KR900008696B1 - 에르골린 유도체의 제조방법 - Google Patents

에르골린 유도체의 제조방법 Download PDF

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내용 없음.

Description

에르골린 유도체의 제조방법
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 에르골린 유도체 및 이의 약제학적으로 허용도는 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서, R1은 수소원자 또는 메틸그룹을 나타내고; R2는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내거나, 메틸, 시아노, C1-C4알킬티오 또는 페닐티오 그굽을 나타내며; R7및 R8은 수소원자를 나타내고; R3는 수소원자 또는 메특시 그룹을 나타내거나; R7은 수소원자를 나타내고; R3및 R8는 함께 결합을 형성하거나; R3는 함께 결합을 형성하며; R4는 탄소수 1 내지 4의 탄화수소 그룹을 나타내고; R5는 수소원자 또는 탄소수 1내지 4의 탄화수소 그룹 또는 페닐그룹을 나타내며; X는 산소 또는 황원자를 나타내거나 이미노 그룹을 나타내고; R9은 수소원자를 나타내고; B는 시아노, C2-C5알콕시카보닐 또는 카바모일 그룹을 나타내거나; R9및 B는 함께
Figure kpo00002
그룹(여기서, W는 산소원자 또는 아니노그룹을 나타낸다.)을 나타내고; A는 일반식 CHR6, CH2-CHR6또는 CH=CR6그룹(여기서, R6는 수소원자 또는 C1-C4알킬 그룹을 나타낸다.)을 나타내며; n은 0, 1 또는 2이다.
R2은 정의에서, "할로겐"은 바람직하게는 염소 또는 브롬원자를 포함하며, 또한 불소원자도 포함한다. R4및 R5의 정의에서, 탄소수 1 내지 4의 탄화수소 그룹은 알킬, 사이클로알킬 불포화(에틸렌계 및 아세틸렌계 둘다)그룹을 포함한다.
대표적인 잔기로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸. 3급-부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, 메틸사이클로필, 비닐, 알릴 및 프로파킬을 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 염”은 생물학적 유효성 및 유리 염기의 특성을 유지하며, 생물학적으로 바람직한 염, 무기산(예; 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산 또는 인산) 및 유기산(예 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델사, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔 설폰산 또는 살리실산)에 의해 형성된 염을 의미한다.
치환제 R1, R2, R3, R7, R8및 R5는 바람직하게는 수소원자이다. 바람직하게는, R4는 메틸 그룹이고, n은 1이며, B 및 R9는 함께
Figure kpo00003
그룹을 나타낸다. 바람직하게는, 및 X는 산소원자이고, A는 -CH2- 또는 -CH2-CH2-, 가장 바람직하게는 -CH2-를 나타낸다.
본 발명은 일반식(Ⅱ)의 에르골린 유도체와 일반식(Ⅲ)의 화합물을 축합시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure kpo00004
X=C=N-R5(Ⅲ)
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, A, B, X 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.
R9가 수소원자인 생성된 일반식(Ⅰ)의 화합물은 폐환반응에 의해 R9및 B가 함께
Figure kpo00005
그룹(여기서, W은 상기에서 정의한 바와 같다)을 나타내는 일반식)(Ⅰ)의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다.
축합 반응은 산(예 : 염산)을 가하거나 가하지 않으면서 물, 에탄올, 아세트산 또는 피리딘과 같은 용매중에서, 50 내지 100℃온도에서 수행할 수 있다.
폐환 반응은 축합 매질과 동일한 매질중에서 수행할 수 있거나, R9가 수소인 일반식(Ⅰ)의 분리된 화합물을 진공중에서 130 내지 160℃로 가열함으로써 수행할 수 있다. 반응이 종결되면, 조생성물은 결정화 또는 크로마토그라피법에 의해 정제할 수 있다.
본 방법의 출발물질인 일반식(Ⅱ)의 에르골린 유도체는 공지의 화합물이거나 공지의 화합물로부터 출발하여 공지의 방법으로 제조할 수 있다. 바람직한 한가지 방법에 따라, A가 CH2-CHR6그룹을 나타내는 일반식(Ⅱ)의 화합물은 적합한 에르골린 1급 아민을 일반식
Figure kpo00006
(여기서, R6및 B는 상기에서 정의한 바와 같다)의 아크릴 유도체와 반응시켜 수득할 수 있다. 또한 R6및 B가 상기에서 정의한 바와 같고, m이 0 또는 1인 일반식
Figure kpo00007
의 화합물을 적합한 에르골린 1급 아민과 반응시켜 일반식(Ⅱ)의 화합물을 생성시킬 수도 있다.
본 방법의 다른 출발물질인 일반식(Ⅲ)의 화합물은 공지의 화합물이거나, 그의 적합한 염과 산(예 : 염산)과의 반응에 의해 동일 반응계 내에서 생성시킬 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 화합물의 유리 염기 형태는 통상적 방법으로 산부가염의 형태로 전환시킬 수 있으며, 이와 반대의 공정도 성립될 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약물학적 활성을 나타낸다. 예를 들어, 본 발명 화합물은 이. 플루키거(E. Fluckiger)등의 방법[참고예; Handb. Exp. Pharmac., 49, 615, 1978]에 따라 암컷 쥐를 인공수정시킨지 5일후에 자궁내에서 수정란의 착상을 억제하는 것으로서 입증되는 바로서 프롤락틴 분비 억제 활성을 나타낸다.
특히 본 발명의 화합물 및 이의 염은 고혈압 치료제로서도 작용한다.
고혈압 치료제로서의 활성 측정방법
수축기 혈압을 찰스 리버[Charles River(Italy)]에 공급된 8주 내지 10주된 4마리의 특발성 고혈압 쥐)SHR, Kyoto) 그룹에서 간접적으로 측정한다. 동물은 10 내지 15분 동안 36℃의 환경에 유지시켜 맥압을 기록한 후에, 수축기 혈압 및 심박수를 W+W, BP기록계(model 8005)를 사용하여 간접테일 커프 방법(tail cuff method)으로 측정한다. 화합물을 5% 아라비아 고무중에 현탁시켜 4일 동안 계속해서 1일 1회 경구 투여하고, 처리 시작전 및 처리 첫째날 및 넷째날에 투여 1시간 및 5시간후에 측정한다. 약물 투여량은 유리 염기를 기준으로 한다. 대조용 동물에게는 단지 부형제(체중 100g당 0.2㎖)만을 주입한다.
대조용 표준물질로서, 히드랄라진(1 내지 5㎎/㎏ 경구투여) 및 α-메틸도파(30 내지 100㎎/㎏ 경구투여)를 또한 시험한다. 약물에 의해 유도된 수축기 혈압 및 심박도수에서의 변화를 처리전 수치와의 차로 계산하고 4마리 쥐의 평균치로 나타낸다.
[고혈압 치료제로서의 활성 측정 결과]
표 1 및 2에 본 발명의 화합물에 대한 결과를 대조용 부형제 및 2개의 대조용 표준물질은 히드랄라진 및 α-메틸도파에 관한 데이터와 같이 나타낸다. 수축기 혈압(SBP) 및 심박도수(HR)는 부형제로 처리된 쥐에서는 실험기간 전반 동안 안정하였다. 이와는 달리 모든 본 발명의 화합물은 1 내지 20㎎/㎏을 경구투여할 경우 SBP의 저하에 매우 큰 활성이 있었다. 이 효과는 HR의 반사적인 증가를 수반하지 않았고 오히려 HR이 중등도로 감소됨을 관찰할 수 있다. 본 발명의 모든 화합물의 고혈압 치료활성은 신속한 작용 발현을 나타내며, 실험기간 전반 동안에 매우 탁월하게 유지되었다. 이 효과는 처리 첫째날 및 네째날이 유사하였고, 반응 급강하 현상(tachyphylaxis)을 나타내지 않았다. 특히 실시예 1 및 3에서 제조된 화합물은 HR을 거의 변화시키지 않으면서 매우 탁월하고 지속저긴 활성을 나타낸다.
대조용 표준 물질과 비교시, 실시예 4, 5, 8, 9, 12, 13, 16, 19, 23, 24 및 28의 화합물(시험에서 1 내지 7.5㎎/㎏ 용량으로 경구투여)은 히드랄라진(1 내지 5㎎/㎏ 경구투여) 및 α-메틸도파(30 내지 100㎎/㎏ 경구투여))에서 관찰되는 HR에서의 반사적인 증가를 유도함이 없이 이들보다 더 강한 활성을 나타낸다.
[표 1]
[SHR쥐의 수축기 혈압(SBP)에 대한 효과, 처리하기 전의 수직(mmHg)와의 평균차이를 기록한다(그룹당 4마리).]
Figure kpo00008
[표 2]
[SHR 쥐중의 심박도수에 대한 효과. 처리하기 전의 수치(분당박동수)와의 평균차이를 기재한다(그룹당 4마리).]
Figure kpo00009
본 발명은 약제학적으로 유효한 양의 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 회석제 또는 담체와의 혼합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 비-독성 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 이들의 혼합물은 비경구투여 또는 경구투여될 수 있으며 경구 투여가 바람직하다.
본 명세서에 사용한 용어 "유효량"이란 부작용을 일으킴이 없이 원하는 화렁을 나타내는 약물의 양을 의미한다. 그러나, 유효량은 약 0.001 내지 0.5㎎/㎏/1일, 바람직하게는 0.01 내지 0.25㎎/㎏/1일의 범위이다.
본 발명의 화합물에 통상적으로 사용되는 약제학적 담체는 고체 또는 액체일 수 있으며 일반적으로는 투여방법에 따라 선택된다. 따라서, 예를 들면 고체담체는 락토즈, 수크로즈, 젤라틴 및 한천등이 포함되고, 액체담체에는 물, 시럽, 낙화생유 및 올리브유등이 포함된다. 선택된 화합물과 담체의 조합물은 정제, 캅셀제, 좌제, 액제, 유제, 산제 및 시럽제와 같은 여러 가지 허용되는 형태로 제형화할 수 있다.
다음 실시예는 본 설명하는 것이다.
[실시예 1]
6-메틸-8β-[(1H, 3H)-2, 4-디옥소-디하이드로-1-피리미디닐메틸]-에르골린
Figure kpo00010
5.1g의 8β-아미노메틸-6-메틸-에르골린 및 100㎖의 메탄올중의 1.8㎖의 메틸 아크릴레이트의 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 용매를 감압하에서 증발 제거하고 잔류물을 디에틸 에테르로 결정화하여 6g의 6-메틸-8β-[N-(2-미톡시카보닐에틸)-아미노메틸)-아미노메틸]-에르골린을 수득한다(융점; 130내지 132℃).
[Ⅱ; R1=R2=R3=R7=R8=H, R4=CH3, n=1, A=CH2-CHR6, R6=H, B=COOCH3)]
30㎖물중의 2.86g 시안화 칼륨 용액에 120㎖물 및 35㎖ 1N염산중의 6g 6-메틸-8β-[N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미노메틸]-에르골린 용액을 가한다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하고 실온에 밤새 방치한다. 고체를 분리하고, 여과 제거한 후, 에탄올로 재결정화시켜 4.5g 표제 화합물을 수득한다(융점; 330℃, 분해)
[실시예 2]
6-메틸-8β-[N-(2-메톡시카보닐에틸)-N-카바모일-아미노메틸]에르골린 [I; R1=R2=R3=R5=H, R4=DH3, n=1, A=CH2CHR6, R6=H, X=O, B=COOCH3, R7=R8=R9=H].
120㎖물 및 35㎖ 1N 염산중의 8.5g 6-메틸-8β-[N-(2-메톡시카보닐-에틸)-아미노메틸]-에르골린 [Ⅱ; R1=R2=R3=H, R4=CH3, n=1, A=CH2-CHR6, R6=H, B=COOCH3; 실시예 1에 따라 제조됨) 및 2.86g 시안화 칼슘의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열한다. 이어서 용액을 1N수한화 나트륨으로 중화시키고 클로로포륨으로 추출한다. 유기층을 증발 제거하고, 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 6.5g의 표제 화합물을 수득한다.
에틸아세테이트 : 디메틸포름 아마이드 : n-부탄올 : 파리딘(용적비 4 : 3 : 3 : 1)중의 Rf=0.45
MS(F. D.) : 384(M+), 352(M+-CH3OH).
[실시예 3]
6-메틸-8β-(2, 4- 디옥소-1-이미다졸리디닐-메틸)-에르골린
Figure kpo00011
30㎖ 디메틸포름아미이드 중의 1.3㎖ 에틸 브로모 아세 테이트 용액을 90㎖ 디메틸포름아마이드중의 6G -8β-아미노메틸-6-메틸-에르골린의 가온된 용액에 가한다. 반응을 완결한 후, 용액을 진공중에서 증발시켜 용적을 감소시키고, 빙수에 부은 다음 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 진공중에서 제거하고 잔류물을 용출제로서 에틸 아세테이트; 메탄올(용적 9 : 1)을 사용하여 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하고, 디에틸 에테르로 재결정화하여 3.5g, 6-메틸-8β-(N-에톡시카보닐메틸-아미노메틸)-에르골린을 수득한다(융점 174 내지 176℃)[Ⅱ : R1=R2=R3=H, R4=CH3, n=1, A=CHR6, R6=H, B=CO2C2H5].
3.5g의 6-메틸-8β-(N-에톡시카보닐메틸아미노메틸)-에르골린을 실시예 1의 방법에 따라 1.75g의 시안화 칼륨으로 처리하여 72% 수율의 표제 화합물을 수득한다(융점 : ＞ 300℃).
[실시예 4]
6-메틸-8β-[N-(2-메톡시카보닐에틸)-N-메틸카바모일-아미노메틸]-에르골린
[I : R1=R2=R3=H, R4=CH3, n=1, A=CH2CHR6, R6=R7=R8=R9=H, R5=CH3, B=COOCH3, X=O]
100㎖ 피리딘중의 8.5g 6-메틸-8β-[N-(2-메톡시카보닐-에틸)-아미노메틸]-에르골린(실시예 1에 따라 제조됨) 및 2.95㎖ 메틸 이소시아네이트의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열한다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 결정화시켜 8.5g의 표제 화합물을 수득한다(융점; 140 내지 142℃).
[실시예 5]
6-메틸-8β-[(1H, 3H)-2, -디옥소-3-메틸-디하이드로-1-피리미디닐-메틸]-에르골린
[I; R1=R2=R3=H, R4=CH3, n=1, A=CH2CHR6, R6=H, B 및 R9=-C-W, R5=CH3, R7=R8=H, X=W=O]
6-메틸-8β-[N-(2-메톡시카보닐-에틸)-아미노메틸]-에르골린(실시예 4에 따라 제조됨)을 진공중에 145℃에서 1시간 동안 가열한 후, 메탄올로 결정화하여, 6.5g의 표제 화합물을 수득한다(용점; 118 내지 120℃).
[실시예 6]
6-메틸-8β-(N-메톡시카보닐에틸-N-메틸카바모일-아미노메틸)-에르골린
Figure kpo00012
6-메틸-8β-[N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미노메틸]-에르골린 대신에 6-메틸-8β-(N-에톡시카보닐메틸-아미노메틸)-에르골린(실시예 3에 따라 제조됨)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4와 같이 조작하여 표제 화합물을 수득하다(융점 : 165 내지 167℃).
[실시예 7]
6-메틸-8β-(2, 4-디옥소-3-메틸-1-이미다졸리디닐-메틸)-에르골린
Figure kpo00013
6-메틸-8β-(N-메톡시카보닐메틸-N-메틸-카바모일-아미노메틸]-에르골린을 진공중에 140℃에서 1시간 동안 가열하여 표제 화합물을 77% 수율로 수득한다(융점; 250℃, 분해).
[실시예 8]
6-메틸-8β-[N-(2-메톡시카보닐에틸)-N-프로필-카바모일-아미노메틸]-에르골린
Figure kpo00014
메틸 이소시아네이트 대신에 프로필 이소시아네이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 4의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 수율을 85%이고, 융점은 130 내지 132℃이다.
[실시예 9]
6-메틸-8β-[(1H, 3H)-2, 4-디옥소-3-프로필-디하이드로-1-피리미디닐-메틸]-에르골린
Figure kpo00015
6-메틸-8β-[N-(2-메톡시카보닐에틸)-N-메틸카바모일-아미노메틸]-에르골린 대신에 6-메틸-8β-[N-(2-메톡시카보닐에틸)-N-메틸카바모일-아미노메틸]-에르골린(실시예 8에서 제조됨)을 사용하는 실시예 5의 공정을 수행하여, 표제 화합물을 70% 수율로 수득한다(융점 : 201 내지 202℃).
[실시예 10]
6-메틸-8β-[N-(2-메톡시카보닐에틸)-N-이소프로필카바모일-아미노메틸]에르골린
Figure kpo00016
메틸 이소시아네이트 대신에 이소프로필 이소시아네이트를 사용하는 것 이외에 실시예 4를 수행하여 표제 화합물을 수득한다(융점; 112 내지 115℃).
[실시예 11]
6-메틸-8β-[(1H, 3H)-2, 4-디옥소-3-이소피로필-디하이드로-1-피리미디닐-메틸]-에르골린
[I : R1=R2=R3=H, R4=CH3, n=1, A=CH2CHR6, R6=R7=R8=H, R5=CH(CH3)2, B 및
Figure kpo00017
, X=W=O]
6-메틸-8β-[N-(2-메톡시카보닐에틸)-N-이소프로필카바모일-아미노-메틸]-에르골린(실시예 10에서 제조됨)을 150℃에서 2시간 동안 가열하여 60% 수율의 표제 화합물을 수득한다(융점 : 175 내지 177℃)
[실시예 12]
6-메틸-8β-[N-메톡시카보닐메틸-N-프로필-카바모일-아미노메틸]에르골린
Figure kpo00018
메틸 이소시아네이트 대신에 프로필 이소시아네이트를 사용하여 실시예 6를 수행하여 표제 화합물을 80% 수율로 수득한다(융점 : 109 내지 110℃).
[실시예 13]
6-메틸-8β-(2, 4-디옥소-3-프로필-1-이미다졸리디닐-메틸)-에르골린
Figure kpo00019
실시예 12에 따라 제조된 6-메틸-8β-[N-에톡시카보닐메틸-N-프로필-카바모일-아미노메틸]-에르골린을 진공중에 140℃에서 1시간동안 가열하여 표제 화합물을 68% 수율로 수득한다(융점 : 188 내지 190℃).
[실시예 14]
6-메틸-8β-[N-에톡시카보닐에틸-N-이소프로필카바모일-아미노메틸)-에르골린
Figure kpo00020
메틸 이소시아네이트 대신에 이소프로필 이소시아네이트를 사용하여 실시예 6을 수행하여 표제 화합물을 수득한다(융점 : 118 내지 120℃).
[실시예 15]
6-메틸-8β-(2, 4-디옥소-3-이소프로필-1-이미다졸리디닐-메틸)-에르골린
Figure kpo00021
실시예 14에 따라 제조된 6-메틸-8β-(N-에톡시카보닐메틸-N-이소프로필카바모밀-아미노메틸)-에르골린을 진공중에 160℃에서 2시간 동안 가열하여 표제 화합물을 75%수율로 수득한다(융점 210 내지 212℃).
[실시예 16]
6-메틸-8β-{2-[1H, 3H)-2, 4-디옥소-디하이드로-1-피리미디닐]-에틸}-에르골린
Figure kpo00022
8β-아미노메틸-6-메틸-에르골린 대신에 8β-아미노에틸-6-메틸-에르골린을 사용하여 실시예 1을 수행하여 표제 화합물을 74% 수율로 수득한다(융점 : 140 내지 142℃)
[실시예 17]
6-메틸-8β-[2-(2, 4-디옥소-1-이미다졸리디닐)-에틸]-에르골린
Figure kpo00023
8β-아미노메틸-6-메틸-에르골린 대신에 8β-아미노에틸-6-메틸-에르골린을 사용하여 실시예 3을 수행하여 표제 화합물을 68% 수율로 수득한다(융점 : 242 내지 244℃).
[실시예 18]
6-메틸-8β-[(1H, 3H)-2, 4-디옥소-디하이드로-1-피리미디닐]에르골린
Figure kpo00024
8β-아미노메틸-6-메틸-에르골린 대신에 8β-아미노-6-메틸-에르골린을 사용하여 실시예 1을 수행하여 표제 화합물을 79% 수율로 수득한다(융점 : 312 내지 314℃).
[실시예 19]
6-메틸-8β-(2, 4-디옥소-1-이미다졸리디닐)-에르골린
Figure kpo00025
8β-아미노메틸-6-메틸-에르골린 대신에 8β-아미노-6-메틸-에르골린을 사용하여 실시예 3을 수행하여 표제화합물을 80% 수율로 수득한다(융점 : 195 내지 197℃).
[실시예 20]
1, 6-디메틸-8β-[(1H, 3H)-2, 4-디옥소-디하이드로-1-피리미디닐-메틸]-에르골린
Figure kpo00026
8β-아미노메틸-6-메틸-에르골린 대신에 8β-아미노메틸-1,6-디메틸-에르골린을 사용하여 실시예 1을 수행하여 표제 화합물을 75% 수율로 수득한다(융점 : 314 내지 316℃).
[실시예 21]
1, 6-디메틸-8β-(2, 4-디옥소-1-이미다졸리디닐-메틸)-에르골린
Figure kpo00027
8β-아미노메틸-6-메틸-에르골린 대신에 8β-아미노메틸-1,6-메틸-에르골린을 사용하여 실시예 3을 수행하여 표제화합물을 65% 수율로 수득한다(융점 : 292 내지 294℃).
[실시예 22]
6-메틸-10-메톡시-8β-(2, 4-디옥소-1-이미다졸리디닐-메틸)-에르골린
Figure kpo00028
8β-아미노메틸-6-메틸-에르골린 대신에 8β-아미노-6-메틸-에르골린을 사용하여 실시예 3을 수행하여 표제화합물을 68% 수율로 수득한다(융점 : 234 내지 236℃).
[실시예 23]
6-메틸-8β-[(1H, 3H)-2, 4-디옥소-1-피리미디닐-메틸)-에르골린
Figure kpo00029
6-메틸-8β-[N-(2-메톡시카보닐에틸)-아미노메틸]-에르골린 대신에 6-메틸-8β-[(3-아크릴산에틸 에스테르)-3-아미노-메틸]-에르골린을 사용하여 실시예 1을 수행하여 표제화합물을 48% 수율로 수득한다(융점 ＞ 320℃).
[실시예 24]
6-디메틸-8β-[(1H-2-티옥소-4-옥소-테트라하이드로-1-피리미디닐-메틸)-에르골린
Figure kpo00030
시안화 칼륨 대신에 티오시안화 칼륨을 사용하여 실시예 1을 수행하여 표제 화합물을 585 수율로 수득한다(융점 ＞ 300℃).
[실시예 25]
[6-디메틸-8β-[(1H)-2-티옥소-4-옥소-3-메틸-테트라하이드로-1-피리미디닐-메틸)-에르골린
Figure kpo00031
시안화 칼륨 대신에 메틸 이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1을 수행하여 표제 화합물을 74% 수율로 수득한다(융점; 266 내지 268℃).
[실시예 26]
6-n-프로필-8β-[(1H)-2-티옥소-4-옥소-3-메틸-테트라하이드로-1-피리미디닐-메틸]-에르골린
Figure kpo00032
8β-아미노메틸-6-메틸-에르골린 대신에 8β-아미노메틸-6-n-프로필-에르골린을 사용하여 실시예 25를 수행하여 표제화합물을 63% 수율로 수득한다.
[실시예 27]
6-알릴-8β-[(1H)-2-티옥소-4-옥소-3-메틸-테트라하이드로-1-피리미디닐-메틸]-에르골린
Figure kpo00033
8β-아미노메틸-6-메틸-에르골린 대신에 8β-아미노메틸-6-알릴-에르골린을 사용하여 실시예 25를 수행하여 표제화합물을 77% 수율로 수득한다.
[실시예 28]
6-메틸-8β-[(2-티옥소-4-옥소-3-메틸-1-이미다졸리디닐-메틸]-에르골린
Figure kpo00034
시안화 칼륨 대신에 메틸 이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 3을 수행하여 표제 화합물을 83% 수율로 수득한다(융점 : 263 내지 265℃)
[실시예 29]
6-프로필-8β-(2-티옥소-4-옥소-3-메틸-1-이미다졸리디닐-메닐]-에르골린
Figure kpo00035
8β-아미노메틸-6-메틸-에르골린 대신에 8β-아미노메틸-6-프로필-에르골린을 사용하여 실시예 28를 수행하여 표제화합물을 88% 수율로 수득한다.
[실시예 30]
6-알릴-8β-(2-티옥소-4-옥소-3-메틸-1-이미다졸리다닐-메틸]-에르골린
Figure kpo00036
8β-아미노메틸-6-메틸-에르골린 대신에 8β-아미노메틸-6-알린-에르골린을 사용하여 실시예 28을 수행하여 표제화합물을 68% 수율로 수득한다.
[실시예 31]
6-메틸-8β-[N-(2-시아노에틸)-N-카바모일아니노메틸]-에르골린
Figure kpo00037
메틸 아크릴레이트 대신에 아크릴로니트릴을 사용하여 실시예 1을 수행하여 6-메틸-8β-[N-(2-시아노에틸)-아미노메틸]-에르골린을 80% 수율로 한다(융점; 169 내지 171℃). 실시예 2를 수행하여 표제 화합물을 수득한다(융점 : 252 내지 254℃)
[실시예 32]
6-메틸-8β-[(1H, 3H)-2-옥소-4-이미노-디하이드로-1-피리미디닐-메틸]-에르골린
Figure kpo00038
실시예 31에서 제조된 화합물을 진공중에 150℃에서, 1시간 동안 가열하여 표제 화합물을 45% 수율로 수득한다(융점 : 248 내지 250℃).
[실시예 33]
2-브로모-6-메틸-8β-(2, 4-디옥소-1-이미다졸리디닐-메틸)-에르골린
Figure kpo00039
8β-아미노에틸-6-메틸-에르골린 대신에 8β-아미노메틸-2-브로모-6-메틸-에르골린을 사용하여 실시예 3을 수행하여 표제 화합물을 64% 수율로 수득한다(융점 : 279 내지 281℃).
[실시예 34]
2, 6-디메틸-8β-(2, 4-티옥소-1-이미다졸리디닐-메틸)-에르골린
Figure kpo00040
8β-아미노에틸-6-메틸-에르골린 대신에 8β-아미노메틸-2,6-디메틸-에르골린을 사용하여 실시예 3을 수행하여 표제 화합물을 75% 수율로 수득한다(융점 : 215 내지 217℃).
[실시예 35]
1-디오메틸-6-메틸-8β-(2, 4-디옥소-1-이미다졸리디닐-메틸)-에르골린
Figure kpo00041
8β-아미노메틸-6-메틸-에르골린 대신에 8β-아미노메틸-2-티오메틸-6-메틸-에르골린을 사용하여 실시예 3을 수행하여 표제 화합물을 62% 수율로 수득한다(융점; 255 내지 257℃).
[실시예 36]
6-n-프로필-8β-(2,4-디옥소-1-이미다졸리디닐-메틸)-에르골린
Figure kpo00042
8β-아미노메틸-6-메틸-에르골린 대신에 8β-아미노메틸-6-n-프로필-에르골린을 사용하여 실시예 3을 수행하여 표제 화합물을 80% 수율로 수득한다(융점 : 168 내지 170℃).
[실시예 37]
6-메틸-8α-(2,4-디옥소-1-이미다졸리디닐-메틸)-에르골린
Figure kpo00043
8β-아미노메틸-6-메틸-에르골린 대신에 8α-아미노메틸-6-메틸-에르골린을 사용하여 실시예 3을 수행하여 표제 화합물을 58% 수율로 수득한다(융점 : 199 내지 201℃).
[실시예 38]
6-메틸-8-[(1H, 3H)-2, 4-디옥소-디하이드로-1-피리미디닐-메틸]-8,9-디데하이드로-에르골린
Figure kpo00044
8β-아미노메틸-6-메틸-에르골린 대신에 8-아미노메틸-6-메틸-8,9-디데하이드로-에르골린을 사용하여 실시예 1을 수행하여 표제 화합물을 63% 수율로 수득한다(융점 : 190 내지 192℃).
[실시예 39]
6-메틸-8-(2,4-디옥소-1-이미다졸리디닐-메틸)-8, 9-디데하이드로-에르골린
Figure kpo00045
8β-아미노메틸-6-메틸-에르골린 대신에 아미노메틸-6-8,9-디데하이드로-에르골린을 사용하여 실시예 3을 수행하여 표제 화합물을 72% 수율로 수득한다(융점 : 204 내지 206℃).
[실시예 40]
6-메틸-8β-[(1H, 3H)-2, 4-디옥소-디하이드로-1-피리미디닐-메틸]-9, 10-디데하이드로-에르골린
Figure kpo00046
8β-아미노메틸-6-메틸-에르골린 대신에 8β-아미노메틸-6-메틸-9,10-디데하이드로-에르골린을 사용하여 실시예 1을 수행하여 표제 화합물을 77% 수율로 수득한다(융점 : 290 내지 292℃).
[실시예 41]
6-메틸-8β-(2, 4-디옥소-1-이미다졸리디닐-메틸]-9, 10-디데하이드로-에르골린
Figure kpo00047
8β-아미노메틸-6-메틸-에르골린 대신에 8β-아미노메틸-6-메틸-9,10-디데하이드로-에르골린을 사용하여 실시예 3을 수행하여 표제화합물을 78% 수율로 수득한다(융점 : 282 내지 284℃).

Claims (6)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물을 축합시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅱa)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법
    Figure kpo00048
    상기식에서, R1은 수소원자 또는 메틸 그룹을 나타내고; R2는 수소 또는 할로겐원자를 나타내거나, 메틸, 시아노, C1-C4알킬티오 또는 페닐티오 그룹을 나타내며; R7및 R8은 수소원자를 나타내고, R3는 수소원자 또는 메톡시 그룹을 나타내거나; R7는 수소원자를 나타내고, R3및 R8는 서로 결합을 형성하거나; R3는 수소원자 또는 메톡시 그룹을 나타내고, R7및 R8는 함께 결합을 형성하며; R4는 탄소수 1 내지 4의 탄화수소 그룹을 나타내고; R5는 수소원자 도는 탄소수 1 내지 4의 탄화수소 그룹 또는 페닐 그룹을 나타내며; X는 산소 또는 황원자를 나타내거나, 이미노 그룹을 나타내고; A는 일반식 CHR6, CH2-CHR6또는 CH=CR6그룹(여기서, R6는 수소원자 또는 C1-C4알킬 그룹을 낸다)을 나타내며; n은 0,1 또는 2이고; B는 시아노, C2-C5알콕시카보닐 또는 카바모일 그룹을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 축합반응을 물, 에탄올, 아세트산 또는 피리딘 중에서 수행하는 방법.
  3. 제1항 또는 2항에 있어서, 축합반응을 50 내지 100℃ 온도에서 수행하는 방법.
  4. 일반식(Ⅰa)의 화합물을 폐환시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰb)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00049
    상기식에서, R1은 수소원자 또는 메틸 그룹을 나타내고; R2는 수소 또는 할로겐원자를 나타내거나, 메틸, 시아노, C1-C4알킬티오 또는 페닐티오 그룹을 나타내며; R7및 R8은 수소원자를 나타내고, R3는 수소원자 또는 메톡시 그룹을 나타내거나; R7는 수소원자를 나타내고, R3및 R8는 서로 결합을 형성하거나; R3는 수소원자 또는 메톡시 그룹을 나타내고, R7및 R8는 함께 결합을 형성하며; R4는 탄소수 1 내지 4의 탄화수소 그룹을 나타내고; R5는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 탄화수소. 그룹 또는 페닐 그룹을 나타내며; X는 산소 또는 황원자를 나타내거나 이미노 그룹을 나타내고; A는 일반식 CHR6, CH2-CHR6또는 CH=CR6그룹(여기서, R6는 수소원자 또는 C1-C4알킬 그룹을 낸다)을 나타내며;
    Figure kpo00050
    은 0,1 또는 2이고 ; W는 산소원자는 이미노그룹을 나타내며; B는 시아노, C2-C5알콕시카보닐 또는 카바모일 그룹을 나타낸다.
  5. 제4항에 있어서, 폐환반응을 물, 에탄올, 아세트산 또는 피리딘중에서 수행하는 방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 폐환반응을 분리된 일반식(Ⅰa)의 화합물을 진공중에 130 내지 160℃에서 가열함으로써 수행하는 방법.
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