploló tnínlnonhi. Pak no reakční směn promyje roztokem amoniaku o koncentraci 2 M a vodou. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se volná látkéi vo formě olejovitó kapaliny. Tato volná látka se nechá krystalizovat po přidání petroletheru. Vzniklá krystalická sraženina e odfiltruje a nechá se překrystalovat z ethanolu. Tímto způsobem se ve výtěžku 56 % získá 2,4 g výsledného produktu o teplotě tání 83 až 83,5 °C.Příklad 6 (-)-N-ethyl-2-(3-brom-6-ethoxy-2-hydroxyben2amidomethyl)pyrrolidin
- 10,0 g (0,023 molu) (-)-N-ethyl-2-(3-brom-2,6-diethoxybenzamidomethyl)pyrrolidinu se rozpustí ve 250 ml methylenchloridu. Přidá se 2,4 ml (0,025 molu) bromidu boritého. Směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti a pak se promyje roztokem amoniaku o koncentraci 2 N. Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří. Olejovitý odparek po určité době vykrystalizuje, přidá se petrolether a sraženina se odfiltruje. Tímto způsobem se získá 7,0 g produktu o teplotě tání 74 až 76 °C. Optická otáčivost [α]2θ = -66,7° (1% aceton).Příklad 7 (-)-N-ethyl-2-(3,5-dibrom-2-hydroxy-6-methoxybenzamidomethy1)pyrrolidinhydrochlorid44,0 g (10,1 molu) (-)-2-(aminomethyl)-1-ethylpyrrolidin(-)ditartrátu se rozpustí ve 200 ml 20% hydroxidu sodného. Směs se pak extrahuje dvakrát 100 ml chloformu. Získaný extrakt se vysuší chloformem.К 34,0 g (0,1 molu) 3,5-dibrom-2,6-dimethoxybenzoové kyseliny se přidá 40 ml thionylchloridu a 300 ml toluenu. Směs se zahřívá za stálého míchání 30 minut na parní lázni. Pak se odpaří toluen a přebytek thionylchloridu. К odparku se přidá svrchu uvedený chloformový extrakt. Pak se směs zahřívá ještě 10 minut na parní lázni. Pak se chloroform odpaří a odparek se rozpustí ve zředěné kyselině chlorovodíkové, načež se směs extrahuje etherem. Vodná fáze se zchladí a alkalizuje hydroxidem sodným. Získaná sraženina se oddělí filtrací, rozpustí se v 500 ml methanolu, načež se okyselí etherovým roztokem kyseliny chlorovodíkové a pak se odpaří. Tímto způsobem se získá 32,0 g (0,065 molu) (-)-N-ethyl-2-(3,5-dibrom-2,6-dimethoxybenzamidomethyl)pyrrolidinhydrochloridu. 0,065 molu výsledného produktu se rozpustí v 500 ml chloformu a přidá se 6,3 ml (0,065 molu) bromidu boritého. Výsledná směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti a pak se promyje roztokem amoniaku o koncentraci 2 N a vodou. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Odparek se rozpustí ve 400 ml petroletheru a nerozpustný podíl se oddělí filtrací. Ether se odpaří a odparek se rozpustí v etheru a okyselí se etherovým roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší se kysličníkem fosforečným. Tímto způsobem se získá 27,3 g sloučeniny, která po určité době sintruje. Optická otáčivost [«]20 = -8,6° (2 % vody).PříkladeN-ethyl-2-(3-brom-6-hydroxy-2-methoxybenzamidomethyl)pyrrolidinК roztoku 23,0 g (0,07 molu) N-ethyl-2-(2,6-dimethoxybenzamidomethyl)pyrrolidinhydrochloridu ve 300 ml bezvodého dichlormethanu se po kapkách přidá za stálého míchání roztok 17,5 g (0,07 molu) bromidu boritého ve 25 ml bezvodého dichlormethanu při teplotě 0 C.CS 266 310 В2 7Po skončeném přidávání se roztok nechá přes noc zteplat na teplotu místnosti. Pak se přidá voda a pH se upraví na hodnotu 7. Organická vrstva se promyje vodou a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 20 g výsledné látky ve formě viskózní olejovitá kapaliny. Podle chomatografie na tenké vrstvě a plynové chromatografii je tato látka dostatečně čistá pro použití v následujícím stupni bez předchozího Čištění.Roztok 4,3 g (27 mmolů) bromu v 10 ml ledové kyseliny octové se po kapkách přidá za stálého míchání к roztoku 7,5 g (27 nmolů) předchozího surového amidu ve 100 ml ledové kyseliny octové při teplotě místnosti. Směs se dále míchá ještě 15 hodin. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, čímž se získá 8,5 g viskózní olejovité kapaliny. Produkt se analyzuje plynovou chromatografii (3% OV-17), čímž je možno prokázat, že sestává z 10 % 2-methoxy-З-Ьгот-6-hydroxysubstituovaného isomeru a 90% 2-hydroxy-3-brom-6-methoxysubstituovaného isomeru. Požadovaný fenolový isomer se izoluje při použití preparativní vysokotlaké kapalinové chromatografie (užije se kysličník křemičitý a směs methylenchloridu, ethanolu a koncentrovaného amoniaku v poměru 97:3:0,1). Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a výsledná olejovitá kapalina stáním krystalizuje. Získá se 0,75 g produktu, po překrystalování z n-hexanu se tímto způsobem ve výtěžku 6,5 % získá 0,6 g čistého produktu o teplotě tání 62 až 63 °C.Příklad 9 (-) -N-ethyl-2-(3,5-dichlor-6-hydroxy-2-methoxybenzamidomethyl)pyrrolidinVýsledná látka se získá z (-)-N-ethyl-2-(3,5-dichlor-2,6-dimethoxybenzamidomethyl)pyrrolidinu dealkylací stejným způsobem jako v příkladu 2. Tímto způsobem se ve výtěžku 37 % po překrystalování z isooktanu získá výsledná látka o teplotě tání 48 až 49 °C. Optická otáČivost ~ 64° (c = 1,26, chloroform).Příklad 10 (-)-N-n-propyl-2-(3-brom-2-hydroxy-6-methoxybenzamidomethyl)pyrrolidinhydrochloridVýsledná látka se získá z (-)-N-n-propyl-2-(3-brom-2,6-dimethoxybenzamidomethyl)pyrrolidinu dealkylací obdobným způsobem jako v příkladu 2. Ve výtěžku 48 % se tímto způsobem získá po překrystalování z acetonu výsledný produkt ve formě hydrochloridu o teplotě tání 140 až 141 °C. Optická ótáčivost [a]20 - -78° (с a 0,80, ethanol) pro volnou formu.Příklad 11 (-)-N-benzyl-2-(3-brom-2-hydroxy-6-methoxybenzamidomethyl)pyrrolidinhydrochloridVýsledná látka se připravuje z (-)-N-benzyl-2-(3-brom-2,6-dimethoxybenzamidomethyl)pyrrolidinu dealkylací obdobným způsobem jako v příkladu 2. Výsledný produkt se získá ve výtěžku 55 % ve formě hydrochloridu o teplotě tání 207 až 209 °C po překrystalování z ethanolu.Příklad 12 (-)-N-n-propyl-2-(3-brom-6-hydroxy-2-methoxybenzamidomethyl)pyrrolidinhydrochloriduVýsledná látka se připravuje z (-)-N-n-propyl-2-(3-brom-2,6-dimethoxybenzamidomethyl)pyrrolidinu dealkylací obdobným způsobem jako v příkladu 2. Ve výtěžku 55 % se tímto způsobem získá výsledný produkt ve formě hydrochloridu o teplotě tání 137 až 138 °C po překrystalování z acetonu. Optická otáčivost = -68° (c = 0,12, methanol).V následující tabulce I jsou shrnuty fyzikální údaje pro sloučeniny, získané způsobem podle předchozích příkladů.CS 266 310 B2Bylo také příkladu. Tyto provedeno NMR-spektrum pro sloučeniny, vyrobené způsobem podle předchozích údaje byly shodné s předpokládanou strukturou výsledných látek.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS83927A CS266313B2 (cs) | 1981-03-11 | 1983-02-10 | Způsob výroby benzamidových derivátů |
| CS83928A CS266314B2 (cs) | 1981-03-11 | 1983-02-10 | Způsob výroby benzamidových derivátů |
| CS83926A CS266312B2 (cs) | 1981-03-11 | 1983-02-10 | Způsob výroby benzamidových derivátů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8101536A SE8101536L (sv) | 1981-03-11 | 1981-03-11 | Bensamid-derivat |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS156882A2 CS156882A2 (en) | 1989-02-10 |
| CS266310B2 true CS266310B2 (en) | 1989-12-13 |
Family
ID=20343304
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS821568A CS266310B2 (en) | 1981-03-11 | 1982-03-08 | Process for preparing derivatives of benzmide |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4789683A (cs) |
| EP (1) | EP0060235B1 (cs) |
| JP (1) | JPS57159762A (cs) |
| KR (1) | KR890001375B1 (cs) |
| AT (1) | ATE17346T1 (cs) |
| AU (1) | AU553041B2 (cs) |
| BG (4) | BG41124A3 (cs) |
| CA (1) | CA1167457A (cs) |
| CS (1) | CS266310B2 (cs) |
| CY (1) | CY1440A (cs) |
| DD (1) | DD201886A5 (cs) |
| DE (1) | DE3268354D1 (cs) |
| DK (1) | DK159968C (cs) |
| ES (4) | ES510278A0 (cs) |
| FI (1) | FI76785C (cs) |
| GR (1) | GR75892B (cs) |
| HK (1) | HK66288A (cs) |
| HU (1) | HU186042B (cs) |
| IE (1) | IE52608B1 (cs) |
| IL (1) | IL65035A0 (cs) |
| MY (1) | MY8600526A (cs) |
| NO (1) | NO156286C (cs) |
| NZ (1) | NZ199925A (cs) |
| PH (1) | PH19661A (cs) |
| PL (4) | PL136457B1 (cs) |
| PT (1) | PT74563B (cs) |
| RO (4) | RO82956B (cs) |
| SE (1) | SE8101536L (cs) |
| SU (4) | SU1156593A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA821017B (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8205135D0 (sv) * | 1982-09-09 | 1982-09-09 | Astra Laekemedel Ab | Benzamido-derivatives |
| SE8400478D0 (sv) * | 1984-01-31 | 1984-01-31 | Astra Laekemedel Ab | Oxysalicylamido derivatives |
| US5240957A (en) * | 1984-01-31 | 1993-08-31 | Astra Lakemedel Akteibolag | Oxysalicylamido derivatives |
| FR2578539B1 (fr) * | 1985-03-08 | 1987-09-04 | Therapeutiques Ste Monega Et | Nouveaux benzamides de l'acide 2,4,6-trimethoxybenzoique, leur procede de preparation et leur utilisation |
| SE8503054D0 (sv) * | 1985-06-19 | 1985-06-19 | Astra Laekemedel Ab | Catecholcarboxamides |
| GB8708833D0 (en) * | 1987-04-13 | 1987-05-20 | Lilly S A E | Organic compounds |
| EP0320630A1 (en) * | 1987-11-19 | 1989-06-21 | The Vanderbilt University | Enantiometric iodobenzamides |
| GB8823040D0 (en) * | 1988-09-30 | 1988-11-09 | Lilly Sa | Organic compounds & their use as pharmaceuticals |
| GB8823042D0 (en) * | 1988-09-30 | 1988-11-09 | Lilly Sa | Organic compounds & their use as pharmaceuticals |
| GB8823041D0 (en) * | 1988-09-30 | 1988-11-09 | Lilly Sa | Organic compounds & their use as pharmaceuticals |
| US5248817A (en) * | 1991-07-15 | 1993-09-28 | Merck & Co., Inc. | Process for aromatic bromination |
| US5446147A (en) * | 1992-04-03 | 1995-08-29 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Fluorinated and iodinated dopamine agents |
| DK72693D0 (da) * | 1993-06-18 | 1993-06-18 | Lundbeck & Co As H | Compounds |
| JP4275819B2 (ja) * | 1999-09-17 | 2009-06-10 | 飯田 秀博 | デメチルラクロプライドの非求核性酸塩およびこれを用いる［ｃ−１１］ラクロプライドの製造法 |
| GB0505969D0 (en) * | 2005-03-23 | 2005-04-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DK178705B1 (en) * | 2015-07-07 | 2016-11-28 | Silversnow Aps | A heat pump system using water as the thermal fluid |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3342826A (en) * | 1964-01-13 | 1967-09-19 | Ile De France | Heterocyclic aminoalkyl benzamides |
| FR5916M (cs) * | 1966-01-21 | 1968-05-06 | ||
| BE695272A (cs) * | 1967-03-09 | 1967-09-11 | ||
| CH507938A (fr) * | 1968-08-01 | 1971-05-31 | Ile De France | Procédé de préparation de benzamides hétérocycliques |
| US3793030A (en) * | 1971-09-02 | 1974-02-19 | Ricoh Kk | Process for producing diazotype light-sensitive material |
| US3914418A (en) * | 1971-09-02 | 1975-10-21 | Merck & Co Inc | Methods of controlling liver fluke infections |
| US3862139A (en) * | 1972-06-23 | 1975-01-21 | Delmar Chem | Heterocyclic benzamide compounds |
| IT1070992B (it) * | 1973-12-21 | 1985-04-02 | Italfarmaco Spa | Processo per la preparazione della i etil 2 2 metossi 5 sulfamoil benzamidometil pirrolidina |
| CH605793A5 (fr) * | 1974-03-05 | 1978-10-13 | Soc Et Scient Et Ind | Procédé de préparation de nouveaux N-(1benzylpyrrollidinil 2-alkyl) benzamides substitués |
| FR2294698A1 (fr) * | 1974-12-18 | 1976-07-16 | Synthelabo | Nouveaux derives des methoxy-2 benzamides substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui en renferment |
| IE42210B1 (en) * | 1974-12-18 | 1980-06-18 | Synthelabo | 2-methoxy-benzamide derivatives |
| US4172143A (en) * | 1974-12-18 | 1979-10-23 | Synthelabo | 2-Methoxy-benzamide derivatives |
| JPS5319447A (en) * | 1976-08-07 | 1978-02-22 | Igeta Seikou Kk | Manufacture of endless wire rope |
| NZ186175A (en) * | 1977-01-27 | 1980-03-05 | Shionogi & Co | Meta-sulphonamidobenzamide derivatives |
| FR2440946A2 (fr) * | 1978-01-20 | 1980-06-06 | Ile De France | Nouveaux benzamides heterocycliques substitues, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement |
| SE411118B (sv) * | 1978-03-23 | 1979-12-03 | Astra Laekemedel Ab | Ett forfarande for framstellning av 2,6-dialkoxibensamider med terapentiska egenskaper |
| FR2438650A1 (fr) * | 1978-10-11 | 1980-05-09 | Ile De France | N-(1-methyl 2-pyrrolidinyl methyl) 2,3-dimethoxy 5-methylsulfamoyl benzamide et ses derives, leurs methodes de preparation et leur application dans le traitement des troubles du bas appareil urinaire |
-
1981
- 1981-03-11 SE SE8101536A patent/SE8101536L/xx not_active Application Discontinuation
-
1982
- 1982-02-16 ZA ZA821017A patent/ZA821017B/xx unknown
- 1982-02-17 IL IL65035A patent/IL65035A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-02-18 FI FI820544A patent/FI76785C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-02-22 PH PH26897A patent/PH19661A/en unknown
- 1982-02-24 CA CA000396996A patent/CA1167457A/en not_active Expired
- 1982-03-05 NZ NZ199925A patent/NZ199925A/en unknown
- 1982-03-05 EP EP82850041A patent/EP0060235B1/en not_active Expired
- 1982-03-05 AT AT82850041T patent/ATE17346T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-05 AU AU81160/82A patent/AU553041B2/en not_active Ceased
- 1982-03-05 DE DE8282850041T patent/DE3268354D1/de not_active Expired
- 1982-03-08 CS CS821568A patent/CS266310B2/cs unknown
- 1982-03-09 DD DD82237995A patent/DD201886A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-10 BG BG069817A patent/BG41124A3/xx unknown
- 1982-03-10 DK DK103782A patent/DK159968C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-03-10 ES ES510278A patent/ES510278A0/es active Granted
- 1982-03-10 RO RO106862A patent/RO82956B/ro unknown
- 1982-03-10 BG BG069818A patent/BG41125A3/xx unknown
- 1982-03-10 HU HU82748A patent/HU186042B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-03-10 RO RO111178A patent/RO86083B1/ro unknown
- 1982-03-10 NO NO820762A patent/NO156286C/no unknown
- 1982-03-10 BG BG055733A patent/BG39976A3/xx unknown
- 1982-03-10 RO RO111177A patent/RO86082B/ro unknown
- 1982-03-10 SU SU823402586A patent/SU1156593A3/ru active
- 1982-03-10 IE IE544/82A patent/IE52608B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-03-10 JP JP57036685A patent/JPS57159762A/ja active Granted
- 1982-03-10 PT PT74563A patent/PT74563B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-03-10 RO RO111176A patent/RO86081B/ro unknown
- 1982-03-10 BG BG069819A patent/BG41126A3/xx unknown
- 1982-03-11 PL PL1982240322A patent/PL136457B1/pl unknown
- 1982-03-11 PL PL1982240321A patent/PL135699B1/pl unknown
- 1982-03-11 PL PL1982235397A patent/PL135475B1/pl unknown
- 1982-03-11 PL PL1982240323A patent/PL135700B1/pl unknown
- 1982-03-11 KR KR8201046A patent/KR890001375B1/ko not_active Expired
- 1982-03-11 GR GR67553A patent/GR75892B/el unknown
-
1983
- 1983-01-20 SU SU3543299A patent/SU1261561A3/ru active
- 1983-01-20 SU SU833543243A patent/SU1241986A3/ru active
- 1983-01-20 SU SU833543247A patent/SU1355122A3/ru active
- 1983-03-01 ES ES520192A patent/ES8401458A1/es not_active Expired
- 1983-03-01 ES ES520193A patent/ES520193A0/es active Granted
- 1983-03-01 ES ES520194A patent/ES8401460A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-01-08 US US06/689,502 patent/US4789683A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-12-30 MY MY526/86A patent/MY8600526A/xx unknown
-
1988
- 1988-08-25 HK HK662/88A patent/HK66288A/en not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-03-10 CY CY1440A patent/CY1440A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4675319A (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use | |
| CS266310B2 (en) | Process for preparing derivatives of benzmide | |
| SK391091A3 (en) | Crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate, pharmacuetical composition containing the same and its use | |
| JPS6049192B2 (ja) | 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬 | |
| US4980365A (en) | N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents | |
| IE50186B1 (en) | 3-aminopropoxy derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| GB2138815A (en) | New octahydrobenzo (f) quinolines | |
| SU1327788A3 (ru) | Способ получени производных эрголина | |
| US4518712A (en) | Piperazine derivative and analgesic composition containing the same | |
| NL193541C (nl) | 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. | |
| CS247094B2 (en) | Preparation method of 5,11-dihydro-11-(((methyl-4-piperidinyl)amino)carbonyl)-6h-dibenz(b,e)-azepin-6-on | |
| PT91783B (pt) | Processo para a preparacao de {(diarilmetoxi) alquil}-1-pirrolidinas e piperidinas | |
| JPS5967260A (ja) | ベンズアミド誘導体 | |
| JPS6168473A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体 | |
| US5171752A (en) | Benzhydryl derivatives having calmodulin inhibitor properties | |
| CZ325196A3 (en) | Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process | |
| US5141955A (en) | Anti-inflammatory benzylselenobenzamides made from anilines and benzylamines | |
| US6127362A (en) | 9,10-diazatricyclo[4,4,1,12,5 ] decane and 2,7-diazatricyclo [4,4,0,03,8 ] decane derivatives having analgesic activity | |
| JP5606440B2 (ja) | チアベンゾアズレンプロピオン酸誘導体の製造法 | |
| US5055490A (en) | Stereoisomers of benzonitrile derivatives, useful as cardiac arrhythmiac agents | |
| US4452982A (en) | Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU633931B2 (en) | 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives with cardiovascular activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them. | |
| EP0101633B1 (en) | Pyridinecarboxylic esters of dopamine and of its n-alkyl derivatives | |
| US4010161A (en) | Piperazinoethyl-N-(2,3-dimethyl-5-oxo-1-phenyl-3Δ-pyrazolin-4-yl)carbamates | |
| Clarke et al. | A series of hexahydro [1, 4] oxazino [3, 4-a] isoquinolines as potential neuroleptics |