DD208356A5 - Verfahren zur herstellung eines 5's-(2r-butyl)-peptidergotalkaloids - Google Patents
Verfahren zur herstellung eines 5's-(2r-butyl)-peptidergotalkaloids Download PDFInfo
- Publication number
- DD208356A5 DD208356A5 DD83247889A DD24788983A DD208356A5 DD 208356 A5 DD208356 A5 DD 208356A5 DD 83247889 A DD83247889 A DD 83247889A DD 24788983 A DD24788983 A DD 24788983A DD 208356 A5 DD208356 A5 DD 208356A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- compound
- acid
- compounds
- butyl
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/02—Ergot alkaloids of the cyclic peptide type
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft 5'S-(2R-Butyl)-peptidergotalkaloide, insbesondere der Formel I, worin R unten1 fuer Methyl, Aethyl oder Isopropyl steht. Diese Verbindungen koennen als Arzneimittel verwendet werden .
Description
G 07 D/ 889/8 61 995 11
47
Verfahren zur Herstellung eines 5'S~(2R-Butyl)-peptidergot" alkaloids
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Peptidergotalkaloiden mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Sie werden angewandt in !Form ihrer pharmazeutischen Zusammensetzungen, die diese Peptidergotalkaloide enthalten, bei der therapeutischen Behandlung beispielsweise der senilen Demenz, zur Vigilanzerhöhung, des Schlaganfalls sowie als Antihypertensiva z. 3« bei der Altershypertonie.
Peptidergotalkaloide, insbesondere die 13'S-Diastereomeren, sind bekannt. Siehe in diesem. Zusammenhang J. Rutschmann et al., Handbuch der experimentellen Pharmakologie, Vol. 49 Ergot Alkaloids and Related Compounds - 5. 37, 1978, Springer Verlag Berlin, ed. B. Berde and Η·0· Schild.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Peptidergotalkaloide mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, die vorteilhaft in der Geriatrie angewendet werden können.
AP G 07 D/ 889/8 61 995 11
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Peptidergotalkaloide mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Erfindungsgemäß werden 5'S~(2R-Butyl)-peptidergotalkaloide und ihre Säureadditionssalze hergestellt*.·
Diese 5?S-(2R-Butyl)-peptidergotalkaloide, im folgenden als erfindungsgemäße Verbindungen bezeichnet, sind Epimere von den in der Satur vorkommenden oder femientativ herstellbaren und/oder/synthetisch zugänglichen 2S-Butyl-Peptidergotalkaloiden*
Sie können gegebenenfalls die in der Chemie der Peptiaergotalkaloiden üblichen Sübstituenten tragen* Ferner können sieals Isomere vorliegen, z. B. als 8R- und SS-Isomere*
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen in Stellung 2 des in 5'S stehenden. sek.-Butyl-Eestes (im folgenden auch als 13'-Stellung bezeichnet) die Ε-Konfiguration auf und unterscheiden sich dadurch von den vorbekannten 13'S-Dias* t er eomer en ·
247
100-5718
Insbesondere werden Verbindungen der Formel I umfasst,
HN
worin R, für Methyl, Aethyl oder Isopropyl steht, und ihre Säureadditionssalze.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein 5!S-(2R-Butyl)-peptidergotalkaloid in einer von dem entsprechenden 2S-Butyl-Epimeren freien Form, z.B. mit weniger als 5-Gewichts-% des entsprechenden 13'S-Epimeres , und seine Säureadditionssalze.
Gemäss der vorliegenden Erfindung gelangt man zu den erfindungsgemässen Verbindungen, indem man ein entsprechendes reaktives Lysergsäurederivat oder ein Prekursor davon mit einem Säureadditionssalz eines entsprechenden 5'S-(2R-Butyl )-AmiηοeyeToIs oder eines Prekursors davon kondensiert und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls als Säureadditionssalz gewinnt,
Unter "Aminocyclol" ist hier ein cyclisch gebautes Tripeptid vom Typ der am Aufbau der Peptidergotalkaloide beteiligten Polypeptidreste gemeint.
Insbesondere gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel II,
100-5718
worin R-, obige Bedeutung besitzt, oder ein Prekursor einer solchen Verbindung mit einem reaktiven Säurederivat der Verbindung der Formel III
CCOH
N-CH-
oder eines Prekursors dieser Verbindung kondensiert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtanfalIs in ihre Säureadditionssalze überführt.
Das erfindungsgemäss Verfahren kann analog zu bekannten Methoden für die Kondensation zur Herstellung von analogen . cyclischen Peptidergotalkaloiden erfolgen.
Ein geeignetes Säureadditionssalz eines 5'S-(2P,-3utyl )-Anrinocyclols ist zum Beispiel das Hydrochlorid.
Als reaktionsfähige, funktionelle Lysergsäurederivate können beispielsweise das Säurechlorid oder das gemischte Anhydrid mit Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure eingesetzt werden.
S - 100-5718
.Man kann auch das Additionsprodukt der Säure mit Dimethylformamid oder Acetamid und Thionylchlorid, Phosgen oder Oxalylchlorid verwenden. Vorzugsweise wird die Reaktion in .Gegenwart von Triäthylamin oder Pyridin durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Acetonitril.
Die Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen - 30 ° bis + 20 °'C durchgeführt werden.
Die Ausgangsverbindungen können auch in Form eines Prekursors verwendet werden, d.h. in Form einer Verbindung, die auf an
sich bekannte Weise in die Ausgangsverbindung überführt v/erden kann. Nach der Kondensation kann das erhaltene Produkt nach an sich bekannten Methoden in die gewünschte Verbindung überführt werden.
Aus den freien Basen der erhaltenen Verbindungen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt. Geeignete Salze schliessen zum Beispiel das Hydrochlorid und das Methansulfonat ein.
Die Ausgangsprodukte sind bekannt oder nach an sich bekannten Methoden aus bekannten Verbindungen herstellbar. So kann eine Verbindung der Formel II nach den für die Herstellung eines Aminocyclols aus einer Verbindung der Formel IV5
(ρ
100-5718
R1 OH
worin R, obige Bedeutung besitzt, an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Eine Verbindung der Formel IV kann hergestellt werden durch. Reaktion einer Verbindung der Formel V,
COCl
worin R-, obige Bedeutung besitzt, mit der Verbindung de; Formel VI
1^lA)
Hl)
J H
CH.
und anschliessender Hydrierung des entstehenden Produktes. Die Verbindung der Formel VI kann wie im Beispiel unter a) beschrieben aus bekannten, optisch aktiven Verbindungen hergestellt werden, d.h. nach folgendem Schema:
247
100-5718
.H2N. .COOH
MeOH/HCl
COOCH
IX
CH
CBO
HN
COOCH,
CH,
'3° ! H
VII
Hei zen V
VI
[H]
VIII
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden. Falls als Ausgangsprodukt Isoleucin als Gemisch von Diastereorneren oder Enantiomeren eingesetzt wird, kann die Verbindung der Formel I chromatographisch getrennt werden, z.3. mittels HPLC (high performance 1iquid chromatography). Vorzugsweise wird jedoch L-Allo-isoleuciπ als Ausgangsprodukt verwendet.
100-5718
15
20
Ein zweckmässiges HPLC-System ist z.B. das folgende: Knauer-Kolonne RF '18, 25 cm χ 4,5 mm. Flow: 2 ml/min. Lösungsmittel: 1 % Triäthylamin in Wasser (A) und 1 % Triäthylamin in Acetonitril (B) Verhältnis (A) : (B): 85 : 15 (ursprünglich) bis 50 : 50 (nach
20 Minuten).
In diesem System beträgt die Retentionszeit 20 Minuten für 'Dihydro-ß-ergokryptin und 19 Minuten für das 13'R-Epimer.
Die Verbindungen der Formel I können in einer Form enthaltend weniger als 5 1 oder sogar weniger als 2 % des entsprechenden 13'S-Epimers erhalten werden.
Ii
Die Anwesenheit des 13'S-Epimers, z.B. des Dihydro-6-ergokryptins, kann nach analytischen Methoden entdeckt werden.
Im ]H-NMR-Spektrum (360 MHz; Lösungsmittel CDCl3) weisen Dihydro-ß-ergokryptin und sein 13'R-Epimer folgende chemische Verschiebungen auf:
| £ (ppm) | 1-3' R | Dihydro-6-epikryptiη |
| C-5'-H C-13'-H | 4,53 1 ,30 | 4,50 1,5 |
Im ]3C-NMR-Spektrum (360 MHz; 30 mg/1 ,5 ml; pD = 3,4) weisen Dihydro-ß-ergokryptin und sein 13'R-Epimer folgende chemische Verschiebungen auf:
13'R j Di hydro-6-epi kryptin
CH3 am C-I 3'
25 - C-14'-H
17,5 27,4
16,4 28,6
So kann die Anwesenheit von 1 Gewichts-% oder mehr des 13'S-Epimers in den erfindungsgemässen Verbindungen im NMR-Spektrum festgestellt werden.
2/ Π Q Q ύ Q 4 / O U 3 U -Τ3-- 100-5718
Die neuen 5'S-(2R-Butyl)-peptidergotalkaioide und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, im weiteren auch erfindungsgemässe Verbindungen genannt, sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie weisen im Tierversuch interessante pharmakologische Eigen-. schäften auf und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Insbesondere besitzen diese Substanzen eine Prolaktinsekretions-herünende Wirkung, die bei der Ratte nach der Methode von E. Flückiger et al., Experientia 34, 1330 - 1331
(1978) festgestellt wurde. So hemmen sie bei der Ratte die Implantationen nach subkutaner Applikation von Dosen zwischen 0,1 und 10 mg/kg. Mit dem (5R,8R,10R)-iN-{(2R,5S ,1IS ,12S 513R)-5-(2-Butyl)-octahydro-12-hydroxy-2-isopropyl-3,6-dioxo-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l -c]pyrazin-yf}--6-methyl -ergol in-8-carbonsäureamid, z.B. beträgt die EDr{-, in diesem Versuch 1,84 mg/kg s.c. Damit v/eist diese Verbindung als Prol aktinsekretions-HeiTimer in diesem Test eine 6 mal höhere Wirkung als Codergocrin auf.
-Die erfindungsgemässen Verbindungen können aufgrund ihrer Prolakti sekretionshemmenden Eigenschaften z.3. zur Laktationshemmung, Galaktorrhoehemnung, zur Behandlung des hyperprolaktinaemischen Hypogonadismus und der Akromegalie oder zur Behandlung von Prolaktinomen Anwendung finden.
Ferner bewirken die neuen Substanzen am Schlaf/Wach-Zyklus bei der chronisch implantierten Katze mit ca. 0,3 bis 10 mg/kg i.p oder 1 bis 10 mg/kg p.o. eine Reduktion der Dauer des paradoxal.en Schlafes und eine Verlängerung des Wachzustandes. Ausserdembewirken sie am FGO-Potentiale-Modell bei der implantierten Katze eine sarotoninerge Wirkung bei ca. 0,01 bis 1 mg/kg i.v.
Für beide Methoden, siehe J.M. Vigouret et al., Pharmacology 15, 1, 156 - 173 (1978). Am PGO-Potentiale-Modell zeichnet sich die o.e. Verbindung durch eine ID5(- von 0,11 mg/kg i.v. aus.
/ η ο ο η €% "ιο
4 / U. O 3 O -T*- 100-5713
In diesen Versuchen ist sie 2 bis· 5 mal aktiver als Codergocrin.
Aufgrund dieser Resultate bei der Katze sind die neuen Substanzen für die Behandlung der senilen Demenz, insbesondere .im Frühstadium, und zur Vigilanzerhöhung geeignet.
Ausserdem weisen die neuen Substanzen sympatholytische . (α-blockierende) Effekte auf, wie sich bei Tierversuchen an der Infusionskatze bei Dosen von ungefähr O3Ol bis 1 mg/kg i.v. und am narkotisierten, norrnotonen Hund [Methode nach D. Chu, A. Hofmann und E. Stürmer, Naunyn-Schmiedberg's Arch. Pharmacol. (1975), Suppl . 287, R 18] bei Dosen von ungefähr 0^001 bis 10 mg/kg i.v. zeigt. Durchschnittlich erweist sich die obige Verbindung in diesen Versuchen ca. 2-3 mal aktiver als Co-dergocrin.
Aufgrund dieser Wirkung können die neuen Substanzen als Antihypertensiva z.3. bei der Altershypertonie Anv/endung finden.
Schiiesslich sind die neuen Substanzen verwendbar für die Behandlung des Schlaganfalls. So bewirken sie am isolierten Rattenkopf bei Verabreichung von-ca. 0,2 bis 0,4 ,ug/min in die Halsschlagader eine deutliche postischämische Verbesserung [Für die Methoden siehe N. Wiernsperger, P. Gygax, 0.. Hunziker und A. Schweizer, J. Pharmacol. (Paris), 1979, 1O5 4 bis, 4951.
Die Anwendung der erfindungsgemassen Verbindungen als Pharmazeut! ka, z.B. bei den oben genannten therapeutischen Behandlungen, ist auch Gegenstand der Erfindung.
Für die oben genannten Anwendungen variiert die. zu verwendende Dosis selbstverständlich je nach verwendeter 3Q Substanz, Art der Administration und der gewünschten Behandlung
Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate mit Dosen ' von ungefähr 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht erreicht; die
247
ΛΛ
. 100-5718
Administration kann mit einer Dosis taglich vorgenommen werden oder nötigenfalls in mehreren Teil dosen erfolgen. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis im Bereich von etwa 0,03 bis 30 mg, insbesondere 2 bis 4 mg der Substanz.
Geeignete Dosierungsformen für orale Anwendungen, wie z.B. Tabletten, Kapseln oder Ampullen enthaltend Suspensionen, enthalten im allgemeinen ungefähr 0,1 bis 15 mg, insbesondere 0,1 bis 9 mg wirksame Substanz neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.oder Verdünnungsmitteln.
Diese Dosierung ist auch für Tropflösungen geeignet, wobei die Verabreichung 2 bis 4 mal täglich erfolgen kann.
Geeignete Dosierungsformen für parenterale Anwendungen wie eine sterile injizierbare Suspension enthalten im allgemeinen ungefähr 0,01 bis 3 mg,, insbesondere 0,03 bis 1 mg wirksame Substanz.
Im allgemeinen enthalten pharmazeutische Zusammensetzungen in Einzel dos ierungs formen wenigstens 0,01 mg einer erfindungs- v gemässen Verbindung.
Wässrige Lösungen, ζ.B, Tropflösungen für orale Verabreichung enthalten ungefähr 0,1 bis 5 mg/ml, z.B. 0,5 bis 2 mg/ml einer erfindungsgemässen Verbindung.
Die Verabreichung der erfindungsgemässe.. Verbindungen kann mittels den für Co-dergocrin bekannten galenischen Formen erfolgen.
So können die erfindungsgemässen Verbindungen mit konventionellen pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln ooer Trägern und gegebenenfalls anderen Hilfsmitteln vermischt und beispielsweise oral, rektal oder parenteral verabreicht werden. Sie können oral als Tabletten, dispergierbare Puder, Granulate,
^4 / ö ö J ö -Η.- 100-5718
Kapseln, Sirupe, Suspensionen, Lösungen und Elixiere und parenteral als Lösungen oder Suspensionen, z.B. als sterile, injizierbare wässrige Lösung, verabreicht v/erden. Orale Zusammensetzungen können ein oder mehrere Zusätze, wie Süssmittel, Aromen, Farbstoffe und Konservierungsmittel enthalten, damit ein gutaussehendes und schmackhaftes Präparat erhalten wird. Tabletten können den Wirkstoff mit konventionellen, pharmazeutisch verträglichen Hilfsmitteln vermischt enthalten, z.B. inerte Verdünnungsmittel, wie z.B. Kalziumkarbonat, Laktose, Sprengmittel, wie Stärke oder Alginsäure, Bindemittel, wie Stärke Polyvinylpyrrolidon,. Gelatin, Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk. Die Tabletten können nach bekannten Methoden überzogen werden, damit der Zerfall und die Resorption im Magen-Darmtrakt verzögert wird.und die Aktivität sich über eine längere Zeitspanne erstrecken kann. Ebenso kann in den Suspensionen, Sirupen und Elixieren der Aktivstoff vermischt sein mit Hilfsmitteln, die für die Herstellung solcher Zusammensetzungen üblich sind, z.B.
Suspendiermittel, wie Methyl cell ul öse, Tragacanth und Natriumalginat; Benetzungsmittel, wie Lecithin, Polyoxyäthylenstearat und Polyoxyäthylensorbitanmonooleat und Konservierungsmittel' wie Aethylparahydroxybenzoat, Kapseln können den Aktivstcff vermischt mit einem festen Verdünnungsmittel, wie-z.B.
Laktose, Stärke und einem Gleitmittel,.z.B. Magnesiums tea rat, enthalten. Die injizierbaren Zusammensetzungen werden ebenfalls in konventioneller Weise formuliert. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten bis etwa 90 % des Aktivstoffes, ergänzt durch einen Träger oder Zusatz, Im Hinblick auf Herstellung und Verabreichung sind .feste Dosierungsformen bevorzugt,-wie Tabletten oder Kapseln.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die die erfindungsgeoiässin Verbindungen enthalten, sind ebenfalls Gegenstand aar Erfindung.
Die nachfolgenden pharmazeutischen Zusammensetzungen werden nach bekannten Methoden hergestellt:
43 100-5713
Tabletten
Erfindungsgemässe Verbindung, z.B.
des Beispiels Weinsäure Laktose Maisstärke Gelatine Magnesium stearat Talk
| 0,1 | mg |
| O5I | mg |
| 85,9 | mg |
| 10 | mg |
| 0,3 | mg |
| 0,3 | mg |
mg
Verbindung der Formel I, z.B. Verbindung des Beispiels 1
Verdünnungsmittel + Gleitmittel (Laktose, S tarke, Maanesiums tea rat)
0,1 ma
299,9 mg
Erfindungsgemässe Verbindung, z.B. des
Natriumcarboxymethylcellulose USP Methyl eel IuI öse . Polyvinylpyrrolidon Lecithin Benzylalkohol Magne s iuma1umi η i ums i 1 i ka t Geschmackstoff Farbstoff Gewicht (mg)
Sterile injizier- Orale flüssige bare Suspension Suspension
0,05
,25 0,4
O5Ol
o,"
i255
47,5
qu.s.
qu.s.
AP C 07 D/ 247 889/8 61 995 11
Gewicht (mg)
Sterile injizier- Orale flüssige bare Suspension Suspension
Methylparaben, USP Propylparäben, USP Pölysorba: -'80 (z.B. Tween 80), U3P Sorbitollösung, 70 %t USP Puffer zur Regulierung des. pH-Wertes aus Stabilitätsgründen Wasser
qu.s
au»s« bis 1 ml
4,5 1,0
5 2.500
qu«s ·
au.s. bis 5 ml
Die obigen Zusammensetzungen.können z* B, einmal täglich zur Behandlung der senilen Demenz verabreicht werden«
Beim Hund weisen die Verbindungen der Formel I mit Dosen von 1 bis 30 mg/kg täglich über 4 Wochen eine gute allgemeine Verträglichkeit auf»Mit der Verbindung des Beispiels 1, z»B*, sind über .4 Wochen die Nebenwirkungen .(Emesis, Speichelfluß Gewichtsabnahme und Putt er auf nähme J bis zu 10 mg/kg/Tag ρ..ο· wenig markiert» Auch mit 30 mg/kg/Tag p.o. wird keine kardiotoxische Wirkung festgestellt« Deshalb können die Verbindungen der ibrmel I als gut verträglich bezeichnet werden. Aus Vergleichsversuchen am Schlaf/Wachzyklus der Ratte geht hervor, daß die Verbindung des Beispiels 1 stimulierende Eigenschaften besitzt, welche insbesondere nach peroraler Gabe ausgeprägt sind.
Die Erfindung wird nachstehend an einem Beispiel näher erläutert. In dein nachfolgenden Beispiel erfolgen die Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert♦
-~VB - 100-5718
Beispiel: (5R,8RJOR)-N-Q'2R,5S ,1 IS ,12S ,1 3R)-5-("2-But,yl )-octahydro-12-hydroxy-2-isopropyl-3,6-dioxo-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2 ,1 -cjpyrazin-yQ-o-methyl -ergolin-8-carbonsäureamid oder (5'α,10α)-9 ,10-Di hydro-12'-hydroxy-2·-(I-methyläthyl)-5'-[(R)-1 -
methylpropyl]ergotaman-3' ,6' ,18-trion
Zu einem Gemisch von 5,36 g (20 mM) v/asserfreier (5R,8R,1 OR)-Dihydro-!ysergsäure, 40 ml abs. Dimethyl formamid und 20 ml abs. Acetonitril werden Ί,8 ml (22,5 mM) Triftuoressigsäure 'J 10 zugegeben, anschl iessend bei - 10 2,8 ml (20 mM) Trifluor-
essigsäureanhydrid und 20 ml Pyridin zugetropft. Die Reaktionslösung wird 5 Minuten bei - 10 ° weitergerührt, mit 3,62 g . (10 mM) (2R,5S5IlS,12S,13R)-2-Amino-5-(2-butyl )-octahydro-
12-hydroxy-2-isopropyl-3,6-QiOXO-SH-OXaZoIo[S,2-a]pyrrol ο [2,1-clpyrazin-monohydrochlorid versetzt und das Reaktionsgemisch unter Rühren 'während 2 Stunden bei 22 ° aufwärmen gelassen. Nach Verteilung zwischen Methylenchlorid und Wasser, wird die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand kann aus Essigester-Aether umkristallisiert werden.
Smp.: 190 - 191 °; [a]g = - 43,5 ° (c = 0,5 in Pyridin). NMR 360 MHz (CDCl3) £o,98 ppm (6H, triplett), 1,08 bis 1 ,17 (6H, quartett), 1,3 (IH, multiple«, C-13-H).
13C-NMR 360 MHz (30 mg/1 ,5 ml, pD = 3,4): keine nachweisbaren Signale mit Verschiebungen 16,4 und 28,5 ppm, die auf das
13 'S-Epimer zurückzuführen wären. Daraus kann entnommen, v/erden, dass das Reaktionsgemisch kein oder weniger als 1 % des • 13'S-Epimeres enthält.
Das als Ausgangs.-aterial benötigte (2R,5S ,1 IS ,12S ,13R}-2-Amino-5-(2-butyl)-octahydro-10b-nydraxy-2-isopropyl-3 ,6-
dioxo-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-clpyrazin-monohydrochlörid wird auf folgendem Wege erhalten:
247
100-5713
a)
p_ip_erazin-l ,4-dion
30 g (229 mM) (2S,3R)-L-Allo-isoleucin (M^6 = + 45 + 2 ° Cc = 5 in 6M HCl]) werden in 300 ml β}8 Ν methanolischer Salzsäure gelöst und bei Raumtemperatur während 18 Stunden gerührt. Danach wird das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand gegen 300 ml gesättigte K2CO3-LOSUHg und 600 ml Aether ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird anschliessend mit 500 ml Aether dreimal extrahiert. Die vereinigten ätherischen. Phasen v/erden mit Na2SO4 getrocknet, filtriert, eingedampft und am Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet: Es bleiben zurück 24,27 g eines klaren schwach gelben OeIs.
Zusätzliche dreimalige Nachextraktion der wässrigen Phase mit CHpCU liefert noch 2,68 g des Methyl esters.
?n Ca]ρ =. + 45 °.(c = 3 in CH2Cl2); NMR 100 MHz (CDCl3) S 0,81 - 1,01 ppm (6H5 4 Peaks, CH_3~C-3, CH3-CH2-C-S),
3,46 Cm.d.J - 4Hz5 C-2.-H), 3,71 (3H, S1. COOCH3 Kondensation mit CBO-L-Prolin
Eine Lösung des so erhaltenen (2S53R)-L-Allo-isoleucinmethylesters (22,95 g; 158,3 mM) in 155 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer wie folgt vorbereiteten Mischung addiert:
40,35 g (161,5 mM) 2S-Carbcbenzoxy-L-Prolin werden in 600 ml Tetrahydrofuran gelöst vorgelegt; unter Rühren werden 26,15 g (161,5 mM) N ,N-Carbonyldi imidazol fest hinzugegeben. Nach 5 Minuten ist die COp-Entwicklung beendet, das Gemisch hat sich leicht gelb gefärbt, es
Wl
-ΎΙ- 100-5713
rd noch 1 Stunde bei Raumtemperatur v/ei ter gerührt.
Nach der erfolgten Zugabe des Allo-isoleucin-methylesters wird 2 Stunden bei Raumtemperatur weiter gerührt, mit T Liter'Aether im Scheidetrichter gespült, mit 1 Liter Wasser (2 x) gewaschen und mit 1 Liter Aether nach
extrahiert.
Nach der Trocknung der vereinigten organischen Phasen. { j über Natriumsulfat wird abgesaugt, eingedampft und im
Hochvakuum bei 30 ° getrocknet. Rohauswaage: 54,4 g eines klaren schwach gelbstichigen OeIs.
Eine Lösung von 64 g (170 mM) dieses Produktes in 800 ml Methanol wird zu einem vorhydrierten Gemisch bestehend aus 12,0 g 10 %igem Palladium auf Kohle in 500 ml Methanol zugegeben. Während der Hydrierung werden 2.S Liter
Wasserstoff aufgenommen (Raumtemperatur, 757 mmHg, Reaktionszeit: 2 1/2 Stunden), Danach wird das Raaktionsgemisch aufHyflo abfiltriert, mit 1 Liter CH^Cl ,,-Methanol (1:1) nachgewaschen und getrocknet. Rohauswaage: 55 g
eines gelben zähen OeIs. ·
Cyclisierung zum Diketopyperazin
Dieses Rohprodukt wird anschliessend im Hochvakuum auf '120 ° während 2 1/2 Stunden erhitzt. Die entstandene ölig-kristalline Mischung wird zunächst mit Aether verrührt und nach der Zugabe von Hexan durch Filtration in
einer kristallinen (8,66 g) und eine ölige Komponente (27,4 g) zerlegt.
/ ö ö J O - >& - 100-5713
Die ölige Komponente wird zur Cyclisierung erneut erhitzt. Es werden somit weitere 17,47 g eines farblosen Kristallisats gewonnen (insgesamt 21,29 g). Nach dem Umkristallisieren mit Aether/Hexan werden 17,87 g farblose
]D
Nadeln [Smp.: 132 -135 °; [α]~υ = - 156 ° (c = 1 in
gewonnen.
NMR 360 MHz (CDCl3) S 0,80 ppm (3H5 d, J = 6,5 Hz,
CH3-C-9), 0,98 (3H,-t, J = 7 Hz, CH3-CH2-C-9), 1,42
(2H, m), 1,92 (IH5 m), 2,45 (2H, m), 2,38 (2H1 m), 3352 bis 3,59 (2H, m), 4,08 (2H, m).
isogrogyl-3 sß-dioxo-SH-oxazoloCS^-ajDyrroloCi? ,1 -c] gyrazin-2-carbonsäurs-äthy]_ester
21 g (100 mM) (3S,8aS,9R)~3-(2-3utyl)-hexahydro-pyrroIo [1,2-a]piperazin-l 54-dion werden mit 200 ml abs. Dioxan, 57,3 ml (334 mM) N-Aethyl-diisopropylami π und 53 s 32 g (178,6 mM) S-( + )-2-Benzyloxy-2-chioroformyl-3-methyl buttersäure-äthylester unter Stickstoff vermischt und auf Rückfluss während-3 Stunden erhitzt. Nach der Abkühlung wird das Reaktionsgemisch'zwischen 1 Liter Aether und kalter IN Salzsäure zweimal verteilt, dann mit gesättigter Kaliumbicarbonat-Lösung zweimal gewaschen;.die wässrige Phase wird mit 1 Liter Aether nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden sch'liesslich auf Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Rohauswaage: 61,2 g eines gelben OeIs. Dieses Produkt wird zu einem vorhydrierten Gemisch von 10 g 10 ?oigem Palladium auf Kohle in 2,6 Liter abs. Aethanol gegeben und während 18 Stunden bei Normaldruck hydriert. Nach Filtration auf Hyflo, Eindampfen des Filtrates und Trocknung im Hochvakuum verbleibt ein gelbes' trübes OeI
4788
100-5713
(49,6 g), das nach dem Umkristallisieren aus Aether-Petrolä'ther 29,76 g eines Kristal Ii sates liefert. Smp.: 95 - 96 °; [a]p = + 9 ° (c = 1 in Aethanol).
c)
2-isop_roDy_l -S^ö^dioxo-SH-oxazoloCS^-algyn^oloC^l-c]
iη-2-carbonsäure
28,64 g des unter b) erhaltenen Produktes v/erden in 20 ml
i'.vj Methanol suspendiert. Dazu gibt man 172 ml IN NaOH und
rührt die farblose Lösung während 19 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend
zweimal mit 500 ml Aether gewaschen und die vereinigten organischen Phasen-mit Wasser nachextrahiert. Die wässrigen Phasen werden mit 103,2 ml 2N HCl bei 0 ° angesäuert; dabei fällt die Säure als OeI aus. Durch Verrühren im Ultraschallbad erhält man ein Kristallisat,
das am Hochvakuum bei 50 ° während 24 Stunden getrocknet wird. Man erhält 24,24 g farblose Nadeln, Smp.: 114 -
on
115 °; zweite kristalline Fonn Smp.: 172 - 173 °; ia3Q = - 11,7 ° (c = 1 ,5 in Pyridin).
20 d)
i_soprODvl_-3,6-dioxo-8H-oxazo2o[3_,2-a]pYrrol_o[2_,l_-c] 2Yrazin;2-carbonsäure-hydrazi_d
23,36 g (65,8 mM) der unter c) gewonnenen Säure werden fest in das wie folgt zubereitete Gemisch eingetragen:
Eine Lösung von 9,04 ml Dimethylformamid in 132 ml Cl-LCu
wird vorgelegt; bei - 10 c wird, eine Lösung von 8,37 ml Oxalylchlorid in 33 ml CrLCIp zugegeben: dabei bildet sich eine weisse Suspension, die v/eitere 15 Minuten bei - 10 ° gerührt wird.
e)
LO - 24- - 100-5718
Nach der Addition der Säure steigt die Temperatur auf - 6 °. Die hellgelbe klare Lösung wird noch 30 Minuteri bei - 10 ° gerührt. Danach lässt man eine Lösung von 42,9 g Natriumazid in 204 ml Wasser während 4 Minuten hineinfliessen: die Temperatur steigt dabei bis τ 5 ° und die Reaktionslösung färbt sich rötlich. Nach 15 Minuten Weiterrühren bei - 10 ° wird das Reaktionsgemisch im Scheidetrichter mit 900 ml CH9Cl9 verdünnt und gegen 420 ml einer eiskalten gesättigten Lösung von Kaliumbicarbonat geschüttelt; danach wird die wässrige Phase mit 800 ml CH9Cl9 zweimal nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen v/erden über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert, eingedampft und am Hochvakuum getrocknet.
Der Rückstand wird aus Aether-CH?C1? umkristallisiert.
Es werden somit 16,62 g farblose Kristalle gewonnen. Smp. > 175 ° (Zers.).
ονί1-? >2-di_oxo-3H~oxazolo[3 ,2-aJpyrro ioC2_,]_2CJ gyrazin-2-carbaminsäure.benzyl ester
Zu einer Lösung vor, 16,54 g (43,6 mM) in 110 ml des unter d) erhaltenen Säurehydrazids werden 13,52 ml (130,8 m'-i) abs. Benzylalkohol zugegeben und während 35 Minuten am Rückfluss gekocht. Die leicht flüchtigen Teile der entstandenen gelblichen klaren Lösung werden abdestiliiert und der überschüssige Benzylalkohol bei 120 ° am Kochvakuum weggetrieben. Der kristalline gelbe Rückstand wird durch Verrühren in Aether gereinigt und aus CH9C19-Aether umkristallisiert. Smp.: 197 - 199 °; [α]pu = + 40 ° (c = 0,5 in Methanol).. ' '
247889
7 A
$5. - 100-5718
hydroxy-2-isogrogyl -8H-oxazolo[3 ,2-a]gYrrolo[2_,1 zcj g^razin-3,6-(2H,5H]-dion-monohydroch"lorid
16 g (34,8 mM) des unter e) erhaltenen Carbaminsäurederivates, 8 g 10 %iger Palladium-auf-Kohle Katalysator.
1,12 Liter Methanol und 112 mM Salzsäure werden vermischt und bei 19 ° unter Normaldruck hydriert. Das Fi!trat wird bei 30 ° eingeengt bis es zu kristallisieren anfängt, anschliessend mit 500 ml Aether vermischt und verrühren gelassen. Nach dem Absaugen wird das KristalIisat mit Aether gewaschen und am Hochvakuum bis zur Gewichtskonstar.: getrocknet. Smp. > 145 ° (Zers.); [aj^0 - + 55 ° (c = 0,15 in DMF).
Analog dem im obigen Beispiel beschriebenen Verfahren können auch das (5 'α,10α}-9,lO-Oihydro-12 '-hydroxy-2 '-methyl -5 ' [(R)-I-methyl propyl]ergotaman-3' ,6 ' }18-trion und das (5'α,ΙΟα:- ,10-Dihydro-12 ' -hydroxy-2 ' -äthyl -5'-C(R)-I -methyl propyl 3 ergotaman-31 }6 ' J8-trion hergestellt werden.
Claims (2)
- ErfindungsanspruchVerfahren sur Herstellung eines 5'S-(2H-Butyl)-peptidergοtalkaloids- und seiner Säureadditionssalze, gekennzeichnet dadurch, daß man ein entsprechendes reaktives Lysergsäurederivat oder ein Prekursor davon mit einem Säureadditionssalz eines entsprechenden 5fS-(2H-Butyl)-Aininocyclols oder eines .Precursors davon kondensiert und die erhaltene Verbindung gewünscht enf alls als Säureadditionssals gewinnt.'
- 2. Verfahren sür Herstellung von Verbindungen der Formel Iworin R 'für Methyls Aethy1 oder Isopropyl steht, und ihrer Säureadditionssalze,7AP G 07 D/ 247 889/8 61 995 11gekennzeichnet dadurch, daß man ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel II,II,worin R1 wie oben definiert ist, oder ein Prekursor einer solchen Verbindung, mit einem reaktiven Säurederivat der Verbindung der formel III,GOOHIT-CHIIIoder eines Prekursors dieser Verbindung, kondensiert, und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls als Säureadditionssalz gewinnt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH89382 | 1982-02-12 | ||
| CH692482 | 1982-11-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD208356A5 true DD208356A5 (de) | 1984-05-02 |
Family
ID=25686031
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD83247889A DD208356A5 (de) | 1982-02-12 | 1983-02-11 | Verfahren zur herstellung eines 5's-(2r-butyl)-peptidergotalkaloids |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4737499A (de) |
| KR (1) | KR890000813B1 (de) |
| AT (1) | AT382874B (de) |
| AU (1) | AU564596B2 (de) |
| CA (1) | CA1245641A (de) |
| CH (1) | CH658249A5 (de) |
| CS (1) | CS236782B2 (de) |
| CY (1) | CY1432A (de) |
| DD (1) | DD208356A5 (de) |
| DE (1) | DE3303616A1 (de) |
| DK (1) | DK62283A (de) |
| ES (1) | ES8500280A1 (de) |
| FI (1) | FI71941C (de) |
| FR (1) | FR2522663B1 (de) |
| GB (1) | GB2114980B (de) |
| GR (1) | GR77417B (de) |
| HK (1) | HK53088A (de) |
| IE (1) | IE54501B1 (de) |
| IL (1) | IL67883A (de) |
| IT (1) | IT1197571B (de) |
| KE (1) | KE3811A (de) |
| MY (1) | MY8600569A (de) |
| NL (1) | NL8300484A (de) |
| NO (1) | NO164773C (de) |
| NZ (1) | NZ203252A (de) |
| PH (1) | PH21234A (de) |
| PL (1) | PL140363B1 (de) |
| PT (1) | PT76222B (de) |
| SE (1) | SE455097B (de) |
| SG (1) | SG22588G (de) |
| WO (1) | WO1983002775A1 (de) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU571927B2 (en) * | 1979-06-12 | 1988-04-28 | Sandoz Ltd. | A 2-methyl ergot peptide alkaloid |
| NL8600161A (nl) * | 1985-02-05 | 1986-09-01 | Sandoz Ag | Farmaceutische preparaten die 9,10-dihydroergotalkaloiden bevatten. |
| US7771746B2 (en) * | 1999-12-03 | 2010-08-10 | Polichem Sa | Methods for making sustained-release pharmaceutical compositions of ergot alkaloids having improved bioavailability and compositions thereof |
| US6831216B2 (en) * | 2002-05-21 | 2004-12-14 | Holden's Foundation Seeds Llc | Inbred corn line LH247 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH503031A (de) * | 1967-04-12 | 1971-02-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Verbindungen |
| CH563393A5 (en) * | 1967-08-02 | 1975-06-30 | Sandoz Ag | Ergot derivs andrenolytics |
| CH505102A (de) * | 1967-11-01 | 1971-03-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Mutterkornpeptidalkaloide |
| FI56386C (fi) * | 1973-07-09 | 1980-01-10 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av oktahydro-oxazolo(3,2-a)pyrrolo(2,1-c)pyrazin-derivat |
| CH602765A5 (de) * | 1974-09-27 | 1978-07-31 | Sandoz Ag | |
| CH601321A5 (de) * | 1975-01-06 | 1978-07-14 | Sandoz Ag | |
| US4138565A (en) * | 1975-05-31 | 1979-02-06 | Sandoz Ltd. | Stable solutions and processes for their preparation |
| CH619468A5 (de) * | 1976-01-12 | 1980-09-30 | Sandoz Ag | |
| DE3340025C2 (de) * | 1983-11-03 | 1986-01-09 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-8-ergolinyl-Verbindungen |
-
1983
- 1983-02-03 DE DE19833303616 patent/DE3303616A1/de not_active Withdrawn
- 1983-02-04 FI FI830399A patent/FI71941C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-02-08 PH PH28488A patent/PH21234A/en unknown
- 1983-02-08 FR FR8302099A patent/FR2522663B1/fr not_active Expired
- 1983-02-08 GB GB08303475A patent/GB2114980B/en not_active Expired
- 1983-02-09 WO PCT/CH1983/000013 patent/WO1983002775A1/en unknown
- 1983-02-09 NL NL8300484A patent/NL8300484A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-02-09 NO NO830416A patent/NO164773C/no unknown
- 1983-02-09 CH CH5668/83A patent/CH658249A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-02-10 PT PT76222A patent/PT76222B/pt unknown
- 1983-02-10 NZ NZ203252A patent/NZ203252A/en unknown
- 1983-02-10 CS CS83925A patent/CS236782B2/cs unknown
- 1983-02-10 GR GR70467A patent/GR77417B/el unknown
- 1983-02-10 CA CA000421320A patent/CA1245641A/en not_active Expired
- 1983-02-10 IL IL67883A patent/IL67883A/xx unknown
- 1983-02-10 ES ES519687A patent/ES8500280A1/es not_active Expired
- 1983-02-10 SE SE8300711A patent/SE455097B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-02-10 AU AU11292/83A patent/AU564596B2/en not_active Ceased
- 1983-02-10 KR KR1019830000523A patent/KR890000813B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-02-11 IT IT47702/83A patent/IT1197571B/it active
- 1983-02-11 DD DD83247889A patent/DD208356A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-02-11 DK DK62283A patent/DK62283A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-02-11 AT AT0047583A patent/AT382874B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-02-11 IE IE282/83A patent/IE54501B1/en unknown
- 1983-02-11 PL PL1983240540A patent/PL140363B1/pl unknown
-
1986
- 1986-11-18 US US06/932,075 patent/US4737499A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-30 MY MY569/86A patent/MY8600569A/xx unknown
-
1988
- 1988-04-05 SG SG225/88A patent/SG22588G/en unknown
- 1988-04-24 KE KE3811A patent/KE3811A/xx unknown
- 1988-07-14 HK HK530/88A patent/HK53088A/xx unknown
- 1988-09-02 CY CY1432A patent/CY1432A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69909818T2 (de) | Pyrazolopyimidinon-derivate zur behandlung von impotenz | |
| DD206379A5 (de) | Verfahren zur herstellung von ergopeptinderivaten | |
| EP0001115A2 (de) | 2-Bromergosin und seine Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Heilmittel | |
| DD299427A5 (de) | Neue 1-oxa-2-oxo-8-aza-spiro(4,5)dekan-derivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| EP0180834B1 (de) | 4-Alkoxy-pyrido[2,3-d]pyrimidin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2851028A1 (de) | Neue indolo eckige klammer auf 2.3-a eckige klammer zu chinolizidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitung | |
| DD208356A5 (de) | Verfahren zur herstellung eines 5's-(2r-butyl)-peptidergotalkaloids | |
| EP0618201A1 (de) | Thiadiazinone und ihre verwendung zur Bekämpfung von Cardiovaskulären sowie asthmatischen erkrankkungen | |
| DE2804518C2 (de) | 5-[3,6-Dihydro-1(2H)-Pyridyl]-2 oxo-2H-[1,2,4]-oxadiazolo-[2,3-a]-pyrimidin-7-carbamate | |
| DD236928A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer 1,2,4-triazolo-carbamate | |
| EP0728136A1 (de) | N-substituierte azabicycloalkan-derivate, ihre herstellung und verwendung | |
| DE2852088A1 (de) | Substituierte pyrrolidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE2520131C3 (de) | 1,1,-Disubstituierte Octahydro-indolo[2,3-a]chinolizine und verfahren zu deren Herstellung | |
| EP0180833B1 (de) | 4-Oxo-pyrido[2,3]pyrimidin-Derivate, Verfahren zur deren Herstellung und diese ethaltende Arzneimittel | |
| DE3828869C2 (de) | ||
| DE3020895A1 (de) | Ergopeptinderivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese ergopeptinderivate enthaltende pharmazeutischen zusammensetzungen | |
| CH656384A5 (de) | Neue eburnan-oxim-aether-derivate und verfahren zur herstellung dieser verbindungen. | |
| DD299429A5 (de) | Neue 1-oxa-2-oxo-8-aza-spiro[4,5]dekan-derivate und verfahren zur herstellung dieser verbindungen | |
| AT376981B (de) | Verfahren zur herstellung neuer pyrido-(1,2-a) pyrimidin-derivate, von deren pharmazeutisch akzeptablen salzen sowie deren solvaten, stereoisomeren und tautomeren | |
| CH615181A5 (en) | Process for the preparation of novel ergolene derivatives | |
| EP0026899A1 (de) | Peptidergotalkaloide, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende pharmakologische Zusammensetzungen und ihre Anwendung bei der therapeutischen Behandlung | |
| EP0199323A2 (de) | 4-Aminoalkylidensubstituierte 3-Aryl-5(4H)-isoxazolone, Verfahren zur ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung | |
| EP0236263A2 (de) | Substituierte Pyrrolidinone | |
| EP0030916B1 (de) | Azatetracyclische Carbonitrile | |
| AT392640B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 8alpha-acylaminoergolinen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ENJ | Ceased due to non-payment of renewal fee |