FI71941B - Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5's-(2r-butyl)-peptidergotalkaloider - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5's-(2r-butyl)-peptidergotalkaloider Download PDFInfo
- Publication number
- FI71941B FI71941B FI830399A FI830399A FI71941B FI 71941 B FI71941 B FI 71941B FI 830399 A FI830399 A FI 830399A FI 830399 A FI830399 A FI 830399A FI 71941 B FI71941 B FI 71941B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- butyl
- acid
- therapeutic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/02—Ergot alkaloids of the cyclic peptide type
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 71941
Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5'S-(2R-butyyli)-peptidiergotalkaloidien valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä terapeut-5 tisesti käyttökelpoisten 5'S-(2R-butyyli)-peptidiergotalkaloidien valmistamiseksi, joilla on kaava I, o II °H ΓΊ 10 H ^ i-N„-pO γΤ ^n^s^N_CH3 HH3cY^'CH3
Vt HN--il jossa R^ on metyyli, etyyli tai isopropyyli, sekä niiden 20 happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Nämä 5’S-(2R-butyyli)-peptidiergotalkaloidit ovat luonnossa esiintyvien tai käymisteitä valmistettavissa olevien ja/tai synteettisesti valmistettavissa olevien 2S-bu-tyyliergotalkaloidien epimeerejä.
25 Niissä voi olla peptidiergotalkaloideissa tavalli sesti esiintyviä substituentteja. Lisäksi ne voivat esiintyä isomeerisina muotoina, esimerkiksi 8R- ja 8S-isomeereina.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on asemassa 5’S olevan sekbutyylitähteen asemassa 2 (tästedes käytetään myös 30 nimitystä asema 13’) R-konfiguraatio, ja se eroaa siinä suhteessa aiemmin tunnetuista 13'S-diastereomeereista (vrt. J. Rutschmann et ai., Handbuch der experimentellen Pharmakologie, voi. 49 - Ergot Alkaloids and Related Compounds - s. 37, 1978, Springer Verlag, Berliini, toim.
35 B. Berde ja H.O. Schild).
Kaavan I mukainen 5'S-(2R-butyyli)-peptidiergot-alkaloidi on vapaa vastaavista 2S-butyyliepimeereistä ja 2 71941 sisältää siis esimerkiksi vähemmän kuin 5 paino-% vastaavaa 13'S-epimeeriä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että konden-5 soidaan yhdisteen, jolla on kaava II
i1 * ΓΊ H_N_ _ V ^
10 2 T I H I
cr N II
H /Ν^Η3
H,C I
-5 H 15 jossa merkitsee samaa kuin edellä, happoadditiosuola yhdisteen, jolla on kaava III, 20
H ^ ^COOH
rr>'CH3
Vy HN___ 30 reaktiivisen happojohdannaisen kanssa, ja eristetään saatu kaavan I mukainen yhdiste haluttaessa happoadditiosuolana.
Keksinnön mukainen menetelmä voidaa toteuttaa samal-35 la tavalla kuin tunnetut kondensointimenetelmät analogisten syklisten peptidiergotalkaloidien valmistamiseksi.
3 71941
Kaavan II mukaisen yhdisteen sopiva happoadditio-suola on esimerkiksi hydrokloridi.
Kaavan III mukaisen yhdisteen reaktiivisena happo-johdannaisena voidaan käyttää esimerkiksi happokloridia 5 tai rikkihapon tai trifluorietikkahapon kanssa valmistettua seosanhydridiä.
Voidaan käyttää myös hapon additiotuotetta dime-tyyliformamidin tai asetamidin ja tionyylikloridin, fos-geenin tai oksalyylikloridin kanssa. Reaktio suoritetaan 10 edullisesti trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi kloroformi, mety-leenikloridi, dimetyyliformamidi ja asetonitriili.
Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa -30...+20°C.
Vapaina emäksinä olevista kaavan I mukaisista yh-15 disteistä voidaan tunnetulla tavalla valmistaa happoaddi-tiosuoloja ja päinvastoin. Sopivia suoloja ovat esimerkiksi hydrokloridi ja metaanisulfonaatti.
Lähtöaineet ovat tunnettuja tai sinänsä tunnetuilla tavoilla valmistettavissa tunnetuista yhdisteistä. Si-20 ten kaavan II mukainen yhdiste voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla menetelmällä aminosyklolin valmistamiseksi yhdisteestä, jolla on kaava IV, 25 to IL·
C.H OOC IV
25 H | ±V
—N;<^>
H
H3C I
30 H
jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä.
Kaavan IV mukainen yhdiste voidaan valmistaa antamalla yhdisteen, jolla on kaava V, COC1 - 71941 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava VI, 5 0 "
T H | VI
On^h3 10 ja hydraamalla saatu tuote. Kaavan VI mukainen yhdiste voidaan valmistaa esimerkin 1 kohdan a) mukaisesti tunnetuista, optisesti aktiivisista yhdisteistä, so. seuraavan 15 kaavion mukaisesti: H2Nv^„.cooh h2n cooch3 20 hh3^/ch3 ch3 H *
X H
IX
25 γί
HOOC -TS Φ H CBO
30 0¾ 4. ) o. 1 J
f H H Ά! Γ* N
H H ----------- H ·
I N CBO
HN
C00CH3 HNn^C00CH3 H„VN-CH3 H*On^CH3 35 3 | HC 1
H 3 I
H
VII VIII
J/ Kuumennus VI
71941
Saadut, kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan eristää ja puhdistaa sinänsä tunnetuin menetelmin. Silloin, kun lähtöaineena käytetään isoleusiinia diastereomeeri-tai enantiomeeriseoksena, voidaan kaavan I mukainen 5 yhdiste erottaa kromatografisesti, esimerkiksi HPLC:.llä (high performance liquid chromatography). Lähtöaineena käytetään kuitenkin edullisesti L-alloisoleusiinia.
Tarkoituksenmukainen HPLC-systeemi on esimerkiksi seuraava: 10 Knauer-kolonni RF 18, 25 cm x 4,6 mm. Virtaus 2 ml/min.
Liuotin: 1 % trietyyliamiinia vedessä (A) ja 1 % trietyyliamiinia asetonitriilissä (B)
Suhde (A):(B): 85:15 (alussa) - 50:50 (20 min:n kuluttua).
Tässä systeemissä on dihydro-/3 -ergokryptiinin 15 retentioaika 20 min ja 13'R-epimeerin retentioaika 19 min.
Kaavan I mukainen yhdiste voidaan valmistaa muodossa, joka sisältää alle 5 % tai jopa alle 2 % vastaavaa 13S'-epimeeriä.
13'S-epimeerin, esimerkiksi dihydro-/5-ergokryp-20 tiinin läsnäolo voidaan todeta analyyttisin menetelmin.
^H-NMR-spektrissä (360 MHz; liuottimena CDCl^) on dihydro-/9 -ergokryptiinillä ja sen 13'R-epimeerillä seuraavat kemialliset siirtymät: £ (ppm)_13 1 R_Dihydro-T^-epikryptiini_ 25 C-5'H 4,53 4,50 C-131-H 1,30 1,5 ^C-NMR-spektrissä (360 MHz; 30 mg/1,5 ml; pD = 3,4) on dihydro-y3-ergokryptiinillä ja sen 13'R-epimeerillä 30 seuraavat kemialliset siirtymät: £ (ppm)_13 1R__Dihydro- h -epikryptiini__ CH^ C-13':ssä 17,5 16,4 C-14'-H 27,4 28,6
Siten voidaan 1 paino-%:n tai suuremmat 13'S-epi-35 meeripitoisuudet keksinnön mukaisissa yhdisteissä tode ta NMR-spektrin perusteella.
6 71941
Uusia 5'S-(2R-butyyli)-peptidiergotalkaloideja ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä happoadditiosuolo-ja ei ole kuvattu kirjallisuudessa tähän mennessä. Niillä on eläinkokeissa mielenkiintoisia farmakologisia omi-5 naisuuksia, ja niitä voidaan siten käyttää lääkeaineina .
Näillä yhdisteillä on erityisesti prolaktiinin eritystä estävä vaikutus, joka osoitettiin rotilla E. Fluckigerin et ai. menetelmin /Experimentia 34 (1978) 1330-13317· Si-10 ten ne estävät rotilla implantatioita ihon alaisesti annettuina annoksina 0,1-10 mg/kg. Käytettäessä (5R,8R,10R)-N-^(2R,5S,11S,12S,13R) -5- (2-butyyli) -oktahydro-12-hydrok-si-2-isopropyyli-3,6-diokso-8-H-oksatsolo/3,2-a7pyrrolo-[2,l-c7pyratsinyyli}-6-metyyliergoliini-8-karboksyylihap- 15 poamidia on ED tässä kokessa 1,84 mg/kg s.c. Siten täl-
5 U
lä yhdisteellä on prolaktiinin eritystä estävä vaikutus tässä kokeessa 6 kertaa voimakkaampi kuin kodergokrii-nilla.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan prolaktii-20 nin eritystä vähentävien vaikutustensa ansiosta käyttää esimerkiksi maidon erityksen estämiseen, galaktorrean estoon, prolaktiinin liikaerityksestä johtuvan sukurau-hasten alikehittyneisyyden ja jättikärkisyyden hoitoon tai prolaktinoomien hoitoon.
25 Lisäksi uudet aineet saavat aikaan kroonisesti implantoitujten kissojen uni/valvetila-syklissä annoksilla noin 0,3-10 mg/kg l.p. tai 1-10 mg/kg p.o. paradoksaalisen unen keston lyhenemisen ja valvetilan pitenemisen. Lisäksi ne saavat aikaan implantoitujen kissojen 30 PGO-potentiaalimallissa serotoninergisen vaikutuksen annoksilla 0,01-1 mg/kg i.v. Näiden molempien menetelmien yhteydessä viittaamme julkaisuun J.M. Vigouret et ai. Pharmacology 16, n:o 1 (1978) 156-178. PGO-potentiaalimallissa on yllämainitulla yhdisteellä iD^^-arvo 0,11 35 mg/kg i.v.
Näissä kokeissa se on 2-5 kertaa aktiivisempi kodergokriini.
71941 Näiden kissoilla saatujen tulosten perusteella ovat uudet aineet soveltuvia vanhuuden tylsistymisen, erityisesti sen varhaisvaiheen, hoitoon ja valppauden parantamiseen .
5 Lisäksi uusilla aineilla on sympatolyyttisiä (X-salpaavia) vaikutuksia, kuten ilmenee eläinkokeista, jotka tehtiin infuusiokissoille annoksilla noin 0,01-1 mg/kg i.v. ja nukutetuille koirille, joiden verenpaine oli normaali /menetelmä: D.Chu, A. Hoffmann ja E.Sturmer, 10 Naunyn-Schmiedberg's Arch. Pharmacol. (1975) Suppl. 287, R 187 annoksilla noin 0,001-10 mg/kg i.v. Yllä mainitut yhdisteet osoittautuvat näissä kokeissa keskimäärin 2-3 kertaa aktiivisemmiksi kuin kodergokriini.
Tämän vaikutuksen perusteella voidaan uusia ai-15 neita käyttää verenpainetta alentavina aineina, esimerkiksi vanhuuden verenpainetaudissa.
Lopuksi uudet aineet ovat käyttökelpoisia halvaus-kohtausten hoitoon. Siten ne saavat aikaan eristetyssä rotan päässä annettaessa noin 0,2-0,4 mg/min kaulaval-20 timoon selvän verettömyyden jälkeisen paranemisen /menetelmät: N. Wiemsperger, P. Gygax, 0. Hunziker ja A. Schweizer, J. Pharmacol. (Paris) 1979, n:o 1, 4-495/.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää lääkeaineina, esimerkiksi yllä mainituissa hoidoissa.
25 Yllä mainittuihin tarkoituksiin käytettäessä vaih- telee käytettävä annostus luonnollisesti käytetyn aineen, antotavan ja halutun hoidon mukaan. Yleensä saavutetaan kuitenkin tyydyttäviä tuloksia annoksilla noin 0,1-10 mg/kg; annettava määrä voidaan antaa yhtenä annoksena vuorokau-30 dessa tai mikäli välttämätöntä se voidaan jakaa useampiin osa-annoksiin. Suurehkoille nisäkkäille on vuorokausiannos noin 0,03-30 mg erityisesti 2-4 mg ainetta.
Suun kautta antamiseen soveltuvat antomuodot, kuten esimerkiksi tabletit, kapselit tai suspensioita si-35 sältävät ampullit sisältävät yleensä noin 0,1-15 mg, erityisesti 0,1-9 mg vaikuttavaa ainetta kiinteiden tai nestemäisten kantaja- tai laimennusaineiden ohella.
71941 Tämä annostelu soveltuu myös tippohin, joita voidaan antaa 2-4 kertaa vuorokaudessa.
Parenteraalisiin antotapoihin soveltuvat annos-muodot, kuten steriilit ruiskutettavat suspensiot, si-5 sältävät yleensä noin 0,01-3 mg, erityisesti 0,03-1 mg vaikuttavaa ainetta.
Yleensä sisältävät yksikköannosmuodoissa olevat lääkevalmisteet vähintään 0,01 mg keksinnön mukaista yhdistettä.
10 Vesiliuokset, esimerkiksi suun kautta annetta vat tipat, sisältävät noin 0,1-5 mg/ml, esimerkiksi 0,5-2 mg/1 keksinnön mukaista yhdistettä.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa ko-dergokriinin yhteydessä tunnettuina lääkemuotoina.
15 Siten keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan se koittaa tavanomaisiin farmaseuttisesti hyväksyttäviin laimennus- tai kantaja-aineisiin ja mahdollisesti muihin apuaineisiin, ja ne voidaan antaa esimerkiksi suun tai peräsuolen kautta tai parenteraalisesti. Ne voidaan 20 antaa suun kautta tabletteina, dispergoituvina jauheina, rakeina, kapseleina, siirappeina, suspensioina, liuoksina ja väkevinä liuoksina sekä parenteraalisesti liuoksina tai suspensioina, esimerkiksi steriilinä, ruiskutettavana vesiliuoksena. Suun kautta annettavat 25 koostumukset voivat sisältää yhtä tai useampaa lisäainetta, kuten makeutusaineita, makuaineita, väriaineita ja säilöntäaineita, joilla saadaan aikaan miellyttävän näköinen ja hyvänmakuinen valmiste. Tabletit voivat sisältää vaikuttavaa ainetta sekoitettuna tavanomaisiin, 30 farmaseuttisesti hyväksyttäviin apuaineisiin, esimerkiksi inertteihin laimennusaineisiin, kuten esimerkiksi kalsiumkarbonaattiin tai laktoosiin, hajoamista edistäviin aineisiin, kuten tärkkelykseen tai algiinihap-poon, sideaineisiin, kuten tärkkelykseen, polyvinyyli-35 pyrrolidoniin tai gelatiiniiin, ja liukastaviin aineisiin, esim. magnesiumstearaattiin, steariinihappoon tai talkkiin. Tabletit voidaan päällystää tunnetuilla mene- 9 71941 telmillä, jolloin hajoaminen ja imeytyminen mahassa ja suolistossa hidastuu ja vaikutus kestää kauemmin. Samoin voi aktiivinen aine suspensioissa, siirapeissa ja väkevissä liuoksissa olla sekoitettuna apuaineisiin, jotka 5 ovat tavallisia valmistettaessa tällaisia koostumuksia, esim. suspentoiviin aineisiin, kuten metyyliselluloosaan, trakanttikumiin tai natriumalginaattiin, kostutusainei-siin, kuten lesitiiniin, polyoksietyleenistearaattiin tai polyoksietyleenisorbitaanimono-oleaattiin, ja säilö löntäaineisiin, kuten etyyliparahydroksibentsoaattiin. Kapselit voivat sisältää aktiivista ainetta sekoitettuna kiinteään laimennusaineeseen, kuten esim. laktoosiin tai tärkkelykseen, ja liukastavaan aineeseen, kuten mag-nesiumstearaattiin. Ruiskukoostumukset valmistetaan 15 samoin tavanomaisesti. Farmaseuttiset koostumukset sisältävät jopa noin 90 % aktiivista aineosaa kantaja- tai lisäaineella täydennettynä. Valmistuksen ja antamisen kannalta katsottuna ovat kiinteät annosmuodot, kuten tabletit ja kapselit edullisia.
20 Seuraavat farmaseuttiset koostumukset valmistetaan tunnetuilla menetelmillä:
Tabletit
Keksinnön mukaista, esimerkiksi esimerkin 1 mukaista yhdistettä 0,1 mg 25 Viinihappoa 0,1 mg
Laktoosia 85,9 mg
Maissitärkkelystä 10 mg
Gelatiinia 0,3 mg
Magnesiumstearaattia 0,3 mg 30 Talkkia 2 mg
Kapselit
Kaavan I mukaista, esimerkiksi esimerkin 1 mukaista yhdistettä 0,1 mg
Laimennusainetta + Liukastusainetta 35 (laktoosia, tärkkelystä, magnesiumstearaattia) 299,9 mg 299,9 mg 10 71 941
Nestemäiset koostumukset paino (mg)
Steriilit, ruis- Suun kautta kutettavat sus- annettavat ^ pensiot_ susp._
Keksinnön mukaista, esim. esimerkin 1 mukaista yhdistettä 0,05 0,1
Natriumkarboksimetyyli- selluloosaa USP 1,25 12,5
Metyyliselluloosaa 0,4
Polyvinyylipyrrolidonia 5
Lesitiiniä 3
Bentsyylialkoholia 0,01 ^2 Magnesiumalumiinisilikaattia - 47,5
Makuaineita - qu.s.
Väriaineita - qu.s.
Metyyliparabeeniä, USP - 4,5
Propyyliparabeeniä, USP - 1,0 2q Polysorbaatti 80:a (esim.
Tween 80), USP - 5
Sorbitoliliuosta, 70 %, USP 2500
Puskuria pH:n säätämiseksi stabiilisuuden kannalta sopivaksi gu.s. gu.s.
Vettä täytetään 1 ml:ksi 5 ml:ksi
Yllä mainittuja koostumuksia voidaan antaa esimerkiksi kerran päivässä vanhuuden tylsistymisen hoitoon.
30 Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on hyvä yleinen siedettävyys annettaessa niitä koiralle annoksina 1-30 mg/kg päivittäin 4 viikon ajan. Käytettäessä esimerkiksi esimerkin 1 mukaista yhdistettä havaitaan 4 viikon aikana vähäisiä sivuvaikutuksia (oksentelua, syljenvuotoa, pai-35 non alenemista ja ruokahaluttomuutta) annoksiin 10 mg/kg/vrk p.o. asti. Myöskään annoksella 30 mg/kg/vrk p.o. ei havaita kardiotoksisia vaikutuksia. Siksi kaavan I mukaisia yhdis- 11 71941 teitä voidaan pitää hyvin siedettävinä. Rotan uni/val-vetila-syklin avulla tehdyistä vertailukokeista ilmenee, että esimerkin 1 mukaisella yhdisteellä on stimuloivia ominaisuuksia, jotka ovat erityisen selviä annettaessa 5 yhdistettä suun kautta.
Seuraavassa esimerkissä on lämpötilat annettu celsiusasteina, ja ne ovat korjaamattomia.
Esimerkki 1 (5R,8R,10R)-N-^(2R,5S,11S,12S,13R)-5-(2-butyyli)-10 oktahydro-12-hydroksi-2-isopropyyli-3,6-diokso- 8H-oksatsolo/T, 2-a7pyrrolo/2\ lj^c7pyratsinyylil -6-metyyliergoliini-8-karboksyylihappoamidi tai (5 'od., ΙΟ#.) -9,10-dihydro-12 ' -hydroksi-2 ' - (1-metyy-lietyyli)-5'-/Jr)-l-metyylipropyylf7ergotamaani- 15 31,6',18-trioni_
Vedettömän (5R,8R,10R)-dihydrolysergiinihapon (5,36 g, 20 mmol) , abs. dimetyyliformamidin (40 ml) ja abs. asetonitriilin (29 ml) seokseen lisätään 1,8 ml (22,5 mmol) trifluorietikkahappoa ja sen jälkeen pisa-20 roittain lämpötilassa -10°C 2,8 ml (20 mmol) trifluori-etikkahappoanhydridiä ja 20 ml pyridiiniä. Seosta sekoitetaan vielä 5 min -10°C:ssa, lisätään 3,62 g (10 mmol) (2R,5S,11S,12S,13R)-2-amino-5-(2-butyyli)-oktahydro-12-hydroksi-2-isopropyyli-3,6-diokso-8H-oksatsolo/3,2-aJ-25 pyrrolo/2,l-g7pyratsiinimonohydrokloridia ja seoksen annetaan lämmetä sekoittaen 2 tunnin aikana 22°C:een.
Kun seos on uutettu metyleenikloridilla ja vedellä, kuivataan orgaaninen faasi natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös voidaan kiteyttää uudelleen 30 etyyliasetaatin ja eetterin seoksesta. Sp.: 190-191°C, -43,5° (c = 0,5 pyridiinissä) . NMR 360 MHz (CDCl^) ¢^0,98 ppm (6H, triptetti, 1,08-1,17 (6H, kvartetti), 13 1,3 (1H, multipletti, C-13-H). C-NMR 360 MHz (30 mg/ 1,5 ml, pD = 3,4): ei havaittavia signaaleja siirtymillä 35 16,4 ja 28,6 ppm, jotka ovat ominaisia 13'S-epimeerille.
Siitä voidaan päätellä, ettei reaktioseos sisällä ollenkaan tai sisältää alle 1 % 13'S-epimeeriä.
12 71 941 Lähtöaineena tarvittava (2R,5S,11S,12S,13R)-2-amino-5-(2-butyyli)-oktahydro-10b-hydroksi-2-isopropyy-li-3,6-diokso-8H-oksatsoloZJ, 2-sf7pyrroloZ2", ljic7pyratsii-nimonohydrokloridi valmistetaan seuraavasti: 5 a) (3S,8aS,9R)-3-(2-butyyli)-heksahydropyrrolo- 11, 2-a7piperatsiini-l,4-dioni_ - 2 0 30 g (229 mmol) (2S,3R)-L-alloisoleusiinia (^.v/g^g = +45 + 2° /c = 5,6-m HCl:ssa7) liuotetaan suolahapon 6,8-m metanoliuokseen (300 ml) ja sekoitetaan huoneen 10 lämpötilassa 18 tuntia. Sen jälkeen liuotin haihdutetaan ja jäännös uutetaan kyllästetyllä I^CO^-liuoksella (300 ml) ja eetterillä (600 ml). Vesifaasia uutetaan sen jälkeen kolmesti eetterillä (600 ml). Yhdistetyt eetterifaasit kuivataan Na2S04~:lla, suodatetaan, haih-15 dutetaan ja kuivataan suuressa alipaineessa vakiopai- noon: saadaan 24,27 g kirkasta vaalean keltaista öljyä.
Uutettaessa lisäksi vesifaasia kolmesti CH^Cl :11a 2 0 o* ^ saadaan vielä 2,68 g metyyliesteriä. = +4 5° (c = 3, CH2Cl2:ssa); NMR 100 MHz (CDCl3) </0,81-1,01 ppm (6H, 20 4 piikkiä, CH3 -C-3, CH3-CH2-C-3), 3,46 (1H, d, J = 4Hz, C-2-H), 3,71 (3H, s, COOCH3).
Kondensointi CBO-L-proliinin kanssa Täten saadun (2S,3R)-L-alloisoleusiinimetyyli-esterin (22,95 g 158,3 mmol) liuos tetrahydrofuraanis-25 sa (155 ml) lisätään pisaroittaan liuokseen, joka oli valmistettu seuraavasti:
Astiaan laitetaan 40,35 g (161,5 mmol) 2S-karbo-bentsoksi-L-proliinia tetrahydrofuraaniin (600 ml) liuotettuna; sekoittaen lisätään 26,15 g (161,5 mmol) kiin-30 teää Ν,Ν-karbonyylidi-imidatsolia. C02:n kehitys on lop-puntu 5 min:n kuluttua, seos on värjäytynyt vaalean keltaiseksi, sitä sekoitetaan vielä 1 tunti huoneen lämpötilassa .
Kun on lisätty alloisoleusiinimetyyliesteri, se-35 koitetaan vielä 2 tuntia huoneen lämpötilassa, sekoitetaan erotussuppilossa eetterin kanssa (1 1), pestään vedellä (2 x 1 1) ja jälkiuutetaan eetterillä (1 1).
13 71 941
Kun orgaaninen faasi on kuivattu natriumsulfaa-tilla, se suodatetaan, haihdutetaan ja kuivataan suuressa alipaineessa 30°C:ssa. Saadaan 54,4 g raakatuotetta kirkkaana, vaalean kellertävänä öljynä.
5 CBO-suojausryhmän poistaminen
Tuotteen (64 g, 170 mmol) metanoliuos (800 ml) lisätään esihydrattuun seokseen, joka sisältää 12,0 g 10 % palladiumia hiilellä metanolissa (500 ml). Hydrauk-sen aikana kuluu 2,9 1 vetyä (huoneen lämpötila, 757 mmHg; 10 reaktioaika 2,5 tuntia). Sen jälkeen reaktioseos suodatetaan Hyflo-suodattimellä, pestään 1 1:11a CH2Cl2-meta-noliseosta (1:1) ja kuivataan. Saadaan 55 g raakatuotetta keltaisena paksuna öljynä.
Syklisointi diketopiperatsiiniksi 15 Tätä raakatuotetta pidetään sen jäkeen 2,5 tun tia suuressa alipaineessa 120°C:ssa. Saatava öljy-kide-seos sekoitetaan seuraavaksi eetteriin, ja kun on lisätty heksaania, se jaetaan kiteiseen (8,66 g) ja öljymäi-seen (27,4 g) osaan suodattamalla, öljymäinen osa kuu-20 mennetaan uudelleen syklisoinnin aikaan saamiseksi. Siten saadaan vielä 17,47 g värittömiä kiteitä (kaikkiaan 21,19 g). Kiteytettynä uudelleen eetterin ja heksaanin seoksesta saadaan 17,87 g värittömiä neulamaisia kiteitä ZFp. 132-135°C; Z.~<7q° = -156° (c = 1, CH2C12: ssa£7.
25 N MR 360 MHz (00012)/ 0,80 ppm (3H, d, J = 6,5 Hz, CH^-C-9) , 0,98 ppm (3H, t, J = 7 Hz, 0Η3-0Η2~0-9), 1,42 (2H, m), 1,92 (1H, m), 2,45 (2H, m), 2,38 (2H, m), 3,52-3,59 (2H, m) , 4,08 (2H, m) .
b) (2R,5S,11S,13R)-5-(2-butyyli)-oktahydro-12-30 hydroksi-2-isopropyyli-3,6-diokso-8H-oksatsolo- Z3 12-a7pyrrolo/2,l-c7pyratsiini-2-karboksvvli-happoetyyliesteri_ 21 g (100 mmol) (3S,8aS,9R)-3-(2-butyyli)-hek-sahydropyrrolo/Γ, 2-ä7piperatsiini-l,4-dionia sekoitetaan 35 abs. dioksaaniin (200 ml), N-etyylidi-isopropyyliamii-niin (57,3 ml, 334 mmol) ja S-(+)-2-bentsyloksi-2-klo-roformyyli-3-metyylivoihappoetyyliesteriin (53,32 g, 14 71 941 178,6 mmol) typen alla ja refluksoidaan 3 tuntia.
Kun reaktioseos on jäähtynyt, se uutetaan kahdesti eetterillä (1 1) ja kylmällä 1-m suolahapolla, pestään sitten kahdesti kylläisellä kaliumbikarbonaattiliuoksel-5 la; vesifaasia jälkiuutetaan eetterillä (1 1). Sen jäl keen yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsul-faatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan 61,2 g raakatuotetta keltaisena öljynä. Tämä tuote lisätään esi-hydrattuun seokseen, jossa on 10 g 10 % palladiumia 10 hiilellä abs. etanolissa (2,6 1), ja hydrataan 18 tun tia normaalipaineessa. Kun seos on suodatettu Hyflo-suodattimen läpi, suodos haihdutettu ja jäännös kuivattu suuressa alipaineessa, saadaan 49,6 g sameaa keltaista öljyä, joka kiteytetään uudelleen eetterin ja petro-15 lieetterin seoksesta, jolloin saadaan 29,76 g kiteistä ainetta. Sp.: 95-96°C; ~ +9° = etanolissa) .
c) (2R,5S,11S,12S,13R)-5-(2-butyyli)-oktahydro- 12-hydroksi-2-isopropyyli-3,6-diokso-8H-oksatsolo^3,2-a,7pyrrolo/'2, l-c/pyratsiini-2- 2 0 karboksyylihappo____ 28,64 g kohdassa b) valmistettua tuotetta sus-pentoidaan metanoliin (20 ml). Tähän seokseen lisätään 172 ml 1-m NaOH ja väritöntä liuosta sekoitetaan 19 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos pestään 25 sen jälkeen kahdesti eetterillä (500 ml) ja yhdistetyt orgaaniset faasit jälkiuutetaan vedellä. Vesifaasit tehdään happamiksi 103,2 ml:11a 2-c HCl:a lämpötilassa 0°C; tällöin öljy erottuu. Sekoittamalla ultraäänihau-teessa saadaan kiteinen tuote, joka kuivataan suuressa 30 alipaineessa 50°C:ssa 24 tuntia. Saadaan 24,24 g värit tömiä neulamaisia kiteitä, sp. 114-115°C; toinen kide-muoto sp. 172-173°C; {^J^° = -11,7° (c = 1,5, pyri-diinissä).
* 15 71 941 d) (2R,5S,llS,12S,13R)-5-(2-butyyli)-oktahydro- 12-hydroksi-2-isopropyyli-3,6-diokso-8H-oksat-solo^3,2-a/pyrrolo£2 , l-c/pyratsiini-2-karbok-syylihappohydratsidi____ 5 23,36 g (65,8 mmol) kohdan c) mukaisesti valmis tettua kiinteää happoa lisätään seuraavasti valmistettuun seokseen:
Astiaan laitetaan ensin 9,04 ml dimetyyliformami-dia C^C^siin (321 ml) liuotettuna; lämpötilassa -10°c 10 lisätään 8,37 ml oksalyylikloridia C^C^iiin (33 ml) liuotettuna: tällöin muodostuu valkea suspensio, jota sekoitetaan vielä 15 min -10°C:ssa.
Hapon lisäämisen jälkeen lämpötila kohoaa -6°C:een. Vaaleankeltaista kirkasta liuosta sekoitetaan vielä 30 15 min -10°C:ssa. Sen jälkeen seokseen johdetaan 4 min:n aikana natriumatsidin (42,9 g) liuos vedessä (204 ml); lämpötila kohoaa tällöin +5°C:een ja reaktioliuos värjäytyy punertavaksi. 15 min:n sekoituksen jälkeen -10°C: ssa reaktioseos laimennetaan erotussuppilossa C^C^slla 20 (900 ml) ja ravistellaan jääkylmän kylläisen kaliumbi- karbonaattiliuoksen (420 ml) kanssa; sen jälkeen vesi-faasia uutetaan kahdesti C^C^^la (800 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan, haihdutetaan ja kuivataan suuressa alipai-25 neessa.
Jäännös kiteytetään uudelleen eetteri-CH2Cl2~ seoksesta. Siten saadaan 16,62 g värittömiä kiteitä, sp. >175°C (hajoaa).
e) (2R,5S,llS,12S,13R)-5-(2-butyyli)-oktahydro- 30 12-hydroksi-2-isopropyyli-3,6-d iokso-8H- oksatsolo^3,2-a7pyrrolo^2,l-c/pyratsiini-2-karbamiinihappobentsyyliesteri___
Kohdan d) mukaisesti valmistetun happohydratsi-din (16,54 g, 43,6 mmol) liuokseen (110 ml) lisätään 35 13,52 ml (130,8 mmol) abs. bentsyylialkoholia ja refluk- 71 941 16 soidaan 35 min. Syntyneen kellertävän kirkkaan liuoksen helposti haihtuvat osat poistetaan tislaamalla ja ylimääräinen bentsyylialkoholi poistetaan suuressa alipaineessa l20°C:ssa. Kiteinen keltainen jäännös 5 puhdistetaan sekoittamalla eetterissä ja kiteytetään uudelleen CH^C^-eetteri-seoksesta. Sp. 197-199°C; - +40° (c = 0,6 metanolissa).
f) (2R,5S,11S,12S,13R)-2-amino-5-(2-butyyli)-tetrahydro-12-hydroksi-2-isopropyyli-8H-10 oksatsolo^3,2-a>/pyrrolo^’2, l-q7pyratsiini-3, 6- (2H,5H)-dionimonohydrokloridi______ 16 g (34,8 mmol) kohdan e) mukaisesti valmistettua karbamiinihappojohdannaista, 8 g 10 % palladium hiilellä-katalysaattoria, 1,12 1 metanolia ja 112 mmol 15 suolahappoa sekoitetaan ja hydrataan 19°C:ssa normaali- paineessa. Suodosta haihdutetaan 30°C:ssa, kunnes se alkaa kiteytyä, sekoitetaan sitten eetteriin (500 ml) ja annetaan sekoittua. Imusuodatuksen jälkeen kiteet pestään eetterillä ja kuivataan suuressa alipaineessa 20 vakiopainoon. Sp >145°C (hajoaa); ~ +55° (c = 0,15 DMF:ssa) .
Yllä olevassa esimerkissä kuvatulla menetelmällä voidaan valmistaa myös (510o0-9,10-dihydro-12'-hydroksi-2'-metyyli-5'-^(R)-l-metyylipropyyli7ergotamaa-25 ni-3 ', 6 ', 18-trioni ja (5 'vl, 10„£) -9,10-dihydro-12 ' - hydroksi-2'-etyyli-5'-£JR)-l-metyylipropyyli7ergotamaani-3',6',18-trioni.
ψ
Claims (2)
- 71 941 Patenttivaatimus Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5'S-(2R-butyyli)-peptidiergotalkaloidien valmistamiseksi, 5 joilla on kaava I,
- 0 L ?H[ ] 10 || o ^ I ... N-CH H 0Q^h 3 h3^ch3 HN _| 15 jossa on metyyli, etyyli tai isopropyyli, sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu 20 siitä, että kondensoidaan yhdisteen, jolla on kaava II, 2i ?Hj~ H N--\ O'vl^T'N HI II 25 oJ>-Ν^Λθ “ίζίΤΝ^ CH3 H 30 jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, happoadditiosuola yhdisteen, jolla on kaava III, H x COOH HN_J 35 71 941 reaktiivisen happojohdannaisen kanssa, ja eristetään saatu kaavan I mukainen yhdiste haluttaessa happoad-ditiosuolana.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH89382 | 1982-02-12 | ||
| CH89382 | 1982-02-12 | ||
| CH692482 | 1982-11-29 | ||
| CH692482 | 1982-11-29 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI830399A0 FI830399A0 (fi) | 1983-02-04 |
| FI830399L FI830399L (fi) | 1983-08-13 |
| FI71941B true FI71941B (fi) | 1986-11-28 |
| FI71941C FI71941C (fi) | 1987-03-09 |
Family
ID=25686031
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI830399A FI71941C (fi) | 1982-02-12 | 1983-02-04 | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5's-(2r-butyl)-peptidergotalkaloider. |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4737499A (fi) |
| KR (1) | KR890000813B1 (fi) |
| AT (1) | AT382874B (fi) |
| AU (1) | AU564596B2 (fi) |
| CA (1) | CA1245641A (fi) |
| CH (1) | CH658249A5 (fi) |
| CS (1) | CS236782B2 (fi) |
| CY (1) | CY1432A (fi) |
| DD (1) | DD208356A5 (fi) |
| DE (1) | DE3303616A1 (fi) |
| DK (1) | DK62283A (fi) |
| ES (1) | ES8500280A1 (fi) |
| FI (1) | FI71941C (fi) |
| FR (1) | FR2522663B1 (fi) |
| GB (1) | GB2114980B (fi) |
| GR (1) | GR77417B (fi) |
| HK (1) | HK53088A (fi) |
| IE (1) | IE54501B1 (fi) |
| IL (1) | IL67883A (fi) |
| IT (1) | IT1197571B (fi) |
| KE (1) | KE3811A (fi) |
| MY (1) | MY8600569A (fi) |
| NL (1) | NL8300484A (fi) |
| NO (1) | NO164773C (fi) |
| NZ (1) | NZ203252A (fi) |
| PH (1) | PH21234A (fi) |
| PL (1) | PL140363B1 (fi) |
| PT (1) | PT76222B (fi) |
| SE (1) | SE455097B (fi) |
| SG (1) | SG22588G (fi) |
| WO (1) | WO1983002775A1 (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU571927B2 (en) * | 1979-06-12 | 1988-04-28 | Sandoz Ltd. | A 2-methyl ergot peptide alkaloid |
| NL8600161A (nl) * | 1985-02-05 | 1986-09-01 | Sandoz Ag | Farmaceutische preparaten die 9,10-dihydroergotalkaloiden bevatten. |
| US7771746B2 (en) * | 1999-12-03 | 2010-08-10 | Polichem Sa | Methods for making sustained-release pharmaceutical compositions of ergot alkaloids having improved bioavailability and compositions thereof |
| US6831216B2 (en) * | 2002-05-21 | 2004-12-14 | Holden's Foundation Seeds Llc | Inbred corn line LH247 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH503031A (de) * | 1967-04-12 | 1971-02-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Verbindungen |
| CH520680A (de) * | 1967-08-02 | 1972-03-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Mutterkornpeptidalkaloide |
| CH505102A (de) * | 1967-11-01 | 1971-03-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Mutterkornpeptidalkaloide |
| SE397093B (sv) * | 1973-07-09 | 1977-10-17 | Sandoz Ag | Forfarande for framstellning av oktahydro-oxazolo(3,2-a)pyrrolo(2,1-c)pyrazinderivat |
| CH602765A5 (fi) * | 1974-09-27 | 1978-07-31 | Sandoz Ag | |
| CH601321A5 (fi) * | 1975-01-06 | 1978-07-14 | Sandoz Ag | |
| US4138565A (en) * | 1975-05-31 | 1979-02-06 | Sandoz Ltd. | Stable solutions and processes for their preparation |
| CH619468A5 (fi) * | 1976-01-12 | 1980-09-30 | Sandoz Ag | |
| DE3340025C2 (de) * | 1983-11-03 | 1986-01-09 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-8-ergolinyl-Verbindungen |
-
1983
- 1983-02-03 DE DE19833303616 patent/DE3303616A1/de not_active Withdrawn
- 1983-02-04 FI FI830399A patent/FI71941C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-02-08 FR FR8302099A patent/FR2522663B1/fr not_active Expired
- 1983-02-08 GB GB08303475A patent/GB2114980B/en not_active Expired
- 1983-02-08 PH PH28488A patent/PH21234A/en unknown
- 1983-02-09 NL NL8300484A patent/NL8300484A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-02-09 NO NO830416A patent/NO164773C/no unknown
- 1983-02-09 CH CH5668/83A patent/CH658249A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-02-09 WO PCT/CH1983/000013 patent/WO1983002775A1/en unknown
- 1983-02-10 IL IL67883A patent/IL67883A/xx unknown
- 1983-02-10 CS CS83925A patent/CS236782B2/cs unknown
- 1983-02-10 ES ES519687A patent/ES8500280A1/es not_active Expired
- 1983-02-10 GR GR70467A patent/GR77417B/el unknown
- 1983-02-10 KR KR1019830000523A patent/KR890000813B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-02-10 PT PT76222A patent/PT76222B/pt unknown
- 1983-02-10 AU AU11292/83A patent/AU564596B2/en not_active Ceased
- 1983-02-10 NZ NZ203252A patent/NZ203252A/en unknown
- 1983-02-10 SE SE8300711A patent/SE455097B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-02-10 CA CA000421320A patent/CA1245641A/en not_active Expired
- 1983-02-11 DK DK62283A patent/DK62283A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-02-11 PL PL1983240540A patent/PL140363B1/pl unknown
- 1983-02-11 IT IT47702/83A patent/IT1197571B/it active
- 1983-02-11 DD DD83247889A patent/DD208356A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-02-11 IE IE282/83A patent/IE54501B1/en unknown
- 1983-02-11 AT AT0047583A patent/AT382874B/de not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-11-18 US US06/932,075 patent/US4737499A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-30 MY MY569/86A patent/MY8600569A/xx unknown
-
1988
- 1988-04-05 SG SG225/88A patent/SG22588G/en unknown
- 1988-04-24 KE KE3811A patent/KE3811A/xx unknown
- 1988-07-14 HK HK530/88A patent/HK53088A/xx unknown
- 1988-09-02 CY CY1432A patent/CY1432A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0846118B1 (en) | Cyclic gmp-specific phosphodiesterase inhibitors | |
| US5389633A (en) | Triazolopyridazine compounds, their production and use | |
| EP0468400B1 (en) | DC-89 derivatives as antitumoral agents | |
| US4005089A (en) | Compounds with ergoline skeleton | |
| US4609494A (en) | 5-acetyl-3,4,5,6-tetrahydro-4-oxo-2,6-methano-2H-1,3,5-benzothiazocine(benzodiazocine)-11-carboxylates useful as calcium channel blockers | |
| US4219555A (en) | 2-Bromoergosine and pharmacologically compatible acid addition salts thereof as well as their use for the treatment of arterial hypertension and or heart arrythmias | |
| FI71941B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5's-(2r-butyl)-peptidergotalkaloider | |
| IE913598A1 (en) | Heterocyclic compounds | |
| US4780560A (en) | Nitrate derivatives and vasodilators containing the same | |
| US5258383A (en) | DC-89 derivatives | |
| EP0328700A1 (en) | 4,7-Dihydropyrazolo(1,5-a)pyrimidine compound and pharmaceutical use thereof | |
| US5491145A (en) | Imidazopyridazines, their production and use | |
| US5214065A (en) | Dc-89 derivatives | |
| SU1053752A3 (ru) | Способ получени производных эргол-8-ена или эрголина или их солей | |
| US5135928A (en) | Triazolo derivatives and process for their preparation | |
| US4861793A (en) | D-nor-7-ergoline derivatives having anti-Parkinson and antipsychosis activity and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU651171B2 (en) | Oxazinobenzazole compounds | |
| NZ255572A (en) | Optically-active thiomorpholine derivatives, analgesic compositions | |
| US4656172A (en) | 1-[5-(3,4,5-Trimethoxy phenyl)-2,4-pentadienoyl]-4-(substituted carbonylmethyl)-piperazines having vasodilating activity | |
| HU187003B (en) | Process for producing ergot-alkaloides | |
| FI88039B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2,3-dihydro-1-(8-metyl-1,2,4-triatsolo/4,3-b/pyridazin-6-yl)-4(1h)-pyridinon | |
| IE52160B1 (en) | Naphthyridine derivatives | |
| EP0499130A1 (en) | DC-89 derivatives | |
| JP2003513963A (ja) | 炭素環式誘導体 | |
| CS245799B2 (cs) | Způsob výroby derivátů ergolinu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANDOZ AG |