ES2355729T3 - Nuevos polimorfos cristalinos del clopidogrel. - Google Patents
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Abstract
Hidrobromuro de clopidogrel hidrato.
Description
Antecedentes de la técnica
La presente invención se refiere a una nueva forma cristalina del inhibidor de la agregación plaquetaria acetato de (+)-(S)-metil-2-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c]pirid-5-ilo), clopidogrel (1), en la forma de una sal de bromuro de hidrógeno. La presente invención se refiere además a un procedimiento para preparar tal forma, una composición 5 farmacéutica que comprende tal forma y un uso para tal forma y composición.
La composición farmacéutica se puede usar, en particular, para inhibir la agregación plaquetaria o para tratar, prevenir o controlar la trombosis, aterotrombosis, un evento aterotrombótico, apoplejía isquémica, infarto de miocardio, infarto de miocardio sin onda Q, aterosclerosis, enfermedad arterial periférica o angina inestable.
Campo técnico 10
El procedimiento de fabricación para muchos productos farmacéuticos es dificultado por el hecho de que el compuesto orgánico, que es la sustancia activa del fármaco, tiene dificultades de manejo durante el procedimiento de fabricación, y propiedades indeseables que son comunicadas al fármaco o forma de dosificación finales. Además, puede ser difícil controlar la forma polimórfica de la sustancia activa del fármaco en todo el procedimiento de fabricación.
Se han reportado preparaciones previas de clopidogrel (1) en las solicitudes de patente EP 0 420 706, EP 0 15 099 802, WO 98/51689, WO 98/51682, WO 98/51681, EP 0 466 569 y EP 0 281 459.
La sal de bromuro de hidrógeno de clopidogrel se ha reportado en la solicitud de patente europea EP 0 281 459. Sin embargo, el clopidogrel se comercializa en la actualidad como la sal de hidrogenosulfato, y se han reportado formas polimórficas de esta sal de hidrogenosulfato en la solicitud de patente internacional WO 99/65915. 20
Compendio de la invención
Es un objeto de la presente invención proporcionar clopidogrel en una forma cristalina sólida que proporciona al compuesto propiedades de manejo mejoradas y/o propiedades mejoradas como agente farmacéutico, y permite el control de la forma polimórfica durante la fabricación.
Por consiguiente, un primer aspecto de la presente invención proporciona hidrobromuro de clopidogrel hidrato, 25 preferiblemente en la forma polimorfa 1, que tiene preferiblemente una traza de DSC (Calorimetría de Barrido Diferencial) sustancial- mente como la mostrada en la Figura 1, un espectro de XRPD (Difracción de Rayos X en Polvo) sustancialmente como el mostrado en la Figura 2, y/o unos datos de TGA (Análisis Termogravimétrico) sustancialmente como los mostrados en la Figura 3.
Preferiblemente, el hidrobromuro de clopidogrel en la forma polimorfa 1 está en forma de partículas. 30 Preferiblemente, el hidrobromuro de clopidogrel en la forma polimorfa 1 es sustancialmente puro.
En el contexto de la presente solicitud, el término “hidrobromuro de clopidogrel en la forma polimorfa 1 sustancialmente puro” significa que el hidrobromuro de clopidogrel en la forma polimorfa 1 comprende menos que 20% de otras formas cristalinas o amorfas de hidrobromuro de clopidogrel, preferiblemente menos que 15%, más preferiblemente menos que 10%, más preferiblemente menos que 5%, más preferiblemente menos que 2%, más 35 preferiblemente menos que 1%, y aún más preferiblemente menos que 0,5%. El término “sustancialmente puro” también significa que el hidrobromuro de clopidogrel en la forma polimorfa 1 comprende menos que 3% de otras impurezas, preferiblemente menos que 2%, más preferiblemente menos que 1%, y aún más preferiblemente menos que 0,5%.
Preferiblemente, el hidrobromuro de clopidogrel en la forma polimorfa 1 es para el uso como medicamento. Preferiblemente, el medicamento es para inhibir la agregación plaquetaria o para tratar, prevenir o controlar la 40 trombosis, aterotrombosis, un evento aterotrombótico, apoplejía isquémica, infarto de miocardio, infarto de miocardio sin onda Q, aterosclerosis, enfermedad arterial periférica o angina inestable.
Un segundo aspecto de la invención proporciona un procedimiento para la preparación del hidrobromuro de clopidogrel del primer aspecto de la invención.
El compuesto de la invención es preparable o se prepara preferiblemente por un procedimiento que comprende la cristalización a partir de una disolución en un disolvente o disolventes orgánicos. Dicho procedimiento, en una realización, también comprende la etapa de secar el precipitado para proporcionar una forma cristalina de acuerdo con el primer aspecto de la invención. El compuesto se puede secar bajo condiciones de secado al vacío convencionales, por ejemplo, a un vacío de hasta 50, 40, 35, 30, 25 o 20 mmHg, preferiblemente 30 mmHg, y a una temperatura de 5 hasta 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 o 60ºC, preferiblemente 45ºC. Preferiblemente, el disolvente orgánico es polar, miscible con el agua, dipolar, y/o aprótico. Opcional- mente, el disolvente orgánico comprende una pluralidad o mezcla de compuestos disolventes. El disolvente orgánico puede ser 2-propanol, éter diisopropílico, éter t-butilmetílico, diclorometano, metanol y/o etanol.
El hidrobromuro de clopidogrel en la forma polimorfa 1 se prepara preferible- mente por recristalización a partir 10 de una mezcla de 2-propanol y éter diisopropílico, preferiblemente en una relación 2-propanol:éter diisopropílico de 50:50 a 70:30, pre- feriblemente de aproximadamente 60:40. Preferiblemente, la recristalización se lleva a cabo a 20-35ºC durante 1-6 horas, seguido de 0-15ºC durante 0,1-4 horas; más preferiblemente, la recristalización se lleva a cabo a 25-30ºC durante 1,5-3 horas, seguido de 5-10ºC durante 0,5-1,5 horas.
Un compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la invención se puede usar para obtener ventajas en la 15 preparación de formas de dosificación farmacéutica o fármacos. Por consiguiente, en un aspecto adicional, la presente invención propor- ciona un método de preparación de una forma de dosificación farmacéutica que utiliza un compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la invención.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica preparada o preparable por tal método. La composición farmacéutica de la presente invención puede ser para liberación inmediata, sostenida o 20 retardada. La composición es preferiblemente sólida, y comprende un compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la invención, además de uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables convencionales. Las composiciones farmacéuticas preferidas de acuerdo con la invención incluyen comprimidos, cápsulas y similares.
La composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar por administración oral, parenteral (que incluye intravenosa, subcutánea, intramus- cular, intradérmica, intratraqueal, intraperitoneal, intraarticular, 25 intracraneal y epidural), transdérmica, por las vías respiratorias (aerosol), rectal, vaginal o tópica (que incluye bucal, mucosal y sublingual). Preferiblemente, la composición es para administración oral.
Para la administración oral, la composición farmacéutica de la invención será proporcionada, de manera general, en la forma de comprimidos, cápsulas, cápsulas de gelatina dura o blanda, comprimidos oblongos (“caplets”), grageas o pastillas, como un polvo o gránulos, o como una disolución, suspensión o dispersión acuosa. Las 30 disoluciones, suspensiones o dispersiones se pueden preparar a partir de polvos o gránulos de hidrobromuro de clopidogrel en la forma polimorfa 1. Preferiblemente, la composición está en la forma de comprimidos o cápsulas.
Los comprimidos para el uso oral pueden incluir hidrobromuro de clopidogrel en la forma polimorfa 1 mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como diluyentes inertes, agentes disgregantes, agentes aglutinantes, agentes lubrican- tes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y conservantes. 35 Son excipientes adecuados el manitol, macrogol, celulosa microcristalina, aceite de ricino hidrogenado e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución. Los comprimidos se pueden preparar por técnicas convencionales, que incluyen compresión directa, granulación húmeda y granulación seca. Si se desea, los comprimidos se pueden revestir con materiales tales como hipromelosa, lactosa, triacetina y/o cera de carnauba.
Las cápsulas para el uso oral incluyen cápsulas de gelatina dura, en las que el hidrobromuro de clopidogrel en 40 la forma polimorfa 1 está mezclado con un diluyente sólido, y cápsulas de gelatina blanda, en las que el hidrobromuro de clopidogrel en la forma polimorfa 1 está mezclado con agua o un aceite tal como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las formulaciones para la administración rectal se pueden presentar como un supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato. 45
Las formulaciones adecuadas para la administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones para pulverización que contienen además del ingrediente activo excipientes tales como los que se conocen en la técnica como apropiados.
Para el uso parenteral, el compuesto de la presente invención se proporcio- nará, de manera general, en una disolución o suspensión acuosa estéril, tamponada a un pH e isotonicidad apropiados. Tales disoluciones y 50 suspensiones se pueden preparar a partir de polvos o gránulos de hidrobromuro de clopidogrel en la forma polimorfa 1. Los vehículos acuosos adecuados incluyen la disolución de Ringer y cloruro de sodio o glucosa isotónicos. Las suspensiones acuosas de acuerdo con la invención pueden incluir agentes de suspensión tales como derivados de la celulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y goma tragacanto, y un agente humectante tal como lecitina. Los conservantes adecuados para las suspensiones acuosas incluyen p-hidroxibenzoato de etilo y de n-propilo. El 55 compuesto de la invención también se puede preparar como formulaciones de liposomas.
Para la administración tópica y transdérmica, el compuesto de la invención se proporcionará, de manera general, en la forma de pomadas, cataplasmas (emplastos), pastas, polvos, vendas, cremas, escayolas o parches.
Las suspensiones y disoluciones adecuadas se pueden usar como inhaladores para la administración por las vías respiratorias (aerosol). Tales suspensiones y disolu- ciones se pueden preparar a partir de polvos o gránulos de hidrobromuro de clopido- grel en la forma polimorfa 1. 5
Preferiblemente, la composición farmacéutica está en una forma de dosifica- ción unitaria que comprende hidrobromuro de clopidogrel en la forma polimorfa 1 en una cantidad de 1 mg a 300 mg con respecto a la base libre, preferiblemente en una cantidad de 5 mg a 200 mg, más preferiblemente en una cantidad de 10 mg a 125 mg, y más preferiblemente en una cantidad de 50 mg a 100 mg.
El hidrobromuro de clopidogrel de la presente invención es eficaz a lo largo de un amplio intervalo de 10 dosificaciones, siendo la dosis real administrada dependiente de la dolencia que se trate. Por ejemplo, en el tratamiento de seres humanos adultos, se pueden usar dosificaciones de 1 mg a 300 mg, preferiblemente de 10 mg a 125 mg, más preferiblemente de 50 mg a 100 mg con respecto a la base libre por día. La dosis deseada se presenta normalmente una vez al día, pero puede ser dosificada como dos, tres, cuatro o más subdosis administradas a intervalos apropiados a lo largo del día. 15
Preferiblemente, la composición farmacéutica de la presente invención es para inhibir la agregación plaquetaria o para tratar, prevenir o controlar la trombosis, aterotrombosis, un evento aterotrombótico, apoplejía isquémica, infarto de miocardio, infarto de miocardio sin onda Q, aterosclerosis, enfermedad arterial periférica o angina inestable.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con el primer 20 aspecto de la invención para la fabricación de un medicamento para la inhibición de la agregación plaquetaria y en consecuencia el tratamiento, prevención y/o control de enfermedades tales como la trombosis, aterotrombosis, un evento aterotrombótico, apoplejía isquémica, infarto de miocardio, infarto de miocardio sin onda Q, aterosclerosis, enfermedad arterial periférica o angina inestable.
El compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la invención también puede ser útil como precursor para 25 otras formas polimórficas de clopidogrel nuevas o conocidas que puedan ser útiles en la preparación de productos farmacéuticos. Alternativamente, el compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la invención se puede usar para preparar otras formas polimórficas deseadas de hidrogenosulfato de clopidogrel de una manera más controlable. La presente invención, por lo tanto, proporciona un procedimiento para preparar una forma polimórfica de hidrogenosulfato de clopidogrel, que comprende la etapa de usar hidrobromuro de clopidogrel en la forma polimorfa 1. 30
La presente invención se ilustra, pero no está limitada de ninguna manera, por los siguientes ejemplos y figuras.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 es una traza de DSC de la forma polimorfa 1 de hidrobromuro de clopidogrel.
La Figura 2 es un espectro de XRPD de la forma polimorfa 1 de hidrobromuro de clopidogrel. 35
La Figura 3 muestra datos de TGA para la forma polimorfa 1 de hidrobromuro de clopidogrel.
Descripción detallada de la invención / Ejemplos
(±)-2-(2-Clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetonitrilo
A una mezcla de metanol (2,50 l) y agua (250 ml) se le cargó hidrocloruro de 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridina (500 g; 2,85 mol) con agitación. Después de agitar durante 10 minutos, se añadió cianuro de sodio (153,0 g; 40 3,12 mol) y se agitó adicionalmente durante 40 minutos. Se añadió lentamente 2-clorobenzaldehído (392,1 g; 2,79 mol) a esta mezcla de reacción entre 23-28ºC a lo largo de un periodo de 1,5 horas. Después de que terminara la adición, se calentó el matraz en un baño de aceite entre 40-50ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 4,5 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta 25-30ºC, se añadió una disolución de metabisulfito de sodio al 5% (250 ml) y se agitó durante 1 hora a este intervalo de temperatura. A la suspensión resultante, se añadió agua (7,5 l) y se agitó 45 durante 1 hora a 25-30ºC. El sólido blanquecino así formado se filtró, se lavó con una mezcla 1:1 de metanol:agua (2,5 l) y la pasta húmeda se secó a 75ºC a vacío (presión: -0,8 kg/cm2) durante 10 horas para obtener el producto como un sólido blanquecino. Rendimiento: 719,0 g (87,4%). Punto de fusión: 124-126,5ºC. El producto se identificó por el espectro IR, e investigación por RMN 1H y 13C.
(±)-2-(2-Clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida 50
Se añadió (±)-2-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetonitrilo (713 g; 2,46 mol) a metanol (3,505 l) a 23-28ºC con agitación. A esta suspensión, se le añadió carbonato de potasio (170 g; 1,23 mol) seguido de
dimetilsulfóxido (263 ml; 3,7 mol). Los contenidos se calentaron entre 30-40ºC y se añadió lentamente una diso- lución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30,0% (382 ml; 3,70 mol) entre 40-50ºC a lo largo de un periodo de 3 horas. Después de que terminara la adición, la mezcla de reacción se mantuvo a esta temperatura durante 2 horas adicionales, después de lo cual se llevó la reacción a 20-30ºC. Se añadió lentamente ácido clorhídrico al 35% (213,0 ml) en agua (10,7 l) a la mezcla de reacción a lo largo de un periodo de 1 hora y 15 minutos. Después de agitar durante 1 hora, el 5 sólido formado se filtró y se lavó con una mezcla de metanol:agua 1:1 (3,565 l). El sólido aislado se secó en una estufa de vacío a 75-80ºC durante un periodo de 12 horas. Rendimiento: 716 g (94,72%). Punto de fusión: 124-126ºC. El producto se identificó por el espectro IR, e investigación por RMN 1H y 13C.
Sal del ácido (+)-(1S)-canfor-10-sulfónico de (S)-2-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c]pirid-5-il)acetamida
(a) A una suspensión agitada de (±)-2-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida (710 g; 2,315 mol) en 10 acetona (3,56 l) y metanol (0,355 l) mantenida a 23-28ºC se le añadió una disolución de ácido (+)-(1S)-canfor-10-sulfónico (270 g; 1,16 mol) disuelto en acetona (1,44 l) a lo largo de un periodo de 1 hora. Después de agitar durante otra hora, se añadió ácido fórmico (98-100%; 53,8 g; 1,16 mol) de una sola vez y se agitó durante 1 hora, después de lo cual se enfrió la mezcla de reacción hasta 0-10ºC y se mantuvo a esta temperatura durante otra hora y 30 minutos. El sólido así formado se filtró y se lavó con acetona (1,44 l) y se secó en una estufa de vacío entre 60-65ºC durante un 15 periodo de 6 horas. Rendimiento: 470,0 g (38% del teórico, en base al contenido de enantiómero). Punto de fusión: 194-208ºC. [α]D25 : +41,5 (c=1,0 g/100 ml; metanol).
(b) Aislamiento de (±)-2-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida a partir de las aguas madres obtenidas en la etapa (a)
A las aguas madres obtenidas en la etapa (a), se les añadió una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 20 20% (710 ml) a 26-27ºC con agitación. La mezcla de reacción se calentó hasta 45-50ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró a 1/10 de su volumen a vacío. La suspensión resultante se enfrió hasta 30ºC y se añadió lentamente metanol (710 ml) seguido de agua (4,9 l) a la mezcla de reacción a lo largo de un periodo de 30 minutos. El pH de la masa de reacción se ajustó a 7-7,5 mediante la adición de una disolución de ácido clorhídrico al 15% (1,2 l). Después de agitar durante una hora, el sólido formado se filtró y se lavó con agua (3,5 l). El 25 sólido aislado se secó en una estufa de vacío (presión: -0,8 kg/cm2) entre 75-80ºC durante un periodo de 14 horas. Rendimiento: 393 g. Punto de fusión: 128-134ºC.
(c) La (±)-2-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida obtenida en la etapa (b) se convirtió en la sal del ácido (+)-(1S)-canfor-10-sulfónico de (S)-2-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida siguiendo el procedimiento mencionado en la etapa (a). Rendimiento: 240,0 g (36% del teórico, en base al conte- nido de 30 enantiómero). Punto de fusión: 202-210ºC. [α]D25 : +47,5 (c=1,0 g/100 ml; me- tanol).
(d) La sal del ácido (+)-(1S)-canfor-10-sulfónico de (S)-2-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida (700 g; 1,298 mol) obtenida se cargó en metanol (1,75 l) con agitación a 23-28ºC. Los contenidos se calentaron hasta 60ºC y la temperatura fue mantenida a este nivel de temperatura durante 2 horas. A esta disolución transpa- rente, se le añadió acetona (7,0 l) y la temperatura fue mantenida a este nivel de temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción 35 se enfrió entre 0-5ºC y se agitó durante otra hora y 30 minutos. El sólido así precipitado se filtró, se lavó con acetona (1,4 l) y se secó entre 60-65ºC a vacío (-0,8 kg/cm2) durante 7 horas. Rendimiento: 545,0 g (77,85% del teórico). Punto de fusión: 210-218ºC. [α]D25 : +51,69 (c=1,0 g/100 ml; metanol).
(+)-(S)-2-(2-Clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida
La sal del ácido (+)-(1S)-canfor-10-sulfónico de (S)-2-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-40 il)acetamida cristalizada (521,0 g; 0,966 mol) se cargó en meta- nol (2,605 l) con agitación a 23-28ºC, seguido de agua (1,042 l). A esta disolución transparente, se le añadió carbón activado (10,42 g) y los contenidos se agitaron durante 1,5 horas a esta temperatura. El carbón activado se retiró por filtración haciendo pasar los contenidos del matraz a través de un lecho de celite sobre un embudo de Buchner, y el residuo en el embudo se lavó con una mezcla de agua: metanol (3:7, 0,521 l). Al filtrado combinado, se le añadió una disolución acuosa de bicarbonato de sodio al 2% (p/v) (4,168 l) a lo 45 largo de un periodo de 30 minutos, y se agitó durante 1 hora y 30 minutos. El precipitado sólido se filtró, se lavó con metanol: agua (2,084 l; 1:1 en volumen) y se secó a vacío (-0,8 kg/cm2) durante un periodo de 8 horas entre 70-75ºC. Rendimiento: 284,0 g (95,8% del teórico). Punto de fusión: 154-156ºC. [α]D25 : +39,5 (c=1,0 g/100 ml; metanol). El producto fue identificado por el es- pectro IR e investigación por RMN 1H y 13C.
Acetato de (+)-(S)-metil-2-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-ilo) (clopido- grel) 50
Se cargó ácido sulfúrico concentrado (~98%; 496 ml; 9,30 mol) en metanol (1,75 l) con agitación entre 25-38ºC, seguido de sulfato de dimetilo (250 ml; 2,636 mol). Los contenidos se calentaron a reflujo durante 3 horas, después de lo cual se enfrió la mezcla de reacción hasta 40-50ºC y se cargó (+)-(S)-2-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida (500 g; 1,55 mol). Se calentó la mezcla de reacción hasta 65ºC y se mantuvo entre 65-66ºC durante un periodo de 60 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 25-30ºC y se vertió en agua (10,0 l) con agitación. Se añadió 55 diclorometano (5,0 l) y se agitó durante 1 hora, después de lo cual se separó la capa orgánica. A la capa acuosa se le añadió diclorometano (2,5 l) y se agitó durante 1 hora, y la capa orgánica que se separó se combinó con la capa
separada antes y se lavó con agua (2,5 l). Se añadió una disolución acuosa de bicarbonato de sodio al 5% (p/v) a esta capa orgánica y se agitó durante un periodo de una hora, y la capa orgánica separada se lavó con ácido sulfúrico al 0,25% (2,5 l) seguido de agua (2,5 l) y se trató con carbón activado (40,0 g) durante un periodo de 3 horas con agitación. El carbón activado se retiró por filtración a través de un lecho de celite, y el lecho de celite se lavó con diclorometano (1,0 l). Este lavado se acopló con el filtrado y el disolvente se retiró a vacío para dar el éster metílico del 5 ácido (+)-(S)-2-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acético como un aceite amarillo pálido. Rendimiento: 380 g (73,0% del teórico). El producto fue identificado por el espectro IR, e investigación por RMN 1H y 13C.
Hidrobromuro de acetato de (+)-(S)-metil-2-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c] pirid-5-ilo) (clopidogrel), forma polimorfa 1
Método 1: A una disolución agitada de acetato de (+)-(S)-metil-2-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-ilo) (20 10 g; 0,062 mol) en 2-propanol (60 ml) y éter diiso- propílico (40 ml) se le añadió una disolución acuosa de ácido bromhídrico al ~47% (10,88 g; 0,0631 mol de HBr) con agitación entre 20-26ºC a lo largo de un periodo de 20 minutos. Los contenidos se agitaron durante 2 horas y 30 minutos entre 26-28ºC, se enfriaron hasta 10ºC y se mantuvieron a esta temperatura durante 30 minutos. El sólido precipitado se filtró, se lavó dos veces con éter diisopropílico (20 ml cada vez) y se secó en una estufa de vacío entre 45-50ºC durante 4 horas. 15
El producto se caracterizó por DSC y XRPD (véanse las Figuras 1 y 2 respec- tivamente). EL TGA indicó que el producto es una forma de hidrato (véase la Figura 3). Hay dos picos en la traza de DSC que indican la evaporación del agua, seguido de un pico que indica la forma de anhidrato (forma polimorfa 3).
Método 2: Se cargó hidrobromuro de acetato de (+)-(S)-metil-2-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-ilo) (69 g) en 2-propanol (760 ml) con agitación a 25-26ºC. Los contenidos se calentaron entre 45-50ºC. A esta disolución 20 transparente, se le añadió carbón activado (3,7 g) y la temperatura de reacción se mantuvo a 38ºC durante 1 hora. Los contenidos se enfriaron hasta 26-28ºC. El carbón activado se retiró por filtración haciendo pasar los contenidos del matraz a través de un lecho de celite sobre un embudo de Buchner, y el residuo en el embudo se lavó con 2-propanol (140 ml). Al filtrado combinado, se le añadió éter diisopropílico (690 ml) y se agitó durante 2 horas a 26-27ºC. Los contenidos de la reacción se enfriaron hasta 0-5ºC y se mantuvieron a esta temperatura durante 1 hora. El sólido 25 precipitado se filtró, se lavó dos veces con éter diisopropílico (140 ml cada vez) y se secó en una estufa de vacío entre 45-50ºC durante 5 horas. Rendimiento: 57 g (82,6%).
Claims (23)
- REIVINDICACIONES
- 1. Hidrobromuro de clopidogrel hidrato.
-
- 2. Hidrobromuro de clopidogrel hidrato de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el hidrobromuro de clopidogrel hidrato está en forma de partículas.
-
- 3. Hidrobromuro de clopidogrel hidrato de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde el Hidrobromuro de 5 clopidogrel hidrato es sustancialmente puro.
-
- 4. Hidrobromuro de clopidogrel hidrato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para el uso como medicamento.
-
- 5. Hidrobromuro de clopidogrel hidrato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para inhibir la agregación plaquetaria. 10
-
- 6. Hidrobromuro de clopidogrel hidrato de acuerdo con una cualquiera de las reivin- dicaciones 1 a 5, para tratar, prevenir o controlar la trombosis, aterotrombosis, un evento aterotrombótico, apoplejía isquémica, infarto de miocardio, infarto de miocardio sin onda Q, aterosclerosis, enfermedad arterial periférica o angina inestable.
-
- 7. Un procedimiento para preparar el hidrobromuro de clopidogrel hidrato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende la etapa de precipitar hidrobromuro de clopidogrel a partir de una disolución 15 de hidrobromuro de clopidogrel en un disolvente orgánico.
-
- 8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el disolvente orgánico es polar, miscible con el agua, dipolar y/o aprótico.
-
- 9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7 ó 8, en el que el disolvente orgánico comprende una pluralidad o mezcla de compuestos disolventes. 20
-
- 10. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en el que el disolvente orgánico es 2-propanol, éter diisopropílico, éter t-butilmetílico, diclorometano, metanol y/o etanol.
-
- 11. Una composición farmacéutica, que comprende hidrobromuro de clopidogrel hidrato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
-
- 12. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, que compren- de además un vehículo, 25 excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
-
- 13. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11 ó 12, en donde la composición es para administración oral.
-
- 14. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindica- ciones 11 a 13, en donde la composición está en la forma de un comprimido o cápsula. 30
-
- 15. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la composición está en la forma de un comprimido y comprende además manitol, macrogol, celulosa microcristalina, aceite de ricino hidrogenado y/o hidroxipropil- celulosa de baja sustitución.
-
- 16. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, en la que el comprimido está revestido con hipromelosa, lactosa, triacetina y/o cera de carnauba. 35
-
- 17. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindica- ciones 11 a 16, en donde la composición está en una forma de dosificación unitaria que comprende hidrobromuro de clopidogrel hidrato en una cantidad de 10 mg a 125 mg con respecto a la base libre.
-
- 18. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindica- ciones 11 a 17, para inhibir la agregación plaquetaria. 40
-
- 19. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindica- ciones 11 a 18, para tratar, prevenir o controlar la trombosis, aterotrombosis, un evento aterotrombótico, apoplejía isquémica, infarto de miocardio, infarto de miocardio sin onda Q, aterosclerosis, enfermedad arterial periférica o angina inestable.
-
- 20. Uso del hidrobromuro de clopidogrel hidrato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para inhibir la agregación plaquetaria. 45
-
- 21. Uso del hidrobromuro de clopidogrel hidrato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento, prevención o control de la trombosis, aterotrombosis, un evento aterotrombótico, apoplejía isquémica, infarto de miocardio, infarto de miocardio sin onda Q, aterosclerosis,
- enfermedad arterial periférica o angina inestable.
-
- 22. Un procedimiento para preparar una forma polimórfica de hidrogenosulfato de clopidogrel, que comprende la etapa de usar el hidrobromuro de clopidogrel hidrato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
-
- 23. Uso del hidrobromuro de clopidogrel hidrato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 como precursor para otras formas polimórficas de clo- pidogrel. 5
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