JP2003513963A - 炭素環式誘導体 - Google Patents

炭素環式誘導体

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JP2003513963A JP2001536530A JP2001536530A JP2003513963A JP 2003513963 A JP2003513963 A JP 2003513963A JP 2001536530 A JP2001536530 A JP 2001536530A JP 2001536530 A JP2001536530 A JP 2001536530A JP 2003513963 A JP2003513963 A JP 2003513963A
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）［式中、Ｒ１はＣＸＲ２、ＣＸＯＲ３、ＣＯＮＨＲ４またはＳＯ２Ｒ５から選択される基であり；Ｘは酸素または硫黄であり；Ｒ８は水素、直鎖または分岐鎖状のＣ１−６アルキル、直鎖または分岐鎖状のＣ３−６アルケニル、置換されていてもよいフェニルあるいはＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルから選択される基によって置換されているＣ１−４アルキルであり；Ｒ９はホルミルまたはシアノから選択される基を意味する］で示される化合物またはその生理的に許容される塩もしくは代謝的に不安定な誘導体、その製法、該化合物を含有する医薬組成物ならびにその医薬における使用。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、抗真菌活性を有する新規な炭素環式誘導体に関する。さらに詳しく
は、新規なソルダリチン（sordaricin）誘導体、その製法、その誘導体を含有す
る医薬組成物および医療における、より詳細には、真菌感染により惹起される、
ヒトを含む動物における疾患の予防または治療における使用に関する。
【０００２】 （背景技術） 英国特許明細書第１１６２０２７号は、真菌種のソルダリア・アラネオサ（So
rdaria araneosa）のＮＲＲＬ３１９６株を培養することによる、抗生物質ＳＬ
２２６６の調製を記載している。ＳＬ２２６６（後に、ソルダリン（sordarin）
と称される）は殺真菌活性を有すると報告されている。同じ調査グループはまた
、Helvetica Chimica Acta （１９７１）、５１、１１９−１２０において、ソ
ルダリンのソルダリチンへの分解を記載している。特開平６−２０４０２９２号
は、抗真菌活性を有すると報告されている、抗生物質ゾフィマリン（zofimarin
）の調製を記載する。
【０００３】 ソルダリン、ソロダリチンおよびゾフィマリンは、次式（Ａ）：
【化３】 で示すことができ、ここに ＯＲが
【化４】 である場合はソルダリンを記載し； ＯＲがＯＨである場合はソルダリチンを記載し；および ＯＲが
【化５】 である場合はゾフィマリンを記載する。
【０００４】 ソルダリンおよびゾフィマリンは抗真菌活性を示すが、一連の真菌生物につい
て試験した場合に、この両化合物は中程度の活性しかなく、作用の限定されたス
ペクトルを有するだけである。 ＷＯ９６／１４３２６およびＷＯ９６／１４３２７は、有用な抗真菌活性を示
す、新規なソルダリン誘導体を記載する。ＷＯ９９／０９９７４およびＷＯ９９
／０９９７５は、抗真菌活性を示す、４−シアノ−４−デホルミル・ソルダリン
およびソルダリチン誘導体を記載する。
【０００５】 この度、本発明者らは、抗真菌活性の有用なスペクトルを示し、入手が容易な
出発物質から慣用的操作で調製することができる、一群の新規なソルダリチン誘
導体を見出した。
【０００６】 （発明の開示） かくして、本発明の一の態様によれば、本発明者らは、式（Ｉ）：
【化６】
【０００７】 ［式中、 Ｒ１はＣＸＲ２、ＣＸＯＲ３、ＣＯＮＨＲ４またはＳＯ２Ｒ５から選択される
基であり； Ｘは酸素または硫黄であり； Ｒ２は直鎖または分岐鎖状のＣ１−６アルキル、直鎖または分岐鎖状のＣ２− ６ アルケニル、直鎖または分岐鎖状のＣ２−６アルキニル、（Ｃ１−４アルコキ
シ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルボキシまたは
置換されていてもよいフェニル）から選択される基によって置換されている直鎖
または分岐鎖状のＣ１−４アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換され
ていてもよい５または６員のヘテロアリール基あるいは置換されていてもよいＣ ５−７ シクロアルキルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルであり； Ｒ３は直鎖または分岐鎖状のＣ１−６アルキル、直鎖または分岐鎖状のＣ２− ６ アルケニルまたはアルキニル、あるいはＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハ
ロゲン、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルまたは置換されていてもよ
いフェニルから選択される基によって置換されている直鎖または分岐鎖状のＣ１ −４ アルキルであり； Ｒ４は直鎖または分岐鎖状のＣ１−６アルキル、または置換されていてもよい
フェニルであり； Ｒ５は直鎖または分岐鎖状のＣ１−６アルキル、置換されていてもよいフェニ
ルまたはＮＲ６Ｒ７基であり、ここにＲ６およびＲ７は、独立して、水素または
直鎖または分岐鎖状のＣ１−４アルキルであり；
【０００８】 Ｒ８は水素、直鎖または分岐鎖状のＣ１−６アルキル、直鎖または分岐鎖状の
Ｃ３−６アルケニル、置換されていてもよいフェニルあるいはＣ１−４アルコキ
シ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはアリールオキシカ
ルボニルから選択される基によって置換されているＣ１−４アルキルであり； Ｒ９はホルミルまたはシアノから選択される基を意味する］ で示される化合物またはその生理的に許容される塩もしくは代謝的に不安定な誘
導体を提供する。
【０００９】 式（Ｉ）の化合物の生理的に許容される塩は、生理的に許容される塩基で形成
される塩ならびに内部塩を包含する。 式（Ｉ）の化合物と塩基との適当な生理的に許容される塩は、アルカリ金属塩
（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）などの無機塩基性塩ならびにアンモ
ニウム塩および有機塩基性塩を包含する。適当な有機塩基性塩はトリアルキルア
ミン（例えば、トリエチルアミン）、ジアルキルアミン（例えば、ジシクロヘキ
シルアミン）、置換されていてもよいベンジルアミン（例えば、フェニルベンジ
ルアミンまたはｐ−ブロモベンジルアミン）、プロカイン、エタノールアミン、
ジエタノールアミン、Ｎ−メチルグルコサミンおよびトリ（ヒドロキシメチル）
メチルアミン塩などのアミン塩ならびにアミノ酸塩（例えば、リジンおよびアル
ギニン塩）を包含する。 他の生理的に許容されない塩は式（Ｉ）の化合物の調製に有用である可能性が
あり、これらの化合物も本発明のさらなる態様を形成する。
【００１０】 式（Ｉ）の化合物の代謝的に不安定な誘導体は、体内で式（Ｉ）の化合物に変
換する化合物である。かかる化合物として、例えば、その分子中にある遊離カル
ボン酸から形成される代謝的に不安定な通常のエステルが挙げられる。体内で容
易に加水分解されて親化合物のカルボン酸またはその塩を生成する、構造的に異
なる広範囲に及ぶカルボン酸のエステルが存在することは医化学の分野において
周知であり、本発明はかかるエステルのすべてを包含すると理解すべきである。 適当なエステルとして、例えば、フタリジル、（２−オキソ−５−メチル−１
,３−ジオキソレン−４−イル）メチルまたはＨＯＣＨ（Ｒａ）ＯＣＯ（Ｏ）ｐ
Ｒｂで示されるアルコールから誘導されるものが挙げられる。ここで、Ｒａは水
素またはＣ１−４アルキルであり、ｐは０または１であり、ＲｂはＣ１−６アル
キル（所望により、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）
アミノまたはカルボキシルから選択される１または２個の基により置換されてい
てもよい）、Ｃ５−８シクロアルキル（所望により、Ｃ１−３アルキルまたはカ
ルボキシルにより置換されていてもよい）、Ｃ１−３アルコキシで置換されてい
るＣ１−４アルキル、フェニル（所望により、カルボキシル、アミノアルキル、
Ｃ１−４アルキルアミノアルキルまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノアルキル
、例えばジメチルアミノメチルで置換されていてもよい）から選択される基であ
るか、あるいはＲｂは酸素またはＮＨから選択される１または２個のヘテロ基を
含有する５ないし８員の複素環式環、例えば、ピペレジノ−４−イルまたはテト
ラヒドロピラン−２−イルである。
【００１１】 本発明は、上記した式（Ｉ）で示される化合物の回転異性体および光学異性体
を含む個々のいずれの異性体も、ならびに全体的または部分的なそのラセミ混合
物を含むそれらの混合物も包含するものと理解すべきである。 直鎖または分岐鎖状のアルキル（Ｃ１−４またはＣ１−６アルキル）なる語は
、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ま
たはｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシ
ルまたはイソヘキシルを包含する。 一の基として、または一の基の部分としてのＣ１−４アルコキシなる語は、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシまたはイソブトキシ
などの直鎖または分岐鎖状のアルコキシ基に言及するものである。 一の基として、または一の基の部分としてのＣ２−６アルケニルなる語は、エ
テニル、１−メチルエテニル、２−メチルエテニルまたはアリルなどの基を包含
する。
【００１２】 一の基として、または一の基、例えばフェニルアルキルの部分としての置換さ
れていてもよいフェニルなる語は、フェニル、あるいは同一または異なっていて
もよく、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、ヒ
ドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、メチレンジオキシ、トリフルオロメチルまたは
アセチルアミノから選択される１、２または３個の基によって置換されているフ
ェニルを包含する。 置換されていてもよいＣ５−７シクロアルキルなる語は、シクロペンチル、シ
クロへキシルまたはシクロヘプチル基を包含し、それは１または２個のメチル、
メトキシ、ヒドロキシまたはフェニル基により置換されていてもよい。 直鎖または分岐鎖状のＣ２−６アルキニルなる語は、エチニル、２−メチル−
エチニルまたはプロピニルを包含する。
【００１３】 ５または６員のヘテロアリール基なる語は、その５員の基が酸素、硫黄または
窒素から選択される１個のヘテロ原子を含有し、所望により１または２個のさら
なる窒素原子を含有していてもよく、またその６員の基が１ないし３個の窒素原
子を含有する、ヘテロアリール基に言及する。このようなヘテロアリール基とし
て、例えば、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソ−オキサゾリ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリ
ル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジイル、ピリダジニル、
ピラジニルまたはトリアジニルが挙げられる。該ヘテロアリール基は、Ｃ１−４ アルキル、例えばメチル、ヒドロキシアルキル、例えばヘテロアリール、アシル
オキシアルキル、例えばアセトキシメチル、ハロゲンまたはフェニルから選択さ
れる１または２個の基で置換されていてもよく、あるいは該ヘテロアリール環は
フェニル環に縮合し、例えばベンゾチエニルまたはベンゾフラニルを形成しても
よい。
【００１４】 Ｒ１がＣＸＲ２基である場合、適当なＲ２基として、例えば、Ｃ１−６アルキ
ル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ブチルまたは２,２−ジメチルプ
ロピル）、メトキシにより置換されているＣ１−４アルキル（例えば、メトキシ
メチル）、フェニルにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、ベ
ンジル）、Ｃ１−４アルコキシカルボニルにより置換されているＣ１−４アルキ
ル（例えば、エトキシカルボニルメチル）、Ｃ２−６アルケニル（例えば、エテ
ニルまたは１−メチルエテニル）、置換されていてもよいフェニル（例えば、ハ
ロゲン（フッ素など）またはメトキシで置換されていてもよいフェニル）、Ｃ５ −７ シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、ヘテロアリール、例えばフラ
ニル、チエニル、オキサゾリル、トリアゾリル、例えば２−フェニル−４−メチ
ル、１,２,３−トリアゾール−５−イル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルまた
はピリジルが挙げられ、あるいはＲ２はＣ１−４アルコキシカルボニル基、例え
ばエチルオキシカルボニル基である。
【００１５】 Ｒ１がＣＸＯＲ３基である場合、適当なＲ３基の例は、アルキル、例えばメチ
ル、エチルまたはＣ２−６アルケニル、例えばエテニルまたは１−メチルエテニ
ルを包含する。 ＣＸＲ２およびＣＸＯＲ３基の場合、Ｘは酸素であることが都合がよい。 Ｒ１がＣＯＮＨＲ４基である場合、適当なＲ４基の例は、アルキル、例えばエ
チルまたは所望により置換されていてもよいフェニル、例えばフェニルを包含す
る。 Ｒ１がＳＯ２Ｒ５基である場合、適当なＲ５基の例は、アルキル、例えばメチ
ル、所望により置換されていてもよいフェニル、例えばフェニルまたはアセチル
アミノにより置換されているフェニルを包含し、あるいはＲ５はジアルキルアミ
ノ基、例えばジメチルアミノである。
【００１６】 Ｒ１はＣＸＲ２またはＣＸＯＲ３から選択される基であることが都合がよい。 Ｒ８がＣ１−６アルキルである場合、適当な基として、例えばメチル、エチル
、プロピル、ブチルまたはｔ−ブチルが挙げられる。 Ｒ８が所望により置換されていてもよいフェニルである場合、適当な基として
、例えばフェニルが挙げられる。
【００１７】 Ｒ２はメチル、エチル、イソプロピル、ブチルまたは２,２−ジメチルプロピ
ルなどのＣ１−６アルキル、エテニルなどのＣ２−４アルケニル、メトキシによ
り置換されているＣ１−４アルキル、例えばメトキシメチル、ハロゲンで置換さ
れているＣ１−４アルキル（例えば、塩素などで置換されているクロロメチル）
、アルコキシカルボニルにより置換されているＣ１−４アルキル（例えば、エト
キシカルボニルメチルなどのアルコキシカルボニルメチル）、所望により置換さ
れていてもよいフェニルで置換されているＣ１−４アルキル（例えば、ベンジル
）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、例えば、エトキシカルボニル、所望により
置換されていてもよいフェニル、例えばフェニル、フルオロフェニル、メトキシ
フェニルまたはトリメトキシフェニル、Ｃ５−７シクロアルキル、例えばシクロ
へキシルあるいはヘテロアリール、例えばフラニル、チエニル、イソオキサゾー
ル、１,２,３−トリアゾール、例えば４−メチル−２−フェニル−１,２,３−ト
リアゾリルまたはベンゾチエニルから選択される基であることが都合がよい。
【００１８】 Ｒ３はＣ１−４アルキル、例えばメチルまたはＣ２−４アルケニル、例えば１
−メチルエテニルから選択される基であることが都合がよい。 Ｒ４基は、都合よくは、Ｃ１−４アルキル、例えばエチル、または所望により
置換されていてもよいフェニル、例えばフェニルである。 Ｒ５基は、都合よくは、Ｃ１−４アルキル、例えばメチル、所望により置換さ
れていてもよいフェニル、例えばフェニルまたは４−アセチルアミノフェニルあ
るいはＮＲ６Ｒ７、例えばジメチルアミノである。 Ｒ８基は、都合よくは、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはｔ−ブチル
などのＣ１−６アルキルまたはフェニルである。
【００１９】 式（Ｉ）の好ましい一群の化合物はＲ１がＣＸＲ２またはＣＸＯＲ３基であり
、Ｘが酸素である化合物である。 式（Ｉ）のさらに好ましい一群の化合物はＲ９がホルミル基である化合物であ
る。 その上さらに好ましい一群の化合物はＲ８がメチル基である化合物である。 式（Ｉ）の好ましい一群の化合物はＲ８がメチルであり、Ｒ９がホルミルであ
る化合物である。この一群の範囲内で、特に好ましい化合物はＲ１がＣＸＲ２ま
たはＣＸＯＲ３であり、Ｘが酸素である化合物である。
【００２０】 式（Ｉ）の化合物は、ヒトを含む動物において、真菌感染または原生動物感染
を攻撃するのに有用である。例えば、該化合物は、カンジダ種（例えば、カンジ
ダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラタ（トルロプシス・グラブラタ）、カン
ジダ・トロピカリス、カンジダ・パラプシローシスおよびカンジダ・シュードト
ロピカリス）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、アスペルギルス種（例え
ば、アスペルギルス・フラーブスおよびアスペルギルス・フミガーツス）、コク
シディオイデス種（例えば、コクシディオイデス・イミチス）、パラコクシディ
オイデス種（例えば、パラコクシディオイデス・ブラジリエンシス）、ヒストプ
ラズマ種（例えば、ヒストプラズマ・カプスラーツム）またはブラストミセス種
（例えば、ブラストミセス・デルマチチジス）などの１またはそれ以上の生物に
より引き起こされる感染を含む、真菌感染の治療において有用である。該化合物
はまた、トリコフィトン、ミクロスポルムまたはエピデルモフィトン種（例えば
、トリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブルム、ミクロス
ポルム・カニスまたはエピデルモフィトン・フロッコーサム）により引き起こさ
れる他の真菌感染を治療するのに用いることもでき、あるいはカンジダ・アルビ
カンスにより引き起こされる粘膜感染において用いることもできる。
【００２１】 式（Ｉ）の化合物は、ゲオトリクム（例えば、ゲオトリクム・クラバツム）、
トリコスポロン（例えば、トリコスポロン・ベイゲリイ）、ブラストシゾミセス
（例えば、ブラストシゾミセス・カプタツス）、スポロトリックス（例えば、ス
ポロトリックス・シェンキイ）、スセドスポリウム（例えば、スセドスポリウム
・アピオスペルム）、クラドスポリウム（例えば、クラドスポリウム・カリオニ
ー）およびピチロスポルム・オバレなどの他の真菌により引き起こされる他の感
染の治療に用いることもできる。 式（Ｉ）の化合物は、トキソプラズマ、クリプトスポリジウム、リーシュマニ
ア、トリパノソーマ、ジアルディアおよびトリコモナスなどの原生動物により引
き起こされる感染の治療に用いることもできる。 式（Ｉ）の化合物はまた、ニューモシスチス・カリニにより引き起こされる感
染の治療に用いることもできる。
【００２２】 式（Ｉ）の化合物の抗真菌活性は通常のインビトロおよびインビボ・スクリー
ンを用いて測定することができる。すなわち、本発明の化合物の抗真菌活性を、
インビトロにて、液体または固体培地上で、３７℃で２４ないし４８時間インキ
ュベートした後に、増殖体の成長を阻害する抗真菌剤の最小阻害濃度（ＭＩＣ）
を測定する抗真菌連続二倍希釈法により評価した。実際には、試験される抗真菌
剤の二倍希釈物を含有する一連の寒天プレートまたはブロスミクロ希釈パネルに
、臨床的に関連する病原菌、例えば、カンジダ・アルビカンスの標準培養物を播
種した。ついで、その寒天プレートまたはブロスミクロ希釈パネルを真菌の増殖
体の存在または不存在について試験した。
【００２３】 ＭＦＣ値（液体培地にて初期の播種菌の少なくとも９９．９％を不活化する最
低抗真菌濃度として定義する）はまた、薬物不含対照ウェル、増殖体含有の最初
のウェルおよび各クリアウェルからの０．０１および０．１μｌのブロスを寒天
プレート上で継代培養することにより測定することもできる。 式（Ｉ）の化合物の殺真菌活性はまた、動物、例えばラットおよびマウスを用
いる慣用的試験でも測定することができる。例えば、マウスを用いる致死系のカ
ンジダ症試験である。 式（Ｉ）の化合物はまた、植物病原性真菌の制御および／または根絶にも有用
である。
【００２４】 本発明の化合物は、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラタ、カンジ
ダ・トロピカリス、カンジダ・パラプシローシス、ニューモシスチス・カリニ、
コクシディオイデス・イミチス、パラコクシディオイデス・ブラジリエンシス、
ヒストプラズマ・カプスラーツムおよびブラストミセス・デルマチチジスから選
択される１またはそれ以上の生物に対して特に有用な活性を示す。
【００２５】 その抗真菌および／または抗原生動物活性を考慮するにおいて、式（Ｉ）の化
合物その物がヒトおよび動物における種々の真菌および／または原生動物感染の
治療に魅力的である。かかる感染は、表皮、皮膚、皮下および全身性真菌感染、
例えば、気道感染、胃腸管感染、心血管感染、尿道感染、ＣＮＳ感染、カンジダ
症および慢性粘膜カンジダ症（例えば、口腔および膣カンジダ症）および真菌に
より引き起こされる皮膚感染、皮膚および粘膜皮膚カンジダ症、白癬および白癬
感染を含む皮膚糸状菌症、足白癬、爪囲炎、でん風、紅色陰癬、間擦疹、真菌性
おむつかぶれ、カンジダ外陰炎、カンジダ亀頭炎および外耳炎を包含する。予防
剤として使用は、例えば、免疫抵抗性減弱患者（例えば、ＡＩＤＳ患者、癌療法
を受けている患者または移植した患者）における感染の予防にて選択的腸浄化方
法の一部として適している可能性がある。ある種の症候群または医原性症状にお
いて、抗生物質療法の間の真菌の増殖過剰を防止することもまた望ましい。ニュ
ーモシスチス・カリニにより引き起こされる感染の予防または治療において用い
ることもできる。
【００２６】 すなわち、さらなる態様において、本発明はヒトまたはヒト以外の動物におい
て真菌および／または原生動物性疾患を予防または治療するための処理方法であ
って、有効量の式（Ｉ）の化合物を個体に投与することを含む方法を提供する。 本発明はまた、真菌および／または原生製感染の治療または予防用の医薬の製
造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。 治療において、本発明の化合物を化学原料として投与することも可能であるが
、有効成分を医薬処方として投与することが好ましい。かくして、本発明はさら
に、式（Ｉ）の化合物またはその生理的に許容される塩を１またはそれ以上の医
薬上許容される担体と一緒に含み、所望により他の治療および／または予防成分
を含んでもよい医薬処方を提供する。担体は処方の他の成分と適合し、受容者に
有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。 本発明の組成物は、経口、バッカル、非経口、移植片、経直腸、局所、経眼ま
たは生殖器−泌尿器投与用に特に処方される形態の組成物、または吸入または吸
引投与に適する形態の組成物を包含する。
【００２７】 経口投与用の錠剤およびカプセルは、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、
ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、澱粉粉またはポリビニルピロリドン；
充填剤、例えば、ラクトース、ショ糖、微結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、
リン酸カルシウムまたはソルビトール；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、
例えば、イモ澱粉または澱粉グリコール酸ナトリウムまたはクロスカルメロース
ナトリウム；湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびｐＨ調節剤、例え
ば、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリ
エタノールアミンまたはトロメタモールなどの慣用的な賦形剤を含有することも
できる。カプセルは散剤、錠剤、顆粒、液体、ワックス、表面活性剤またはそれ
らの組み合わせを含有してもよく、当該分野において周知の方法に従って被覆す
ることもできる。カプセルの中身は上記した結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤、
湿潤剤およびｐＨ調節剤で作ることができる。咀嚼錠、分散錠または起泡錠を含
む錠剤は当該分野にて周知の方法に従って被覆することができる。
【００２８】 経口的液体調製物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、
シロップまたはエリキシルの形態とすることができ、あるいは使用前に水または
適当なビヒクルで復元される乾燥製品として提供することもできる。かかる液体
調製物は、沈殿防止剤、例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グ
ルコース／ショ糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用油；乳化剤
、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア；非水性ビヒク
ル（食用油を含んでいてもよい）、例えば、落花生油、分別ココヤシ油、油状エ
ステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；および保存剤、例えば
、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルおよび矯味矯臭剤を含有しても
よい。
【００２９】 バッカル投与の場合、組成物は慣用的手段にて処方される錠剤またはロゼンジ
の形態とすることができる。 本発明に係る組成物は、注射または連続的注入により非経口投与されるように
処方することができる。注射用処方は、アンプルに、または保存剤を添加した複
数回投与用容器に入れ、単位剤形にて提供することができる。組成物は油性また
は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態とすることが
でき、沈殿防止剤、安定化剤および／または分散剤などの処方剤を含有していて
もよい。また、有効成分は使用前に適当なビヒクル、例えば滅菌性発熱物質不含
水を用いて復元される粉末形態であってもよい。
【００３０】 吸入投与する場合、本発明に係る組成物は、適当な噴射剤、例えば、ジクロロ
ジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン
、二酸化炭素または他の適当な気体を用いて加圧パックから、あるいは噴霧器か
ら提供されるエアロゾルスプレーの形態にてデリバリーするのが都合がよい。加
圧エアロゾルの場合には、計量した量をデリバリーするのにバルブを設けること
により投与単位量を測定することができる。 別法として、吸入投与を行う場合、本発明に係る組成物は、乾燥粉末組成物、
例えば化合物と適当な粉末基剤、例えばラクトースまたは澱粉の粉末混合物の形
態とすることができ、あるいは薬物単独での形態を修飾して提供することができ
る。粉末組成物は、例えば、ゼラチンのカプセルまたはカートリッジの単位剤形
にて、あるいは吸入器または吹き入れ器を用いてそこから粉末を投与することの
できるブリスターパックの単位剤形にて投与することができる。
【００３１】 組成物は、例えば通常の坐剤基剤を含有する坐剤、または例えば通常のペッサ
リー基剤を含有するペッサリーの形態とすることができる。 組成物はまた、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、シャンプー、散剤（スプ
レー式散剤を含む）、ペッサリー、タンポン、スプレー、浸液、エアロゾル、滴
剤（例えば、点眼剤、点耳剤または点鼻剤）またはポアー−オン（pour‐on）の
形態にて局所投与用に処方することもできる。軟膏およびクリームは、例えば、
適当な増粘剤および／またはゲル化剤を添加した水性または油性基剤と一緒に処
方することができる。点眼用軟膏は滅菌成分を用いる滅菌方法にて製造すること
ができる。ポアー−オンは、例えば、有機溶媒を含む油中、所望により処方剤、
例えば、安定化剤および可溶化剤と共に獣医学的に用いるように処方することも
できる。膣挿入用のペッサリーおよびタンポンは慣用的な方法により処方するこ
とができ、適するならば、起泡性ビヒクルを含めることもできる。かかる組成物
はまた、適当なコルチコステロイド、抗生物質または駆虫薬など他の有効成分を
含有していてもよい。
【００３２】 鼻腔内デリバリー用の液体調製物は溶液または懸濁液の形態とすることができ
、等張性調節剤、例えば、塩化ナトリウム、デキストロースまたはマンニトール
；保存剤、例えば、塩化ベンズアルコニウム、チオメルサール、フェニルエチル
アルコール；および沈殿防止剤、緩衝剤、安定化剤、分散剤および／または矯味
矯臭剤など他の処方剤等の一般の賦形剤を含有していてもよい。 経皮投与は、有効成分の皮膚を介する吸収を促進する適当なシステムを設計す
ることで行うことができ、それは、典型的には、裏張りフィルム、膜および放出
ライナーを含む粘着性スティック−オンパッチ内に基剤処方を密封することから
なる。かかるシステムはアルコールなどの吸収エンハンサーを含んでいてもよく
、あるいはイオン導入を促進することにより行うこともできる。
【００３３】 本発明の組成物はまたディポット調製物として処方することもできる。かかる
長期作用性処方は注入（例えば、皮下または筋肉内注入）により、または筋肉内
注射により投与することができる。かくして、例えば、本発明の化合物は適当な
ポリマーまたは疎水性物質（例えば、許容される油中エマルジョンとしての物質
）またはイオン交換樹脂と一緒に処方してもよく、あるいはゆるやかな可溶性誘
導体、例えば、ゆるやかに溶解する塩として処方してもよい。
【００３４】 組成物が投与単位からなる場合、その各々は、本発明の化合物が経口投与され
るとして、０．００１ｍｇないし１０００ｍｇ、有利には０．０１ｍｇないし４
００ｍｇの有効成分を含有することが好ましい。成人の治療に使用される一日の
用量は、有効成分が、好ましくは、０．００１ｍｇないし５０００ｍｇ、最も好
ましくは、０．０１ｍｇないし２０００ｍｇの範囲にあり、例えば、投与経路な
らびに患者および治療すべき疾患の状態に応じて一日に１ないし４回の投与で行
うことができる。 本発明の化合物は、例えば、５０ｍｇ／ｋｇ／日までの有効成分を用いて静脈
内注入により投与することができる。治療期間は、恣意的な日数によるよりもむ
しろ必然的に応答割合により決定される。 本発明の化合物はまた、他の治療薬と組み合わせて用いてもよい。かくして、
本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物と、治療上有効な物質を一緒
に含んでなる組み合わせを提供する。
【００３５】 かくして、例えば、本発明の化合物は、１またはそれ以上の抗真菌剤、例えば
、ポリエン誘導体（例えば、アンフォテリシンB、ニスタチン、アンフォテリシ
ンBの脂質製剤）、アゾール誘導体（例えば、フルコナゾール、イントラコナゾ
ール、ケトコナゾール、ミコナゾール、クロトリマゾール、ＦＤ‐０８０７０、
ＵＫ−１０９４９６）、５−フルオロサイトシン、ニューモカンジンまたはエチ
ノカンジン誘導体（例えば、シロフンギン、ＬＹ−３０３３６６、Ｌ−７３３５
６０）、アリルアミン誘導体（例えば、テルビナフィン、ブテナフィンまたはナ
フチフィン）および／または１またはそれ以上のインターフェロン（例えば、Ｉ
ＦＮ−γ）、インターロイキン（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３および
ＩＬ−８）およびコロニー刺激因子（（Ｇ）−ＣＳＦ、（Ｍ）−ＣＳＦおよび（
ＧＭ）−ＣＳＦ）などの免疫制御剤およびデフェンシン（defensine）と組み合
わせて用いることができる。本発明の化合物と一緒に用いるのに特に有利な化合
物として、イントラコナゾール、フルサイトシン、フルコナゾール、テルビナフ
ィンまたはアンフォテリシンＢが挙げられる。
【００３６】 本発明の化合物をもう一つ別の抗真菌剤と組み合わせて投与する場合、本発明
の化合物および他の真菌剤は推奨されている最大臨床用量でまたはそれ以下の用
量で投与することができる。 上記した組み合わせは、都合よくは、医薬処方の形態にて用いるように提供さ
れる。すなわち、上記した組み合わせと医薬上許容される担体を含む医薬処方も
本発明のさらなる態様を形成する。かかる組み合わせの個々の成分を、別々のま
たは合した医薬処方にて、連続的にまたは同時に投与してもよい。 本発明の化合物を同じ症状に対する第２の治療薬と組み合わせて用いる場合、
各化合物の用量は化合物を単独で用いる場合の量と異なっていてもよい。当業者
であれば適当な用量を容易に認識するであろう。
【００３７】 本発明のもう一つ別の態様によれば、本発明者らは、治療、特に動物（とりわ
け、ヒト）における真菌感染の治療に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはそ
の生理的に許容される塩あるいは式（Ｉ）の化合物またはその上記した生理的に
許容される塩を含む医薬組成物を提供する。 本発明のもう一つ別の態様によれば、本発明者らは、ヒトまたはヒト以外の動
物患者における真菌感染の治療用医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはそ
の生理的に許容される塩の使用を提供する。
【００３８】 本発明のさらなる態様によれば、本発明者らはヒトまたはヒト以外の動物を治
療し、真菌感染を撲滅する方法であって、かかる動物に有効量の式（Ｉ）の化合
物またはその生理的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。 本明細書において治療への言及は、確立された症状または感染の予防ならびに
治療にまで及ぶことが理解されよう。 本発明の化合物は、慣用的な方法にて、植物病原性真菌に拮抗して用いられる
ように処方してもよい。
【００３９】 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製法を提供する。 すなわち、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその生理的に許容される塩の製
法であって、式（ＩＩ）：
【化７】 ［式中、Ｒ８は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｒ１０はシアノホルミル、また
は保護されたホルミル基であり、Ｒ１１は水素、カルボキシル保護基または塩の
カチオンである］ で示される化合物を、Ｒ１基の導入能を有する化合物と反応させ、その後、要す
ればまたは所望により、１またはそれ以上の保護基を除去し、化合物を遊離酸ま
たはその塩の形態にて単離することを含む方法を提供する。
【００４０】 Ｒ１０が保護されたホルミル基である場合、この基は、そのアセタール、例え
ば、Ｃ１−４アルカノール、例えばメタノールまたはエタノール、または１,２
−または１,３−ジオール、例えばエチレングリコール、１,２‐プロパンジオー
ルまたは１,３‐プロパンジオールで形成される基であることが都合がよい。 Ｒ１１がカルボキシ保護基である場合、この基は、置換されているメチル基、
例えば、所望により置換されていてもよいベンジル、ジフェニルメチル、アリル
またはトリアルキルシリルアルキルオキシ−メチル、例えばトリメチルシリルエ
チルオキシメチルであることが都合がよい。 Ｒ１基の導入能を有する適当な試薬は、酸であるＲ２ＣＸＯＨ、Ｒ３ＯＣＸＯ
Ｈ、Ｒ４ＮＨＣＯ２ＨまたはＲ５ＳＯ２ＯＨまたはイソシアネートであるＲ４Ｎ
ＣＯの活性化誘導体を包含し、ここでＲ２，Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）の
記載と同意義である。
【００４１】 都合よくは、上記した酸の活性化誘導体は、Ｒ２ＣＸＣｌ、Ｒ３ＯＣＸＣｌ、
Ｒ４ＮＨＣＯＣｌまたはＲ５ＳＯ２Ｃｌなどの対応する酸ハロゲン化物、例えば
、塩化物である。 Ｒ１がＲ２ＣＯ基である場合、酸であるＲ２ＣＯ２Ｈのさらに別の適当な活性
化誘導体として、ペプチド合成にて通常使用されるカップリング剤から誘導され
るもの、例えば、カルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾールまたは混合酸
無水物で形成される活性化誘導体が挙げられる。 その活性化酸誘導体との反応は、非プロトン性溶媒、例えば、炭化水素、ハロ
ゲン炭化水素、例えばジクロロメタンまたはエーテル中、炭酸または炭酸水素ア
ルカリ金属、あるいは第３有機アミン、例えばトリアルキルアミンまたは置換さ
れていてもよいピリジンなどの塩基の存在下でなされるのが好ましい。
【００４２】 カルボキシル保護基Ｒ１１は慣用的手段により除去することができる。すなわ
ち、Ｒ１１がアリールメチル基である場合、そのような基は、適当な溶媒、例え
ば酢酸エチル中、水素および適当な触媒、例えばチャコール上パラジウムを用い
て水素化分解に付すことにより除去することができる。また、Ｒ１１がジフェニ
ルメチル基である場合、トリフルオロ酢酸などの酸と反応させることにより除去
することもできる。 Ｒ１１がトリメチルシリルエチルオキシメチル基である場合、この基は、エー
テル、例えばテトラヒドロフランなどの適当な非プロトン性溶媒中、フルオリド
イオン、例えばフッ化テトラブチルアンモニウムと反応させることにより切断す
ることができる。 Ｒ１０が保護ホルミル基である場合、この基は慣用的手段によりホルミル基に
変換することができる。したがって、Ｒ１０がアセタール基である場合、酸、例
えばトリフルオロ酢酸などの有機酸、または水性無機酸、例えば水性塩酸と反応
させることにより、そのアセタール基はホルミル基に変換することができる。
【００４３】 式（Ｉ）の化合物と無機または有機塩基との塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液ま
たは懸濁液、例えば、メタノール中の懸濁液を、所望により溶媒、例えば水中の
、当量の塩基、例えば、水酸化ナトリウムと反応させることにより調製すること
ができる。有機溶媒を除去し、つづいて凍結乾燥することにより塩を単離しても
よい。 式（ＩＩ）の化合物は、出典明示により本明細書の一部とする、ＷＯ９９／５
８５１２に記載および／または例示されている方法により調製することができる
。
【００４４】 式（ＩＩ）の化合物はまた、式（ＩＩＩ）：
【化８】 ［式中、Ｒ８は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｒ１０およびＲ１１は式（ＩＩ
）の記載と同意義である］ で示される化合物を、水性エタノール中、都合よくは加熱しながら、ウィルキン
ソン触媒（Ｐｈ３Ｐ）３ＲｈＣｌおよびジアザビシクロ［２,２,２］オクタンと
反応させることにより調製することもできる。
【００４５】 式（ＩＩＩ）の化合物は、ＷＯ９９／５８５１２に記載および／または例示さ
れている方法により調製することができる。 式（ＩＩＩ）の化合物（Ｒ１０がＣＮである）は、対応する化合物（Ｒ１０が
ＣＨＯである）を、トルエンなどの溶媒中、ヒドロキシルアミンと反応させ、つ
いで得られたオキシムを無水酢酸と加熱しながら反応させることにより調製する
ことができる。 式（Ｉ）の化合物またはその保護誘導体は式（Ｉ）の別の化合物に変換するこ
ともできる。
【００４６】 すなわち、式（Ｉ）の化合物（Ｒ９がＣＮである）は、式（Ｉ）の対応する化
合物（Ｒ９がＣＨＯである）を、トルエンなどの溶媒中、ヒドロキシルアミンと
反応させ、ついで得られたオキシムを無水酢酸と加熱しながら反応させることに
より調製することができる。 式（Ｉ）の化合物の代謝的に不安定なエステルは、その対応する酸または塩基
付加塩、例えば、ナトリウム塩を、アルコールとするのに必要な活性化誘導体、
例えば、ハライドまたはスルホナート誘導体と反応させることにより調製するこ
とができる。 以下の実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、例示するものである
。 中間体および実施例の化合物をＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ ３００ＭＨｚ装置を
用いて測定したＮＭＲで特徴付ける。
【００４７】 中間例１ [１Ｒ-(１α,３ａβ,４β,４ａβ,７β,７ａα,８ａβ)] ８ａ-[(６-デオキシ-
β-Ｄ-アルトロピラノジルオキシ)メチル]-４-(１,３-ジオキソラン-２-イル)-
４,４ａ,５,６,７,７ａ,８,８ａ-オクタヒドロ-７-メチル-３-(１-メチルエチル
)-１,４-メタノ-ｓ-インダセン-３ａ(１Ｈ)-カルボン酸・ジフェニルメチルエス
テル
【００４８】 [１Ｒ-(１α,３ａβ,４β,４ａβ,７β,７ａα,８ａβ)] ８ａ-[(６-デオキシ
-β-Ｄ-アルトロピラノジルオキシ)メチル]-４-ホルミル-４,４ａ,５,６,７,７
ａ,８,８ａ-オクタヒドロ-７-メチル-３-(１-メチルエチル)-１,４-メタノ-ｓ-
インダセン-３ａ(１Ｈ)-カルボン酸（１４ｇ）のジクロロメタン：メタノール（
２０：１（ｖ：ｖ））の混合液（２１５ｍｌ）中溶液に、ジフェニルジアゾメタ
ンのジクロロメタン中０．３５Ｎ溶液（２５０ｍｌ）を滴下した。攪拌を３０分
した後、１Ｎ ＨＣｌ（１８０ｍｌ）を注意して添加し、紫色が消えるまで該混
合物を激しく攪拌した。２相を分け、有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（
５００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去して褐色の
粗製泡沫体を得、それをまずジクロロメタンで、ついでジクロロメタン中１０％
メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した
。こうして得られた物質をメタノール（１００ｍｌ）に溶かし、４０℃に加熱し
た。その加温溶液に、エチレングリコール（５０ｍｌ）、オルトギ酸トリメチル
（６.５ｍｌ）およびｐ-トルエンスルホン酸（２０９ｍｇ）を加えた。反応が完
了したならば、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５００ｍｌ）をそれに加え
た（ＴＬＣでヘキサン：アセトン（１：１（ｖ：ｖ））をコントロールする）。
【００４９】 水性飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）を加え、２相を分配した。有機層を
水（５００ｍｌ）およびブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、ついで硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させて濃縮乾固した。泡沫状の残渣を最少量のジエチルエーテルに溶
かし、混濁懸濁液が得られるまでヘキサンを滴下し、ついでその混合物を冷凍庫
中で一夜冷却した。沈殿作用により得られた白色固体を濾過し、白色固体として
所望の生成物を得た（出発物質から８５-９０％の全収率で得た）。
【００５０】１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）： ７.５-７.２（ｍ,１０Ｈ,Ｐｈ２）、６.９４（ｓ,１Ｈ,ＣＨＰｈ２）、５.８３
（ｄｄ,１Ｈ,Ｈ２,Ｊ＝１.５および３.６Ｈｚ）、５.０７（ｓ,１Ｈ,ＯＣＨＯ）
、４.６４（ｄ,１Ｈ,Ｈ１',Ｊ＝１.８Ｈｚ）、４.０５（ｍ,２Ｈ,８ａＣＨ２＋
Ｈ２'）、３.９０-３.６５（ｍ,８Ｈ,Ｈ３',＋Ｈ４'＋Ｈ５'＋８ａＣＨ２＋ＯＣ
Ｈ２ＣＨ２Ｏ）、２.６４（ｍ,１Ｈ,ＣＨ(ＣＨ３)２）、２.５２（ｔ,１Ｈ,Ｈ１
,Ｊ＝３.９Ｈｚ）、２.３５、２.２７、２.０２（３ｄ,３ＯＨ,Ｊ＝２.４,３.６
および５.７Ｈｚ）。
【００５１】 中間例２ [１Ｒ-(１α,３ａβ,４β,４ａβ,７β,７ａα,８ａβ)] ８ａ-[(６-デオキシ-
β-Ｄ-マンノピラノジルオキシ)メチル]-４-(１,３-ジオキソラン-２-イル)-４,
４ａ,５,６,７,７ａ,８,８ａ-オクタヒドロ-７-メチル-３-(１-メチルエチル)-
１,４-メタノ-ｓ-インダセン-３ａ(１Ｈ)カルボン酸・ジフェニルメチルエステ
ルを、[１Ｒ-(１α,３ａβ,４β,４ａβ,７β,７ａα,８ａβ)] ８ａ-[(６-デオ
キシ-β-Ｄ-マンノピラノジルオキシ)メチル]-４-ホルミル-４,４ａ,５,６,７,
７ａ,８,８ａ-オクタヒドロ-７-メチル-３-(１-メチルエチル)-１,４-メタノ-ｓ
-インダセン-３ａ(１Ｈ)カルボン酸から出発することを除いて、中間例１の操作
に従って、調製した。
【００５２】１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ)： ７.５-７.２（ｍ,１０Ｈ,Ｐｈ２）、６.９４（ｓ,１Ｈ,ＣＨＰｈ２）、５.８２
（ｄｄ,１Ｈ,Ｈ２,Ｊ＝１.２および３.６Ｈｚ）、５.０８（ｓ,１Ｈ,ＯＣＨＯ）
、４.３１（ｄ,１Ｈ,Ｈ１',Ｊ＝１.２Ｈｚ）、４.０７（ｄ,１Ｈ,８ａＣＨ２,Ｊ
＝９.３Ｈｚ）、３.９４（ｍ,１Ｈ,Ｈ３'）、３.９-３.７５（ｍ,４Ｈ,ＯＣＨ２ ＣＨ２Ｏ）、３.４２（ｍ,２Ｈ Ｈ２'＋４'）、３.２４（ｍ,１Ｈ,Ｈ５'）、２.
６４（ｍ,１Ｈ,ＣＨ(ＣＨ３)２）、２.５４（ｍ,２Ｈ,Ｈ１＋ＯＨ）、２.３６（
ｂｓ,１Ｈ,ＯＨ）、２.３３（ｄ,１Ｈ,ＯＨ,Ｊ＝２.４Ｈｚ）。
【００５３】 中間例３ [１Ｒ-(１α,３ａβ,４β,４ａβ,７β,７ａα,８ａβ)] ４-(１,３-ジオキソラ
ン-２-イル)-８ａ-[((２Ｒ,４Ｒ)-４-メチル-３-オキサ-ペンタンジアール-２-
イル)-オキシメチル]-４,４ａ,５,６,７,７ａ,８,８ａ-オクタヒドロ-７-メチル
-３-(１-メチルエチル)-１,４-メタノ-ｓ-インダセン-３ａ(１Ｈ)-カルボン酸・
ジフェニルメチルエステル 中間例１（２３ｇ）のメタノール（６２５ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナトリウ
ム固体（５.６２ｇ）を加えた。この懸濁液に、３５℃で、過ヨウ素酸ナトリウ
ム（３５.７ｇ）の水（３００ｍｌ）中溶液を激しく攪拌しながら２時間にわた
って滴下した。添加が終了したならば、懸濁液を暗所中３５℃で４８時間攪拌し
た。白色固体を濾過し、濾過ケーキをメタノール（２００ｍｌ）で洗浄し、合し
た濾液および洗浄液を減圧下で濃縮し、メタノールを除去した。酢酸エチル（６
００ｍｌ）を加え、２相を分配した。有機層をブライン（２ x １００ｍｌ）で
２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ついで溶媒を減圧下で蒸発させた。
減圧下で乾燥させた後、標記化合物（２２.３ｇ）を白色泡沫体として得た。こ
の生成物をさらに精製することなく後記する還元アミノ化反応において使用した
。
【００５４】 出発物質として中間例２を用いることを除いて、上記した方法を用いて中間例
３を調製することもできる。
【００５５】 中間例４ [１Ｒ-(１α,３ａβ,４β,４ａβ,７β,７ａα,８ａβ)]-４-(１,３-ジオキソラ
ン-２-イル)-８ａ-[(２Ｒ,６Ｒ)-(６-メチル-モルホリン-２-イル)-オキシメチ
ル]-４,４ａ,５,６,７,７ａ,８,８ａ-オクタヒドロ-７-メチル-３-(１-メチルエ
チル)-１,４-メタノ-ｓ-インダセン-３ａ(１Ｈ)-カルボン酸・アンモニウム塩. 中間例３（２００ｍｇ）のメタノール中０．１Ｍアンモニア溶液（２０ｍＬ）
中溶液に、窒素下、チャコール上１０％パラジウム（１０ｍｇ）を添加した。そ
の混合物をパール装置（５０ｐｓｉ）にて２４時間振盪した。反応物を濾過し、
溶媒を蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタン：メタノール（２０：１）で溶出
するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固体とし
て標記化合物（１３１ｍｇ）を得た。
【００５６】１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ)： ５.９５（ｄｄ,１Ｈ,Ｈ-２,Ｊ＝１.２および３.３Ｈｚ）、４.６２（ｓ,１Ｈ,Ｏ
ＣＨ２Ｏ）、４.３３（ｄｄ,１Ｈ,Ｈ-２',Ｊ＝２.４および８.７Ｈｚ）、４.０
９（ｄ,１Ｈ,８ａＣＨａ,Ｊ＝９.６Ｈｚ）、４.１３-４.０５,４.０３-３.９４
および３.８５-３.８１（３ｍ,４Ｈ,ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）、３.６９（ｄ,１Ｈ,８
ａＣＨｂ,Ｊ＝９.６Ｈｚ）、３.６２（ｍ,１Ｈ,Ｈ-６'）、２.９１（ｄｄ,１Ｈ,
Ｈａ-３',Ｊ＝２.１および１２.０Ｈｚ）、２.７４（ｄｄ,１Ｈ,Ｈａ-５',Ｊ＝
２.１および１２.３Ｈｚ）、２.６５（ｔ,１Ｈ,Ｈ-１,Ｊ＝３.９Ｈｚ）、２.４
６（ｄｄ,１Ｈ,Ｈｂ-３',Ｊ＝９.０および１２.０Ｈｚ）、２.４０（ｄｄ,１Ｈ,
Ｈｂ-５',Ｊ＝１０.２および１２.３Ｈｚ）、２.３２（ｍ,１Ｈ,ＣＨ(ＣＨ３)２ )。
【００５７】 中間例５ [１Ｒ-(１α,３ａβ,４β,４ａβ,７β,７ａα,８ａβ)] ８ａ-[(２Ｒ,６Ｒ)-６
-メチル-４-アリル-モルホリン-２-イル)-オキシメチル]-４-(１,３-ジオキソラ
ン-２-イル)-４,４ａ,５,６,７,７ａ,８,８ａ-オクタヒドロ-７-メチル-３-(１-
メチルエチル)-１,４-メタノ-ｓ-インダセン-３ａ(１Ｈ)-カルボン酸・ジフェニ
ルメチルエステル
【００５８】 中間例３（２５０ｍｇ；０.３７ミリモル）、シアノホウ水素酸ナトリウム（
７３ｍｇ；１.１ミリモル）、アリルアミン（５２ｍｇ；０.９２ミリモル）およ
びトリエチルアミン（０.１４ｍｌ；０.９９ミリモル）の乾燥アセトニトリル（
１２.５ｍｌ）中混合物を室温で１０分間攪拌した。氷酢酸（２１μｌ）を加え
、得られた溶液を室温で１．５時間攪拌した。その後、反応混合物を酢酸エチル
（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）の間に分配した。有機層を分離し、ブライン（２
x１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、蒸発させた。残渣を１：
２の酢酸エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標
記化合物（１６５ｍｇ）を得た。
【００５９】 中間例６ [１Ｒ-(１α,３ａβ,４β,４ａβ,７β,７ａα,８ａβ)] ８ａ-[(２Ｒ,６Ｒ)-６
-メチル-モルホリン-２-イル)-オキシメチル]-４-(１,３-ジオキソラン-２-イル
)-４,４ａ,５,６,７,７ａ,８,８ａ-オクタヒドロ-７-メチル-３-(１-メチルエチ
ル)-１,４-メタノ-ｓ-インダセン-３ａ(１Ｈ)-カルボン酸・ジフェニルメチルエ
ステル
【００６０】 中間例５（１.５ｇ；２.２ミリモル）のエタノール／水（１０／１ ｖ／ｖ；
２０ｍｌ）中溶液を、アルゴン下で３０分間、ウィルキンソン触媒（０.１４０
ｇ；０.１５ミリモル）およびジアザビシクロ[２.２.２]オクタン（１２６ｍｇ
；１.１ミリモル）で処理した。ついで、その混合物を４時間加熱還流した。こ
の時間の経過後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（１ｘ２０ｍｌ）で洗浄
し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて残渣を得、それをカラムクロマトグラフィー
（ジクロロメタン中５％ｖ／ｖメタノール）に付して精製し、標記化合物（１.
１ｇ）を得た。
【００６１】１ Ｈ-ＮＭＲ（δ,ｐｐｍ,ＣＤＣｌ３)： ７.２６−７.４４（ｍ,１０Ｈ,２ｘＰｈ）、６.９４（ｓ,１Ｈ,Ｐｈ２ＣＨ）、
５.８４（ｄｄ,１Ｈ,Ｈ-２,Ｊ＝０.９および３.３Ｈｚ）、５.０７（ｓ,１Ｈ,Ｏ
ＣＨＯ）、４.３８（ｄｄ,１Ｈ,Ｈ-２',Ｊ＝２.１および８.７Ｈｚ）、４.０５
（ＡＢ系,１Ｈ,８ａ-ＣＨ２）、３.８５−３.６０（ｍ,６Ｈ,ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ
＋ＡＢ系＋Ｈ-６'）、２.９７（ｍ,１Ｈ,ＣＨＮ）、２.８２（ｍ,１Ｈ,ＣＨＮ）
。
【００６２】 中間例７ 一般的方法 中間例６（ケース番号３４４７）（１００ｍｇ、０.１５ミリモル）の０℃（
氷水浴）に冷却したジクロロメタン中溶液に、トリエチルアミン（４３μｌ）お
よび対応する塩化アシル（０.２ミリモル）を添加した。反応物を添加した後、
冷却浴を直ちに取り外し、混合物を室温まで加温した。 トリエチルアミン塩酸塩を濾過し、溶媒を除去して粗化合物を得、それをフラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）に付して精製し、所望の化合物を得た
。
【００６３】 中間例７ａ [１Ｒ-(１α,３ａβ,４β,４ａβ,７β,７ａα,８ａβ] ８ａ-[(２Ｒ,６Ｒ)-(４
-アセチル,６-メチル)モルホリン-２-イル-オキシメチル]-４-(１,３-ジオキソ
ラン-２-イル)-４,４ａ,５,６,７,７ａ,８,８ａ-オクタヒドロ-７-メチル-３-(
１-メチルエチル)-１,４-メタノ-ｓ-インダセン-３ａ(１Ｈ)-カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステル 塩化アセチル（１５μｌ）を用い、ヘキサン：アセトン（１５：１ないし７：
１ ｖ：ｖ）の混合液を用いて精製した後、白色泡沫体（回転異性体の混合物）
として標記化合物（８０ｍｇ）を得た。
【００６４】１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ,２つの回転異性体)： ７.５-７.２（ｍ,１０Ｈ,Ｐｈ２）、６.９３,６.９２（２ｓ,１Ｈ,ＣＨＰｈ２）
、５.８３（ｄｄ,１Ｈ,Ｈ-２,Ｊ＝０.９および１.２Ｈｚ）、５.０８（ｓ,１Ｈ,
ＯＣＨＯ）、４.４９、４.２９（２ｄｍ,１Ｈ,Ｈ-３',Ｊ＝１２.９Ｈｚ）、４.
３２、４.２４（２ｄｄ,１Ｈ,Ｈ-２',Ｊ＝２.４および９.０Ｈｚ）、４.０６（
２ｄ,１Ｈ,８ａＣＨ２,Ｊ＝９.３Ｈｚ）、３.８８−３.７１（ｍ,５Ｈ,ＯＣＨ２ ＣＨ２Ｏ,８ａＣＨ２）、３.５６（ｍ,２Ｈ,Ｈ-６',Ｈ-５'）、２.８９（ｄｄ,
０.５Ｈ,Ｈ-３',Ｊ＝８.７および１２.９Ｈｚ）、２.８４（ｄｄ,０.５Ｈ,Ｈ-５
',Ｊ＝１０.５および１２.９Ｈｚ）、２.６６（ｍ,１Ｈ,ＣＨ(ＣＨ３)２）、２.
４３（ｄｄ,０.５Ｈ,Ｈ-３',Ｊ＝９.０および１２.９Ｈｚ）、２.３７（ｄｄ,０
.５Ｈ,Ｈ-５',Ｊ＝９.０および１３.５Ｈｚ）、２.０９,２.０８（２ｓ,３Ｈ,Ｃ
Ｈ３ＣＯ)。
【００６５】 中間例７ｂ [１Ｒ-(１α,３ａβ,４β,４ａβ,７β,７ａα,８ａβ] ８ａ-[(２Ｒ,６Ｒ)-(６
-メチル,４-ペンタノイル)モルホリン-２-イル-オキシメチル]-４-(１,３-ジオ
キソラン-２-イル)-４,４ａ,５,６,７,７ａ,８,８ａ-オクタヒドロ-７-メチル-
３-(１-メチルエチル)-１,４-メタノ-ｓ-インダセン-３ａ(１Ｈ)-カルボン酸ジ
フェニルメチルエステル 塩化バレリル（２５μｌ）を用い、ヘキサン：アセトン（１０：１ないし５：
１ ｖ：ｖ）の混合液を用いて精製した後、白色泡沫体（回転異性体の混合物）
として標記化合物（９０ｍｇ）を得た。
【００６６】１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ,２つの回転異性体)： ７.５-７.２（ｍ,１０Ｈ,Ｐｈ２）、 ６.９３、６.９２（２ｓ,１Ｈ,ＣＨＰｈ２ ）、５.８３（ｍ,１Ｈ,Ｈ-２）、５.０８（ｓ,１Ｈ,ＯＣＨＯ）、４.４９、４.
３５（２ｍ,１Ｈ,Ｈ-３'）、４.３−４.２（ｍ,１Ｈ,Ｈ-２'）、４.０６（ｄ,１
Ｈ,８ａＣＨ２,Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.９０−３.６５（ｍ,５Ｈ,ＯＣＨ２ＣＨ２
Ｏ,８ａＣＨ２）、３.５５（ｍ,２Ｈ,Ｈ-５', Ｈ-６'）、２.８６（ｄｄ,０.５
Ｈ,Ｈ-３',Ｊ＝８.４および１２.９Ｈｚ）、２.７９（ｄｄ,０.５Ｈ,Ｈ-５',Ｊ
＝６.９および９.３Ｈｚ）、２.６４（ｍ,１Ｈ,ＣＨ(ＣＨ３)２）、２.５５（ｍ
,１Ｈ,Ｈ-１）、２.４０（ｍ,１Ｈ,Ｈ-５',Ｈ-３'）、２.３０（ｍ,２Ｈ,ＣＨ２ ＣＯ）。
【００６７】 中間例７ｃ [１Ｒ-(１α,３ａβ,４β,４ａβ,７β,７ａα,８ａβ] ８ａ-[(２Ｒ,６Ｒ)-(４
-アクリロイル,６-メチル)モルホリン-２-イル-オキシメチル]-４-(１,３-ジオ
キソラン-２-イル)-４,４ａ,５,６,７,７ａ,８,８ａ-オクタヒドロ-７-メチル-
３-(１-メチルエチル)-１,４-メタノ-ｓ-インダセン-３ａ(１Ｈ)-カルボン酸ジ
フェニルメチルエステル 塩化アクリロイル（１７μｌ）を用い、ヘキサン：酢酸エチル（３：１ないし
１：１ ｖ：ｖ）の混合液を用いて精製した後、白色泡沫体（回転異性体の混合
物）として標記化合物（１０５ｍｇ）を得た。
【００６８】１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ,２つの回転異性体)： ７.４６−７.２６（ｍ,１０Ｈ,Ｐｈ２）、６.９２（ｓ,１Ｈ,ＣＨＰｈ２）、６.
５３（ｍ,１Ｈ,ＣＨ=ＣＨ２）、６.３０（ｍ,１Ｈ,ＣＨ=ＣＨ２）、５.８３（ｍ
,１Ｈ,Ｈ-２）、５.７５（ｍ,１Ｈ,ＣＨ=ＣＨ２）、５.０８（ｓ,１Ｈ,ＯＣＨＯ
）、４.５１、４.４７（２ｂｄ,１Ｈ,Ｈ-３'）、４.２８（ｄｄ,１Ｈ,Ｈ-２',Ｊ
＝２.７および６.０Ｈｚ）、４.０６（ｄ,１Ｈ,Ｈ-８ａ,Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.
８６−３.７１（ｍ,５Ｈ,ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ,Ｈ-８ａ）、３.７０（ｍ,１Ｈ,Ｈ-
５'）、３.５７（ｍ,１Ｈ,Ｈ-６'）、２.８９（ｍ,１Ｈ,ＣＨ(ＣＨ３)２）、２.
５２（ｍ,２Ｈ,Ｈ-５',Ｈ-１）。
【００６９】 中間例７ｄ [１Ｒ-(１α,３ａβ,４β,４ａβ,７β,７ａα,８ａβ] ８ａ-[(２Ｒ,６Ｒ)-(４
-メトキシアセチル,６-メチル)モルホリン-２-イル-オキシメチル]-４-(１,３-
ジオキソラン-２-イル)-４,４ａ,５,６,７,７ａ,８,８ａ-オクタヒドロ-７-メチ
ル-３-(１-メチルエチル)-１,４-メタノ-ｓ-インダセン-３ａ(１Ｈ)-カルボン酸
ジフェニルメチルエステル 塩化メトキシアセチル（１５μｌ）を用い、ヘキサン：酢酸エチル（２：１な
いし１：１ ｖ：ｖ）の混合液を用いて精製した後、白色泡沫体（回転異性体の
混合物）として標記化合物（１００ｍｇ）を得た。
【００７０】１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ,２つの回転異性体)： ７.４６−７.２６（ｍ,１０Ｈ,Ｐｈ２）、６.９３、６.９２（２ｓ,１Ｈ,ＣＨＰ
ｈ２）、５.８３（ｍ,１Ｈ,Ｈ-２）、５.０８（ｓ,１Ｈ,ＯＣＨＯ）、４.４５、
４.３０（２ｍ,１Ｈ,Ｈ-３'）、４.２８（ｍ,１Ｈ,Ｈ-２'）、４.０９（ｍ,３Ｈ
,Ｈ-８ａ,ＣＨ２ＯＣＨ３）、３.８６−３.７４（ｍ,５Ｈ,ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ,Ｈ
-８ａ）、３.６０（ｍ,２Ｈ,Ｈ-５',Ｈ-６'）、３.４２、３.４１（２ｓ,３Ｈ,
ＯＣＨ３）、２.８６（ｄｄ,０.５Ｈ,Ｈ-３',Ｊ＝８.４および１２.６Ｈｚ）、
２.７９（ｄｄ,０.５Ｈ,Ｈ-３',Ｊ＝８.７および１２.６Ｈｚ）、２.６４（ｍ,
１Ｈ,ＣＨ(ＣＨ３)２）、２.５４（ｍ,１Ｈ,Ｈ-１）、２.４６（ｄｄ,０.５Ｈ,
Ｈ-５',Ｊ＝６.９および１２.９Ｈｚ）、２.４２（ｄｄ,０.５Ｈ,Ｈ-５',Ｊ＝１
０.８および１２.９Ｈｚ）。
【００７１】 中間例７ｅ [１Ｒ-(１α,３ａβ,４β,４ａβ,７β,７ａα,８ａβ] ８ａ-[(２Ｒ,６Ｒ)-(４
-フルオロベンゾイル,６-メチル)モルホリン-２-イル-オキシメチル]-４-(１,３
-ジオキソラン-２-イル)-４,４ａ,５,６,７,７ａ,８,８ａ-オクタヒドロ-７-メ
チル-３-(１-メチルエチル)-１,４-メタノ-ｓ-インダセン-３ａ(１Ｈ)-カルボン
酸ジフェニルメチルエステル 塩化４−フルオロベンゾイル（１９μｌ）を用い、ヘキサン：酢酸エチル（４
：１ないし３：１ ｖ：ｖ）の混合液を用いて精製した後、白色泡沫体（回転異
性体の混合物）として標記化合物（１２０ｍｇ）を得た。
【００７２】１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ,２つの回転異性体)： ７.４５−７.２６（ｍ,１２Ｈ,Ｐｈ２,２Ｈ-Ａｒ）、７.１０（ｍ,２Ｈ,２Ｈ-Ａ
ｒ）、６.９２（ｓ,１Ｈ,ＣＨＰｈ２）、５.８０（ｍ,１Ｈ,Ｈ-２）、５.０７（
ｓ,１Ｈ,ＯＣＨＯ）、４.６０、４.４０（２ｍ,１Ｈ,Ｈ-３'）、４.３３（ｍ,１
Ｈ,Ｈ-２'）、４.０３（ｍ,１Ｈ,Ｈ-８ａ）、３.８０（ｍ,４Ｈ,ＯＣＨ２ＣＨ２ Ｏ）、３.７８（ｍ,２Ｈ,Ｈ-８ａ,Ｈ-５'）、３.６０（ｍ,１Ｈ,Ｈ-６'）、２.
８３（ｍ,１Ｈ,Ｈ-３'）、２.６４（ｍ,２Ｈ,Ｈ-１,ＣＨ(ＣＨ３)２）、２.５０
（ｍ,１Ｈ,Ｈ-５'）。
【００７３】 中間例７ｆ [１Ｒ-(１α,３ａβ,４β,４ａβ,７β,７ａα,８ａβ] ８ａ-[(２Ｒ,６Ｒ)-(４
-ベンゾイル,６-メチル)モルホリン-２-イル-オキシメチル]-４-(１,３-ジオキ
ソラン-２-イル)-４,４ａ,５,６,７,７ａ,８,８ａ-オクタヒドロ-７-メチル-３-
(１-メチルエチル)-１,４-メタノ-ｓ-インダセン-３ａ(１Ｈ)-カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステル 塩化ベンゾイル（１６μｌ）を用い、ヘキサン：酢酸エチル（２：１ないし１
：１ ｖ：ｖ）の混合液を用いて精製した後、白色泡沫体（回転異性体の混合物
）として標記化合物（７４ｍｇ）を得た。
【００７４】１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ,２つの回転異性体,５０℃）： ７.４６−７.２２（ｍ,１５Ｈ,Ｈ-Ａｒ）、６.９４（ｓ,１Ｈ,ＣＨＰｈ２）、５
.７９（ｍ,１Ｈ,Ｈ-２）、５.０７（ｓ,１Ｈ,ＯＣＨＯ）、４.３２（ｍ,２Ｈ,Ｈ
-３',Ｈ-２'）、４.０４（ｄ,２Ｈ,Ｈ-８ａ,Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.８６−３.７
３（ｍ,６Ｈ,ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ,Ｈ-８ａ,Ｈ-５'）、３.６３（ｍ,１Ｈ,Ｈ-６'）
、２.７４（ｍ,２Ｈ,Ｈ-３',Ｈ-５'）、２.６４（ｍ,１Ｈ,ＣＨ(ＣＨ３)２）、
２.４９（ｍ,１Ｈ,Ｈ-１）。
【００７５】 中間例７ｇ [１Ｒ-(１α,３ａβ,４β,４ａβ,７β,７ａα,８ａβ] ８ａ-[(２Ｒ,６Ｒ)-(４
-(４-メトキシベンゾイル),６-メチル)モルホリン-２-イル-オキシメチル]-４-(
１,３-ジオキソラン-２-イル)-４,４ａ,５,６,７,７ａ,８,８ａ-オクタヒドロ-
７-メチル-３-(１-メチルエチル)-１,４-メタノ-ｓ-インダセン-３ａ(１Ｈ)-カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステル 塩化４-メトキシベンゾイル（２０μｌ）を用い、ヘキサン：酢酸エチル（３
：１ないし２：１ ｖ：ｖ）の混合液を用いて精製した後、白色泡沫体（回転異
性体の混合物）として標記化合物（１００ｍｇ）を得た。
【００７６】１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ,２つの回転異性体,５０℃）： ７.４６−７.２２（ｍ,１Ｈ,Ｈ-Ａｒ）、６.９２（ｍ,３Ｈ,ＣＨＰｈ２,２Ｈ-Ａ
ｒ）、５.８０（ｍ,１Ｈ,Ｈ-２）、５.０７（ｓ,１Ｈ,ＯＣＨＯ）、４.３３（ｍ
,１Ｈ,Ｈ-３'）、４.３２（ｄｄ,１Ｈ,Ｈ-２',Ｊ＝２.４および８.７Ｈｚ）、４
.０５（ｍ,１Ｈ,Ｈ-５'）、４.０４（ｄ,１Ｈ,Ｈ-８ａ,Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.８
３（ｓ,３Ｈ,ＯＣＨ３）、３.７８（ｍ,５Ｈ,ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ,Ｈ-８ａ）、３.
６３（ｍ,１Ｈ,Ｈ-６'）、２.７３（ｍ,２Ｈ,Ｈ-３',Ｈ-５'）、２.６３（ｍ,１
Ｈ,ＣＨ(ＣＨ３)２）、２.５０（ｍ,１Ｈ,Ｈ-１）。
【００７７】 中間例７ｈ [１Ｒ-(１α,３ａβ,４β,４ａβ,７β,７ａα,８ａβ] ８ａ-[(２Ｒ,６Ｒ)-(６
-メチル,４-メチルスルホニル)モルホリン-２-イル-オキシメチル]-４-(１,３-
ジオキソラン-２-イル)-４,４ａ,５,６,７,７ａ,８,８ａ-オクタヒドロ-７-メチ
ル-３-(１-メチルエチル)-１,４-メタノ-ｓ-インダセン-３ａ(１Ｈ)-カルボン酸
ジフェニルメチルエステル 塩化メチルスルホニル（１４μｌ）を用い、ヘキサン：酢酸エチル（３：１
ｖ：ｖ）の混合液を用いて精製した後、白色泡沫体（回転異性体の混合物）とし
て標記化合物（９０ｍｇ）を得た。
【００７８】１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ）： ７.４４、７.３０（２ｍ,１０Ｈ,２Ｐｈ）、６.９２（ｓ,１Ｈ,ＣＨＰｈ２）、
５.８３（ｄｄ,１Ｈ,Ｈ-２,Ｊ＝１.２および３.６Ｈｚ）、５.０８（ｓ,１Ｈ,Ｏ
ＣＨＯ）、４.４１（ｄｄ,１Ｈ,Ｈ-２',Ｊ＝２.７および８.７Ｈｚ）、４.０７
（ｄ,１Ｈ,Ｈ-８ａ,Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.８２（ｍ,４Ｈ,ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）、
３.７７（ｄ,１Ｈ,Ｈ-８ａ,Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.７２（ｍ,１Ｈ,Ｈ-６'）、３.
６６（ｄｍ,１Ｈ,Ｈ-３',Ｊ＝１１.１Ｈｚ）、３.５１（ｄｍ,１Ｈ,Ｈ-５',Ｊ＝
１２.６Ｈｚ）、２.７６（ｓ,３Ｈ,ＣＨ３）、２.６５（ｍ,１Ｈ,ＣＨ(ＣＨ３)
２）、２.５２（ｔ,１Ｈ,Ｈ-１,Ｊ＝３.９Ｈｚ）、２.４３（ｄｄ,１Ｈ,Ｈ-３',
Ｊ＝８.７および１１.４Ｈｚ）、２.３８（ｄｄ,１Ｈ,Ｈ-５',Ｊ＝１０.２およ
び１１.４Ｈｚ）。
【００７９】 中間例７ｉ [１Ｒ-(１α,３ａβ,４β,４ａβ,７β,７ａα,８ａβ] ８ａ-[(２Ｒ,６Ｒ)-(６
-メチル,４-ジメチルスルファモイル)モルホリン-２-イル-オキシメチル]-４-(
１,３-ジオキソラン-２-イル)-４,４ａ,５,６,７,７ａ,８,８ａ-オクタヒドロ-
７-メチル-３-(１-メチルエチル)-１,４-メタノ-ｓ-インダセン-３ａ(１Ｈ)-カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステル 塩化ジメチルスルファモイル（１７μｌ）を用い、ヘキサン：酢酸エチル（１
：１ ｖ：ｖ）の混合液を用いて精製した後、白色泡沫体（回転異性体の混合物
）として標記化合物（９３ｍｇ）を得た。
【００８０】１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ)： ７.４３、７.２８（２ｍ,１０Ｈ,Ｐｈ２）、６.９２（ｓ,１Ｈ,ＣＨＰｈ２）、
５.８４（ｄｄ,１Ｈ,Ｈ-２,Ｊ＝１.２および３.６Ｈｚ）、５.０８（ｓ,１Ｈ,Ｏ
ＣＨＯ）、４.３６（ｄｄ,１Ｈ,Ｈ-２',Ｊ＝２.４および８.７Ｈｚ）、４.０５
（ｄ,１Ｈ,Ｈ-８ａ,Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.８５（ｍ,４Ｈ,ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）、
３.７６（ｄ,１Ｈ,Ｈ-８ａ,Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.６８（ｍ,１Ｈ,Ｈ-６'）、３.
５８（ｄｍ,１Ｈ,Ｈ-３',Ｊ＝１１.７Ｈｚ）、３.４４（ｄｍ,１Ｈ,Ｈ-５',Ｊ＝
１１.４Ｈｚ）、２.８２（ｓ,６Ｈ,２ＣＨ３）、２.６４（ｍ,１Ｈ,ＣＨ(ＣＨ３ )２）、２.６０（ｄｄ,１Ｈ,Ｈ-３',Ｊ＝８.７および１１.４Ｈｚ）、２.５７（
ｄｄ,１Ｈ,Ｈ-５',Ｊ＝８.７および１１.４Ｈｚ）、２.５２（ｔ,１Ｈ,Ｈ-１,Ｊ
＝３.９Ｈｚ）。
【００８１】 中間例７ｊ [１Ｒ-(１α,３ａβ,４β,４ａβ,７β,７ａα,８ａβ] ８ａ-[(２Ｒ,６Ｒ)-(４
-(４-アセトアミドベンゼン-スルホニル),６-メチル)モルホリン-２-イル-オキ
シメチル]-４-(１,３-ジオキソラン-２-イル)-４,４ａ,５,６,７,７ａ,８,８ａ-
オクタヒドロ-７-メチル-３-(１-メチルエチル)-１,４-メタノ-ｓ-インダセン-
３ａ(１Ｈ)-カルボン酸ジフェニルメチルエステル 塩化ｎ-アセチルスルファニリル（４０ｍｇ）を用い、ヘキサン：酢酸エチル
（２：１ ｖ：ｖ）の混合液を用いて精製した後、白色泡沫体（回転異性体の混
合物）として標記化合物（１２０ｍｇ）を得た。
【００８２】１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ）： ７.６８（ｓ,４Ｈ,Ｈ-Ａｒ）、７.４３、７.２８（２ｍ,１０Ｈ,Ｐｈ２）、６.
９３（ｓ,１Ｈ,ＣＨＰｈ２）、５.８５（ｄ,１Ｈ,Ｈ-２,Ｊ＝３.３Ｈｚ）、５.
０７（ｓ,１Ｈ,ＯＣＨＯ）、４.４１（ｄｄ,１Ｈ,Ｈ-２',Ｊ＝２.７および８.７
Ｈｚ）、４.０１（ｄ,１Ｈ,Ｈ-８ａ,Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.８０（ｍ,４Ｈ,ＯＣ
Ｈ２ＣＨ２Ｏ）、３.７６（ｄ,１Ｈ,Ｈ-８ａ,Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.７０（ｍ,１
Ｈ,Ｈ-６'）、３.６３（ｄｍ,１Ｈ,Ｈ-３',Ｊ＝１１.１Ｈｚ）、３.４９（ｄｍ,
１Ｈ,Ｈ-５',Ｊ＝１０.５Ｈｚ）、２.６４（ｍ,１Ｈ,ＣＨ(ＣＨ３)２）、２.５
０（ｔ,１Ｈ,Ｈ-１,Ｊ＝３.９Ｈｚ）、２.２１（ｓ,３Ｈ,ＣＯＣＨ３）、２.０
５（ｄｄ,１Ｈ,Ｈ-３',Ｊ＝８.７および１１.１Ｈｚ）、１.９８（ｄｄ,１Ｈ,Ｈ
-５',Ｊ＝１０.５および１０.８Ｈｚ）。
【００８３】 中間例８ [１Ｒ-(１α,３ａβ,４β,４ａβ,７β,７ａα,８ａβ] ８ａ-[(２Ｒ,６Ｒ)-(４
-アセチル,６-メチル)モルホリン-２-イル-オキシメチル]-４-(ヒドロキシイミ
ノメチル)-４,４ａ,５,６,７,７ａ,８,８ａ-オクタヒドロ-７-メチル-３-(１-メ
チルエチル)-１,４-メタノ-ｓ-インダセン-３ａ(１Ｈ)-カルボン酸 ヒドロキシルアミン塩酸塩（１４０ｍｇ）を、実施例１ａ（３２０ｍｇ）のト
リエチルアミン（０．２５ｍｌ）の存在下にある乾燥トルエン（５ｍｌ）中溶液
に加えた。この反応混合物を白色沈殿物が現れるまで還流温度下で１時間攪拌し
た。ついでそれを濃縮し、１Ｎ塩酸（１５ｍｌ）とジクロロメタン（１５ｍｌ）
の間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ
て濃縮した。 標記化合物（３１３ｍｇ）を回転異性体の混合物である白色沈殿物として得た
。
【００８４】１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ,２つの回転異性体）： ７.８１、７.８０（２ｓ,ＣＨ=Ｎ）、６.０２（ｄ,１Ｈ,Ｈ-２,Ｊ＝３.３Ｈｚ）
、４.５０、４.３４（２ｄ,１Ｈ,Ｈ-３',Ｊ＝１３.８Ｈｚ）、４.３３、４.２８
（２ｄｄ,１Ｈ,Ｈ-２',Ｊ＝２.４および９.０Ｈｚ）、４.１１、４.０９（２ｄ,
１Ｈ,Ｈ-８ａ,Ｊ＝９.３Ｈｚ）、３.６４、３.５９（２ｄ,１Ｈ,Ｈ-８ａ,Ｊ＝９
.３Ｈｚ）、３.６８−３.４９（ｍ,２Ｈ,Ｈ-６', Ｈ-５'）、２.９１（ｄｄ,０.
５Ｈ,Ｈ-３',Ｊ＝９.０および１２.９Ｈｚ）、２.８５（ｄｄ,０.５Ｈ,Ｈ-５',
Ｊ＝１０.５および１３.２Ｈｚ）、２.６３（ｔ,１Ｈ,Ｈ-１,Ｊ＝３.６Ｈｚ）、
２.４６（ｄｄ,０.５Ｈ,Ｊ＝８.７および１２.９Ｈｚ）、２.３８（ｄｄ,０.５
Ｈ,Ｈ-５',Ｊ＝１０.８および１３.２Ｈｚ）、２.３５（ｍ,１Ｈ,ＣＨ(ＣＨ３)
２）、２.１１,２.０９（２ｓ,３Ｈ,ＣＨ３）。
【００８５】１３ Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ,２つの回転異性体)： １７６.０（ＣＨＯ）、１６９.６、１６９.５（ＣＯＮ）、１５６.８、１５５.
９（Ｃ＝Ｎ）、１４８.８、１４８.６（Ｃ-３）、１３０.４、１３０.１（Ｃ-２
）、９８.７、９８.２（Ｃ-２'）、７５.０、７４.７（Ｃ-８ａ）、６９.９（Ｃ
-６'）、５１.４、４９.９、４６.４、４４.５（Ｃ-３',Ｃ-５'）。
【００８６】 実施例１ 一般的方法 中間例７にて得られた化合物（１００ｍｇ）の酢酸エチル（１０ｍｌ）中溶液
に窒素を５分間パージし、それにチャコール上１０％パラジウム（６０％ｗ／ｗ
）を加えた。この懸濁液を、パール装置を用い、水素（４０ｐｓｉ）下、室温で
２．５時間振盪した。触媒を濾過し、溶媒を除去して粗製物を得、それをテトラ
ヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かした。この溶液に１Ｎ塩酸（５ｍｌ）を加えた
。終了後、該溶液を水（１５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１５ｍｌ）で抽
出した。合した有機層を水（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去して乾固させて粗製物を得、それを
ジクロロメタン：メタノール（２０：１ ｖ：ｖ）の混合液で溶出する分取用薄
層クロマトグラフィーに付して精製した。適当なフラクションを抽出し、所望の
化合物を得た。
【００８７】 実施例１ａ [１Ｒ-(１α,３ａβ,４β,４ａβ,７β,７ａα,８ａβ] ８ａ-[(２Ｒ,６Ｒ)-(４
-アセチル,６-メチル)モルホリン-２-イル-オキシメチル]-４-ホルミル-４,４ａ
,５,６,７,７ａ,８,８ａ-オクタヒドロ-７-メチル-３-(１-メチルエチル)-１,４
-メタノ-ｓ-インダセン-３ａ(１Ｈ)-カルボン酸 中間例７ａ（１００ｍｇ）をこの方法で用いて白色泡沫体の回転異性体の混合
物として５０ｍｇの標記化合物を得た。
【００８８】１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ,２つの回転異性体）： ９.７６、９.７４（２ｓ,１Ｈ,ＣＨＯ）、６.０６（ｂｄ,１Ｈ,Ｈ-２,Ｊ＝３.６
Ｈｚ）、４.５２（ｄ,０.５Ｈ,Ｈ-３',Ｊ＝１２.９Ｈｚ）、４.４０−４.３２（
ｍ,１Ｈ,Ｈ-３',Ｈ-２'）、４.２９（ｄｄ,０.５Ｈ,Ｈ-２',Ｊ＝２.７および８.
７Ｈｚ）、４.１３、４.１１（２ｄ,１Ｈ,８ａＣＨ２,Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.６
５（ｄ,０.５Ｈ,Ｈ-５',Ｊ＝１２.９Ｈｚ）、３.６０（ｍ,１.５Ｈ,Ｈ-６',Ｈ-
５'）、 ３.５８、３.５２（２ｄ,１Ｈ,８ａＣＨ２,Ｊ＝９.０Ｈｚ）、２.９１
（ｄｄ,０.５Ｈ,Ｈ-３',Ｊ＝８.７および１２.９Ｈｚ）、２.８４（ｄｄ,０.５
Ｈ,Ｈ-５',Ｊ＝１０.５および１２.９Ｈｚ）、２.６７（ｔ,１Ｈ,Ｈ-１,Ｊ＝３.
９Ｈｚ）、２.４７（ｄｄ,０.５Ｈ,Ｈ-３',Ｊ＝８.７,１２.９Ｈｚ）、２.３７
（ｄｄ,０.５Ｈ,Ｈ-５',Ｊ＝１０.５,１２.９Ｈｚ）、２.３３（ｍ,１Ｈ,ＣＨ(
ＣＨ３)２）、２.１１、２.０１（２ｓ,３Ｈ,ＣＨ３）。
【００８９】 実施例１ｂ [１Ｒ-(１α,３ａβ,４β,４ａβ,７β,７ａα,８ａβ] ８ａ-[(２Ｒ,６Ｒ)-(６
-メチル,４-ペンタノイル)モルホリン-２-イル-オキシメチル]-４-(ホルミル)-
４,４ａ,５,６,７,７ａ,８,８ａ-オクタヒドロ-７-メチル-３-(１-メチルエチル
)-１,４-メタノ-ｓ-インダセン-３ａ(１Ｈ)-カルボン酸 中間例７ｂ（１００ｍｇ）をこの方法で用いて白色泡沫体の回転異性体の混合
物として６０ｍｇの標記化合物を得た。
【００９０】１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ,２つの回転異性体）： ９.７７、９.７４（２ｓ,１Ｈ,ＣＨＯ）、６.０６（ｄｄ,１Ｈ,Ｈ-２,Ｊ＝１.２
および３.６Ｈｚ）、４.５３（ｄ,０.５Ｈ,Ｈ-３',Ｊ＝１２.９Ｈｚ）、４.４０
−４.３２（ｍ,１.５Ｈ,Ｈ-３',Ｈ-２'）、４.１３、４.１１（２ｄ,１Ｈ,８ａ
ＣＨ２,Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.８０−３.５５（ｍ,３Ｈ,Ｈ-５',Ｈ６',８ａＣＨ
２）、２.８８（ｄｄ,０.５Ｈ,Ｈ-３',Ｊ＝８.７および１２.９Ｈｚ）、２.８４
（ｄｄ,０.５Ｈ,Ｈ-５',Ｊ＝１１.１および１３.２Ｈｚ）、２.６７（ｔ,１Ｈ,
Ｈ-１,Ｊ＝３.９Ｈｚ）、２.５０−２.２３（ｍ,４Ｈ,Ｈ-５',Ｈ-３',ＣＨ２Ｃ
Ｏ,ＣＨ(ＣＨ３)２）。
【００９１】 実施例１ｃ [１Ｒ-(１α,３ａβ,４β,４ａβ,７β,７ａα,８ａβ] ８ａ-[(２Ｒ,６Ｒ)-(４
-アクリルオキシ,６-メチル)モルホリン-２-イル-オキシメチル]-４-ホルミル-
４,４ａ,５,６,７,７ａ,８,８ａ-オクタヒドロ-７-メチル-３-(１-メチル-エチ
ル)-１,４-メタノ-ｓ-インダセン-３ａ(１Ｈ)-カルボン酸 この反応においては、中間例７ｃ（１００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ
）中溶液をトリフルオロ酢酸（２００μｌ）と反応させた。反応終了後、溶媒を
蒸発させて乾固させ、ジクロロメタン：メタノール（２０：１ ｖ：ｖ）を用い
て溶出する、分取用ＴＬＣによりその粗製物を精製した。適当なフラクションを
抽出し、白色泡沫体の回転異性体の混合物として５０ｍｇの標記化合物を得た。
【００９２】１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ,２つの回転異性体）： ９.６５（ｓ,１Ｈ,ＣＨＯ）、６.５０（ｍ,１Ｈ,ＣＨ=ＣＨ２）、６.３２（ｄｍ
,１Ｈ,ＣＨ=ＣＨ２ｔ,Ｊ＝１７.７Ｈｚ）、６.０６（ｄ,１Ｈ,Ｈ-２,Ｊ＝３.９
Ｈｚ）、５.７４（ｄｍ,１Ｈ,ＣＨ=ＣＨ２Ｃ,Ｊ＝９.９Ｈｚ）、４.５９、４.４
３（２ｄｍ,１Ｈ,Ｈ-３',Ｊ＝１２.６Ｈｚ）、４.３４（ｄｄ,１Ｈ,Ｈ-２',Ｊ＝
２.４および９.０Ｈｚ）、４.１７（ｄ,１Ｈ,Ｈ-８ａ,Ｊ＝ ９.０Ｈｚ）、３.８
５、３.７０（２ｄｍ,１Ｈ,Ｈ-５',Ｊ＝１１.４Ｈｚ）、３.５６（ｍ,２Ｈ,Ｈ-
６',Ｈ-８ａ）、２.９０（ｍ,１Ｈ,Ｈ-３'）、２.６５（ｍ,１Ｈ,Ｈ-１）、２.
５０（ｍ,１Ｈ,Ｈ-５'）、２.３４（ｍ,１Ｈ,ＣＨ(ＣＨ３)２）。
【００９３】１３ Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ,２つの回転異性体）： ２０５.６（ＣＨＯ）、１７５.６（ＣＯＯＨ）、１６８.８（ＣＯＮ）、１４８.
８（Ｃ-３）、１３０.３（Ｃ-２）、１２８.６（ＣＨ２=ＣＨ）、１２７.２（Ｃ
Ｈ２=ＣＨ）、９８.３（Ｃ-２'）、７３.９（Ｃ-８ａ）、７０.２（Ｃ-６'）、
５０.８、４８.８、４６.８、４４.８（Ｃ-３',Ｃ-５'）。
【００９４】 実施例１ｄ [１Ｒ-(１α,３ａβ,４β,４ａβ,７β,７ａα,８ａβ] ８ａ-[(２Ｒ,６Ｒ)-(４
-メトキシアセチル,６-メチル)モルホリン-２-イル-オキシメチル]-４-ホルミル
-４,４ａ,５,６,７,７ａ,８,８ａ-オクタヒドロ-７-メチル-３-(１-メチルエチ
ル)-１,４-メタノ-ｓ-インダセン-３ａ(１Ｈ)-カルボン酸 中間例７ｄ（１００ｍｇ）をこの方法で用いて白色泡沫体の回転異性体の混合
物として６５ｍｇの標記化合物を得た。
【００９５】１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ,２つの回転異性体）： ９.７１、９.６９（２ｓ,１Ｈ,ＣＨＯ）、６.０６（ｂｄ,１Ｈ,Ｈ-２,Ｊ＝３.０
Ｈｚ）、４.４７、４.３３（２ｍ,１Ｈ,Ｈ-３'）、４.３２（ｍ,１Ｈ,Ｈ-２'）
、４.１０（ｍ,３Ｈ,Ｈ-８ａ,ＣＨ２-ＯＣＨ３）、３.５７（ｍ,３Ｈ,Ｈ-５',Ｈ
-８ａ,Ｈ-６'）、３.４２、３.４１（２ｓ,３Ｈ,ＯＣＨ３）、２.８７（ｄｄ,０
５Ｈ,Ｈ-３',Ｊ＝８.７および１３.２Ｈｚ）、２.７９（ｄｄ,０.５Ｈ,Ｈ-５',
Ｊ＝１１.１および１３.２Ｈｚ）、２.６７（ｔ,１Ｈ,Ｈ-１,Ｊ＝３.９Ｈｚ）、
２.５０（ｄｄ,０.５Ｈ,Ｈ-３',Ｊ＝８.７および１２.６Ｈｚ）、２.４４（ｄｄ
,０.５Ｈ,Ｈ-５',Ｊ＝１０.９および１３.２Ｈｚ）、２.３３（ｍ,１Ｈ,ＣＨ(Ｃ
Ｈ３)２）。
【００９６】１３ Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ,２つの回転異性体）： ２０５.１（ＣＨＯ）、１７５.３（ＣＯＯＨ）、１６８.０（ＣＯＮ）、１４８.
５、１４８.３（Ｃ-３）、１３０.８、１３０.５ （Ｃ-２）、９８.４、９８.３
（Ｃ-２'）、７４.１（Ｃ-８ａ）、７１.８（ＣＨ２-ＯＣＨ３）、７０.１、７
０.０（Ｃ-６'）、５９.０、５８.９（ＯＣＨ３）、５０.０、４８.１、４６.７
、４４.７（Ｃ-３',Ｃ-５'）。
【００９７】 実施例１ｅ [１Ｒ-(１α,３ａβ,４β,４ａβ,７β,７ａα,８ａβ] ８ａ-[(２Ｒ,６Ｒ)-(４
-(４-フルオロベンゾイル),６-メチル)モルホリン-２-イル-オキシメチル]-４-
ホルミル-４,４ａ,５,６,７,７ａ,８,８ａ-オクタヒドロ-７-メチル-３-(１-メ
チルエチル)-１,４-メタノ-ｓ-インダセン-３ａ(１Ｈ)-カルボン酸 中間例７ｅをこの方法で用いて白色泡沫体の回転異性体の混合物として７０ｍ
ｇの標記化合物を得た。
【００９８】１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ,ｐｐｍ,２つの回転異性体,５０℃）： ９.７８（ｓ,１Ｈ,ＣＨＯ）、７.４７,７.１９（２ｍ,４Ｈ,Ｈ-Ａｒ）、６.０１
（ｂｓ,１Ｈ,Ｈ-２）、４.３９（ｄｄ,１Ｈ,Ｈ-２',Ｊ＝２.４および８.４Ｈｚ
）、３.９５（ｄ,１Ｈ,Ｈ-８ａ,Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.７４（ｄ,１Ｈ,Ｈ-８ａ,
Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.６８（ｍ,３Ｈ,Ｈ-６',Ｈ-３',Ｈ-５'）、２.８０（ｍ,２
Ｈ,Ｈ-３',Ｈ-１）、２.６２（ｍ,１Ｈ,Ｈ-５'）、２.３２（ｍ,１Ｈ,ＣＨ(ＣＨ ３ )２）。
【００９９】１３ Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ,ｐｐｍ,２つの回転異性体）： ２０６.７（ＣＨＯ）、１７５.７（ＣＯＯＨ）、１７１.８（ＣＯＮ）、１５０.
１（Ｃ-３）、１３１.４（Ｃ-２）、１３０.７、１１６.８、１１６.５（Ｃ-Ａ
ｒ）、９９.５（Ｃ-２'）、７５.５（Ｃ-８ａ）、７１.０（Ｃ-６'）。
【０１００】 実施例１ｆ [１Ｒ-(１α,３ａβ,４β,４ａβ,７β,７ａα,８ａβ] ８ａ-[(２Ｒ,６Ｒ)-(４
-ベンゾイル,６-メチル)モルホリン-２-イル-オキシメチル]-４-ホルミル-４,４
ａ,５,６,７,７ａ,８,８ａ-オクタヒドロ-７-メチル-３-(１-メチルエチル)-１,
４-メタノ-ｓ-インダセン-３ａ(１Ｈ)-カルボン酸 中間例７ｆ（６０ｍｇ）をこの方法で用いて白色泡沫体の回転異性体の混合物
として４０ｍｇの標記化合物を得た。
【０１０１】１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ,２つの回転異性体,５０℃）： ９.４６（ｓ,１Ｈ,ＣＨＯ）、７.４１（ｍ,５Ｈ,Ｈ-Ａｒ）、６.０５（ｍ,１Ｈ,
Ｈ-２）、４.３６（ｍ,２Ｈ,Ｈ-３',Ｈ-２'）、４.１２（ｍ,１Ｈ,Ｈ-５'）、４
.１０（ｄ,１Ｈ,Ｈ-８ａ,Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.６４（ｍ,１Ｈ,Ｈ-６'）、３.６
２（ｄ,１Ｈ,Ｈ-８ａ,Ｊ＝９.０Ｈｚ）、２.７５（ｍ,２Ｈ,Ｈ-３',Ｈ-５'）、
２.６６（ｍ,１Ｈ,Ｈ-１）、２.４０（ｍ,１Ｈ,ＣＨ(ＣＨ３)２）。
【０１０２】１３ Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ,２つの回転異性体）： ２０６.９（ＣＨＯ）、１７６.０（ＣＯＯＨ）、１７０.６（ＣＯＮ）、１４９.
２（Ｃ-３）、１３５.２（Ｃ-Ａｒ hipso）、１３０.０（Ｃ-２）、１２８.６、
１２７.１（Ｃ-Ａｒ）、９８.６（Ｃ-２'）、７４.７（Ｃ-８ａ）、７０.２（Ｃ
-６'）。
【０１０３】 実施例１ｇ [１Ｒ-(１α,３ａβ,４β,４ａβ,７β,７ａα,８ａβ] ８ａ-[(２Ｒ,６Ｒ)-(４
-(ｐ-メトキシベンゾイル),６-メチル)モルホリン-２-イル-オキシメチル]-４-
ホルミル-４,４ａ,５,６,７,７ａ,８,８ａ-オクタヒドロ-７-メチル-３-(１-メ
チルエチル)-１,４-メタノ-ｓ-インダセン-３ａ(１Ｈ)-カルボン酸 中間例７ｇ（１００ｍｇ）をこの方法で用いて白色泡沫体の回転異性体の混合
物として４９ｍｇの標記化合物を得た。
【０１０４】１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ,２つの回転異性体）： ９.７５（ｓ,１Ｈ,ＣＨＯ）、７.３７（ｍ,２Ｈ,Ｈ-Ａｒ）、６.９３（ｍ,２Ｈ,
Ｈ-Ａｒ）、６.０６（ｍ,１Ｈ,Ｈ-２）、４.４１（ｍ,１Ｈ,Ｈ-２'）、４.２３
（ｄ,１Ｈ,Ｈ-８ａ,Ｊ＝９.３Ｈｚ）、３.９０（ｍ,１Ｈ,Ｈ-３'）、３.８４（
ｓ,３Ｈ,ＯＣＨ３）、３.６１（ｍ,２Ｈ,Ｈ-５',Ｈ-６'）、３.５２（ｄ,１Ｈ,
Ｈ-８ａ,Ｊ＝９.３Ｈｚ）、２.７８（ｍ,２Ｈ,Ｈ-３',Ｈ-５'）、２.５８（ｍ,
１Ｈ,Ｈ-１）、２.３４（ｍ,１Ｈ,ＣＨ(ＣＨ３)２）。
【０１０５】１３ Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ,２つの回転異性体）： ２０５.１、２０４.３（ＣＨＯ）、１７５.７、１７５.３（ＣＯＯＨ）、１７０
.６（ＣＯＮ）、１６１.０（Ｃ-Ａｒ hipso）、１４８.４（Ｃ-３）、１３０.７
（Ｃ-２）、１２９.３、１２７.１、１１３.８（Ｃ-Ａｒ）、９８.４（Ｃ-２'）
、７４.１（Ｃ-８ａ）、７０.２（Ｃ-６'）、５５.３（ＯＣＨ３）。
【０１０６】 実施例１ｈ [１Ｒ-(１α,３ａβ,４β,４ａβ,７β,７ａα,８ａβ] ８ａ-[(２Ｒ,６Ｒ)-(６
-メチル,４-メチルスルホニル)モルホリン-２-イル-オキシメチル]-４-ホルミル
-４,４ａ,５,６,７,７ａ,８,８ａ-オクタヒドロ-７-メチル-３-(１-メチルエチ
ル)-１,４-メタノ-ｓ-インダセン-３ａ(１Ｈ)-カルボン酸 中間例７ｈ（１００ｍｇ）をこの方法で用いて白色泡沫体として６５ｍｇの標
記化合物を得た。
【０１０７】１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ）： ９.６９（ｓ,１Ｈ,ＣＨＯ）、６.０８（ｄｄ,１Ｈ,Ｈ-２,Ｊ＝１.２および３.３
Ｈｚ）、４.４６（ｄｄ,１Ｈ,Ｈ-２',Ｊ＝２.７および８.７Ｈｚ）、４.１３（
ｄ,１Ｈ,Ｈ-８ａ,Ｊ＝９.３Ｈｚ）、３.７３（ｍ,１Ｈ,Ｈ-６'）、３.６９（ｄ
ｍ,１Ｈ,Ｈ-３', Ｊ＝１１.７Ｈｚ）、３.６１（ｄ,１Ｈ,Ｈ-８ａ,Ｊ＝９.３Ｈ
ｚ）、３.５２（ｄｍ,１Ｈ,Ｈ-５',Ｊ＝１０.８Ｈｚ）、２.７６（ｓ,３Ｈ,ＣＨ ３ ）、２.６６（ｔ,１Ｈ,Ｈ-１,Ｊ＝３.９Ｈｚ）、２.４４（ｄｄ,１Ｈ,Ｈ-３',
Ｊ＝８.７および１１.１Ｈｚ）、２.３８（ｄｄ,１Ｈ,Ｈ-５',Ｊ＝１０.５およ
び１１.４Ｈｚ）、２.３３（ｍ,１Ｈ,ＣＨ(ＣＨ３)２）。
【０１０８】１３ Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ）： ２０５.０（ＣＨＯ）、１７５.６（ＣＯＯＨ）、１４８.４（Ｃ-３）、１３０.
７（Ｃ-２）、９８.４（Ｃ-２'）、７４.４（Ｃ-８ａ）、７０.６（Ｃ-６'）、
５０.３、４８.２（Ｃ-３',Ｃ-５'）。
【０１０９】 実施例１ｉ [１Ｒ-(１α,３ａβ,４β,４ａβ,７β,７ａα,８ａβ] ８ａ-[(２Ｒ,６Ｒ)-(６
-メチル,４-メチルスルファモイル)モルホリン-２-イル-オキシメチル]-４-ホル
ミル-４,４ａ,５,６,７,７ａ,８,８ａ-オクタヒドロ-７-メチル-３-(１-メチル
エチル)-１,４-メタノ-ｓ-インダセン-３ａ(１Ｈ)-カルボン酸 中間例７ｉ（１００ｍｇ）の生成物をこの方法で用いて白色泡沫体として６０
ｍｇの標記化合物を得た。
【０１１０】１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ）： ９.５３（ｓ,１Ｈ,ＣＨＯ）、６.０８（ｄ,１Ｈ,Ｈ-２,Ｊ＝３.６Ｈｚ）、４.４
１（ｄｄ,１Ｈ,Ｈ-２',Ｊ＝２.４および８.７Ｈｚ）、４.１５（ｄ,１Ｈ,Ｈ-８
ａ,Ｊ＝９.３Ｈｚ）、３.６７（ｍ,１Ｈ,Ｈ-６'）、３.６２（ｄｍ,１Ｈ,Ｈ-３'
,Ｊ＝１１.１Ｈｚ）、３.５９（ｄ,１Ｈ,Ｈ-８ａ,Ｊ＝９.３Ｈｚ）、３.４４（
ｄｍ,１Ｈ,Ｈ-５',Ｊ＝１１.１Ｈｚ）、２.８２（ｓ,６Ｈ,２ＣＨ３）、２.６５
（ｍ,１Ｈ,Ｈ-１）、２.５５（ｍ,２Ｈ,Ｈ-３',Ｈ-５'）、２.３７（ｍ,１Ｈ,Ｃ
Ｈ(ＣＨ３)２）。
【０１１１】１３ Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ）： ２０７.９（ＣＨＯ）、１７６.１（ＣＯＯＨ）、１４９.０（Ｃ-３）、１３０.
５（Ｃ-２）、９８.４（Ｃ-２'）、７４.６（Ｃ-８ａ）、６９.９（Ｃ-６'）、
５１.０、４８.９（Ｃ-３',Ｃ-５'）、３８.２（ＣＨ３-Ｎ）。
【０１１２】 実施例１ｊ [１Ｒ-(１α,３ａβ,４β,４ａβ,７β,７ａα,８ａβ] ８ａ-[(２Ｒ,６Ｒ)-(４
-(４-アセトアミドベンゼン-スルホニル),６-メチル)モルホリン-２-イル-オキ
シメチル]-４-ホルミル-４,４ａ,５,６,７,７ａ,８,８ａ-オクタヒドロ-７-メチ
ル-３-(１-メチルエチル)-１,４-メタノ-ｓ-インダセン-３ａ(１Ｈ)-カルボン酸 中間例７ｊの生成物（１００ｍｇ）をこの方法で用いて白色泡沫体として６５
ｍｇの標記化合物を得た。
【０１１３】１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ）： ９.６０（ｂｓ,１Ｈ,ＮＨ）、７.７２、７.６２（２ｍ,４Ｈ,Ｈ-Ａｒ）、６.０
３（ｍ,１Ｈ,Ｈ-２）、４.４０（ｍ,１Ｈ,Ｈ-２'）、３.９５（ｄ,１Ｈ,Ｈ-８ａ
,Ｊ＝９.３Ｈｚ）、３.６３（ｍ,２Ｈ,Ｈ-８ａ,Ｈ-６'）、３.６１（ｂｄ,１Ｈ,
Ｈ-３'）、３.４５（ｂｄ,１Ｈ,Ｈ-５',Ｊ＝１０.８Ｈｚ）、２.６５（ｍ,１Ｈ,
Ｈ-１）、２.３８（ｍ,１Ｈ,ＣＨ(ＣＨ３)２）、２.１６（ｓ,１Ｈ,ＣＨ３ＣＯ
）、１.９５（ｍ,２Ｈ,Ｈ-３',Ｈ-５'）。
【０１１４】１３ Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ）： ２０６.４（ＣＨＯ）、１７６.０（ＣＯＯＨ）、１６９.４（ＮＨＣＯ）、１４
９.０（Ｃ-Ａｒ hipso）、１４２.８（Ｃ-３）、１３０.３（Ｃ-２）、１２９.
２（Ｃ-Ａｒ）、１２８.８（Ｃ-Ａｒ hipso）、１１９.２（Ｃ-Ａｒ）、９８.５
（Ｃ-２'）、７５.０（Ｃ-８ａ）、６９.３（Ｃ-６'）、５０.４、４８.４（Ｃ-
３',Ｃ-５'）。
【０１１５】 実施例２ 一般的方法 中間例４（１００ｍｇ、０.２０ミリモル）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶
液に、トリエチルアミン（５０μｌ）および反応物（塩化アシルまたはイソシア
ナート）（０.２２ミリモル）を加えた。１時間後、トリエチルアミン塩酸塩を
濾過し、溶媒を除去して粗製物を得、それをテトラヒドロフラン（６ｍｌ）中１
Ｎ塩酸（３ｍｌ）で４時間処理した。反応終了後、該溶液を水（５ｍｌ）で希釈
し、酢酸エチル（３ｘ５ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、溶媒を除去して乾固させて粗製物を得、それをジクロロメタン：メタノール
（２０：１ないし１０：１ ｖ：ｖ）の混合液で溶出する、分取用薄層クロマト
グラフィーで精製した。適当なフラクションを抽出し、所望の化合物を得た。
【０１１６】 実施例２ａ [１Ｒ-(１α,３ａβ,４β,４ａβ,７β,７ａα,８ａβ] ８ａ-[(２Ｒ,６Ｒ)-(６
-メチル,４-プロパノイル)モルホリン-２-イル-オキシメチル]-４-ホルミル-４,
４ａ,５,６,７,７ａ,８,８ａ-オクタヒドロ-７-メチル-３-(１-メチルエチル)-
１,４-メタノ-ｓ-インダセン-３ａ(１Ｈ)-カルボン酸 塩化プロパノイル（１５μｌ）を用いて、白色泡沫体の回転異性体の混合物と
して標記化合物（６０ｍｇ）を得た。
【０１１７】１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ,２つの回転異性体）： ９.６４、９.６３（２ｓ,１Ｈ,ＣＨＯ）、６.０７（ｄｄ,１Ｈ,Ｈ-２,Ｊ＝１.２
および３.３Ｈｚ）、４.５３、４.３７（２ｄ,１Ｈ,Ｈ-３',Ｊ＝１２.０Ｈｚ）
、４.３１（ｄｄ,１Ｈ,Ｈ-２',Ｊ＝２.１および８.７Ｈｚ）、４.１７、４.１５
（２ｄ,１Ｈ,Ｈ-８ａ,Ｊ＝９.３Ｈｚ）、３.７０、３.５２（２ｄ,１Ｈ,Ｈ-５',
Ｊ＝１１.８Ｈｚ）、３.５２（ｍ,２Ｈ,Ｈ-８ａ,Ｈ-６'）、２.８８（ｄｄ,０.
５Ｈ,Ｈ-３',Ｊ＝８.７および１２.６Ｈｚ）、２.８０（ｄｄ,０.５Ｈ,Ｈ-５',
Ｊ＝８.７および１１.４Ｈｚ）、２.６６（ｔ,１Ｈ,Ｈ-１,Ｊ＝３.９Ｈｚ）、２
.４８（ｄｄ,０.５Ｈ,Ｈ-３',Ｊ＝８.７および１２.６Ｈｚ）。
【０１１８】 実施例２ｂ [１Ｒ-(１α,３ａβ,４β,４ａβ,７β,７ａα,８ａβ] ８ａ-[(２Ｒ,６Ｒ)-(４
-クロロアセチル,６-メチル)モルホリン-２-イル-オキシメチル]-４-ホルミル-
４,４ａ,５,６,７,７ａ,８,８ａ-オクタヒドロ-７-メチル-３-(１-メチルエチル
)-１,４-メタノ-ｓ-インダセン-３ａ(１Ｈ)-カルボン酸 塩化クロロアセチル（１６μｌ）を用いて、白色泡沫体の回転異性体の混合物
として標記化合物（５０ｍｇ）を得た。
【０１１９】１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ,２つの回転異性体）： ９.７１、９.７０（２ｓ,１Ｈ,ＣＨＯ）、６.０７（ｂｄ,１Ｈ,Ｈ-２,Ｊ＝３.３
Ｈｚ）、４.４５（ｄｍ,０.５Ｈ,Ｈ-３',Ｊ＝１３.０Ｈｚ）、４.４２、４.３４
（２ｄｄ,１Ｈ,Ｈ-２',Ｊ＝２.４および８.７Ｈｚ）、４.３０（ｄｍ,０.５Ｈ,
Ｈ-３',Ｊ＝１２.９Ｈｚ）、４.１３（ｄ,１Ｈ,Ｈ-８ａ,Ｊ＝９.０Ｈｚ）、４.
０６（Aｂ系,２Ｈ,ＣＨ２Ｃｌ,Ｊ＝ ６.０Ｈｚ）、３.７５−３.５５（ｍ,３Ｈ,
Ｈ-８ａ,Ｈ-６',Ｈ-５'）、２.９７（ｄｄ,０.５Ｈ,Ｈ-３',Ｊ＝８.７および１
２.９Ｈｚ）、２.９０（ｄｄ,０.５Ｈ,Ｈ-５',Ｊ＝１０.５および１３.２Ｈｚ）
、２.６７（ｍ,１Ｈ,Ｈ-１）、２.５３（ｄｄ,０.５Ｈ,Ｈ-３',Ｊ＝８.７および
１２.９Ｈｚ）、２.４５（ｄｄ,０.５Ｈ,Ｈ-５',Ｊ＝１０.５および１３.２Ｈｚ
）、２.３３（ｍ,１Ｈ,ＣＨ(ＣＨ３)２）。
【０１２０】１３ Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ,２つの回転異性体）： ２０４.９（ＣＨＯ）、１７４.９（ＣＯＯＨ）、１６５.５（ＣＯＮ）、１４８.
２（Ｃ-３）、１３０.８、１３０.７（Ｃ-２）、９８.１、９８.０（Ｃ-２'）、
７４.１（Ｃ-８ａ）、７０.０、６９.９（Ｃ-６'）、５１.２、４９.３、４７.
０、４４.９（Ｃ-３',Ｃ-５'）、４０.７（ＣＨ２-Ｃｌ）。
【０１２１】 実施例２ｃ [１Ｒ-(１α,３ａβ,４β,４ａβ,７β,７ａα,８ａβ] ８ａ-[(２Ｒ,６Ｒ)-(４
-(イソプロピル-カルボニル),６-メチル)モルホリン-２-イル-オキシメチル]-４
-ホルミル-４,４ａ,５,６,７,７ａ,８,８ａ-オクタヒドロ-７-メチル-３-(１-メ
チルエチル)-１,４-メタノ-ｓ-インダセン-３ａ(１Ｈ)-カルボン酸 塩化イソブチリル（２２μｌ）を用いて、白色泡沫体の回転異性体の混合物と
して標記化合物（８０ｍｇ）を得た。
【０１２２】１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ,２つの回転異性体）： ９.５９（ｓ,１Ｈ,ＣＨＯ）、６.０６（ｄ,１Ｈ,Ｈ-２,Ｊ＝３.３Ｈｚ）、４.５
４、４.３６（２ｍ,１Ｈ,Ｈ-３'）、４.３１（ｍ,１Ｈ,Ｈ-２'）、４.１３（ｄ,
１Ｈ,Ｈ-８ａ,Ｊ＝９.３Ｈｚ）、３.８４−３.５６（ｍ,３Ｈ,Ｈ-８ａ,Ｈ-６',
Ｈ-５'）、２.８６（ｍ,１Ｈ,Ｈ-３'）、２.６７（ｍ,１Ｈ,Ｈ-１）、２.４４（
ｍ,１Ｈ,Ｈ-５'）、２.３６（ｍ,１Ｈ,ＣＨ(ＣＨ３)２）。
【０１２３】１３ Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ,２つの回転異性体）： ２０６.４（ＣＨＯ）、１７８.３（ＣＯＯＨ）、１７５.８（ＣＯＮ）、１４９.
２（Ｃ-３）、１３０.６、１３０.２（Ｃ-２）、９８.７、９８.４（Ｃ-２'）、
７４.４（Ｃ-８ａ）、７０.２（Ｃ-６'）、５０.６、４８.７、４６.７、４４.
７（Ｃ-３',Ｃ-５'）。
【０１２４】 実施例２ｄ [１Ｒ-(１α,３ａβ,４β,４ａβ,７β,７ａα,８ａβ] ８ａ-[(２Ｒ,６Ｒ)-(４
-tert-ブチル-アセチル,６-メチル)モルホリン-２-イル-オキシメチル]-４-ホル
ミル-４,４ａ,５,６,７,７ａ,８,８ａ-オクタヒドロ-７-メチル-３-(１-メチル
エチル)-１,４-メタノ-ｓ-インダセン-３ａ(１Ｈ)-カルボン酸 塩化tert-ブチルアセチル（３０μｌ）を用いて、白色泡沫体の回転異性体の
混合物として標記化合物（８３ｍｇ）を得た。
【０１２５】１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ,２つの回転異性体）： ９.６６、９.６５（２ｓ,１Ｈ,ＣＨＯ）、６.０６（ｍ,１Ｈ,Ｈ-２）、４.６０
、４.４３（２ｍ,１Ｈ,Ｈ-３'）、４.３０（ｍ,１Ｈ,Ｈ-２'）、４.１４（ｄ,１
Ｈ,Ｈ-８ａ,Ｊ＝９.３Ｈｚ）、３.８４（ｍ,１Ｈ,Ｈ-５'）、３.６２（ｄ,１Ｈ,
Ｈ-８ａ,Ｊ＝９.３Ｈｚ）、３.５４（ｍ,１Ｈ,Ｈ-６'）、２.８６（ｍ,１Ｈ,Ｈ-
３'）、２.６５（ｍ,１Ｈ,Ｈ-１'）、２.４０（ｍ,１Ｈ,Ｈ-５'）。
【０１２６】１３ Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ,２つの回転異性体）： ２０５.６（ＣＨＯ）、１７０.７（ＣＯＯＨ）、１４８.５（Ｃ-３）、１３０.
７,１３０.４（Ｃ-２）、９８.６、９８.３（Ｃ-２'）、７４.２（Ｃ-８ａ）、
７０.１,７０.０（Ｃ-６'）、５１.７、４９.７、４６.３、４４.６（Ｃ-３',Ｃ
-５'）。
【０１２７】 実施例２ｅ [１Ｒ-(１α,３ａβ,４β,４ａβ,７β,７ａα,８ａβ] ８ａ-[(２Ｒ,６Ｒ)-(４
-エチルマロニル,６-メチル)モルホリン-２-イル-オキシメチル]-４-ホルミル-
４,４ａ,５,６,７,７ａ,８,８ａ-オクタヒドロ-７-メチル-３-(１-メチルエチル
)-１,４-メタノ-ｓ-インダセン-３ａ(１Ｈ)-カルボン酸 塩化マロニル（３０μｌ）を用いて、白色泡沫体の回転異性体の混合物として
標記化合物（４０ｍｇ）を得た。
【０１２８】１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ,２つの回転異性体）： ９.６４、９.６３（２ｓ,１Ｈ,ＣＨＯ）、６.０７（ｍ,１Ｈ,Ｈ-２）、４.５３
、４.３７（２ｄｍ,１Ｈ,Ｈ-３',Ｊ＝１３.８Ｈｚ）、４.３３、４.３１（２ｄ,
１Ｈ,Ｈ-８ａ,Ｊ＝９.３Ｈｚ）、４.２０（２ｑ,２Ｈ,ＯＣＨ２,Ｊ＝７.２およ
び１４.４Ｈｚ）、４.１１（ｍ,２Ｈ,Ｈ-２',Ｊ＝８.７Ｈｚ）、３.６０（ｍ,３
Ｈ,Ｈ-５',Ｈ-８ａ,Ｈ-６'）、３.４８（ＡＢ系,２Ｈ,ＣＯＣＨ２ＣＯ,Ｊ＝４.
８Ｈｚ）、２.９２（ｄｄ,０.５Ｈ,Ｈ-３',Ｊ＝９.０および１２.９Ｈｚ）、２.
８７（ｄｄ,０.５Ｈ,Ｈ-５',Ｊ＝１０.５および１３.２Ｈｚ）、２.６６（ｍ,１
Ｈ,Ｈ-１）、２.５０（ｄｄ,０.５Ｈ,Ｈ-３',Ｊ＝９.０および１３.２Ｈｚ）、
２.４０（ｄｄ,０.５Ｈ,Ｈ-５',Ｊ＝１０.８および１３.５Ｈｚ）、２.３４（ｍ
,１Ｈ,ＣＨ(ＣＨ３)２）、１.２８（２ｔ,３Ｈ,ＣＨ３）。
【０１２９】１３ Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ,２つの回転異性体）： ２０６.０（ＣＨＯ）、１７５.２（ＣＯＯＨ）、１６７.３（ＣＯＯ）、１６４.
７（ＣＯＮ）、１４８.８、１４８.７（Ｃ-３）、１３０.７、１３０.５（Ｃ-２
）、９８.４、９８.１（Ｃ-２'）、７４.３（Ｃ-８ａ）、６９.９（Ｃ-６'）、
６１.７（ＯＣＨ２）、５１.４、４９.５、４６.８、４４.８（Ｃ-３',Ｃ-５'）
、４１.２（ＣＨ２ＣＯ）。
【０１３０】 実施例２ｆ [１Ｒ-(１α,３ａβ,４β,４ａβ,７β,７ａα,８ａβ] ８ａ-[(２Ｒ,６Ｒ)-(６
-メチル,４-フェニルアセチル)モルホリン-２-イル-オキシメチル]-４-ホルミル
-４,４ａ,５,６,７,７ａ,８,８ａ-オクタヒドロ-７-メチル-３-(１-メチルエチ
ル)-１,４-メタノ-ｓ-インダセン-３ａ(１Ｈ)-カルボン酸 塩化フェニルアセチル（２９μｌ）を用いて、白色泡沫体の回転異性体の混合
物として標記化合物（５０ｍｇ）を得た。
【０１３１】１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ,２つの回転異性体）： ９.５６、９.５４（２ｓ,１Ｈ,ＣＨＯ）、７.３６−７.２０（ｍ,５Ｈ,Ｈ-Ａｒ
）、６.０６、５.９３（２ｄ,１Ｈ,Ｈ-２,Ｊ＝２.７Ｈｚ）、４.５５（ｄ,０.５
Ｈ,Ｈ-３',Ｊ＝１３.２Ｈｚ）、４.４０（ｄ,０.５Ｈ,Ｈ-３',Ｊ＝１３.８Ｈｚ
）、４.２４（ｄｄ,０.５Ｈ,Ｈ-２',Ｊ＝２.４および８.７Ｈｚ）、４.１３、３
.９９（２ｄ,１Ｈ,Ｈ-８ａ,Ｊ＝９.３Ｈｚ）、３.９０（ｄｄ,０.５Ｈ,Ｈ-２',
Ｊ＝１.８および８.７Ｈｚ）、３.８２（ｄ,０.５Ｈ,Ｈ-５',Ｊ＝１３.２Ｈｚ）
、３.６８（ｓ,２Ｈ,ＣＯＣＨ２）、３.５７（ｄ,０.５Ｈ,Ｈ-５',Ｊ＝１３.５
Ｈｚ）、３.５２、３.４１（２ｄ,１Ｈ,Ｈ-８ａ,Ｊ＝９.３Ｈｚ）、３.５０、３
.２５（２ｍ,１Ｈ,Ｈ-６'）、２.８３（ｄｄ,０.５Ｈ,Ｈ-３',Ｊ＝８.４および
１２.６Ｈｚ）、２.７５（ｄｄ,０.５Ｈ,Ｈ-５',Ｊ＝１０.８および１３.５Ｈｚ
）、２.６４（ｍ,１Ｈ,Ｈ-１）、２.５０−２.３３（ｍ,１Ｈ,Ｈ-３',Ｈ-５'）
。
【０１３２】１３ Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ,２つの回転異性体）： ２０６.４（ＣＨＯ）、１７５.８（ＣＯＯＨ）、１６９.９（ＣＯＮ）、１４８.
９,１４８.７（Ｃ-３）、１３４.８、１３４.６（Ｃ-Ａｒ hipso）、１３０.６
、１３０.３（Ｃ-２）、１２８.６、,１２８.４、１２６.９（Ｃ-Ａｒ）、９８.
４、９８.２（Ｃ-２'）、７４.４（Ｃ-８ａ）、６９.９（Ｃ-６'）、５１.１、
４９.２、４６.７、４４.８（Ｃ-３',Ｃ-５'）。
【０１３３】 実施例２ｈ [１Ｒ-(１α,３ａβ,４β,４ａβ,７β,７ａα,８ａβ] ８ａ-[(２Ｒ,６Ｒ)-(４
-(シクロヘキシル-カルボニル),６-メチル)モルホリン-２-イル-オキシメチル]-
４-ホルミル-４,４ａ,５,６,７,７ａ,８,８ａ-オクタヒドロ-７-メチル-３-(１-
メチルエチル)-１,４-メタノ-ｓ-インダセン-３ａ(１Ｈ)-カルボン酸 塩化シクロヘキシルカルボニル（２９μｌ）を用いて、白色泡沫体の回転異性
体の混合物として標記化合物（５２ｍｇ）を得た。
【０１３４】１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ,２つの回転異性体,５０℃）： ９.７２（ｓ,１Ｈ,ＣＨＯ）、６.０６（ｄ,１Ｈ,Ｈ-２,Ｊ＝３.３Ｈｚ）、４.５
４、４.３８（２ｄｍ,１Ｈ,Ｈ-３'）、４.３１（ｄｄ,１Ｈ,Ｈ-２',Ｊ＝２.４お
よび８.７Ｈｚ）、４.２２（ｄ,１Ｈ,Ｈ-８ａ,Ｊ＝９.３Ｈｚ）、３.５８（ｍ,
３Ｈ,Ｈ-８ａ,Ｈ-５',Ｈ-６'）、２.８３（ｍ,１Ｈ,Ｈ-３'）、２.６１（ｍ,１
Ｈ,Ｈ-１）、２.３７（ｍ,２Ｈ,Ｈ-３',ＣＨ(ＣＨ３)２）。
【０１３５】１３ Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ,２つの回転異性体）： ２０５.５（ＣＨＯ）、１７５.０（ＣＯＯＨ）、１６４.０（ＣＯＮ）、１４８.
４,１４８.３（Ｃ-３）、１３０.７、１３０.４ （Ｃ-２）、９８.６、９８.４
（Ｃ-２'）、７４.１（Ｃ-８ａ）、７０.３、７０.１（Ｃ-６'）、５０.５、４
８.６、４６.６、４４.５（Ｃ-３',Ｃ-５'）。
【０１３６】 実施例２ｉ [１Ｒ-(１α,３ａβ,４β,４ａβ,７β,７ａα,８ａβ] ８ａ-[(２Ｒ,６Ｒ)-(６
-メチル,４-(３,４,５-トリメトキシ-ベンゾイル))モルホリン-２-イル-オキシ
メチル]-４-ホルミル-４,４ａ,５,６,７,７ａ,８,８ａ-オクタヒドロ-７-メチル
-３-(１-メチルエチル)-１,４-メタノ-ｓ-インダセン-３ａ(１Ｈ)-カルボン酸 塩化３,４,５-トリメトキシ-ベンゾイル（５１ｍｇ）を用いて、白色泡沫体の
回転異性体の混合物として標記化合物（７５ｍｇ）を得た。
【０１３７】１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ,２つの回転異性体,５０℃）： ９.６７（ｓ,１Ｈ,ＣＨＯ）、６.６２（ｓ,２Ｈ,Ｈ-Ａｒ）、６.０５（ｍ,１Ｈ,
Ｈ-２）、４.４０（ｍ,１Ｈ,Ｈ-２'）、４.３０（ｍ,１Ｈ,Ｈ-３'）、４.２０（
ｄ,１Ｈ,Ｈ-８ａ,Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.８７（ｓ,９Ｈ,３ＣＨ３Ｏ）、３.７２
（ｍ,１Ｈ,Ｈ-５'）、３.６３（ｍ,１Ｈ,Ｈ-６'）、３.５５（ｄ,１Ｈ,Ｈ-８ａ,
Ｊ＝ ９.０Ｈｚ）、２.７８（ｍ,２Ｈ,Ｈ-３',Ｈ-５'）、２.６１（ｍ,１Ｈ,Ｈ-
１）、２.３７（ｍ,１Ｈ,ＣＨ(ＣＨ３)２）。
【０１３８】１３ Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ,２つの回転異性体）： ２０５.６（ＣＨＯ）、１７０.４（ＣＯＯＨ）、１５３.４（ＣＯＮ）、１４８.
６（Ｃ-３）、１３９.６（Ｃ-Ａｒ hipso）、１３０.６（Ｃ-２）、１３０.４（
Ｃ-Ａｒ hipso）、１０４.５（Ｃ-Ａｒ）、９８.４（Ｃ-２'）、７４.２（Ｃ-８
ａ）、７０.３（Ｃ-６'）、５６.３（ＯＣＨ３）。
【０１３９】 実施例２ｊ [１Ｒ-(１α,３ａβ,４β,４ａβ,７β,７ａα,８ａβ] ８ａ-[(２Ｒ,６Ｒ)-(４
-(メトキシ-カルボニル),６-メチル)モルホリン-２-イル-オキシメチル]-４-ホ
ルミル-４,４ａ,５,６,７,７ａ,８,８ａ-オクタヒドロ-７-メチル-３-(１-メチ
ルエチル)-１,４-メタノ-ｓ-インダセン-３ａ(１Ｈ)-カルボン酸 クロロギ酸メチル（１０μｌ）を用いて、白色泡沫体として標記化合物（６３
ｍｇ）を得た。
【０１４０】１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ）： ９.７４（ｓ,１Ｈ,ＣＨＯ）、６.０７（ｄｄ,Ｈ-２,Ｊ＝１.２および３.６Ｈｚ
）、４.３２（ｄｄ,１Ｈ,Ｈ-２',Ｊ＝２.７および９.０Ｈｚ）、４.１６（ｄ,１
Ｈ,Ｈ-８ａ,Ｊ＝９.６Ｈｚ）、４.５−３.８（ｍ,２Ｈ,Ｈ-３',Ｈ-５'）、３.７
１（ｓ,３Ｈ,ＯＣＨ３）、３.５６（ｍ,１Ｈ,Ｈ-６'）、３.５４（ｄ,１Ｈ,Ｈ-
８ａ,Ｊ＝９.６Ｈｚ）、２.６５（ｍ,１Ｈ,Ｈ-１）、２.５０（ｍ,２Ｈ,Ｈ-３',
Ｈ-５'）、２.３２（ｍ,１Ｈ,ＣＨ(ＣＨ３)２）。１３ Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ）： ２０４.８（ＣＨＯ）、１７５.１（ＣＯＯＨ）、１５５.８（ＣＯＮ）、１４８.
２（Ｃ-３）、１３０.７（Ｃ-２）、９８.３（Ｃ-２'）、７３.９（Ｃ-８ａ）、
７０.１（Ｃ-６'）、５２.９（ＯＣＨ３）、４８.８、４６.５（Ｃ-３',Ｃ-５'
）。
【０１４１】 実施例２ｋ [１Ｒ-(１α,３ａβ,４β,４ａβ,７β,７ａα,８ａβ] ８ａ-[(２Ｒ,６Ｒ)-(４
-(イソプロペニルオキシ-カルボニル),６-メチル)モルホリン-２-イル-オキシメ
チル]-４-ホルミル-４,４ａ,５,６,７,７ａ,８,８ａ-オクタヒドロ-７-メチル-
３-(１-メチルエチル)-１,４-メタノ-ｓ-インダセン-３ａ(１Ｈ)-カルボン酸 クロロギ酸イソプロペニル（１３μｌ）を用いて、白色泡沫体として標記化合
物（６０ｍｇ）を得た。
【０１４２】１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ）： ９.５９（ｓ,１Ｈ,ＣＨＯ）、６.０７（ｄ,１Ｈ,Ｈ-２,Ｊ＝３.０Ｈｚ）、４.６
８（ｂｓ,２Ｈ,ＣＨ２=）、４.３６（ｄｄ,１Ｈ,Ｈ-２',Ｊ＝２.４および８.７
Ｈｚ）、４.１４（ｄ,１Ｈ,Ｈ-８ａ,Ｊ＝９.６Ｈｚ）、４.１２−３.８１（ｍ,
２Ｈ,Ｈ-３',Ｈ-５'）、３.５７（ｍ,２Ｈ,Ｈ-６',Ｈ-８ａ）、２.６６（ｍ,１
Ｈ,Ｈ-１）、２.６０（ｍ,２Ｈ,Ｈ-３',Ｈ-５'）、２.３６（ｍ,１Ｈ,ＣＨ(ＣＨ ３ )２）。１３ Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ）： ２０５.０（ＣＨＯ）、１７６.０（ＣＯＯＨ）、１５３.１（ＣＯＮ）、１４８.
３（Ｃ-３）、１３６.７（Ｃ=ＣＨ２）、１３０.７（Ｃ-２）、１０１.８（Ｃ=
ＣＨ２）、９８.４（Ｃ-２'）、７４.０（Ｃ-８ａ）、７０.０（Ｃ-６'）。
【０１４３】 実施例２ｌ [１Ｒ-(１α,３ａβ,４β,４ａβ,７β,７ａα,８ａβ] ８ａ-[(２Ｒ,６Ｒ)-(４
-エチルオキサリル,６-メチル)モルホリン-２-イル-オキシメチル]-４-ホルミル
-４,４ａ,５,６,７,７ａ,８,８ａ-オクタヒドロ-７-メチル-３-(１-メチルエチ
ル)-１,４-メタノ-ｓ-インダセン-３ａ(１Ｈ)-カルボン酸 塩化エチルオキサリル（２４μｌ）を用いて、白色泡沫体の回転異性体の混合
物として標記化合物（９０ｍｇ）を得た。
【０１４４】１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ,２つの回転異性体）： ９.６７、９.６６（２ｓ,１Ｈ,ＣＨＯ）、６.０７（ｍ,１Ｈ,Ｈ-２）、４.４５
−４.２５（ｍ,４Ｈ,ＯＣＨ２,Ｈ-３',Ｈ-８ａ）、４.１４（ｍ,１Ｈ,Ｈ-２'）
、３.６２（ｍ,２Ｈ,Ｈ-８ａ,Ｈ-６'）、３.５８、３.４６（２ｄ,１Ｈ,Ｈ-５'
）、２.９２（ｍ,１Ｈ,Ｈ-３'）、２.６５（ｍ,１Ｈ,Ｈ-１）、２.５４（ｍ,１
Ｈ,Ｈ-５'）、２.３４（ｍ,１Ｈ,ＣＨ(ＣＨ３)２）。１３ Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ,２つの回転異性体）： ２０５.３、２０５.２（ＣＨＯ）、１７５.６（ＣＯＯＨ）、１６２.２、１６０
.３（２ＣＯ）、１４８.５、１４８.４（Ｃ-３）、１３０.８、１３０.６（Ｃ-
２）、９８.０（Ｃ-２'）、７４.４、７４.２（Ｃ-８ａ）、７０.１、６９.７（
Ｃ-６'）、６２.４（ＯＣＨ２）、５０.８、４８.９（Ｃ-３',Ｃ-５'）。
【０１４５】 実施例２ｍ [１Ｒ-(１α,３ａβ,４β,４ａβ,７β,７ａα,８ａβ] ８ａ-[(２Ｒ,６Ｒ)-(４
-(フラン-２-カルボニル),６-メチル)モルホリン-２-イル-オキシメチル]-４-ホ
ルミル-４,４ａ,５,６,７,７ａ,８,８ａ-オクタヒドロ-７-メチル-３-(１-メチ
ルエチル)-１,４-メタノ-ｓ-インダセン-３ａ(１Ｈ)-カルボン酸 塩化フラン-２-カルボニル（７５ｍｇ)（フラン-２-カルボン酸を塩化チオニ
ルと一緒に還流することで前以て調製）を用いて、白色泡沫体の回転異性体の混
合物として標記化合物（４０ｍｇ）を得た。
【０１４６】１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ,２つの回転異性体）： ９.４６（ｓ,１Ｈ,ＣＨＯ）、７.５０（ｍ,１Ｈ,Ｈ-Ａｒ）、７.０３（ｍ,１Ｈ,
Ｈ-Ａｒ）、６.５０（ｍ,１Ｈ,Ｈ-Ａｒ）、６.０７（ｂｄ,１Ｈ,Ｈ-２,Ｊ＝２.
７Ｈｚ）、４.４５（ｍ,２Ｈ,Ｈ-３',Ｈ-５'）、４.３７（ｄｄ,１Ｈ,Ｈ-２',Ｊ
＝３.０および８.４Ｈｚ）、４.０７（ｄ,１Ｈ,Ｈ-８ａ,Ｊ＝ ９.３Ｈｚ）、３.
６４（ｍ,２Ｈ,Ｈ-８ａ,Ｈ-６'）、２.８０（ｍ,２Ｈ,Ｈ-３',Ｈ-５'）、２.７
１（ｍ,１Ｈ,Ｈ-１）、２.３７（ｍ,１Ｈ,ＣＨ(ＣＨ３)２）。１３ Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ,２つの回転異性体）： ２０７.４（ＣＨＯ）、１７６.４（ＣＯＯＨ）、１５９.２（ＣＯＮ）、１４９.
３（Ｃ-３）、１４７.５（Ｃ-Ａｒ hipso）、１４３.９（Ｃ-Ａｒ）、１３０.３
（Ｃ-２）、１１７.０、１１１.４（Ｃ-Ａｒ）、９８.６（Ｃ-２'）、７４.７（
Ｃ-８ａ）、７０.１（Ｃ-６'）。
【０１４７】 実施例２ｎ [１Ｒ-(１α,３ａβ,４β,４ａβ,７β,７ａα,８ａβ] ８ａ-[(２Ｒ,６Ｒ)-(６
-メチル,４-(チオフェン-２-カルボニル))モルホリン-２-イル-オキシメチル]-
４-ホルミル-４,４ａ,５,６,７,７ａ,８,８ａ-オクタヒドロ-７-メチル-３-(１-
メチルエチル)-１,４-メタノ-ｓ-インダセン-３ａ(１Ｈ)-カルボン酸 塩化チオフェン-２-カルボニル（６５ｍｇ)（チオフェン−２−カルボン酸を
塩化チオニルと一緒に還流することにより予め調製）を用いて、白色泡沫体の回
転異性体の混合物として標記化合物（５２ｍｇ）を得た。
【０１４８】１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ,２つの回転異性体）： ９.４８（ｓ,１Ｈ,ＣＨＯ）、７.４８（ｍ,１Ｈ,Ｈ-Ａｒ）、７.３０（ｍ,１Ｈ,
Ｈ-Ａｒ）、７.０６（ｍ,１Ｈ,Ｈ-Ａｒ）、６.０５（ｂｄ,１Ｈ,Ｈ-２,Ｊ＝２.
７Ｈｚ）、４.３９（ｄｄ,１Ｈ,Ｈ-２',Ｊ＝２.１および８.７Ｈｚ）、４.１３
（ｍ,２Ｈ,Ｈ-３',Ｈ-５'）、４.１０（ｄ,１Ｈ,Ｈ-８ａ,Ｊ＝９.３Ｈｚ）、３.
６６（ｍ,１Ｈ,Ｈ-６'）、３.６２（ｄ,１Ｈ, Ｈ-８ａ,Ｊ＝９.３Ｈｚ）、２.
８５（ｍ,２Ｈ,Ｈ-３',Ｈ-５'）、２.６９（ｍ,１Ｈ,Ｈ-１）、２.３７（ｍ,１
Ｈ,ＣＨ(ＣＨ３)２）。１３ Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ,２つの回転異性体）： ２０５.２（ＣＨＯ）、１７７.８（ＣＯＯＨ）、１６３.７（ＣＯＮ）、１４８.
６、１４８.４（Ｃ-３）、１３６.５（Ｃ-Ａｒ hipso）、１３０.７（Ｃ-２）、
１２９.３、１２９.２、１２６.８（Ｃ-Ａｒ）、９８.７、９８.２（Ｃ-２'）、
７３.９（Ｃ-８ａ）、７０.２（Ｃ-６'）。
【０１４９】 実施例２ｏ [１Ｒ-(１α,３ａβ,４β,４ａβ,７β,７ａα,８ａβ] ８ａ-[(２Ｒ,６Ｒ)-(４
-(イソキサゾール-５-カルボニル),６-メチル)モルホリン-２-イル-オキシメチ
ル]-４-ホルミル-４,４ａ,５,６,７,７ａ,８,８ａ-オクタヒドロ-７-メチル-３-
(１-メチルエチル)-１,４-メタノ-ｓ-インダセン-３ａ(１Ｈ)-カルボン酸 塩化イソキサゾール-５-カルボニル（２５μｌ）を用いて、白色泡沫体の回転
異性体の混合物として標記化合物（９０ｍｇ）を得た。
【０１５０】１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ,２つの回転異性体）： ９.６１（ｓ,１Ｈ,ＣＨＯ）、８.３３（ｍ,１Ｈ,Ｈ-Ａｒ）、６.０８（ｍ,１Ｈ,
Ｈ-２）、４.５５（ｄ,０.５Ｈ,Ｈ-３',Ｊ＝１２.９Ｈｚ）、４.４０（ｍ,１.５
Ｈ,Ｈ-３',Ｈ-２'）、４.１５（ｄ,０.５Ｈ,Ｈ-５',Ｊ＝１３.８Ｈｚ）、４.１
１（ｄ,１Ｈ,Ｈ-８ａ,Ｊ＝９.３Ｈｚ）、３.９９（ｄ,０.５Ｈ,Ｈ-５',Ｊ＝１３
.９Ｈｚ）、３.６６（ｍ,１Ｈ,Ｈ-６'）、３.６５（ｄ,１Ｈ,Ｈ-８ａ,Ｊ＝９.３
Ｈｚ）、３.０５（ｄｄ,０.５Ｈ,Ｈ-３',Ｊ＝８.７および１３.５Ｈｚ）、２.９
８（ｄｄ,０.５Ｈ,Ｈ-５',Ｊ＝１０.８および１３.５Ｈｚ）、２.６８（ｍ,２Ｈ
,Ｈ-３',Ｈ-５',Ｈ-１）、２.３４（ｍ,１Ｈ,ＣＨ(ＣＨ３)２）。１３ Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ,２つの回転異性体）： ２０５.８（ＣＨＯ）、１７５.７（ＣＯＯＨ）、１６３.３（ＣＯＮ）、１５６.
９（Ｃ=Ｎ）、１５０.２（Ｃ-Ａｒ）、１４８.６（Ｃ-３）、１３０.７（Ｃ-２
）、１０８.３（Ｃ-Ａｒ）、９８.２（Ｃ-２）、７４.５、７４.２（Ｃ-８ａ）
、７０.３、６９.７（Ｃ-６'）、５１.４、４９.４、４７.６、４５.７（Ｃ-３'
,Ｃ-５'）。
【０１５１】 実施例２ｐ [１Ｒ-(１α,３ａβ,４β,４ａβ,７β,７ａα,８ａβ] ８ａ-[(２Ｒ,６Ｒ)-(４
-(ベンゾ(ｂ)チオフェン-２-カルボニル),６-メチル)モルホリン-２-イル-オキ
シメチル]-４-ホルミル-４,４ａ,５,６,７,７ａ,８,８ａ-オクタヒドロ-７-メチ
ル-３-(１-メチルエチル)-１,４-メタノ-ｓ-インダセン-３ａ(１Ｈ)-カルボン酸 塩化ベンゾ(ｂ)チオフェン-２-カルボニル（５０ｍｇ）を用いて、白色泡沫体
の回転異性体の混合物として標記化合物（８５ｍｇ）を得た。
【０１５２】１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ,２つの回転異性体）： ９.７０（ｓ,１Ｈ,ＣＨＯ）、７.８５（ｍ,２Ｈ,Ｈ-Ａｒ）、７.５０（ｓ,１Ｈ,
Ｓ-Ｃ=ＣＨ）、７.４２（ｍ,２Ｈ,Ｈ-Ａｒ）、６.０６（ｍ,１Ｈ,Ｈ-２）、４.
４２（ｍ,１Ｈ,Ｈ-２'）、４.２０（ｍ,１Ｈ,Ｈ-３'）、４.１６（ｄ,１Ｈ,Ｈ-
８ａ,Ｊ＝９.６Ｈｚ）、３.７２（ｍ,１Ｈ,Ｈ-５'）、３.６８（ｍ,１Ｈ,Ｈ-６'
）、３.５８（ｄ,１Ｈ,Ｈ-８ａ,Ｊ＝９.６Ｈｚ）、２.８７（ｍ,２Ｈ,Ｈ-５',Ｈ
-３'）、２.６５（ｍ,１Ｈ,Ｈ-１）、２.３２（ｍ,１Ｈ,ＣＨ(ＣＨ３)２）。１３ Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ,２つの回転異性体）： ２０４.９（ＣＨＯ）、１７４.７（ＣＯＯＨ）、１６４.１（ＣＯＮ）、１４８.
３（Ｃ-３）、１４０.２（Ｃ-５）、１３８.５、１３６.０（Ｃ-Ａｒ hipso）、
１３０.８（Ｃ-２）、１２６.０、１２５.７、１２４.９、１２４.７、１２２.
４（Ｃ-Ａｒ）、９８.２（Ｃ-２'）、７４.０（Ｃ-８ａ）、７０.３（Ｃ-６'）
。
【０１５３】 実施例２ｑ [１Ｒ-(１α,３ａβ,４β,４ａβ,７β,７ａα,８ａβ] ８ａ-[(２Ｒ,６Ｒ)-(６
-メチル,４-ニコチノイル)モルホリン-２-イル-オキシメチル]-４-ホルミル-４,
４ａ,５,６,７,７ａ,８,８ａ-オクタヒドロ-７-メチル-３-(１-メチルエチル)-
１,４-メタノ-ｓ-インダセン-３ａ(１Ｈ)-カルボン酸 塩化ニコチノイル（６０μｌ）を用いて、白色泡沫体の回転異性体の混合物と
して標記化合物（８０ｍｇ）を得た。
【０１５４】１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ,２つの回転異性体）： ９.６７（ｓ,１Ｈ,ＣＨＯ）、８.６９（ｍ,２Ｈ,Ｈ-Ａｒ）、７.８０（ｍ,１Ｈ,
Ｈ-Ａｒ）、７.４０（ｍ,１Ｈ,Ｈ-Ａｒ）、６.０６（ｍ,１Ｈ,Ｈ-２）、４.４０
（ｍ,１Ｈ,Ｈ-２'）、４.１３（ｄ,１Ｈ,Ｈ-８ａ,Ｊ＝９.０Ｈｚ）、４.００（
ｍ,１Ｈ,Ｈ-３'）、３.６９（ｍ,２Ｈ,Ｈ-５',Ｈ-６'）、３.６３（ｄ,１Ｈ,Ｈ-
８ａ,Ｊ＝９.０Ｈｚ）、２.７９（ｍ,２Ｈ,Ｈ-３',Ｈ-５'）、２.６６（ｍ,１Ｈ
,Ｈ-１）、２.３８（ｍ,１Ｈ,ＣＨ(ＣＨ３)２）。１３ Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ,２つの回転異性体）： ２０５.５（ＣＨＯ）、１７４.６（ＣＯＯＨ）、１６７.７（ＣＯＮ）、１４８.
５（Ｃ-３）、１４７.６、１３６.０、１３１.４（Ｃ-Ａｒ）、１３０.７（Ｃ-
２）、１２４.０（Ｃ-Ａｒ）、９８.６（Ｃ-２'）、７４.５（Ｃ-８ａ）、７０.
５（Ｃ-６'）。
【０１５５】 実施例２ｒ [１Ｒ-(１α,３ａβ,４β,４ａβ,７β,７ａα,８ａβ] ８ａ-[(２Ｒ,６Ｒ)-(４
-(４-メチル-２-フェニル,１,２,３-トリアゾール-５-カルボニル),６-メチル)
モルホリン-２-イル-オキシメチル]-４-ホルミル-４,４ａ,５,６,７,７ａ,８,８
ａ-オクタヒドロ-７-メチル-３-(１-メチルエチル)-１,４-メタノ-ｓ-インダセ
ン-３ａ(１Ｈ)-カルボン酸 塩化４-メチル-２-フェニル-１,２,３-トリアゾール-５-カルボニル（２７ｍ
ｇ）を用いて、白色泡沫体の回転異性体の混合物として標記化合物（８５ｍｇ）
を得た。
【０１５６】１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ,２つの回転異性体）： ９.７０（１Ｈ,ｓ,ＣＨＯ）、８.００（ｍ,２Ｈ,Ｈ-Ａｒ）、７.４９（ｍ,２Ｈ,
Ｈ-Ａｒ）、７.３８（ｍ,１Ｈ,Ｈ-Ａｒ）、６.１０、６.０５（２ｄ,１Ｈ,Ｈ-２
,Ｊ＝３.０Ｈｚ）、４.６９、４.５７（２ｄｍ,１Ｈ,Ｈ-３',Ｊ＝１２.６Ｈｚ）
、４.４７（ｍ,２Ｈ,Ｈ-２',Ｈ-５'）、４.１９、４.１５（２ｄ,１Ｈ,Ｈ-８ａ,
Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.７３（ｍ,１Ｈ,Ｈ-６'）、３.６０（ｄ,１Ｈ,Ｈ-８ａ,Ｊ
＝９.０Ｈｚ）、３.０５（ｄｄ,０.５Ｈ,Ｈ-３',Ｊ＝８.７および１２.９Ｈｚ）
、２.９７（ｄｄ,０.５Ｈ,Ｈ-５',Ｊ＝１０.５および１３.５Ｈｚ）、２.６７（
ｍ,２Ｈ,Ｈ-１,Ｈ-３',Ｈ-５'）、２.５４（ｓ,３Ｈ,ＣＨ３）、２.３０（ｍ,１
Ｈ,ＣＨ(ＣＨ３)２）。１３ Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ,２つの回転異性体）： ２０５.３（ＣＨＯ）、１７４.８（ＣＯＯＨ）、１６１.３（ＣＯＮ）、１４８.
６、１４８.４（Ｃ-３）、１４０.１、１３９.３（Ｃ=Ｎ）、１３０.８、１３０
.６（Ｃ-２）、１２９.４、１２７.９、１１８.７（Ｃ-Ａｒ）、９８.７、９８.
４（Ｃ-２'）、７４.０（Ｃ-８ａ）、７０.７、７０.１（Ｃ-６'）、５２.２、
５０.１、４６.５、４５.３（Ｃ-３',Ｃ-５'）。
【０１５７】 実施例２ｓ [１Ｒ-(１α,３ａβ,４β,４ａβ,７β,７ａα,８ａβ] ８ａ-[(２Ｒ,６Ｒ)-(６
-メチル,４-フェニルスルホニル)モルホリン-２-イル-オキシメチル]-４-ホルミ
ル-４,４ａ,５,６,７,７ａ,８,８ａ-オクタヒドロ-７-メチル-３-(１-メチルエ
チル)-１,４-メタノ-ｓ-インダセン-３ａ(１Ｈ)-カルボン酸 塩化フェニルスルホニル（２５μｌ）を用いて、白色泡沫体として標記化合物
（７０ｍｇ）を得た。
【０１５８】１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ）： ９.４３（ｓ,１Ｈ,ＣＨＯ）、７.７３、７.５６（２ｍ,５Ｈ,Ｈ-Ａｒ）、６.０
７（ｍ,１Ｈ,Ｈ-２）、４.４５（ｄｍ,１Ｈ,Ｈ-２',Ｊ＝８.７Ｈｚ）、４.０６
（ｄ,１Ｈ,Ｈ-８ａ,Ｊ＝９.６Ｈｚ）、３.７０（ｍ,２Ｈ,Ｈ-６',Ｈ-３'）、３.
６３（ｄ,１Ｈ,Ｈ-８ａ,Ｊ＝９.６Ｈｚ）、３.５１（ｄ,１Ｈ,Ｈ-５',Ｊ＝１０.
５Ｈｚ）、２.６６（ｍ,１Ｈ,Ｈ-１）、２.３７（ｍ,１Ｈ,ＣＨ(ＣＨ３)２）。
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ）： ２０７.２（ＣＨＯ）、１７６.２（ＣＯＯＨ）、１４９.５（Ｃ-３）、１３５.
０（Ｃ-Ａｒ hipso）、１３３.０（Ｃ-２）、１３０.１、１２９.１、１２７.６
（Ｃ-Ａｒ）、９８.６（Ｃ-２'）、７５.４（Ｃ-８ａ）、６９.４（Ｃ-６'）、
５０.４,４８.５（Ｃ-３',Ｃ-５'）。
【０１５９】 実施例２ｔ [１Ｒ-(１α,３ａβ,４β,４ａβ,７β,７ａα,８ａβ] ８ａ-[(２Ｒ,６Ｒ)-(４
-(エチルアミノ-カルボニル),６-メチル)モルホリン-２-イル-オキシメチル]-４
-ホルミル-４,４ａ,５,６,７,７ａ,８,８ａ-オクタヒドロ-７-メチル-３-(１-メ
チルエチル)-１,４-メタノ-ｓ-インダセン-３ａ(１Ｈ)-カルボン酸 イソシアン酸エチル（１６μｌ）を用いて、白色泡沫体として標記化合物（４
０ｍｇ）を得た。
【０１６０】１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ,ｐｐｍ）： ９.７９（ｓ,１Ｈ,ＣＨＯ）、６.０３（ｄｄ,１Ｈ,Ｈ-２,Ｊ＝１.２および３.６
Ｈｚ）、４.３１（ｄｄ,１Ｈ,Ｈ-２',Ｊ＝２.４および８.７Ｈｚ）、３.９８（
ｄ,１Ｈ,Ｈ-８ａ,Ｊ＝９.６Ｈｚ）、３.８６（ｄｍ,１Ｈ,Ｈ-３',Ｊ＝１１.４Ｈ
ｚ）、３.７４（ｄ,１Ｈ,Ｈ-８ａ,Ｊ＝９.６Ｈｚ）、３.７３（ｄｍ,１Ｈ,Ｈ-５
',Ｊ＝１２.６Ｈｚ）、３.６０（ｍ,１Ｈ,Ｈ-６'）、３.１７（ｑ,２Ｈ,ＮＨ-Ｃ
Ｈ２,Ｊ＝７.５および１４.７Ｈｚ）、２.６７（ｔ,１Ｈ,Ｈ-１,Ｊ＝３.９Ｈｚ
）、２.５２（ｄｄ,１Ｈ,Ｈ-３',Ｊ＝８.４および１２.６Ｈｚ）、２.４５（ｄ
ｄ,１Ｈ,Ｈ-５',Ｊ＝１０.８および１２.９Ｈｚ）、２.３５（ｍ,１Ｈ,ＣＨ(Ｃ
Ｈ３)２）。１３ Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ,ｐｐｍ）： ２０７.５（ＣＨＯ）、１７６.４（ＣＯＯＨ）、１５９.９（ＣＯＮ）、１５０.
７（Ｃ-３）、１３１.１（Ｃ-２）、１００.０（Ｃ-２'）、７５.９（Ｃ-８ａ）
、７１.０（Ｃ-６'）、４９.９、４８.０（Ｃ-３',Ｃ-５'）。
【０１６１】 実施例２ｕ [１Ｒ-(１α,３ａβ,４β,４ａβ,７β,７ａα,８ａβ] ８ａ-[(２Ｒ,６Ｒ)-(６
-メチル-４-(フェニルアミノ-カルボニル)),６-メチル)モルホリン-２-イル-オ
キシメチル]-４-ホルミル-４,４ａ,５,６,７,７ａ,８,８ａ-オクタヒドロ-７-メ
チル-３-(１-メチルエチル)-１,４-メタノ-ｓ-インダセン-３ａ(１Ｈ)-カルボン
酸 イソシアン酸フェニル（２０μｌ）を用いて、白色泡沫体として標記化合物（
４５ｍｇ）を得た。
【０１６２】１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ,ｐｐｍ）： ９.８５（ｓ,１Ｈ,ＣＨＯ）、７.３４、７.２４、７.０１（３ｍ,５Ｈ,Ｈ-Ａｒ
）、５.９８（ｄｄ,１Ｈ,Ｈ-２,Ｊ＝１.２および３.３Ｈｚ）、４.３９（ｄｄ,
１Ｈ,Ｈ-２',Ｊ＝２.７および８.７Ｈｚ）、４.０８（ｄ,１Ｈ,Ｈ-８ａ,Ｊ＝９.
６Ｈｚ）、４.０２（ｄｍ,１Ｈ,Ｈ-３',Ｊ＝１２.９Ｈｚ）、３.９２（ｄｍ,１
Ｈ,Ｈ-５',Ｊ＝１２.６Ｈｚ）、３.８１（ｄ,１Ｈ,Ｈ-８ａ,Ｊ＝９.６Ｈｚ）、
３.６８（ｍ,１Ｈ,Ｈ-６'）、２.６５（ｍ,２Ｈ,Ｈ-３',Ｈ-１）、２.５９（ｄ
ｄ,１Ｈ,Ｈ-５',Ｊ＝１０.５および１３.２Ｈｚ）、２.４３（ｍ,１Ｈ,ＣＨ(Ｃ
Ｈ３)２）。１３ Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ,ｐｐｍ）： ２０８.９（ＣＨＯ）、１７７.７（ＣＯＯＨ）、１５７.９（ＣＯＮ）、１５１.
９（Ｃ-３）、１４０.７（Ｃ-Ａｒ hipso）、１３０.５（Ｃ-２）、１２９.５、
１２４.２、１２２.２（Ｃ-Ａｒ）、１００.０（Ｃ-２'）、７６.６（Ｃ-８ａ）
、７１.０（Ｃ-６'）、４６.３、４４.４（Ｃ-３',Ｃ-５'）。
【０１６３】 実施例３ [１Ｒ-(１α,３ａβ,４β,４ａβ,７β,７ａα,８ａβ] ８ａ-[(２Ｒ,６Ｒ)-(４
-アセチル,６-メチル)モルホリン-２-イル-オキシメチル]-４-シアノ-４,４ａ,
５,６,７,７ａ,８,８ａ-オクタヒドロ-７-メチル-３-(１-メチルエチル)-１,４-
メタノ-ｓ-インダセン-３ａ(１Ｈ)-カルボン酸 無水酢酸（５ｍｌ）を中間例８（１００ｍｇ）に加え、その混合物を９０℃で
２時間攪拌した。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエンと共沸蒸留に付した
。こうして得られた残渣をジクロロメタン中２％メタノールを用いるシリカ上の
クロマトグラフィーに付し、回転異性体の混合物である、標記化合物（４９ｍｇ
）を得た。
【０１６４】１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ,２つの回転異性体）： ６.１６（ｄ,１Ｈ,Ｈ-２,Ｊ＝３.３Ｈｚ）、４.５０、４.３５（２ｄｍ,１Ｈ,Ｈ
-３',Ｊ＝１２.３Ｈｚ）、４.３３、４.２７（２ｄｄ,１Ｈ,Ｈ-２',Ｊ＝２.４お
よび８.７Ｈｚ）、４.０３、４.０１（２ｄ,１Ｈ, Ｈ-８ａ,Ｊ＝９.３Ｈｚ）、
３.６７、３.６１（２ｄ,１Ｈ,Ｈ-８ａ,Ｊ＝９.３Ｈｚ）、３.５６（ｍ,１.５Ｈ
,Ｈ-６,Ｈ-５'）、３.５２（ｄｍ,０.５Ｈ,Ｈ-５',Ｊ＝１２.３Ｈｚ）、２.８９
（ｄｄ,０.５Ｈ,Ｈ-３',Ｊ＝８.７および１２.９Ｈｚ）、２.８４（ｄｄ,０.５
Ｈ,Ｈ-５',Ｊ＝１０.５および１３.２Ｈｚ）、２.７１（ｍ,１Ｈ,Ｈ-１）、２.
６７（ｍ,１Ｈ,ＣＨ(ＣＨ３)２）、２.４４（ｄｄ,０.５Ｈ,Ｈ-３',Ｊ＝８.７お
よび１２.９Ｈｚ）、２.３７（ｄｄ,０.５Ｈ,Ｈ-５',Ｊ＝１０.５および１３.０
Ｈｚ）、２.１１、２.０９（２ｓ,３Ｈ,ＣＨ３）。１３ Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,ｐｐｍ,２つの回転異性体）： １７４.５（ＣＯＯＨ）、１６９.７、１６９.６（ＣＯＮ）、１５０.０、１４９
.７（Ｃ-３）、１３１.８、１３１.４（Ｃ-２）、１２３.９（Ｃ≡Ｎ）、９８.
７、９８.２（Ｃ-２'）、７４.８、７４.５（Ｃ-８ａ）、６９.８（Ｃ-６'）、
５１.３、４９.５、４６.４、４４.６（Ｃ-３',Ｃ-５'）。
【０１６５】 製薬例 １．一般的な経口用錠剤 薬物 １００ｍｇ 微結晶セルロース １６０ｍｇ クロスカルメロースナトリウム ２０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ 薬物を微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸
マグネシウムと混合し、ついで打錠した。
【０１６６】 ２．一般的なカプセル 薬物 １００ｍｇ ラクトース ２００ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ 薬物をラクトースおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、ついで適当なカ
プセルに充填した。
【０１６７】 式（Ｉ）の化合物を標準的インビトロ・スクリーニング法にて抗真菌活性につ
いて試験し、種々の臨床関連の病原菌に対する各化合物の最少阻害濃度（ＭＩＣ
；μｇ／ｍｌ）を測定した。本発明の代表的化合物で得られた結果を以下に示す
：
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ホセ・マリア・ブエノ スペイン、エ−28760マドリッド、トレ ス・カントス、カリェ・セベロ・オチョア ２番、パルケ・テクノロヒコ・デ・マドリ ッド、グラクソ・ウェルカム・ソシエダッ ド・アノニマ (72)発明者 ホセ・マリア・フィアンドル スペイン、エ−28760マドリッド、トレ ス・カントス、カリェ・セベロ・オチョア ２番、パルケ・テクノロヒコ・デ・マドリ ッド、グラクソ・ウェルカム・ソシエダッ ド・アノニマ (72)発明者 アラセリ・マリョ スペイン、エ−28760マドリッド、トレ ス・カントス、カリェ・セベロ・オチョア ２番、パルケ・テクノロヒコ・デ・マドリ ッド、グラクソ・ウェルカム・ソシエダッ ド・アノニマ Ｆターム(参考） 4C056 AA02 AB01 AC03 AD01 AE01 EA03 EB03 EC01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC73 MA01 MA04 ZB35 ZB38

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 Ｒ１はＣＸＲ２、ＣＸＯＲ３、ＣＯＮＨＲ４またはＳＯ２Ｒ５から選択される
    基であり； Ｘは酸素または硫黄であり； Ｒ２は直鎖または分岐鎖状のＣ１−６アルキル、直鎖または分岐鎖状のＣ２− ６ アルケニル、直鎖または分岐鎖状のＣ２−６アルキニル、（Ｃ１−４アルコキ
    シ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルボキシまたは
    置換されていてもよいフェニル）から選択される基によって置換されている直鎖
    または分岐鎖状のＣ１−４アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換され
    ていてもよい５または６員のヘテロアリール基あるいは置換されていてもよいＣ ５−７ シクロアルキルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルであり； Ｒ３は直鎖または分岐鎖状のＣ１−６アルキル、直鎖または分岐鎖状のＣ２− ６ アルケニルまたはアルキニル、あるいはＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハ
    ロゲン、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルまたは置換されていてもよ
    いフェニルから選択される基によって置換されている直鎖または分岐鎖状のＣ１ −４ アルキルであり； Ｒ４は直鎖または分岐鎖状のＣ１−６アルキル、または置換されていてもよい
    フェニルであり； Ｒ５は直鎖または分岐鎖状のＣ１−６アルキル、置換されていてもよいフェニ
    ルまたはＮＲ６Ｒ７基であり、ここにＲ６およびＲ７は、独立して、水素または
    直鎖または分岐鎖状のＣ１−４アルキルであり； Ｒ８は水素、直鎖または分岐鎖状のＣ１−６アルキル、直鎖または分岐鎖状の
    Ｃ３−６アルケニル、置換されていてもよいフェニルあるいはＣ１−４アルコキ
    シ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはアリールオキシカ
    ルボニルから選択される基によって置換されているＣ１−４アルキルであり； Ｒ９はホルミルまたはシアノから選択される基を意味する］ で示される化合物あるいはその生理的に許容される塩および／または代謝的に不
    安定な誘導体。
  2. 【請求項２】 Ｒ９がホルミルである、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ８がメチルである、請求項１または請求項２記載の化合物
    。
  4. 【請求項４】 Ｒ１がＣＸＲ２（ここに、Ｘは酸素であり、Ｒ２はＣ１−６ アルキル、メトキシで置換されているＣ１−４アルキル、置換されていてもよい
    フェニルで置換されているＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルで
    置換されているＣ１−４アルキルから選択される基である）、ＣＸＯＲ３（ここ
    に、Ｘは酸素であり、Ｒ３はＣ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルである
    ）、ＣＯＮＨＲ４（ここに、Ｒ４はＣ１−６アルキルまたは置換されていてもよ
    いフェニルである）またはＳＯ２Ｒ５（ここに、Ｒ５はＣ１−６アルキル、置換
    されていてもよいフェニルまたはジアルキルアミノである）から選択される基で
    ある、請求項１ないし３のいずれか１つに記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ１がＣＸＲ２またはＣＸＯＲ３基であり、Ｘが酸素である
    、請求項１ないし３のいずれか１つに記載の化合物。
  6. 【請求項６】 請求項１ないし５のいずれか１つに記載の化合物を、１また
    はそれ以上の生理的に許容される担体または賦形剤と混合して含む、医薬組成物
    。
  7. 【請求項７】 療法に用いるための請求項１ないし５のいずれか１つに記載
    の化合物。
  8. 【請求項８】 真菌または原生動物性感染の治療または予防用の医薬の製造
    における請求項１ないし５のいずれか１つに記載の化合物の使用。
  9. 【請求項９】 真菌および／または原生動物性疾患を予防または治療するた
    めのヒトまたはヒト以外の動物の治療方法であって、有効量の請求項１ないし５
    のいずれか１つに記載の化合物をその体内に投与することを含む方法。
  10. 【請求項１０】 式（Ｉ）の化合物の製法であって、 ａ）式（ＩＩ）： 【化２】 ［式中、Ｒ８は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｒ１０はシアノ、ホルミルまた
    は保護ホルミル基であり、Ｒ１１は水素、カルボニル保護基または塩のカチオン
    を意味する］ で示される化合物を、Ｒ１基の導入能を有する化合物と反応させ、つづいて、要
    すればまたは望ましい場合に、１またはそれ以上の保護基を除去し、化合物を遊
    離酸またはその塩の形態にて単離することを含む方法； ｂ）式（Ｉ）の対応する化合物（Ｒ９はＣＨＯである）をヒドロキシルアミン
    と反応させ、ついで得られたオキシムを無水酢酸で処理し、加熱することを含む
    、式（Ｉ）の化合物（ここに、Ｒ９はＣＮである）の調製方法 を含む、方法。
JP2001536530A 1999-11-11 2000-11-10 炭素環式誘導体 Pending JP2003513963A (ja)

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EP99500212.8 1999-11-11
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