SU1327788A3 - Способ получени производных эрголина - Google Patents
Способ получени производных эрголина Download PDFInfo
- Publication number
- SU1327788A3 SU1327788A3 SU843728545A SU3728545A SU1327788A3 SU 1327788 A3 SU1327788 A3 SU 1327788A3 SU 843728545 A SU843728545 A SU 843728545A SU 3728545 A SU3728545 A SU 3728545A SU 1327788 A3 SU1327788 A3 SU 1327788A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- methyl
- ergoline
- hydrogen
- group
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
- C07D457/12—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение касаетс производных эрголина (ЭГ), в частности соединений общей формулы ,см ,г,-л/-с с-сСсRrC NcM ,-ТГ н л/ , - RJ ent «Vr/t- .где R, - Н, R - Н, Вг, СНз, CN, Rj - Н, ОСИ,; R - R - Н, или RJ - Н, а RJ и R вместе образуют св зь, или R - Н или ОСН, и RJ и R вместе образуют св зь, R. - CHj, С Н, CJ HJ, R - Н, С,-С -алкнл; X - О или S, Rg. - Н, В - COOCHj , , или Rg и В вместе - , А - CHg-, -CHg-CHj- или п - целое число О, 1 или 2, про вл ющих ингибирующее пролактин действие и противогипертоническую активность. Цель изобретени - создание более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут конденсацией соответствующих веществ формулы jf, -NH-A-B, ; где А и В указаны выше, а соединением формулы X - С N - Ry, где X . и RJ - определены выше, в воде или пиридине при 60-80 С, если необходимо , то осуществл ют циклизацию (перевод Rj - Н в группу Rj с В - С 0) при нагревании (140-160°С) в вакууме . Соединени ЭГ обладают лучшим терапевтическим индексом в отношении указанных активностей, чем в6-метил -Допа. 3 табл. 1 СО
Description
Изобретение относитс к спосо бу получени новых производных эрголи общей формулы (I):
X
II
R7 %, N-Rs
А-в RS
VScN-K f Н R,4-
R - водород или метильна
группа;
R, - водород или бром, или метил- , циано-, метилтиогруп- па,
К - водород и R - вЪдород или метоксигруппа, или R водород , а RJ
и RV
вместе
вз тые образуют св зь, или RJ - водород или метоксигруппа , а R и R вз тые вместе, образуют св зь , R, - метил-, пропил- или аллилгрупда j Rf - водород или С -С -алкил;
X - кислород или сера , RJ - водород, а В - метоксикар- бонил- или этоксикарбонил- группа, или Rg и В, вз тые вместе, вл ютс ХС О группой; А - группа формулы - ,
- CHg-CHg- или - СН СНп - целое число О, 1 или 2, обладающих улучшенными фармакологическими свойствами.
Пример 1. 6-Метил-8 -(1Н, ЗН)-2,4-диоксо-дигидро-1-пиримиди- нилметил -зрголин.
Смесь, состо щую из 5,1 г нометил-6-метил-зрголина и 1,8 мл метилакрилата в 100 мл метанола, в течение 4 ч нагревают до кипени с применением обратного холодильника. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, а кристаллизацией остатка из дизтилового эфира получают
6 г 6-метил-8г- м-(2-метоксикарбо 1
нилметил)-аминометил -эрголина, плав щегос при 130-132 С.
К раствору 2,86 г цианата кали в 30 мл воды добавл ют 35 мл 1 н. сол ной кислоты и раствор 6 г 6-ме- тил-8|- ы-(2-метоксикарбонилэтил)- -аминометил -эрголина в 120 мл воды
0
5
Реакционную смесь в течение 4 ч на- . гревают до , а затем вьщерживают в течение ночи при комнатной темпе- ратуре. Выделившийс твердый осадок отфильтровывают, а перекристаллизацией его из этанола получают 4,5 г указанного в заглавии соединени , плав щегос с разложением при ,
Пример 2. 6-Метил-86- н- -(2-метоксикарбонилэтил)-Н-карбомоил- -аминометил -эрголин.
Смесь, состо щую из 8,5 г 6-метил- -8J5- N-(2-мeтoкcикapбoнилэтил)-aминo- 5 метил -эрголина, приготовленного, как в примере 1, 2,86 г цианата. кали в 120 мл воды и 35 мл 1 и. сол ной кислоты , нагревают 1 ч до , Затем раствор нейтрализуют 1 н, гидроокисью натри и экстрагируют хлороформом-. Органический слой выпаривают и очисткой остатка в хроматографической колонке на силикагеле получают 6,5 г указанного в заглавии соединени ,
Rf в смеси этил ацетат - диметил- формамид - бутанол - пиридин (4:3:3:1 по обьему) 0,45.
MS (F.D) 384 (М), 352 (М -CHjOH).
Пример 3. 6-Метил-8 -(2,4- Q -диоксо-1-имидазолидинил-метил)-эр- голин.
Раствор 1,3 мл этилбромацетата в 30 мл диметилформамида добавл ют к нагретому раствору 5 г 8 -аминометил- -6-метилэрголина в 90 мл диметилформамида . По окончании реакции раствор выпаривают in vacuo, затем помещают в охлажденную льдом воду и экстрагируют хлороформом.
Органический слой удал ют in vacuo, а очисткой остатка в хроматографической колонке на силикагеле, использу дл элюировани смесь этилацетат - метанол (9:1 по объему), получают g 3,5 г 6-метил-8 -(N-этоксикарбонил- метил-аминометил)-эрголина, имеющего после кристаллизации из диэтилового эфира, т. пл. 174-176°С.
3,5 г 6-метил-8 -(N-этоксикарбо- нилметил-аминометил)-эрголина смешивают с 1,75 г цианата кали , как в примере 1, а указанное в заглавии
выходом 72%,
5
0
0
5
соединение получают с т. пл. . 300°С.
Пример 4, 6-Метил-8 - ы-(2- .-метоксикарбонилэтил)-Н-метилкарба- моил-аминометил -эрголин.
Смесь, состо щую из 8,5 г 6-ме- тил-86-Ы-(2-метоксикарбонил-аминометил )-эрголина, приготовленного, как в примере 1, и 2,95 мл метилизо- цианата в 100 мл пиридина, нагревают в течение 1 ч до 60°С. После выпаривани растворител кристаллизацией осадка из метанола получают 8,5 г указанного в заглавии соединени с т. пл. 140-142 С.
Пример 5. 6-Метш1-8й-(1Н, ЗН)-2,4-диоксо-3-метш1-дигидро-1- -пиримидинил-метил -эрголин.
Из нагретого in vacuo в течение 1 ч до 145 с 6-метил-8 - ы-(2-меток- сикарбонилэтил)-К-метилкарбамоил- -аминометил)-эрголина, приготовленного , как в примере 4, получают 6,5 г указанного в заглавии соединени , имеющего после кристаллизации из метанола т. пл. 118-120 С,
Пример 6. 6-Meтrtл-8jS- N- -этоксикарбонилметил-К-метилкарбамо- иламинометил -эрголин,
По примеру 4, но применив 6-метил -86 -(N-этoкcикapбoнилмeтил-aминoмe- тил)-эpгoлин, приготовленньй как в примере 3, вместо 6-метил-8й- ы-(2- -метоксикарбонилэтил)-аминометил - -эрголина, получают указанное в заглавии соединение, имеющее т. пл. 165-167 с.
Пример 7. 6-Метш1-8й-(2,4- -диоксо-З-метил-имидазолидинил-ме- тил)-эрголин.
Из нагретого in vacuo в течение 1 ч до 140°С 6-метил-8/-(Ы-этокси- карбонилметил)-К-метил-карбамоилами нометил)-эрголина получают указанное в заглавии соединение с выходом 77% и т. пл. 250 С, с разложением.
Пример 8. 6-MeTmi-86- N- -(2-метоксикарбоннлэтил)-Ы-пропил- -карбамоил-аминометил -эрголин.
Указанное в заглавии -соединение получают,как в примере 4, но вместо метилизоцианата примен ют пропил изоцианат.
Выход 85%, т. пл. 130-132 С.
П.р и м е р 9. 6-Метш1-8 -(1Н, ЗН)-2,4-диоксо-3-пропил-дигидро-1- -пиримидинил-метил -эрголин.
Действу , как. в примере 5, но применив. 6-метил-8 - ы-(2-метокси- кapбoнилэтил)-N-пppпшI-кapбaмoил- -аминометил -эрголин, приготовленный , как в примере 8, вместо 6-метил (2-метоксикарбамоил-аминоме- тил)-эрголина, получают указанное в
заглавии соед1;нение с выходом 70% и т. пл. 201-202°С.
Примерю. 6-Метил-8 - к- -(2-метоксикарбонилэтил)-К-изопропилкарбамоил-аминометил -эрголин .
По примеру 4, примен изопропил- изоцианат вместо метилизоцианата, получают указанное в заглавии соединение , имеющее т. пл. 112-115 С.
Пример 11. 6-Метил-8 -(1Н5
ЗН)-2,4-диоксо-3-изопропил-дигидро- -1-пиримидинил-метил -эрголин.
Из нагретого в течение 2 ч до 150 С, 6-метил-8 р- ы-(2-метоксикарбонилэтил )-Ы-изопропилкарбамокл-амино- метшт -зрголина, приготовленного в примере 10, получают указанное в заглавии соединение с вьгхо ;ом 60%, т. пл. 175-177 С.
Пример 12, 6-Метил-8 -СК- этоксикарбонилметил-К-пропилкарба- моил-аминометил) -эрголин.
По примеру 6, примен пропилизо- цианат вместо метилизоцианата, получают указанное в заглавии соединение, с выходом 80%, имеющее т. пл. 109 - 110°С.
Пример 13. 6-Метил-8 2,4- -диоксо-3-пропил-1-имидазолидинил-метил -эрголин.
Из нагретого in vacuo в течение 1 ч до 6-метил-8/-(Н-зтокси- кapбoнилмeтил-N-пpoпилкapбaмoил-aми нометил)-эрголина, приготовленного
в примере 12, получают указанное в заглавии соединение с выходом 68% и т. пл. 188-190°С.
Пример 14. 6-Meтил-8 -(N- -этоксикарбонилметил-Ы-изопропил- карбамоил-аминометил)-эрголин.
Пр примеру 6, примен изопропил- изоцианат вместо метилизоцианата, получают указанное в заглавии сое- динение, имеющее т. пл. 118-120°С.
П.р и м е р 15. 6-Метш1-8 р-(2,4- -диоксо-3-изопропил-1-имидазолидинил- -метил)-эрголин.
Из нагретого in vacuo в течение 2 ч до 160°С начального 6-метш1-8 - -(N-этoкcикapбoнилмeтил-N-изoпpoпил- карбамоил-аминометил)-эрголина, приготовленного , как в примере 1, полу- ;чают указанное в заглавии соединение с выходом 75%, т. шт.- 210-212°С. : Пример 16. 6-Метил-8 р- 2- -(1Н,ЗН)-2,4-диоксо-дигидро-1-пири- мидинил-этил -эрголин.
0
5
5
По примеру 1, примен 8 -амино- -этип-6-метил-эрголин вместо нометил-6-метил-эрголина, получают указанное в заглавии соединение с
заглавии соединение выходом 74%, т. пл, 140-142°С.
Пример 17. 6-Метил-8 - 2- -(2,4-диоксо-1-имидазолидинил)-этил -эрголин.
По примеру 3, примен 8 -амино- этил-6-метил-эрголин вместо ВА-ами- нометил-6-метил-эрголина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 68%, т. пл. 242-244°С.
Пример 18. 6-Метил-8)-(1 Н ЗН)-2,4-диоксо-дигидро-Т-пиримиди- нил -эрголин .
По примеру 1, примен 8| -амино -6-метил-зрголин вместо 8 -аминоме- тил-6-метил-эрголина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 79%, т. пл. Зи-Зи С.
Пример 19. 6-Meтил-8 -(2,4 -диoкco-1-имидaзoлидинил)-эpгoлин.
По примеру 3, примен 8 -амино- -6-метил-эрголин вместо 8 -аминоме- тил-6-метил-эрголина, получают указанное в заглавии соединение с выхо дом80%,т. пл. 295-297°С. .
Пример 27. 6-Аллил-8 -2тиoкco-4-oкco-3-мeтил-тeтpa
П р и м е р 20. 1,6-Диметш1-8й - чл т
r/itr оо о /ч JO -1-пиримидинил-метш1 -эрголин.
-(1Н,ЗН)-2,4-диоксо-дигидро-1-пири- i м j i-
мидинил-метил -эрголин.
По примеру 1., примен 8 -амино- метил-1,6-диметил-эрголин вместо 8и- -аминометил-6-метил-эрголина, полуПо примеру 25, примен 8 метил-6-аллил-эрголин вместо 8 нометил-6-метил-эрголина, полу указанное в заглавии соединени 35 выходом 77%.
чают указанное в заглавии соединение с выходом 75%, т. пл, 314-31б°С.
Пример 21, 1,6-Диметил-8б- -(2,4-диоксо-1-имидазолилдинил-ме- тил)-эрголин.
По примеру 3, примен 8 -амино- метил-1,6-диэтил-эрголин-вместо -аминометил-б-метил-эрголина, полу-. чают указанное в заглавии соединение с выходом 65%, т. пл. 292-294°С.
Пример 22. 6 Метил-10-меток- си-8 - (2,4-диоксо-1 -имидазолидинил- -метил)-эрголин.
По примеру 3, примен 8 -амино- метш1-6-метил-10-метокси-эрголина вместо 8 -аминометил-6-метил-эрго- лина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 68%, т. пл. 234-236°С.
Пример 23. 6-Метил-8 -(1Н, ЗН)-2,4-диоксо-1-пиримидинил-метил - -эрголин.
По примеру 1, примен 6-метил- -8)-(этиловый эфир 3-акриловой кислоты )-3-амино-метш1 -эрголин вместо 6-метил-8 р- м-(2-мвтоксикарбонилэтил)- -аминометил -эрголина, получают указанное в
заглавии соединение с выхо- дом 48%, т. пл. 320 С,
Пример 24. 6-Метил-8 -(1Н)- -2тиоксо-4-окс6-тетрагидро-1-пирими- динил-метил -эрголин.
По примеру 1, примен тиоцианат кали вместо дианата кали , получают указанное в заглавии соединение с выходом 58%, т. пл. .
Пример 25. 6-Метил-8 р-(1Н)- -2ТИОКСО-4-ОКСО-3-метил-тетрагидро- -1пиримидинил-метил -эрголин.
По примеру 1, примен метилизо- тиоцианат вместо цианата кали , получают указанное в заглавии соединение, с выходом 74%, т. пл. 266-268 С. Пример 26. 6-п-Пропил-8 - -(1H)-2-тиoкco-4-oкco-3-мeтил-тeтpa- гидpo-1-пиpимидинил-мeтилJ -эрголин.
По примеру 25, примен 8 р-амино- метил-6-п-пропил-эрголин вместо -аминометил-6-метнл-эрголина, полу- чают указанное в заглавии соединение с выходом 63%.
Пример 27. 6-Аллил-8 -(1H)- -2тиoкco-4-oкco-3-мeтил-тeтpaгидpo т
i м j i-
По примеру 25, примен 8 амино- метил-6-аллил-эрголин вместо 8 1-ами- нометил-6-метил-эрголина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 77%.
П р и м е р 28. 6-Метил-8 -(2- -тиоксо-4-оксо-3-метил-1-имидазолиди- нил-метил)-эрголин.
По примеру 3, примен метилизо- Тиоцианат вместо цианата кали , получают указанное в заглавии соедине- выходом 83%, т. пл. 263-265 0.
Пример 29. 6-Пропил-8||-(2- -тиоксо-4-оксо-З-метил-Г-имидазоли- динил-метил)-эрголин.
По примеру 28, примен 8 -амино- метил-6-пропил-эрголин вместо 8 -ами- нометил-6-метш1-эрголина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 88%.
Пример 30. 6-Аллш1-8 -(2- -тиоксо-4-оксо-З-метил-1-имидазолиди- нил-метил)-эрголин.
По примеру 28, примен 8 -амино- метил-6-аллил-эрголин вместо 8 -ами- нометил-6-метил-эрголина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 69%.
71327788
Пример 31. 6-Метил-8|- м- , -(2-цианоэтил)-Ы-карбамоил-аминоэтил1- -эрголин.
По примеру Т, примен акрилонит- рил вместо метилакрилата, получают 6-метил-8 (2-циано-этил)-амино- этил -эрголин с выходом 80% (т.пл. 169-17ГС).
Как в примере 2, из этого соединени получают указанное
10
в заглавии соединение, т. пл. 252-254 С.
П р и м е р 32. 6-Метил-8 -(1Н, ЗН)-2-ОКСО-4-ИМИНО-ДИГИДРО-1-пирими- динил-метил -эрголин.
Разложением in vaciio в течение 1 ч при соединени , приготовленного , как в примере 31, получают указанное в заглавии соединение с выходом 45%, т. пл. 248-250°С.
Пример 33. 2-Бром-6-метил- (2,4-диоксо-1-имидазолидинил-ме- тил)-эрголин.
По примеру 3, примен 8 -амино- метил-2-бром-6-метил-эрголин вместо 8|)-аминометил-6-метил-эрголина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 64%, т. пл. 279-281 с. 34. 2,6-Диметил-88нометил-6-метил-эрголина , получают указанное в заглавии соединение с выходом 58%, т. пл. 199-20Гс.
Пример 38. 6-Метил-8-(1Н, ЗН)-2,4-диоксо-дигидро-1-пиридинил- -метил -8,9-дидегидро-эрголин.
По примеру 1, примен 8-аминоме- тил-6-метил-8,9-дидегидро-эрголин вместо 8 -аминометил-6-метил-эрго- лина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 63%, т. пл. 190- 192°С.
Пример 39. 6-Метил-8-(2,4- 15 -дио15Со-1-имидазолидинил-метил)-8,9- -дидегидро-эрголин.
По примеру 3, примен 8-аминоме- тил-6-метил-8,9-дидегидро-эрголин вместо 8 -аминометил-6 метил-эрго- 20 лина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 72%, т. пл. 204- .
Пример 40. 6-Метил-8 -(1Н, ЗН)-2,4-диоксо-дигидро-1-пиридинил- 25 -метил -9,10-дидегидро-эрголин.
По примеру 1, -примен 8й-амино- метил-6-метил-9,10-дидегидро-эрголин вместо 8 -аминометил-6-метил-эрголи- на, получают указанное в заглавии
Пример
-(2,4-диоксо-1-имидазолидинил-метил)- 30 соединение с выходом 77%, т. пл. 290- -эрголин.292 С.
По примеру 3, примен 8 -амино- метил-2,6-диметил-эрголин вместо -амичометил-6-метил-эрголина, полу- .
35
чают указанное в заглавии соединение с выходом 75%, т. пл. 215-217 С,
Пример 35. 2-Тиометил-.6- -ме тил-8|-(2,4-диоксо-1-имидазолиди- нил-метил)-эрголин.
По примеру 3, примен 8 -амино- 40 метил-2-тиометил-6-метил-эрголин вместо 8 -аминометил-6-метил-эрго- лина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 62%, т. пл. 255-257°С. . , . 45
Пример 36. 6-п-Пропил-8 - -(2,4-диоксо-1-имидазолидинил-метил)- -эрголин.
По примеру 3, примен 8 -амино- gQ метил-6-п-пропил-эрголин вместо -аминометил-6-метил-эрголина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 80%, т. пл. 168-170°С.
Пример 37. 6-Метил-81 -(2,4- 55 -диоксо-1-имидазолидинил-метил)-эрголин .
По примеру 3, примен 8о6-амино- метил-6-метил-эрголин вместо 8 -амиПример 41. 6-Метил-8 -(2,4- -диоксо-1-имидазолидинил-метил)-9,10- -дидегидро-эрголин.
По примеру 3, примен 8 -амино- метил-6-метил-9,10-дидегидро-зрго- лин вместо 8 -аминометил-6-метил-эр- голина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 78%, т. пл. 282- 284°С.
Пример 42. 2-Циано-6-метил- (2,4-диоксо-1-имидазолидинил-метил ) -эрголин.
Осуществл реакцию, как в примере 3, но использу 8 -аминометил-2- -циано-6-метил-эрголин вместо 8 -ами- нометил-6-метил-эрголина, получают соединение, указанное в заглавии .с выходом 73%, т. Ш1. 227-229 с.
Соединени , приготовленные по предлагаемому способу, и их фармацевтически подход щие соли про вл ют фармакологическую активность. Например, активны при подавлении вьщелени про- лактина, на что указывает задержка приживлени оплодотворенных йцеклеток на 5 день после оплодотворени самок крыс. Кроме того, предлагаемые
0
нометил-6-метил-эрголина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 58%, т. пл. 199-20Гс.
Пример 38. 6-Метил-8-(1Н, ЗН)-2,4-диоксо-дигидро-1-пиридинил- -метил -8,9-дидегидро-эрголин.
По примеру 1, примен 8-аминоме- тил-6-метил-8,9-дидегидро-эрголин вместо 8 -аминометил-6-метил-эрго- лина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 63%, т. пл. 190- 192°С.
Пример 39. 6-Метил-8-(2,4- 5 -дио15Со-1-имидазолидинил-метил)-8,9- -дидегидро-эрголин.
По примеру 3, примен 8-аминоме- тил-6-метил-8,9-дидегидро-эрголин вместо 8 -аминометил-6 метил-эрго- 0 лина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 72%, т. пл. 204- .
Пример 40. 6-Метил-8 -(1Н, ЗН)-2,4-диоксо-дигидро-1-пиридинил- 5 -метил -9,10-дидегидро-эрголин.
По примеру 1, -примен 8й-амино- метил-6-метил-9,10-дидегидро-эрголин вместо 8 -аминометил-6-метил-эрголи- на, получают указанное в заглавии
Пример 41. 6-Метил-8 -(2,4- -диоксо-1-имидазолидинил-метил)-9,10 -дидегидро-эрголин.
По примеру 3, примен 8 -амино- метил-6-метил-9,10-дидегидро-зрго- лин вместо 8 -аминометил-6-метил-эр- голина, получают указанное в заглави соединение с выходом 78%, т. пл. 282- 284°С.
Пример 42. 2-Циано-6-метил- (2,4-диоксо-1-имидазолидинил-метил ) -эрголин.
Осуществл реакцию, как в примере 3, но использу 8 -аминометил-2- -циано-6-метил-эрголин вместо нометил-6-метил-эрголина, получают соединение, указанное в заглавии .с выходом 73%, т. Ш1. 227-229 с.
Соединени , приготовленные по предлагаемому способу, и их фармацевтически подход щие соли про вл ют фармакологическую активность. Например, активны при подавлении вьщелени про- лактина, на что указывает задержка приживлени оплодотворенных йцеклеток на 5 день после оплодотворени самок крыс. Кроме того, предлагаемые
соединени и их соли активны как про- тивогипертонические средства.
Противогипертоническа активность. Косвенное измерение систолического давлени крови было проведено у 4 групп крыс с самопроизвольно повышенным кров ным давлением в возрасте 8-10 недель. Животные были выдержаны в течение 10-15 мин в окружающей среде при. 36 С дл того, чтобы можно было зарегистрировать пульсовое давление , а затем было измерено кос
венным методом хвостовой манжеты, использу регистрирующее устройство W+W ВР Recorder модель 8005, систолическое давление крови и число ударов сердца.
Соединени были введены через пищевод в виде суспензии 5%-ной аравий ской камеди, один раз в день в течение 4 дней. Изменени были проведены перед началом лечени в 1-й и 5-й часы после приема дозы лекарства в течение четырех дней. Лекарственные дозы относ тс к свободному основанию . Контрольные животные полу- чали только св зующее вещество (0,2 мл/100 г веса тела).
Также, как этал.оны, были подвергнуты испытанию гидролазнн (1 - 5 мг кг в день) и в(,-метилдопа (30 - 100 мг день). Вызванные лекарством изменени в систолическом давлении крови и число ударов, сердца были рассчитаны как разности из предварительно обработанных значений и как средние значени , полученные у 4 крыс.
В табл. 1 сведены результаты воздействи соединений на СДК крыс.
В табл. 2 показаны результаты воздействи соединений на ЧУС крыс.
В табл. 3 сведены данные токсичности .
Систолическое давление крови (СДК и число ударов сердца (ЧУС) оставались стабильными на прот жении всего эксперимента у крыс, которых подвергали действию св зующего вещества, при этом все соединени были активны в дозах 1 - 20 мг кг в день. Этот эффект не сопровождалс рефлекторным увеличением ЧУС.
Противогипертоническа активност наблюдалась сразу после применени предлагаемых соединений и на прот жении всего эксперимента. При этом
тахифилакси не наблюдалась. В частности соединени , приготовленные по примерам 1 и 3, были хорошо и длительно активными ЧУС оставалось стабильным .
Сравнение с эталонами показало, что соединени по примерам 4, 5, 8, 9, 12, 13, 16, 19, 23, 24 и 28 (в дозах 1-7,5 мг.кг в день) были более активными, чем гидролазин (1 - 5 мг кг в день) и в6-метил-Допа (30- 100 мг-кг в день), без вызывани рефлекторного увеличени ЧУС, наблюФ о
даемого у остальных лекарств.
Таким образом, испытуемые соединени обладают лучшим терапевтическим индексом, чем в6-метил-Допа.
рмула изобретени
Способ получени производных эрголина общей, формулы (I)
X 11
R.M-CHaVT -«5
v JC I
R3-.r A-BRg
,1
5
0
5
(
RX, 0
где R, - водород или метильна группа; водород или бром или метил-, циано- или метилтиогруппа;
R иR - водород и RJ- водород или
метоксигруппа, или R, - водород , а RJ и R, вз тые вместе образуют св зь, или Rj - водорода или метоксигруппа , а
R и R,
вз тые
5
RX Rj X R . вместе , образуют св зь,
метил-, пропил- или аллилгруппа;
водород или С -Сх-алкил;
кислород или сера;
водород, а В - метоксикарбонил- или этоксикарбонилгруппа , или R
g и В, вз тые вмес- С О групте ,. вл ютс
пой ; А - группа формулы -CHj-, -CHj-CHg- или , п - целое число О, 1 или 2, отличающийс тем, что провод т конденсацию соединени общей формулы (II)
11 Вт CCH2lir H-A-B
-R H
Sr
где R,, Rj, R, R, R, R,, A, В и
n имеют указанные значени ,
с соединением общей формулы III
.ли необходимо, осуществл ют циклизацию полученного в результате соединени общей формулы (I), где Rg - водород, дл получени соединени общей формулы (I), где R и В вз тые вместе, представл ют СО-группу , нагревом в вакууме при 140 - 160°С, 10
N-Rj,
Приоритет по признакам 28.04.83 - В и RJ, вз тые вместе, вл ютс С 0-группой,
27.05.83 - В - метоксикарбонил
где RJ и X имеют указанные значени , 15 или токсикарбонил, а Rg - атом вов воде или пиридине при 60-80 С, ее- дорода.
Т а б л .и ц а 1
1327788
12
.ли необходимо, осуществл ют циклизацию полученного в результате соединени общей формулы (I), где Rg - водород, дл получени соединени общей формулы (I), где R и В вз тые вместе, представл ют СО-группу , нагревом в вакууме при 140 - 160°С,
Claims (1)
- Формула изобретенияСпособ получения производных эрголина общей, формулы (I) где R( - водород или метильная группа;R2 - водород или бром или метил-, циано- или метилтиогруппа;R6 и R-j - водород и Rj- водород или метоксигруппа, или Rfe - водород, a Rj и R?, взятые вместе образуют связь, или R3 - водорода или метоксигруппа, a и R?, взятые вместе, образуют связь,'- метил-, пропил- или аллилгруппа;Rj - водород или С4-С4-алкил; X - кислород или сера;Ra - водород, а В - метоксикарбонил- или этоксикарбонилгруппа, или Rg и В, взятые вместе ,. являются 'у С = 0 группой’;А - группа формулы -СН?-, -СНЯ-СН2- или -СН=СН-, η - целое число 0, 1 или 2, отличающийся тем, что проводят конденсацию соединения общей формулы (II)1 1
Pi Χ'ΎΊ ΤΎ Н 1327788 12 ли необходимо, осуществляют циклизацию полученного в результате соединения общей формулы (I), где Rg водород, для получения соединения общей формулы (I), где Re и В взятые вместе, представляют ^СО-группу, нагревом в вакууме при 140 160еС.10 Приоритет по признакам 28.04.83 - В и Rj, взятые вместе, являются С=0-группой,27.05.83 - В - метоксикарбонил 15 или ^токсикарбонил, a Rg - атом водорода .Таблица 1 где R, , Rg, R j, R^ , 9 R7 , A, 8 и n имеют указанные значения, с соединением общей формулы IIIX=C = N-Rj, где Rj и X имеют указанные значения, в воде или пиридине при 60-80 С, ес-<Соединение по примеру Доза мг · кг” 4 в день Изменения в СДК,.мм Hg, после приема лекарства 1-й день 4-й день 1-й ч 5-й ч 1-й ч 5-й ч Связующее вещество • +2,5 | -7,5 -6,4 -5,0 1 20 -90,0 . -62,5 -62,5 -46,2 ' 3 20 -60,0 -72,5 -90,0 -62,5 4 20 -53,3 45,0 -42,5 -50,0 4- 5 -35,0 -40,0 -43,7 -45,0 5 7,5 -55,0 -56,2 -55,0 -53,7 8 20 -30,0 -10,0 -36,2 -37,5 9 7,5 -5S2 -65,0 -82,5 -55,0 12 7,5 -52,5 -38,7 -37,5 -41,2 13 7,5 -37,5 -26,2 -50,0 -31,7 16 1 -20,0 -28,7 -43,7 -52,5 19 15 -50,0 -33,7 -62,5 -23,7 23 20 “51,2 -60,0 -85,0 -72,5 24 5 -38,7 -66,7 -41,7 -38,3 28 1 -27,5 -3Ϊ,2 -70,0 -30,0 13 1327788 14Продолжение табл. 1Соединение Доза по примеру μγ·κγ_< в день Изменения в СДК, мм Hg, после лекарства приема 1-й день 1-й ч 5-й ч 4-й день 1-й ч I 5-й ч Связующее вещество +2,5 . | -7,5 | -6,4 | -5,0 Гидролазин 1 -5,1 -15,7 -5,0' -0,3 5 -40,2 -20,0 -20,4 -7,0 оС-Метил- -Допа 30 -10,4 -20,1 -10,0 +0,5 100 -10,0 -25,4 -20,2 -25,0 20 Λ5 -17,5 -25,0 -20,0 -30,0 21 1 -18,7 -11,2 -21,2 -20,0 22 20 -10,0 -13,7 -21,2 -40,0 38 20 -60,0 -66,2 -35,0 -30,0 11 5 -32,5 -48,7 -10,0 -38,7 ’ 40 20 -115,0 -126,2 -35,0 -37,7 41 1 -55,0 -63,7 -37,5 . -23,7 зз 20 -80,5 -50,7 -45,5 -50,7 34 20 -75,6 -40,5 -80,3 -60,5 35 20 -93,4 -77,4 -75,5 -65,4 26 5 -28,5 -19,7 -30,5 -17,4' 36 1 -15,2 -10,5 -19,7 12,3 27 5 . -21,5 -14,4 -16,5 -10,2 42 20 -25,7 -20,4 -30,2 -20,5 1 5Таблица 2Соединение Доза мг «кг ’ в день Изменения в ЧУС ударов/мин, после приема лекарства 1- й день 4-й день 1-й ч | 5-й ч 1-й ч | 5-й ч Связующее вещество -5,0 + 12,0 -10,0 | -19,0 1 20 +470 -40,0 -33,0 -8,0 3 20 -20 -10,0 -25,0 -7,0 4 20 + 13,0 +23,0 -11,0 -40,0 4 5 -15 -30,0 -40,0 -23,0 5 7,5 -37,0 -20,0 -42,0 -10,0 8 20 -13,0 +0,4 +40,0 -20,0 9 7,5 -60,0 -32,0 -75,0 -28,0 12 7,5 -40,0 -28,0 +8,0 +2,0 13 7,5 + 13,0 -55,0 +37,0 -20,0 16 1 -28,0 -8,0 -60,0 -35,0 19 15 -18,0 -32,0 -35,0 + 15,0 23 20 -8,0 + 17 +42,0 -18,0 24 5 -23,0 + 17,0 +30,0 -27,0 28 1 -13,0 -23,0 + 15,0 -15,0 Гидролазин 1 +30.,0 +35,0 +25,0 + 15,0 5 +40,0 +45,0 + 18,0 + 15,0 4-Метил- -Допа 30 +35,0 +40,0 +45,0 +30,0 100 +70,0 +40,0 +50,0 + 10,0 17 1327788 . 18Таблица 3 Продолжение табл.З Соединение по LD5o для крыс, I 2 24 . . · - - · примеру мг/кг 5 > 800 1 2 28 ’ 400 1 > 800 10 38 800 3 >800 11 800 4 >800 40 >800 5 400 15 41 >800 8 >800 33 400 9 400 20 34 800 12 400 35 400 13 400 26 >800 16 800 25 36 800 19 800 27 >800 20 ,400 30 42 400 21 400 Гидралазин 122 22 800 оС-Метил-Допа У 800 23 >800 35 Составитель И.Федосеева Редактор М.Недолуженко Техред Л.Олийнык Корректор Н.Король Заказ 3398/58 Тираж 371 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 .Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB838311679A GB8311679D0 (en) | 1983-04-28 | 1983-04-28 | Ergoline derivatives |
GB838314816A GB8314816D0 (en) | 1983-05-27 | 1983-05-27 | Ergoline derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1327788A3 true SU1327788A3 (ru) | 1987-07-30 |
Family
ID=26285978
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU843728545A SU1327788A3 (ru) | 1983-04-28 | 1984-04-24 | Способ получени производных эрголина |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4690929A (ru) |
EP (1) | EP0126968B1 (ru) |
KR (1) | KR900008696B1 (ru) |
AU (1) | AU556968B2 (ru) |
CA (1) | CA1205801A (ru) |
DE (1) | DE3475709D1 (ru) |
DK (1) | DK162996C (ru) |
ES (1) | ES531906A0 (ru) |
FI (1) | FI81349C (ru) |
GR (1) | GR79575B (ru) |
HU (1) | HU198713B (ru) |
IE (1) | IE57240B1 (ru) |
IL (1) | IL71633A (ru) |
NO (1) | NO161562C (ru) |
PH (1) | PH21123A (ru) |
PT (1) | PT78496B (ru) |
SU (1) | SU1327788A3 (ru) |
YU (1) | YU43357B (ru) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8714767D0 (en) * | 1987-06-24 | 1987-07-29 | Erba Farmitalia | Egoline derivatives |
HU196399B (en) * | 1983-02-16 | 1988-11-28 | Sandoz Ag | Process for producing ergoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
GB8501078D0 (en) * | 1985-01-16 | 1985-02-20 | Erba Farmitalia | Piperazin-1-yl-ergo-line derivatives |
GB2173189B (en) * | 1985-02-21 | 1988-04-27 | Maruko Pharmaceutical Co | Ergoline derivatives and salts thereof and pharmaceutical compositions thereof |
GB8515528D0 (en) * | 1985-06-19 | 1985-07-24 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
US4801712A (en) * | 1985-06-24 | 1989-01-31 | Eli Lilly And Company | 2-Alkyl(or phenyl)thio-6-n-alkylergolines are dopamine D-1 antagonists without D-2 agonist activity |
DE3528576A1 (de) * | 1985-08-06 | 1987-02-19 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von ergolin-thioharnstoffen |
DE3535929A1 (de) * | 1985-10-04 | 1987-04-09 | Schering Ag | 1,2-disubstituierte ergolinderivate |
GB8617907D0 (en) * | 1986-07-22 | 1986-08-28 | Erba Farmitalia | Tetracyclic indole derivatives |
GB8702364D0 (en) * | 1987-02-03 | 1987-03-11 | Erba Farmitalia | Ergolinyl heterocycles |
DK338789A (da) * | 1988-07-15 | 1990-01-16 | Schering Ag | 2-substituerede ergolinylurinstofderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf, deres anvendelse som laegemidler samt mellemprodukter til fremstilling deraf |
WO1991011447A1 (en) * | 1990-01-25 | 1991-08-08 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | Process for preparing ergoline derivatives |
GB9006772D0 (en) * | 1990-03-27 | 1990-05-23 | Erba Carlo Spa | 4-piperidinyl-ergoline derivatives |
DE69330601T2 (de) * | 1992-12-24 | 2002-07-04 | Pharmacia & Upjohn S.P.A., Mailand/Milano | Serotoninergische ergolin derivate |
WO2002100888A1 (en) | 2001-06-08 | 2002-12-19 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Somatostatin-dopamine chimeric analogs |
TWI523863B (zh) | 2012-11-01 | 2016-03-01 | 艾普森藥品公司 | 體抑素-多巴胺嵌合體類似物 |
RU2015120570A (ru) | 2012-11-01 | 2016-12-20 | Ипсен Фарма С.А.С. | Аналоги соматостатина и их димеры |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL283102A (ru) * | 1961-09-11 | |||
DK140596B (da) * | 1971-05-19 | 1979-10-08 | Sandoz Ag | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 8beta-(ureidomethyl)-ergolenderivater. |
US3996228A (en) * | 1973-12-21 | 1976-12-07 | Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. | Pyrimidinoaminoethyl ergoline derivatives |
NL7416120A (nl) * | 1973-12-21 | 1975-06-24 | Farmaceutici Italia | Werkwijze voor het bereiden van pyrimidinoami- nomethylergolinederivaten. |
DE2456930A1 (de) * | 1974-12-02 | 1976-08-12 | Tesch Kg E | Elektronisches zeitspeicherrelais |
CH615181A5 (en) * | 1975-05-21 | 1980-01-15 | Sandoz Ag | Process for the preparation of novel ergolene derivatives |
GB2056437A (en) * | 1979-08-07 | 1981-03-18 | Erba Farmitalia | Secoergoline derivatives |
DE3001752A1 (de) * | 1980-01-16 | 1981-07-30 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Verfahren zur herstellung von 8(alpha)-substituierten 6-methylergolinen |
DD154897A1 (de) * | 1980-12-02 | 1982-04-28 | Seifert Karlheinz Dipl Chem Dr | Verfahren zur herstellung von 8-substituierten ergolinen |
DE3101535A1 (de) * | 1981-01-14 | 1982-08-12 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue (2-halogen-ergolinyl)-n'.n'-diethyl-harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
GB2112382B (en) * | 1981-11-06 | 1985-03-06 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
-
1984
- 1984-04-23 PH PH30590A patent/PH21123A/en unknown
- 1984-04-24 EP EP84104568A patent/EP0126968B1/en not_active Expired
- 1984-04-24 DE DE8484104568T patent/DE3475709D1/de not_active Expired
- 1984-04-24 CA CA000452664A patent/CA1205801A/en not_active Expired
- 1984-04-24 SU SU843728545A patent/SU1327788A3/ru active
- 1984-04-25 IL IL71633A patent/IL71633A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-04-25 ES ES531906A patent/ES531906A0/es active Granted
- 1984-04-25 FI FI841631A patent/FI81349C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-04-26 US US06/604,041 patent/US4690929A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-04-26 YU YU742/84A patent/YU43357B/xx unknown
- 1984-04-26 NO NO841657A patent/NO161562C/no unknown
- 1984-04-26 GR GR74511A patent/GR79575B/el unknown
- 1984-04-26 IE IE1018/84A patent/IE57240B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-04-26 PT PT78496A patent/PT78496B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 KR KR1019840002271A patent/KR900008696B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 DK DK212784A patent/DK162996C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 HU HU841656A patent/HU198713B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 AU AU27421/84A patent/AU556968B2/en not_active Ceased
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Патент Швейцарии № 615181, кл. С 07 D 457/02, 1980. Патент GB № 1549829, кл. б 07 D 457/02, 1979. Патент GB № 2065113, кл. С 07 D 457/02, 1981. Патент DE № 3314878, кл.. С 07 D 457/02, 1983. : * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI81349C (fi) | 1990-10-10 |
HU198713B (en) | 1989-11-28 |
DK162996C (da) | 1992-06-01 |
ES8506031A1 (es) | 1985-06-01 |
ES531906A0 (es) | 1985-06-01 |
NO161562B (no) | 1989-05-22 |
FI841631A (ru) | 1984-10-29 |
EP0126968B1 (en) | 1988-12-21 |
NO841657L (no) | 1984-10-29 |
CA1205801A (en) | 1986-06-10 |
US4690929A (en) | 1987-09-01 |
HUT34024A (en) | 1985-01-28 |
KR840008353A (ko) | 1984-12-14 |
PT78496B (en) | 1986-07-22 |
IL71633A0 (en) | 1984-07-31 |
EP0126968A1 (en) | 1984-12-05 |
PH21123A (en) | 1987-07-27 |
GR79575B (ru) | 1984-10-30 |
YU43357B (en) | 1989-06-30 |
DK162996B (da) | 1992-01-06 |
IE57240B1 (en) | 1992-06-17 |
DK212784A (da) | 1984-10-29 |
FI81349B (fi) | 1990-06-29 |
IL71633A (en) | 1987-12-20 |
FI841631A0 (ru) | 1984-04-25 |
KR900008696B1 (ko) | 1990-11-27 |
AU556968B2 (en) | 1986-11-27 |
PT78496A (en) | 1984-05-01 |
DE3475709D1 (en) | 1989-01-26 |
AU2742184A (en) | 1984-11-01 |
DK212784D0 (da) | 1984-04-27 |
YU74284A (en) | 1986-10-31 |
NO161562C (no) | 1989-08-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU1327788A3 (ru) | Способ получени производных эрголина | |
US4125620A (en) | 2-[(2',6'-Disubstituted-phenyl)-imino]-imidazolidines and salts thereof | |
US4220649A (en) | 1,4-Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives | |
US4225591A (en) | 2,6-Diaminonebularines | |
US3995039A (en) | Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines | |
US5354760A (en) | Crystalline Tiagabine monohydrate, its preparation and use | |
KR20050087792A (ko) | 피리도피리미디논 화합물, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물 | |
CS266310B2 (en) | Process for preparing derivatives of benzmide | |
SU1238732A3 (ru) | Способ получени 6-хлор-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 @ -3-бензазепина или его гидрохлорида | |
IE913598A1 (en) | Heterocyclic compounds | |
CA1056836A (en) | 2,6-disubstituted 2-phenylimino-imidazolidines their acid addition salts, pharmaceuticals containing same and processes for their production | |
DE2461802A1 (de) | Pyrazinderivate | |
KR100352899B1 (ko) | 새로운3-페닐설포닐-3,7-디아자바이사이클로[3,3,1]노난-화합물을함유하는약제 | |
GB2116548A (en) | >Ergolinylureas | |
CS256397B2 (en) | Method of new pyridylmethylthiothieno-(2,3-d)imidazole derivatives production | |
DK153149B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af hydroxyaminoeburnanderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller optisk aktiv isomerer deraf, samt octahydroindolokinolizin-monoesterderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden | |
CA1334669C (en) | N-substituted alkylidene-1,2,3,4-tetrahydro-9- acridinamines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
US3426017A (en) | Sulfonylurea compounds | |
US4452982A (en) | Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them | |
US6127362A (en) | 9,10-diazatricyclo[4,4,1,12,5 ] decane and 2,7-diazatricyclo [4,4,0,03,8 ] decane derivatives having analgesic activity | |
JPS6130588A (ja) | ベンゾ〔c〕〔1,8〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤 | |
US5698580A (en) | Antiviral agent containing benzodithiin derivative as active ingredient | |
US4500708A (en) | Benzothiazine derivatives | |
JPS5920282A (ja) | エブルナン−オキシムエ−テル、その製造方法および該化合物を含む医薬製剤 | |
FI81799C (fi) | 9- eller 11-substituerade apovinkaminsyraderivat och foerfarande foer framstaellning daerav. |