NL8300484A - Moederkoornalkaloiden, werkwijzen voor hun bereiding alsmede farmaceutische preparaten die deze alkaloiden bevatten. - Google Patents
Moederkoornalkaloiden, werkwijzen voor hun bereiding alsmede farmaceutische preparaten die deze alkaloiden bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8300484A NL8300484A NL8300484A NL8300484A NL8300484A NL 8300484 A NL8300484 A NL 8300484A NL 8300484 A NL8300484 A NL 8300484A NL 8300484 A NL8300484 A NL 8300484A NL 8300484 A NL8300484 A NL 8300484A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compound
- acid addition
- addition salt
- formula
- pharmaceutical preparations
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/02—Ergot alkaloids of the cyclic peptide type
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
» /1 ~ 1 -
Moederkcornalkaloiden, werkwijzen voor hun bereiding alsmede farmaceutische preparaten die deze alkaloïden bevatten.
De uitvinding heeft betrekking op peptide-5 ergotalkaloiden, werkwijzen voor hun bereiding, farmaceu tische preparaten die deze peptideergotalkaloiden bevatten alsmede op het toepassen van deze peptideergotalkaloiden bij therapeutische behandeling.
De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking jq op 5fS-(2R-butyl)-peptideergotalkaloiden en de zuuradditie- zouten daarvan.
Deze 5’S-(2-R-butyl)-peptideergotalkaloiden, hierna als verbindingen volgens de uitvinding aangeduid, zijn epimeren van de in de natuur voorkomende of fermentatief 15 bereidbare en/of synthetisch toegankelijke 2S-butyl-peptide- ergotalkaloiden.
Ze kunnen desgewenst de in de chemie van de peptideergotalkaloiden gebruikelijke substituenten bevatten. Verder kunnen ze als isomeren aanwezig zijn, bijvoorbeeld 20 als 8R- en 8S-isomeren.
De verbindingen volgens de uitvinding bezitten op de 2-plaats van de in 5fS aanwezige secundaire butylrest (hierna eveneens met 13’-plaats aangeduid) de R-configuratie en onderscheiden zich daardoor van de reeds 25 bekende 13TS-diastereomeren. Zie in dit verband J. Rutschmann en med., Handbuch der experimentellen Pharmakologie, Vol 49 -Ergot Alkaloids and Related Compounds,biz. 37, 1978, Springer Verlag Berlin, ed. B. Berde and H.0. Schild.
De uitvinding omvat in het bijzonder ver-30 bindingen met formule I, waarin R een methyl-, ethyl- of isopropylgroep voorstelt en de zuuradditiezouten daarvan.
De onderhavige uitvinding heeft vooral betrekking op een 5TS-(2R-butyl)-peptideergotalkaloide in een van de overeenkomstige 2S-butyl-epimeren vrije vorm, 8300484 4-- i % 2 ~ bijvoorbeeld met minder dan 5 gew.% van het overeenkomstige 13'S-epimeer, en de zuuradditiezouten daarvan.
Volgens de uitvinding kan men de verbindingen volgens de uitvinding bereiden door een overeenkomstig 5 reaktief lysergzuurderivaat of een voorloper daarvan te con denseren met een zuuradditiezout van een overeenkomstig 5,S-(2R-butyl)-aminocyclol of een voorloper daarvan en de verkregen verbinding desgewenst als zuuradditiezout te winnen. Onder "aminocyclol" wordt bier een cyclisch tripeptide van 10 het type van de aan de struktuur van de peptideergotalkaloiden deelnemende polypeptideresten bedoeld.
In het bijzonder kan men de verbindingen met formule 1 en de zuuradditiezouten daarvan bereiden door een zuuradditiezout van een verbinding met formule 2, waarin Rj 15 een hiervoor aangegeven betekenis heeft, of een voorloper van een dergelijke verbinding, te condenseren met een reaktief zuurderivaat van de verbinding met formule 3, of een voorloper hiervan,.en de verkregen verbindingen met formule 1 desgewenst in hun zuuradditiezouten om te zetten. Deze 20 werkwijze volgens de uitvinding kan analoog aan bekende condensatiemethoden. voor het bereiden van analoge cyclische peptideergotalkaloiden geschieden.
Een geschikt zuuradditiezout van een 5’S-(-2R-butyl)-aminocyclol is bijvoorbeeld het hydrochloride.
25 Als reaktieve, funktionele lysergzuurderivaten kunnen bijvoorbeeld het zuurchloride of het gemeigde anhydride met zwavelzuur of trifluorazijnzuur worden toegepast. Men kan eveneens het additieprodukt van het zuur met dimethyl-formamide of aceetamide en thionylchloride, fosgeen of 30 oxalylchloride gebruiken. Bij voorkeur wordt de reaktie in aanwezigheid van triethylamine of pyridine uitgevoerd. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen zijn chloroform, methy-leenchloride,.dimethylformamide en aeetonitril.
De reaktie kan bij temperaturen tussen -30° C 35 en + 20° C worden uitgevoerd.
8300484
X
— 3 *
De ui tgangsverbindingen kunnen eveneens in de vorm van een voorloper worden toegepast, dat wil zeggen in de vorm van een verbinding die volgens een op zichzelf bekende wijze in de uitgangsverbinding kan worden omgezet.
5 Na de condensatie kan het verkregen produkt volgens op zichzelf bekende methoden in de gewenste verbinding worden omgezet.
Uit de vrije base van de verkregen verbindingen kunnen op een bekende wijze zuuradditiezouten worden 10 verkregen en omgekeerd. Onder geschikte zouten vallen bij voorbeeld het hydrochloride en het methaansulfonaat.
De uitgangsmaterialen zijn bekend of kunnen volgens op zichzelf bekende methoden uit bekende verbindingen worden verkregen. Zo kan een verbinding met formule 2 volgens 15 de voor het bereiden van een aminocyclol uit een verbinding met formule 4, waarin Rj een hiervoor aangegeven betekenis heeft, volgens op zichzelf bekende methoden worden bereid.
Een verbinding met formule 4 kan worden verkregen door reaktie van een verbinding met formule 5, waarin 20 Rj een hiervoor aangegeven betekenis heeft, met de verbinding met formule 6, en vervolgens hydrogenering van het verkregen produkt. De verbinding met formule 6 kan zoals in het voorbeeld onder a) is beschreven, uit bekende, optisch ak-tieve verbindingen worden verkregen, dat wil zeggen volgens 25 reaktieschema A van het formuleblad.
De verkregen verbindingen met formule 1 kunnen volgens op zichzelf bekende methoden worden afgescheiden en gezuiverd. Indien als uitgangsmateriaal isoleucine als een mengsel van diastereoisomeren of enantiomeren wordt toege-30 past, kan de verbinding met formule 1 chromatografisch worden gescheiden, bijvoorbeeld met behulp van HPLC (high performance liquid chromatography). Bij voorkeur wordt echter L-allo-isoleucine als uitgangsmateriaal toegepast.
Een doelmatig HPLC-systeem is bijvoorbeeld 35 het volgende: 8300484 -- 4 - w- *
Knauer-kolom Bi1 18, 25 cm x 4,6 mm. Stromingssnelheid: 2 ml/ min.
Oplosmiddel: 1 % triethylamine in water.(A) en 1 % triethylamine in acetonitril (B).
5 De verhouding van (A) : (B) * 85 : 15 (oorspronkelijk} tot 50:50 (na 20 minuten).
In dit systeem bedraagt de retentietijd 20 minuten voor dihydro- β -ergokryptine en 19 minuten voor het 13’R-epimeer.
10 De verbindingen met formule 1 kunnen in een vorm worden verkregen die minder dan 5 % of zelfs minder dan 2 2 van het overeenkomstige 13’S-epimeer bevat. De aanwezigheid van. het 13'S-epimeer, bijvoorbeeld van dihydro-ergokryptine, kan volgens analytische methoden worden vast-15 gesteld.
In het ^H-UMR-spektrum (360 MHz; oplosmiddel CDCl^) vertonen dihydro- ƒ? -ergokryptine en zijn 13'R-epimeer de volgende verschuivingen: 20 S (PPm) 13'R Dihydro- -epikryptine C-5’-H 4,53 4,50 C-13'-H 1,30 1,5 13
In het C-NMR-spektrum (360 MHz, 30 mg/1,5 ml, 25 pD = 3,4) vertonen dihydro-^ -ergokryptine en zijn 13’R- epimeer de volgende chemische verschuivingen: £ (ppm) 13’R Dihydro- /f-epikryptine CH. aan C-13' 17,5 16,4 30 3 ’ C-14’-H 27,4 28,6
Zo kan de aanwezigheid van 1 gew.2 of meer van het 13’S-epimeer in de verbindingen volgens de uitvin-^ ding in het NMR-spektrum worden vastgesteld.
83 0 0 48 4 r % — 5 *
De nieuwe 5T S-(2R-hutyl)peptideergotalkaloiden en hun fysiologisch, verdraaghare zuuradditiezouten, hierna eveneens met verbindingen volgens de uitvinding aangeduid, zijn tot nu toe in de literatuur nog niet beschreven. Ze 5 vertonen hij proeven op dieren interessante farmacologische eigenschappen en kunnen derhalve als geneesmiddel worden toegepast. Ze bezitten in het bijzonder een prolactinesekre-tie-remmende werking, die bij ratten volgens de methode van E. Fliickiger en med.^Experientia 34, 1330-1331 (1978) werd 10 vastgesteld. Zo remmen ze na subcutane toediening van doses tussen 0,1 en 10 mg/kg de implantaties bij ratten. Met bijvoorbeeld *(5R,8R,10R)-N- {(2R,5S,1 IS,12S,13R)-5-(2-butyl)-octahyd^g^l-3, 6-dioxo-8H-oxazolo£3,2-aJ pyrrolo£2,1-c7pyrazinyl^ -6-methylergoline-8-carbonzuuramide bedraagt 15 de ED^q tij deze proef 1,84 mg/kg s.c. Hiermede vertoont deze verbinding als prolactinesecretie-remmer bij deze proef een zesmaal krachtiger werking dan Codergocrine te hebben.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen wegens hun prolactinesecretie-remmende eigenschappen bij-20 voorbeeld voor de remming van de lactatie of galactorroe, voor het behandelen van hyperprolactinaemisch hypogonadisme en acromegalie of van prolactinomen worden toegepast.
Verder veroorzaken de nieuwe verbindingen bij de slaap-waakcyclus bij chronisch geïmplanteerde katten 25 met ongeveer 0,3-10 mg/kg i.p. of 1-10 mg/kg p.o. een ver korting van de duur van de paradoxale slaap en een verlenging van de waaktoestand. Bovendien veroorzaken ze bij het PGO-potentiaalmodel bij geïmplanteerde katten een serotoninerge werking bij ongeveer 0,01-1 mg/kg i.v.. Voor beide methoden, 30 zie J.M. Vigouret enmed., Pharmacology 16, 1, 156-173 (1978). Bij het PGO-potentiaalmodel onderscheidt de hiervoor genoemde verbinding zich door een ID^q -waarde van 0,11 mg/kg i.v.. Bij deze proeven is ze 2-5 maal aktiever dan Codergocrine.
35 Op grond van deze resultaten bij katten zijn 8300 48 4 y * % — 6 — de nieuwe verbindingen geschikt voor het behandelen van seniele dementie, in het bijzonder in een vroeg stadium, en voor het verhogen van de waakzaamheid.
Bovendien vertonen de nieuwe verbindingen 5 sympatholytische (o(-blokkerende) effekten, zoals uit proeven op dieren op katten met een infuus bij doses van ongeveer 0,01-1 mg/kg i.v. en op een genarkotiseerde,normotone hond /Methode volgens D. Chu,. A. Hofmann en E. Stürmer, Naunyn-Schmiedsberg’s Arch. Pharmacol. (1975), Suppl. 287, R 187 jQ bij doses van ongeveer 0,001-10 mg/kg i.v. blijkt. Gemiddeld blijkt de hiervoor genoemde verbinding, bij deze proeven ongeveer 2-3 maal aktiever dan Co-dergocrine te zijn. Op grond van deze werking kunnen de nieuwe verbindingen als anti-hypertensiva bijvoorbeeld bij de ouderdomshypertonie worden 15 toegepast.
Tenslotte kunnen de nieuwe verbindingen worden toegepast voor het behandelen van beroerten. Zo veroorzaken ze bij een geïsoleerde kop van een rat bij toediening van ongeveer 0,2-0,4 ^ug/min.in de halsslagader 20 sen duidelijke postischaemische verbetering /voor de methoden zie N. Wiernsperger, P. Gygax, 0. Hunziker en A. Schweitzer, J. Pharmacol. (Paris), 1979, 10, 4 bis, 4957.
De toepassing van de verbindingen volgens de uitvinding als farmaceutica, bijvoorbeeld bij de hiervoor 25 genoemde therapeutische behande1ingai,maakt eveneens deel uit van de uitvinding.
Voor de hiervoor genoemde toepassingen varieert de toe te dienen dosis natuurlijk met de toe te dienen verbinding, wijze van toediening en de gewenste behandeling.
30 In het algemeen worden echter bevredigende resultaten met doses van ongeveer 0,1-10 mg/kg lichaamsgewicht verkregen; de toediening kan met een dagelijkse dosis of indien nodig met een aantal gedeeltelijke doses geschieden. Voor grotere zoogdieren ligt de dagelijkse dosia tussen ongeveerQ,03-30 35 mg, in het bijzonder 2-4 mg, verbinding.
8300 48 4 -*· %> ~ 7
Geschikte doseringsvormen voor orale toepassing, zpals bijvoorbeeld tabletten, capsules of ampullen met suspensies, bevatten in bet algemeen ongeveer 0,1-15 mg, in bet bijzonder Q,l-9 mg, werkzaam bestanddeel, benevens 5 vaste of vloeibare dragers en/of verdunningsmiddelen.
Deze dosering is eveneens geschikt voor drup-peloplossingen, waarbij bet toedienen twee tot vier malen daags kan geschieden.
, Geschikte doseringsvormen voor parenterale 10 toepassingen, zoals een steriele, injekteerbare suspensie, bevatten in het algemeen ongeveer 0,01-3 mg, in het bijzonder 0,03-1 mg, aktief materiaal.
In het algemeen bevatten de farmaceutische preparaten in de afzonderlijke doseringsvormen tenminste 15 0,01 mg van een verbinding volgens de uitvinding.
Waterige oplossingen, bijvoorbeeld druppel-oplossingen voor orale toediening, bevatten ongeveer 0,1-5 mg/ml, bijvoorbeeld 0,5-2 mg/ml van een verbinding volgens de uitvinding.
20 Het toedienen van de verbindingen volgens de uitvinding kan via de voor Co-dergocrine bekende galenische vormen geschieden.
Zo kunnen de verbindingen volgens de uitvinding met gebruikelijke, farmaceutisch verdraagbare, ver-25 dunningsmiddelen of dragers, en desgewenst andere hulpmiddelen worden gemengd en bijvoorbeeld oraal, rectaal of parenteraal worden toegediend. Ze kunnen oraal als tabletten, disper-geerbare poeders, korrels, capsules, siropen, suspensies, oplossingen en elixers en parenteraal als oplossingen of 30 suspensies, bijvoorbeeld als steriele, injekteerbare, waterige oplossing, worden toegediend. Orale preparaten kunnen een of een aantal toevoegsels, zoals zoetmiddelen, aromatiserende middelen, kleurstoffen en conserveringsmiddelen, bevatten, opdat een goed uitziend en smakelijk preparaat 35 wordt verkregen. In de tabletten kan het aktieve materiaal 8300484 — 8 — » gemengd met gebruikelijke, farmaceutisch, verdraagbare, hulpmiddelen, bijvoorbeeld inerte verdunningsmiddelen, zoals bijvoorbeeld calciumcarbonaat, lactose, middelen die het uiteenvallen bevorderen, zoals zetmeel of alginezuur, bind-5 middelen, zoals zetmeel, polyvinylpyrrolidon, gelatine, glij middelen, bijvoorbeeld magnesiumstearaat, stearinezuur en talk, aanwezig zijn. De tabletten kunnen volgens bekende methoden worden bekleed, opdat het uiteenvallen en de resorptie in het maag-darmstelsel wordt vertraagd en de 10 aktiviteit zich over een langere tijdsperiode kan uitstrekken.
Eveneens kan in de suspensies, siropen en elixers het ak-tieve materiaal gemengd zijn met hulpstoffen, die voor het bereiden of vervaardigen van dergelijke preparaten gebruikelijk zijn, bijvoorbeeld suspendeermiddelen, zoals methyl-15 cellulose, tragacanth en natriumalginaat, bevochtigende middelen, zoals le cithine, polyoxyethyleenstearaat en polyoxyethyleensorbitanmonooleaat en conserveringsmiddelen, zoals ethylparahydroxybenzoaat. Capsules kunnen het aktieve materiaal gemengd met een vast verduimingsmiddel, zoals 20 bijvoorbeeld lactose, zetmeel en een glijmiddel, bijvoor beeld magnesiumstearaat,.bevatten. De injekteerbare preparaten worden eveneens op een gebruikelijke wijze verkregen.
In het algemeen bevatten de farmaceutische preparaten tot ongeveer 90 % aktief materiaal, aangevuld met een drager 25 of toevoegsel. Met het oog op het bereiden of vervaardigen en het toedienen wordt aan vaste doseringsvormen, zoals tabletten of capsules, de voorkeur gegeven.
Farmaceutische preparaten, die de verbindingen volgens de uitvinding bevatten, maken eveneens deêl uit van 30 de uitvinding.
De hiernavolgende farmaceutische preparaten worden volgens bekende methoden bereid of vervaardigd: 35 8300484 * - 9 -- »
Tabletten
Verbinding volgens de uitvinding, Bijvoorbeeld van voorbeeld I 0,1 mg
Wijnsteenzuur 0,1 mg 5 Lactose 85,9 mg
Maïszetmeel 10 mg
Gelatine 0,3 mg
Magnesiumstearaat 0,3 mg
Talk 2 mg 10
Capsules
Verbinding met formule I, bijvoorbeeld de verbinding van voorbeeld I 0,1 mg
Verdunningsmiddel + glijmiddel (lactose, 15 zetmeel, magnesiumstearaat) 299,9 mg
Vloeibare preparaten
Gewicht (mg)
Steriele injekteer- Orale vloei- 20 bare suspensie bare suspensie
Verbinding volgens de uitvinding, bijvoorbeeld van voorbeeld I 0,05 0,1
Natriumcarh oxyme thy 1- 25 cellulose ÏÏSP 1,25 12,5
Methylcellulose 0,4 12,5
Polyvinylpyrrolidon 5 -
Lecithine 3
Benzylalkohol 0,01 30 Magnesiumaluminium- silicaat - 47,5
Smaakstof: - zoveel als nodig is
Kleurstof - zoveel als 35 nodig is 8300484 ♦· s ψ — 10™
Gewiekt (mg)
Steriele injekteer- Orale vloei- 'suspëtisiè ~ bare' suspensie
Methylparaben, USP - 4,5 5 Propylparaben, USP - 1,0
Polysorbaat 80 (bijvoorbeeld Tween 80), USP 5
Een sorbitoloplossing, 10 70 %, USP - 2,500
Een buffer voor bet instellen van de pH uit stabiliteits- overwegingen zoveel als zoveel als 15 nodig is nodig is
Water zoveel als zoveel als nodig is nodig is tot 1 ml tot 5 ml 20
De hiervoor genoemde preparaten kunnen bijvoorbeeld eenmaal daags voor de behandeling van seniele dementie worden toegediend.
25 Bij bonden vertonen de verbindingen met formule 1 in doses van 1-30 mg/kg daags gedurende 4 weken een goede algemene verdraagbaarbeid. Bij de verbinding van voorbeeld X zijn bijvoorbeeld na 4 weken de bijwerkingen (emesis, speekselvloed, gewichtsafname en voedselopname) 30 tot 10 mg/kg/dag p.o. weinig kenmerkend. Ook met 30 mg/kg/dag p.o. wordt geen cardiotoxische werking vaakgesteld. Derhalve kunnen de yerbindingen met formule 1 als goed verdraagbaar worden gekenschetst. Uit vergelijkingsproeven bij de slaap-waakcyclus bij ratten blijkt, dat de verbinding van voorbeeld 35 X stimulerende eigenschappen bezit, welke in bet bijzonder 83 0 0 48 4 4 - 11 - V" ψ na pen-orale toediening tot uiting komen.
De in het hierna volgende voorbeeld in graden Celsius opgegeven temperaturen zijn niet gecorrigeerd.
5 Voorbeeld: (5R,8R,10R)-N- f(2R,5S,llS,12S,13R)-5-(2-huty1)-octahydro- 12-hydroxy-2-isopropyl-3,6-dioxo-8H-axazolo/3,2-a7pyrrolo/2,1-q7pyrazine-yί\ -6-methyl-ergoline-8-carbonzuuramide of (5T <=< , 10°< )--9,10-dihydro-12T -hydroxy-21 - (1 -methylethy 1) -51 -2Q /l[R)-l~methylpropy3jergotaman-3t ,61,18-trion.
Men voegde aan een mengsel van 5,36 g (20 mM) watervrije (5R,8R,10R)-dihydro-lysergzuur, 40 ml absolute dimethylformamide en 20 ml absolute ace toni tril 1,8 ml 25 (22,5 mM) trifluorazijnzuur toe en druppelde vervolgens bij -10° C 2,8 ml (20 mM) trifluorazijnzuuranhydride en 20 ml pyridine toe. Het reaktiemengsel werd nog 5 minuten bij -10° C geroerd, waarna 3,62 g (10 mM) (2R,5S,10S,12S,13R)-2-amino-5-(2-butyl)-octahydro-12-hydroxy-2-isopropyl-3,6-20 dioxo-8H-oxazolo/3,2-a7pyrrolo^2,1- cjpyrazine-monohydro- chloride werd toegevoegd en men het reaktiemengsel onder roeren gedurende 2 uren bij 22° C liet opwarmen. Na verdeling tussen methyleenchloride en water werd de organische fase boven natriumsulfaat gedroogd, afgefiltreerd en inge-25 dampt. Het residu kan uit een mengsel van ethylacetaat en ether worden herkristalliseerd.
Smeltpunt: 190-191°; C*Kj^ = -43,5° (c«0,5 in pyridine).
NMR 360 MHz (CDC13)£ 0,98 ppm (6H, triplet), 1,08 - 1,17 (6H, kwartet), 1,3 (1H, multiplet, C-13-ÏÏ).
13 30 C-NMR 360 MHz (30 mg/1,5 ml, pD = 3,4): geen aantoonbare signalen met verschuivingen^ 16,4 en 28,6 ppm, die op het 13'S-epimeer zijn terug te voeren. Hieruit kan worden afgeleid dat het reaktiemengsel geen of minder dan 1 % I3'S- epimaer bevat.
35 Het als uitgangsmateriaal benodigde (2R,5S,11S, 8300484 — 12 — > 12S,13R) -2-amino-5-(2-butyl)-octahydro-10B-hydroxy-2-iso-propyl-3,6-dioxo-8H-oxazolo/3,2-a7pyrrolo/2,l-c7pyrazine-monohydr o ch1aride kan op de volgende wijze worden verkregen: 5 a) (3S, 8aS, 9R)-3- (2-butyl)-hexahydro-pyrrolo/Ί, 2-a7piper- azine-1,4-dion.
Men loste 30 g (229 mM) (2S,3R)-L-allo-iso-leucine {[~ + 45 + 2° = 5 in 6M HCl^) op in 10 300 ml van een 6,8 N oplossing van waterstofchloride in methanol en roerde nog 18 uren bij kamertemperatuur. Daarna verdampte men het oplosmiddel en schudde het residu uit tegen 300 ml van een verzadigde kaliumcarbonaatoplossing en 600 ml ether. Vervolgens werd de waterfase drie malen 15 geextraheerd met 600 ml ether. De samengevoegde etherische fasen werden boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd, ingedampt en onder hoog-vacuum tot constant gewicht gedroogd. Er bleven 24,27 g van een heldere, zwakgele olie achter.
20 Door de waterige fase nog drie malen na te extraheren met werd nog 2,68 g van de methylester verkregen.
- + 45° ‘(-c - 3 in CH2C12); NMR 100 MHz (CDC13) £ 0,81 - 1,01 ppm (6H, 4 pieken, CH3-C-3, CH3-CH2-C-3), 25 3,46 (IH,d,J - 4Hz, C-2-H), 3,71 (3H, S, C00CH3).
Condensatie met CBO-L-proline
Een oplossing van de aldus verkregen methyl-30 ester van (2S,3R)-L-allo-isoleucine (22,95 g, 158,3 mM) in 155 ml tetrahydrofuran werd toegedruppeld aan een op de volgende wijze bereid mengsel: 40,35 g (161,5 mM) 2S-Carbobenzoxy-L-proline werden in 600 ml tetrahydrofuran opgelost en onder roeren 35 werd hieraan 26,15 g (161,5 mM) vast N,N-carbonyldiimidazool 83 0 0 48 4 - 13 — ► toegevoegd. Na 5 minuten is de kooldioxydeontwikkeling beëindigd, waarbij het mengsel een weinig lichtgeel is verkleurd, waarna men het nog 1 uur roert bij kamertemperatuur.
Na het toevoegen van de methylester van 5 allo-isoleucine W'erd nog 2 uren bij kamertemperatuur ge roerd, met 1 1 ether in de schei-trechter gespoeld, twee malen gewassen met 1 1 water en met 1 1 ether nageextra-heerd.
Na droging van de samengevoegde organische 10 fasen boven natriumsulfaat werd afgezogen, indampt en onder hoog_vacuum gedroogd bij 130° G. De ruwe opbrengst bedroeg 54,4 g van een heldere, zwak geelachtige olie.
Afsplitsing van de CBO-beschermende groep , 15
Men voegde een oplossing van 64 g (170 mM) van dit produkt in 800 ml methanol toe aan een van tevoren gehydrogeneerd mengsel van 12,0 g 10 % palladium op kool in 500 ml methanol. Gedurende de hydrogenering werden 2,9 20 1 waterstof opgenomen (kamertemperatuur, 757 mM Hg, reaktie- duur: 2,5 uur). Vervolgens wordt het reaktiemengsel over Hyflo afgefiltreerd, met 1 1 van een mengsel van CH^Cl^ en methanol (1:1) nagewassen en gedroogd. De ruwe opbrengst bedroeg 55 g van een gele , taaie olie.
25
Ringsluiting tot het diketopiperazine .
Dit ruwe produkt werd vervolgens in hoog— vacuum gedurende 2,5 uur verhit op 120° C. Het verkregen, 30 olieachtig· -kristallijne mengsel werd eerst gemengd met ether en na toevoegen van hexaan door filtreren in een kristallijn- (8,66 g) en een olieachtig bestanddeel (27,4 g) gesplitst.
Voor de ringsluiting werd het olieachtige 35 bestanddeel weer verhit. Aldus werden nog 17,47 g van een 8300484 — i4 “ kleurloos kristallijn produkt gewonnen (in totaal 21,29 g).
Na herkristalliseren uit een mengsel van ether en hexaan werden 17,87 g kleurloze naalden /Smeltpunt: 132-135° ; = -156° (e = 1 in Cl^C^y/ gewonnen.
5 NMR 360 MHz (CDC13) £ 0,80 ppm (3H, d, J » 6,5 Hz, ^-0-9), 0,98 (3H, t, J = 7 Hz, CH3-CH2-C-9), 1,42 (2H, m), 1,92 (1H, m), 2,45 (2H, m), 2,38 (2H, m), 3,52 tot 3,59 (2H,m), 4,08 (2H, m).
10 b) De ethylester van (2R,5S,11S,12S,13R)-5-(2-butyl)-octa-hydro-12-hydroxy-2-isopropyl-3,6-dioxo-8H-oxazolo/3,2-a7-pyrrolo/2,l-c7pyrazine-2-carbonzuur.
15 Men mengde 21 g (100 mM) (3S,8aS,9R)-3- (2-butyl)-hexahydro-pyrrolo£ï ,2-a^pyrazine-l,4-dion met 200 ml absolute dioxan, 57,3 ml (334 mM) N-ethyl-diiso-propylamine en 53,32 g (178,6 mM) van de ethylester van S-(+) -2-benzyloxy-2-chloorformy1-3-methy1-boterzuur in een 20 stikstofatmosfeer en verhitte dit mengsel 3 uren onder terug- vloeiing. Na afkoelen werd het reaktiemengsel twee malen verdeeld tussen 1 1 ether en koude 1 N zoutzuur, daarna twee malen gewassen met een verzadigde kaliumhicarbonaat-oplossing en de waterfase werd - met 1 1 ether nageextraheerd.
25 Tenslotte werden de samengevoegde organische fasen boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en ingedampt. De ruwe opbrengst bedroeg 61,2 g van een gele olie. Dit produkt werd. aan een van tevoren gehydrogeneerd mengsel van 10 g 10 % palladium op kool in 2,6 1 absolute ethanol toegevoegd 30 en gedurende 18 uren bij normale druk gedydrogeneerd. Na filteren over Hyflo, indampen van het filtraat en drogen onder hoog vacuum bleef een gele, troebele olie (49,6 g) achter, die na herkristalliseren uit een mengsel van ether en pe-troleumether 29,76 g van een kristallijn produkt gaf.
35 Smeltpunt: 95-96°; = + 9° (c = 1 in methanol).
8300484 — 15 “ c) (2R,5S,1 IS,12S, 13R)-5-(2-buty1)-octahydro-12-hydroxy-2-isopropy1-3,6-dioxo~8H-oxa2o lo(Z, 2-aJ pyrro Ιοβ.,1 ~g7pyrazine- 2-carbonzuur.
5 Men suspendeerde 28,64 g van het volgens b) verkregen produkt in 20 ml methanol. Hieraan voegde men 172 ml 1 N natriumhydroxyde toe en roerde de kleurloze oplossing 19 uren bij kamertemperatuur. Daarna waste men het reaktiemengsel twee malen met 500 ml ether en extra-10 heerde de samengevoegde organische fasen met water na.
De waterige fasen worden bij 0° C aangezuurd met 103,2 ml 2 N zoutzuur, hierbij slaat het zuur als olie neer. Door roeren in een ultrasoon bad verkreeg men een kristallijn produkt, dat 24 uren onder hoog-vacuum bij 50° C werd _ 15 gedroogd. Men verkreeg 24,24 g kleurloze naalden, smeltpunt: 114-115° C, tweede kristallijne vorm: smeltpunt 172-173° C, = “11,7° (c = 1,5 in pyridine).
d) (2R,5S,1 IS,12S,13 R)-5-(2-buty1)-octahydro-12-hydroxy-20 2-isopropyl-3,6-dioxo-8H-oxazolo/3,2-a7pyrrolo/2,1-c7pyra- zine-2-carbonzuur-hydrazide.
23,36 g (65,8 mM) van het volgens c) verkregen zuur werden vast in het op de volgende wijze bereide 25 mengsel gebracht:
Men bereidde een oplossing van 9,04 ml dime thylformamide in 132 ml CR^Cl^ en voegde hieraan bij -10° C een oplossing van 8,37 ml oxalylehloride in 33 ml C^Clg toe. Hierbij vormde zich een witte suspensie, die nog 15 30 minuten bij -10° C werd geroerd. Na toevoeging van het zuur steeg de temperatuur tot -6° C. De lichtgele, heldere oplossing werd nog 30 minuten bij -10° C geroerd. Hierna liet men een oplossing van 42,9 g natriumazide in 204 ml water gedurende 4 minuten toevloeien; de temperatuur liep 35 daarbij op tot + 5° en de reaktieoplossing kleurde zich rood- 8300 48 4 > Λ — 16 -- achtig. Na nog 15 minuten roeren bij -10° C werd het reaktiemengsel in een schei-trechter verdund met 900 ml CH^Gl^ en met 420 ml van een ijskoude verzadigde oplossing van kaliumbicarbonaat geschud. Vervolgens werd de waterfase 5 nog twee malen nageextraheerd met 800 ml CH^Cl^. De samen gevoegde organische fasen werden hoven natriumsulfaat gedroogd, afgefiltreerd, ingedampt en onder hoog.vacuum gedroogd.
Het verkregen residu werd uit een mengsel 10 van ether en CH^Cl^ herkristalliseerd. Aldus werden 16,62 g kleurloze kristallen gewonnen.
Smeltpunt 175° (ontleding).
15 e) De benzylester van (2R,5S,1 IS,12S,13R)-5-(2-butyl)-octa- hydro-12-hydroxy-2-isopropyl-3,6-dioxo-8H-oxazolo/3,2-aJ-pyrrolo/2,1-cjpyrazine-2-carbaminezuur.
Men voegde aan een oplossing van 16,54 g 20 (43,6 mM) van het onder d) verkregen zuurhydraade in 110 ml chloroform 13,52 ml (130,8 mM) absolute benzyl- alkohol toe en kookte dit mengsel 35 minuten onder terug-vloeiing. Men destilleerde de gemakkelijk te vervluchtigen bestanddelen van de verkregen, gele, heldere oplossing 25 af en verwijderde de overmaat benzylalkohol bij 120° C onder hoog_vacuum. Het kristallijne, gele residu werd door roeren in ether gezuiverd en uit een mengsel van Cï^Cl^-ether herkristalliseerd. Smeltpunt : 197-199° C, ~ + 40° (c = 0,6 in methanol).
30 f) (2R,5S,llS,12S,13R)-2-amino-5-(2-butyl)-tetrahydro-12-hydroxy-2-isopropyl-8H-oxazolo/3,2-a7pyrrolo/l,l~c7pyVasinas' 6-(2H,5H)-dion-monohydrochloride.
35 Men mengde 16 g (34,8 mM) van het volgens 8300484 « /- — 17 - e) verkregen carbaminezuurderivaat, 8 g van een 10 1 palladium op kool katalysator, 1,12 1 methanol en 112 mM zoutzuur en hydrogeneerde bij 19^ C onder normale druk.
Het filtraat werd bij 30° C geconcentreerd totdat het begon 5 uit te kristalliseren. Vervolgens mengde men met 500 ml ether en roerde het. Na afzuigen van het kristallijne produkt veldgewassen met ether en onder hoog«vacuum tot constant o 20 gewicht gedroogd. Smeltpunt: 145 (ontleding); s + 55° (c = 0,15 in DMF).
10
Analoog aan de werkwijze beschreven in het vorige voorbeeld werden eveneens (5 , 10 «0-9,10-dihydro- . 12t-hydroxy-2T-methyl-5,-/(R)-~l-methylpropyl7ergotaman-3t ,6*, 18-trion en (5 ’,10 )-9,10-dihydro-12’-hydroxy- 2’-ethyl- 15 5’£(R)-l-methylpropyl^ergotaman-3’,6',18-trion bereid.
830 0 48 4
Claims (15)
- 2. Verbindingen volgens conclusie 1 met formule 1, waarin Rj een methyl-, ethyl- of isopropylgroep 5 voorstelt en de zuuradditiezouten daarvan.
- 3. Verbindingen volgens conclusie 1 of 2, gemengd met minder dan 5 gew.% van het overeenkomstige
- 5. S- (2S-buty 1) -epimeer. 4. (5 '©< , 10 °( ) -9,10-dihydro-12'-hydroxy-2'- 10 (1 -methylethyl) -5' -/"(R) -1 -methy lpropy 1/ ergotaman-3',6’,18- trion of een zuuradditiezout hiervan. .. . 5. (5 V ,10 o< )-9,10-dihydro-12'-hydroxy-2 (1-methylethyl)-5’~i(R)-1-methylpropy1/ergotaman-3',6',18-trion of een zuuradditiezout van deze verbinding, gemengd 15 met minder dan 5 gew.% van het overeenkomstige 5'S-(2S- butyl)-epimeer.
- 6. Werkwijze voor het bereiden van een peptideergotalkaloide of een zuuradditiezout daarvan, met het kenmerk, dat men een 5’S-(2R-butyl)-peptideergot- 20 alkaloïde of een zuuradditiezout ervan bereidt dpor een overeenkomstig reaktief lysergzuurderivaat of een voorloper daarvan te condenseren met een zuuradditiezout van een overeenkomstig 5,S-(2R-butyl)-aminocyclol of een voorloper daarvan en de gewenste verbinding desgewenst als zuur-25 additiezout te winnen.
- 7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1 volgens conclusie 2 of een zuuradditiezout daarvan bereidt door een zuuradditiezout van een verbinding met formule 2, 30 waarin Rj een in conclusie 2 gedefinieerde betekenis heeft, of een voorloper van een dergelijke verbinding, te condenseren met een reaktief zuurderivaat van de verbinding met 83 0 0 48 4 ,jr -- 19 _ Ψ formule 3 of een voorloper hiervan en de verkregen verbinding met formule 1 desgewenst als zuuradditiezout te winnen.
- 8. Een 5,S-(2R-butyl)-peptideergotalkaloide, . in het bijzonder een verbinding, met formule I volgens 5 conclusie 2, ën/of een fysiologisch verdraagbaar zuuradditiezout hiervan, voor toepassing als geneesmiddel.
- 9. Verbindingen met formule 1 volgens conclusie 2 en/of een fysiologisch verdraagbaar zuuradditiezout van een dergelijke verbinding, voor toepassing als 10 prolactinesecretie-remmer, voor het behandelen van seniele dementie, ter verhoging van de waakzaamheid, bij hypertonie en voor het behandelen van beroerten.
- 10. Farmaceutische preparaten, die een of een aantal 5,S-(2R-butyl)-peptideergotalkaloiden, in het 15 bijzonder verbindingen met formule 1, waarin Rj een methyl-, ethyl- of isopropylgroep voorstelt, en/of de zuuradditie-zouten daarvan, bevatten.
- 11. Farmaceutische preparaten volgens conclusie 10 in een eenheids dos er ingsvorm, met het kenmerk, 20 dat deze minstens 0,01 mg van een verbinding met formule 1 volgens conclusie 2 en/of een fysiologisch verdraagbaar zuuradditiezout van een dergelijke verbinding bevatten.
- 12. Farmaceutische preparaten in een doserings-vorm voor enterale toepassing, met het kenmerk, dat ze 0,1- 25 15 mg van een verbinding met formule 1 volgens conclusie 2 en/of een fysiologisch verdraagbaar zuuradditiezout van een dergelijke verbinding, desgewenst tezamen met farmacologisch indifferente dragers en/of verdunningsmiddelen bevatten.
- 13. Farmaceutische preparaten in een dose- 30 ringsvorm voor enterale toediening, met het kenmerk, dat ze 0,1-9 mg van een verbinding met formule 1 volgens conclusie 2 en/of een fysiologisch verdraagbaar zuuradditiezout van een dergelijke verbinding, desgewenst tezamen met farmacologisch indifferente dragers en/of verdunningsmiddelen, 35 bevatten. 8300484 — 20 - A*.
- 14. Farmaceutische preparaten in een dose-ringsvorm voor parenterale toediening, met het kenmerk, dat ze 0,01-3 mg van een verbinding met formule 1 volgens conclusie 2 en/of een fysiologisch verdraagbaar zuuradditie- 5 zout van een dergelijke verbinding., desgewenst tezamen met farmacologisch indifferente dragers en/of verdunningsmiddelen, bevatten.
- 15. Farmaceutische preparaten in een dose-ringsvorm voor parenterale toediening, met het kenmerk, dat 10 ze 0,03-1 mg van een verbinding met formule 1 volgens conclusie 2 en/of een fysiologisch verdraagbaar zuuradditie-zout van een dergelijke verbinding, desgewenst tezamen met farmacologisch indifferente dragers en/of verdunningsmiddelen bevatten.
- 16. Farmaceutische preparaten in de vorm van een waterige oplossing voor orale toediening, met het kenmerk, dat ze 0,1-5 mg/ml van een verbinding met formule 1 volgens conclusie 2 en/of een fysiologisch verdraagbaar zuuradditie-zout van een dergelijke verbinding, desgewenst tezamen met 20 farmacologisch indifferente dragers en/of verdunningsmiddelen bevatten.
- 17. Gevormde therapeutische preparaten volgens conclusies 10-16. 25 8300484 ~ o «1 oh i—I s L£p %--KV ».f< <np£°j»· ° aacb‘ oyr , ' 4 2 III 2' OH I 1 HN—“ f λ jA. ) Hs ^COOH CaHfOOC-K Yj» « Ην'Π „J>-N^A- AvN^_CHi η -0=^0¾ LL>H Η* ή 4 HN-^ ^ Ï^OC Hj.—$ \ C*HsOOC‘-f >==/ |-1 COCL 5 0γ^Ν^ HiC H 6 -A- HSN COOH H2N .C00CH3 hK ΧΗ, MeOH/HCl H«On^CH* V Η H 9 10 HOOC-J ^ u H CSO %"£? M °vP | H "* " CBO HN COOCH* HN CQ0CH ^-OHi H^>\ .CHj H 7 H 8 lr verhitten 6 8300484 SANDOZ A.G. Bazel, Zwitserland
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH89382 | 1982-02-12 | ||
| CH89382 | 1982-02-12 | ||
| CH692482 | 1982-11-29 | ||
| CH692482 | 1982-11-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8300484A true NL8300484A (nl) | 1983-09-01 |
Family
ID=25686031
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8300484A NL8300484A (nl) | 1982-02-12 | 1983-02-09 | Moederkoornalkaloiden, werkwijzen voor hun bereiding alsmede farmaceutische preparaten die deze alkaloiden bevatten. |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4737499A (nl) |
| KR (1) | KR890000813B1 (nl) |
| AT (1) | AT382874B (nl) |
| AU (1) | AU564596B2 (nl) |
| CA (1) | CA1245641A (nl) |
| CH (1) | CH658249A5 (nl) |
| CS (1) | CS236782B2 (nl) |
| CY (1) | CY1432A (nl) |
| DD (1) | DD208356A5 (nl) |
| DE (1) | DE3303616A1 (nl) |
| DK (1) | DK62283A (nl) |
| ES (1) | ES8500280A1 (nl) |
| FI (1) | FI71941C (nl) |
| FR (1) | FR2522663B1 (nl) |
| GB (1) | GB2114980B (nl) |
| GR (1) | GR77417B (nl) |
| HK (1) | HK53088A (nl) |
| IE (1) | IE54501B1 (nl) |
| IL (1) | IL67883A (nl) |
| IT (1) | IT1197571B (nl) |
| KE (1) | KE3811A (nl) |
| MY (1) | MY8600569A (nl) |
| NL (1) | NL8300484A (nl) |
| NO (1) | NO164773C (nl) |
| NZ (1) | NZ203252A (nl) |
| PH (1) | PH21234A (nl) |
| PL (1) | PL140363B1 (nl) |
| PT (1) | PT76222B (nl) |
| SE (1) | SE455097B (nl) |
| SG (1) | SG22588G (nl) |
| WO (1) | WO1983002775A1 (nl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU571927B2 (en) * | 1979-06-12 | 1988-04-28 | Sandoz Ltd. | A 2-methyl ergot peptide alkaloid |
| NL8600161A (nl) * | 1985-02-05 | 1986-09-01 | Sandoz Ag | Farmaceutische preparaten die 9,10-dihydroergotalkaloiden bevatten. |
| US7771746B2 (en) * | 1999-12-03 | 2010-08-10 | Polichem Sa | Methods for making sustained-release pharmaceutical compositions of ergot alkaloids having improved bioavailability and compositions thereof |
| US6831216B2 (en) * | 2002-05-21 | 2004-12-14 | Holden's Foundation Seeds Llc | Inbred corn line LH247 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH503031A (de) * | 1967-04-12 | 1971-02-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Verbindungen |
| CH520681A (de) * | 1967-08-02 | 1972-03-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Mutterkornpeptidalkaloide |
| CH505102A (de) * | 1967-11-01 | 1971-03-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Mutterkornpeptidalkaloide |
| DK140017B (da) * | 1973-07-09 | 1979-06-05 | Sandoz Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af octahydro-oxazolo(3,2-a)pyrrolo(2,1-c)pyrazinderivater. |
| CH602765A5 (nl) * | 1974-09-27 | 1978-07-31 | Sandoz Ag | |
| CH601321A5 (nl) * | 1975-01-06 | 1978-07-14 | Sandoz Ag | |
| US4138565A (en) * | 1975-05-31 | 1979-02-06 | Sandoz Ltd. | Stable solutions and processes for their preparation |
| CH619468A5 (nl) * | 1976-01-12 | 1980-09-30 | Sandoz Ag | |
| DE3340025C2 (de) * | 1983-11-03 | 1986-01-09 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-8-ergolinyl-Verbindungen |
-
1983
- 1983-02-03 DE DE19833303616 patent/DE3303616A1/de not_active Withdrawn
- 1983-02-04 FI FI830399A patent/FI71941C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-02-08 PH PH28488A patent/PH21234A/en unknown
- 1983-02-08 FR FR8302099A patent/FR2522663B1/fr not_active Expired
- 1983-02-08 GB GB08303475A patent/GB2114980B/en not_active Expired
- 1983-02-09 WO PCT/CH1983/000013 patent/WO1983002775A1/en unknown
- 1983-02-09 CH CH5668/83A patent/CH658249A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-02-09 NL NL8300484A patent/NL8300484A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-02-09 NO NO830416A patent/NO164773C/no unknown
- 1983-02-10 SE SE8300711A patent/SE455097B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-02-10 CA CA000421320A patent/CA1245641A/en not_active Expired
- 1983-02-10 NZ NZ203252A patent/NZ203252A/en unknown
- 1983-02-10 AU AU11292/83A patent/AU564596B2/en not_active Ceased
- 1983-02-10 CS CS83925A patent/CS236782B2/cs unknown
- 1983-02-10 IL IL67883A patent/IL67883A/xx unknown
- 1983-02-10 ES ES519687A patent/ES8500280A1/es not_active Expired
- 1983-02-10 GR GR70467A patent/GR77417B/el unknown
- 1983-02-10 KR KR1019830000523A patent/KR890000813B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-02-10 PT PT76222A patent/PT76222B/pt unknown
- 1983-02-11 AT AT0047583A patent/AT382874B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-02-11 PL PL1983240540A patent/PL140363B1/pl unknown
- 1983-02-11 IE IE282/83A patent/IE54501B1/en unknown
- 1983-02-11 DK DK62283A patent/DK62283A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-02-11 DD DD83247889A patent/DD208356A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-02-11 IT IT47702/83A patent/IT1197571B/it active
-
1986
- 1986-11-18 US US06/932,075 patent/US4737499A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-30 MY MY569/86A patent/MY8600569A/xx unknown
-
1988
- 1988-04-05 SG SG225/88A patent/SG22588G/en unknown
- 1988-04-24 KE KE3811A patent/KE3811A/xx unknown
- 1988-07-14 HK HK530/88A patent/HK53088A/xx unknown
- 1988-09-02 CY CY1432A patent/CY1432A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5420155A (en) | Tetramic acid derivatives | |
| SK3898A3 (en) | Cyclic gmp-specific phosphodiesterase inhibitors | |
| JP2002537284A (ja) | メビノリン誘導体 | |
| EP0296748B1 (en) | Cycloalkylamides of (8beta)-1-alkyl-6-(substituted) ergolines | |
| FI59254C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara ergopeptinderivat | |
| NL8300484A (nl) | Moederkoornalkaloiden, werkwijzen voor hun bereiding alsmede farmaceutische preparaten die deze alkaloiden bevatten. | |
| JP3160941B2 (ja) | カルバゾール誘導体および免疫抑制剤 | |
| EP0520435A2 (en) | DC-89 derivatives | |
| CS236874B2 (en) | Processing of ergoline derivatives | |
| AU594373B2 (en) | Esters of dihydrolysergic acid | |
| IL42730A (en) | D-6-methyl-2,8-disubstituted ergolines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0847400B1 (en) | Polymorphs of the prodrug 6-n-(l-ala-l-ala)-trovafloxacin | |
| US4064249A (en) | Compounds with ergoline skeleton | |
| EP0411495A2 (en) | Ergoline derivatives of proline and related compounds having dopaminergic activity | |
| JPH0778062B2 (ja) | Ｄ−ノル−７−エルゴリン誘導体、その製法、薬剤組成物及び使用 | |
| KR800000414B1 (ko) | 6-메티-8-(치환)메틸에르골린류의 제조방법 | |
| HU187003B (en) | Process for producing ergot-alkaloides | |
| KR800000413B1 (ko) | 6-메틸-8-(치환)메틸 에르골린류의 제조방법 | |
| EP0411494A2 (en) | Ergoline derivatives having dopaminergic activity | |
| CS221926B2 (cs) | Způsob výroby ergopeptinových derivátů | |
| CS221924B2 (cs) | Způsob výroby ergopeptinových derivátů | |
| CS209950B2 (en) | Method of making the new 4- amino-6,7-dialcoxy-2-piperazinochinazoline derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |