KR100679904B1

KR100679904B1 - 피리미딘 뉴클레오시드 유도체의 결정

Info

Publication number: KR100679904B1
Application number: KR1020037010308A
Authority: KR
Inventors: 다끼따다까시; 오쯔까게이이찌; 누마가미에이지; 하라시마스스무
Original assignee: 상꾜 가부시키가이샤
Priority date: 2001-02-09
Filing date: 2002-02-06
Publication date: 2007-02-07
Also published as: ZA200306121B; HU229294B1; BR0207102A; MXPA03007123A; HUP0303159A3; DE60220024T2; JP4356998B2; DK1364959T3; RU2256666C2; CZ20032111A3; ES2286237T3; CZ303241B6; EP1364959A4; CN1501939A; EP1364959A1; IL157216A; JP2002308895A; BRPI0207102A8; AU2002230164B2; WO2002064609A1

Abstract

(과제) 우수한 항종양 활성을 갖는 피리미딘 뉴클레오시드 유도체의 결정을 제공한다.

(해결수단) 다음 화학식Ⅰ:

[화학식 I]

로 표시되는 화합물의 결정.

Description

피리미딘 뉴클레오시드 유도체의 결정{CRYSTAL OF PYRIMIDINE NUCLEOSIDE DERIVATIVE}

본 발명은 우수한 항종양 활성을 갖는 피리미딘 뉴클레오시드 유도체의 결정, 그 결정을 유효성분으로 함유하는 의약조성물(특히, 항종양제), 이 의약조성물을 제조하기 위한 그 결정의 용도 및 그 결정의 약리학적인 유효량을 온혈동물(특히, 인간)에게 투여하는, 질병(특히, 종양성 질환)의 예방방법 또는 치료방법에 관한 것이다.

일본 특허 제2569251호 공보에는, 화학식Ⅰ로 표시되는 피리미딘 뉴클레오시드 유도체(이하, 화합물(Ⅰ)이라고 함)가 개시되어 있다. 화합물(Ⅰ)은 우수한 항종양 활성을 나타내고, 종양성 질환의 치료약 및 예방약으로서의 유용성을 기대할 수 있다.

그러나, 본 화합물을 의약의 원체로서 실용화시키기 위해서는, 또한 원체의 보존 안정성, 취급 용이성 등이 요구된다.

발명의 개시

발명자들은 여러 검토한 결과, 화합물(Ⅰ)을 함유하는 결정을 수득하는 데에 성공하였다. 본 결정은 일본 특허 제2569251호 공보에 실시예 1로서 기재된 화합물(Ⅰ)의 분말형 물질과 비교하여, 보존 안정성 및 취급 용이성이 현저히 개선되었고, 또 경구 흡수성 등의 체내 동태가 우수하므로, 의약으로서 실용화시키는 데에 매우 유용한 결정임을 발견하여 본 발명을 완성시켰다.

본 발명은

(1) 다음 화학식Ⅰ

로 표시되는 화합물의 결정,

(2) (1)에 있어서, 화학식Ⅰ로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염이 화학식Ⅰ로 표시되는 화합물의 수화물인 결정,

(3) (1) 또는 (2)에 있어서, 구리의 Kα선(파장 λ=1.54 옹스트롬)의 조사에 의해 수득되는 분말 X선 회절에서 면 간격이 19.53, 13.03, 9.75, 4.17, 4.00, 3.82, 3.68 및 3.41 옹스트롬에 주요 피크를 나타내는 결정,

(4) (1) 또는 (2)에 있어서, 구리의 Kα선(파장 λ=1.54 옹스트롬)의 조사에 의해 수득되는 분말 X선 회절에서 면 간격이 19.36, 12.87, 9.63, 4.70, 4.64, 4.28, 4.10, 3.92, 3.77 및 3.48 옹스트롬에 주요 피크를 나타내는 결정,

(5) (1) 또는 (2)에 있어서, 구리의 Kα선(파장 λ=1.54 옹스트롬)의 조사에 의해 수득되는 분말 X선 회절에서 면 간격이 19.62, 13.06, 9.82, 4.72, 4.63, 4.56, 4.15, 3.98, 3.93, 3.82, 3.45 및 3.40 옹스트롬에 주요 피크를 나타내는 결정,

(6) (1) 또는 (2)에 있어서, 구리의 Kα선(파장 λ=1.54 옹스트롬)의 조사에 의해 수득되는 분말 X선 회절에서 면 간격이 22.52, 5.17, 4.60, 4.28 및 3.87 옹스트롬에 주요 피크를 나타내는 결정,

(7) (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 결정을 유효성분으로 함유하는 의약조성물,

(8) 의약조성물이 종양성 질환의 예방 또는 치료를 위한 조성물인 (7)에 기재된 의약조성물,

(9) 의약조성물을 제조하기 위한 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 결정의 용도,

(10) (9) 에 있어서, 의약조성물이 종양성 질환의 예방 또는 치료를 위한 조성물인 용도,

(11) (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 결정의 약리학적인 유효량을 온혈동물에게 투여하는 질병의 예방 또는 치료방법,

(12) (11) 에 있어서, 질병이 종양성 질환인 방법,

(13) (11) 또는 (12) 에 있어서, 온혈동물이 인간인 방법이다.

본 발명의 결정은 그 내부 구조가 3차원적으로 구성 원자(또는 그 집단)의 규칙적인 반복으로 생기는 고체를 말하고, 그와 같은 규칙적인 내부 구조를 갖지 않는 무정형 고체와는 구별된다.

동일한 화합물의 결정이더라도 결정화 조건에 따라 복수의 다른 내부 구조 및 물리 화학적 성질을 갖는 결정(결정 다형)이 생성되는 경우가 있는데, 본 발명의 결정은 이들 결정 다형의 어느 것이어도 되고, 2 이상의 결정 다형의 혼합물일 수도 있다.

본 발명의 화합물(Ⅰ)을 함유하는 결정의 한 형태로서, 예컨대 구리의 Kα선(파장 λ=1.54 옹스트롬)의 조사에 의해 수득되는 분말 X선 회절에서 면 간격 d=19.53, 13.03, 9.75, 4.17, 4.00, 3.82, 3.68 및 3.41 옹스트롬에 주요 피크를 나타내는 결정을 들 수 있다. 여기서, 주요 피크는 면 간격 d=9.75 옹스트롬을 나타내는 피크의 강도를 100으로 했을 때 상대강도가 36 이상인 피크이다.

또, 면 간격 d는 식 2 dsinθ=nλ에서 n=1로 산출할 수 있다.

또, 예컨대 구리의 Kα선(파장 λ=1.54 옹스트롬)의 조사에 의해 수득되는 분말 X선 회절에서 면 간격 d=19.36, 12.87, 9.63, 4.70, 4.64, 4.28, 4.10, 3.92, 3.77 및 3.48 옹스트롬에 주요 피크를 나타내는 결정을 들 수 있다. 여기서, 주요 피크는 면 간격 d=3.92 옹스트롬을 나타내는 피크의 강도를 100으로 했을 때 상대강도가 53 이상인 피크이다.

또한, 예컨대 구리의 Kα선(파장 λ=1.54 옹스트롬)의 조사에 의해 수득되는 분말 X선 회절에서 면 간격 d=19.62, 13.06, 9.82, 4.72, 4.63, 4.56, 4.15, 3.98, 3.93, 3.82, 3.45 및 3.40 옹스트롬에 주요 피크를 나타내는 결정을 들 수 있다. 여기서, 주요 피크는 면 간격 d=4.56 옹스트롬을 나타내는 피크의 강도를 100으로 했을 때 상대강도가 30 이상인 피크이다.

그리고, 예컨대 구리의 Kα선(파장 λ=1.54 옹스트롬)의 조사에 의해 수득되는 분말 X선 회절에서 면 간격 d=22.52, 5.17, 4.60, 4.28 및 3.87 옹스트롬에 주요 피크를 나타내는 결정을 들 수 있다. 여기서, 주요 피크는 면 간격 d=22.52 옹스트롬을 나타내는 피크의 강도를 100으로 했을 때 상대강도가 36 이상인 피크이다.

화합물(Ⅰ)의 결정은 대기 중에 방치하거나, 물 또는 유기용매와 혼화함으로써 물 또는 용매를 흡수하여 수화물 또는 용매화물을 형성하는 경우가 있는데, 이들 수화물 또는 용매화물도 본 발명에 포함된다.

화합물(Ⅰ)은 일본 특허 제2569251호 공보에 개시된 방법 또는 그에 준하는 방법에 따라 제조할 수 있다.

화합물(Ⅰ)의 결정은 화합물(Ⅰ)을 적당한 용매에 용해시켜 pH의 조정, 용액의 농축, 냉각, 양용매와 빈용매의 혼합 등을 실시하고, 화합물(Ⅰ)을 과포화상태로 유도하여 석출시킴으로써 제조할 수 있다.

또, 임의의 결정 또는 무정형 고체를 적당한 용제에 현탁시켜 슬러리 상태로 한 후 교반함으로써, 다른 결정으로 용매 매개 전이시킬 수도 있다.

또, 결정 석출은 반응용기 내에서 자연스럽게 개시할 수 있는데, 종 결정의 접종, 초음파 자극, 반응기 표면을 비비는 등의 기계적 자극을 가함으로써 개시 또 는 촉진시킬 수도 있다.

화합물(Ⅰ) 또는 그 약리상 허용되는 염을 결정화시키기 위한 온도로는 통상 0∼60℃이고, 바람직하게는 5∼45℃이다.

석출된 결정은 예컨대 여과, 원심분리 또는 경사법으로 단리시킬 수 있다. 단리된 결정은 필요에 따라 적당한 용매로 세정할 수도 있다. 세정은, 예컨대 물; 에탄올, 이소프로판올과 같은 알콜류; 아세톤과 같은 케톤류, 포름산메틸, 포름산에틸, 아세트산메틸, 아세트산에틸과 같은 에스테르류; 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴과 같은 니트릴류; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란과 같은 에테르류 등과 같은 용매 및 이들 혼합 용매를 사용하여 실시할 수 있는데, 바람직하게는 함수 또는 무수 아세트산메틸이다.

단리된 결정은 통상 10∼100℃에서, 바람직하게는 30∼50℃에서 중량이 거의 일정해질 때까지 건조시킨다. 결정의 건조는 필요에 따라 실리카 겔 또는 염화칼슘과 같은 건조제의 존재 하 또는 감압 하에서 실시할 수도 있다.

건조시킨 결정은 통상 10∼30℃의 온도 및 20∼90%의 상대습도에서, 바람직하게는 20∼30℃의 온도 및 50∼80%의 상대습도에서 중량이 거의 일정해질 때까지 흡습시킬 수도 있다.

수득된 결정은 재결정이나 슬러리 정제로 그 순도 및 품질을 향상시킬 수 있다.

재결정은 화합물(Ⅰ) 또는 그 약리상 허용되는 염의 결정을 ① 가열 용해시킨 후 냉각시키는 방법, ② 용해 후 용매를 증류 제거하여 농축시키는 방법, ③ 양 용매에 용해시키고 빈용매을 첨가함으로써 결정을 석출시키는 방법 등, 유기합성화학 분야에서 통상 사용되는 방법에 의해 달성된다.

슬러리 정제란 화합물 결정을 적당한 용매에 현탁시켜 그 현탁액을 교반하고 결정을 다시 채취하는 정제법이다.

슬러리 정제에 사용되는 용매로는, 예컨대 아세톤, 메틸에틴케톤과 같은 케톤류; 아세트산메틸, 아세트산에틸과 같은 에스테르류; 아세토니트릴과 같은 니트릴류; 염화메틸렌, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류; 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 에탄올, 이소프로판올과 같은 알콜류; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란과 같은 에테르류; N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드류; 물; 헥산과 같은 지방족 탄화수소류; 디이소프로필에테르, 디에틸에테르와 같은 에테르류 등과 같은 용매 및 이들 혼합 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 케톤류; 포름산메틸, 포름산에틸, 아세트산메틸, 아세트산에틸과 같은 에스테르류; 아세토니트릴과 같은 니트릴류; 또는 에탄올, 이소프로판올과 같은 알콜류 및 이들 함수 용매이고, 더 바람직하게는 함수 또는 무수 아세트산메틸이다.

재결정 및 슬러리 정제에 의해 수득된 결정에 대해서도 상기와 동일한 방법으로 단리시킬 수 있다.

화합물(Ⅰ)의 결정을 의약, 특히 종양성 질환의 치료제 또는 예방제로 사용하는 경우에는, 그 자체 또는 적절한 약리학적으로 허용되는 부형제, 희석제 등과 혼합하여 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 시럽제, 주사제, 연고제, 액제, 현탁제, 에어졸제, 트로키제 등으로 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다.

이들 제제는 부형제(예컨대, 젖당, 백당, 포도당, 만니톨, 솔비톨과 같은 당류; 옥수수 전분, 감자 전분, α-전분, 덱스트린, 카르복시메틸 전분과 같은 전분 유도체; 결정 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰오로스칼슘, 내부 가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체; 아라비아검; 덱스트란; 풀루란; 경질 무수규산, 합성 규산알루미늄, 메타규산알루민산마그네슘과 같은 규산염류; 인산칼슘과 같은 인산염류; 탄산칼슘과 같은 탄산염류; 황산칼슘과 같은 황산염류 등), 결합제(예컨대, 상기 부형제; 젤라틴; 폴리비닐피롤리돈; 매크로골 등), 붕괴제(예컨대, 상기 부형제; 크로스카르멜로스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈과 같은 화학 수식된 전분 또는 셀룰로오스 유도체 등), 활택제(예컨대, 탤크; 스테아린산; 스테아린산칼슘, 스테아린산마그네슘과 같은 스테아린산금속염; 콜로이드 실리카; 비검; 비즈왁스, 경랍과 같은 왁스류; 붕산; 글리콜; 푸마르산; 아디프산과 같은 카르복실산류; 벤조산나트륨과 같은 카르복실산나트륨염; 황산나트륨과 같은 황산류염; 류신; 라우릴 황산나트륨, 라우릴 황산마그네슘과 같은 라우릴 황산염; 무수규산, 규산수화물과 같은 규산류; 상기 부형제에 있어서의 전분 유도체 등), 안정제(예컨대, 메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라히드록시벤조산에스테르류; 클로로부탄올, 벤질알콜, 페닐에틸알콜과 같은 알콜류; 염화벤잘코늄; 페놀, 크레졸과 같은 페놀류; 티멜로살; 무수 아세트산; 소르빈산 등), 교미교취제(예컨대, 통상 사용되는 감미료, 산미료, 향료 등), 현탁화제(폴리소르베이트 80, 카르복시메틸셀룰오로스나트륨 등), 희석제, 제제용 용제(예컨대, 물, 에탄올, 글리세린 등) 등과 같은 첨가물을 사용하여 주지 방법으로 제조된다.

그 사용량은 투여되는 사람의 증상, 체중, 연령 등에 따라 다르지만, 1일당 하한값 0.1㎎(바람직하게는 1㎎), 상한값은 100㎎(바람직하게는 50㎎)을, 1일당 1∼수 회, 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다.

도 1은 실시예 1에서 수득된 B 결정에 대해서 구리의 Kα선(파장 λ=1.54 옹스트롬)의 조사에 의해 수득되는 분말 X선 회절 패턴이다.

도 2는 실시예 2에서 수득된 C 결정에 대해서 구리의 Kα선(파장 λ=1.54 옹스트롬)의 조사에 의해 수득되는 분말 X선 회절 패턴이다.

도 3은 실시예 3에서 수득된 C(Ⅰ) 결정에 대해서 구리의 Kα선(파장 λ=1.54 옹스트롬)의 조사에 의해 수득되는 분말 X선 회절 패턴이다.

도 4는 실시예 4에서 수득된 D 결정에 대해서 구리의 Kα선(파장 λ=1.54 옹스트롬)의 조사에 의해 수득되는 분말 X선 회절 패턴이다.

한편, 도 1∼도 4에서 분말 X선 해석 패턴의 종축은 회절강도를 카운트/초(cps) 단위로 나타내고, 횡축은 회절각도 2θ(도)를 나타낸다.

다음에, 실시예, 시험예 및 제제예를 나타내며 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.

(실시예 1)

B 결정

(a) 일본 특허 제2569251호 공보의 실시예 1(1d)의 화합물, 2'-시아노-2'-데옥시-N⁴-팔미토일-1-β-D-아라비노푸라노실시토신 30g에 2.5용적% 함수 아세트산메틸 300㎖를 첨가하여 약 55℃까지 가열 용해시켰다. 약 0.5℃/분으로 5℃까지 냉각시켰다. 냉각 중 45℃ 부근에서 판 형상의 결정이 석출되었다. 5℃에서 20분간 교반한 후, 이를 여과하여 2.5용적% 함수 아세트산메틸 30㎖로 세정함으로써, 목적하는 결정 28.78g(함량 97.9%)을 수율 96.0%[N/N]로 수득하였다.

(b) 일본 특허 제2569251호 공보의 실시예 1(1d)의 화합물, 2'-시아노-2'-데옥시-N⁴-팔미토일-1-β-D-아라비노푸라노실시토신 8.7㎏에 1.9용적% 함수 아세트산메틸 80L를 첨가하여 약 23℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 이를 여과하여 1.9용적% 함수 아세트산메틸 20L로 세정하고 건조시킴으로써, 목적하는 결정 7.7㎏(함량 97.3%)을 수율 90.1%[N/N]로 수득하였다.

(실시예 2)

C 결정

(a) 일본 특허 제2569251호 공보의 실시예 1(1d)의 화합물, 2'-시아노-2'-데옥시-N⁴-팔미토일-1-β-D-아라비노푸라노실시토신 30g에 4용적% 함수 아세트산메틸 600㎖를 첨가하여 약 50℃까지 가열 용해시켰다. 약 0.5℃/분으로 40℃까지 냉각시키고 교반하였다. 교반 중에 B 결정이 석출되었는데, 서서히 바늘 형상의 결정으로 전이되었다. 60분간 교반한 후 약 0.5℃/분으로 25℃까지 냉각시켰 다. 25℃에서 60분간 교반한 후 이를 여과하여 4용적% 함수 아세트산메틸 30㎖로 세정함으로써, 목적하는 결정 23.74g(함량 98.5%)을 수율 79.7%[N/N]로 수득하였다.

(b) 일본 특허 제2569251호 공보의 실시예 1(1d)의 화합물, 2'-시아노-2'-데옥시-N⁴-팔미토일-1-β-D-아라비노푸라노실시토신 60g에 2.5용적% 함수 아세트산메틸 600㎖를 첨가하여 약 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 약 0.5℃/분으로 12℃까지 냉각시켰다. 1 시간 동안 교반한 후, 여과하여 2.5용적% 함수 아세트산메틸 180mL 로 건조시킴으로써, 목적하는 결정 55.1g(함량 94.5%)을 수율 89.6%[N/N]로 수득하였다.

(실시예 3)

C(Ⅰ) 결정

1) 건조시킨 C 결정을 습도 45% 이상의 분위기 하에 약 20분간 방치시킴으로써 목적하는 결정을 수득하였다.

2) 건조시킨 C 결정에 약 1/3중량%의 물을 넣고 3분간 혼련함으로써 목적하는 결정을 수득하였다.

(실시예 4)

D 결정

(a) 일본 특허 제2569251호 공보의 실시예 1(1d)의 화합물, 2'-시아노-2'-데옥시-N⁴-팔미토일-1-β-D-아라비노푸라노실시토신 10.0g에 무수 아세트산메틸 400㎖ 를 첨가하여 약 60℃까지 가열 용해시켰다. 약 0.5℃/분으로 40℃까지 냉각시키면, 43℃에서 결정이 석출되었다. 25℃까지 냉각시킨 후 여과하여 목적하는 결정 8.8g을 수율 88.4%로 수득하였다.

(b) 일본 특허 제2569251호 공보의 실시예 1(1d)의 화합물, 2'-시아노-2'-데옥시-N⁴-팔미토일-1-β-D-아라비노푸라노실시토신 50g에 아세트산메틸 1500㎖를 첨가하고 약 50℃까지 가열하여 1시간 동안 교반하였다. 약 0.5℃/분으로 40℃까지 냉각시켰다. 30분간 교반한 후 여과하여 건조시킴으로써, 목적하는 결정 37.0g(함량 99.2%)을 수율 74.2%[N/N]로 수득하였다.

(시험예 1) 안정성 시험

실시예 1, 2 및 4에서 수득된 본 발명의 결정 B, 결정 C 및 결정 D, 그리고 대조군으로 일본 특허 제2569251호 공보에 실시예 1(1d)로서 기재되어 있는 화합물(Ⅰ)의 비정형 분말(비정질 A)을 60℃, 질소 분위기 하에서 뚜껑으로 밀폐시켜 보존하고, 5일, 10일, 17일 후의 잔존율을 측정하였다.

화합물의 잔존율(%)은 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용한 측정에 의해 개시시의 함량을 100%로 한 경우의 보존 후의 화합물의 함량값에서 산출되었다. 또, HPLC 측정 조건은 다음과 같다.

칼럼: 화학품 검사 협회 L-column ODS(4.6㎜×250㎜)

이동상: 아세토니트릴:물:아세트산=750:250:1

유량: 1.0mL/분

검출: 249㎚

칼럼 온도: 40℃

각 화합물의 60℃, 질소 분위기 하에서의 안정성(잔존율)

화합물	5일 후	10일 후	17일 후
비정질 A	92.7%	78.6%	62.5%
실시예 1에서 수득된 결정 B	101.0%	100.3%	100.4%
실시예 2에서 수득된 결정 C	101.0%	100.4%	100.1%
실시예 4에서 수득된 결정 D	99.9%	98.3%	98.4%

표 1의 결과에서 화합물(Ⅰ)의 비정형 분말(비정질 A)은 60℃, 질소 분위기 하에서 매우 안정성이 낮고, 17일 후에는 잔존율이 62.5%까지 저하되었다. 반면에, 본 발명의 실시예 1 및 2에서 수득된 결정 B 및 C는 같은 조건 하에서 잔존율 100%를, 그리고 실시예 4에서 수득된 결정 D는 98.4%를 나타내며 매우 높은 안정성을 가졌다.

(제제예 1) 액제 1

실시예 1의 화합물이 10%(W/W), 염화벤잘코늄이 0.04%(W/W), 페네틸알콜이 0.40%(W/W), 정제수가 89.56%(W/W)가 되도록 액제를 조제한다.

(제제예 2) 액제 2

실시예 1의 화합물이 10%(W/W), 염화벤잘코늄이 0.04%(W/W), 폴리에틸렌글리콜 400이 10%(W/W), 프로필렌글리콜이 30%(W/W), 정제수가 39.96%(W/W)가 되도록 액제를 조제한다.

(제제예 3) 산제

실시예 1의 화합물이 40%(W/W), 락토오스가 60%(W/W)가 되도록 산제를 조제한다.

(제제예 4) 에어졸제

실시예 1의 화합물이 10%(W/W), 레시틴이 0.5%(W/W), 프레온 11이 34.5%(W/W), 프레온 12가 55%(W/W)가 되도록 에어졸제를 조제한다.

본 발명의 화합물(Ⅰ)의 결정은 비정형 분말과 비교하여 보존 안정성이 우수하며 실용적으로 취급하기 쉬운 결정으로, 또한 경구 흡수성의 체내 동태가 우수하므로 의약(특히, 종양성 질환의 치료제 또는 예방제)의 원체로서 유용하다.

Claims

삭제
삭제
다음 화학식 I:

[화학식 I]

로 표시되는 화합물 또는 그 수화물의 결정

[여기서,

상기 결정은 구리의 Kα선(파장 λ=1.54 옹스트롬)의 조사에 의해 수득되는 분말 X선 회절에서 면 간격이 19.53, 13.03, 9.75, 4.17, 4.00, 3.82, 3.68 및 3.41 옹스트롬에 주요 피크를 나타냄].
다음 화학식 I:

[화학식 I]

로 표시되는 화합물의 결정

[여기서,

상기 결정은 구리의 Kα선(파장 λ=1.54 옹스트롬)의 조사에 의해 수득되는 분말 X선 회절에서 면 간격이 19.36, 12.87, 9.63, 4.70, 4.64, 4.28, 4.10, 3.92, 3.77 및 3.48 옹스트롬에 주요 피크를 나타냄].
다음 화학식 I:

[화학식 I]

로 표시되는 화합물의 결정

[여기서,

상기 결정은 구리의 Kα선(파장 λ=1.54 옹스트롬)의 조사에 의해 수득되는 분말 X선 회절에서 면 간격이 19.62, 13.06, 9.82, 4.72, 4.63, 4.56, 4.15, 3.98, 3.93, 3.82, 3.45 및 3.40 옹스트롬에 주요 피크를 나타냄].
다음 화학식 I:

[화학식 I]

로 표시되는 화합물의 결정

[여기서,

상기 결정은 구리의 Kα선(파장 λ=1.54 옹스트롬)의 조사에 의해 수득되는 분말 X선 회절에서 면 간격이 22.52, 5.17, 4.60, 4.28 및 3.87 옹스트롬에 주요 피크를 나타냄].
제 3 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 결정을 유효성분으로 함유하는 종양성 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약조성물.
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온혈 동물에서의 종양의 예방 또는 치료용 의약조성물을 제조하기 위하여, 제 3 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 결정을 사용하는 방법.
제 9 항에 있어서, 온혈 동물이 인간인 방법.
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