DE2950378C2 - N-eckige Klammer auf 2-(3-Benzoylpheny)-propionyläthylendioxyäthyl eckige Klammer zu -N'-(4-chlorbenzhydril)- piperazin, dessen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zubereitung - Google Patents

N-eckige Klammer auf 2-(3-Benzoylpheny)-propionyläthylendioxyäthyl eckige Klammer zu -N'-(4-chlorbenzhydril)- piperazin, dessen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zubereitung

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DE2950378C2 DE2950378A DE2950378A DE2950378C2 DE 2950378 C2 DE2950378 C2 DE 2950378C2 DE 2950378 A DE2950378 A DE 2950378A DE 2950378 A DE2950378 A DE 2950378A DE 2950378 C2 DE2950378 C2 DE 2950378C2
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Description

und dessen organische oder anorganische pharmazeutisch verträgliche Salze. .
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I und deren Salze nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 2-(3-BenzoyInhenyI)-propionsäure (II) in das entsprechende Halogenid (IV) überführt und das Halogenid mit dem Piperazinalkohol (III) umsetzt oder die 2-(3-BenzoyIphenyl)-propionsäure (II) zum entsprechenden symmetrischen Anhydrid (V) umwandeil und das symmetrische Anhydrid mit Piperazinalkohol (III) umsetzt, oder die 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure (II) in eines ihrer gemisch- jo ten Anhydride (VI) umwandelt und das gemischte Anhydrid mit Piperazinalkohol (III) in einem organischen, wasserfreien und inerten Lösungsmittel umsetzt oder ungefähr äquimolare Mengen der 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure(II) und des Piperazinalkohols (III) in einem organischen wasserfreien und inerten Lösungsmittel in Anwesenheit eines Carbodiimids (VII) umsetzt oder ungefähr äquimolekulare Mengen der 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure (II) und des Piperazinalkohols (III) in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid umsetzt oder die in Pyridin gelöste 2-(3-Benzoylphenyl)-pro pionsäure (II) mit Benzolsulfonylhalogenid oder p-ToluoIsulfonylhalogenid umsetzt und dann zu der so erhaltenen Mischung eine in bezug auf die Säure
(II) öquimolekulare Menge des Piperazinalkohols
(III) gibt, oder äquimolekulare Mengen der 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure (II) und des Piperazinalkohols (III) in einem organischen Lösungsmittel löst und dis Lösung zu einer Suspension von 2-Halogen-l-methyl-pyridiniumjodid oder 2-Broml-methyl-pyridinium-tetrafluorborat in einem inerten Lösungsmittel gibt, oder ein Salz der 2(1 Benzoylphenyl)-propionsäure (II) mit einem Halogenderivat des Piperazinalkohols (VIII) umsetzt, oder die Verbindung der Formel (IX) mit p-Chlorbenzhydrilpiperazin (X) umsetzt und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in die pharmazeutisch verträglichen Salze überführt
3. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder eines ihrer organischen oder anorganischen pharmazeutisch verträglichen Salze und pharmazeutisch inerte übliche Füllstoffe, Trägerstoffe, Zusatzmitte! oder Stabilisierungsmittel enthält
Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
Da die erfindungsgemäße Verbindung eine organische Substanz ist, die eine zweifache basische Funktion aufweist, kann sie sowohl mit einer anorganischen als auch mit einer organischen Säure sowohl monobasische als bibasische Salze bilden. Verwendet man eine organische oder anorganische Säure mit zweifacher saurer Funktion, kann man sowohl saure Salze als auch
01 101 10
CH-COOF^HO-CH2CH2O-CHjCH2-N N-CH ' -H2O
(II) (III)
neutrale Salze herstellen.
Das erfindungsgemäße Piperazinoerivat der Formel I kann man aus 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure der Formel Il und aus N-(4-Chlorbenzhydril)-N'-[2-(2-hydroxyäthyloxy)-äthyl]-piperazin der Formel HI durch ein Verfahren, das die Bildung einer Esterverbindung erlaubt, nach dem folgenden Reaktionsschema herstellen:
Cl
ei
CH-C-O-CHjCH1-O-CH3CHi-N N-CH
I Il " ^ V\
CHj O [O
Folgende Verfahren sind möglich: A. Man wandelt die Säure II in das entsprechende Halogenid der allgemeinen Formel IV um:
CH-C
CH,
(IV)
(worin X ein Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratom einem inerten wasserfreien organischen Lösungs-
darstellt) und setzt letzteres mit dem Piperazinal- mittel durchführen.
kohol der Formel IH um. Diese Reaktion kann man B. Man überführt die Säure II in das entsprechende
sowohl in Anwesenheit als auch in Abwesenheit >5 asymmetrische Anhydrid der Formel V:
einer organischen oder anorganischen Base in
CH-C —O —C —CH
i ;; ii ι
CA1 O O CH3
und man setzt die Verbindung V mit dem Alkohol der Formel III in Anwesenheit oder Abwesenheit eines wasserfreien inerten organischen Lösungsmittels um.
(V)
C. Man überführt die Säure II in eines ihrer entsprechenden gemischten Anhydride der allgemeinen Formel Vl
CH-C —O —C —O —R
I Il Il
CH3 O O
(VI)
worin R ein Alkyl-, Aryl- bzw. Cycloalkylrest sein kann; und setzt dann in einem geeigneten wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel eine Verbindung der Formel VI mit Piperazinalkohol der Formel IH um.
In einem inerten wasserfreien organischen Lösungsmittel setzt man eine ungefähr äquimolare Menge von Säure der Formel II und Alkohol der Formel IH in Gegenwart eines Carbodiimids der allgemeinen Formel VII
R-N=C=N-R'
(VII)
um, worin R gleich oder verschieden von R' ist und worin beide einen Alkyl-, Aryl- bzw. Cycloalkylrest darstellen können, wovon zahlreiche Beispiele in der Literatur vorhanden sind, wie z. B. in A. Busar et al., CR. Acad. Sei. 256 (1963), 1804; in S. Neelakunter et al, Tetrahedron 21(1965), 3531. In Gegenwart oder Abwesenheit eines wasserfreien, inerten Lösungsmittels setzt man ungefähr äquimolare Mengen einer Säure der Formel II und eines Alkohols der Formel III mit Trifluoressigsäureanhydrid als Veresterungsmittel um, gemäß R. C. Parish et al.; Tetrahedron lett (1964), 125«; J. Org. Chem.30(l965),927.
F. Man setzt eine in wasserfreiem Pyridin gelöste Säure der Formel II mit Benzolsulfonyl- oder p-Toluolsulfonylhalogenid um und zu dem Gemisch fügt man eine (in bezug auf die Säure II) äquimolare Menge eines Alkohols der Formel III, gemäß ]. H. Brewster und C. J. Ciotte, J. Am. Chem. Soc., 77 (1955), 6214. zu.
G. Man setzt eine in einem organischen Lösungsmittel erzielte Lösung einer Säure der Formel II und eines Alkohols der Formel III, in ungefähr äquimolaren Mengen, mit einer Suspension in einem inerten Lösungsmittel von 2-Halogen-l-methylpyridiniumjodid oder von 2-Brom-l-methylpyridinium-tetrafluorborat um, gemäß der Methode zur Herstellung eines Esters nach K. Saige und Mitarbeiter, Bull.
Chem. Spc, Japan, 50 (1977), 1863, und nach T. Mukayama und. Mitarbeiter, Chem, LtW 1975; 1045; 1976,13.
H. Die Verbindung der Forme! I kann man auch d,urch Umsetzung eines Salzes der Säure der Formel II mit einem Derivat des Alkohols der Formel III
CH-N
-CHjCH2-O-CH2CH2-X
(VIII)
worin X Halogen, vorzugsweise Brom oder Jod, bedeutet, erhalten, welches auch nach der GB-PS 11 74 819 und nach der FR-PS 73 03 599 herstellbar fet.
Die Verbindung der Formel I kann letztlich auch durch Umsetzung des Zwischenproduktes der Formel IX
CH-COO -CH2CH2-O-CH2CH2-X
CH,
worin X ein Halogenatom bedeutet, mit p-Chlorbenzhydrylpiperazin der Formel X CI
CH-N NH
hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel I und ihre biologisch und klinisch verträg'ichen organischen und anorganischen Salze weisen im Tier und im Menschen mehrere wichtige pharmakodynamische entzündungshemmende, antipyretische, analgetische. antidiffusorische. Muskelentspannende und an'ihistaminischc Aktivitatun auf.
Experimentelle pharmakologische Untersuchungen haben ergeben, daß die erfindungsgemäße Verbindung bei einer Dosis von 3 bis 60 mg/kg p. o. schon wirksam ist. während die verträgliche Maximaldosis bei 250 bis 1000 mg/kg per os liegt. Wegen ihrer besonderen pharmakodynamischen Aktivität und ihrer niederen Toxizität weist die erfindungsgemäße Verbindung einen sehr günstigen therapeutischen Index auf. der aus ihr ein vielfach verwertbares und gut vertragliches Arzneimittel macht, vor allen wenn man es mit anderen, bereits klinisch erprobten Heilmitteln der gleichen Kategorie vergleicht.
Die Verbindung der Formel 1 weist auch weniger der normalerweise bei dieser Art von Arzneimitteln auftretenden Begleiterscheinungen auf, wie z. B. Flüssigkeitsstauungen und Reizung des Verdauungsapparati.
Die erfindungsgemäße Verbindung findet bei allon entzündlichen artikularen und muskulären Syndromen, für die gewöhnlich Entzündungshemmer verschrieben werden, Anwendung.
Die gefundenen pharmakodynamischen Aktivitäten haben sich qualitativ und quantitativ gleichwertig erwiesen, sowohl bei oraler, rektaler wie parenteraler Verabreichung.
Die entzündungshemmende (vgl. nachstehende Tabellen 1 und 2) und die analgetische (vgl. nachstehende Tabelle 3) Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I liegt stwa in der Größenordnung von !!•jc-methacin (durchschnittlich etwa 1,5- bis 2,5mal schwächer). Wenn man jedoch die Toxizitätswerte (vgl. nachstehende Tabelle 4) dieser beiden Verbindungen vergleicht, so ist die DL» der erfindungsgemäßen Verbindungen etwa 16- bis 20maI größer als die des Indomethacins. Der therapeutische Index DL50/DE50 (sowohl in bezug auf die entzündungshemmende als auch auf die analgetische Wirkung) ist somit für die erfindungsgemäße Verbindung deutlich besser als für Indomethacin. Darüber hinaus besitzt die erfindungsgemäßc Verbindung der Formel I eine schützende Wirkung gegenüber einem Histaminschoek, die beim Indomethacin fem't.
7 8
Tabelle I
Prozentuale Rückbildung des Ödems .... . . . ., . ι , ι , .ι · . ■ ims· ku· p.ci.) (40 Rauen pro (!nippe)
Wirksamkeit von Vcrhinduiii! I und indomethacin neun ,, . , , . . ,
,. . .. . im',· ,. t-> ι \erhinilimi· I Indomethacin
I arragecnin-Odem dor Rallenplole (Sprague Dawley- ;
Ratten: DI!<„ durch graphische Interpolation berechnet). ^ ^ r
63.0
Dosis Prozentuale Kiickhildiinu des ttilems M) 62.S 7S.I
(mg ki! pol (40 RaIkMi pm (iriippv)
Verbindung I Indomethacin in 75
7.5 35.2
12 43. 3
M) 62.S
47 61J. I
75 77.4
IS 86.6
ι.: 12.Λ 24.: is7
3.1) 21.3 39.Λ Di -.„ is Dl ·„, (,
Tabelle 2
Antagonistische W irksanikeii der Verbindung I und des Indoinclhacins in bc/ug auf das Cotton Pellets (iranulom in Rallen
S„h.,.„w (mg k;j p.o. I R.Uten insgesamt bez. d Konli ollen
1 rdmiBöl*) (Kontrollen) 3(1
Verhindiini! I : < 3 30 22.5
Indomethacin 2 ν 3 30 32.2
*l 2 · s ml kg die p.o.
I abelle 3
Analgctischc Wirksamkeit der Verbindung I und lies Indonicthacins l-ffckt auf der Schwelle /ur Schinei/empruul lichkeil. her\orgerurcn durch Druck auf die mittels Bierhele entzündete Raüenpfote (Tesi nach Randall und Sei it to)
Suhsian/ Dosis Zahl der Schnier/einpfindlichkeils- % I rliöhiini: der
(nip ki! p.o.) beniit/tcn schwelle (in Cir) der Sehwelle luv
Rillten*) Rallenpl'ole*·) der Kontrolle
trdiiiiüöl (Kontrollen] (10 ml kg) 30 64.3 + 4.1
Verbindung I 30 30 89.3 f 5.6***) 38.9
Erdnußöl (Kontrollen) (10 ml kg) 30 60.115
Indomethacin 20 " 30 118.1^8.2***) 96.5
*) Diirehsehniitsdatcn son drei I \perinienlen.
**) Durehschniilsdateii entnoninien aus durehgel üesiiniimingen nach lh'r,). 2h(r,). 311(V1I nach Verabreichung der
Substanz miilcls der Formel ■ ' : ' " ***) Wertev.siui. Hedeuliini: tP< 0.011 gegenüber jener der Kontrolltiere.
Tabelle 4
Akute Toxizität (DL,,,) von \erbindung I und des Indonicthacins in Mäuser, und Ratten (per os).
Tierart Zahl der DL5,, (mg kg) und Ziiverlässigkeilsgrenzen
Tiere (/i = 0.05)*>
Verbindung I Indomethacin
Maus NMRI 330 942 (1152-849) 45 (24-73) Raite Sprague Da\vle\ 365 270 (302-24!) 16 (12-23) *) 15 Beobachtungslage nach der Verabreichung, die DL*,, sind nach Liichfield und Wilcoxon restgestellt-Erfindungsgemäß kann die Verbindung der Formel I dungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen könin der Therapie sowohl als freie Base als auch als nen oral, rektal, parenteral oder in Formen von Crems pharmazeutisch verträgliches Salz verwendet werden. und Salben appliziert werden.
Die pharmazeutischen Zubereitungen, die die Verbin- Erfindungsgemäß seien als feste pharmazeutische dung der Formel I und/oder eines ihrer pharmazeutisch ts Zubereitungen Tabletten, Pulver oder Granulate erverträglichen Salze enthalten, können in reinem wähnt In diesen pharmazeutischen Zubereitungen ist Zustand oder auch in Anwesenheit eines Lösungsmittels der erfindungsgemäße Wirkstoff mit inerten Verdün- oder eines Oberzugs hergestellt werden. Die erfin- nungsmitteln wie z. B. Saccharose, Lactose oder Stärke
gemischt. Anstelle der Verdünnungsmittel können auch andere Stoffe verwendet werden, wie Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat.
Als erfindungsgemäße flüssige pharmazeutische Zubereitungen seien pharmazeutisch verträgliche Emulsionen. Lösungen. Suspensionen, Sirups und Elixiere genannt, die inerte flüssige Verdünnungsmittel enthalten, z. B. Wasser oder Paraffinöl; diese pharmazeutischen Zubereitungen können auch andere Substanzen enthalten, wie z. B. Emulgatoren, Färbmittel sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze.
Als erfindungsgemäße pharmazeutmhe Zubereitungen /ur parenteralen Verabreichung seien sterile wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen genannt. Als Lösungsmittel bzw. Trägerstoff können 7. B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol, Pflanzenöle, wie z. B. Olivenöl und/oder inji/ierbare organische Ester, wie ?.. B. Ölsäureäthylat, verwendet werden.
.Solche erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen können eventuell auch Emulgatoren und Dispergiermittel enthalten. Die Slerilisierung kann nach verschiedenen Methoden vorgenommen werden, z. B. mittels eines bakteriologischen Filters, durch Einverleibung eines Sterilisationsmittels in die pharmazeutische Zubereitung, durch Bestrahlung oder Erhitzung. Die erfindungsgemäßen injizierbaren pharmazeutischen Zubereitungen können auch als feste sterile pharmazeutische Zubereitungen hergestellt werden, die erst kurz vor ihrer Anwendung mittels steriler injizierbarer Flüssigkeiten aufgelöst werden.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen zur Rektalapplikation können in Form von Suppositorien vorliegen, die neben dem Wirkstoff Trägerstoffe, wie z. B. Kakaobutter oder andere für Suppositorien geeignete Wachse, enthalten.
Die als Ausgangsprodukt verwendete 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure der Formel Il kann z. B. wie in der GBPS 11 64 585 und in der FR-PS 6 444 M beschrieben hergestellt werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1
In einem mit Rührwerk und Rückflußkühler versehenen Kolben setzt man 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure (13,71g; 0,05 Mol) mit einem Überschuß an Thionylchlorid in Anwesenheit von wasserfreiem Diethylether um. Die Mischung wird für 4 bis 8 Stunden unter Rühren gekocht, dann dampft man bei vermindertem Druck das Lösungsmittel und den Thionylchlorid-Überschuß ein. Anschließend wird der Abdampfrückstand mit wasserfreiem Benzol oder Toluol aufgenommen und erneut bis zur Trockene eingedampft Dieser Versetzung wird wiederholt und man erhält als Rückstand ein leicht gelb gefärbtes öl: 2-(3-BenzoylphenylVpropionylchlorid, das für den folgenden Verfahrensschritt unmittelbar benutzt wird.
Man löst in einem vor Feuchtigkeit geschützten, mit Rührwerk und Rückflußkühler versehenen Kolben N-(4-Oik>rbeiizhvdryl)-N4hydimyäthoxy>piperazin-Base (18,75 g, 0,05MoI) mit einem inerten und wasserfreien Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol oder Toluol Zu dieser Lösung gibt man das gesamte vorher zubereitete saure Chlorid, welches in demselben Lösungsmittel gelöst ist, in dem man die Umsetzung vornimmt, oder in einem anderen Lösungsmittel, welches mit dem ersten mischbar ist; dann kocht man die Mischung während 2 bis 6 Stunden. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wäscht man die Reaktionsflüssigkeit mit einer alkalischen wäßrigen Lösung, z. B. mit einer wäßrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonat- > lösung oder verdünnter Natronlauge. Dann wäscht man sie mit Wasser. Die getrennte organische Phase wird, nachdem sie getrocknet und filtriert ist, gekühlt und dann langsam mit Salzsäure unter fortwährendem Kühlen und Rühren vergast. Es bildet sich ein weißer
ίο Niederschlag, der durch Filtrieren gesammelt wird und welchen man über dem Filter mit wasserfreiem Diäthyläther wäscht. Das Produkt, das sehr hygroskopisch ist, wird kristallisiert, um so bei F = 86 bis 93° C analytisch reines N-[2-(J-Benzoylphenyl)-propionyl-
! ι äthylendioxyäthyl]N'(4 chlorbenzhydrilj-piperazin F = 86 bis 93" C (unkorrigiert) für C,7H«CI N2O4 · 2 HCI:
berechnet: 10,66% HCI
gefunden: 10.56% HCI
zu erhalten.
Anstelle von wasserfreiem Diäthyläther kann man auch andere inerte, niedrigsiedende Lösungsmittel, wie z. B. wasserfreies Dichlormethan, verwenden.
Be ispi el 2
Zu einer Suspension von N-(4-Chlorbenzhydryl)-N'-(hydroxyäthoxyäthyl)-piperazindichlorhydrat (22.4 g; 0,05 Mol) in einem inerten organischen und wasserfrei-
jo en Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol oder Benzol, wird wasserfreies Triäthylamin (15.2 g) unter Kühlung zugegeben.
Zu diesem Gemisch wird wie in Beispiel 1 beschrieben hergestelltes und mit einem inerten und wasserfreien
ü Lösungsmittel verdünntes 2-(3-Benzoylphenyl)-propionchlorid (13,6 g; 0,05 Mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 2 bis 8 Stunden unter Rühren gekocht, dann läßt man es bis auf Raumtemperatur abkühlen und filtriert es, um den Festkörper zu
Ji) beseitigen. Das klare getrocknete und eingedampfte Filtrat bildet als Rückstand ein leicht strohgefärbtes öl, welches in Äthanol gelöst wird. Die alkoholische Lös· -jig wird dann mit einem Überschuß an äthanolischer gesättigter Pikrinsäurelösung unter Rühren versetzt. Es
4-, fällt ein gelber Festkörper aus, welcher nach einigen Stunden Stehenlassen über einem Büchner-Filter gesammelt, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert wird. Man erhält N-[2-(3-Benzoylphenyl)-propionyl-
äthylendioxyäthylJ-N'-^-chlorbenzhydrylJ-piperazin-dipikrat. F= 144 bis 146°C (unkorrigiert).
FUrC49H45ClN8O10
berechnet: C 55,03 H 4,24 N 10,47%;
gefunden: C 55.20 H 433 N 1032%.
Beispiel 3
2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure wird wie in Beispiel 1 behandelt, aber man setzt als halogenierendes Mittel Thionylbromid anstelle von Thionylchlorid ein.
Nach Beseitigung des Reagensüberschusses, zuerst durch Destillation bei vermindertem Druck und dann durch azeotrope Destillation mit einem inerten Lösungsmittel, z.B. Benzol, erhält man 2-i3-Benzoylphenyl)-propionylbromid als gelb-oranges 01, welches
wie in Beispiel 1 mit N-{4-ChIorbenzhydryl)-N'-{hydroxyäthoxyäthyi)-piperazin umgesetzt wird. Man verfahrt wk; in Beispie! 2 beschrieben and erhält die rohe freie Base des N-[2-(3-Benzoylphenyl)-propionyIäthylendi-
Il
oxyäthyl]-N'-(4-chlorbenzhydryl)pipera/.ins. mil Refraktionsindex η 22"/D= 1,482, aus welcher man das analytische Muster erhält, indem man mit einer Kieselgelsaule reinigt und Chloroform oder Athylacetat als elmierendes Mittel verwendet.
Dünnschichtchromatographie: Kieselgelplatten
(Merck F 254) Äthylacetat als Lösungsmittel; einheitlicher Fleck (Rf 0,33).
FUrC37HwCINiO4
berechnet: C 72.71 H 6,43 H 4,58% gefunden: C 72,83 H 6,40 H 4.61%
Die Base hat ein UV-Spektrum (lOy/ml in EtOH). welches zwei Maxima bei λ 255 (E] 282) und A 230 μπι (E',"; 355) und ein IR-Spektrum mit Höchst werten bei 2800, 1740, 1665. 1600, 1490, 1455 und 1290 cm-'aufweist.
Beispiel 4
2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure (25,42 g: 0.1 Mol) wurde mit Essigsäureanhydrid (60 bis 100 ml) wahrend 8 bis 15 Stunden gekocht. Man dampft den Anhydridüberschuß und die gebildete Essigsäure bei vermindertem Druck ein und gibt zum öligen Rückstand ein organisches, nicht in Wasser mischbares Lösungsmittel wie z. B. Benzol oder Toluol oder Chloroform. Dann wäscht man die organische Lösung mit einer verdünnten Base, z. B. mit einer 5 bis IO%igen Natronlauge, dann mit Wasser, und nach Trocknung und Eindampfung der organischen Phase wird der Rückstand mit Äthanol aufgenommen. Die alkoholische Lösung wird für einige Zeit in der Kälte belasssen. Es kristallisiert das gewünschte Anhydrid aus. Einen dünnschichtchromato- graphische Prüfung zeigt, daß dieses Anhydrid noch Spuren der Ausgangssäure aufweist. Man wiederholt daher die Kristallisation bis man das chromatographisch reine Produkt erhält.
Das 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäureanhydrid
schmilzt bei 213 bis 216° C (unkorrigiert).
Zu einer in einem inerten, wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie z. B. Benzol oder Toluol, gelösten N-^-ChlorbenzhydrylJ-N'-fhydroxyäthoxyäthylJ-piper- azin-Base (18,75 g; 0,05 ΜοΠ Lösung gibt man das vorher hergestellte Anhydrid (27,0 g; 0,055 Moi) und kocht das Reaktionsgemisch während 2 bis 8 Stunden. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur extrahiert man die organische Lösung mit einer Alkalilauge, z. B. einer 5%igen Natronlauge oder mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung. Man entfernt die wäßrige alkalische Phase, aus welcher man 2-(3-Benzoy!phenyl)-propionsäure zunickgewinnen kann und trocknet die organische Phase, nitriert sie und dampft das Lösungsmittel bei vermindertem Druck ein. Man erhält als Rückstand ein Öl, welches mit ein wenig Äthanol aufgenommen wird. Man kühlt dann die alkoholische Lösung ab und gibt unter Rühren langsam kalte konzentrierte Schwefelsäure zu. Wenn das Gemisch sauer reagiert, rührt man es unter Kühlung bis das Salz auszukristallisieren beginnt, IaBt es über Nacht in der Kälte stehen, sammelt den Festkörper, wäscht ihn über dem Filter mit kaltem, wasserfreiem Äthanol und trocknet ihn unter vermindertem Druck bei 50 bis 60° C Das so erhaltene rohe Produkt reinigt man durch Umkristalüsation aus Athylacetat und aus absolutem Alkohol bis ein konstanter Schmelzpunkt erhalten wird Das analytisch reine Salz schmilzt bei 147 bis 1500C und ist N-{2-{3-Benzojipheny!)-pröpiöny!äihy!endioxyäthyfJ-N'-{4-chlorbenzhydryl)-piperazindisulfaL berechnet:
C 55.04 H 5.36 N 3.67 S 7,94 Cl 4.39% gefunden:
C 54.96 H 5.12 N 3.55 S 8.00 Cl 4,27%
Beispiel 5 In einem gut getrockneten, vor Feuchtigkeit ge-
K) schützten, mit Rührwerk, Beladungstrichter, Thermometer und Rückflußkühler versehenen Kolben löst man 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure (30,5 g; 0.12 Mol) mit einem wasserfreien Keton, vorzugsweise Dimclhylketon oder Methylethylketon.
•ϊ Zur Lösung gibt man wasserfreies Triethylamin (16.7 ml; 0.12 Mol). Man kühlt das Gemisch zwischen 0 und - If C, dann gibt man langsam unter Rühren Äthylchlorcarbonat (11.5 ml; 0.12 Mol) zu, indem man die Temperatur /wischen 0 und — 10 C hält. Man rührt
_·., 30 Minuten bei ungefähr -5"C. Während dieser Zeit fäll! ein Festkörper. Triäthylaminchlorhydrat. in der Reaktionsflüssi^keit aus. während sich gleichzeitig das gemischte Anhydrid der Formel (Vl) (worin R = C2H, bedeutet) in der Lösung bildet. Man gibt dann schnell
;·, N-(4-Chlorbenzhydr\!)-N'-[2-(2-hydroxyäthoxy)-äth)l]-piperazin-Base (37.5 g; 0.1 Mol) zu. welches in demselben für die Umsetzung benützten Keton gelöst wird. Dann rührt man die Flüssigkeit 30 Minuten, indem man die Temperatur zwischen 0Λ und — 100C hält.
i" Daraufhin läßt man die Temperatur spontan bis zur Raumtemperatur ansteigen und rührt noch 1-4 Stunden. Man filtriert den vorhandenen Festkörper ab. wäscht ihn über dem Filter mit dem schon benützten Keton und damp't die gesammelten Filtrate und
c. Waschlaugen ein. Zum Rückstand gibt man Athylacetat und wäscht die organische Lösung mit einer Alkalilauge. z. B. 5%iger Na'.riumlauge oder 5%iger Natriumcarbonatlösung.
Man trenn', die organische Phase ab. trocknet sie und
gibt zur filtrierten Lösung in Äthylacetat gelöste Maleinsäure (25,5 g; 0.22 Mol). Man rührt sorgfältig und läßt in der Kälte auskristallisieren, indem man die Lösung vor Feuchtigkeit schützt. Man sammelt das Produkt und kristallisiert es aus Athylacetat bis zu
Ji einem konstanten Schmelzpunkt aus. So erhält man das Dimaleat der organischen Base der Formel (I). F 97-99cC.
FUrC45H47CINjO,:
berechnet:
V) C 64.10 H 5.62 N 3.32 Cl 4.21% gefunden: C 6425 H 5.55 N 3.21 Cl 4.16%
Beispiel 6
Indem man dieselben Mengen und dasselbe Verfahren wie in Beispiel 5, aber mit Isobutykhlorformiat (16,4 g; 0,12 Mol) anstelle von Äthylchlorcarbonat, benützt, wird das gleiche Produkt wie im vorigen Beispiel beschrieben, aber mit einer besseren Ausbeute, erhalten.
Nach der bereits bekannten Behandlung wird der Ester der Formel (I) als freie Base isoliert, indem man ihn in einer ICieselgelsäule reinigt und mit Athylacetat eluiert- Der erwähnte Ester besitzt denselben Refraktionsindex und weist einen einheitlichen chromatcgrapiiisehen Reck auf wie derjenige, welcher gemäß Beispiel 3 erhalten wird.
Beispiel 7 Beispiel 10
Ein Gemisch von 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäurc (5.1 g; 0,02 Mol) und N-(Chlorbenzhydril)-N'-[?-(2-hydroxyävhoxy)-ä thyl]-piperazin (7,5 g; 0,02 MoJ) (in einem > wasserfreien Äther, vorzugsweise Tetrahydrofuran, gelöst) wird mit Dicyclohexylcarbodiimid (4,5 g; 0.072 Mol) versetzt, und das sorgfältig gerührte Gemisch wird bei 40 —800C für mehrere Stunden stehengelassen. Von Zeit zu Zeit wird umgerührt. Man filtriert den i<> getrennten Dieyclohexylharnstoff, und das Filtrat wird bei vermindertem Druck eingedampft (manchmal empfiehlt sich, wenn eine Halbkonzentration erreicht ist. eine /weite Filtration zur Beseitigung von weiterem Dieyclohexylharnstoff). ι,
Mar. gibt zum Rückstand Chloroform, wäscht die Chloroformlösung erst mit Wasser und dann mit verdünntem Alkali und dann noch einmal mit Wasser. Man trocknet und dampft die Lösung ein. Als Rückstand wird ein Öl erhalten, welches, wenn es mit Pikrinsäure
Cfnncf/püüKi
Man verfährt wie im vorigen Beispiel, jedoch unter Ausschluß des Lösungsmittels. Auch in diesem Fall wird die erhaltene Base nach der üblichen Behandlung zum Maleat umgewandelt. Man erhält eine Verbindung mit denselben chemisch-physikalischen Eigenschaften, welche nach den Beispielen 5 und 8 erhalten werden.
Beispiel 11
In wasserfreiem Pyridin löst man 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure (12,7 g; 0,05 Mol). Zur Lösung gibt man Benzolsulfonylchlorid (17,5-26,5 g); dann kühlt man das Gemisch in einem Eisbad und, wenn die Temperatur ihr Minimum erreicht hat, gibt man in wasserfreiem Pyridin gelöstes N-(4-Chlorbenzhydryl)-N'-[2-(2-hydroxyäthoxy)-äthyl]-piperazin (18,7 ^; 0,05 Mol)zu. Man kühlt noch eine Stunde, dann gießt man die Reaktionsflüssigkeit in drei- bis vierfaches Volumen
versetzt 'viiu, cm .iai/. um uci 144-I46"C (in Mischung ebenfalls F 144-146"C) bildet.
Beispiele
Man verfährt wie in Beispiel 7, aber indem man das Diisohexylcarbodiimid durch Diisopropylcarbodiimid (Formel VII; R = R'=(CH,);-CH: Kp. 147-149) ersetzt.
Um die freie Base der Formel (I) (wie in Beispielen 3 in und 6 erläutert wird) zu e·: halten, versetzt man das so gewonnene Öl mit einer äquimolaren Menge Maleinsäure, indem man als Lösungsmittel für die Base und für die Säure ein wasserfreies organisches Lösungsmittel, vorzugsweise Äthylacetat, benützt, und läßt es für einige r> Stunden in der Kälte stehen; ein kristalliner, weißer Körper, der über dem Filter gesammelt wird, wird ausgeschieden; man wäscht ihn mit wasserfreiem und kaltem Äthylacetat und kristallisiert ihn aus wasserfreiem Äthylacetat um. So erhält man d;.s Mono-Maleat 4n oder neutrale Maleat des N-[2-(3-Benzoylphenyl)-propionyläthylendioxyäthylj'-N'-^-chlorbenzriydriiypiperazins. F. 101 - 104°C(unkorrigiert).
FUrC41H43CIN2O3
berechnet: N 3,85 Cl 4.87% 4'
gefunden: N 3.73 Cl 4.80%
Beispiel 9
in
In einem vor Feuchtigkeit geschützten, mit Rührwerk. The-mometer und Rückflußkühler versehenen Kolben löst man 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure (7.6 g: 0,03 Mol) in einem inerten und wasserfreien Lösungsmittel. ζ. B. Benzol oder Toluol. Zur Lösung gibt man Trifluoressigsäureanhydrid (17 ml) zu. Nach einigen Minuten des Rührens gibt man N-(4-Chlorbenzhydril)-N'-[2-(2-hydroxysthoxy)-äthyl]-piperazin. wasserfreie Base, zu. Man hält das Reaktionsgemisch für einige Stunden zwischen 20° und 60° C; dann gibt man eine 10%ige Natronlauge zu. Man trennt die organische Phase, wäscht mit Wasser und trocknet sie. Nach Filtration und Eindampfung erhält man als Rückstand ein gelbliches öl, welches zum Dimaleat, wie in Beispiel 5 beschrieben, umgewandelt wird. Das so erhaltene Salz hat denselben Schmelzpunkt und gibt den gleichen einheitlichen chromatographischen Fleck, wie die bekannte Probe des Beispiels 5.
vermindertem Druck eingedampft, um das azeotrope Pyridin-Wasser-Gemisch (Kp. 92-93°C [760mm]) zu entfernen. Wenn es nicht mehr gelingt, noch weiteres azeotropes Gemisch zu entfernen, nimmt map den Rückstand mit Dichlormethan auf und wäscht die Lösung mit verdünntem Alkali, z. B. mit 5%iger Natronlauge und dann mit Wasser. Nach Trocknung, Filtration und Eindampfung der organischen Phase neutralisiert man die so erhaltene Base mit Schwefelsäure, wie in Beispiel 4 beschrieben. Die Schmelzpunkte der durch diese zwei Methoden erhaltenen Produkte unterscheiden sich nicht voneinander, auch nicht der des Gemisches: F 147-150°C(unkorrigiert).
Beispiel 12
Man verfährt wie in Beispiel 11, wobei das Benzolsulfonylchlorid durch p-Toluolsulfonylchlorid ersetzt wird.
D is so'erhaltene Disulfat hat die gleichen physikalischen Eigenschaften wie das mit den Verfahren in Beispielen 4 und 11 gewonnene.
Beispiel 13
In einem mit Rührwerk, Thermometer u->d Gaszuleitungsrohren versehenen Kolben löst man 2-Brom-läthyl-pyridin-tetrafluorborat (3,29 g; 0.0 !2 Mol) mit wasserfreiem Dichlormethan. Nach der Verdrängung der Luft aus der Apparatur mittels langsamen Durchströmens wasserfreien Stickstoffes gibt man ein Gemisch von 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure (2,54 >?: 0,01 Mol), N-(4-ChlorbenzhydryP N'-[2-(2-hydroxyätl,-oxy)-äthyl]-piperazin (3,74 g;0,01 Mol) und Tributylamin (4.44 g; 0,024 Mol) zu, indem man die Atmosphäre stets inert hält
Nachdem man über Nacht bei Raumtemperatur gerührt hat, dampft man das Lösungsmittel ein und reinigt den Rückstand wie in Beispiel 3 beschrieben.
Das so erhaltene Produkt ist ein fast farbloses öl. Es hat dieselben chemisch-physikalischen und chromatographischen Eigenschaften der freien Basen, weiche nach den Verfahren der Beispiele 3 und 6 erhalten werden.
Beispiel 14
Man verfährt in analoger Weise zu Beispiel 13, wobei man 2-Brom-l-äthyl-pyridinium-tetrafluorborat durch 2-Brom-l-methyi-pyridinium-bromid ersetzt, hergestellt
gemäß K. Saigo, M. Usni, K. Kikudri, E Shimada, T. Mukaiyamaim Bull Chem.Soc.Jpn, 50/7,1863(1977).
Beispiel 15
In destilliertem Wasser löst man Kaliumhydroxid (0,57 g; 0,01 Mol). £ry Lösung gibt man 2-{3-Benzoylphenyl)-propionsäure (2^4 g; 0,01 Mol), die sich in kurzer Zeit vollständig löst Getrennt löst man Silbernitrat (1,52 g; 0,009 Mol) in destilliertem Wasser, Unter kräftigem Rühren gibt man die Silbernitrat-Lösung zu der Lösung, die das Kaliumsalz der Säure enthält Es fällt das Silber 2-(3-BenzoylphenyO-propionat als weißer Festkörper, der sich über dem Filter sammelt, aus. Man wäscht ihn zuerst mit Wasser und da.in mit ein wenig Methanol. Man trocknet das Salz bei vermindertem Druck über das Phosphorsäureanhydrid bei Raumtemperatur und im Dunkeln.
Das zuvor erhaltene Salz wird mit N-(4-Chlorbenzhydryl)-N'-(2-bromäthoxy)-äthyl)-piperazin, einer Zwischenverbindung der Formel CVIH) (X = Br), erhalten gemäß der GB-PS U 74 819 und der FR-PS 73 03 599, gemischt Pas Gemisch wird für einige Stunden auf dem kochenden Wasserbad gerührt und erwärmt Das Reaktionsgemisch wird mit 10%iger Natronlauge aufgenommen. Nach sorgfältigem Rühren extrahiert man mit Chloroform.
Man wäscht die Chloroformlösung mit verdünnter Aikalilauge, mit Wasser und läßt sie dann durch eine kurz: Florisil-Säule fließen und isoliert schließlich den reinen Ester der Formel (I) über eine Kieselgelsäule wie in den Beispielen 3,6 und 12 beschrieben.
Aus dem so erhaltenen öl erhält man, nachdem es mit Schwefelsäure, wie in Beispiel 4 beschrieben, zu einem Salz umgesetzt wurde, das Disulfat, welches allein und in Mischung mit dem durch das Verfahren des Beispiels 4 erhaltenen Produkt bei 147-1500C (unkorrigiert) schmilzt
Beispiel 16
2-(3-BenzoyIphenyl)-propionsäure (12,7 g; 0,05 Mol) wird zum entsprechenden sauren Chlorid, wie in Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt
Das ganze so erhaltene 2-(3-Benzoylphenyl)-propionylchlorid (0,05 Mol) wird in einem inerten Lösungsmittel, wie z, B. Benzol oder Toluol, gelöst und mit einer äquimolekularen Menge (2£'-DihydroxydiäthyIäther) (53 gj 0,05 Mol) in Anwesenheit einer organischen oder anorganischen Base, z. B. Triäthylamin (0,055 Mol), umgesetzt
Nachdem man die Reaktionsmischung für einige Stunden gekocht hat, kühlt man dieselbe, wäscht sie mit einer verdünnten Alkalilauge, z. B. mit 5%igem Natriumcarbonat, dann mit Wasser, mit einer verdünnten Mineralsäurelösung, z. B. 2N Salzsäure, noch einmal mit Wasser, und schließlich trocknet man sie, filtriert und dampft sie bei vermindertem Druck ein.
__ Man nimmt den Rückstand mit wasserfreiem Äthylacetat auf, und durch eine Kieselgelsäule isoliert man das Mono-2-(3-BenzoyIpheny!)-propionat des 22-Dihydroxydiäthyläthers mit wasserfreiem Äthylacetat oder Chloroform.
Nach Trocknung und Eindampfung des Lösungsmittels löst man das so erhaltene Produkt in einem inerten und wasserfreien organischen Lösungsmittel, z. B. Benzol oder Toluol, und versetzt die Lösung mit Phosphorpentachlorid. Man kocht die Lösung für einige Stunden, beseitigt das Lösungsmittel der Umsetzung und destilliert den Rückstand fraktioniert; man erhält das Produkt der Formel (IX) (worin X=Cl).
Diese Halogenverbindung (3,61 g; 0,01 Mol) wird in einem Kolben mit P-Chlorbenzhydrylpiperazin (2,86 g; 0,01 Mol; Kp. 178-1800C bei 0,5 mm) 12-20 Stunden gerührt und auf einem kochenden Wasserbad erwärmt Nach Abkühlung gibt man eine alkalische (pH 8-9)
Lösung zu und extrahiert die Mischung mit einem organischen, nicht in Wasser mischbaren Lösungsmittel,
z. B. Dichlormethan.
Man trennt die organische Lösung, man trocknet sie und dampft sie ein, dann nimmt man den Rückstand mit absolutem Alkohol auf und versetzt die Lösung mit einer gesättigten äthanolischen Pikrinsäure-Lösung. So verursacht man die Ausfällung eines teilweise gummiartigen Festkörpers, welcher, nach einigen Umkristallisie-
rangen aus Äthanol, kristallin wird und einen Schmelzpunkt von 144-146°C (unkorrigiert) und dieselben chemisch-physikalischen Eigenschaften des durch Beispiel 3 erhaltenen Produktes hat
230 237/4»

Claims (1)

  1. Palentansprüche:
    .<*^1Hr; .-UU1
    -μ->λ -ίί:-.^. f-Μ'
    CH-C-O-CH2CH2—O-^-CHjCHv— N
    I Il
    CH3 O
DE2950378A 1979-03-12 1979-12-14 N-eckige Klammer auf 2-(3-Benzoylpheny)-propionyläthylendioxyäthyl eckige Klammer zu -N'-(4-chlorbenzhydril)- piperazin, dessen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zubereitung Expired DE2950378C2 (de)

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