TWI461215B - 用以改善酯類前驅藥吸收率的方法與改良之藥學組合物 - Google Patents

Description

用以改善酯類前驅藥吸收率的方法與改良之藥學組合物

本發明是有關於用以改善酯類前驅藥吸收率的方法與改良之藥學組合物；以及用以阻礙酯類(包括酯類前驅藥)經脫羧醣酯酶媒介而水解的方法。具體而言，本發明是有關於使用一佐劑來改善酯類前驅藥吸收率的方法與包含有此佐劑之改良的藥學組合物，其中上述佐劑可阻礙酯類前驅藥經脫羧醣酯酶媒介而水解。

幾乎所有藥物都可以由細胞色素P450(cytochrome P450，簡稱CYP)同功異構酶而代謝。某些藥物可能在到達標的部位之前或是尚未於中樞循環系統中累積到治療有效量的特定濃度之前，就會被腸胃道、肝臟和/或中樞循環內的酯化酶快速降解。通常可使用血漿中濃度-時間曲線圖下面積(area under the plasma concentration versus time curve，簡稱AUC)以及最高血漿中濃度(peak plasma concentration，簡稱C_max )兩種參數來評估藥物的吸收藥動學。然而，在評估藥物於中樞循環系統中的吸收動力學與可用率(即，生體可用率)時，主要是探討藥物的AUC。針對某些具有療效但吸收率不佳的藥物，可合成這些藥物的酯類前驅藥，由於腸胃道對酯類前驅藥的吸收率較佳，可藉此改善其吸收動力學與口服生體可用率。顧名思義，酯類前驅藥是具有酯類部分的前驅藥，其經生物體吸收後，會在酯化酶的作用下進行水解反應而產生活性藥。因此，通常可利用前驅藥和/或其活性藥的AUC與C_max 值來評估酯類前驅藥的吸收動力學與口服生體可用率。

酯化酶是一種水解酵素，可催化酯類的水解反應而生成該酯類的酸與醇。在多種人體組織與器官內，包括肝、腸胃道、腎、大腸、肺、胎盤、骨骼肌、子宮、心臟與血液中都有酯化酶。因此，某些酯類前驅藥在被人體吸收之前極可能就已在腸胃道中提前水解，或經小腸吸收後而在肝臟中提前水解，使得這些酯類前驅藥的口服生體可用率下降，因而需要提高給藥的頻率與劑量。尤其是多數的腸酯化酶都位在小腸的吸收部位，因而抵消了利用前驅藥物來有效提升藥物通過腸道障礙的效果。因此，前人提出了多種方法與組合物，希望能夠克服以上問題並改善酯類前驅藥的吸收動力學，藉以提升其口服生體可用率。

舉例而言，可利用或合成酯化酶抑制劑來抑制由酯化酶所媒介的酯類前驅藥之水解反應，上述酯化酶抑制劑包括有機磷酸鹽(如，磷酸對硝苯酯)、氨基甲酸酯(如，新斯狄格明(neostigmine))、苯甲酸對羥基汞基酯(p-hydroxymercuribenzoate)、硝苯酚及磺胺類化合物的衍生物、三氟甲基酮、二苯乙二酮(benzil)、靛紅(isatins)(又稱1H-吲哚-2,3-二酮)及芳基尿素。然而有機磷酸鹽、氨基甲酸脂與苯甲酸對羥基汞基酯的毒性極高。

另一種方式則是在藥劑中加入酯化酶的受質，以阻礙經酯化酶媒介的酯類前驅藥之水解；此類受質的實例包括水果萃出物與磷酯質(如，卵磷脂)。水果萃出物具有多種酯類以及大量的其他物質。據推測，水果萃出物之所以能夠改善藥物吸收率至少部分是因為這些酯類和/或其他化合物可抑制藥物的代謝。然而，在藥學配方中加入水果萃出物的可行性不高，因為水果萃出物除了酯類以外還含有大量的其他化合物，因此難以控制水果萃出物促進藥物吸收的效果。有鑑於此，Gelder等人探討了多種酯類與酯類混合物對富馬酸泰諾福韋雙異丙氧羰氧甲基酯(tenofovir disoproxil fumarate，簡稱泰諾福韋DF，是抗病毒藥物泰諾福韋的酯類前驅藥)之腸道安定性與吸收率的影響。然而，Gelder等人的研究結果顯示，單一酯類對於抑制將上述前驅藥轉換為單酯類的效率會因酯類的種類而有很大的差異。具體來說，某些單一酯類幾乎不影響泰諾福韋DF的代謝，而另一些單一酯類則幾乎可完全抑制泰諾福韋DF的代謝(參見：J. van Gelder et al.,Drug Metabolism and Disposition ,2002,30:924-930)。

有鑑於此，相關領域亟需提出一種適當的酯類，這種酯類不僅能夠安全地用於活體受試對象，同時還可有效地阻礙酯類前驅藥於活體內被酯解酵素轉換成其他化合物的水解反應；此種酯類可作為人體酯化酶的受質，因而可作為酯類前驅藥之藥學佐劑以改善酯類前驅藥在活體內的吸收動力學。有鑑於此，能夠提高酯類前驅藥之吸收率(且因而可改善其口服生體可用率)的方法與改良之藥學組合物，將可解決此領域長久以來面臨的問題。

發明內容旨在提供本揭示內容的簡化摘要，以使閱讀者對本揭示內容具備基本的理解。此發明內容並非本揭示內容的完整概述，且其用意並非在指出本發明實施例的重要/關鍵元件或界定本發明的範圍。發明內容旨在提供本揭示內容的簡化摘要，以使閱讀者對本揭示內容具備基本的理解。此發明內容並非本揭示內容的完整概述，且其用意並非在指出本發明實施例的重要/關鍵元件或界定本發明的範圍。

本案申請人意外發現當將三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯或兩者的混合物和會受到脫羧醣酯酶1(carboxylase 1，簡稱CE1)和/或脫羧醣酯酶2(carboxylase 2，簡稱CE2)媒介而被水解的酯類前驅藥一併施用至個體身上時，將可大幅阻礙上述酯類前驅藥在個體體內的水解反應；而本發明即是奠基於此一未經預期的發現。三乙酸甘油酯與檸檬酸三乙酯是常用的藥學賦型劑，申請人意外地發現，與卵磷酯相較之下，將這兩種酯類單獨使用或混合使用時，能夠更有效率地減緩酯類前驅藥(如，奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)與氯吡多(clopidogrel))經CE媒介所進行的水解反應。鑑於以上發現，可利用三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯或兩者的混合物，來改善酯類前驅藥的吸收動力學，且因而可提升其口服生體可用率。上述的酯類前驅藥可從任一類藥理治療藥劑中選出，這些藥劑包括，但不限於，抗血栓劑、過氧化體增殖劑活化受體α(peroxisome proliferator-activated receptor alpha，簡稱PPARα)促效劑、3-羥基-3-甲基戊二酸輔酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA，簡稱HMG-CoA)還原酶抑制劑(又稱士他汀(statin))、血管升壓素II(angiotensin II，簡稱AII)拮抗劑、血管升壓素轉換酵素(angiotensin-converting enzyme，簡稱ACE)抑制劑、抗凝血劑、抗生素、反轉錄酶抑制劑、有絲分裂抑制劑、拓樸異構酶1抑制劑、DNA生合成抑制劑、神經胺醣酸酶抑制劑、免疫抑制劑、化學治療藥劑、伽馬胺基丁酸(gamma-aminobutyric acid，簡稱GABA)類似物及GABA_B 受體促效劑。

本發明之一態樣是關於一種用以改善個體體內酯類前驅藥吸收率的方法。根據本發明實施方式，上述方法包含一併對該個體投予：(1)治療有效量的酯類前驅藥或其藥學上可接受鹽類；以及(2)一種選自三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯與兩者的混合物的佐劑，其中此佐劑的用量足以改善該酯類前驅藥的吸收動力學，且因而可提升該藥物的生體可用率(亦即，增加酯類前驅藥和/或活性藥的AUC值)。

本發明的另一態樣是關於一種改良的藥學組合物，其可用以改善個體體內酯類前驅藥的吸收率。上述改良的藥學組合物包含一治療有效量的酯類前驅藥或其藥學上可接受鹽類與一藥學上可接受賦型劑，且根據本發明實施方式的改良之處在於包含選自三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯與兩者的混合物之佐劑；此佐劑能夠阻礙酯類前驅藥在活體內經脫羧醣酯酶媒介而產生水解。根據本發明的任選實施例，上述改良的藥學組合物可視需求而更包含第二種酯類前驅藥和/或額外的成分，例如其他藥學上可接受的載體(carrier)、佐劑、及媒劑(vehicle)。

本發明的範圍亦涵蓋利用上述藥學組合物來治療各種疾病與症狀，如(1)心血管疾病(所用的酯類前驅藥可為奧美沙坦酯、坎地沙坦西來替昔酯(candesartan cilexetil)、雷米普利(ramipril)、地拉普利(delapril)、群多普利(trandolapril)、替莫普利(temocapril)、西拉普利(cilazapril)、喹那普利(quinapril)、咪達普利(imidapril)、阿斯匹靈(aspirin)、氯吡多或普拉格雷(prasugrel))；(2)高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症或以上兩種症狀(所用的酯類前驅藥可為洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氯貝丁酯(clofibrate)或非諾貝特(fenofibrate))；(3)發燒與風濕性關節炎(所用的酯類前驅藥可為阿斯匹靈)；(4)感染，包括HIV與B型肝炎感染(所用的酯類前驅藥可為頭孢氨噻醚酯(cefpodoxime proxetil)、頭孢妥崙匹酯(cefditoren pivoxil)、泰諾福韋雙異丙氧羰氧甲基酯(tenofovir disoproxil)或阿德福韋雙異丙氧羰氧甲基酯(adefovir dipivoxil))；(5)癌症(所用的酯類前驅藥可為派立達師(paclitaxel)、多賜特舒(docetaxel)、派立達師之2'-O-苯甲醯基異構物(isotaxel)、依利替康(irinotecan)或卡培他濱(capecitabine))；(6)流行性感冒病毒A與流行性感冒病毒B感染(所用的酯類前驅藥可為奧司他韋(oseltamivir)或A-322278)；(7)痙攣與胃食道逆流(所用的酯類前驅藥可為R-貝可芬酯(arbaclofen placarbil))；以及(8)睡眠動腳症引發的睡眠不足以及疱疹後神經痛引發的疼痛(所用的酯類前驅藥可為家巴平汀酯(gabapentin enacarbil))。此外，本發明的範圍亦涵蓋製備用於治療上述疾病的藥劑。

再者，本發明的範圍還包含了利用上述藥學組合物來降低發生各種疾病與症狀的風險，上述疾病與症狀包括，但不限於，例如心血管疾病(所用的酯類前驅藥可為奧美沙坦酯、坎地沙坦西來替昔酯、雷米普、地拉普利、群多普利、替莫普利、西拉普利、喹那普利、咪達普利、洛伐他汀、辛伐他汀、氯貝丁酯或非諾貝特)；流行性感冒病毒A與流行性感冒病毒B感染(所用的酯類前驅藥可為奧司他韋或A-322278)；器官排斥(所用的酯類前驅藥可為霉酚酸酯(mycophenolate mofetil))；血栓(所用的酯類前驅藥可為達比加群酯(dabigatran etexilate))；以及動脈血管栓塞(所用的酯類前驅藥可為阿斯匹靈、氯吡多或普拉格雷)。類似地，本發明的範圍亦涵蓋製備用於降低罹患以上疾病風險的藥劑。

下文的實施方式與申請專利範圍中提出了本發明多種實施方式的細節。本發明所屬技術領域中具有通常知識者於參閱下文實施方式與附隨申請專利範圍後，當可輕易瞭解本發明之基本精神與其他發明目的以及本發明所採用之技術手段與實施態樣。

為了使本揭示內容的敘述更加詳盡與完備，下文針對了本發明的實施態樣與具體實施例提出了說明性的描述；但這並非實施或運用本發明具體實施例的唯一形式。實施方式中涵蓋了多個具體實施例的特徵以及用以建構與操作這些具體實施例的方法步驟與其順序。然而，亦可利用其他具體實施例來達成相同或均等的功能與步驟順序。

為求方便，此處將本說明書、實施例與附隨申請專利範圍中所用的某些詞彙整理餘下。除非本說明書另有定義，此處所用的科學與技術詞彙之含義與本發明所屬技術領域中具有通常知識者慣用者相同。

在不和上下文衝突的情形下，本說明書中以單數冠詞如「一(a or an)」與「該(the)」修飾一名詞時，亦涵蓋該名詞的複數型式。

在本說明書中，「約(about)」通常係指實際數值在一特定數值或範圍的正負10%、5%、1%或0.5%之內。或者是，「約」一詞代表實際數值落在平均值的可接受標準差之內，視本發明所屬技術領域中具有通常知識者的考量而定。

「前驅藥(prodrug)」一詞在此係指施用至生物系統後可產生「藥物」(或稱活性藥物)的任何化合物，此一過程可以是自發的化學反應或是生物體的代謝作用。「酯類前驅藥」係指該化合物帶有酯類官能基，且因而使得該藥物具備了前驅藥的性質。舉例來說，將含有羧基之化合物的酯類前驅藥在活體內會經水解反應而產生相應的羧酸。

「口服生體可用率(oral bioavailability)」與「生體可用率(bioavailability)」兩個詞彙在本說明書中可互換使用，兩者都是指稱口服給藥的藥物到達體循環中的數量或比例。

在本說明書中，「藥學上可接受(pharmaceutically acceptable)」的成分係指其適用於人類和/或動物，且在合理的效益/風險比之下不會產生不當的副作用(如毒性、刺激與過敏反應)。

「治療有效量(effective amount)」或「足夠用量(sufficient amount)」等詞在此處係指一成分的用量足以產生所欲的療效反應。具體的治療有效量或足夠用量取決於多種因素，如欲治療的特定狀況、患者的生理條件(如，患者體重、年齡或性別)、接受治療的哺乳動物或動物的類型、治療持續時間、目前療法(如果有的話)的本質以及所用的具體配方和化合物或其衍生物的結構。舉例來說，可將治療有效量表示成酯類前驅藥的總重量(譬如以克、毫克或微克為單位)或表示成酯類前驅藥重量與體重比例(其單位為毫克/公斤(mg/kg))。

此處「賦型劑(excipient)」一詞係指可形成一或多酯類前驅藥和/或佐劑的媒劑/載體的任何惰性物質(包括粉末或液體)。賦型劑通常是安全無毒性的物質，且廣義上包括製藥產業中可用以製備藥學組合物的任何物質，如填充劑、稀釋劑、凝結劑、黏合劑、潤滑劑、助流劑、安定劑、著色劑、浸潤劑、崩解劑等。

「佐劑(adjuvant)」一詞在此係指一物質於加入藥學組合物時，可提升酯類前驅藥吸收動力且因而可提升其生體可用率，但其本身單獨施用時不具有或僅具有輕微的直接醫療效果。

在本發明中，「C_max 」一詞係指活性化合物或藥物(如，氯吡多或卡培他濱)在血漿中的最高濃度；而「T_max 」一詞係指該活性化合物或藥物達到最高血漿濃度所需的時間。「AUC_0-t 」一詞係指以藥物血漿中濃度對時間作圖時，從起始時點到最後可測量到藥物濃度的時點(t)在曲線下的面積。

在此處「治療(treating)」係指對於患有一病症、症狀、疾病或異常或易於患有該些病症的個體投予或施用三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯或兩者之混合物所形成的藥學佐劑以及至少一酯類前驅藥，以期能部分地或完全地緩和、改善、減輕一特定異常和/或病症的一或多種症狀或特徵，或延緩其發生、阻礙其進展、減輕其嚴重性和/或減低發生率。亦可對並未表出現疾病、異常和/或病症之徵兆的個體和/或呈現早期徵兆的個體進行治療，以期降低發展出與該疾病、異常和/或病症相關之病理變化的風險。

下文將進一步描述用以改善個體體內酯類前驅藥之吸收動力學與生體可用率的方法與藥學組合物，以說明本發明的實作方式。下文呈現的藥物動力學結果顯示本發明提出的藥學組合物(具體來說，含有一酯類前驅藥與由三乙酸甘油酯和/或檸檬酸三乙酯組成的一佐劑的藥學組合物)可阻礙酯類前驅藥在活體內經脫羧醣酯酶的媒介而水解，因而可改善個體體內酯類前驅藥之吸收動力學，且因而改善其生體可用率。

酯化酶是一種水解酵素，其具有多種不同的形式，且對受質的專一性各不相同。脫羧醣酯酶(CE)是人類、猴子、狗、兔子與大白鼠的肝臟與小腸中最常見的一種酯化酶，其在多種酯類前驅藥的生體轉換中扮演了關鍵的角色，上述酯類前驅藥如：抗血栓劑(如阿斯匹靈、氯吡多與普拉格雷)；過氧化體增殖劑活化受體α(PPARα)促效劑(如非諾貝特與氯貝丁酯)；3-羥基-3-甲基戊二酸輔酶A還原酶抑制劑(又稱士他汀，如洛伐他汀與辛伐他汀)；血管升壓素II(AII)拮抗劑(如奧美沙坦酯與坎地沙坦西來替昔酯)；血管升壓素轉換酵素(ACE)抑制劑(如雷米普、地拉普利、群多普利、替莫普利、西拉普利、喹那普利與咪達普利)；抗凝血劑(如達比加群酯)；抗生素(如頭孢氨噻醚酯與頭孢妥崙匹酯)；反轉錄酶抑制劑(如泰諾福韋雙異丙氧羰氧甲基酯與阿德福韋雙異丙氧羰氧甲基酯)；有絲分裂抑制劑(如派立達師、多賜特舒、與派立達師之2’ -O-苯甲醯基異構物)；DNA生合成抑制劑(如卡培他濱)；拓樸異構酶1抑制劑(如依利替康)；神經胺醣酸酶抑制劑(如奧司他韋與A-322278)；免疫抑制劑(如霉酚酸酯)；伽馬胺基丁酸(GABA)類似物(如家巴平汀酯)以及GABA_B 受 體促效劑(如R-貝可芬酯)。

在人類與實驗室動物體內，大多數的脫羧醣酯酶同功異構酶屬於脫羧醣酯酶1(CE1)與脫羧醣酯酶2(CE2)家族。這些物種的肝臟都含有CE1與CE2兩種同功異構酶。在人類肝臟中，CE1的濃度高於CE2的濃度。人類與大白鼠的小腸僅存有CE2同功異構酶，但兔子與猴子的小腸中則存有CE1與CE2兩種同功異構酶。因此，口服給藥的前驅藥之生體轉換率會受到CE1與CE2在人類肝臟及小腸中表現量的影響。雖然人類CE1與CE2的受質識別有所重疊，但有明顯的證據顯示兩者具有各自的酯類受質專一性。酯類的水解反應會產生兩種產物，即醇基部分與醯基部分。一般來說，人類CE1偏好具有較大醯基部分的受質，而人類CE2則偏好具有較大醇基部分的受質。舉例而言，具有較大醯基部分的前驅藥，如奧司他韋、氯吡多、洛伐他汀、替莫普利、群多普利、西拉普利、喹那普利、地拉普利與咪達普利大多或主要是由人類CE1所水解；而具有較大醇基部分的前驅藥，如阿斯匹靈、普拉格雷、R-貝可芬酯與家巴平汀酯主要是由人類CE2所水解。基於此種受質專一性，可以推測非諾貝特、氯貝丁酯、雷米普、A-322278與辛伐他汀等藥物是人類CE1較為偏好的受質；而奧美沙坦酯、坎地沙坦西來替昔酯、泰諾福韋雙異丙氧羰氧甲基酯、霉酚酸酯、阿德福韋雙異丙氧羰氧甲基酯、頭孢氨噻醚酯、頭孢妥崙匹酯與派立達師之2’ -O-苯甲醯基異構物則是人類CE2較為偏好的受質。更有甚者，據此可以得知除了人體內CE1與CE2的表現量之外，酯類前驅藥的生體轉換率也會受到人類CE1與CE2的受質專一性影響。因此，本發明的一目的是提出一種化合物或組合物，其能夠阻礙酯類前驅藥經CE1與CE2媒介而水解，以改善這些前驅藥的吸收動力學，且因此提升其口服生體可用率。

美國食品暨藥物管理局已經認定三乙酸甘油酯屬於一般認為安全(generally recognized as safe，簡稱GRAS)的人類食品添加物，它也是製藥產業常用的賦型劑，可作為如保濕劑、塑化劑與溶劑。相似地，檸檬酸三乙酯也常用於食品添加物或藥學塗膜中。亦可利用檸檬酸三乙酯作為E型前列腺素化合物的安定劑，且可用以防止三酸甘油酯因脂肪酶的作用而水解。已知三乙酸甘油酯與檸檬酸三乙酯可安全地用於動物包括人類身上，且用量可高達每公斤體重10毫克，也不致於產生任何毒性。在本發明中，以卵磷酯為比較參考，來評估三乙酸甘油酯與檸檬酸三乙酯阻礙酯類前驅藥經CE媒介而水解的效率。

根據本發明實施方式，改良的藥學組合物包含治療有效量的一種酯類前驅藥或其藥學上可接受鹽類以及一種藥學上可接受賦型劑；此藥學組合物改良之處在於其包含選自三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯及兩者的混合物之佐劑，該佐劑的用量足以阻礙酯類前驅藥在活體內經脫羧醣酯酶媒介而水解。

在本發明任選的實施方式中，上述改良的藥學組合物視需要可更包含第二種酯類前驅藥和/或額外的成分(如其他藥學上可接受的載體、佐劑與媒劑等)。

根據本發明實施方式，用以改善酯類前驅藥吸收率的方法包含對一個體投予本文提出的改良的藥學組合物。更明確地說，此方法包含對個體一併投予一治療有效量的酯類前驅藥或其藥學上可接受鹽類以及一足量的佐劑，該佐劑係選自三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯及兩者的混合物，以阻礙酯類前驅藥在活體內經脫羧醣酯酶媒介而水解，且因而改善酯類前驅藥的吸收動力學並因此提升其生體可用率。

下文摘要整理的試驗結果證實當將這些藥學佐劑(三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯或兩者的混合物)和一或兩種酯類前驅藥一併施用時，可阻礙這些前驅藥經CE媒介而水解。因此，本發明提出的這種一併施用酯類前驅藥與佐劑的步驟，可改善一或多種酯類前驅藥的吸收動力學(即，增加了該些酯類前驅藥和/或其活性藥的AUC值)，且因此可改善其口服生體可用率。

根據本發明多種實施方式，適當的酯類前驅藥包括上文列舉的藥物以及任何已知或將來開發出來的酯類前驅藥，只要可以藉由此提出的方法和/或改良的藥學組合物來改善這些藥物的吸收動力學與生體可用率。

可利用商業上可取得的酯類前驅藥或可利用習知方式製備的酯類前驅藥來實作本發明。這些前驅藥可以是消旋混合物、單鏡像異構物、個別的非鏡像異構物、非鏡像異構物混合物與順或反異構物等形式。此外，這些藥物的藥學上可接受鹽類亦屬於本發明之範圍。一般來說，此種鹽類可由一治療藥劑上的帶正電離子基(如銨基)與帶負電相對離子(如醋酸根離子、檸檬酸根離子、天冬胺酸根離子、安息香酸根離子、富馬酸根離子、氯離子、溴離子、乳酸根離子、馬來酸根離子、草酸根離子、磷酸根離子、琥珀酸根離子、硫酸根離子或酒石酸根離子)所形成。相似地，一治療藥劑上的帶負電離子基(如羧酸)可和帶正電的相對離子(如鈉離子、鉀離子、鈣離子或鎂離子)形成一鹽類。有多種酸可用以形成藥學上可接受的酸加成鹽類，這些酸的例示性實施例包括無機酸(如硫酸、氫氯酸與磷酸)以及有機酸(如草酸、馬來酸與琥珀酸)。舉例而言，氯吡多亦可用以指稱其相對應的硫酸氫鹽。

於實作本發明時，可將一或多酯類前驅藥與藥學上可接受的佐劑以口服途徑給藥。適用於口服給藥的組合物包括膠囊、錠劑、乳化液、水懸液、分散液與溶液。以錠劑為例，常用的載體包括但不限於乳糖與玉米澱粉。通常亦可加入潤滑劑，如硬脂酸鎂。錠劑通常包含額外的腸衣。口服給藥的膠囊通常可包含稀釋劑，如乳糖與乾燥的玉米澱粉。當以水懸液或乳化液等形式來口服給藥時，通常會將活性成分懸浮或溶解於一油相成分中，並與乳化劑或懸浮劑結合。若有需要，亦可加某些增甜劑、調味劑或著色劑。

可藉由實驗(如下文實施例中所述者)來決定一特定劑型或配方中最佳用量。由下文實施例可以看出，在口服給藥溶液中，三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯或兩者的混合物的用量約為10-90%(重量%)。因此，在一口服劑型中，三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯或兩者的混合物的用量通常可為例如約1%(重量%)至99.9%(重量%)；且較佳為約10%(重量%)至約90%(重量%)。由這些實施例亦可看出前驅藥與佐劑(三乙酸甘油酯和/或檸檬酸三乙酯)的比例約為1：3至1：27之間。因此，在口服劑型中，前驅藥與佐劑(三乙酸甘油酯和/或檸檬酸三乙酯)的用量比一般為例如約1：1至約1：50之間，且較佳為約1：2至約1：40之間。

在任選的實施方式中，當欲施用兩種酯類前驅藥時，可將兩種酯類前驅藥配製成單一組合物或單獨的組合物。

上文提及的酯類前驅藥中，有些是AII拮抗劑(如奧美沙坦酯與坎地沙坦西來替昔酯)而有些是ACE抑制劑(如雷米普、地拉普利、群多普利、替莫普利、西拉普利、喹那普利與咪達普利)。一般常利用AII拮抗劑和ACE抑制劑與兩者的組合來治療心血管疾病(如高血壓與心臟衰竭)。因此，本發明的範圍亦涵蓋了一種治療心血管疾病的方法，包含利用一AII拮抗劑、一ACE抑制劑或上述兩種藥劑連同本發明提出的一佐劑(即三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯或兩者的混合物)來治療此類疾病。

某些酯類前驅藥(如阿斯匹靈、氯吡多與普拉格雷)為抗血栓劑。抗血栓劑通常用在冠狀動脈疾病、周邊血管疾病與腦血管疾病中，以抑制血栓形成。阿斯匹靈也常用 於退燒與治療風濕性關節炎。某些酯類前驅藥(如達比加群酯)為抗凝血劑。抗凝血劑通常是在膝關節或髖關節置換手術之後，用來防止血管中形成血栓。因此，本發明的範圍亦涵蓋了一種抑制血栓的方法，此方法係使用一抗血栓劑或抗凝血劑連同三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯或兩者的混合物；或退燒與治療風濕性關節炎的方法，此方法係使用阿斯匹靈連同三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯或兩者的混合物。

某些酯類前驅藥為PPARα促效劑(如非諾貝特與氯貝丁酯)；而某些酯類前驅藥為士他汀(如洛伐他汀與辛伐他汀)。士他汀常用以治療高膽固醇血症。PPARα促效劑可單獨使用或連同士他汀一起用於治療高膽固醇血症與高三酸甘油酯血症。因此，本發明的範圍亦涵蓋一種用以治療高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症或這兩種疾病的方法，包含使用一PPARα促效劑、一士他汀或這兩種治療藥物以及三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯或兩者的混合物。

某些酯類前驅藥是抗生素(如頭孢氨噻醚酯與頭孢妥崙匹酯)。抗生素通常用來治療感染。因此，本發明的範圍亦涵蓋一種治療感染的方法，包含利用一抗生素以及三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯或兩者的混合物。

某些酯類前驅藥為神經胺醣酸酶抑制劑(如奧司他韋及A-322278)。神經胺醣酸酶抑制劑通常用以治療流行性感冒病毒A與流行性感冒病毒B感染。因此，本發明的範圍亦涵蓋治療流行性感冒病毒A與流行性感冒病毒B感染的方法，其係利用一神經胺醣酸酶抑制劑以及三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯或兩者的混合物。

某些酯類前驅藥分別是反轉錄酶抑制劑(如泰諾福韋雙異丙氧羰氧甲基酯)、GABA_B 受體促效劑(如阿德福韋雙異丙氧羰氧甲基酯)與GABA類似物(如，R-貝可芬酯與家巴平汀酯)。這些藥物常用於治療HIV感染、B型肝炎病毒感染、痙攣與胃食道逆流、睡眠動腳症引發的睡眠不足以及疱疹後神經痛引發的疼痛等疾病。有些酯類前驅藥是免疫抑制劑(如霉酚酸酯)，可用以預防器官移植患者體內的排斥現象。因此，本發明的範圍亦涵蓋一種治療上述疾病的方法，包括使用這些酯類前驅藥以及三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯或兩者的混合物。

某些酯類前驅藥分別是有絲分裂抑制劑、拓樸異構酶1抑制劑與DNA生合成抑制劑(如派立達師、派立達師之2’ -O-苯甲醯基異構物、多賜特舒、依利替康與卡培他濱)。這些藥物通常用來治療癌症。因此，本發明的範圍亦涵蓋一種治療癌症的方法，其係使用這些酯類前驅藥以及三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯或兩者的混合物。

在本發明的較佳實施方式中，所用的前驅藥可為氯吡多、奧美沙坦酯、泰諾福韋雙異丙氧羰氧甲基酯、阿德福韋雙異丙氧羰氧甲基酯、霉酚酸酯、派立達師、多賜特舒、派立達師之2’ -O-苯甲醯基異構物、依利替康、卡培他濱、R-貝可芬酯或家巴平汀酯。

下文提出的實驗例可進一步說明本發明的某些態樣，且有助於本發明所屬技術領域中具有通常知識者實作本發明。這些實驗例並非用以限制本發明的範圍。本發明所屬技術領域中具有通常知識者基於此處揭示的內容，不需深入探究即可實踐本發明。本說明書中所有引用文獻均構成本說明書的一部份。

利用活體外檢測，初步篩選藥學佐劑(如三乙酸甘油酯或檸檬酸三乙酯)阻礙酯類前驅藥經CE作用而水解的效果。舉例來說，在存有CE的情形下將三乙酸甘油酯和/或檸檬酸三乙酯與酯類前驅藥(如，奧美沙坦酯)一起培養，並將經培養混合物中前驅藥的濃度與空白對照組(不含三乙酸甘油酯且不含檸檬酸三乙酯)的結果相比較；如下文實驗例1所述。實驗例1分別記載了三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯與卵磷脂在阻礙CE造成之奧美沙坦酯水解的效果。此外，亦可觀察到三乙酸甘油酯與檸檬酸三乙酯在阻礙CE媒介的氯吡多水解之效果(見下文實驗例2)。更有甚者，如實驗例1與2所示，三乙酸甘油酯與檸檬酸三乙酯的混合物亦可有效且大幅地阻礙CE媒介的奧美沙坦酯與氯吡多的水解。此外，進行了活體內的測試，以確認三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯或兩者的混合物所形成的佐劑在改善酯類前驅藥之吸收動力學方面的效果；參見下文實驗例3-5。

實驗例 實驗例1：各種酯類賦型劑於活體外對CE媒介的奧美沙坦酯水解之影響

實驗例1分別測試了多種已知的藥學酯類賦型劑，包括三乙酸甘油酯、甘油三硬脂酸酯、檸檬酸三乙酯、卵磷脂、檸檬酸三丁酯、乙醯檸檬酸三乙酯與乙醯檸檬酸三丁酯，以決定這些酯類賦型劑在活體外是否能夠阻礙奧美沙坦酯經CE作用而水解。初步結果顯示三乙酸甘油酯與檸檬酸三乙酯可用以阻礙CE媒介的水解作用，因此進行了進一步的試驗，並以卵磷脂為比較基準，探討三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯或兩者的混合物在阻礙奧美沙坦酯經媒介而水解方面的功效。

分別根據以下配方來調配試驗溶液(a)至(f)：

(a)將10 μM的奧美沙坦酯溶解於10%的二甲亞碸(dimethyl sulfoxide，以下簡稱DMSO)與90%的PEG400(w/w)組成的溶劑中(穩定性對照組)；

(b)將10 μM的奧美沙坦酯溶解於10%的DMSO與90%的PEG400(w/w)組成的溶劑中(空白對照組)；

(c)將10 μM的奧美沙坦酯溶解於10%的DMSO、12%的三乙酸甘油酯與78%的PEG400(w/w/w)組成的溶劑中；

(d)將10 μM的奧美沙坦酯溶解於10%的DMSO、12%的檸檬酸三乙酯與78%的PEG400(w/w/w)組成的溶劑中；

(e)將10 μM的奧美沙坦酯溶解於10%的DMSO、12%的卵磷脂與78%的PEG400(w/w/w)組成的溶劑中；以及

(f)將10 μM的奧美沙坦酯溶解於10%的DMSO、6%的三乙酸甘油酯、6%的檸檬酸三乙酯與78%的PEG400(w/w/w/w)組成的溶劑中。

將來自豬肝臟的CE(17單位/毫克，來自Sigma-Aldrich)溶解於模擬腸液(simulated intestinal fluid，簡稱SIF，pH=6.8)中以得到CE溶液(17單位/毫升)。上述SIF係將0.6805克的KH₂ PO₄ 與0.0896克的NaOH溶解於100毫升去離子水中所製得。

分別將70 μl的奧美沙坦酯溶液(即，上述溶液(a)-(f))和70 μl的SIF混合，以得到混合物(a)至(f)。分別將混合物(a)至(f)加入一96孔盤的其中一孔內，並將60 μl的CE溶液分別加入含有上述混合物(b)至(f)的孔中，以起始水解反應。此外，將不含CE之60 μl的SIF加入含混合物(a)的孔中；此一培養混合物可作為安定性對照組，以決定奧美沙坦酯在培養混合物中的化學安定性。將上述混合物放置於一溫控設備上並在空氣中於37℃、持續搖晃下培養20分鐘。

經過20分鐘的培養之後，於每一小孔中加入100 μl的冰浴乙腈以終止水解反應。於室溫下以15,000×g的相對離心力將每一混合物離心20分鐘。以HPLC/UV分析上清液，藉以測定每一混合物中奧美沙坦酯的濃度。根據所得資料來計算混合物中殘餘的奧美沙坦酯的比率(%)，試驗結果整理於表1。

由奧美沙坦酯的結構式可推知奧美沙坦酯可能是CE2偏好的受質，而表1所列的結果顯示三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯或兩者的混合物阻礙奧美沙坦酯經CE媒介而水解之效果比卵磷脂來得好。

表1：多種酯類賦型劑對奧美沙坦酯經CE媒介而水解的影響

實驗例2：三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯或兩者的混合物於活體外對CE媒介的氯吡多水解之影響

氯吡多是CE1偏好的受質，此處利用與上文實驗例1相似的活體外測試方法，來探討三乙酸甘油酯與檸檬酸三乙酯對CE媒介的氯吡多水解之影響，並將試驗結果摘要整理於表2。結果顯示，檸檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯與卵磷脂都能夠阻礙氯吡多經CE媒介而水解。出乎意料地，檸檬酸三乙酯以及檸檬酸三乙酯與三乙酸甘油酯的混合物比起三乙酸甘油酯及卵磷脂更能有效地阻礙氯吡多因CE媒介而水解。

表2：三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯或兩者的混合物對氯

實驗例3：對奧美沙坦酯吸收動力學之改善

在給藥前一天，於雄性大白鼠(Sprague-Dawley，體重約300-400公克)頸動脈植入套管並禁食一天(約18-20小時)；試驗全程提供可任食的飲用水。以DMSO/PEG400(10/90，v/v)或DMSO/PEG400/三乙酸甘油酯(10/80/10，v/v)作為媒劑來製備含奧美沙坦酯(5毫克/毫升)的給藥溶液。每組試驗使用三隻雄性大白鼠，利用胃管灌食法分別給予單一口服劑量的奧美沙坦酯與奧美沙坦酯/三乙酸甘油酯。每隻大白鼠接受的奧美沙坦酯劑量為5毫克/公斤體重。

分別於未給藥(時間零點)以及給藥後0.25、0.5、1、2、4、6、8或24小時，由頸動脈套管採集每隻大白鼠的血液樣本(每隻老鼠採集0.15毫升的血液)。將血液樣本離心，以分離血漿與血球細胞，並將血漿冷凍於-20℃下以 待後續分析。利用LC-MS/MS來決定血漿樣本中奧美沙坦(活性藥)與奧美沙坦酯的濃度，並根據所得到的數據描繪出血漿中濃度-時間曲線圖。由該曲線圖可得知C_max 與最大濃度時間(T_max )值，且可利用梯形法則計算從給藥時(t=0)到給藥後24小時的AUC_0-24hr 數值(參見：Altamn,Practical Statistics for Medical Research ,CRC Press,1991,pp.432-433 and Khan and Reddy,Pharmaceutical and Clinical Calculations ,CRC Press,2000,pp.235-236)。一如預期地，大白鼠經口服方式攝取並吸收奧美沙坦酯或奧美沙坦酯/三乙酸甘油酯後，奧美沙坦酯會完全水解成奧美沙坦。表3列出了奧美沙坦的AUC_0-24hr 、C_max 與T_max 的平均值(n=3)。結果顯示三乙酸甘油酯使得奧美沙坦的AUC_0-24hr 與C_max 分別增加了64%及108%；且因此可改善奧美沙坦酯的吸收動力學。

實驗例4：對氯吡多硫酸氫鹽吸收動力學之改善

氯吡多是一種前驅藥，主要是藉由肝臟中的細胞色素P450 2C19(CYP2C19)將其代謝成活性藥。由於氯吡多是一種酯類前驅藥，脫羧醣酯酶(主要位於肝臟中)可將其快速水解成不具活性的羧酸代謝物(即，氯吡多酸)。因此，氯吡多的效率取決於由酯類的水解反應以及CYP2C19催化的肝代謝這兩種互相競爭的反應途徑。採用與上文實驗例3類似的研究方式，來探討大白鼠(n=3)體內檸檬酸三乙酯對於改善氯吡多之口服生體可用率的效率。每一隻大白鼠分別接受以DMSO/PEG400(10/90，w/w)或DMSO/PEG400/檸檬酸三乙酯(10.1/77.5/12.4，w/w/w)為媒劑的氯吡多硫酸氫鹽(30毫克/公斤體重)。在指定時間採集每一隻大白鼠的血液樣本，並利用LC-MS/MS來測定血漿樣本中氯吡多、其活性藥以及氯吡多酸的濃度。試驗結果顯示，氯吡多之活性藥的濃度過低(<1奈克/毫升(ng/ml))而無法測出。

表4列出了氯吡多與氯吡多酸的AUC_0-24hr 、C_max 與T_max 的平均值(n=3)。由表4可以看出，檸檬酸三乙酯使得氯吡多的AUC_0-24hr 與C_max 數值分別增加了171%與156%。因此，可以合理地推論檸檬酸三乙酯可減緩大白鼠體內酯化酶對氯吡多硫酸氫鹽的水解作用，並可改善其吸收動力學。

表4：氯吡多與氯吡多酸的AUC_0-24hr 、C_max 與T_max 平均值(n=3)

在與上文類似的大白鼠試驗中，每一隻大白鼠分別接受了以DMSO/PEG400(10/90，w/w)或DMSO/PEG400/檸檬酸三乙酯/三乙酸甘油酯(10/78/6/6，w/w/w/w)為媒劑的氯吡多硫酸氫鹽(3毫克/公斤體重)。在指定時間採集每一隻大白鼠的血液樣本，並利用LC-MS/MS來測定血漿樣本中氯吡多與氯吡多酸的濃度。

表5列出了氯吡多與氯吡多酸的AUC_0-24hr 、C_max 與T_max 的平均值(n=3)。如表5所示，檸檬酸三乙酯與三乙酸甘油酯的混合物使得氯吡多的AUC_0-24hr 與C_max 數值分別增加了650%與638%。因此，檸檬酸三乙酯與三乙酸甘油酯的混合物可有效地改善大白鼠體內氯吡多硫酸氫鹽的吸收動力學。

表5：氯吡多與氯吡多酸的AUC_0-24hr 、C_max 與T_max 平均值(n=3)

實驗例5：對卡培他濱吸收動力學之改善

卡培他濱是一種酯類前驅藥，當癌症患者口服攝取了卡培他濱之後，主要會經由腸胃道中的CE2以及肝臟中的CE1水解而後經由腫瘤中的兩種酵素將其轉換為活性藥(5-氟尿嘧啶)。對大白鼠(n=3)進行了與上文氯吡多試驗類似的試驗，以探討檸檬酸三乙酯在改善卡培他濱之吸收動力學與提高其生體可用率方面的效果。每一隻大白鼠接收了以DMSO或DMSO/檸檬酸三乙酯(45毫克/公斤體重)為媒劑的卡培他濱(5毫克/公斤體重)。在指定時間採集每一隻大白鼠的血液樣本，並利用LC-MS/MS來測定血漿樣本中卡培他濱的濃度。

表6列出了卡培他濱的AUC_0-24hr 、C_max 與T_max 的平均值(n=3)。如表6所示，檸檬酸三乙酯使得卡培他濱的AUC_0-24hr 與C_max 數值分別增加了2,050%與964%。因此，檸檬酸三乙可有效地減緩大白鼠體內酯化酶對卡培他濱的水解作用，並可改善其吸收動力學。

表6：對卡培他濱吸收動力學之改善

在與上文類似的大白鼠試驗中，每一隻大白鼠分別接受了以DMSO或DMSO/檸檬酸三乙酯(22.5毫克/公斤體重)/三乙酸甘油酯(22.5毫克/公斤體重)為媒劑的卡培他濱(5毫克/公斤體重)。在指定時間採集每一隻大白鼠的血液樣本，並利用LC-MS/MS來測定血漿樣本中卡培他濱的濃度。

表7：檸檬酸三乙酯與三乙酸甘油酯之組混合物對卡培他濱吸收動力學之改善

表7列出了卡培他濱的AUC_0-24hr 、C_max 與T_max 的平均值(n=3)。如表7所示，檸檬酸三乙酯與三乙酸甘油酯的混合物使得卡培他濱的AUC_0-24hr 增加了160%。因此，檸檬酸三乙酯與三乙酸甘油酯的混合物可有效地改善大白鼠體內卡培他濱的吸收動力學。

本說明書提出的各種特徵可任意組合；可利用能滿足相同、均等或類似目的的其他替代性特徵來取代此處提出的每一種特徵。因此，除非上下文另有相反的教示，此處所提出的每一種特徵僅是多種具有均等或類似特徵之上位概念的一種例示。

儘管此處採用約略的數值來界定本發明較寬範圍的數值範圍與參數，但已盡可能精確地記載特定實驗例中的數值。然而，任何數值不可避免地包含了因為個別試驗、測量方法中可能會產生的標準差所導致的誤差。

雖然上文實施方式中揭露了本發明的具體實施例，然其並非用以限定本發明，本發明所屬技術領域中具有通常知識者，在不悖離本發明之原理與精神的情形下，當可對其進行各種更動與修飾，因此本發明之保護範圍當以附隨申請專利範圍所界定者為準。

Claims (18)

1. 一種三乙酸甘油酯和/或檸檬酸三乙酯作為一口服藥學組合物之佐劑的用途，其中該口服藥學組合物包括一治療有效量的一酯類前驅藥或其藥學上可接受鹽類以及該佐劑，且該佐劑與該酯類前驅藥或其藥學上可接受鹽類的重量比為1：1至50：1，以使得該佐劑足以阻礙該酯類前驅藥於一個體體內經一第一型和/或第二型脫羧醣酯酶媒介而水解，進而改善該酯類前驅藥在該個體體內之吸收。
2. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該酯類前驅藥為一血管升壓素II(angiotensin II,AII)拮抗劑、一血管升壓素轉換酵素(angiotensin-converting enzyme,ACE)抑制劑、一抗血栓劑、一抗凝血劑、一過氧化體增殖劑活化受體α(peroxisome proliferator-activated receptor alpha,PPARα)促效劑、一3-羥基-3-甲基戊二酸輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑、一抗生素、一反轉錄酶抑制劑、一有絲分裂抑制劑、一DNA生合成抑制劑、一拓樸異構酶1(topoisomerase 1,TOP1)抑制劑、一神經胺醣酸酶抑制劑、一免疫抑制劑、一伽馬胺基丁酸(gamma-aminobutyric,GABA)類似物或一GABA_B 受體促效劑。
3. 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中該AII拮抗劑為奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)或坎地沙坦西來替昔酯(candesartan cilexetil)。
4. 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中該ACE抑制劑為雷米普(ramipril)、地拉普利(delapril)、群多普利(trandolapril)、替莫普利(temocapril)、西拉普利(cilazapril)、喹那普利(quinapril)或咪達普利(imidapril)。
5. 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中該抗血栓劑為氯吡多(clopidogrel)、普拉格雷(prasugrel)或阿斯匹靈(aspirin)。
6. 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中該抗凝血劑為達比加群酯(dabigatran etexilate)。
7. 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中該PPARα為非諾貝特(fenofibrate)或氯貝丁酯(clofibrate)。
8. 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中該3-羥基-3-甲基戊二酸輔酶A還原酶抑制劑為辛伐他汀(simvastatin)或洛伐他汀(lovastatin)。
9. 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中該抗生素為頭孢氨噻醚酯(cefpodoxime proxetil)或頭孢妥崙匹酯(cefditoren pivoxil)。
10. 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中該有絲分裂抑制劑為派立達師(paclitaxel)、多賜特舒(docetaxel)或派立達師之2’ -O-苯甲醯基異構物(isotaxel)。
11. 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中該TOP1抑制劑為依利替康(irinotecan)。
12. 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中該DNA生合成抑制劑為卡培他濱(capecitabine)。
13. 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中該神經胺醣酸酶抑制劑為奧司他韋(oseltamivir)或A-322278。
14. 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中該酯類前驅藥為氯吡多(clopidogrel)、奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、泰諾福韋雙異丙氧羰氧甲基酯(tenofovir disoproxil)、阿德福韋雙異丙氧羰氧甲基酯(adefovir dipivoxil)、霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)、派立達師(paclitaxel,)、多賜特舒(docetaxel)、派立達師之2’ -O-苯甲醯基異構物(isotaxel)、依利替康(irinotecan)、卡培他濱(capecitabine)、R-貝可芬酯(arbaclofen placarbil)或家巴平汀酯(gabapentin enacarbil)。
15. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該口服藥學組合物更包含一薄膜層，且該薄膜層中不含該佐劑。
16. 一種改良的口服藥學組合物，包含：一治療有效量的一酯類前驅藥或其藥學上可接受鹽類；以及一佐劑，其係選自由三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯與兩者的混合物組成的群組中，其中該佐劑與該酯類前驅藥或其藥學上可接受鹽類的重量比為1：1至50：1，且該佐劑與該酯類前驅藥或其藥學上可接受鹽類經調製使該佐劑得以阻礙該酯類前驅藥於一個體體內經一第一型和/或第二型脫羧醣酯酶媒介的水解反應，進而改善該酯類前驅藥在該個體體內之吸收。
17. 如申請專利範圍第16項所述的藥學組合物，其中該酯類前驅藥為氯吡多、奧美沙坦酯或卡培他濱。
18. 如申請專利範圍第16項所述的藥學組合物，其中該口服藥學組合物更包含一薄膜層，且該薄膜層中不含該佐劑。