CS221924B2 - Způsob výroby ergopeptinových derivátů - Google Patents
Způsob výroby ergopeptinových derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CS221924B2 CS221924B2 CS413180A CS413180A CS221924B2 CS 221924 B2 CS221924 B2 CS 221924B2 CS 413180 A CS413180 A CS 413180A CS 413180 A CS413180 A CS 413180A CS 221924 B2 CS221924 B2 CS 221924B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- hydrogen
- formula
- compounds
- methyl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 16
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- ZCQPDHIMSLIIDW-MEBBXXQBSA-N (6ar,9r)-5,7-dimethyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylic acid Chemical class C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=C(C)NC3=C1 ZCQPDHIMSLIIDW-MEBBXXQBSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- -1 starch or gelatin Chemical class 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000022540 Consciousness disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229950010031 beta-ergocryptine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003970 cerebral vascular damage Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 229940069063 dihydro-beta-ergocryptine Drugs 0.000 description 1
- 229960004290 dihydroergocornine Drugs 0.000 description 1
- 229960004318 dihydroergocristine Drugs 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- AFFLEALSHYGOOD-NOURLPFCSA-N mergocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(C)NC3=C1 AFFLEALSHYGOOD-NOURLPFCSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000002746 orthostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 208000009999 tuberous sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Vynález popisuje způsob výroby sloučenin obecného vzorce I
(I)
ve kterém
R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Rg představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,
Rj, R^ nezávisle na sobé znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy
uhlíku,
R^ představuje atom vodíku a v případě, že Ry znamená atom vodíku, může představovat rov
než atom bromu, a
Rg a Ry společně tvoří jednoduchou vazbu nebo každý ze symbolů Rg a Ry znamená atom vodíku
nebo Rg představuje metoxyskupinu a Ry znamená atom vodíku,
a jejich adičních solí s kyselinami.
Description
(54) Způsob výroby ergopeptinových derivátů
Vynález popisuje způsob výroby sloučenin obecného vzorce I
(I) ve kterém
R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Rg představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,
Rj, R^ nezávisle na sobé znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R^ představuje atom vodíku a v případě, že Ry znamená atom vodíku, může představovat rov než atom bromu, a
Rg a Ry společně tvoří jednoduchou vazbu nebo každý ze symbolů Rg a Ry znamená atom vodíku nebo Rg představuje metoxyskupinu a Ry znamená atom vodíku, a jejich adičních solí s kyselinami.
V obecném vzorci I představuje R1 například metylovou skupinu nebo isopropylovou skupinu, R2 znamená například benzylovou skupinu nebo s výhodou rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, R^ představuje například n-propylovou nebo isopropylovou skupinu, a s výhodou pak metylovou skupinu. R^ a R^ představují s výhodou vždy atom vodíku a Rg a Ry tvoří účelně vazbu.
Sloučeniny obecného vzorce X se mohou vyskytovat ve formě dvou isomerů, a to ve formě sloučenin s konfigurací 8R a sloučenin s konfigurací 8S. Sloučeniny obecného vzorce I s konfigurací 8R jsou výhodné.
Ve švýcarském patentním spisu č. 588485 je již popsána příprava široké skupiny produktů, zahrnující mimo jiné i sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu s konfigurací 8R, kde Rj znamená metylovou skupinu a R^, Rg a Bj představují vždy atom vodíku. V tomto patentním spisu není však konkrétně jmenován ani jeden peptidický námelový alkaloid substituovaný v poloze 2. Mimoto není pro tuto skupinu sloučenin uváděno žádné terapeutické použití.
V souhlase s vynálezem se sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami vyrábějí tak, že se adiční sůl s kyselinou sloučeniny obecného vzorce II
ve kterém
R1 a Rg mají shora uvedený význam, kondenzuje s reaktivním derivátem kyseliny obecného vzorce III
ve kterém
R-p R^, Rj, Rg a Bj mají shora uvedený význam, a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své adiční soli s kyselinami.
Reakci ve smyslu vynálezu je možno uskutečnit postupem analogickým známým metodám kondenzace, jimiž se připravují analogické peptidické námelové alkaloidy.
Vhodnou adiční solí aminocyklolu s kyselinou je hydrochlorid.
Jako reaktivní funkční deriváty 2-metyllysergové kyseliny je možno používat například chlorid této kyseliny, azid této kyseliny nebo její smíšený anhydrid s kyselinou sírovou nebo trifluoroctovou.
Je však možno použít rovněž adiční produkt derivátu 2-metyllysergové kyseliny s dimetyl formamidem nebo acetamidem a thionylchloridem, s fosgenem nebo chloridem kyseliny šlavelové.
Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti trietylamínu nebo pyridinu. Vhodnými rozpouštědly jsou například chloroform, metylénchlorid, dimetylformamid nebo acetonitril.
Reakci je možno uskutečnit při teplotě mezi -30 °C a +20 °C.
Sloučeniny podle vynálezu je možno z reakční směsi izolovat a vyčistit o sobě známým způsobem.
Pokud popisované sloučeniny jsou nenasycené v poloze 9, 10, získávají se ve formě směsí isomerů s konfigurací 8R a 8S, které je možno dělit o sobě známým způsobem, například chromatograficky. 8R- a 8S-isomery je možno v případě potřeby o sobě známým způsobem epimerizovat, například působením kyselin.
Volné báze je možno převádět na adiční soli s kyselinami a naopak. Kyselinami vhodnými pro přípravu solí jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina maleinová, kyselina fumarová a kyselina vinná.
Pokud není popsána příprava výchozích látek, jsou tyto látky buS známé nebo je lze připravit o sobě známými postupy, popřípadě postupy analogickými postupům zde popsaným.
Sloučeniny podle vynálezu nebyly dosud popsány v literatuře. Tyto látky vykazují při pokusech na zvířatech zajímavé farmakologické vlastnosti a lze je proto použít jako léčiva.
Sloučeniny podle vynálezu zejména vykazují stimulační účinek na receptory dopaminu.
Nové sloučeniny je možno na základě jejich dopaminergních vlastností používat k léčbě parkinsonismu.
Dále vykazují sloučeniny podle vynálezu zbrzňující účinek na sekreci prolaktinu a lze je proto používat k léčbě akromegalie.
Popisované sloučeniny dále zvyšují bdělost a vykazují psychostimulační účinky. Zmíněné látky je proto možno používat při poškození mozkových cév, při mozkové skleróze, při mozkové nedostatečnosti nebo při poruchách jasného vědomí v důsledku lebečních traumat.
Mimoto vykazují sloučeniny podle vynálezu antidepresivní účinnost a lze je proto používat jako antidepresiva.
Konečně pak tyto látky mají tonisační účinky na cévy a ovlivňují jak periferní, tak i centrální oběh. Sloučeniny podle vynálezu je proto možno používat k léčbě migrény a ortho statických poruch, popřípadě k profylaxi thrombosy.
Sloučeniny podle vynálezu je možno mísit s běžnými farmaceuticky upotřebitelnými ředidly nebo nosiči a popřípadě jinými pomocnými látkami, a aplikovat například orálně nebo parenterálně., Popisované látky je možno orálně aplikovat ve formě tablet, dispergovatelného prášku, granulátu, kapslí, sirupů, suspenzí, roztoků a elixírů, a parenterálně ve formě roztoků či suspenzí, například ve formě sterilních injekčních vodných roztoků. K dosažerif dobrého vzhledu a dobrých organoleptických vlastností mohou prostředky k orálnímu podání obsahovat jednu nebo několik přísad, jako sladidel, příchutí, barviv a konzervačních činidel. Tablety je možno získat smísením účinné látky s obvyklými, farmaceuticky upotřebitelnými pomocnými látkami, jako jsou například inertní ředidla, jako uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza a mastek, granulační činidla a činidla způsobující rozpad tablet, jako škrob nebo alginová kyselina, pojidla, jako škrob nebo želatina, kluzné látky, jako stearót hořečnatý, kyselina stearová a mastek. Tablety je možno známými metodami povlékat, aby se tak zpomalil jejich rozpad a resorpce v gastrointestinálním traktu a prodloužila se doba působení.
V suspenzích, sirupech a elixírech může být rovněž účinná látka obsažena ve směsi s pomocnými látkami, obvykle používanými k přípravě takovýchto prostředků, jako jsou například suspendační činidla, jako metylcelulóze, tragant a alginát sodný, smáčedla, jako lecithin, polyoxyetylénstearát a polyoxyetylénsorbitanmonooleát, a konzervační činidla, jako etyl-p-hydroxybenzoát. Kapsle mohou obsahovat jako účinnou složku buS samotnou účinnou látku podle vynálezu nebo směa této látky s pevným ředidlem, jako uhličitanem vápenatým, fosforečnanem vápenatým nebo kaolinem.
Injekční prostředky se rovněž připravují obvyklým způsobem.
Farmaceutické preparáty obsahují zhruba až do 90 % účinné látky, přičemž zbytek tvoří nosič nebo/a přísady. Vzhledem k přípravě a aplikaci jsou výhodné pevné lékové formy, jako tablety nebo kapsle.
V následující části je uvedeno složení farmaceutických prostředků, které se vyrábějí o sobě známým způsobem.
Tablety složka hmotnost
| sloučenina obecného vzorce I, na- | ||
| příklad 2-metyl-9,10-dihydroergota- | ||
| min-mesylát | 1,025 | mg |
| kyselina vinná | 0,1 | mg |
| laktóza | 84,975 | mg |
| kukuřičný Škrob | 8 | mg |
| želatina | 0,3 | mg |
| stearát hořečnatý | 0,5 | mg |
| kyselina stearová | 1,1 | mg |
| mastek | 4 | mg |
Kapsle složka hmotnost sloučenina obecného vzorce I, například 2-metyl-9,10-dihydroergotamin ředidlo (škrob apod.)
299 mg mg
Kapalné prostředky
Složka
Hmotnost (mg)
Sterilní Kapalná suspenze suspenze k orálnímu podání
| sloučenina obecného vzorce I, například 2-metyl-9,10-dihydroergotamin | 0,5 | 0,5 |
| natriumkarboxymetylceluláza USP | 1,25 | 12,5 |
| metylcelulóze | 0,4 | - |
| polyvinylpyrrolidon | 5 | - |
| lecithin | 3 | - |
| benzylalkohol | 0,01 | - |
221934 pokračování
Hmotnost (mg)
| Sterilní injekční susDenze | Kapalná suspenze k orálnímu podání | |
| křemičitan hořečnatohlinitý | - | 47,5 |
| chulová přísada | - | podle potřeby |
| barvivo | - | podle potřeby |
| metylparaben, USP | - | 4,5 |
| propylparaben, USP | - | 1,0 |
| polysorbát 80 (například Tween 80), USP | - | 5 |
| 70% roztok sorbitolu, USP | - | 2 500 |
| pufr k regulaci hodnoty pH za účelem stabilizace | podle potřeby | podle potřeby |
| voda | doplnit do 1 ml | doplnit do 5 ml |
Pro shora uvedené aplikace se používaná dávka pochopitelně mění v závislosti na podávané látce, na způsobu aplikace a na požadovaném oěetření. Obecně se věak dosahuje příznivých výsledků při aplikaci dávek zhruba od 0,01 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Příslušnou dávku je možno aplikovat jednou dennš nébo popřípadě v několika dílčích dávkách. Pro větší savce se denní dávka pohybuje v rozmezí zhruba od 0,5 do 100 mg účinné látky. Vhodné dávkovači formy například pro orální podání obsahují vedle pevných nebo kapalných nosných látek obecně cca 0,1 až 50 mg účinné látky.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezů v žádném směru neomezuje. V těchto příkladech jsou teplotní údaje uváděny ve stupních Celsia a nejsou korigovány.
Přikladl
2-metyl-alfa-ergokryptinin a 2-metyl-alfa-ergokryptin (postup a)
2,82 g (10 mmol) bezvodé 2-metyllysergové kyseliny se rozpustí ve 25 ml absolutního dimetylformamidu přidáním 2,28 g (20 mmol) trifluoroctové kyseliny a roztok se za míchání ochladí na -10 °C. Při této teplotě se k roztoku během 5 minut přikape směs 2,52 g (12 mmol) anhydridu kyseliny trifluoroctové ve 12 ml absolutního acetonitrilu, vzniklý čirý roztok se míchá ještě 10 minut, pak se k němu za silného chlazení přidá 12 ml pyridinu a 1,81 g (5 mmol) (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-amino-5-isobutyl-1 0b-hydroxy-2-isopropyloktahydro-3,6-dioxo-8H-oxazolo [3,2-aJpyrrolo [2,1-c] pyrazin-hydrochloridu a reakční směs se ještě 1 hodinu míchá při teplotě -10 °C až 0 °C.
K zpracování se reakční směs zředí 200 ml metylénchloridu a důkladně se vytřepe 100 ml 2N roztoku uhličitanu sodného. Vodná fáze se ještě třikrát extrahuje vždy 100 ml metylénchlo ridu. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na padesátinásobném množství silikagelu, přičemž se za použití 2% metanolu v metylénchloridu vymyje čistý 2-metyl-alfa-ergokryptinin, který se krystaluje ze směsi metylénchloridu a éteru. Produkt taje za rozkladu při 225 až 227 ^C.
3% metanolem v metylénchloridu se vymyjí nejprve směsné frakce a pak čistý 2-metyl-alfa-ergokryptin, který po přidání 1 ekvivalentu kyseliny fumarové krystaluje z absolutního etanolu jako hydrogenfumarát tající za rozkladu při 181 až 184 °C, o optické rotaci = +25,0° (c = 0,2 v etanolu).
Analogickým postupem jako v příkladu 1 je možno získat následující sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I:
Příklad 2
Shora uvedená sloučenina taje po krystalizaci ze smSsi metylenchloridu a éteru za rozkladu při 219 až 221°.
Příklad 3
2-metylergotamin
Shora uvedená sloučenina taje po krystalizaci ze smSsi metylenchloridu a benzenu za rozkladu při 169 až 171° a má optickou rotaci = -100° (c = 1,0 v chloroformu).
Příklad 4
1,2-dimetylergotamin
Shora uvedená sloučenina krystaluje jako hydrogentartrát z absolutního etanolu. Produkt má teplotu tání 178 až 179° a optickou rotaci [α]^° = +44° (c = 1,0 v dimetylformamidu). Příklad 5
2-metyl-6-nor-6-isopropyl-9,10-dihydroergotamin , t
Shora uvedená sloučenina taje po krystalizaci z metanolu za rozkladu při 172° a má optickou rotaci [“]p° = -60,2° (c = 1,3 v metylenchloridu).
Příklad 6
2-metyl-9,1O-dihydro-bete-ergokryptin
Shora uvedená sloučenina taje po krystalizaci ze smSsi metylenchloridu a éteru za rozkladu při 187 až 190° a má optickou rotaci Μρθ = -3,8° (c = 0,4 v chloroformu). Příklad 7
2-metyl-9,10-dihydroergotamin
Shora uvedená sloučenina taje po krystalizaci za smSsi metylenchloridu a etylacetátu za rozkladu při 185 až 186° a má optickou rotaci [β]ρθ = -77,5° (c = 1,0 v pyridinu). Příklade
2-metyl-9,10-dihydroergokristin
Shora uvedená sloučenina krystaluje jako hydrogenfumarát ze směsi metylenchloridu a etylacetátu. Produkt taje při 191 až 192° a má optickou rotaci = -'3,9° (c = 0,6 v metanolu).
22,924
Příklad 9
2-mety1-9,1O-dihydroergonin
Produkt taje po krystalizaci ze směsi metylenchloridu a benzenu za rozkladu při ,74 až 176° a má optickou rotaci Μρθ = -57° (c = 1,0 v pyridinu).
Přikladlo
2-metyl-9,1O-dihydroergokornin
Produkt taje po krystalizaci ze směsi metylenchloridu a benzenu za rozkladu při 172 až 174° a má optickou rotaci Μρθ = -58° (c = 1 ,0 v pyridinu).
Příklad 11
2-mety1-9,10-dihydro-alfa-ergokryptin
Produkt taje po krystalizaci ze směsi metylenchloridu a éteru za rozkladu při 179 až 182° a má optickou rotaci [a]p° = -2,4° (c = 0,55 v chloroformu).
P ř í k 1 a d 12
2-metyl-2'beta-isopropyl-5*alfa-n-butylérgopeptin
Produkt taje jako hydrogenfumarát po krystalizaci ze směsi etylacetátu a acetonu za rozkladu při 157 až 160° a má optickou rotaci f«]pC = +54,0° (c = 0,55 v dimetylformamidu). Příklad 13
2-metylergokristin
Produkt taje po krystalizaci ze směsi metylenchloridu a isopropyléteru za rozkladu při 165 až '168° a má optickou rotaci [“]p° = +40,9° (c = 0,45 v dimetylformamidu). Příklad 14
2-metyl-beta-ergokryptin
Produkt taje po krystalizaci ze směsi metylenchloridu a isopropyléteru za rozkladu při 177 až ,80° a má optickou rotaci = +30,0° (c = 0,53 v dimetylformamidu).
Příklad 15
2-metylergokornln
Shora uvedená sloučenina krystaluje jako hydrogenfumarát ze směsi etylacetátu a etanolu. Produkt taje za rozkladu při 186 až 189° a má optickou rotaci [a]^° = +40,7° (c = 0,59 v dimetylformamidu).
Příklad
2-metyl-6-dametyl-2'beta-isopropyl-5'alfa-isobutylergopeptin
Shora uvedená sloučenina taje po krystalizací ze směsi metylenchloridu a éteru za roz kladu při 172 až 175° a mé optickou rotaci [«Jρθ = +60,0° (c = 0,21 v dimetylformamldu). Příklad 17
2-metyl-6-demetyl-6-etyl-2'beta-isopropyl-5'alfa-isobutylergopeptin
Shora uvedená sloučenin* krystaluje jako hydrogensulfát ze směsi etylacetátu a éteru. Produkt taje za rozkladu při 142 až 147° a má optickou rotaci = +43,2° (c = 0,45 v dimetylformamldu). «.
Claims (3)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby ergopeptinových derivátů obecného vzorce X (I) ve kterémR| znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,R2 představuje alkylovou skupinu á 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,R^ a R^ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,Rg představuje atom vodíku a v případě, že R? znamená atom vodíku, může představovat rovněž atom bromu, aRg a R^ společně tvoří jednoduchou vazbu nebo každý ze symbolů Rg a R? znamená atom vodíku nebo Rg představuje metoxyskupinu a R? znamená atom vodíku, a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se adiční sůl s kyselinou slou čeniny obecného vzorce II (II) ve kterémR1 a Rg mají shora uvedený význam, kondenzuje s reaktivním derivátem kyseliny obecného vzorce III221 (III) kdeR^, R^, Rg, Rg a Ry mají shora uvedený význam, a získané sloučeniy se popřípadě převedou na své adiční soli s kyselinami.
- 2. Způsob podj.e bodu 1 , vyznačující se tím, že 3e jako výchozí látky použijí sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém R, má význam jako v bodě 1 a Rg znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, a sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce III, ve kterém R^ má význam jako v bodě 1 s tím, že znamenají Rj,Rg a Ry vždy atom vodíku, nepředstavuje R^ metylovou skupinu.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeni ny shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém R, má význam jako v bodě 1 a Rg znamená alkylovou skupinu, a sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce III, ve kterém Rj znamená metylovou skupinu, R^ má význam jako v bodě 1 a každý ze symbolů R^, Rg a Ry znamená vždy atom vodíku.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH547779A CH643560A5 (en) | 1979-06-12 | 1979-06-12 | Ergopeptin derivatives, their preparation and use |
| CH547679A CH642082A5 (en) | 1979-06-12 | 1979-06-12 | Ergopeptin derivatives, their preparation and use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS221924B2 true CS221924B2 (cs) | 1983-04-29 |
Family
ID=25697798
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS945281A CS221925B2 (cs) | 1979-06-12 | 1980-06-11 | Způsob výroby ergopeptinových derivátů |
| CS413180A CS221924B2 (cs) | 1979-06-12 | 1980-06-11 | Způsob výroby ergopeptinových derivátů |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS945281A CS221925B2 (cs) | 1979-06-12 | 1980-06-11 | Způsob výroby ergopeptinových derivátů |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT378534B (cs) |
| CS (2) | CS221925B2 (cs) |
| SU (1) | SU953984A3 (cs) |
-
1980
- 1980-06-11 CS CS945281A patent/CS221925B2/cs unknown
- 1980-06-11 CS CS413180A patent/CS221924B2/cs unknown
- 1980-06-11 SU SU802937551A patent/SU953984A3/ru active
- 1980-06-11 AT AT0306580A patent/AT378534B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SU953984A3 (ru) | 1982-08-23 |
| ATA306580A (de) | 1985-01-15 |
| CS221925B2 (cs) | 1983-04-29 |
| AT378534B (de) | 1985-08-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100191989B1 (ko) | 신규한 결정형의 무수7-((1알파,5알파,6알파)-6-아미노-3-아자비사이클로(3.1.0)헥스-3-일)-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 메탄설폰산 염 | |
| CS202600B2 (en) | Process for preparing new derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-one | |
| CZ284336B6 (cs) | Kondenzované pyrazol-3-oxo-propannitrilové deriváty, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
| US4299836A (en) | Novel ergol-8-ene and ergolin compounds and process for preparing same | |
| CS221924B2 (cs) | Způsob výroby ergopeptinových derivátů | |
| CS200483B2 (en) | Process for preparing 6-methyl-8-/2-methylsulphinylethyl/ergoline | |
| AU704115B2 (en) | Zwitterionic forms of trovafloxacin | |
| CS208164B2 (en) | Method of making the d-2-halogene-6-methyl-8-kyan/carboxamido/methylergolines | |
| IL34747A (en) | Ergonorcornine,its 1-methyl derivative and their salts,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS221926B2 (cs) | Způsob výroby ergopeptinových derivátů | |
| AP639A (en) | Polymorphs of the pro drug 6-n-(L-Ala-L-Ala)-trovafloxacin. | |
| HU195810B (en) | Process for preparing new 8alpha-acyl-amino-ergoline derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| FI71736B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara erolinderivat och deras syraadditionssalter | |
| CS236782B2 (en) | Processing of 5 s-(2r-butyl)peptidergotalkaloid | |
| HU184299B (en) | Process for producing ergopeptine derivatives | |
| FI83869B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara ergolinderivat. | |
| EP0240986A2 (en) | D-Nor-7-ergoline derivatives, process for preparing them, pharmaceutical composition and use | |
| KR800001630B1 (ko) | 벤질아민의 제조방법 | |
| KR800000413B1 (ko) | 6-메틸-8-(치환)메틸 에르골린류의 제조방법 | |
| PL131870B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of ergopeptin | |
| HU195809B (en) | Process for preparing new ho-ergoline derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances | |
| CS268687B2 (en) | Method of substituted imidazopyridine derivatives production | |
| JPH06184153A (ja) | 新規なフェノチアジン化合物及びその塩、それらの製法並びにそれらを有効成分とする消化性潰瘍治療剤 | |
| IE58241B1 (en) | A novel 8 alpha -acylaminoergoline | |
| GB2143233A (en) | Xanthine derivatives |