CS236782B2

CS236782B2 - Processing of 5 s-(2r-butyl)peptidergotalkaloid

Info

Publication number: CS236782B2
Application number: CS83925A
Authority: CS
Inventors: Rudolf K A Giger
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1982-02-12
Filing date: 1983-02-10
Publication date: 1985-05-15
Also published as: CA1245641A; DK62283D0; DE3303616A1; FR2522663A1; CH658249A5; ATA47583A; IE54501B1; PL140363B1; AU564596B2; WO1983002775A1; GB8303475D0; PT76222A; IT8347702A0; NO164773B; SE8300711L; FI830399A0; PL240540A1; FI71941C; PH21234A; IL67883A0

Description

Vynález se týká . způsobu výroby 5‘S-(2R-butyljpeptidergotalkaloidu a jeho adičních solí s kyselinami, které mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat jako účinné složky léčiv.

Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučeniny vzorce I

a jejích adičních solí s kyselinami.

Vynález se týká zejména způsobu výroby sloučeniny vzorce I ve formě prosté odpovídajícího 2S-butyl-epimeru, například obsahující méně než 5 °/o hmotnostních odpovídajícího. 13‘S-eplmeru, a jejich adičních ' solí s kyselinami.

Sloučenina vyráběná podle vynálezu má v poloze 2 sek.butylového zbytku, který je v poloze 5‘S, (v následující části označované také jako poloha 13‘J R-konfiguraci a liší se tím od dříve známých 13‘S-diastereomerů (v této souvislosti viz J. Rutschmann a další, Handbuch der experimentellen Pharmakologie, Vol. 49 — Ergot Alkaloids and Related Compounds — str. 37, 1978, Springer Verlag Berlin, ed. B. Berde and H. O. Schild.

Podle vynálezu se dospěje ke sloučenině vzorce I a jejím adičním solím s ' kyselinami tím, že se kondenzuje kyselinová ediční sůl sloučeniny vzorce II

a získaná sloučenina vzorce I se popřípadě převede na své adiční soli s ' kyselinami.

Tento postup podle vynálezu se může provádět analogicky podle známých metod kondenzace za účelem výroby analogických cyllických peptidergotalkaloidů.

Vhodnou adiční solí sloučeniny vzorce II s kyselinou je například hydrochlorid.

Jako reaktivní kyselinové deriváty sloučeniny vzorce III se mohou používat například chlorid kyseliny nebo smíšený anhydrid s kyselinou sírovou nebo s trifluoroctovou kyselinou.

Používat lze také adiční produkt kyseliny s dimethylformamidem nebo s acetamidem a thionylchloridem, fosgenem nebo oxalylchloridem. Výhodně se reakce provádí v přítomnosti triethylaminu nebo pyridinu. Vhodnými rozpouštědly jsou například chloroform, methylenchlorid, dimethylformamid nebo acetonitril.

Reakce se může provádět při teplotách —30 až +20°C.

Z volných bází získaných sloučenin se dají připravovat o sobě známým způsobem adiční soli s kyselinami a obráceně, Vhodné soli zahrnují například hydrochlorid ' a methansulfonát.

Výchozí sloučeniny jsou známé nebo je lze vyrobit o sobě známým způsobem ze známých sloučenin. Tak lze sloučeninu vzorce II vyrobit o sobě známými ' metodami pro výrobu aminocyklolu ze sloučeniny vzorce IV

s reaktivním kyselinovým derivátem sloučeniny vzorce III

Sloučenina vzorce IV se může vyrobit reakcí sloučeniny vzorce V

se sloučeninou vzorce VI

a následující hydrogenací vzniklého produktu. Sloučenina vzorce VI se může vyrobit způsobem popsaným dále v příkladu ad aj, ze známých, opticky aktivních sloučenin, tj podle reakčního schématu:

(VI)

(Vlil) % ' triethylaminu v acetonitriiu (B)

CBO = bmzyloxykarbonylová skupina

Získaná sloučenina vzorce I se může izolovat a čistit o sobě známými metodami. Pokud se jako výchozí látka isoleucin používá jako směs diastereomerů nebo enantiomerů, lze sloučeninu vzorce I chromatograficky dělit, například pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie. Výhodně se však jako výchozí látka používá L-al^ois^o^euc^n.

Účelným systémem vysokotlaké kapalinové chromatografie je například následující systém:

Kolona (Knauer RF 18) 25 cm X 4,6 mm; průtok: 2 ml/min eluční činidlo:

% triethylaminu ve vodě . (A) a poměr A:B = 85:15 (původní) až 50:50 (po 20 minutách)

V tomto '··systému činí retenční doba 20 minut pro hydro-^-ergokryptin a 19 minut pro 13‘R-epiper.

Sloučenina · vzorce I se může získat ve formě obsahující méně než 5 ·% nebo dokonce méně než 2 % odpovídajícího 13‘S-epimeru.

Přítomnost 13‘S-epimeru dihydro-J-ergokryptinu se může prokázat analytickými metodami.

V JH-NMR spektru {360 MHz; rozpouštědlo deuterovaný chloroform) má dihydro-/-erggkryptin a jeho 13‘R-epimer následující chemické posuny:

δ (ppm) 13‘R	dihydro-ó-epikryptin
C- 5‘-H 4,53 C-13‘-H 1,30	4,50 1,5

V 43C-NMR spektru (360 MHz; 30 mg/1,5 tin a jeho 13‘S-epimer následující chemické mililitru; pD = 3,4) má dihydroe^-ergokryp- posuny:

δ (ppm) 13‘R dihydro-Jepikryptin

СНз na C-13‘ 17,5 16,4

C-14‘-H 27,4 28,6

Tak lze ve sloučenině podle vynálezu v NMR spektru zjistit přítomnost 1 % hmotnostního nebo více ^^pime™.

Sloučenina vzorce I a její fyziologicky použitelné adiční soli s kyselinami, které se dále označují také jako sloučeniny podle vynálezu, nebyly v literatuře posud popsány. Tyto látky mají při pokusu na zvířatech zajímavé farmakologícké vlastnosti a mohou se tudíž používat jako léčiva.

Zejména mají tyto látky účinek projevující se brzděním sekrece prolaktinu, který byl zjištěn na kryse pomocí metody, kterou popsal E. Fluckiger a další, Experientia 34, 1330 až 1331 (1978). Tak brzdí tyto látky u krysy zachycení oplozeného vajíčka v děložní sliznici po subkutánní aplikaci dávek 0,1 až 10 mg/kg. Za použití (5R,8R,10R)-N-/(2R,5S,11S,12S,13R)-5- oktahydro-12-hydroxy-2-isopropyl-3,6-dioxo-8H-oxazolo [ 3,2-a] pyrrolo[ 2,1-c ] pyrazinyl/-6-methylergolin-B-karboxamidu činí například ED)so v tomto pokusu 1,84 mg/kg s. c. Tím má tato sloučenina jako· inhibitor sekrece prolaktinu při tomto testu šestkrát vyšší účinek než Codergocrin.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou na základě svých účinků, které se projevují brzděním sekrece prolaktinu, používat například k zábraně laktace, k zábraně galaktorrhoe, k léčení hyperprolaktinemického hypogonadismu a akromegalie nebo k léčení prolaktinomu.

Dále způsobují tyto nové látky v cyklu spánek — bdění u kočky s chronickým implantátem za použití asi 0,3 až 10 mg/kg i. p. nebo 1 až 10 mg/kg p. o. snížení doby paradoxního spánku a prodloužení stavu bdění. Kromě toho jsou tyto látky účinné na PGO-modelu u kočky s implantátem, kde vykazují serotonlnerguí účinek asi při 0,01 až 1 mg/kg i. v. Obě tyto metody popisuje například J. M. Vigouret a další, Pharmacology 18, 1, 156 až 173 (1978). Na PGO-modelu se vyznačuje shora uvedená sloučenina hodnotou IDso 0,11 mg/kg i. v. Při těchto· pokusech je· tato látka dvakrát až pětkrát účinnější než Codergocrin.

Na základě těchto výsledků u kočky jsou tyto nové látky vhodné k léčení senilní demence, zejména v ranném stadiu, a ke zvýšení vigilance.

Kromě toho mají tyto nové látky sympatolytické (α-blokující) účinky, jak se ukazuje při pokusech na zvířatech na kočce s infúzí při dávkách přibližně 0,01 až 1 mg/kg

i. v. a na narkotizovaném, normotonním psu (Metoda podle D. Chu, A. Hofmann a E. Sturmer, Naunyn-Schmiedberg' s Arch. Pharmacol. (1975), Suppl. 287, R 18) při dávkách přibližně 0,001 až 10 mg/kg i. v. V průměru je shora uvedená sloučenina při těchto po236782 kusech asi dvakrát až třikrát účinnější než Codergocrin.

Na základě tohoto účinku se mohou nové látky používat jako autihypertensiva, například v případě hypertonie ve stáří.

Konečně jsou nové látky použitelné к léčení mrtvice. Tak způsobují tyto látky na izolované hlavě krysy při aplikaci asi 0,2 až 0,4 /zg/min do krční žíly zřetelné postischemické zlepšení [tuto metodu popisuje

N. Wiernsperger, P. Gygax, O. Hunziker a A. Schweizer, J. Pharmacol. (Paris) 1979, 10, 4 až 495].

Vynález se tudíž týká také použití sloučenin podle vynálezu jako farmaceutik, například při shora uvedených terapeutických léčbách.

Pro shora uvedené aplikace se používané dávky mění samozřejmě vždy podle použité látky, podle způsobů podání a podle požadovaného léčení. Obecně se však uspokojivých výsledků dosahuje za použití dávek asi od 0,1 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Aplikace se může provádět za použití jediné dávky denně nebo se může denní dávka podle potřeby rozdělit do několika dílčích dávek. Pro vyšší savce činí denní dávka asi

O, 03 až 30 mg, zejména 2 až 4 mg této látky.

Vhodné dávkovači formy pro orální aplikaci, jako například tablety, kapsle nebo ampule obsahující suspenze, obsahují obecně přibližně 0,1 až 15 mg, zejména 0,1 až 9 miligramů účinné látky vedle pevných nebo kapalných nosných látek nebo ředidel.

Tato dávka je vhodná také pro· roztoky použitelné jako kapky, přičemž se aplikace může provádět dvakrát až čtyřikrát denně.

Vhodnými dávkovacími formami pro parenterální aplikaci jsou například sterilní suspenze, které lze aplikovat ve formě injekcí, které obsahují obecně přibližně 0,01 až 3 mg, zejména 0,03 až 1 mg účinné látky.

Obecně obsahují farmaceutické přípravky ve formě jednotlivých dávek alespoň 0,01 mg sloučeniny podle vynálezu.

Vhodné roztoky, například roztoky, které se aplikují ve formě kapek orálně obsahují přibližně 0,1 až 5 mg/ml, například 0,5 až 2 mg/ml sloučeniny podle vynálezu.

Aplikace sloučenin podle vynálezu se může provádět v galenických formách, které jsou známé pro Codergocrin.

Tak se mohou sloučeniny podle vynálezu mísit s běžnými farmaceuticky použitelnými ředidly nebo nosnými látkami a popřípadě s dalšími pomocnými ředidly a aplikovat se mohou orálně, rektálně nebo parenterálně. Mohou se aplikovat orálně ve formě tablet, dispergovatelných prášků, granulátů, kapslí, sirupů, suspenzí, roztoků a elixírů a parenterálně ve formě roztoků nebo suspen10 zí, například ve formě vodného roztoku, který je vhodný pro injekční aplikaci.

Orální prostředky mohou obsahovat jednu nebo několik přísad, jako sladidla, aromatické látky, barviva a konzervační látky, čímž se získá přípravek dobrého vzhledu a chuti. Tablety mohou obsahovat účinnou látku ve směsi s běžnými, farmaceuticky použitelnými pomocnými látkami, například s inertními ředidly, jako je například uhličitan vápenatý, laktóza, dále s látkami způsobujícími rozpad, jako jsou škroby nebo kyselina alginová, dále s pojidly, jako; jsou škroby, polyvinylpyrrolidon, želatina, dále s lubrikačními látkami, jako je například horečnatá sůl kyseliny stearové, kyselina stearová a mastek. Tablety se mohou podle známých metod opatřovat povlakem, čímž se zpomalí rozpad a resorpce v žaludečním a střevním traktu a účinnost látky se může prodloužit na delší časové období. Rovněž se může v suspenzích, sirupech a elixírech mísit účinná látka s pomocnými látkami, které jsou obvyklé pro výrobu takovýchto přípravků, jako jsou například suspenzní prostředky, jako je methylcelulóza, tragant a alginát sodný, smáčedla, jako je lecitin, polyoxyethylenstearát a polyoxyethylensorbitanmonooleát a konzervační prostředky, jako je ethylparahydroxybenzoát. Kapsle mohou obsahovat účinnou látku ve směsi s pevnými ředidly, jako je například laktóza, škrob a s lubrikační látkou, jako je například hořečnatá sůl kyseliny stearové.

Prostředky vhodné pro injekční aplikaci se rovněž připravují běžným způsobem. Farmaceutické přípravky obsahují asi až 90 % účinné látky a zbytek tvoří nosná látka nebo přísada. Vzhledem к výrobě a aplikaci jsou výhodné pevné dávkovači formy, jako jsou tablety nebo kapsle.

Následující farmaceutické přípravky se vyrábějí podle známých metod:

Tablety:

sloučenina podle vynálezu,

například z příkladu 1	0,1 mg
kyselina vinná	0,1 mg
laktóza	85,9 mg
kukuřičný škrob	10 mg
želatina	0,3 mg
hořečnatá sůl stearové kyseliny	0,3 mg
mastek	2 mg
Kapsle:
sloučenina vzorce I,
například sloučenina z příkladu 1	0,1 mg
ředidlo 4- kluzná látka (laktóza,
škrob, hořečnatá sůl kyseliny
stearové)	299,9 mg

Kapalné přípravky:	hmotnost (mg)
	sterilní suspenze pro injekce kapalná suspenze pro orální aplikaci

sloučenina podle vynálezu, například z příkladu 1 natriumkarboxymethylcelulóza methylcelulóza polyvinylpyrrolidon lecitin benzylalkohol magnesiumaluminiumsllikát chuťová přísada barvivo methylparaben propylparaben polysorbát 80 (například Tween 80)

70% roztok sorbitolu pufr k regulaci hodnoty pH z důvodů stálosti voda

0,05	0,1
1,25	12,5
0,4	—
5	—
3	—
0,01	—
—	47,5
—	podle potřeby
—	podle potřeby
—	4,5
—	1,0
_	5
— '	2500
podle potřeby	podle potřeby
podle potřeby	podle potřeby
do 1 ml	dó 5 ml

Shora uvedené přípravky ' se mohou aplikovat například jedenkrát denně k léčení senilní demence.

U psa vykazují sloučeniny vzorce I v dávkách 1 až 30 mg/kg denně po dobu 4 týdnů dobrou obecnou snášitelnost. Při použití sloučeniny z příkladu '1, se po dobu 4 týdnů v malé míře projevovaly vedlejší účinky (ekesis, slinotok, pokles hmotnosti a příjem potravy) až ' do 10 mg/kg/den p. o. Také při dávce 30 mg/kg/den p. o. nebyl zjištěn žádný kardiotoxický účinek. Vzhledem k tomu se mohou sloučeniny vzorce I označit jako' dobře snášiteiné. Ze srovnávacích pokusů v cyklu spánek — bdění na kryse vyplývá, že sloučenina 'z příkladu 1 má stimulující vlastnosti, které jsou zejména po perorálním podání výrazné.

V následujícím příkladu nejsou teploty korigovány.

Příklad (5R,8R,10R)-N-/(2R,5S,llS,12S,13R)-5- (2-b utyl) oktahydr o-12-hydroxy-2-isopropyl-3,6-dioxo-8H-oxazolo [ 3,2-a ] pyrrolo [ 2,1-c ] pyraziny(/-6-methylergolin-8-karboxamid nebo (5‘a,10(a)-9,10-dihydro-12‘-hydroxy-2‘- (1-methy yethy i ) -5‘-'[ (R) -1-methylpropyy ]ergotaman-3‘,6‘,18-trion

Ke směsi 5,36 g (20 mmol) bezvodé (5R,8R,10R)dihydrolysergové kyseliny, 40 ml absolutního dimethylformamidu a 20 ml absolutního acetonitrilu se přidá 1,8 ml (22,5 mmol) trifluoroctové kyseliny a potom se při teplotě —10 °C přikape 2,8 ml (20 mmol) anhydridu trifluoroctové kyseliny a 20 ml pyridinu. Reakční roztok se dále míchá 5 minut při teplotě —10 °C, přidá se 3,62 g {10 ' mmol) (2R,5S,11S,12S,13R) -2-amino-5- (2-buty^oktahydro-^-hydroxy^-isopropyl

-3,6-dioxo-8H-o.xazoio [ 3,2-a' ] pyrrolo [ 2,1-c ] pyrazinmonohydrochloridu a reakční směs se nechá zahřívat za míchání po dobu 2 hodin na teplotu 22 °C. Po rozdělení reakční směsi mezi methylenchlorid a vodu se organická fáze vysuší síranem sodným, zfiltruje se a filtrát se odpaří. Zbytek se může překrystalovat ze směsi ethylacetátu a etheru.

Teplota tání 190 až 191 °C, [w]_D2° = — 43,5° (c = 0,5 v pyridinu),

NMR spektrum (360 MHz, deuterovaný chloroform): á

0,98 ppm (6H, t),

1,08 až 1,17 (6H, q),

1,3 (IH, m, C-13-H);

ⁱ³C-NMR· spektrum (360 MHz; 30 mg/1,5 ml, pD = 3,4): .

žádné prokazatelné ' signály s posuny 16,4 a 28,6 ppm, které by ukazovaly na přítomnost 13‘S-epimeru; z toho lze usuzovat, že reakční směs neobsahuje žádný nebo obsahuje méně než 1 '% 13‘S-epimeru.

(2R,5S,11S,12S,13R )-2-amino-5- (2-Ь1Пу1) oktahydro-10b-hydroxy-2-isopropyl-3,6-dioxo-8H-oxazolo[ 3,2-a ] pyrrolo [ 2,1-c ] pyrazinmonohydrochlorid, který se používá jako výchozí látka, se může vyrobit následujícím způsobem:

a) (3S,8aS,9R )-3-( 2-butyl) hexahydropyrroloj 1,2-a ] piperazln-l,4-dion g (229 mmol) (2S,3R)-L-alloisoleucinu [ .a]_D54620 = +45 + 2° [c = 5 'v 6M HC1] se rozpustí v 300 ml 6,8 N methanolického chlorovodíku a roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Potom se ros236782 pouštědlo odpaří a zbytek se extrahuje 300 mililitry nasyceného roztoku uhličitanu draselného a 600 ml etheru. Vodná fáze se potom třikrát extrahuje 600 ml etheru. Spojené etherické fáze se vysuší síranem sodným, zfiltrují se, odpaří se a odparek se vysuší ve vysokém vakuu až do konstantní hmotnosti. Zbude 24,27 g čirého slabě žlutého oleje.

Další trojnásobnou extrakcí vodné fáze methylenchloridem se získá ještě 2,68 g methylesteru.

[^20 = +45 o (c = 3 v c CH2CI2);

NMR spektrum (100 MHz, deuterovaný chloroform): δ

0,81 až 1,01 ppm (6H, 4 píky, CH.5-C-3,

CH3-CH2-C-3),

3,46 (1H, d, J = 4Hz, C-2-H),

3,71 (3H, S, COOCH3).

Kondenzace s benzyloxykarbonyl-L-prolinem

Roztok takto· získaného methylesteru (2S,3R) - L-alloisolencinu (22,95 g; 158,3 mmol) ve 155 ml tetrahydrofuranu se přikape ke směsi, která se připraví dále popsaným způsobem:

Předloží se 40,35 g (161,5 mmol) 2-S-benzyloxykarbonyl-L-prolinu, který je rozpuštěn v 600 ml tetrahydrofuranu. Za míchání se potom v pevné formě přidá 26,15 g (161,5 mmol) Ν,Ν-karbonyldiimidazolu. Po 5 minutách je vývin oxidu uhličitého ukončen, směs se slabě zbarví do žlutá a míchá se ještě 1 hodinu při teplotě místnosti.

Po přidání methylesteru alloisoleucinu se reakční směs dále míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, v dělicí nálevce se promyje 1 litrem etheru, 1 litrem vody (dvakrát) a poté se extrahuje 1 litrem etheru.

Po vysušení spojených organických fází síranem sodným se směs zfiltruje, filtrát se odpaří a vysuší se ve vakuu při teplotě 30 0 Celsia. Výtěžek surového produktu činí · 54,4 gramu (čirý slabě nažloutlý olej).

Odštěpení chránící benzyloxykarbonylové skupin y.

Roztok 64 g (170 mmol) tohoto produktu v 800 ml methanolu se přidá k směsi sestávající z 12,0 g 10% paládla na uhlí v 500 ml methanolu. Během hydrogenace se spotřebuje 2,9 litru vodíku (teplota místnosti, 0,100924 MPa, reakční doba 2,5 hodiny). Potom se reakční směs zfiltruje a po· promytí 1 litrem směsi methylenchloridu a methanolu (1:1) se filtrát odpaří a zbytek se vysuší. Získá se 55 g surového produktu ve formě žlutého viskózního· oleje.

Cyklizace na diketopiperazin

Tento surový produkt se potom zahřívá ve vysokém vakuu na teplotu 120 °C po dobu

2,5 hodiny. Vzniklá směs oleje a krystalů se nejdříve roztírá s etherem a po· přidání hexanu se filtrací rozdělí na krystalickou složku (8,66 g) a olejovitou složku (27,4 g).

Olejovitá složka se znovu zahřívá za účelem cyklizace. Získá se tak dalších 17,47 g bezbarvého· krystalizátu (celkem 21,29 g). Po překrystalování ze směsi etheru a hexanu se získá 17,87 g bezbarvých jehlic [teplota tání: 132 až 135 °C; [.^20 = —156 ° (c = 1 v methylenchloridu)].

NMR spektrum (360 MHz, deuterovaný chloroform) δ:

0,80 pp, (3H, d, J = 6,5 Hz, CHó-C-9),

0,98 (3H, t, J = 7 Hz, CH3-CH2-C-9),

1,42 (2H, m), ~.....

1,92 (1H, m),

2,45 (2H, m),

2,38 (2H, m),

3,52 až 3,59 (2H, m),

4,08 (2H, m).

b) Ethylester (2R,5S,1.1S,12S,13S)-5- (2-butyl) oktahydro-12-hydroxy-2-isopropyl-3,6-dioxo-8H-oxazolo- [ 3,2-a ] -pyrr olo[ 2,1-c ] pyrazin-2-karboxylové kyseliny g - 110 mmol) - 3S,88S,9R))--(2-bbtylb hexahydropyrrolo [ 1,2-s ] piperazin-ll-dionu se smísí pod atmosférou dusíku s 200 ml absolutního dioxanu, 57,3 ml (334 mmol) N-ethyldiisopropylaminu s 53,32 g 5178,6 mmol) ethylesteru S-( + )-2-benzyloxy-2-chlorformy1-S-methy!máselné kyseliny s směs se zahřívá 3 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Po· ochlazení se reakční směs rozdělí mezi 1 litr etheru s studený 1 N roztok chlorovodíkové kyseliny (dvakrát), potom se dvakrát promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitsnu draselného· s · vodná fáze se extrahuje 1 litrem etheru. Spojené organické fáze se konečně vysuší síranem sodným, zfiltrují se s odpaří se. Výtěžek surového produktu: 61,2 g (ve formě žlutého oleje). Tento produkt se přidá ke směsi 10 g 10% paládia na uhlí v 2,6 litru absolutního· ethsnolu s hydrogenuje se 18 hodin při atmosférickém tlaku. Po filtraci přes křemelinu, odpaření filtrátu s vysušení ve vysokém vakuu zbude žlutý kalný olej (49,6 g), který po překrystalování ze směsi etheru s petroletheru skýtá 29,76 g krystalizátu.

Teplota tání 95 sž 96 °C, [j⁰ = +9° (c — = 1 v ethanolu ).

c) (2R,5S,llS,12S,13R)-5-(2-butyl)oktahyd ro-12-hydr oxy-2-isopr opy 1-3,6-dioxo-8H-oxazolo· [ 3,2-a ] pyrrolo [2,1-c]-pyra2in-2-ksřboxy)ová kyselina

28,64 g produktu · získaného v odstavci b) se suspenduje ve 20 ml methanolu. K této suspenzi se přidá 172 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného S bezbarvý roztok se míchá

230782 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se potom dvakrát promyje 500 ml etheru a spojené organické fáze se extrahují vodou. Vodné fáze se okyselí 103,2 ml 2 N roztoku chlorovodíkové kyseliny při teplotě 0 °C. Přitom se vyloučí kyselina ve formě oleje. Rozmícháním pomocí ultrazvuku se získá krystalizát, který se vysuší ve vysokém vakuu při 50 °C během 24 hodin. Získá se 24,24 g bezbarvých jehlic, teplota tání 114 až 115 °C. Druhá krystalická forma taje při 172 až 173 stupňů Celsia; [«Id²⁰ = —11,7° (c = 1,5 v pyridinu).

d) Hydrazid (2R,5S,llS,12S,13R)-5- (2-butyl) oktahydro-12-hydroxy-2-isopropyl-3,6-dioxo-8H-oxazolo[3,2-a]-pyrrolo[ 2,1-c ]pyrazin-2-karboxylové kyseliny

23,36 g (65,8 mmol) kyseliny získané podle odstavce c) se v pevném stavu přidá ke směsi, která byla připravena následujícím způsobem:

Předloží se roztok 9,04 ml dimethylformamidu v 132 ml methylenchloridu. Při teplotě —10 °C se přidá roztok 8,37 ml oxalylchloridu v 33 ml methylenchloridu. Přitom vznikne bílá suspenze, která se míchá dalších 15 minut, při teplotě —10 °C. Po přidání kyseliny vystoupí teplota na —6 °C. Světle žlutý čirý roztok se míchá ještě 30 minut při teplotě —10 °C. Potom se nechá přitékat během 4 minut roztok 42,9 g azidu sodného v 204 ml vody. Teplota přitom vystoupí až na +5 °C a reakční roztok se přitom zbarví do červena. Po 15 minutách dalšího míchání při teplotě —10 °C se reakční směs zředí v dělicí nálevce 900 ml methylenchloridu a poté se extrahuje 420 ml ledem ochlazeného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu draselného. Potom se vodná fáze dvakrát extrahuje 800 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným, zfiltrují se, filtrát se odpaří a zbytek se vysuší ve vysokém vakuu.

Odparek se překrystaluje ze směsi etheru a methylenchloridu. Získá se tak 16,62 g bezbarvých krystalů o teplotě tání nad 175 stupňů Celsia (rozklad).

e) Benzylester (2R,5S,11S,12S,13R)-5- (2-butyl) oktahydro-12-hydroxy-2-isopropyl-3,6-dioxo-8H-oxazolo [ 3,2-a ] pyrrolo [ 2,1-c ] pyrazin-2-karbamové kyseliny

К roztoku 16,54 g (43,6 mmol) hydrazidu kyseliny, který byl získán podle odstavce d) ve 110 ml se přidá 13,52 ml (130,8 mmol) absolutního benzylalkoholu a reakční směs se vaří 35 minut pod zpětným chladičem. Snadno těkavé podíly vzniklého nažloutlého čirého roztoku se oddestilují a nadbytečný benzylalkohol se odstraní zahříváním na teplotu 120 °C ve vysokém vakuu. Žlutý krystalický zbytek se čistí rozmícháním v etheru a překrystalováním ze směsi methylenchloridu a etheru.

Teplota tání 197 až 199 °C; [^]₀2θ = +40° (c^ 0,6 v methanolu).

f) (2R,5S,llS,12S,13R)-2-amino-5-(2-butyl) tetrahydro-12-hydr Oixy-2-isopropyl-8H-oxazolo [ 3,2-a ] pyrrolo [ 2,1-c ] pyrazin-3,6- (2H,5H) -dionmonohydrochlorid g (34,8 mmol) derivátu karbamové kyseliny, který byl získán podle odstavce e), 8 g 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru, 1,12 litru methanolu a 112 mmol chlorovodíkové kyseliny se smísí a směs se hydrogenuje při teplotě 19 °C za atmosférického tlaku.

Filtrát se zahustí při 30 °C až do počínající krystalizace, potom se přidá 500 ml etheru a směs se rozmíchá. Po odfiltrování se krystalizát promyje etherem a vysuší se ve vysokém vakuu až do konstantní hmotnosti. Teplota tání nad 145 °C (rozklad).

[a]r:²⁰ +55° (c = 0,15 v dimethylformamidu).

1. Zzůsob výroby 5‘S-(2R-butyl)peptidergotalkaloidu vzorce I

Claims

a jrhr adičníeh solí s kyselinami, vyznačující sr tím, žr sr adiční sůl sloučeniny zorrer II s kysrlinru, krndrnoujr s orakaizním kysrlinozým drcizátrm slručrniny zorrer III a získaná slručrnina zorcer I sr popřípadě iorlujr zr formě adiční soli s kysrlinru.

R. ZpůsoU podlr Urdu 1, zyonačujíeí sr tím, žr sr jako zýehooí látky použijí rdprzídajíeí slručrniny zooceů II a III a iorlujr sr slručrnina zorcer I zr frcmě pcrsté RS(Uuayl-rpimrcu.