CH658249A5 - Mutterkornalkaloide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen. - Google Patents

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CH658249A5
CH658249A5 CH5668/83A CH566883A CH658249A5 CH 658249 A5 CH658249 A5 CH 658249A5 CH 5668/83 A CH5668/83 A CH 5668/83A CH 566883 A CH566883 A CH 566883A CH 658249 A5 CH658249 A5 CH 658249A5
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Rudolf K A Giger
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Sandoz Ag
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Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Peptidergot-alkaloide, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeuti-60 sehe Zusammensetzungen, die diese Peptidergotalkaloide enthalten.
Die Erfindung betrifft insbesondere 5'S-(2R-Butyl)-pep-tidergotalkaloide und ihre Säureadditionssalze.
Diese 5'S-(2R-Butyl)-peptidergotalkaloide, im folgenden 65 als erfindungsgemässe Verbindungen bezeichnet, sind Epi-mere von den in der Natur vorkömmenden oder fermentativ herstellbaren und/oder synthetisch zugänglichen 2S-Butyl-Peptidergotalkaloiden.
3
658 249
Sie können gegebenenfalls die in der Chemie der Peptider-gotalkaloiden üblichen Substituenten tragen. Ferner können sie als Isomere vorliegen, z.B. als 8R- und 8S-Isomere.
Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen in Stellung 2 des in 5'S stehenden sek.-Butyl-Restes (im folgenden auch als 13'-Stellung bezeichnet) die R-Konfiguration auf und unterscheiden sich dadurch von den vorbekannten 13'S-Diaste-reomeren. Siehe in diesem Zusammenhang J. Rutschmannet al., Handbuch der experimentellen Pharmakologie, Vol. 49 -Ergot Alkaloids and Related Compounds - S. 37,1978, Springer Verlag Berlin, ed. B. Berde and H.O. Schild.
Insbesondere werden Verbindungen der Formel I umfasst.
I
worin R] für Methyl, Äthyl oder Isopropyl steht, und ihre Säureadditionssalze.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein 5'S-(2R-Butyl)-peptidergotalkaloid in einer von dem entsprechenden 2S-Butyl-Epimeren freien Form, z.B. mit weniger als 5-Gewichts-% des entsprechenden 13'S-Epimeres, und seine Säureadditionssalze.
Gemäss der vorliegenden Erfindung gelangt man zu den erfindungsgemässen Verbindungen, indem man ein entsprechendes reaktives Lysergsäurederivat mit einem Säureadditionssalz eines entsprechenden 5'S-(2R-Butyl)-Aminocyclols kondensiert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann analog zu bekannten Methoden für die Kondensation zur Herstellung von 5 analogen cyclischen Peptidergotalkaloiden erfolgen.
Ein geeignetes Säureadditionssalz eines 5'S-(2R-Butyl)-Aminocyclols ist zum Beispiel das Hydrochlorid.
Als reaktionsfähige, funktionelle Lysergsäurederivate können beispielsweise das Säurechlorid oder das gemischte io Anhydrid mit Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure eingesetzt werden.
Man kann auch das Additionsprodukt der Säure mit Di-methylformamid oder Acetamid und Thionylchlorid, Phosgen oder Oxalylchlorid verwenden. Vorzugsweise wird die i5 Reaktion in Gegenwart von Triäthylamin oder Pyridin durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Acetonitril.
Die Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen —30° bis +20 C durchgeführt werden. 20 Die Ausgangsverbindungen können auch in Form eines Prekursors verwendet werden, d.h. in Form einer Verbindung, die auf an sich bekannte Weise in die Ausgangsverbindung überführt werden kann. Nach der Kondensation kann das erhaltene Produkt nach an sich bekannten Methoden in 25 die gewünschte Verbindung überführt werden.
Aus den freien Basen der erhaltenen Verbindungen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt. Geeignete Salze schliessen zum Beispiel das Hydrochlorid und das Methansulfonat ein.
Die Ausgangsprodukte sind bekannt oder nach an sich bekannten Methoden aus bekannten Verbindungen herstellbar. So kann eine Verbindung der Formel II nach den für die Herstellung eines Aminocyelols aus einer Verbindung der Formel IV,
30
H
.COOH
,N-CH.
worin Ri obige Bedeutung besitzt, mit der Verbindung der Formel VI
60
III
65
HN.
VI
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und anschliessender Hydrierung des entstehenden Produktes. Die Verbindung der Formel VI kann wie im Beispiel unter a) beschrieben aus bekannten, optisch aktiven Verbindungen hergestellt werden, d.h. nach folgendem Schema:
h2n
COOH
CH,
MeOH/HCl h3c h2n cooch3 h^Sk^ ,ch,
H,CI — 3
X
H
IX
HOOC
J
I
CEO
"T^fr h «
HN^.C00CH3
CH]
°y4^
h;
h3c
H Jbo
COOCH,
•CH,
H,C
H
VII
H
Vili l"e,!
VI
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden. Falls als Ausgangsprodukt Isoleucin als Gemisch von Diaste-reomeren oder Enantiomeren eingesetzt wird, kann die Verbindung der Formel I chromatographisch getrennt werden, z.B. mittels HPLC (high performance liquid chromatogra-phy). Vorzugsweise wird jedoch L-Allo-isoleucin als Ausgangsprodukt verwendet.
Ein zweckmässiges HPLC-System ist z.B. das folgende: Knauer-Kolonne RF 18,25 cm x 4,6 mm. Flow: 2 ml/min. Lösungsmittel: 1 % Triäthylamin in Wasser (A) und
1 % Triäthylamin in Acetonitril (B)
Verhältnis (A) : (B): 85:15 (ursprünglich) bis 50: 50 (nach 20 Minuten).
In diesem System beträgt die Retentionszeit 20 Minuten für Dihydro-ß-ergokryptin und 19 Minuten für das 13'-R-Epimer.
Die Verbindungen der Formel I können in einer Form enthaltend weniger als 5% oder sogar weniger als 2% des entsprechenden 13'S-Epimers erhalten werden.
Die Anwesenheit des 13'S-Epimers, z.B. des Dihydro-ß-er-gokryptins, kann nach analytischen Methoden entdeckt werden.
Im 'H-NMR-Spektrum (360 MHz; Lösungsmittel CDC13) weisen Dihydro-ß-ergokryptin und sein 13'R-Epimer folgende chemische Verschiebungen auf:
5 (ppm)
C-5'-H
C-13'-H
13'R Dihydro-ß-ergokryptin 4,53 4,50 1,30 1,5
Im I3C-NMR-Spektrum (360 MHz; 30 mg/1,5 ml; pD = 3,4) weisen Dihydro-ß-ergokryptin und sein 13'R-Epimer folgende chemische Verschiebungen auf:
8 (ppm) 13'R Dihydro-ß-ergokryptin
CH3amC-13' 17,5 16,4 C-14'-H 27,4 28,6
5 So kann die Anwesenheit von 1 Gewichts-% oder mehr des 13'S-Epimers in den erfindungsgemässen Verbindungen im NMR-Spektrum festgestellt werden.
Die neuen 5'S-(2R-Butyl)-peptidergotalkaloide und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, im weiteren 10 auch erfindungsgemässe Verbindungen genannt, sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie weisen im Tierversuch interessante pharmakologische Eigenschaften auf und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Insbesondere besitzen diese Substanzen eine Prolaktinse-15 kretions-hemmende Wirkung, die bei der Ratte nach der Methode von E. Flückiger et al., Experientia 34,1330-1331 (1978) festgestellt wurde. So hemmen sie bei der Ratte die Implantationen nach subkutaner Applikation von Dosen zwischen 0,1 und 10 mg/kg. Mit dem (5R, 8R, 10R)-N- (2R,5S, 20 1 IS, 12S, 13R) -5- (2-Butyl)-octahydro -12- hydroxy -2- iso-propyl-3,6-dioxo-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1 -cjpyrazin-yl-6- methyl-ergolin -8- carbonsäureamid, z.B. beträgt die ED50 in diesem Versuch 1,84 mg/kg s.c. Damit weist diese Verbindung als Prolaktinsekretions-Hemmer in diesem Test 25 eine 6 mal höhere Wirkung als Codergocrin auf.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können aufgrund ihrer Prolaktinsekretionshemmenden Eigenschaften z.B. zur Laktationshemmung, Galaktorrhoehemmung, zur Behandlung des hyperprolaktinaemischen Hypogonadismus und der 30 Akromegalie oder zur Behandlung von Prolaktinomen Anwendung finden.
Ferner bewirken die neuen Substanzen am Schlaf/Wach-Zyklus bei der chronisch implantierten Katze mit ca. 0,3 bis 10 mg/kg i.p. oder 1 bis 10 mg/kg p.o. eine Reduktion der 35 Dauer des paradoxalen Schlafes und eine Verlängerung des Wachzustandes. Ausserdem bewirken sie am PGO-Potentia-le-Modell bei der implantierten Katze eine serotoninerge Wirkung bei ca. 0,01 bis 1 mg/kg i.v. Für beide Methoden, siehe J.M. Vigouretet al., Pharmacology 16,1,156-173 (1978). 40 Am PGO-Potentiale-Modell zeichnet sich die o.e. Verbindung durch eine ID50 von 0,11 mg/kg i.v. aus.
In diesen Versuchen ist sie 2 bis 5 mal aktiver als Codergocrin.
Aufgrund dieser Resultate bei der Katze sind die neuen 45 Substanzen für die Behandlung der senilen Demenz, insbesondere im Frühstadium, und zur Vigilanzerhöhung geeignet.
Ausserdem weisen die neuen Substanzen sympatholytische (a-blockierende) Effekte auf, wie sich bei Tierversuchen an der Infusionskatze bei Dosen von ungefähr 0,01 bis 50 1 mg/kg i.v. und am narkotisierten, normotonen Hund [Methode nach D. Chu, A. Hofmann und E. Stürmer, Naunyn-Schmiedberg's Arch. Pharmacol. (1975), Suppl. 287, R 18] bei Dosen von ungefähr 0,001 bis 10 mg/kg i.v. zeigt. Durchschnittlich erweist sich die obige Verbindung in diesen Versu-55 chen ca. 2-3 mal aktiver als Co-dergocrin.
Aufgrund dieser Wirkung können die neuen Substanzen als Antihypertensiva z.B. bei der Altershypertonie Anwendung finden.
Schliesslich sind die neuen Substanzen verwendbar für die 60 Behandlung des Schlaganfalls. So bewirken sie am isolierten Rattenkopf bei Verabreichung von ca. 0,2 bis 0,4 (ig/min in die Halsschlagader eine deutliche postischämische Verbesserung [Für die Methoden siehe N. Wiernsperger, P. Gygax, O. Hunzikerund A. Schweizer, J. Pharmacol. (Paris), 1979, 6510,4 bis, 495],
Die erfindungsgemässen Verbindungen als Pharmazeu-tika, z.B. bei den oben genannten therapeutischen Behandlungen, sind auch Gegenstand der Erfindung.
Für die oben genannten Anwendungen variiert die zu verwendende Dosis selbstverständlich je nach verwendeter Substanz, Art der Administration und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate mit Dosen von ungefähr 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht erreicht; die Administration kann mit einer Dosis täglich vorgenommen werden oder nötigenfalls in mehreren Teildosen erfolgen. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis im Bereich von etwa 0,03 bis 30 mg, insbesondere 2 bis 4 mg der Substanz.
Geeignete Dosierungsformen für orale Anwendungen, wie z.B. Tabletten, Kapseln oder Ampullen enthaltend Suspensionen, enthalten im allgemeinen ungefähr 0,1 bis 15 mg, insbesondere 0,1 bis 9 mg wirksame Substanz neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Diese Dosierung ist auch für Tropflösungen geeignet, wobei die Verabreichung 2 bis 4 mal täglich erfolgen kann.
Geeignete Dosierungsformen für parenterale Anwendungen wie eine sterile injizierbare Suspension enthalten im allgemeinen ungefähr 0,01 bis 3 mg, insbesondere 0,03 bis 1 mg wirksame Substanz.
Im allgemeinen enthalten pharmazeutische Zusammensetzungen in Einzeldosierungsformen wenigstens 0,01 mg einer erfindungsgemässen Verbindung.
Wässrige Lösungen, z.B. Tropflösungen für orale Verabreichung enthalten ungefähr 0,1 bis 5 mg/ml, z.B. 0,5 bis 2 mg/ml einer erfindungsgemässen Verbindung.
Die Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen kann mittels den für Co-dergocrin bekannten galenischen Formen erfolgen.
So können die erfindungsgemässen Verbindungen mit konventionellen pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder Trägern und gegebenenfalls anderen Hilfsmitteln vermischt und beispielsweise oral, rektal oder parenteral verabreicht werden. Sie können oral als Tabletten, dispergier-bare Puder, Granulate, Kapseln, Sirupe, Suspensionen, Lösungen und Elixiere und parenteral als Lösungen oder Suspensionen, z.B. als sterile, injizierbare wässrige Lösung, verabreicht werden. Orale Zusammensetzungen können ein oder mehrere Zusätze, wie Süssmittel, Aromen, Farbstoffe und Konservierungsmittel enthalten, damit ein gutaussehendes und schmackhaftes Präparat erhalten wird. Tabletten können den Wirkstoff mit konventionellen, pharmazeutisch verträglichen Hilfsmitteln vermischt enthalten, z.B. inerte Verdünnungsmittel, wie z.B. Kalziumkarbonat, Laktose, Sprengmittel, wie Stärke oder Alginsäure, Bindemittel, wie Stärke Poly-vinylpyrrolidon, Gelatin, Gleitmittel, z.B. Magnesiumste-arat, Stearinsäure und Talk. Die Tabletten können nach bekannten Methoden überzogen werden, damit der Zerfall und die Resorption im Magen-Darmtrakt verzögert wird und die Aktivität sich über eine längere Zeitspanne erstrecken kann. Ebenso kann in den Suspensionen, Sirupen und Elixieren der Aktivstoff vermischt sein mit Hilfsmitteln, die für die Herstellung solcher Zusammensetzungen üblich sind, z.B. Suspendiermittel, wie Methylcellulose, Tragacanth und Natriumal-ginat; Benetzungsmittel, wie Lecithin, Polyoxyäthylenstearat und Polyoxyäthylensorbitanmonooleat und Konservierungsmittel wie Äthylparahydroxybenzoat, Kapseln können den Aktivstoff vermischt mit einem festen Verdünnungsmittel, wie z.B. Laktose, Stärke und einem Gleitmittel, z.B. Magnesi-umstearat, enthalten. Die injizierbaren Zusammensetzungen werden ebenfalls in konventioneller Weise formuliert. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten bis etwa 90% des Aktivstoffes, ergänzt durch einen Träger oder Zusatz. Im Hinblick auf Herstellung und Verabreichung sind feste Dosierungsformen bevorzugt, wie Tabletten oder Kapseln.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die die erfin-
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dungsgemässen Verbindungen enthalten, sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Die nachfolgenden pharmazeutischen Zusammensetzungen werden nach bekannten Methoden hergestellt;
Tabletten
Erfindungsgemässe Verbindung, z.B. des Beispiels 1 10 Weinsäure Laktose Maisstärke Gelatine
Magnesiumstearat 15 Talk
Kapseln
Verbindung der Formel I, 20 z.B. Verbindung des Beispiels 1
Verdünnungsmittel + Gleitmittel (Laktose, Stärke, Magnesiumstearat)
25
Flüssige Zusammensetzungen
0,1 mg 0,1 mg 85,9 mg 10 mg 0,3 mg 0,3 mg 2 mg
0,1 mg 299,9 mg
30
Gewicht (mg) Sterile injizier- Orale flüssige bare Sus- Suspension pension
Erfindungsgemässe Verbindung, z.B. des Bei- 0,05 spiels 1
35 Natriumcarboxymethylcellu- 1,25 loseUSP
Methylcellulose 0,4
Polyvinylpyrrolidon 5
Lecithin 3
40 Benzylalkohol 0,01
Magnesiumaluminiumsilikat -Geschmackstoff -
Farbstoff -
0,1 12,5
47,5 qu.s. qu.s.
Gewicht (mg) Sterile injizier- Orale flüssige bare Sus- Suspension pension
50
Methylparaben, USP - 4,5
Propylparaben, USP - 1,0
Polysorbat 80 (z.B. Tween - 5
80), USP
55 Sorbitollösung, 70%, USP - 2 500
Puffer zur Regulierung des pH-Wertes aus Stabilitäts- qu.s. qu.s.
gründen
Wasser qu.s. bis 1 ml qu.s. bis 5 ml
60
Die obigen Zusammensetzungen können z.B. einmal täglich zur Behandlung der senilen Demenz verabreicht werden.
Beim Hund weisen die Verbindungen der Formel I mit Dosen von 1 bis 30 mg/kg täglich über 4 Wochen eine gute es allgemeine Verträglichkeit auf. Mit der Verbindung des Beispiels 1, z.B., sind über 4 Wochen die Nebenwirkungen (Emesis, Speichelfluss, Gewichtsabnahme und Futteraufnahme) bis zu 10 mg/kg/Tag p.o. wenig markiert. Auch mit 30 mg/
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6
kg/Tag p.o. wird keine kardiotoxische Wirkung festgestellt. Deshalb können die Verbindungen der Formel I als gut verträglich bezeichnet werden. Aus Vergleichs versuchen am Schlaf/Wachzyklus der Ratte geht hervor, dass die Verbindung des Beispiels 1 stimulierende Eigenschaften besitzt, welche insbesondere nach peroraler Gabe ausgeprägt sind.
In dem nachfolgenden Beispiel erfolgen die Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel
(5R, 8R, 10R)-N-(2R, 5S, IIS, 12S, 13R) -5- (2-Butyl)-oc-tahydro -12- hydroxy -2- isopropyl-3,6-dioxo-8H-oxazolo-[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-yl-6- methylergolin -8- carbon-säureamid oder (5'a, 10a)-9,10-Dihydro-12'-hydroxy-2'-(l-methyläthyl)-5'-[(R) - l-methylpropyl]ergotaman-3', 6', 18-trion
Zu einem Gemisch von 5,36 g (20 mM) wasserfreier (5R, 8R, 10R)-Dihydro-lysergsäure, 40 ml abs. Dimethylform-amid und 20 ml abs. Acetonitril werden 1,8 ml (22,5 mM) Trifluoressigsäure zugegeben, anschliessend bei —10° 2,8 ml (20 mM) Trifluoressigsäureanhydrid und 20 ml Pyridin zugetropft. Die Reaktionslösung wird 5 Minuten bei —10° weitergerührt, mit3,62 g(10 mM)(2R, 5S, IIS, 12S, 13R)-2-Amino -5- (2-butyl)-octahydro -12- hydroxy -2- isopropyl-3,6-dioxo-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo [2, l-c]pyrazin-mono-hydrochlorid versetzt und das Reaktionsgemisch unter Rühren während 2 Stunden bei 22° aufwärmen gelassen. Nach Verteilung zwischen Methylenchlorid und Wasser, wird die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand kann aus Essigester-Äther umkristallisiert werden.
Smp.: 190-191°, [a] ^ = —43,5° (c = 0,5 in Pyridin).
NMR 360 MHz (CDC13) 8 0,98 ppm (6H, triplett), 1,08 bis 1,17
(6H, quartett), 1,3 (IH, multiplett, C-13-H).
I3C-NMR 360 MHz (30 mg/1,5 ml, pD = 3,4): keine nachweisbaren Signale mit Verschiebungen 16,4 und 28,6 ppm, die auf das 13'S-Epimer zurückzuführen wären. Daraus kann entnommen werden, dass das Reaktionsgemisch kein oder weniger als 1% des 13'S-Epimeres enthält.
Das als Ausgangsmaterial benötigte (2R, 5S, 1 IS, 12S, 13R) -2- Amino -5- (2-butyl)-octahydro-10b-hydroxy -2- isopropyl-3,6-dioxo-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2, 1 -c]pyrazin-monohydrochlorid wird auf folgendem Wege erhalten a) (3S, 8aS, 9RJ -3- (2-Butyl)-hexahydro-pyrrolo[ 1,2-aJpi-perazin- 1,4-dion
20
30 g (229 mM) (2S, 3R)-L-Allo-isoleucin (fa] = +
45 ± 2' [c = 5 in 6M HCl) werden in 300 ml 6,8 N methanolischer Salzsäure gelöst und bei Raumtemperatur während 18 Stunden gerührt. Danach wird das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand gegen 300 ml gesättigte K2C03-Lösung und 600 ml Äther ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird anschliessend mit 600 ml Äther dreimal extrahiert. Die vereinigten ätherischen Phasen werden mit Na2S04 getrocknet, filtriert, eingedampft und am Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet: Es bleiben zurück 24,27 g eines klaren schwach gelben Öls.
Zusätzliche dreimalige Nachextraktion der wässrigen Phase mit CH2C12 liefert noch 2,68 g des Methylesters.
[a] q = +45'' (c = 3 in CH2CI2); NMR 100 MHz (CDC13)
S 0,81-1,01 ppm (6H, 4 Peaks, CH,-C-3,
CH,-CH,-C-3).
3,46 (ÏH, d, J = 4 Hz, C-2-H), 3,71 (3H, S, COOCH3).
5 Kondensation mit CBO-L-Prolin
Eine Lösung des so erhaltenen (2S, 3R)-L-Allo-isoleucin-methylesters (22,95 g; 158,3 mM)in 155 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer wie folgt vorbereiteten Mischung addiert:
10 40,35 g (161,5 mM) 2S-Carbobenzoxy-L-Prolin werden in 600 ml Tetrahydrofuran gelöst vorgelegt; unter Rühren werden 26,15 g (161,5 mM) N,N-Carbonyldiimidazol fest hinzugegeben. Nach 5 Minuten ist die C02-Entwicklung beendet, das Gemisch hat sich leicht gelb gefärbt, es wird noch 1 15 Stunde bei Raumtemperatur weiter gerührt.
Nach der erfolgten Zugabe des Allo-isoleucin-methyl-esters wird 2 Stunden bei Raumtemperatur weiter gerührt, mit 1 Liter Äther im Scheidetrichter gespült, mit 1 Liter Wasser (2 x ) gewaschen und mit 1 Liter Äther nachextrahiert. 20 Nach der Trocknung der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat wird abgesaugt, eingedampft und im Hochvakuum bei 30 getrocknet. Rohauswaage: 54,4 g eines klaren schwach gelbstichigen Öls.
25 Abspaltung der CBO-Schutzgruppe
Eine Lösung von 64 g (170 mM) dieses Produktes in 800 ml Methanol wird zu einem vorhydrierten Gemisch bestehend aus 12,0 g 10%igem Palladium auf Kohle in 500 ml Methanol zugegeben. Während der Hydrierung werden 2,9 30 Liter Wasserstoff aufgenommen (Raumtemperatur, 757 mmHg, Reaktionszeit: 2 1/2 Stunden). Danach wird das Reaktionsgemisch auf Hyflo abfiltriert, mit 1 Liter CH2C12-Methanol (1:1) nachgewaschen und getrocknet. Rohauswaage: 55 g eines gelben zähen Öls.
35
Cyclisierung zum Diketopyperazin
Dieses Rohprodukt wird anschliessend im Hochvakuum auf 120:' während 2 1 /2 Stunden erhitzt. Die entstandene öligkristalline Mischung wird zunächst mit Äther verrührt und 40 nach der Zugabe von Hexan durch Filtration in einer kristallinen (8,66 g) und einer öligen Komponente (27,4 g) zerlegt.
Die ölige Komponente wird zur Cyclisierung erneut erhitzt. Es werden somit weitere 17,47 g eines farblosen Kristal-lisats gewonnen (insgesamt 21,29 g). Nach dem Umkristalli-45 sieren mit Äther/Hexan werden 17,87 g farblose Nadeln
[Smp.: 132-135 ; [a] ^ = -156 (c = 1 in CH2C12)] gewonnen.
NMR 360 MHz (CDCI3) 8 0,80 ppm (3H, d, J = 6,5 Hz, so ÇH3-C-9), 0,98 (3H, t, J = 7 Hz, CH,-CHx C-9), 1,42 (2H, m), 1,92 (1H, m), 2,45 (2H, m), 2,38 (2H, m), 3,52 bis 3,59 (2H, m), 4,08 (2H,m).
b) (2R, 5S, IIS, 12S, 13R) -5- (2-Butyl)-octahydro -12- hy-55 droxy -2- isopropyl-3,6-dioxo-8H-oxazolo[3,2-aJpyrrolo-[2,l-c]pyrazin -2- carbonsäure-äthylester
21 g (100 mM) (3S, 8aS, 9R) -3- (2-Butyl)-hexahydro-pyr-rolo [l,2-a]piperazin-1,4-dion werden mit 200 ml abs. Di-oxan, 57,3 ml (334 mM) N-Äthyl-diisopropylamin und so 53,32 g (178,6 mM) S-(+) -2- Benzyloxy -2- chloroformyl -3-methylbuttersäure-äthylester unter Stickstoff vermischt und auf Rückfluss während 3 Stunden erhitzt. Nach der Abkühlung wird das Reaktionsgemisch zwischen 1 Liter Äther und kalter IN Salzsäure zweimal verteilt, dann mit gesättigter Ka-65 liumbicarbonat-Lösung zweimal gewaschen; die wässrige Phase wird mit 1 Liter Äther nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden schliesslich auf Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Rohauswaage: 61,2 g ei
nes gelben Öls. Dieses Produkt wird zu einem vorhydrierten Gemisch von 10 g 10%igem Palladium auf Kohle in 2,6 Liter abs. Äthanol gegeben und während 18 Stunden bei Normaldruck hydriert. Nach Filtration auf Hyflo, Eindampfen des Filtrâtes und Trocknung im Hochvakuum verbleibt ein gelbes trübes Öl (49,6 g), das nach dem Umkristallisieren aus Äther-Petroläther 29,76 g eines Kristallisates liefert. Smp.:
95-96 ;[a] ^ = +9 (c = lin Äthanol).
c) (2R.5S, 1 IS, 12S, 13Rì -5- (2-Butylj-octahydro-12- hydroxy -2- isopropyl-3,6-dioxo-8H-oxazolo[3,2-aJpyrrolo-[2,l-c]pyrazin -2- carbonsäure
28,64 g des unter b) erhaltenen Produktes werden in 20 ml Methanol suspendiert. Dazu gibt man 172 ml IN NaOH und rührt die farblose Lösung während 19 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend zweimal mit 500 ml Äther gewaschen und die vereinigten organischen Phasen mit Wasser nachextrahiert. Die wässrigen Phasen werden mit 103,2 ml 2N CHI bei 0 angesäuert; dabei fällt die Säure als Öl aus. Durch Verrühren im Ultraschallbad erhält man ein Kristallisat, das am Hochvakuum bei 50 während 24 Stunden getrocknet wird. Man erhält 24,24 g farblose Nadeln, Smp.: 114-115 ; zweite kristalline Form Smp.:
172-173 ; [a] ^ =-11,7 (c = 1,5 in Pyridin).
dj (2R.5S, HS, 12S, 13R) -5- (2-Butyi)-octahydro -12- hydroxy -2- isopropyl-3,6-dioxo-8H-oxazolo[3,2-aJpyrrolo-[2,l-c]pyrazin -2- carbonsäure-hydrazid
23,36 g (65,8 mM) der unter c) gewonnenen Säure werden fest in das wie folgt zubereitete Gemisch eingetragen:
Eine Lösung von 9,04 ml Dimethylformamid in 132 ml CH2C12 wird vorgelegt; bei —10 wird eine Lösung von 8,37*ml Oxalylchlorid in 33 ml CH2C12 zugegeben: dabei bildet sich eine weisse Suspension, die weitere 15 Minuten bei —10 gerührt wird.
Nach der Addition der Säure steigt die Temperatur auf —6 \ Die hellgelbe klare Lösung wird noch 30 Minuten bei —10: gerührt. Danach lässt man eine Lösung von 42,9 g Na-triumazid in 204 ml Wasser während 4 Minuten hineinflies-sen: die Temperatur steigt dabei bis +5 und die Reaktionslösung färbt sich rötlich. Nach 15 Minuten Weiterrühren bei — 10c wird das Reaktionsgemisch im Scheidetrichter mit
7 658 249
900 ml CH2C12 verdünnt und gegen 420 ml einer eiskalten gesättigten Lösung von Kaliumbicarbonat geschüttelt; danach wird die wässrige Phase mit 800 ml CH2C12 zweimal nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über 5 Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert, eingedampft und am Hochvakuum getrocknet.
Der Rückstand wird aus Äther-CH2C12 umkristallisiert. Es werden somit 16,62 g farblose Kristalle gewonnen. Smp. 10 > 175: (Zers.).
ej (2R, 5S, IIS, 12S, 13R) -5- (2-Butyl)-octahydro -12- hydroxy -2- isopropyl-3,6-dioxo-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo-[2,1-cJpyrazin -2- carbaminsäurebenzylester 15 Zu einer Lösung von 16,54 g (43,6 mM) in 110 ml des unter d) erhaltenen Säurehydrazids werden 13,52 ml (130,8 mM) abs. Benzylalkohol zugegeben und während 35 Minuten am Rückfluss gekocht. Die leicht flüchtigen Teile der entstandenen gelblichen klaren Lösung werden abdestil-20 liert und der überschüssige Benzylalkohol bei 120° am Hochvakuum weggetrieben. Der kristalline gelbe Rückstand wird durch Verrühren in Äther gereinigt und aus CH2C12-Äther
70
umkristallisiert. Smp.: 197-199°; [a] ^ = +40° (c = 0,6 in 25 Methanol).
f) (2R, 5S, IIS, 12S, 13RJ -2- Amino -5- (2-butyl)-tetrahy-dro -12- hydroxy -2- isopropyl-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo-[2,l-c]pyrazin-3,6-(2H, 5Hj-dion-monohydrochlorid 30 16g (34,8 mM) des unter e) erhaltenen Carbaminsäurede-rivates, 8 g 10%igerPalladium-auf-Kohle Katalysator, 1,12 Liter Methanol und 112 mM Salzsäure werden vermischt und bei 19 : unter Normaldruck hydriert. Das Filtrat wird bei 30° eingeengt bis es zu kristallisieren anfängt, anschliessend mit 35 500 ml Äther vermischt und verrühren gelassen. Nach dem Absaugen wird das Kristallisat mit Äther gewaschen und am Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Smp. >
145: (Zers.); [a] ^ = +55° (c = 0,15inDMF).
40 Analog dem im obigen Beispiel beschriebenen Verfahren können auch das (5'a, 10a)-9,10-Dihydro-12'-hydroxy-2'-me-thyl-5'-[(R) -1 - methylpropyl]ergotaman-3', 6', 18-trion und das (5'a, 10a)-9,10-Dihydro-12'-hydroxy-2'-äthyl-5'-[(R)-1-methylpropyl]ergotaman-3', 6', 18-trion hergestellt werden.
C

Claims (16)

658 249 PATENTANSPRÜCHE:
1. Ein 5'S-(2R-Butyl)-peptidergotalkaloid und seine Säureadditionssalze.
2. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel I,
3. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1 oder 2, im Ge- 20 misch mit weniger als 5 Gewichts-% des entsprechenden 5'S-(2S-Butyl)-Epimers.
4. Das (5'a, 10a)-9,10-Dihydro-12'-hydroxy-2'-(l-methyl-äthyl)-5'-[(R) -1- methylpropyl]ergotaman-3',6',18-trion oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung, als Verbindungen 25 nach Anspruch 1.
5. Das (5'a, 10a)-9,10-Dihydro-12'-hydroxy-2'-(l-methyl-äthyl)-5'-[(R) -1- methylpropyl]ergotaman-3', 6', 18-trion oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung, im Gemisch mit weniger als 5 Gewichts-% des entsprechenden 5'S-(2S-Butyl)- 30 Epimers, als Verbindungen nach Anspruch 1.
6. Verfahren zur Herstellung eines 5'S-(2R-Butyl)-peptid-ergotalkaloids und seiner Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes reaktives Lyserg-säurederivat mit einem Säureadditionssalz eines entsprechen- 35 den 5'S-(2R-Butyl)-Aminocyclols kondensiert und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls als Säureadditionssalz gewinnt.
7. Verfahren gemäss Anspruch 6 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 2 und ihren Säure- 40 additionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel II,
45
II
50
worin R, wie im Anspruch 2 definiert ist, mit einem reaktiven 55 Säurederivat der Verbindungen der Formel III,
kondensiert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls als Säureadditionssalz gewinnt.
8. Ein 5'S-(2R-Butyl)-peptidergotalkaloid oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz einer solchen Verbindung, gemäss Anspruch 1 als Pharmazeutikum.
9. Eine Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 2 oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz einer solchen Verbindung, als Pharmazeutikum.
10. Eine Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 2 oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz einer solchen Verbindung, als Prolaktinsekretions-Hemmer, als Mittel für die Behandlung der senilen Demenz, als Mittel zur Vigilanzerhöhung, als Mittel gegen Hypertonie und als Mittel für die Behandlung des Schlaganfalls.
11. Eine pharmazeutische Zusammensetzung in Einzeldosierungsform, dadurch gekennzeichnet, dass sie wenigstens 0,01 mg einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 2 oder eines physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes einer solchen Verbindung enthält.
12. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 11 in Dosierungsform für enterale Anwendung, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,1 bis 15 mg einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 2 oder eines physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes einer solchen Verbindung neben pharmakologisch indifferenten Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln enthält.
13. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 12 in Dosierungsform für enterale Anwendung, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,1 bis 9 mg einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 2 oder eines physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes einer solchen Verbindung neben pharmakologisch indifferenten Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln enthält.
14. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 11 in Dosierungsform für parenterale Anwendung, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,01 bis 3 mg einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 2 oder eines physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes einer solchen Verbindung neben pharmakologisch indifferenten Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln enthält.
15. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 14 in Dosierungsform für parenterale Anwendung, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,03 bis 1 mg einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 2 oder eines physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes einer solchen Verbindung neben pharmakologisch indifferenten Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln enthält.
15
worin R) für Methyl, Äthyl oder Isopropyl steht, und ihre Säureadditionssalze.
16. Eine pharmazeutische Zusammensetzung in Form wässriger Lösungen für orale Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,1 bis 5 mg/ml einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 2 oder eines physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes einer solchen Verbindung neben pharmakologisch indifferenten Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln enthält.
C00H
N-CH.
III
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU571927B2 (en) * 1979-06-12 1988-04-28 Sandoz Ltd. A 2-methyl ergot peptide alkaloid
NL8600161A (nl) * 1985-02-05 1986-09-01 Sandoz Ag Farmaceutische preparaten die 9,10-dihydroergotalkaloiden bevatten.
US7771746B2 (en) * 1999-12-03 2010-08-10 Polichem Sa Methods for making sustained-release pharmaceutical compositions of ergot alkaloids having improved bioavailability and compositions thereof
US6831216B2 (en) * 2002-05-21 2004-12-14 Holden's Foundation Seeds Llc Inbred corn line LH247

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH503031A (de) * 1967-04-12 1971-02-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Verbindungen
CH520681A (de) * 1967-08-02 1972-03-31 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Mutterkornpeptidalkaloide
CH505102A (de) * 1967-11-01 1971-03-31 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Mutterkornpeptidalkaloide
DK140017B (da) * 1973-07-09 1979-06-05 Sandoz Ag Fremgangsmåde til fremstilling af octahydro-oxazolo(3,2-a)pyrrolo(2,1-c)pyrazinderivater.
CH602765A5 (de) * 1974-09-27 1978-07-31 Sandoz Ag
CH601321A5 (de) * 1975-01-06 1978-07-14 Sandoz Ag
US4138565A (en) * 1975-05-31 1979-02-06 Sandoz Ltd. Stable solutions and processes for their preparation
CH619468A5 (de) * 1976-01-12 1980-09-30 Sandoz Ag
DE3340025C2 (de) * 1983-11-03 1986-01-09 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-8-ergolinyl-Verbindungen

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