CS245799B2 - Způsob výroby derivátů ergolinu - Google Patents
Způsob výroby derivátů ergolinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS245799B2 CS245799B2 CS849612A CS961284A CS245799B2 CS 245799 B2 CS245799 B2 CS 245799B2 CS 849612 A CS849612 A CS 849612A CS 961284 A CS961284 A CS 961284A CS 245799 B2 CS245799 B2 CS 245799B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- hydrogen atom
- group
- acid
- ergoline
- formula
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynález popisuje způsob výroby derivátů ergolinu obecného vzorce I
ve kterém
Ri znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R2 představuje atom vodíku, atom halogenu, methylovou skupinu, kyanoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylthioskupinu,
R7 a Re znamenají atomy vodíku a R3 představuje atom vodíku nebo methoxyskupinu, nebo
R7 znamená atom vodíku a R3 a Ra společně tvoří vazbu, nebo
R3 znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu a R7 a Rs společně tvoří vazbu,
R4 představuje uhlovodíkový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku,
Rs znamená atom vodíku, uhlovodíkový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,
X představuje atom kyslíku, atom síry nebo iminoskupinu,
B znamená kyanoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo karbamoylovou skupinu,
A představuje zbytek vzorce CHRe, CH2-CHRs nebo CH = CR6, kde R6 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a n je číslo o hodnotě 0, 1 nebo 2.
Vynález zahrnuje rovněž přípravu farmaceuticky upotřebitelných solí těchto derivátů ergolinu.
Výraz „halogen“ ve významu symbolu R2 zahrnuje s výhodou chlor a brom, znamená však rovněž fluor. Uhlovodíkovými zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu symbolů R4 a Rs jsou příslušné alkylové skupiny, cykloalkylové skupiny a nenasycené skupiny, které mohou obsahovat jak dvojnou tak trojnou vazbu. Jako příklady těchto zbytků lze uvést skupinu methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, butylovou, terc.butylovou, isobutylovou, cyklopropylovou, methylcyklopropylovou, vinylovou, allylovou a propargylovou.
Farmaceuticky upotřebitelnými solemi se míní takové soli, které uchovávají biologickou účinnost a vlastnosti volných bází, a které nejsou biologicky nebo jinak nežádoucí. Tyto soli se tvoří s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná nebo kyselina fosforečná, a s organickými kyselinami, jako je kyselina octová, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina pyrohroznová, kyselina šťavelová, kyselina jablečná, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina skořicová, kyselina mandlová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina p-toluensulfonová a kyselina salicylová.
Symboly Ri, Rž, R3, R7, Rs a Rs představují s výhodou atomy vodíku. R<t znamená výhodně methylovou skupinu a n má hodnotu 1.
S výhodou představuje X atom kyslíku a A znamená zbytek -CH2- nebo -CH2-CH2-, nejvýhodněji -CH2-.....
Předmětem vynálezu je způsob výroby shora popsaných sloučenin obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se ergolinový derivát obecného vzorce II
Ri, R2, R3, R4, R7, Rs, A, B a n mají shora uvedený význam, kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce III
X = C = N = R5 (III) ve kterém
Rs a X mají shora uvedený význam.
Kondenzační reakci je možno provádět v rozpouštědle, jako je voda, ethanol, kyselina octová nebo pyridin, popřípadě za přídavku kyseliny, jako chlorovodíku, při teplotě od 50 do 100 °C.
Po ukončení reakce je možno surový produkt vyčistit krystalizací nebo chromatografií.
Ergolinové deriváty obecného vzorce II, používané při práci způsobem podle vynálezu jako výchozí látky, jsou bud známé nebo je lze připravit ze známých sloučenin běžnými postupy. Podle jedné z výhodných metod lze sloučeniny obecného vzorce II, v němž A znamená zbytek CH2-CHR6 získat reakcí příslušného primárního aminoderivátu ergolinu s akrylderivátem obecného vzorce
Re
I
CH2=C—B ve kterém
Rs a B mají shora uvedený význam.
Alternativně je možno sloučeninu obecného vzorce
Rs
Br(CH2)m-CH—B ve kterém
Rs a B mají shora uvedený význam a ni má hodnotu 0 nebo 1, podrobit reakci s příslušným primárním aminoderivátem ergolinu za vzniku sloučenin obecného vzorce II.
Sloučeniny obecného vzorce III, které se používají jako další výchozí látky při práci způsobem podle vynálezu, jsou známé a lze je vyrobit in sítu reakcí příslušné soli této látky s kyselinou, jako s kyselinou chlorovodíkovou.
Volné bazické formy sloučenin obecného vzorce I je možno běžným způsobem převádět na adiční soli s kyselinami a naopak.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli vykazují farmokologickou účinnost.
Tak například tyto sloučeniny inhibují sekreci prolaktinu, jak vyplývá z inhibice implantace oplodněných vajíček v děloze krysích samic pátý den po inseminaci (postu viz E. Fluckiger a spol., Handb. Exp. Pharmac., 49, 615,1987).
Sloučeniny podle vynálezu a jejich soli jsou zejména účinné jako antihypertenzívní prostředky.
Testy antihypertenzívní účinnosti
Nepřímá měření sysíolického krevního tlaku se provádí na skupinách vždy čtyř spontánně hypertenzívních krys (SHR, Kyoto, Charles River, Itálie) ve stáří 8 až 10 týdnů.
K ustálení tepového tlaku se zvířata 10 až 15 minut ponechají v prostředí o teplotě 36 stupňů Celsia, načež se nepřímým způsobem za použití manžety na ocasu pokusného zvířete měří systolický krevní tlak a srdeční frekvence (W +W, BP Recorder, model 8005). Testované látky se podávají orálně v suspenzi v 5% arabské gumě, a to jednou denně
24S799 po 4 po sobě následující dny, přičemž měření se provádějí před ošetřením a pak první a čtvrtý den testu vždy za 1 až 5 hodin po podání testované látky. Dávky testovaných látek odpovídají dávkám volných bází. Kontrolní zvířata dostávají pouze nosné prostředí (0,2 ml/100 g tělesné hmotnosti).
Jako standardní srovnávací látky se testují rovněž hydralazin (1 až 5 mg/kg, orálně) a «-methyldopa (30 až 100 mg/kg, orálně). Změny systolického krevního tlaku a srdeční frekvence, vyvolané testovanou látkou, se vypočítávají jako odchylky od hodnot zjištěných před ošetřením a uvádějí se vždy jako průměr hodnot získaných u 4 zvířat.
Výsledky testů antihepertenzívní účinnosti
V níže uvedených tabulkách 1 a 2 jsou uvedeny výsledky dosažené při aplikaci sloučenin podle vynálezu, spolu s výsledky dosaženými u kontrolních zvířat, jimž bylo podáno pouze nosné prostředí, a s výsledky dosaženými u zvířat, jimž byly podány dvě standardní srovnávací látky, tj. hydralazin a c-methyldopa. U krys ošetřených pouze nosným prostředím zůstávají v průběhu celého pokusu systolický krevní tlak (SKT) a srdeční frekvence (SF) stálé, zatímco všechny testované látky v orálně podaných dávkách od 1 do 20 mg/kg velmi účinně snižují SKT. Tento účinek není provázen reflexním zvýšením SF, naopak bylo pozorováno mírné snížení SF.
Antihypertenzívní účinnost všech sloučenin nastupuje rychle a zůstává po celou dobu pokusu velmi výrazná. Tyto účinky jsou podobné jak první, tak čtvrtý den testu, z čehož vyplývá, že v případě sloučenin podle vynálezu nedochází k tachyfylaxi.
Ze srovnání se standardními srovnávacími látkami vyplývá, že sloučeniny z příkladů 2, 4 a 6 (testované v dávkách pohybujících se od 1 do 7,5 mg/kg per os) jsou účinnější než hydralazin (1 až 5 mg/kg per os) a a-methyldopa (30 až 100 mg/kg per os) bez vyvolávání reflexního zvýšení srdeční frekvence, které bylo pozorováno v případě posledně zmíněných standardních látek.
Tabulka 1
Účinek na systolický krevní tlak (SKT) krys (SHR); průměrné odchylky od stavu u neošetřených kontrolních zvířat skupiny po 4 krysách)
sloučenina | dávka | změny v SKT (Δ Pa) | |||
(mg/kg) | 1. | den | 4. den | ||
per os | 1 hodina | 5 hodin | 1 hodina | 5 hodin | |
po podání | po podání | po podání | po podání | ||
nosné prostředí | — | + 333,3 | — 999,8 | — 853,2 | — 666,5 |
z příkladu 2 | 20 | — 7 104,9 | — 5 998,5 | — 5 652,5 | — 6 665,0 |
z příkladu 2 | 5 | — 4 665,5 | — 5 332,2 | — 5 825,3 | — 5 998,9 |
z příkladu 4 | 20 | — 3 999,0 | — 1 333,0 | — 4 825,5 | — 4 998,8 |
z příkladu 6 | 7,5 | — 6 998,3 | — 5 158,8 | — 4 998,8 | — 5 492,0 |
hydralazin | 1 | — 679,9 | — 2 092,9 | — 665,5 | — 40,0 |
5 | — 5 358,7 | - 2 666,0 | — 2 719,4 | — 933,1 | |
a-methyldopa | 30 | — 1 386,4 | — 2 679,4 | — 1 333,0 | + - 66,7 |
100 | — 1 333,0 | — 3 385,9 | — 2 692,7 | — 3 332,5 | |
— | Tabulka 2 | ||||
9· Účinek na srdeční | frekvenci (SF) | u krys (SHR); průměrné odchylky od stavu | |||
u neošetřených kontrolních zvířat | (skupiny po 4 krysách) | ||||
sloučenina | dávka | změrayv SF (tapy/min) | |||
(mg/kg) | 1. | den | 4. den | ||
1 hodina | 5 hodin | 1 hodina | 5 hodin | ||
po podání | po podání | po podání | po podáni | ||
nosné prostředí | — | — 5,0 | + 12,0 | — 10,0 | — 19,0 |
z příkladu 2 | 20 | + 13,0 | + 23,0 | — 11,0 | — 40,0 |
z příkladu 2 | 5 | — 15,0 | — 30,0 | — 40,0 | — 23,0 |
z příkladu 4 | 20 | — 13,0 | + 0,4 | + 40,0 | — 20,0 |
z příkladu 6 | 7,5 | — 40,0 | — 28,0 | + 8,0 | + 2,0 |
hydralazin | 1 | + 30,0 | + 35,0 | + 25,0 | + 15,0 |
5 | + 40,0 | + 45,0 | + 18,0 | + 15,0 | |
a-methyldopa | 30 | + 35,0 | + 40,0 | + 45,0 | + 30,0 |
100 | + 70,0 | + 40,0 | + 50,0 | + 10,0 |
8
Vynález dále popisuje farmaceutické prostředky obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli ve směsi s farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich netoxické farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami nebo směsi těchto látek je možno podávat buď parenterálně nebo orálně, s výhodou orálně.
Shora použitým výrazem „účinné množství“ se míní takové množství, které poskytuje žádaný stupeň účinností bez vyvolání nežádoucích vedlejších účinků. Účinná dávka se zpravidla pohybuje v rozmezí zhruba od 0,001 do 0,5 mg/kg/den, s výhodou od 0,01 do 0,25 mg/kg/den.
Farmaceutické nosiče, které se obvykle používají v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu, mohou být pevné nebo kapalné a obecně se vybírají v závislosti na zamýšleném způsobu podání. Tak například mezi pevné nosiče náležejí laktóza, sacharóza, želatina, agar apod., mezi kapalné nosiče pak voda, sirup, podzemnicový olej, olivový olej apod.
Vybranou sloučeninu a nosič je možno zpracovávat na řadu lékových forem, jako jsou tablety, kapsle, čípky, roztoky, emulze, prášky a sirupy.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu nijak neomezuje.
Příprava A
Směs 5,1 g 8;3-aniinoinethyl-6-methylergolinu .a 1,8 ml methyl-akrylátu ve 100 ml methanolu se 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se krystaluje z diethyletheru. Získá se 6 g 6-methyl-8,8- [ N- (2-methoxykarbonylethyl) aminomethyljergolinu (II: R = R2=R3 = R7 = Rs = H,
R4 = CH3, n = l, A = CH2-CHR6, Rb = H,
B = COCH3) o teplotě tání 130 až 132 °C.
Příklad 1
6-Methyl-8/3- [ N- (2-methoxykarbonylethyl) -N-karbamoylaminomethyl ] ergolin
I: Ri = R2=R3=R5 = H, R4 = CH3, n = l, a=ch2chr6i r6=h, x=o, b=cooch,, r7=r8 = H
Směs 8,5 g 6-methyl-8,ú-[N-(2-methoxykarbonylethyljaminomethyljergolinu (II: Ri = = R2=R3=H, R4 = CH3, n=l, A = CH2-CHR6, Rs = H, B = COOCH3; připraven postupem podle přípravy A] a 2,86 g kyanatanu draselného ve 120 ml vody a 35 ml IN kyseliny chlorovodíkové se 1 hod. zahřívá na 60 °C. Reakční roztok se neutralizuje 1N hydroxidem sodným a extrahuje se chloroformem. Organická vrstva se odpaří a zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu. Získá se 6,5 g sloučeniny uvedené v názvu.
R( (ethylacetát-dimethylformomid-n-butanol-pyridin 4:3:3:1 objemově) = 0,45.
Hmotnostní spektrum (desorpce polem):
384 (M+j, 352 (M+— CHsOHj.
PřípravaB
K teplému roztoku 6 g 8/i-aminoinethyl-6-methylergolinu v 90 ml dimethyíformamidu se přidá roztok 1,3 ml ethyl-bromacetátu ve 30 ml dimethyíformamidu. Po ukončení reakce se výsledný roztok zahustí odpařením ve vakuu, zbytek se vylije do vody s ledem a extrahuje se chloroformem.
Organická vrstva se odpaří ve vakuu a odparek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu (9:1 objemově), jako elučního činidla. Získá se 3,5 g 6-methyl-8(3-(N-ethoxykarbonylmethylaminomethyl) ergolinu (II: Ri = R2 = R3=H, R4 = CH3, n = l, A=CHR6, Rs = H, B = CO^C2H5), který po překrystalování z diethyletheru taje při 174 až 176 °C.
Příklad 2
6-Methy 1-8/3- [ N- (2-methoxykar bonyl) -N-methylkarbamoylaminomethyl ] ergolin
I: Rt = R2—R3 = H, R4 = CH3, n = l,
A = CH2CHRe, R6 = R7=Re = H, Rs = CH3,
B = COOCH3, X = O
Směs 8,5 g 6-methyl-8j3-[N-( 2-methoxykarbonylethyl ) aminoethyl ] ergolinu (připraven postupem popsaným v přípravě Aj a 2,95 ml methyl-isokyanátu ve 100 ml pyridinu se 1 hodinu zahřívá na 60 °C. Zbytek po odpaření rozpouštědla poskytne po krystalizaci z methanolu 8,5 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při 140 až 142 °C.
Příklad 3
6-Methyl-8(3- (N-ethoxykarbonylmethyl-N-methylkarbamoylaminomethyl) ergolin
I: Ri = R2=R3 = H, R4 = CH3, n = l, A = CHRe, rs = r7 = r3 = h, Rs = CH3, B = COOC2H5,
X = O
Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 2 s tím rozdílem, že se namísto 6-methyl-813- [ N- (2-methoxykarbonylethyl )aminomethyl] ergolinu použije 6-methyl-8/3- (N-ethoxykarbonylmethylaminomethyl ] ergolin připraven postupem popsaným v přípravě B). Získá se sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 165 až 167 °C.
1·
Ρ ř ί k 1 a d 4
6-Methyl-8/s- [ N- (2-methoxykarbonylethyl )-N-propylkarbamoylaminomethyl ] ergolin
I: Ri = R2=R3 = H, R4 = CH3, R5 = CH2CH2CH3, n = l, A = CH2CHRe, Re = R7 = Re = H, X = O, B = COOCH3
Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 2 s tím rozdílem, že se namísto methyl-isokyanátu použije propyl-isokyanát.
Produkt rezultující ve výtěžku 85 °/o taje při 130 až 132 °C.
Příklad 5
6-Methyl-8d- [ N- (2-methoxykarbonylethyl )-N-isoipiropylkairbamoyliaiminiomethyl ] ergoilin
I: Rl = R2 = R3 = H, R4 = CH3, n = l,
A = CHiCHRe, Rs=CH(CH3)2, r.3 = r7 = r8 = H, B = COOCH3, X = O
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 2 s tím rozdílem, že se namísto methyl-isokyanátu použije isopropyl-isokyanát. Získá se sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 112 až 115 °C.
Příklad 6
6-Methyl-8/2- (N-ethoxykarbonylmethyl-N -prcpylkarbamoylaminiamiethyl jergolin
I: Ri = R2 = R3=H, R4 = CH3, R5 = CH2CH2CH3, n = l, A = CHRe, R5 = R7 = Re = H, X = O,
B = COOCH2CH3
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 3 s tím rozdílem, že se namísto methyl isokyanátu použije propyl-isokyanát. Ve výtěžku 80 % se získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 109 až 110 °C.
Příklad 7
O-Methyl-8,3- (N-ethoxykarbonylmethyl-N-isopropylkarbamoylaminomethyl) ergolin
I; Rt = R2=R3 = H, R4=CH3, n = l, A = CHRe,
R3 = R7 = R3=H, Rs= CH(CH3)2,
B=COOC2H5, x=o
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 3 s tím, že se namísto methyl-isokyanátu použije isopropyl-isokyanát. Získá se sloučenina uvedená v názvu, tající při 118 až 120 °C.
Příklad 8
6-Methyl-8/2- [ N- (2-kyanethyl J -N-karbamoylaminomethyl ] ergolin
I: Ri = Rz= R3 = Rs = Re = Rz=Re = H, R4 = CH3, n = l, A=CH2CHR6, X = 0, B = CN
Analogickým postupem jako v přípravě A se za použití akrylonitrilu namísto methyl-akrylátu získá 6-methy 1-9/2- [N-( 2-kyanethyl jaminomethyljergolin o teplotě tání 169 až 171 °C. Výtěžek činí 80 °/o.
Z tohoto meziproduktu se postupem podle příkladu 1 získá sloučenina uvedená v názvu, tající při 252 až 254 °C.
Claims (1)
- Způsob výroby derivátů ergolinu obecného vzorce I ve kterémRi znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,R2 představuje atom vodíku, atom halogeVYNALEZU nu, methylovou skupinu, kyiainoakupinu, alkyllthioisíkupimu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylithloakupřnu,R7 a Rs znamenají atomy vodíku a R3 představuje atom vodíku nebo methoxyskupinu, neboR7 znamená atom vodíku a R3 a Re společně tvoří vazbu, neboR3 znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu a Rz a Re společně tvoří vazbu,R4 představuje uhlovodíkový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku,Rs znamená atom vodíku, uhlovodíkový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,X představuje atom kyslíku, atom síry nebo iminoskupinu,B znamená kyanoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo karbamoylovou skupinu,A představuje zbytek vzorce CHRe, CH2-CHR6 nebo CH=CR6, kde Rs znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a n je číslo o hodnotě 0, 1 nebo 2, a jejich farmaceutických upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se ergolinový derivát obecného vzorce II ve kterémRi, R2, R3, Ré, R7, Re, A, B a n mají shora uvedený význam, kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce III (II)X = C = N = R5 (III) ve kterémRs a X mají shora uvedený význam, ve vodě, ethanolu, kyselině octové nebo pyridinu, při teplotě 50 až 100 °C, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB838314816A GB8314816D0 (en) | 1983-05-27 | 1983-05-27 | Ergoline derivatives |
CS843102A CS245790B2 (cs) | 1983-04-28 | 1984-04-26 | Způsob výroby derivátů ergolinu |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS961284A2 CS961284A2 (en) | 1985-09-17 |
CS245799B2 true CS245799B2 (cs) | 1986-10-16 |
Family
ID=25745748
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS849612A CS245799B2 (cs) | 1983-05-27 | 1984-04-26 | Způsob výroby derivátů ergolinu |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CS (1) | CS245799B2 (cs) |
-
1984
- 1984-04-26 CS CS849612A patent/CS245799B2/cs unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS961284A2 (en) | 1985-09-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5910592A (en) | Substituted thiazolidinedione derivatives | |
CZ20003981A3 (cs) | Imidazopyridinové deriváty inhibující sekreci žaludeční kyseliny | |
KR900008696B1 (ko) | 에르골린 유도체의 제조방법 | |
KR100717489B1 (ko) | 피리도피리미디논 화합물, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물 | |
WO2001083487A1 (fr) | Derive de froindazole | |
FR2560196A1 (fr) | Nouvelles 8a-acylaminoergolines, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
US6384031B2 (en) | Cyclobutene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor | |
US4791115A (en) | 2,6-dimethyl-8α-pivaloylamino-9,10-didehydro-ergoline | |
CS245799B2 (cs) | Způsob výroby derivátů ergolinu | |
CS199609B2 (en) | Method of producing 6-methyl-8-isocyanmethyl ergoline | |
CS199744B2 (en) | Process for preparing derivatives of 2-hydrazonpropionic acid | |
KR950014866B1 (ko) | 에르골리닐 헤테로사이클 | |
EP0254527B1 (en) | Tetracyclic indole derivatives | |
JP6843845B2 (ja) | 1,4−ジ−(4−メチルチオフェニル)−3−フタロイルアゼチジン−2−オンおよびその誘導体 | |
CS245790B2 (cs) | Způsob výroby derivátů ergolinu | |
FI71941B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5's-(2r-butyl)-peptidergotalkaloider | |
NO771697L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av fysiologisk aktive isotiourinstoffer | |
JPH0778062B2 (ja) | D−ノル−7−エルゴリン誘導体、その製法、薬剤組成物及び使用 | |
USRE39384E1 (en) | Substituted thiazolidinedione derivatives | |
HU198012B (en) | Process for producing cyclic amino-acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
KR840001286B1 (ko) | 2-이미다졸린 유도체류의 제조방법 | |
JPH072776A (ja) | アンジオテンシンii拮抗性ピリジン誘導体 | |
JPS59193876A (ja) | イミノスルホンアミド誘導体及びその製造方法並びに該誘導体を含有する糖尿病用剤 | |
CS200484B2 (cs) | Způsob výroby 6-methyl-8-nitromethylergolinu | |
SI21067A2 (sl) | Amlodipin hemimaleat |