FI105556B - Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten pyrimidiiniukleosidijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kasvaimen vastaista vaikutusta - Google Patents

Description

105556

Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten pyrimidiininukleosidijohdan-naisten valmistamiseksi, joilla on kasvaimen vastaista vaikutusta Förfarande för ffamställning av som läkemedel användbara pyrimidin-* 5 nukleosidderivat med tumörmotverkande effekt Ψ _

Esillä oleva keksintö liittyy joukkoon uusia pyrimidiininukleosideja, joita voidaan 10 pitää sytidiinijohdannaisina ja joilla on äärimmäisen arvokas kasvaimen vastainen vaikutus. Keksintö tarjoaa myös menetelmän näiden yhdisteiden valmistamiseksi, kuten myös menetelmiä ja koostumuksia näiden käyttämiseksi kasvaintilojen hoitoon ja ennaltaehkäisyyn.

15 Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat Ι-β-D-arabinofuranosyyIisytosiinin 2’-syano-2’-deoksijohdannaisia, joilla on havaittu olevan arvokas kasvaimen vastainen vaikutus. Tämän yleisen tyyppiset yhdisteet ovat tunnettuja ja tiedetään, että niillä on tämän tyyppinen vaikutus, katso esimerkiksi Matsuda et ai. [Nucleic Acid Research, Symposium Series No. 22, sivu 51 (1990)] ja Matsuda et ai., [J. Med. 20 Chem., 34, 2917-2919 (1991)], joka on julkaistu tämän prioriteettipäivämäärän jälkeen]. Niillä on kuitenkin useita haittoja mm. alhainen vaikutus ja tarvitaan tämän tyyppisiä yhdisteitä, joilla ei ole näitä haittoja.

> · w

Vastaavia 3’-syano-3’-deoksijohdannaisia tunnetaan myös [Häbich et ai., Synthesis, 25 12, 943-947 (1988)], mutta niillä on samanlaisia haittoja.

' f Lukuisia muita tämän tyyppisiä yhdisteitä tunnetaan myös. Esimerkiksi Euroopan patenttijulkaisut n:o 357495, 348170 ja 325537 esittävät kaikki tämän yleisen

P

tyyppisiä yhdisteitä viruksen vastaisina aineina, varsinkin AIDS.ista kärsivien 30 potilaiden hoitoon, ennaltaehkäisyyn tai tukemiseen. Nämä aikaisemmat yhdisteet eroavat kuitenkin rakenteellisesti useissa suhteissa tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä ja niitä ei ole ehdotettu käytettäväksi kasvaintilojen hoitoon tai ennaltaehkäisyyn.

2 105556

Sekaannuksen välttämiseksi esitetään tässä numerointijärjestelmää, jota käytetään yhdisteiden rakennerungossa, joka on annettu seuraavalla kaavalla (A): 5 5N^> io _.5' (A) 15 Y 2' 20 Siksi tämän keksinnön kohteena on saada aikaan joukko uusia pyrimidiininukleo-sideja.

Lisäksi ja erityisemmin tämän keksinnön kohteena on saada aikaan sellaisia yhdisteitä, joilla on kasvaimen vastainen vaikutus.

25 Tämän keksinnön muut kohteet ja edut selviävät sitä mukaa kuin selitys etenee.

Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet: 30 3 105556 NHR1

* , A

An^ 0 R30- (!) A°x 10 \ / \-f-R5 OR2 R4 15 joissa: R1, R2 ja R3 on riippumattomasti toisistaan valittu ryhmästä, johon kuuluu vetyatomit, 20 alkanoyyliryhmät, joissa on 2-24 hiiliatomia, substituoidut alkanoyyliryhmät, joissa on 2-24 hiiliatomia ja jotka on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit A ja substituentit B, jotka määritellään myöhemmin, ja 25 alkenyylikarbonyyliryhmät, joissa on 3-24 hiiliatomia; sillä edellytyksellä, että ainakin yksi ryhmistä R1, R2 ja R3 on substituoimaton alkanoyyliryhmä, jossa on 5-24 hiiliatomia, mainittu substituoitu alkanoyyliryhmä 30 tai mainittu alkenyylikarbonyyliryhmä; yksi ryhmistä R4 ja R5 on vetyatomi ja toinen on syanoryhmä; 4 105556 mainitut substituentit A on valittu ryhmästä, johon kuuluu hydroksiryhmät, 5 aminoryhmät, merkaptoryhmät, karboksiryhmät, 10 suojatut aminoryhmät, suojatut merkaptoryhmät, 15 atsidoryhmät, syanoryhmät ja halogeeniatomit; 20 mainitut substituentit B on valittu ryhmästä, johon kuuluu alkoksiryhmät, joissa on 1-10 hiiliatomia, 25 alkoksialkoksiryhmät, joissa jokaisessa alkoksiosassa on 1-6 hiiliatomia, n * alkyylitioalkoksiryhmät, joissa alkyyliosassa ja alkoksiosassa kummassakin on Ιό hiiliatomia, 30 alkoksialkoksialkoksirhmät, joissa jokaisessa alkoksiosassa on 1-6 hiiliatomia, aryylioksiryhmät, joissa aryyliosa on, kuten määritellään myöhemmin, e 5 105556 aralkyylioksiryhmät, joissa alkyyliosassa on 1-4 hiiliatomia ja aryyliosa on, kuten määritellään myöhemmin, * alifaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmät, joissa on 1-30 hiiliatomia, 5 ? - aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmät, joissa aryyliosa on, kuten määritellään myöhemmin, alkoksikarbonyylioksiryhmät, joissa alkoksiosassa on 1-6 hiiliatomia, 10 aralkyylioksikarbonyylioksiryhmät, missä alkyyliosassa on 1-4 hiiliatomia ja aryyliosa on, kuten määritellään myöhemmin, haloalkoksikarbonyylioksiryhmät, joissa alkoksiosassa on 1-6 hiiliatomia ja joissa 15 on ainakin yksi halogeeniatomi, aryylioksikarbonyylioksiryhmät, joissa aryyliosa on, kuten määritellään myöhemmin, 20 tri-substituoidut silyylioksiryhmät, joissa substituentit on itsenäisesti valittu ryhmästä, johon kuuluu alkyyliryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia ja aryyliryhmät, kuten määritellään myöhemmin, alkyylitioryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia, 25 aryylitioryhmät, joissa aryyliosa on, kuten määritellään myöhemmin, aralkyylitioryhmät, joissa alkyyliosassa on 1-4 hiiliatomia ja aryyliosa on, kuten määritellään myöhemmin, 30 alkyyliditioryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia, 6 105556 aryyliditioryhmät, joissa aryyliosa on, kuten määritellään myöhemmin, aralkyyliditioryhmät, joissa alkyyliosassa on 1-4 hiiliatomia ja aryyliosa on, kuten määritellään myöhemmin, 5 alkyylisulfonyylioksiryhmät, joissa alkyyliosassa on 1-6 hiiliatomia, aryylisulfonyylioksiryhmät, joissa aryyliosa on, kuten määritellään myöhemmin, 10 karbamoyyliryhmät ja karbamoyylioksiryhmät; mainitut aryyliryhmät ovat karbosyklisiä aryyliryhmiä, joissa on 6-14 rengashii-15 liatomia ainakin yhdessä aromaattisessa karboksyklisessä renkaassa ja jotka ovat substituoimattomia tai ovat substituoituja ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit C, jotka määritellään myöhemmin; ja 20 mainitut substituentit C on valittu ryhmästä, johon kuuluu alkyyliryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia, alkoksiryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia, 25 alifaattiset karbosykliset asyyliryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia, * halogeeniatomit, 30 nitroryhmät, syanoryhmät ja 7 105556 aminoryhmät, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, joissa mainittu substituentti A on * karboksiryhmä ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät esterit.

5 *

Keksintö tarjoaa myös farmaseuttisen koostumuksen kasvainten hoitoon tai ennaltaehkäisyyn, joka käsittää aktiivisen yhdisteen tehokkaan määrän sekoitettuna farmaseuttisesti hyväksyttävään kantajaan tai laimentimeen, jossa mainittu aktiivinen yhdiste on valittu ryhmästä, johon kuuluu kaavan (I) mukaiset yhdis-10 teet ja niiden suolat ja esterit, kuten edellä on määritelty.

Keksintö tarjoaa myös menetelmän kasvainten hoitoon tai ennaltaehkäisyyn, joka käsittää aktiivisen yhdisteen tehokkaan määrän annostelemisen eläimelle, joka esim. on nisäkäs, joka voi olla ihminen, jolloin mainittu aktiivinen yhdiste on 15 valittu ryhmästä, johon kuuluu kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden suolat ja esterit, kuten edellä on määritelty.

Keksintö tarjoaa myös erilaisia menetelmiä esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jotka on kuvattu yksityiskohtaisemmin seuraavassa.

20

Esillä olevan keksinnön mukaisissa yhdisteissä, joissa R , R tai R on alkanoyy-liryhmä, jossa on 2-24 hiiliatomia, tämä voi olla suora tai haarautunut ketju ja esimerkkejä ovat asetyyli-, propionyyli-, butyryyli-, isobutyryyli-, valeryyli-, isovaleryyli-, pivaloyyli-, 2-metyylibutyryyli-, heksanoyyli-, isoheksanoyyli-, 3-25 metyylivaleryyli-, 4,4-dimetyylibutyryyli-, 2-etyylibutyryyli-, heptanoyyli-, 5-metyyliheksanoyyli-, 4-metyyliheksanoyyli-, 3-metyyliheksanoyyli-, 2-metyylihek-sanoyyli-, 4,4-dimetyylivaleiyyli-, 3,3-dimetyylivaleryyli-, 2,2-dimetyylivaleryyli-, 2,3-dimetyylivaleryyli-, 2,4-dimetyylivaleryyli-, 3,4-dimetyylivaleryyli-, 3-etyyliva-leryyli-, oktanoyyli-, 2-metyyliheptanoyyli-, 3-metyyliheptanoyyli-, 4-metyylihep-30 tanoyyli-, 5-metyyliheptanoyyli-, 6-metyyliheptanoyyli-, 2-propyylivaleryyli-, 5,5-dimetyyliheksanoyyli-, nonanoyyli-, 2-metyylioktanoyyli-, 3-metyylioktanoyyli-, 4-metyylioktanoyyli-, 5-metyylioktanoyyli-, 6-metyylioktanoyyli-, 7-metyylioktano- 8 105556 yyli-, 2-propyyliheksanoyyli-, 3-etyyIiheptanoyyli-, 6,6-dimetyyliheptanoyyli-, dekanoyyli-, 4-metyylinonanoyyli-, 5-metyylinonanoyyli-, 6-metyylinonanoyyli-, 7-metyylinonanoyyli-, 2-propyyliheptanoyyli-, 3-etyylioktanoyyli-, 7,7-dimetyyliok-tanoyyli-, undekanoyyli-, 2-metyylidekanoyyli-, 4-metyylidekanoyyli-, 9-metyyli-5 dekanoyyli-, 4-etyylinonanoyyli-, 4,8-dimetyylinonanoyyli-, 8,8-dimetyylinonano-yyli-, lauroyyli-, 4,8-dimetyylidekanoyyli-, tridekanoyyli-, myristoyyli-, pentade-kanoyyli-, palmitoyyli-, 3,7,11-trimetyylitridekanoyyli-, heptadekanoyyli-, 4,8,12-trimetyylimyristoyyli-, l-metyylipalmitoyyli-, 14-metyylipalmitoyyli-, 13,13-dimetyylipentadekanoyyli-, stearoyyli-, 15-metyyliheptadekanoyyli-, nonade-10 kanoyyli-, 1-metyylistearoyyli-, ikosanoyyli-, henikosanoyyli-, 3,7,11,15-tetrame-tyyliheptadekanoyyli-, dokosanoyyli-, trikosanoyyli- ja tetrakosanoyyliryhmät. Yleensä on edullista, että substituoimattomilla alkanoyyliryhmillä olisi 5-24 hiiliatomia ja ne ryhmät, joissa on 2-4 hiiliatomia, voivat olla läsnä vain sellaisissa esillä olevan keksinnön yhdisteissä, joissa ainakin yksi ryhmistä R1, R2 tai R3 15 on substituoitu alkanoyyliryhmä, alkenoyyliryhmä tai substituoitu alkenoyyliryh-mä. Näistä substituoimattomista alkanoyyliryhmistä pidämme edullisina niitä alkanoyyliryhmiä, joissa on 5-22 hiiliatomia ja edullisempina alkanoyyliryhmiä, joissa on 10-22 hiiliatomia.

20 Kun R , R tai R on substituoitu alkanoyyliryhmä, jossa on 2-24 hiiliatomia, tämä voi yhtä hyvin olla suora tai haarautunut ketju, jossa on 2-24 hiiliatomia ja on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit A ja B, jotka määriteltiin edellä ja joista on annettu esimerkkejä seuraavassa. Esimerkkejä substituoiduista ryhmistä ovat ne 25 samat ryhmät, jotka edellä lueteltiin subtituoimattomien ryhmien tapauksessa, mutta ne on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla A tai B. Näistä alkanoyy-liryhmät, joissa on 3-20 hiiliatomia ovat edullisia ja edullisempia ovat alkanoyyli-ryhmät, joissa on 6-16 hiiliatomia. Siinä voi olla yksi tai useampi substituentti, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit A ja B, jotka on määritelty 30 edellä ja joista on annettu esimerkkejä seuraavassa ja näiden substituenttien lukumäärää ei rajoita muu kuin substituoitavien hiiliatomien lukumäärä tai 9 105556 mahdollisesti steeriset esteet. Yleensä edullista on kuitenkin 1-5, edullisemmin 1-3 substituenttia, johon liittyy substituoitavien hiiliatomien lukumäärä ja normaalisti on edullisinta käyttää yhtä substituenttia. Erityisiä esimerkkejä edullisista substituoiduista alkanoyyliryhmistä ovat hydroksiasetyyli-, 3-hydroksipropionyy-5 li-, 4-hydroksibutyryyli-, 6-hydroksiheksanoyyli-, 8-hydroksioktanoyyli-, 10- > hydroksidekanoyyli-, 12-hydroksidodekanoyyli-, 14-hydroksitetradekanoyyli-, 16-hydroksiheksadekanoyyli-, 18-hydroksioktadekanoyyli-, 20-hydroksi-ikosanoyyli-, 6-metoksimetoksiheksanoyyli-,8-metoksimetoksioktanoyyli-, 10-metoksimetoksi-dekanoyyli-, 12-metoksimetoksidodekanoyyli-, 14-metoksimetoksitetradekanoyy-10 li-, 16-metoksimetoksiheksadekanoyyli-, 18-metoksimetoksioktadekanoyyli-, 20- metoksimetoksiikosanoyyli-, 6-[(2-metoksietoksi)metoksi]heksanoyyli-, 10-[(2-metoksietoksi)metoksi]dekanoyy-li-,12-[(2-metoksietoksi)metoksi]dodekanoyyli-, 14-[(2-metoksietoksi)metoksi]tetradekanoyyli-16-[(2-metoksietoksi)metoksi]hek-sadekanoyyli-, 20-[(2-metoksietoksi)metoksi]ikosanoyyli-, 12-asetoksidodekano-15 yyli-, 14-asetoksitetradekanoyyli-, 16-asetoksiheksadekanoyyli-, 18-asetoksiokta- dekanoyyli-, 16-(metyylitiometoksi)heksadekanoyyli-, 12-(metyylitiometoksi)do-dekanoyyli-, 16-(metaanisulfonyylioksi)heksadekanoyyli-, 12-(metaanisulfonyy-lioksi)dodekanoyyli-, 16-(p-tolueenisulfonyylioksi)heksadekanoyyli-, 18-(p-tolueenisulfonyylioksi)oktadekanoyyli-, 16-karbamoyylioksiheksadekanoyyli-, 12-20 karbamoyylioksidekanoyyli-, ll-metoksikarbonyyliundekanoyyli-, 13-metoksikar- bonyylitridekanoyyli-, 15-metoksikarbonyylipentadekanoyyli-, 16-metoksikar-bonyyliheksadekanoyyli-, 11-karbamoyyliundekanoyyli-, 15-karbamoyylipentade-kanoyyli-, 16-karbamoyyliheksadekanoyyli-, 11-syanoundekanoyyli-, 15-syano-pentadekanoyyli-, 16-syanoheksadekanoyyli-, 19-syanononadekanoyyli-, 21-25 syanohenikosanoyyli-, 12-asetyylitiododekanoyyli-, 16-asetyyIitioheksadekanoyy- li-, 18-asetyyIitio-oktadekanoyyli-, 3-(bentsyyliditio)propionyyli-, 6-(bentsyylidi-tio)heksadekanoyyli-, 10-aminodekanoyyli-, 12-aminododekanoyyli-, 14-amino- 9 tetradekanoyyli-, 16-aminoheksadekanoyyli-, 17-aminoheptadekanoyyli-, 18-amino-oktadekanoyyli-, 19-aminononadekanoyyli-, 20-aminoikosanoyyli-, 10-30 (bentsyylioksikarbonyyliamino)dekanoyyli-, 12-(butoksikarbonyyliamino)dode- kanoyyli-, 14-asetamidotetradekanoyyli-, 16-(allyylioksikarbonyyliamino)heksa-dekanoyyli-, 12-bentsyyliaminododekanoyyli-, 20-bentsamidoikosanoyyli-, 16- 10 105556 atsidoheksadekanoyyli-, 12-atsidododekanoyyli-, 10-fluoridekanoyyli-, 16-fluoriheksadekanoyyli-, 12-klooridodekanoyyli-, 14-klooritetradekanoyyli-, 16-klooriheksadekanoyyli-, 6-bromiheksanoyyli- ja 8-bromioktanoyyliryhmät, edullisesti 12-hydroksidodekanoyyli-, 14-hydroksitetradekanoyyli-, 16-hydroksi-5 heksadekanoyyli-, 12-metoksimetoksidodekanoyyli-, 14-metoksmetoksitet- radekanoyyli-, 16-metoksimetoksiheksadekanoyyli-, 12-[(2-metoksietoksi)metok-si]dodekanoyyli-, 14-[(2-metoksietoksi)metoksi]tetradekanoyyli-, 16-[(2-metok-sietoksi)metoksi]heksadekanoyyli-, 11-syanoundekanoyyli- ja 15-syanopentade-kanoyyliryhmät.

10

Kun R , R tai R on alkenoyyliryhmä, tämä voi olla suora tai haarautnut ketju, jossa on 3-24 hiiliatomia ja jossa on ainakin yksi hiili-hiili kaksoissidos. Esimerkkejä ovat akryloyyli-, metakryloyyli-, 3-butenoyyli-, krotonoyyli-, isokrotonoyy- 11- , oleoyyli-, elaidoyyli-, 2-pentenoyyli-, 3-pentenoyyli-, 4-pentenoyyli-, 2- 15 metyyli-2-butenoyyli-, 3-metyyli-2-butenoyyli-, 2,2-dimetyylipropenoyyli-, 1,2- dimetyylipropenoyyli-, 2-heksenoyyli-, 3-heksenoyyli-, 4-heksenoyyli-, 5-hekseno-yyli-, 2-heptenoyyli-, 3-heptenoyyli-, 4-heptenoyyli-, 5-heptenoyyli-, 6-hepteno-yyli-, 2-oktenoyyli-, 3-oktenoyyli-, 4-oktenoyyli-, 5-oktenoyyli-, 6-oktenoyyli-, 7-oktenoyyli-, 3-nonenoyyli-, 4-dekenoyyli-, 4-undekenoyyli-, 5-dodekenoyyli-, 20 6-tridekenoyyli-, 7-tetradekenoyyli-, 8-pentadekenoyyli-, 9-heksadekenoyyli- (esim. palmitoleoyyli-), 10-heptadekenoyyli-, 9-oktadekenoyyli- (esim. oleoyyli-), 12- oktadekenoyyli-, oktadekadienoyyli- (esim. 9,12-oktadekadienoyyli- (s.o. linoleoyyli-), oktadekatrienoyyli- (esim. 9,12,15-oktadekatrienoyyli- (s.o. linoleno-yyli-), 15-nonadekenoyyli-, 11-ikosenoyyli-, ikosatetraenoyyli- (esim. 5,8,11,14- 25 ikosatetraenoyyli-, s.o. arakidonyyli-), 16-henikosenoyyli-, 18-trikosenoyyli- ja 20-tetrakosenoyyliryhmät, joista ne ryhmät, joissa on 12- * 20 hiiliatomia ovat edullisia ja ne, joissa on 18-20 hiiliatomia, ovat kaikkein edullisimmat, varsinkin oleoyyli-, linoleoyyli-, linolenoyyli- ja arakidonyyliryh-mät.

30

Substituentteihin A kuuluvat seuraavat ryhmät ja atomit: 11 105556 . hydroksiryhmät, aminoryhmät, 5 merkaptoryhmät, w karboksiryhmät, suojatut amino- ja merkaptoryhmät, joista on annettu esimerkkejä seuraavassa, 10 atsidoryhmät, syanoryhmät ja 15 halogeeniatomit, kuten fluori-, kloori-, bromi- ja jodiatomit, varsinkin fluori-, kloori- ja bromiatomit.

Suojattuihin amino- tai merkaptoryhmiin käytetyn suojaryhmän laatua ei erityisemmin rajoiteta, jos ei tuloksena saatua yhdistettä käytetä farmaseuttisiin 20 tarkoituksiin, jossa tapauksessa se ei, kuten hyvin tiedetään alalla, haitallisesti saisi vaikuttaa yhdisteen aktiivisuuteen tai myrkyllisyyteen. Kun suojattua yhdistettä kuitenkin käytetään muihin tarkoituksiin, esimerkiksi välituotteena muiden ja ehkä aktiivisempien yhdisteiden valmistukseen, tämä rajoitus ei päde ja suojaryhmä voidaan valita tavallisella tavalla huomioonottaen ainoastaan sen 25 käyttö reaktioprosessissa. Esimerkkejä sopivista merkaptoa suojaavista ryhmistä ovat: > alifaattiset asyyliryhmät, edullisesti: alkanoyyliryhmät, joissa on 1-25 hiiliatomia, edullisemmin 1-20 hiiliatomia, vielä edullisemmin 1-6 hiiliatomia ja kaikkein 30 edullisimmin 1-4 hiiliatomia (kuten ne, joista on annettu esimerkkejä ryhmien R , R ja R yhteydessä, varsinkin formyyli-, asetyyli-, priopionyyli-, butyryyli-, isobutyryyli-, pivaloyyli-, valeryyli-, isovaleryyli-, heksanoyyli-, heptonyyli-, 12 105556 oktanoyyli-, lauroyyli-, myristoyyli-, tridekanoyyli-, palmitoyyli- ja stearoyyli-ryhmät, joista asetyyliryhmä on edullisin); halogenisoidut alkanoyyliryhmät, joissa on 2-6 hiiliatomia, varsinkin halogenisoidut asetyyliryhmät (kuten klooriasetyyli-, diklooriasetyyli-, triklooriasetyyli- ja trifluoriasetyyliryhmät); alemmat alkoksial-5 kanoyyliryhmät, joissa alkoksiosassa on 1-5, edullisesti 1-3, hiiliatomia ja alkano-yyliosassa on 2-6 hiiliatomia ja on edullisesti asetyyliryhmä (kuten metoksiasetyy-liryhmä); ja sellaisten ryhmien tyydyttämättömät analogit, varsinkin alkenoyyli-tai alkynyoyyliryhmät, joissa on 3-6 hiiliatomia [kuten akryloyyli-, metakryloyyli-, propioloyyli-, krotonoyyli-, isokrotonoyyli- ja (E)-2-metyyli-2-butenoyyliryh-10 mät); aromaattiset asyyliryhmät, edullisesti aryylikarbonyyliryhmät, joissa aryyliosassa on 6-14, edullisemmin 6-10, vielä edullisemmin 6 tai 10 ja kaikkein edullisimmin 6 rengashiiliatomia ja on karboksyklinen ryhmä, joka on substituoimaton tai siinä 15 on 1-5, edullisesti 1-3 substituenttia, edullisesti valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit C, jotka määriteltiin edellä ja joista on annettu esimerkkejä myöhemmin, edullisesti: substituoimattomat ryhmät (kuten bentsoyyli-, a-naftoyyli-, β-naftoyyli-, 1-fenantryylikarbonyyli-, 2-fenantryylikarbonyyli-, 1-antryylikar-bonyyli- ja 2-antryylikarbonyyliryhmät, varsinkin bentsoyyli-, a-naftoyyli- ja β-20 naftoyyliryhmät ja kaikkein edullisimmin bentsoyyliryhmä); halogenisoidut aryylikarbonyyliryhmät (kuten 2-bromibentsoyyli- ja 4-klooribentsoyyliryhmät); alemmat alkyyli-substitutoidut aryylikarbonyyliryhmät, joissa kaikissa tai jokaisessa alkyylisubstituentissa on 1-5, edullisesti 1-4, hiiliatomia (kuten 2,4,6-trimetyyli-bentsoyyli-ja 4-toluoyyliryhmät); alemmat alkoksi-substituoidut aryylikarbonyyli-25 ryhmät, joissa kaikissa tai jokaisessa alkoksisubstituentissa on edullisesti 1-5, edullisesti 1-4, hiiliatomia (kuten 4-anisoyyliryhmä); nitro-substituoidut aryylikar- * bonyyliryhmät (kuten 4-nitrobentsoyyli- ja 2-nitrobentsoyyliryhmät); alemmat alkoksikarbonyylisubstituoidut aryylikarbonyyliryhmät, joissa kaikissa tai jokaisessa alkoksikarbonyylisubstituentissa on edullisesti 2-6 hiiliatomia [kuten 2-(metok-30 sikarbonyyli)bentsoyyliryhmä]; ja aryyli-substituoidut aryylikarbonyyliryhmät, joissa aryylisubstituentti on, kuten määriteltiin edellä, paitsi että jos se on substituoitu lisäaryyliryhmällä, tämä aryyliryhmä itse ei ole substituoitu aryyliryh- 13 105556 lä (kuten 4-fenyylibentsoyyiryhmä); heterosykliset ryhmät, joissa on 5 tai 6 rengasatomia, joista 1 tai 2 ovat hetero-atomeja, jotka on valittu ryhmästä, johon kuuluu happi-, rikki- ja typpiatomit, 5 edullisesti happi- tai rikkiatomit, jotka ryhmät voivat olla substituoimattomia tai f voivat olla substituoituja ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit C, jotka on määriteltyjä joista on annettu esimerkkejä edellä ja happiatomit; esimerkkejä ovat: tetrahydropyranyyliryhmät, jotka voivat olla substituoituja tai substituoimattomia, kuten tetrahydropyran-2-yyli-, 3-10 bromitetrahydropyran-2-yyli- ja 4-metoksitetrahydropyran-4-yyliryhmät; tetra-hydrtiopyranyyliryhmät, jotka voivat olla substituoituja tai substitoimattomia, kuten tetrahydrotiopyran-2-yyli- ja 4-metoksitetrahydrotiopyran-4-yyliryhmät; tetrahydrofuranyyliryhmät, jotka voivat olla substitoituja tai substituoimattomia, kuten tetrahydrofuran-2-yyliryhmä; ja tetrahydrotienyyliryhmät, jotka voivat olla 15 substituoituja tai substituoimattomia, kuten tetrahydrotien-2-yyliryhmä; tri-substituoidut silyyliryhmät, joissa kaikki kolme tai kaksi tai yksi substituen-teista ovat alkyyliryhmiä, joissa on 1-8, edullisesti 1-5 ja edullisemmin 1-4, hiiliatomia ja ei yksikään, yksi tai kaksi substituenteista ovat aryyliryhmiä, kuten 20 edellä määriteltiin, mutta edullisesti fenyyli- tai substituoituja fenyyliryhmiä; esimerkkejä sellaisista aryyliryhmistä on annettu edellä ja esimerkkejä alkyyliryh-mistä ovat* metyyli-, etyyli-, butyyli-, isobutyyli-, sek-butyyli-, t-butyyli-, pentyyli-, isopentyyli-, 2-metyylibutyyli-, neopentyyli-, 1-etyylipropyyli-, heksyy-li-, 4-metyylipentyyli-, 3-metyylipentyyIi-, 2-metyylipentyyli-, l-metyylipentyyli-, 25 3,3-dimetyylibutyyli-, 2,2-dimetyylibutyyli-, 1,1-dimetyylibutyyli-, 1,2-dimetyylibu-tyyli-, 1,3-dimetyylibutyyli-, 2,3-dimetyylibutyyli-, 2-etyylibutyyli-, heptyyli-, 1- 4 metyyliheksyyli-, 2-metyyliheksyyli-, 3-metyyliheksyyli-, 4-metyyliheksyyli-, 5- » metyyliheksyyli-, 1-pröpyylibutyyli-, 4,4-dimetyyIipentyyli-, oktyyli-, 1-metyyli-heptyyli-, 2-metyyliheptyyli-, 3-metyyliheptyyli-, 4-metyyliheptyyli-, 5-metyyli-30 heptyyli-, 6-metyyliheptyyli-, 1-propyylipentyyli-, 2-etyyliheksyyli- ja 5,5-dime-tyyliheksyyliryhmät; edullisia esimerkkejä trisilyyliryhmistä ovat: tri(alempi alkyy-lijsilyyliryhmät (kuten trimetyylisilyyli-, trietyylisilyyli-, isopropyylidimetyylisilyy- 14 105556 li-, t-butyylidimetyylisilyyli-, metyylidi-isopropyylisilyyli-, metyyli-t-butyylisilyyli-ja tri-isopropyyisilyylryhmät); ja tri(alempi alkyyli)silyyliryhmät, joista yksi tai kaksi alkyyliryhmistä on korvattu aryyliryhmillä (kuten difenyylimetyylisilyyli-, difenyylibutyylisilyyli-, difenyyli-t-butyylisilyyli-, difenyyli-isopropyylisilyyli- ja 5 fenyylidi-isopropyylisilyyliryhmät); alkoksialkyyliryhmät, joissa alkoksi- ja alkyyliosissa kummassakin on 1-5, edullisesti 1-4, hiiliatomia, varsinkin alkoksimetyyliryhmät ja sellaiset ryhmät, joissa on ainakin yksi, edullisesti 1-5, edullisemmin 1-3 ja kaikkein edullisimmin 1, substi-10 tuenttia, edullisesti; alemmat alkoksimetyyliryhmät ja muut alkoksialkyyliryhmät (kuten metoksimetyyli-, 1,1-dimetyyli-l-metoksimetyyli-, etoksimetyyli-, propok-simetyyli-, isopropoksimetyyli-, butoksimetyyli- ja t-butoksimetyyliryhmät); alemmat alkoksi-substituoidut alemmat alkoksimetyyliryhmät (kuten 2-metok-sietoksimetyyliryhmät); halogenisoidut alemmat alkoksimetyyliryhmät (kuten 15 2,2,2-trikloorietoksimetyyli- ja bis(2-kloorietoksi)metyyliryhmät) ja alemmat alkoksi-substituoidut etyyliryhmät (kuten 1-etoksietyyli-, l-metyyli-l-metoksietyy-li- ja 1-isopropoksietyyliryhmät); muut substituoidut etyyliryhmät, edullisesti: halogenisoidut etyyliryhmät (kuten 2,2,2-trikloorietyyliryhmä); ja aryyliselenyyli-substituoidut etyyliryhmät, joissa aryyliosa on määritelty kuten edellä [kuten 2-20 (fenyyliselenyyli)etyyliryhmäj; alkoksikarbonyyliryhmät, varsinkin sellaiset ryhmät, joissa on 2-21, edullisemmin 2-11 ja kaikkein edullisimmin 2-5, hiiliatomia; esimerkkejä sellaisista alkoksikar-bonyyliryhmistä ovat metoksikarbonyyli-, etoksikarbonyyli-, butoksikarbonyyli-, 25 isobutoksikarbonyyli-, sek-butoksikarbonyyli-, t-butoksikarbonyyli-, pentyylioksi-karbonyyli-, isopentyylioksikarbonyyli-, 2-metyylibutoksikarbonyyli-, neopentyy-lioksikarbonyyli-, l-etyylipropoksikarbonyyli-, heksyylioksikarbonyyli-, 4-metyyli-pentyylioksikarbonyyli-, 3-metyylipentyylioksikarbonyyli-, 2-metyylipentyylioksi-karbonyyli-, 1-metyylipentyylioksikarbonyyli-, 3,3-dimetyylibutoksioksikarbonyy-30 li-, 2,2-dimetyylibutoksikarbonyyli-, 1,1-dimetyylibutoksikarbonyyli-, 1,2-dime-tyylibutoksikarbonyyli-, 1,3-dimetyylibutoksikarbonyyli-, 2,3-dimetyylibutoksikar-bonyyli-, 2-etyylibutoksikarbonyyli-, heptyylioksikarbonyyli-, 1-metyyliheksyy- r 15 105556 lioksikarbonyyli-, 2-metyyliheksyyIioksikarbonyyli-, 3-metyyliheksyylioksikar-bonyyli-, 4-metyyIiheksyylioksikarbonyyli-, 5-metyyliheksyylioksikarbonyyli-, 1-propyylibutoksikarbonyyli-, 4,4-dimetyylipentyylioksikarbonyyli-, oktyylioksikar-bonyyli-, 1-metyyliheptyylioksikarbonyyli-, 2-metyyliheptyylioksikarbonyyli-, 3-5 metyyliheptyylioksikarbonyyli-, 4-metyyliheptyylioksikarbonyyli-, 5-metyyliheptyy- 9 lioksikarbonyyli-, 6-metyyliheptyylioksikarbonyyli-, 1-propyylipentyylioksikar-bonyyli-, 2-etyyliheksyylioksikarbonyyli-, 5,5-dimetyyIiheksyylioksikarbonyyli-, nonyylioksikarbonyyli-, 3-metyylioktyylioksikarbonyyli-, 4-metyylioktyylioksikar-bonyyli-, 5-metyylioktyylioksikarbonyyli-, 6-metyylioktyylioksikarbonyyli-, 1-10 propyyliheksyylioksikarbonyyli-, 2-etyyliheptyylioksikarbonyyli-, 6,6-dimetyylihep- tyylioksikarbonyyli-, dekyylioksikarbonyyli-, 1-metyylinonyylioksikarbonyyli-, 3-metyylinonyylioksikarbonyyli-, 8-metyylinonyylioksikarbonyyli-, 3-etyylioktyyliok-sikarbonyyli-, 3,7-dimetyylioktyylioksikarbonyyli-, 7,7-dimetyylioktyylioksikar-bonyyli-, undekyylioksikarbonyyi-, 4,8-dimetyylinonyylioksikarbonyyli-, dodekyy-15 lioksikarbonyyli-, tridekyylioksikarbonyyli-, tetradekyylioksikarbonyyli-, penta- dekyylioksikarbonyyli-, 3,7,11-trimetyylidodekyylioksikarbonyyli-, heksadekyy-lioksikarbonyyli-, 4,8,12-trimetyylitridekyylioksikarbonyyli-, 1-metyylipentadekyy-lioksikarbonyyli-, 14-metyylipentadekyylioksikarbonyyli-, 13,13-dimetyylitetrade-kyylioksikarbonyyli-, heptadekyylioksikarbonyyli-, 15-metyyliheksadekyylioksikar-20 bonyyli-, oktadekyylioksikarbonyyli-, 1-metyyliheptadekyylioksikarbonyyli-, nonadekyylioksikarbonyyli-, ikosyylioksikarbonyyli- ja 3,7,11,15-tetrametyylihek-sadekyylioksikarbonyyliryhmät; sellaiset alkoksikarbonyyliryhmät voivat olla substituoimattomia (kuten metoksikarbonyyli-, etoksikarbonyyli-, t-butoksikar-bonyyli- ja isobutoksikarbonyyliryhmät) tai substituoituja halogeeniatomilla tai 25 tri-substituoidulla silyyliryhmällä, esim. tri(alempialkyylisilyyli)ryhmä (kuten 2,2,2- trikloorietoksikarbonyyli- ja 2-trimetyylisilyylietoksikarbonyyliryhmät); » alkenyylioksikarbonyyliryhmät, joissa alkenyyliosassa on 2-6, edullisesti 2-4, hiiliatomia (kuten vinyylioksikarbonyyli- ja allyylioksikarbonyyliryhmät); 30 sulforyhmät; ja 16 105556 aralkyylioksikarbonyyliryhmät, joissa alkyyliosassa on 1-4 hiiliatomia ja aryyliosa on kuten on määritelty edellä ja joista on annettu esimerkkejä edellä ja jossa aryylirenkaassa, jos se on substituoitu, on edullisesti yksi tai kaksi alempialkoksi-tai nitrosubstituenttia (kuten bentsyylioksikarbonyyli-, 4-metoksibentsyylioksikar-5 bonyyli-, 3,4-dimetoksibentsyylioksikarbonyyli-, 2-nitrobentsyylioksikarbonyyli-ja 4-nitrobentsyylioksikarbonyyliryhmät).

Suojattujen aminoryhmien tapauksessa, niissä voi olla yksi tai kaksi suojaryhmää, edullisesti yksi suojaryhmä. Esimerkkejä sellaisista suojaryhmistä ovat seuraavat: 10

Aminoryhmät, joita suojaa yksi tai kaksi alkyyliryhmää, joissa kummassakin on 1-10, edullisesti 1-4, hiiliatomia ja substituoidut alkyyliryhmät, joissa on 1-4 hiiliatomia ja jotka on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joista on annettu esimerkkejä edellä. Esimerkkejä substituoimattomista alkyyliryhmistä 15 ovat metyyli-, etyyli-, butyyli-, isobutyyli-, sek-butyyli-, t-butyyli-, pentyyli-, isopentyyli-, 2-metyylibutyyli-, neopentyyli-, l-etyylipropyyli-, heksyyli-, 4-metyylipentyyli-, 3-metyylipentyyli-, 2-metyylipentyyli-, 1-metyylipentyyli-, 3,3-dimetyylibutyyli-, 2,2-dimetyylibutyyli-, 1,1-dimetyylibutyyli-, 1,2-dimetyylibutyy-li-, 1,3-dimetyylibutyyli-, 2,3-dimetyylibutyyli-, 2-etyylibutyyli-, heptyyli-, 1-20 metyyliheksyyli-, 2-metyyliheksyyli-, 3-metyyliheksyyli-, 4-metyyliheksyyli-, 5- metyyliheksyyli-, 1-propyylibutyyli-, 4,4-dimetyylipentyyli-, oktyyli-, 1-metyyli- « heptyyli-, 2-metyyliheptyyli-, 3-metyyliheptyyli-, 4-metyyliheptyyli-, 5-metyyli-heptyyli-, 6-metyyliheptyyli-, 1-propyylipentyyli-, 2-etyyliheksyyIi-, 5,5-dimetyyIi-heksyyli-, nonyyli-, 3-metyylioktyyli-, 4-metyylioktyyli-, 5-metyylioktyyli-, 6-25 metyylioktyyli-, 1-propyyliheksyyli-, 2-etyyliheptyyli-, 6,6-dimetyyliheptyyli-, dekyyli-, 1-metyylinonyyli-, 3-metyylinonyyli-, 8-metyylinonyyli-, 3-etyylioktyyli-, 3,7-dimetyylioktyyli- ja 7,7-dimetyylioktyyliryhmät. Esimerkkejä substituoiduista alkyyliryhmistä, joita voidaan käyttää suojaryhminä, ovat metoksimetyyli-, etoksi-metyyli-, propoksimetyyli-, butoksimetyyli-, 2-metoksietyyli-, 2-etoksietyyli-, 30 formyylioksimetyyli-, asetoksimetyyli-, propionyylioksimetyyli-, 2-formyyliok- sietyyli-, 2-asetoksietyyli-, 2-propionyylioksietyyli-, 3-asetoksipropyyli-, 4-asetoksibutyyli-, valeryylioksimetyyli-, pivaloyylioksimetyyli-, bentsoyylioksime- 17 105556 tyyli-, naftoyylioksimetyyli-, p-toluoyylioksimetyyli-, p-klooribentsoyylioksimetyy-li-, 2-bentsoyylioksietyyli-, 3-bentsoyylioksipropyyli- ja 4-bentsoyylioksibutyyli-ryhmät. Erityisiä esimerkkejä näistä suojatuista aminoryhmistä ovat amino-, metyyliamino-, etyyliamino-, propyyliamino-, isopropyyliamino-, butyyliamino-, 5 isobutyyliamino-, sek-butyyliamino-, t-butyyliamino-, dimetyyliamino-, dietyy- 9 liamino-, dipropyyliamino-, di-isopropyyliamino-, dibutyyliamino-, metyylietyy-liamino-, metyylipropyyliamino-, I^-(metoksimetyyli)amino-, N-(2-metoksietyy- li)amino-, N-(asetoksimetyyli)amino-, N-(pivaloyylioksimetyyli)amino-, N-(bentsoyylimetyyli)amino-, N-(2-asetoksietyyli)amino-, N-(2-pivaloyylioksietyy-10 li)amino- ja ij-(2-bentsoyylietyyli)aminoryhmät.

Monoaryyliaminoryhmät ja diaryyliaminoryhmät, joissa aryyliosa, joka voi olla substituoitu tai substituoimaton, on kuten määriteltiin edellä ja joista on annettu esimerkkejä edellä, edullisesti fenyyli-, 1-naftyyli-, 2-naftyyli-, 1-fenantryyli-, 2-15 fenantryyli-, 1-antryyli- ja 2-antryyliryhmät, edullisemmin fenyyliryhmä. Edullisia esimerkkejä sellaisista aryyliaminoryhmistä ovat fenyyliamino-, difenyyliami-no- ja 1-naftyyliaminoryhmät.

Monoaralkyyliaminoryhmät ja diaralkyyliaminoryhmät, joissa alkyyliosa on 20 alkyyliryhmä, jossa on 1-17, edullisesti 1-10 ja edullisemmin 1-4, hiiliatomia, kuten metyyli-, etyyli-, butyyli-, isobutyyli-, sek-butyyli-, t-butyyli-, pentyyli-, isopentyyli-, 2-metyylibutyyli-, neopentyyli-, 1-etyylipropyyli-, heksyyli-, 4-metyylipentyyli-, 3-metyylipentyyli-, 2-metyylipentyyli-, 1-metyylipentyyli-, 3,3-dimetyylibutyyli-, 2,2-dimetyylibutyyli-, 1,1-dimetyylibutyyli-, 1,2-dimetyylibutyy-25 li-, 1,3-dimetyylibutyyli-, 2,3-dimetyylibutyyli-, 2-etyylibutyyli-, heptyyli-, 1- metyyliheksyyli-, 2-metyyliheksyyli-, 3-metyyliheksyyli-, 4-metyyliheksyyli-, 5-metyyliheksyyli-, l-propyylibutyyli-, 4,4-dimetyylipentyyIi-, oktyyli-, l-metyyli- * heptyyli-, 2-metyyliheptyyli-, 3-metyyliheptyyli-, 4-metyyliheptyyli-, 5-metyyli-heptyyli-, 6-metyyliheptyyli-, l-propyylipentyyli-, 2-etyyliheksyyli-, 5,5-dimetyyli-30 heksyyli-, nonyyli-, 3-metyylioktyyli-, 4-metyylioktyyli-, 5-metyylioktyyli-, 6- metyylioktyyli-, 1-propyyliheksyyli-, 2-etyyliheptyyli-, 6,6-dimetyyliheptyyli-, dekyyli-, 1-metyylinonyyli-, 3-metyylinonyyli-, 8-metyylinonyyli-, 3-etyylioktyyli-, 18 105556 3,7-dimetyylioktyyli-, 7,7-dimetyylioktyyli-, undekyyli-, 4,8-dimetyylinonyyli-, dodekyyli-, tridekyyli-, tetradekyyli-, pentadekyyli-, 3,7,11-trimetyylidodekyyli-, heksadekyyli-, 4,8,12-trimetyylitridekyyli-, 1-metyylipentadekyyli-, 14-metyyli-pentadekyyli-, 13,13-dimetyylitetradekyyli-, heptadekyyli- ja 15-metyyliheksade-5 kyyliryhmät. Aryyliosa voi olla mikä vain aryyliryhmistä, jotka määriteltiin edellä ja joista on annettu esimerkkejä edellä ja ne voivat olla substituoituja tai substi-tuoimattomia. Esimerkkejä ovat fenyyli-, 1-naftyyli-, 2-naftyyli-, 1-fenantryyli-, 2-fenantryyli-, 1-antryyli- ja 2-antryyliryhmät, edullisesti fenyyliryhmä. Alkyy-liosa voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla aryyliryhmällä, maksimin 10 määrää vain substituoitavien paikkojen lukumäärä ja mahdollisesti myös steeriset esteet; kuitenkin 1-3 aryyliryhmää pidetään normaalisti edullisena, yhden tai kahden ollessa edullisempia ja yhden ollessa edullisin. Erityisiä esimerkkejä aralkyyliaminoiyhmistä ovat bentsyyliamino-, N-(l-naftyylimetyyli)amino-, N-(2-naftyylimetyyli)amino-, fenetyyliamino-, N-(a-metyylibentsyyli)amino-, N-(3-15 fenyylipropyyli)amino-,N-(2-fenyylipropyyli)amino-,N-(l-fenyylipropyyli)amino-, N-(4-fenyylibutyyli)amino-, bentshydryyliamino- ja trityyliaminoryhmät (näistä bentsyyliaminoryhmä on edullinen), sellaisten ryhmien diaralkyyliaminoanalogit ja sellaiset ryhmät, jotka on substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla C.

20 Monoalkanoyyliaminoryhmät ja dialkanoyyliaminoryhmät, missä alkanoyyliosa tai jokainen alkanoyyliosa voi olla suora tai haarautunut ketju, jossa on 1-21 hiiliato-mia. Esimerkkejä sellaisista alkanoyyliryhmistä ovat formyyliryhmä ja ne ryhmät, joissa on 2-21 hiiliatomia ja joista on annettu esimerkkejä aikaisemmin alkanoyy-liryhmien yhteydessä, joita ryhmät R1, R2 ja R3 voivat edustaa. Erityisiä esimerk-25 kejä alkanoyyliaminoryhmistä ovat formamido-, asetamido-, propioniamido-, butyyriamido-, isobutyyriamido-, valeryyliamido-, isovaleryyliamido-, pivaloyy-liamino-, heksanoyyliamino-, heptanoyyliamino-, oktanoyyliamino-, nonanoyy-liamino-, dekanoyyliamino-, lauroyyliamino-, myristoyyliamino-, palmitoyy-liamino- ja stearoyyliaminoryhmät, joista ne ryhmät, joissa on 1-12 hiiliatomia, 30 ovat edullisia, ne, joissa on 2-10 hiiliatomia, ovat edullisempia ja ne, joissa on 2-5 hiiliatomia, ovat kaikkein edullisimmat, varsinkin asetamido-, propioniamido-, butyyriamido-, pivaloyyliamido-, nonanoyyliamido- ja dekanoyyliaminoryhmät, 19 105556 joista asetamido-, propioniamido-, butyyriamido- ja pivaloyyliamidoryhmät ovat kaikkein edullisimmat.

Alkenoyyliaminoryhmät, joissa alkenoyyliosa voi olla suora tai haarautunut ketju, 5 jossa on 3-6 hiiliatomia. Esimerkkejä sellaisista ryhmistä ovat akryloyyliamino-, metakryloyyliamino- 2-butenoyyliamino-, 2-pentenonyyliamino-ja 2-heksenoyy-liaminoryhmät, joista akryloyyliamino- ja metakryloyyliaminoryhmät ovat edullisia.

10 Sykloalkyylikarbonyyliaminoryhmät, joissa on 4-8 hiiliatomia, mikä tarkoittaa sitä, että sykloalkyyliryhmässä itsessään on 3-7 rengashiiliatomia. Esimerkkejä sellaisista ryhmistä ovat syklopropyylikarbonyyliamino-, syklobutyylikarbonyyliamino-, syklopentyylikarbonyyliamino-, sykloheksyylikarbonyyliamino- ja sykloheptyyli-karbonyyliaminoryhmät, joista syklopropyylikarbonyyliamino- ja syklobutyylikar-15 bonyyliaminoryhmät ovat erityisen edullisia.

Monoaryylikarbonyyliaminoryhmät ja diaryylikarbonyyliaminoryhmät, joissa aryyliosa on kuten edellä määriteltiin ja esimerkkejä sellaisista ryhmistä ovat bentsamido-, 1-naftoyyliamino-, 2-naftoyyliamino-, p-, m- ja p-toluoyyliamino-, 20 o-, m-ja p-klooribentsamido-, o-, in- ja p-fluoribentsamido-, p-, m- jap-metok- sibentsamido-, 2,4-diklooribentsamido-, 2,4-difluoribentsamido- ja 2,4,6-trifluoribentsamidoryhmät, edullisesti bentsamidoryhmä ja niiden diaryylikar-bonyyliaminoanalogit.

25 Alkoksikarbonyyliaminoryhmät, joissa alkoksiosa voi olla suora tai haarautunut ketju, jossa on 2-21, edullisesti 2-11 ja edullisemmin 2-5, hiiliatomia, joka tarkoittaa sitä, että alkoksiosassa on 1-20, edullisesti 1-10 ja edullisemmin 1-4, φ hiiliatomia. Esimerkkejä sellaisista alkoksikarbonyyliryhmistä on annettu edellä merkaptoa suojaavien ryhmien yhteydessä ja erityisiä esimerkkejä sellaisista 30 alkoksikarbonyyliaminoryhmistä ovat metoksikarbonyyliamino-, etoksikarbonyy-liamino-, propoksikarbonyyliamino-, isopropoksikarbonyyliamino-, butoksi-karbonyyliamino-, isobutoksikarbonyyliamino-, sek-butoksikarbonyyliamino- ja 20 105556 t-butoksikarbonyyliaminoryhmät. Näistä pidämme edullisina niitä alkoksikar-bonyyliaminoryhmiä, joissa on 1-3 hiiliatomia alkoksiosassa ja t-butoksikarbonyy-liaminoryhmä, edullisemmin metoksikarbonyyliamino-, etoksikarbonyyliamino-ja t-butoksikarbonyyliryhmiä.

5

Haloalkoksikarbonyyliaminoryhmät, joissa alkoksiosa voi olla suora tai haarautunut ketju ja haloalkoksikarbonyyliaminoryhmässä on 2-17, edullisesti 2-11 ja edullisemmin 2-5, hiiliatomia, joka tarkoittaa sitä, että alkoksiosassa on 1-16, edullisesti 1-10 ja edullisemmin 1-4, hiiliatomia. Tämä on substituoitu ainakin 10 yhdellä halogeeniatomilla, esimerkiksi fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomilla. Halogeenisubstituenttien lukumäärää ei rajoiteta millään tavalla paitsi substituoi-tavien hiiliatoien lukumäärällä tai mahdollisesti eteerisillä esteillä. Kuitenkin yleensä 1-3 halogeenisubstituenttia pidetään edullisena. Esimerkkejä sellaisista haloalkoksikarbonyyliryhmistä on annettu edellä merkaptoa suojaavien ryhmien 15 yhteydessä, mutta yhdellä tai useamalla halogeenisubstituentilla ja erityisiä esimerkkejäsellaisistahaloalkoksikarbonyyliaminoryhmistäovatfluorimetoksikar-bonyyliamino-,2-fluorietoksikarbonyyliamino-, 3-fluoriporpoksikarbonyyliamino-, 2-fluori-l-metyylietoksikarbonyyliamino-, 4-fluoributoksikarbonyyliamino-, 3-fluori-2-propoksikarbonyyliamino-, 2-fluori-l,l-dimetyylietoksikarbonyyliamino-, 20 kloorimetoksikarbonyyliamino-, 2-kloorietoksikarbonyyliamino-, 3-klooripropok-sikarbonyyliamino-, 2-kloori-l-metyylietoksikarbonyyliami-no-, 4-klooributoksi-karbonyyliamino-, 3-kloori-2-porpoksikarbonyyliamino-, 2-kloori-l,l-dimetyy-lietoksikarbonyyliamino-, bromimetoksikarbonyyliamino-, 2-bromietoksikar-bonyyliamino-, 3-bromipropoksikarbonyyliamino-, 2-bromi-1 -metyylietoksikar-25 bonyyliamino-, 4-bromibutoksikarbonyyliamino-, 3-bromi-2-propoksikarbonyy-liamino-, 2-bromi-l,l-dimetyylietoksikarbonyyliamino-, jodimetoksikarbonyy-liamino-, 2-jodietoksikarbonyyliamino-, 3-jodipropoksikarbonyyliamino-, 2-jodi- l-metyylietoksikarbonyyliamino-,4-jodibutoksikarbonyyliamino-,3-jodi-2-propok-sikarbonyyliamino-, 2-jodi-l,l-dimetyylietoksikarbonyyliamino-, trifluorimetoksi-30 karbonyyliamino-, 2,2,2-trifluorietoksikarbonyyliamino- ja 2,2,2-trikloorietoksi-karbonyyliaminoryhmät, edullisesti 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliaminoryhmä.

21 105556

Aralkyylioksikarbonyyliaminoryhmät, joissa aralkyyliosa voi olla kuten edellä on määritelty ja joista on annettu esimerkkejä aralkyyliaminoryhmien yhteydessä edellä. Erityisiä esimerkkejä aralkyylioksikarbonyyliaminorymistä ovat bentsyy-lioksikarbonyyliamino-, N-(l-naftyylimetoksikarbonyyli)amino-, N-(2-naftyylime-5 toksikarbonyyli)amino-, fenetyylioksikarbonyyliamino-, N-(a-metyyIibentsyyliok- f sikarbonyyli)amino-,N-(3-fenyylipropoksikarbonyyli)amino-,j^-(2-fenyylipropok-sikarbonyyli)amino-,N-(l-fenyylipropoksikarbonyyli)amino-,N-(4-fenyylibutoksi-karbonyyli)amino-, bentshydryylioksikarbonyyliamino- ja trityylioksikarbonyy-liaminoryhmät (näistä bentsyylioksikarbonyyliaminoryhmä on edullinen) ja 10 sellaiset ryhmät, jotka on substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla C; ja tri-substituoidut silyyliaminoryhmät, joissa silyyliosa on kuten edellä määriteltiin ja joista on annettu esimerkkejä merkaptoa suojaavien ryhmien yhteydessä. 15 Pidämme edullisina trialkyylisilyyliaminoryhmiä. Erityisiä esimerkkejä sellaisista tri-substituoiduista silyyliaminoryhmistä ovat trimetyylisilyyliamino-, trietyylisilyy-liamino- isopropyylidimetyylisilyyliamino-, t-butyylidimetyylisilyyliamino-, metyylidi-isopropyylisilyyliamino-, metyylidi-t-butyylisilyyliamino-, tri-isopropyy-lisilyyliamino-, difenyylimetyylisilyyliamino-, difenyylibutyylisilyyliamino-, 20 difenyyli-t-butyylisilyyliamino-, difenyyli-isopropyylisilyyliamino- ja fenyylidi- isopropyylisilyylaminoryhmät.

Substituentit B on valittu ryhmästä, johon kuuluu: 25 Alkoksiryhmät, joissa on 1-10, edullisesti 1-6 ja edullisemmin 1-4, hiiliatomia, kuten metoksi-, etoksi-, butoksi-, isobutoksi-, sek-butoksi-, t-butoksi-, pentyylioksi-, isopentyylioksi-, 2-metyylibutoksi-, neopentyylioksi-, 1-etyylipro-poksi-, heksyylioksi-, 4-metyylipentyylioksi-, 3-metyylipentyylioksi-, 2-metyyli-pentyylioksi-, 1-metyylipentyylioksi-, 3,3-dimetyylibutoksi-, 2,2-dimetyylibutoksi-, 30 1,1-dimetyylibutoksi-, 1,2-dimetyylibutoksi-, 1,3-dimetyylibutoksi-, 2,3-dimetyyli- butoksi-, 2-etyylibutoksi-, heptyylioksi-, l-metyyliheksyylioksi-, 2-metyyliheksyy-lioksi-, 3-metyyliheksyylioksi-, 4-metyyliheksyylioksi-, 5-metyyliheksyylioksi-, 1- 22 105556 propyylibutoksi-, 4,4-dimetyyIipentyylioksi-, oktyylioksi-, 1-metyyliheptyylioksi-, 2-metyyliheptyylioksi-, 3-metyyliheptyylioksi-, 4-metyyliheptyylioksi-, 5-metyyli-heptyylioksi-, 6-metyyliheptyylioksi-, 1-propyylipentyylioksi-, 2-etyyliheksyyliok-si-, 5,5-dimetyyliheksyylioksi, nonyylioksi-, 3-metyyIioktyylioksi-, 4-metyyliok-5 tyylioksi-, 5-metyylioktyylioksi-, 6-metyylioktyylioksi-, 1-propyyliheksyylioksi-, 2-etyyliheptyylioksi-, 6,6-dimetyyliheptyylioksi-, dekyylioksi-, 1-metyylinonyyli-oksi-, 3-metyylinonyylioksi-, 8-metyylinonyylioksi-, 3-etyylioktyylioksi-, 3,7-dimetyylioktyylioksi- ja 7,7-dimetyylioktyylioksiryhmät.

10 Alkoksialkoksiryhmät, joissa jokaisessa alkoksiosassa on 1-6, edullisesti 1-4, hiiliatomia, kuten metoksimetoksi-, etoksimetoksi-, propoksimetoksi-, butoksi-metoksi-, isobutoksimetoksi-, t-butoksimetoksi-, pentyylioksimetoksi-, heksyy-lioksimetoksi-, 2-metoksietoksi-, 2-etoksietoksi-, 2-propoksietoksi-, 2-butok-sietoksi-, 2-isobutoksietoksi-, 2-t-butoksietoksi-, 2-pentyylioksietoksi-, 2-heksyy-15 lioksietoksi-, 3-metoksipropoksi-, 3-etoksipropoksi-, 3-propoksipropoksi-, 3- butoksipropoksi-, 3-isobutoksipropoksi-, 3-t-butoksipropoksi-, 4-metoksibutok-si-, 4-etoksibutoksi-, 4-propoksibutoksi-, 4-butoksibutoksi-, 4-isobutoksibutok-si-, 4-t-butoksibutoksi-, 5-metoksipentyyIioksi-, 5-etoksipentyylioksi-, 5-propok-sipentyylioksi-, 5-butoksipentyylioksi-, 5-isobutoksipentyylioksi-, 5-t-butoksipen-20 tyylioksi-, 6-metoksiheksyylioksi-, 6-etoksiheksyylioksi-, 6-propoksiheksyylioksi-, 6-butoksiheksyylioksi-, 6-isobutoksheksyylioksi-, 6-t-butoksiheksyylioksi-, 6-pentyylioksiheksyylioksi- ja 6-heksyylioksiheksyylioksiryhmät, kaikkein edullisimmin metoksimetoksiryhmä.

25 Alkyylitioalkoksiryhmät, joissa alkyyliosassa ja alkoksiosassa kummassakin on 1-6, edullisesti 1-4, hiiliatomia, kuten metyylitiometoksi-, etyylitiometoksi-, propyyli-tiometoksi-, butyylitiometoksi-, isobutyylitiometoksi-, t-butyylitiometoksi-, pentyylitiometoksi-, heksyylitiometoksi-, 2-metyylitioetoksi-, 2-etyylitioetoksi-, 2- propyylitioetoksi-, 2-butyylitioetoksi-, 2-isobutyylitioetoksi-, 2-t-butyylitioetok- 30 si-, 2-pentyylitioetoksi-, 2-heksyylitioetoksi-, 3-metyylitiopropoksi-, 3-etyylitiop- ropoksi-, 3-propyylitiopropoksi-, 3-butyylitiopropoksi-, 3-isobutyylitiopropoksi-, 3- t-butyylitiopropoksi-, 4-metyylitiobutoksi-, 4-etyylitiobutoksi-, 4-propyylitiobu- 23 105556 toksi-, 4-butyylitiobutoksi-, 4-isobutyylitiobutoksi-, 4-t-butyylitiobutoksi-, 5-metyylitiopentyylioksi-, 5-etyylitiopentyylioksi-, 5-propyylitiopentyylioksi-, 5-butyylitiopentyylioksi-, 5-isobutyylitiopentyylioksi-, 5-t-butyylitiopentyylioksi-, 6-metyylitioheksyylioksi-, 6-etyylitioheksyylioksi-, 6-propyylitioheksyylioksi-, 6-5 butyylitioheksyylioksi-, 6-isobutyylitioheksyylioksi-, 6-t-butyylitioheksyylioksi-, 6-pentyylitioheksyylioksi- ja 6-heksyylitioheksyylioksiryhmät, kaikkein edullisin on metyylitiometoksiryhmä.

Alkoksialkoksialkoksiryhmät, joissa jokaisessa alkoksiosassa on 1-6, edullisesti Ι-ΙΟ 4, hiiliatomia, kuten metoksimetoksimetoksi-, etoksimetoksimetoksi-, 2-propok-simetoksietoksi-, 3-butoksimetoksipropoksi-, isobutoksimetoksimetoksi-, t-butoksimetoksimetoksi-, pentyylioksimetoksimetoksi-, heksyylioksimetoksime-toksi-, (2-metoksietoksi)metoksi-, (2-etoksietoksi)metoksi-, 2-(2-propoksietok-sijetoksi-, (2-butoksietoksi)metoksi-, (2-isobutoksietoksi)metoksi-, 4-(2-t-butok-15 sietoksijbutoksi-, (2-pentyylioksietoksi)metoksi-, 6-(2-heksyylioksietoksi)heksyy-lioksi-, (3-metoksipropoksi)metoksi-, (3-etoksipropoksi)metoksi-, 5-(3-propoksi-propoksi)pentyylioksi-, (3-butoksipropoksi)metoksi-, (3-isobutoksipropokais)me-toksi-, (3-t-butoksipropoksi)metoksi-, (4-metoksibutoksi)metoksi-, (4-etoksibu-toksijmetoksi-, (4-propoksibutoksi)metoksi-, (4-butoksibutoksi)metoksi-, (4-20 isobutoksibutoksi)metoksi-, (4-t-butoksibutoksi)metoksi-, (5-metoksipentyyliok-si)metoksi-, (5-etoksipentyylioksi)metoksi-, (5-propoksipentyylioksi)metoksi-, (5-butoksipentyylioksi)metoksi-, (5-isobutoksipentyylioksi)metoksi-, (5-t-butoksi-pentyylioksijmetoksi-, (6-metoksiheksyylioksi)metoksi-, (6-etoksiheksyyliok-sijmetoksi-, (6-propoksiheksyylioksi)metoksi-, (6-butoksiheksyylioksi)metoksi-, 25 (6-isobutoksiheksyylioksi)metoksi-, (6-t-butoksiheksyylioksi)metoksi-, (6-pentyy-lioksiheksyylioksijmetoksi- ja (6-heksyylioksiheksyylioksi)metoksiryhmät, edulli-simmin metoksimetoksimetoksi- ja (2-metoksietoksi)metoksiryhmät.

Aryylioksiryhmät, missä aryyliosa on kuten edellä määriteltiin, esimerkiksi 30 fenoksi-, α-naftyylioksi-, β-naftyylioksi-, 1-fenantryylioksi-, 2-fenantryylioksi-, 1-antryylioksi- ja 2-antryylioksiryhmät, varsinkin fenoksi-, α-naftyylioksi- ja fi-naftyylioksiryhmät ja erityisimmin fenoksiryhmä.

24 105556

Aralkyylioksiryhmät, missä aralkyyliosa on kuten edellä määriteltiin ja joista on annettu esimerkkejä aralkyyliaminoryhmien yhteydessä ja edullisesti alkyyliosassa on 1-4 hiiliatomia ja aiyyliosa on kuten edellä määriteltiin. Erityisiä esimerkkejä aralkyylioksiryhmistä ovat bentsyylioksi-, 1-naftyylimetoksi-, 2-naftyylimetoksi-, 5 fenetyylioksi-, α-metyylibentsyylioksi-, 3-fenyylipropoksi-, 2-fenyyIipropoksi-, 1-fenyylipropoksi-, 4-fenyylibutoksi-, bentshydryylioksi- ja trityylioksiryhmät, joista bentsyylioksiiyhmää pidetään edullisena.

Alifaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmät, joissa on 1-30 hiiliatomia, kuten 10 formyylioksi-, asetoksi-, propionyylioksi-, butyryylioksi-, isobutyryylioksi-, valeryylioksi-, isovaleryylioksi-, pivaloyylioksi-, 2-metyylibutyryylioksi-, hek-sanoyylioksi-, isoheksanoyylioksi-, 3-metyylivaleryylioksi-, 4,4-dimetyylibutyryy-lioksi-, 2-etyyIibutyiyylioksi-, heptanoyylioksi-, 5-metyyliheksanoyylioksi-, 4-metyyliheksanoyylioksi-, 3-metyyliheksanoyylioksi-, 2-metyyliheksanoyylioksi-, 15 4,4-dimetyylivaleryylioksi-, 3,3-dimetyylivaleryylioksi-, 2,2-dimetyylivaleryylioksi-, 2,3-dimetyylivaleryylioksi-, 2,4-dimetyylivaleryylioksi-, 3,4-dimetyylivaleryylioksi-, 3-etyylivaleryylioksi-, oktanoyylioksi-, 2-metyyliheptanoyylioksi-, 3-metyylihep-tanoyylioksi-, 4-metyyliheptanoyylioksi-, 5-metyyliheptanoyyIioksi-, 6-metyyli-heptanoyylioksi-, 2-propyylivaleryylioksi-, 5,5-dimetyyliheksanoyylioksi-, 20 nonanoyylioksi-, 2-metyylioktanoyylioksi-, 3-metyylioktanoyylioksi-, 4-metyyliok-tanoyylioksi-, 5-metyylioktanoyylioksi-, 6-metyylioktanoyylioksi-, 7-metyyliok- * tanoyylioksi-, 2-propyyliheksanoyyIioksi-, 3-etyyliheptanoyylioksi-, 6,6-dimetyyli-heptanoyylioksi-, dekanoyylioksi-, 4-metyylinonanoyylioksi-, 5-metyylinonanoyy-lioksi-, 6-metyylinonanoyylioksi-, 7-metyylinonanoyylioksi-, 2-propyyliheptanoyy-25 lioksi-, 3-etyylioktanoyylioksi-, 7,7-dimetyylioktanoyylioksi-, undekanoyylioksi-, 2-metyylidekanoyylioksi-, 4-metyyIidekanoyylioksi-, 9-metyylidekanoyylioksi-, 4-etyylinonanoyylioksi-, 4,8-dimetyylinonanoyylioksi-, 8,8-dimetyylinonanoyylioksi-, lauroyylioksi-, 4,8-dimetyylidekanoyylioksi-, tridekanoyylioksi-, myristoyylioksi-, pentadekanoyylioksi-, palmitoyylioksi-, 3,7,11-trimetyylitridekanoyylioksi-, 30 heptadekanoyylioksi-, 4,8,12-trimetyylimyristoyylioksi-, 1-metyylipalmitoyyliok-si-, 14-metyylipalmitoyylioksi-, 13,13-dimetyylipentadekanoyylioksi-, stearoyy-lioksi-, 15-metyyliheptadekanoyylioksi-, nonadekanoyylioksi-, 1-metyylistearoyy- i 25 105556 lioksi-, ikosanoyylioksi-, henikosanoyylioksi-, 3,7,11,15-tetrametyyliheptadekano-yylioksi-, dokosanoyylioksi-, trikosanoyylioksi-, tetrakosanoyylioksi- ja triakon-tanonyylioksiryhmät.

5 Aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmät, missä aryyliosa on kuten määritel-tiin edellä, edullisesti: substituoimattomat ryhmät (kuten bentsoyyli-, a -naftoyyli-, β-naftoyyli-, 1-fenantryylikarbonyyli-, 2-fenantryylikarbonyyli-, 1-antryylikar-bonyyli- ja 2-antryylikarbonyyliryhmät, varsinkin bentsoyyli-, a-naftoyyli-ja β-naftoyyliryhmät ja erityisimmin bentsoyyliryhmä); halogenisoidut aryylikarbonyyli-10 ryhmät (kuten 2-bromibentsoyyli- ja 4-klooribentsoyyliryhmät); alemmat alkyyli-substituoidut aryylikarbonyyliryhmät, joissa kaikissa tai jokaisessa alkyylisubsti-tuentissa on 1-5, edullisesti 1-4, hiiliatomia (kuten 2,4,6-trimetyylibentsoyyli- ja 4-tolyolyyliryhmät); alempi alkoksi-substituoidut aryylikarbonyyliryhmät, joissa jokaisessa alkoksisubstituentissa on edullisesti 1-5, edullisesti 1-4, hiiliatomia 15 (kuten 4-anisoyyliiyhmä); nitro-substituoidut aryylikarbonyyliryhmät (kuten 4-nitrobentsoyyli-ja 2-nitrobentsoyyliryhmät); alemmat alkoksikarbonyylisubstituoi-dut aryylikarbonyyliryhmät, joissa jokaisessa alkoksikarbonyylisubstituentissa on edullisesti 2-6 hiiliatomia [kuten 2-(metoksikarbonyyli)bentsoyyliryhmä]; ja aryyli-substituoidut aryyikarbonyyliryhmät, joissa aryylisubstituentti on kuten määritel-20 tiin edellä, paitsi että jos se on substituoitu lisäaryyliryhmällä, se aryyliryhmä itsessään ei ole substituoitu aiyyliryhmällä (kuten 4-fenyylibentsoyyliryhmä).

Aralkyylioksikarbonyylioksiryhmät, missä aralkyyliosa on kuten määriteltiin edellä ja joista on esimerkkejä aralkyyliaminoryhmien yhteydessä ja edullisesti 25 alkyyliosassa on 1-4 hiiliatomia ja aryyliosa on kuten määrieltiin edellä. Erityisiä esimerkkejä aralkyylioksikarbonyylioksiryhmistä ovat bentsyylioksikarbonyy-Iioksi-, 1-naftyylimetoksikarbonyylioksi-, 2-naftyylimetoksikarbonyylioksi-, ψ fenetyylioksikarbonyylioksi-, a -metyylibentsyylioksikarbonyylioksi-, 3-fenyylipro-poksikarbonyylioksi-, 2-fenyylipropoksikarbonyylioksi-, 1-fenyyliporpoksikar-30 bonyylioksi-, 4-fenyylibutoksikarbonyylioksi-, bentshydryylioksikarbonyylioksi- ja trityylioksikarbonyylioksiryhmät, joista bentsyylioksikarbonyylioksiryhmä on edullinen.

26 105556

Haloalkoksikarbonyylioksiryhmät, joissa alkoksiosa voi olla suora tai haarautunut ketju ja haloalkoksikarbonyylioksiryhmässä on 2-17, edullisesti 2-11 ja edullisemmin 2-5, hiiliatomia, joka tarkoittaa sitä, että alkoksiosassa on 1-16, edullisesti Ι-ΙΟ ja edullisemmin 1-4, hiiliatomia. Tämä on substituoitu ainakin yhdellä 5 halogeeniatomilla, esimerkiksi fluori, kloori-, bromi- tai joditaomilla. Halo- geenisubstituenttien lukumäärää ei rajoiteta, kun substituoitavien hiiliatomien lukumäärällä ja mahdollisesti steerisillä tekijöillä. Kuitenkin yleensä 1-3 halo-geenisubstituenttia pidetään edullisena. Esimerkkejä sellaisista haloalkoksikar-bonyyliryhmistä on annettu edellä merkaptoa suojaavien ryhmien yhteydessä, 10 mutta yhdellä tai useammalla halogeenisubstituentilla ja erityisiä esimerkkejä sellaisista alkoksikarbonyylioksiryhmistä ovat fluorimetoksikarbonyylioksi-, 2-fluorietoksikarbonyylioksi-, 3-fluoripropoksikarbonyylioksi-, 2-fluori-l-metyy-lietoksikarbonyylioksi-, 4-fluoributoksikarbonyylioksi-, 3-fluori-2-propoksikar-bonyylioksi-, 2-fluori-l,l-dimetyylietoksikarbonyyIioksi-, kloorimetoksikarbonyy-15 lioksi-, 2-kloorietoksikarbonyylioksi-, 3-klooripropoksikarbonyylioksi-, 2-kloori- 1-metyylietoksikarbonyylioksi-, 4-kIooributoksikarbonyylioksi-, 3-kloori-2-propoksikarbonyylioksi-, 2-kloori-l,l-dimetyylietoksikarbonyylioksi-, bromime-toksikarbonyylioksi-, 2-bromietoksikarbonyylioksi-, 3-bromipropoksikarbonyy-lioksi-, 2-bromi-l-metyylietoksikarbonyylioksi-, 4-bromibutoksikarbonyylioksi-, 20 3-bromi-2-propoksikarbonyylioksi-, 2-bromi-l,l-dimetyylietoksikarbonyylioksi-, jodimetoksikarbonyylioksi-, 2-jodietoksikarbonyylioksi-, 3-jodipropoksikarbonyy-lioksi-, 2-jodi-l-metyylietoksikarbonyylioksi-, 4-jodibutoksikarbonyylioksi-, 3-jodi-2-propoksikarbonyylioksi-, 2-jodi-l,l-dimetyylietoksikarbonyylioksi-, trifluorimetoksikarbonyylioksi-, 2,2,2-trifluorietoksikarbonyylioksi- ja 2,2,2-25 trikloorietoksikarbonyylioksiryhmät.

; Aiyylioksikarbonyylioksiryhmät, missä aryyliosa on kuten määriteltiin edellä, esimerkiksi fenoksikarbonyylioksi-, α-naftyylioksikarbonyylioksi-, β-naftyylioksi-karbonyylioksi-, 1 -fenantryylioksikarbonyylioksi-, 2-fenantryylioksikarbonyyliok-30 si-, 1-antryylioksikarbonyylioksi- ja 2-antryylioksikarbonyylioksiryhmät, varsin kin fenoksikarbonyylioksi-, α-naftyylioksikarbonyylioksi- ja β-naftyylioksikar-bonyylioksiryhmät ja kaikkein edullisimmin fenoksikarbonyylioksiryhmä.

t 27 105556

Tri-substituoidut silyylioksiryhmät, joissa kaikki kolme tai kaksi tai yksi substi-tuenttia ovat alkyyliryhmiä, joissa on 1-8, edullisesti 1-5 ja edullisemmin 1-4, hiiliatomia ja ei yksikään, yksi tai kaksi substituenteista ovat aryyliryhmiä, kuten määriteltiin edellä, mutta edullisesti fenyyli- tai substituoidut fenyyliryhmät; 5 esimerkkejä sellaisista aryyliryhmistä ja alkyyliryhmistä on annettu edellä tri-substituoitujen silyyliryhmien yhteydessä, joita voidaan käyttää merkaptoa suojaavina ryhminä. Edullisia esimerkkejä trisiyylioksiryhmistä ovat: tri(alempi alkyyli)silyylioksiryhmät (kuten trimetyylisilyylioksi-, trietyylisilyylioksi-, isopro-pyylidimetyylisilyylioksi-, t-butyylidimetyylisilyylioksi-, metyylidi-idsopropyylisilyy-10 lioksi-, metyylidi-t-butyylisilyylioksi- ja tri-isopropyylisilyylioksirymät); ja tri(alempi alkyyli)silyylioksiiyhmät, joissa yksi tai kaksi alkyyliryhmistä on korvattu aryyliryhmillä (kuten difenyylimetyylisilyylioksi-, difenyylibutyylisilyyliok-si-, difenyyli-t-butyylisilyyloksi-, difenyyli-isopropyylisilyylioksi- ja fenyylidi-isopropyylisilyylioksiryhmät.

15

Alkyylitioryhmät, joissa on 1-10, edullisesti 1-6 ja edullisemmin 1-4, hiiliatomia, kuten metyylitio-, etyylitio-, butyylitio-, isobutyylitio-, sek-butyylitio-, t-butyyli-tio-, pentyylitio-, isopentyylitio-, 2-metyylibutyylitio-, neopentyylitio-, 1-etyyli-propyylitio-, heksyylitio-, 4-metyylipentyylitio-, 3-metyylipentyylitio-, 2-metyyli-20 pentyylitio-, 1-metyylipentyylitio-, 3,3-dimetyylibutyylitio*, 2,2-dimetyylibutyyli- tio-, 1,1-dimetyylibutyylitio-, 1,2-dimetyylibutyylitio-, 1,3-dimetyylibutyylitio-, 2,3-dimetyyIibutyylitio-, 2-etyylibutyylitio-, heptyylitio-, 1-metyyliheksyylitio-, 2-metyyliheksyylitio-, 3-metyyliheksyylitio-, 4-metyyliheksyylitio-, 5-metyyliheksyy-litio-, 1-propyylibutyylitio-, 4,4-dimetyylipentyylitio-, oktyylitio-, 1-metyylihepty-25 litio-, 2-metyyliheptyylitio-, 3-metyyliheptyylitio-, 4-metyyliheptyylitio-, 5- metyyliheptyylitio-, 6-metyyliheptyylitio-, 1-propyylipentyylitio-, 2-etyyliheksyyli-. : tio-, 5,5-dimetyyliheksyylitio-, nonyylitio-, 3-metyylioktyylitio-, 4-metyylioktyyli- tio-, 5-metyylioktyylitio-, 6-metyylioktyylitio-, 1-propyyliheksyylitio-, 2-etyyli-heptyylitio-, 6,6-dimetyyliheptyylitio-, dekyylitio-, 1-metyylinonyylitio-, 3-30 metyylinonyylitio-, 8-metyylinonyylitio-, 3-etyylioktyylitio-, 3,7-dimetyylioktyyli- tio- ja 7,7-dimetyylioktyylitioryhmät.

28 105556

Aryylitioryhmät, joissa aryyliosa, joka voi olla substituoitu tai substituoimaton, on kuten edellä määriteltiin ja joista on annettu esimerkkejä edellä, esimerkiksi fenyylitio-, l-naftyylitio-, 2-naftyylitio-, l-fenantryylitio-, 2-fenantryylitio-, 1-antryylitio- ja 2-antryylitioryhmät, edullisemmin fenyylitioryhmä.

5

Aralkyylitioryhmät, missä aralkyyliosa on kuten edellä määriteltiin ja joista on annettu esimerkkejä aralkyyliaminoryhmien yhteydessä ja edullisesti alkyyliosassa on 1-4 hiiliatomia ja aryyliosa on kuten edellä määriteltiin. Erityisiä esimerkkejä aralkyylitioryhmistä ovat bentsyylitio-, l-naftyylimetyylitio-, 2-naftyylimetyylitio-, 10 fenetyylitio-, a -metyylibentsyylitio-, 3-fenyylipropyylitio-, 2-fenyylipropyylitio-, 1-fenyylipropyylitio-, 4-fenyylibutyylitio-, bentshydiyylitio- ja trityylitioryhmät, joista bentsyylitioryhmä on edullinen.

Alkyyliditioryhmät, joissa on 1-10, edullisesti 1-6 ja edullisemmin 1-4, hiiliatomia, 15 kuten metyyliditio-, etyyliditio-, butyyliditio-, isobutyyliditio-, sek-butyyliditio-, t-butyyliditio-, pentyyliditio-, isopentyyliditio-, 2-metyylibutyyliditio-, neopen-tyyliditio-, 1-etyylipropyyliditio-, heksyyliditio-, 4-metyylipentyyliditio-, 3-metyylipentyyliditio-, 2-metyylipentyyliditio-, 1-metyylipentyyliditio-, 3,3-dimetyylibutyyliditio-, 2,2-dimetyylibutyyliditio-, 1,1-dimetyylibutyyliditio-, 1,2-20 dimetyylibutyyliditio-, 1,3-dimetyylibutyyliditio-, 2,3-dimetyylibutyyliditio-, 2- etyylibutyyliditio-, heptyyliditio-, 1-metyyliheksyyliditio-, 2-metyyliheksyyliditio-, 3-metyyliheksyyliditio-, 4-metyyliheksyyliditio-, 5-metyyliheksyyliditio-, 1- propyylibutyyliditio-, 4,4-dimetyylipentyyliditio-, oktyyliditio-, 1-metyyliheptyyli-ditio-, 2-metyyliheptyyliditio-, 3-metyyliheptyyliditio-, 4-metyyliheptyyliditio-, 25 5-metyyliheptyyliditio-, 6-metyyliheptyyliditio-, 1-propyylipentyyliditio-, 2- etyyliheksyyliditio-, 5,5-dimetyyliheksyyliditio-, nonyyliditio-, 3-metyylioktyylidi-: tio-, 4-metyylioktyyliditio-, 5-metyylioktyyliditio-, 6-metyylioktyyliditio-, 1- n propyyliheksyyliditio-, 2-etyyliheptyyliditio-, 6,6-dimetyyliheptyyliditio-, dekyyli-ditio-, 1-metyylinonyyliditio-, 3-metyylononyyliditio-, 8-metyyIinonyyliditio-, 3-30 etyylioktyyliditio-, 3,7-dimetyylioktyyliditio- ja 7,7-dimetyylioktyyliditioryhmät.

Aryyliditioryhmät, joissa aryyliosa, joka voi olla substituoitu tai substutoimaton, f 29 105556 on kuten edellä määriteltiin ja joista on annettu esimerkkejä edellä, esimerkiksi fenyyliditio-, l-naftyyliditio-, 2-naftyyliditio-, 1-fenantryyliditio-, 2-fenantryylidi-tio-, l-antryyliditio- ja 2-antiyyliditioryhmät, edullisemmin fenyyliditioryhmä.

5 Aralkyyliditioryhmät, missä aralkyyliosa on kuten edellä määriteltiin ja joista on annettu esimerkkejä aralkyyliaminoryhmien yhteydessä ja edullisesti alkyyliosassa on 1-4 hiiliatomia ja aryyliosa on kuten määriteltiin edellä. Erityisiä esimerkkejä aralkyyliditioryhmistä ovat bentsyyliditio-, 1-naftyylimetyyliditio-, 2-naftyylime-tyyliditio-, fenetyyliditio-, α-metyylibentsyyliditio-, 3-fenyylipropyyliditio-, 2-10 fenyylipropyyliditio-, 1-fenyylipropyyliditio-, 4-fenyylibutyyliditio-, bentshydryyli-ditio- ja tributyyliditioryhmät, joista bentsyyliditioryhmä on edullinen.

Alkyylisulfonyylioksiryhmät, joissa on 1-10, edullisesti 1-6 ja edullisemmin 1-4, hiiliatomia, kuten metyylisulfonyylioksi-, etyylisulfonyylioksi-, butyylisulfonyy-15 lioksi-, isobutyylisulfonyylioksi-, sek-butyylisulfonyylioksi-, t-butyylisulfonyylok-si-, pentyylisulfonyylioksi-, isopentyylisulfonyylioksi-, 2-metyylibutyylisulfonyy-lioksi-, neopentyylisulfonyylioksi-, l-etyylipropyylisulfonyylioksi-, heksyylisul-fonyylioksi-, 4-metyylipentyylisulfonyylioksi-, 3-metyylipentyylisulfonyylioksi-, 2-metyylipentyylisulfonyylioksi-, 1-metyylipentyylisulfonyylioksi-, 3,3-dimetyylibu-20 tyylisulfonyylioksi-, 2,2-dimetyylibutyylisulfonyylioksi-, 1,1-dimetyylibutyylisul- fonyylioksi-, 1,2-dimetyylibutyylisulfonyylioksi-, 1,3-dimetyylibutyylisulfonyyliok-si-, 2,3-dimetyylibutyylisulfonyylioksi-, 2-etyylibutyylisulfonyylioksi-, heptyylisul-fonyylioksi-, l-metyyliheksyylisulfonyylioksi-, 2-metyyliheksyylisulfonyylioksi-, 3-metyyliheksyylisulfonyylioksi-, 4-metyyliheksyylisulfonyylioksi-, 5-metyyliheksyy-25 lisulfonyylioksi-, 1-propyylibutyylisulfonyylioksi-, 4,4-dimetyylipentyylisulfonyy- lioksi-, oktyylisulfonyylioksi-, 1-metyyliheptyylisulfonyylioksi-, 2-metyyliheptyy-• lisulfonyylioksi-, 3-metyyliheptyylisulfonyylioksi-, 4-metyyliheptyylisulfonyylioksi-, 5-metyyliheptyylisulfonyylioksi-, 6-metyyliheptyyIisulfonyylioksi-, 1-propyylipen-tyylisulfonyylioksi-, 2-etyyliheksyylisulfonyylioksi-, 5,5-dimetyyliheksyylisulfonyy-30 lioksi-, nonyylisulfonyylioksi-, 3-metyylioktyylisulfonyylioksi-, 4-metyylioktyy- lisulfonyylioksi-, 5-metyylioktyylisulfonyylioksi-, 6-metyylioktyylisulfonyylioksi-, 1 -propyyliheksyylisulfonyylioksi-, 2-etyyliheptyylisulfonyylioksi-, 6,6-dimetyylihep- 30 105556 tyylisulfonyylioksi-, dekyylisulfonyylioksi-, l-metyylinonyylisulfonyylioksi-, 3-metyylinonyylisulfonyylioksi-, 8-metyylinonyylisulfonyylioksi-, 3-etyylioktyylisul-fonyylioksi-, 3,7-dimetyylioktyylisulfonyylioksi- ja 7,7-dimetyylioktyylisulfonyy-lioksiryhmät.

5

Aryylisulfonyylioksiryhmät, joissa aryyliosa, joka voi olla substituoitu tai substitu-oimaton, on kuten määriteltiin edellä ja joista on annettu esimerkkejä edellä, esimerkiksi fenyylisulfonyylioksi-, l-naftyylisulfonyylioksi-, 2-naftyylisulfonyyIiok-si-, 1-fenantryylisulfonyylioksi-, 2-fenantryylisulfonyylioksi-, 1-antryylisulfonyy-10 lioksi- ja 2-antryylisulfonyylioksiryhmät, edullisemmin fenyylisulfonyylioksiryh-mä.

Karbamoyyliryhmät.

15 Karbamoyylioksiryhmät.

Substituentit C on valittu ryhmästä, johon kuuluu: alkyyliryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia, kuten metyyli-, etyyli-, propyyli-, 20 butyyli-, isobutyyli-, sek-butyyli-, t-butyyli-, pentyyli-, isopentyy- li-, neopentyyli-, heksyyli- ja isoheksyyliryhmät, edullisesti metyyli- tai etyyli-ryhmät; alkoksiryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia, kuten metoksi-, etoksi-, propoksi-, 25 butoksi-, isobutoksi-, sek-butoksi-, pentyylioksi-, isopentyylioksi-, neopentyy- lioksi-, heksyylioksi- ja isoheksyylioksiryhmät, edullisesti metoksi- tai etoksiryh-- ; mät; alifaattiset karboksyyliasyylihapot, joissa on 1-6 hiiliatomia, edullisesti: alkanoyyli-30 ryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia ja kaikkein edullisimmin 1-4 hiiliatomia (kuten ne, joista on annettu esimerkkejä edellä ryhmien R1, R2 ja R3 yhteydessä, varsinkin formyyli-, asetyyli-, propionyyli-, butyryyli-, isobutyryyli-, pivaloyyli-, 31 105556 valeryyli-, isovaleryyli- ja heksanoyyliryhmät, joista asetyyliryhmä on kaikkein edullisin); halogenisoidut alkanoyyliryhmät, joissa on 2-6 hiiliatomia, varsinkin halogenisoidut asetyyliryhmät (kuten klooriasetyyli-, diklooriasetyyli-, trikloo-riasetyyli- ja trifluoriasetyyliryhmät); alemmat alkoksialkanoyyliryhmät, joissa 5 alkoksiosassa on 1-5, edullisesti 1-3, hiiliatomia ja alkanoyyliosassa on 2-6 i hiiliatomia ja on edullisesti asetyyliryhmä (kuten metoksiasetyyliryhmä); ja sellaisten tyydyttämättömät analogit, varsinkin alkenoyyli- tai alkynoyyliryhmät, joissa on 3-6 hiiliatomia [kuten akryloyyli-, metakryloyyli-, propioloyyli-, krotonoyyli-, isokrotonyyli- ja (E)-2-metyyli-2-butenoyyliryhmät); 10 halogeeniatomit, kuten fluori-, kloori-, bromi- ja jodiatomit; nitroryhmät, 15 syanoryhmät ja aminoryhmät.

Kun substituentti A on karboksiryhmä, tuloksena saatu yhdiste on karboksyyli-20 happo ja voi siten muodostaa estereitä tavallisella tavalla, kuten alalla hyvin tiedetään. Näin saatujen estereiden laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että kun niitä käytetään farmaseuttisiin tarkoituksiin, ne ovat farmaseuttisesti hyväksyttäviä, mikä tarkoittaa sitä, että esteri ei ole myrkyllisempi tai ainakaan liian paljon myrkyllisempi ja että sillä ei ole pienempi vaikutus tai 25 ainakaan liian paljon pienempää vaikutusta verrattuna vapaaseen happoon. Kun yhdistettä käytetään ei-farmaseuttisiin tarkoituksiin, tämäkään rajoitus ei päde.

. : Esimerkkejä esteriryhmistä ovat:

Ci-Czo-alkyyliryhmät, edullisemmin Cj-Cg-alkyyliryhmät, kuten ne, joista on 30 annettu esimerkkejä substituenttien yhteydessä ja korkeammat alkyyliryhmät, kuten alalla hyvin tiedetään, kuten heptyyli, oktyyli-, nonyyli-, dekyyli-, dodekyyli-, tridekyyli-, pentadekyyli-, oktadekyyli-, nonadekyyli-ja ikosyyliryh- 32 105556 mät, mutta kaikkein edullisimmin metyyli-, etyyli- ja t-butyyliryhmät;

Cj-Cy-sykloalkyyliryhmät, esimerkiksi syklopropyyli-, syklobutyyli-, syklopentyy-li-, sykloheksyyli- ja sykloheptyyliryhmät; 5 aralkyyliryhmät, joissa alkyyliosa on C1-C3-alkyyliryhmä ja aryyliosa on C6-C14 karbosyklinen aromaattinen ryhmä, joka voi olla substituoitu tai substituoimaton ja, jos substituoitu, sillä on ainakin yksi substituentti, joka on valittu substituen-teista C, jotka määritellään ja joista on annettu esimerkkejä myöhemmin, vaikka-10 kin substituoimattomia ryhmiä pidetään edullisina; esimerkkejä sellaisista aralkyyliryhmistä ovat bentsyyli-, fenetyyli-, 1-fenyylietyyli-, 3-fenyylipropyyli-, 2-fenyylipropyyli-, l-naftyylimetyli-, 2-naftyylimetyyli-, 2-(l-naftyyli)etyyli-, 2-(2-naftyyli)etyyli-, bentshydryyli- (s.o. difenyylimetyyli-), trifenyylimetyyli-, bis(o-nitrofenyyli)metyyli-, 9-antryylimetyyli-, 2,4,6-trimetyylibentsyyli-, 4-bromibent-15 syyli-, 2-nitrobentsyyli-, 4-nitrobentsyyli-, 3-nitrobentsyyli-, 4-metoksibentsyyli-ja piperonyyliryhmät; alkenyyliryhmät, joissa on 2-6 hiiliatomia, kuten vinyyli-, allyyli-, 2-metyyliaIIyy-li-, 1-propenyyli-, isopropenyyli-, 1-butenyyli-, 2-butenyyli-, 3-butenyyli-, 1-20 pentenyyli-, 3-pentenyyli-, 4-pentenyyli-, 1-heksenyyli-, 2-heksenyyli-, 3-heksenyyli-, 4-heksenyyli- ja 5-heksenyyliryhmät, joista vinyyli-, allyyli-, 2- metyyliallyylli-, 1-propenyyli-, isopropenyyli- ja butenyyliryhmät ovat edullisia, allyylli- ja 2-metyyliallyyliryhmien ollessa kaikkein edullisimmat; 25 halogenisoidut Cj-C6-, edullisesti Cj-C4-, alkyyliryhmät, joissa on alkyyliosa on, kuten määriteltiin ja joista on annettu esimerkkejä edellä alkyyliryhmien yh-: teydessä ja halogeeniatomi on kloori-, fluori-, bromi- tai jodi-, kuten 2,2,2-

M

trikloorietyyli-, 2-haloetyyli- (esim. 2-kloorietyyli, 2-fluorietyyli, 2-bromietyyli tai 2-jodietyyli), 2,2-dibromietyyli- ja 2,2,2-tribromietyyliryhmä; substituoidut silyylialkyyliryhmät, joissa alkyyliosa on kuten määriteltiin edellä ja joista on annettu esimerkkejä edellä ja silyyliryhmässä on 3 substituenttia, jotka 30 33 105556 on valittu Cj-C^-alkyyliryhmistä ja fenyyliryhmistä, jotka ovat substituoimattomia tai joissa on ainakin yksi substituentti, joka on valittu substituenteista C, jotka määriteltiin ja joista on annettu esimerkkejä myöhemmin, esimerkiksi 2-trimetyy-lisilyylietyyliryhmä; 5 r fenyyliryhmät, joissa fenyyliosa on substituoimaton tai substituoitu, edullisesti ainakin yhdellä Cj-C^-alkyyli- tai asyyliaminoryhmällä, esimerkiksi fenyyli-, tolyyli- ja bentsamindofenyyliryhmä; 10 fenasyyliryhmät, jotka voivat olla substituoimattomia tai joissa on ainakin yksi substituentti, joka on valittu substituenteista C, jotka määriteltiin ja joista on annettu esimerkkejä edellä, esimerkiksi fenasyyliryhmä itsessään tai p-bromi-fenasyyliryhmä; 15 sykliset tai asykliset terpenyyliryhmät, esimerkiksi geranyyli-, neryyli-, linalyyli-, fytyyli-, mentyyli- (varsinkin m- ja p-mentyyli), tujyyli-, karyyli-, pinanyyli-, bomyyli-, notkaryyli-, norpinalyyli-, borbornyyli-, mentenyyli-, kamfenyyli- ja norbornenyyliryhmät; 20 alkoksimetyyliryhmät, joissa alkoksiosa on Cj-Cg, edullisesti CyC^ ja voi itse olla substituoitu yhdellä ainoalla substituoimattomalla alkoksiryhmällä, kuten metok-simetyyli-, etoksimetyyli-, propoksimetyyli-, isopropoksimetyyli-, butoksimetyy-li- ja metoksietoksimetyyliryhmät; 25 alifaattiset asyylioksialkyyliryhmät, joissa asyyliosa on edullisesti alkanoyyliryhmä ja on edullisemmin C^-Cg-alkanoyyliryhmä ja alkyyliosa on C^-Cg ja edullisesti C2-C4, alkyyliryhmä, kuten asetoksimetyyli-, propionyylioksimetyyli-, butyryy- #· lioksimetyyli-, isobutyryylioksimetyyli-, pivaloyylioksimetyyli-, 1-pivaloyyliok-sietyyli-, 1-asetoksietyyli-, l-isobutyryylioksietyyli-, l-pivaloyylioksipropyyli-, 2- 30 metyyli-l-pivaoyylioksipropyyli-, 2-pivaloyylioksipropyyli-, 1-isobutyryylioksietyy-li-, 1-isobutyryylioksipropyyli-, 1-asetoksipropyyli-, l-asetoksi-2-metyylipropyyli-, 1-propionyylioksietyyli-, l-propionyylioksipropyyli-, 2-asetoksipropyyli- ja 1- 34 105556 butyryylioksietyyliryhmät; sykloalkyyli-substituoidut alifaattiset asyylioksialkyyliryhmät, joissa asyyliryhmä on edullisesti alkanoyyliryhmä ja on edullisemmin C2-C6*alkanoyyliryhmä, sykloal-5 kyylisubstituentti on CyCj ja alkyyliosa on Cj-Cg-alkyyliryhmä, edullisesti Cj-C4-alkyyliryhmä, kuten (sykloheksyyliasetoksi)metyyli-, l-(sykloheksyyliasetoksi)-etyyli-, l-(sykloheksyyliasetoksi)propyyli-, 2-metyyli-l-(sykloheksyyliasetoksi)pro-pyyli-, (syklopentyyliasetoksi)metyyli-, l-(syklopentyyliasetoksi)etyyli-, 1-(syklopentyyliasetoksi)propyyli* ja 2-metyyli-l-(syklopentyyliasetoksi)propyyli-10 ryhmät; alkoksikarbonyylioksialkyyliryhmät, varsinkin l-(alkoksikarbonyylioksi)etyyliryh-mät, joissa alkoksiosa on Cj-Cjq, edullisesti Cj-Cg ja edullisemmin C]-C4 ja alkyyliosa on Cj-C6, edullisesti Cj-C^ kuten 1-metoksikarbonyylioksietyyli-, 1-15 etoksikarbonyylioksietyyli-, 1-propoksikarbonyylioksietyyli-, 1-isopropoksikar-bonyylioksietyyli-, l-butoksikarbonyylioksietyyli-, l-isobutoksikarbonyylioksietyy-li~, 1-sek-butoksikarbonyylioksietyyli-, l-t-butoksikarbonyylioksietyyli-, 1-(1-etyylipropoksikarbonyylioksijetyyli- ja l-(l,l-dipropyylibutoksikarbonyylioksi)e-tyyliryhmät ja muut alkoksikarbonyylialkyyliryhmät, joissa sekä alkoksi- että 20 alkyyliryhmät ovat C^Cg, edullisesti Cj-C4, kuten 2-metyyli-l-(isopropoksikar-bonyylioksijpropyyli-, 2-(isopropoksikarbonyylioksi)propyyli-, isopropoksikar-bonyylioksimetyyli-, t-butoksikarbonyylioksimetyyli-, metoksikarbonyylioksime-tyyli- ja etoksikarbonyylioksimetyyliryhmät; 25 sykloalkyylikarbonyylioksialkyyli- ja sykloalkyylioksikarbonyylioksialkyyliryhmät, joissa sykloalkyyliryhmä on Cj-Cjq, edullisesti C3-Cq, on mono- tai polysyklinen ja on valinnaisesti substituoitu ainakin yhdellä (ja edullisesti vain yhdellä) Cj-C4-alkyyliryhmällä (esim. joka on valittu niistä alkyyliryhmistä, joista on annettu esimerkkejä edellä) ja alkyyliryhmä on CrC6, edullisemmin alkyyliryhmä 30 (esim. on valittu niistä alkyyliryhmistä, joista on annettu esimerkkejä edellä) ja kaikkein edullisimmin metyyli-, etyyli- tai propyyli-, esimerkiksi 1-metyylisyklo-heksyylikarbonyylioksimetyyli-, 1-metyylisykloheksyylioksikarbonyylioksimetyyli-, * 105556 i syklopentyylioksikarbonyylioksimetyyli-, syklopentyylikarbonyylioksimetyyli-, 1-sykloheksyylioksikarbonyylioksietyyli-, l-sykloheksyylikarbonyylioksietyyli-, 1- syklopentyylioksikarbonyylioksietyyli-, l-syklopentyylikarbonyylioksietyyli-, 1- sykloheptyylioksikarbonyylioksietyyli-, 1-sykloheptyylikarbonyylioksietyyli-, 1- 5 metyylisyklopentyylikarbonyylioksimetyyli-, 1-metyylisyklopentyylikarbonyylioksi- metyyli-, 2-metyyli-l-(l-metyylisykloheksyylikarbonyylioksi)propyyli-, 1-( 1-metyylisykloheksyylikarbonyylioksi)propyyli-, 2-(l-metyylisykloheksyylikarbonyy-lioksi)propyyli-, l-(sykloheksyylikarbonyylioksi)propyyli-, 2-(sykloheksyylikar-bonyylioksi)propyyli-, 2-metyylil-(l-metyylisyklopentyylikarbonyylioksi)propyy-10 li-, l-(l-metyylisyklopentyylikarbonyylioksi)propyyli-, 2-(l-metyylisyklopen- tyylikarbonyylioksi)propyyli-, l-(syklopentyylikarbonyylioksi)propyyli-, 2-(syklo-pentyylikarbonyylioksi)propyyli-, l-(l-metyylisyklopentyylikarbonyylioksi)etyyli-, l-(l-metyylisyklopentyylikarbonyylioksi)propyyli-, adamantyylioksikarbonyyliok-simetyyli-, adamantyylikarbonyylioksimetyyli-, l-adamantyylioksikarbonyyliok-15 sietyyli- ja 1-adamantyylikarbonyylioksietyyliryhmät; sykloalkyylialkoksikarbonyylioksialkyyliryhmät, joissa alkoksiosassa on yksi sykloalkyylisubstituentti, sykloalkyylisubstituentin ollessa Cj-Cjg, edullisesti C^-Cj ja mono- tai polysyklinen, esimerkiksi syklopropyylimetoksikarbonyylioksimetyyli-, 20 syklobutyylimetoksikarbonyylioksimetyyli-, syklopentyylimetoksikarbonyylioksi- metyyli-, sykloheksyylimetoksikarbonyylioksimetyyli-, l-(syklopropyylimetoksi-karbonyylioksi)etyyli-, l-(syklobutyylimetoksikarbonyylioksi)etyyli-, l-(syklopen-tyylimetoksikarbonyylioksi)etyyIi- ja l-(sykloheksyylimetoksikarbonyylioksi)etyy-liryhmät; 25 terpenyylikarbonyylioksialkyyli- ja terpenyylioksikarbonyylioksialkyyliryhmät, joissa terpenyyliosa on kuten on annettu esimerkkejä edellä ja on edullisesti syklinen terpenyyliryhmä, esimerkiksi l-(mentyylioksikarbonyyloksi)etyyIi-, 1-(mentyylikarbonyylioksi)etyyli-, mentyylioksikarbonyylioksimetyyli-, mentyylikar-30 bonyylioksimetyyli-, l-(3-pinanyylioksikarbonyylioksi)etyyli-, l-(3-pinanyylikar- bonyylioksi)etyyli-, 3-pinanyylioksikarbonyylioksimetyyli- ja 3-pinanyylikar-bonyylioksimetyyliryhmät; 36 105556 5-alkyyli tai 5-fenyyli [joka voi olla substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu substituenteista C, jotka määriteltiin ja joista on annettu esimerkkejä edellä] (2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)alkyyliryhmät, joissa jokainen alkyyliryh-mä (joka voi olla samanlainen tai erilainen) on Cj-C6, edullisesti Cj-C^ esimer-5 kiksi(5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-, (5-fenyyli-2-okso-l,3-diokso-len-4*yyli)metyyli-, (5-isopropyyli-2-okso- l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-, (5-t-butyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli- ja l-(5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen- 4-yyli)etyyIiryhmät; ja 10 muut ryhmät, varsinkin ryhmät, jotka poistetaan helposti ip vivo, kuten ftalidyyli-, indanyyii- ja 2-okso-4,5,6,7-tetrahydro-l,3-bentsodioksolen-4-yyliryhmät.

Edellä olevista ryhmistä pidämme erityisen edullisina niitä ryhmiä, jotka voidaan poistaa helposti in vivo ja kaikkein edullisimpina alifaattisia asyylioksialkyyliryh-15 miä, alkoksikarbonyylioksialkyyliryhmiä, sykloalkyylikarbonyylioksialkyyliryhmiä, ftalidyyliryhmiä ja (5-substituoituja 2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyliryhmiä.

Esillä olevan keksinnön yhdisteet voivat myös muodostaa suoloja. Esimerkkejä sellaisia suoloista ovat, kun yhdiste sisältää karboksiryhmän: suolat alkalimetallin 20 kanssa, joka esimerkiksi on natrium, kalium tai litium; suolat maa-alkalimetallin kanssa, joka esimerkiksi voi olla barium tai kalsium; suolat jonkun muun metallin kanssa, joka esimerkiksi voi olla magnesium tai aluminium; orgaaniset emäs-suolat, kuten suolat trietyyliamiinin, di-isopropyyliamiinin, sykloheksyyliamiinin tai disykloheksyyliamiinin kanssa; ja suolat emäksisen aminohapon kanssa, kuten 25 lysiinin tai arginiinin. Esillä olevan keksinnön mukainen yhdiste sisältää myös emäksisen ryhmän molekyylissään ja voi siten muodostaa happoadditiosuoloja. Esimerkkejä sellaisista happoadditiosuoloista ovat: suolat mineraalihappojen kanssa, varsinkin halogeenivetyhappojen (joita on esimerkiksi fluorivetyhappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo tai kloorivetyhappo), typpihapon, hiilihapon, 30 rikkihapon tai fosforihapon kanssa; suolat alempien alkyylisulfonihappojen kanssa, joita on esimerkiksi metaanisulfonihappo, trifluorimetaanisulfonihappo tai etaanisulfonihappo; suolat aryylisulfonihappojen kanssa, joita on esimerkiksi 37 105556 bentseenisulfonihappo tai p-tolueenisulfonihappo; ja suolat orgaanisten karbok-syylihappojen kanssa, kuten etikkahappo, muurahaishappo, tartaarihappo, oksaalihappo, maleiinihappo, maliinihappo, sukkiinihappo, bentsoehappo, mantelihappo, askorbiinihappo, maitohappo, glukonihappo, sitruuna-, propioni-5 ja heksaanihappo. Näistä erityisen edullisia ovat suolat mineraalihappojen / kanssa, varsinkin kloorivedyn kanssa ja suolat alifaattisten karboksyylihappojen kanssa, varsinkin etikkahapon.

Riippuen substituenttien laadusta, joita ryhmät R1, R2 ja R3 edustavat, esillä 10 olevan keksinnön mukaiset yhdisteet voivat sisältää yhden tai useamman asymmetrisen hiiliatomin molekyyleissään ja voivat siten muodostaa optisia isomeerejä. Vaikka näitä kaikkia tässä esitetään yhdellä ainoalla molekyylikaavalla, esillä olevaan keksintöön kuuluu sekä yksittäiset eristetyt isomeerit että niiden seokset, mukaanlukien niiden rasemaatit. Kun käytetään steterospeisifiä synteesitekniikoi-15 ta tai käytetään optisesti aktiivisia yhdisteitä lähtöaineina, yksittäisiä isomeerejä voidaan valmistaa suoraan; toisaalta, jos valmistetaan isomeerien seos, yksittäisiä isomeerejä voidaan saada tavanomaisilla erottelutekniikoilla.

Esillä olevan keksinnön yhdisteistä erityisen edullisia ovat ne kaavan (I) mukaiset 20 yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, jossa mainittu substi-tuentti A on karboksiryhmä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät esterit, joissa: R1, R2 ja R3 on itsenäisesti valittu ryhmästä, johon kuuluu 25 vetyatomit, r alkanoyyliryhmät, joissa on 5-24 hiiliatomia, 30 substituoidut alkanoyyliryhmät, joissa on 2-24 hiiliatomia ja jotka on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituen-tit A ja substituentit B, kuten edellä määriteltiin ja alkenyylikarbonyyliryhmät, joissa on 3-24 hiiliatomia; 38 105556 SILLÄ EDELLYTYKSELLÄ ETTÄ ainakin yksi ryhmistä R1, R2 ja R3 on mainittu substituoimaton alknaoyyliryhmä, mainittu substituoitu alkanoyyliryhmä 5 tai mainittu alkenyylikarbonyyliryhmä.

Esillä olevan keksinnön edullisempia yhdisteitä ovat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, jossa mainittu substi-tuentti A on karboksiryhmä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät esterit, 10 joissa; R1, R2 ja R3 on itsenäisesti valittu ryhmästä, johon kuuluu vetyatomit, 15 alkanoyyliryhmät, joissa on 8-20 hiiliatomia, substituoidut alkanoyyliryhmät, joissa on 6-20 hiiliatomia ja jotka on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituen-20 tit A ja substituentit B, jotka määriteltiin edellä ja alkenyylikarbonyyliryhmät, joissa on 8-20 hiiliatomia; SILLÄ EDELLYTYKSELLÄ ETTÄ ainakin yksi ryhmistä R1, R2 ja R3 on 25 mainittu substituoimaton alkanoyyliryhmä, mainittu substituoitu alkanoyyliryhmä tai mainittu alkenyylikarbonyyliryhmä.

Esillä olevan keksinnön vielä edullisempia yhdisteitä ovat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, joissa: R1, R2 ja R3 on valittu itsenäisesti ryhmästä, johon kuuluu 30 alkanoyyliryhmät, joissa on 8-20 hiiliatomia, 39 105556 vetyatomit, 5 substituoidut alkanoyyliryhmät, joissa on 6-20 hiiliatomia ja jotka on substituoitu d ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituen-tit A’ ja substituentit B’, jotka määritellään seuraavassa ja alkenyylikarbonyyliryhmät, joissa on 8-20 hiiliatomia; 10 SILLÄ EDELLYTYKSELLÄ ETTÄ ainakin yksi ryhmistä R1, R2 ja R3 on mainittu substituoimaton alkanoyyliryhmä, mainittu substituoitu alkanoyyliryhmä tai mainittu alkenyylikarbonyyliryhmä.

15 mainitut substituentit A’ on valittu ryhmästä, johon kuuluu hydroksiryhmät, aminoiyhmät, 20 merkaptoryhmät, suojatut aminoryhmät, 25 suojatut merkaptoryhmät,

V

atsidoryhmät ja •c syanoryhmät; mainitut substituentit B’ on valittu ryhmästä, johon kuuluu 30 alkoksiryhmät, joissa on 1-10 hiiliatomia, 40 105556 alkoksialkoksiryhmät, joissa kummassakin alkoksiosassa on 1-3 hiiliatomia, % 5 alkoksialkoksialkoksiryhmät, joissa jokaisessa alkoksiosassa on 1-3 hiiliatomia, alifaattiset karboksyyliasyylioksiryhmät, joissa on 1-20 hiiliatomia ja tri-substituoidut silyylioksiryhmät, jossa substituentit on valittu itsenäisesti 10 ryhmästä, johon kuuluu alkyyliryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia ja aryyliryhmät, jotka määriteltiin edellä.

Esillä olevan keksinnön vielä edullisempia yhdisteitä ovat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, joissa: 15 R1, R2 ja R3 on valittu itsenäisesti ryhmästä, johon kuuluu vetyatomit, 20 alkanoyyliryhmät, joissa on 8-20 hiiliatomia, substituoidut alkanoyyliryhmät, joissa on 6-20 hiiliatomia ja jotka on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit A" ja substituentit B", jotka määritellään seuraavassa ja 25 alkenyylikarbonyyliryhmät, joissa on 8-20 hiiliatomia; * SILLÄ EDELLYTYKSELLÄ ETTÄ ainakin yksi ryhmistä R1, R2 ja R3 on mainittu substituoimaton alkanoyyliryhmä, mainittu substituoitu alkanoyyliryhmä 30 tai mainittu alkenyylikarbonyyliryhmä.

mainitut substituentit A’ on valittu ryhmästä, johon kuuluu 41 105556 hydroksiryhmät, aminoryhmät, 5 suojatut aminoryhmät, a atsidoryhmät ja syanoryhmät; 10 mainitut subsituentit B’ on valittu ryhnästä, johon kuuluu alkoksiryhmät, joissa on 1-10 hiiliatomia, 15 alkoksimetoksiryhmät, joissa alkoksiosassa on 1-3 hiiliatomia, alkoksialkoksimetoksiryhmät, joissa kummassakin alkoksiosassa on 1-3 hiiliatomia ja 20 alifaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmät, joissa on 1-20 hiiliatomia.

Erityisen edullisia esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, joissa: 25 yksi ryhmistä R1 ja R2 on vetyatomi ja toinen ryhmistä R1 ja R2 on alkanoyyli-ryhmä, jossa on 12-18 hiiliatomia tai substituoitu alkanoyyliryhmä, jossa on 12-18 t 9 hiiliatomia ja joka on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu r ryhmästä, johon kuuluu hydroksiryhmät, syanoryhmät, metoksimetoksiryhmät ja metoksietoksimetoksiiyhmät; ja 30 'l R on vetyatomi.

105556 42

Kaikkein edullisimpia esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, joissa: R1 on alkanoyyliryhmä, jossa on 12-18 hiiliatomia tai substituoitu alkanoyyliryh-5 mä, jossa on 12-18 hiiliatomia ja joka on substituoitu ainakin yhdellä substituen-tilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu syanoryhmät, metoksimetoksiryhmät ja metoksietoksimetoksiryhmät; ja 9 a R ja R molemmat ovat vetyatomeja.

10

Erityisiä esimerkkejä esillä olevan keksinnön mukaisista edullisista yhdisteistä ovat ne kaavojen (1-1) ja (1-2) mukaiset yhdisteet, joissa R1, R2 ja R3 on määritetty seuraavissa taulukoissa 1 ja 2 (taulukko 1 liittyy kaavan (1-1) ja taulukko 2 liittyy kaavaan (1-2): 15 20 25 30 43 105556 NHR1

An^ 0 r3o σ-ΐ)

Tf"

OR2 H

NHR'

N<A

/A

0 R30 (1-2) : Ti

OR! CN

44 105556

Taulukossa käytetään seuraavia lyhennyksiä eri substituenttiryhmien viittaamiseksi:

Ac asetyyli 5 Aoc allyylioksikarbonyyli

Boc butoksikarbonyyli

Boz bentsoyyli

Bz bentsyyli

Bzc bentsyylioksikarbonyyli 10 Mec metoksikarbonyyli

Mem metoksietoksimetyyli

Mes metaanisulfonyyli

Mom metoksimetyyli

Mtm metyylitiometyyli 15 Tos p-tolueenisulfonyyli

Taulukko 1 45 105556

Yhd.

n:o R1 R2 R3 5__

1-1 CH3(CH2)4CO H H

1-2 CH3(CH2)5CO H H

1-3 CH3(CH2)6CO H H

1-4 CH3(CH2)7CO H H

10 1-5 CH3(CH2)8CO H H

1-6 CH3(CH2)9CO H H

1-7 CH3(CH2)10CO H H

1-8 CH3(CH2)nCO H H

1-9 CH3(CH2)12CO H H

15 1-10 CH3(CH2)13CO h h 1-11 CH3(CH2)14CO h h 1-12 CH3(CH2)15CO h h 1-13 CH3(CH2)16CO h h 1-14 CH3(CH2)17CO h h

20 1-15 CH3(CH2)18CO h H

1-16 CH3(CH2)19CO h h

1-17 CH^CH^CO H H

1-18 HOCH2CO H H

1-19 HO(CH2)2CO H H

25 1-20 HO(CH2)3CO H H

1-21 HO(CH2)5CO H H

1-22 HO(CH2)7CO H H

1-23 HO(CH2)9CO H H

1-24 HO(CH2)uCO H H

30 1-25 HO(CH2)13CO H H

1-26 HO(CH2)15CO H H

1-27 HO(CH2)17CO H H

1-28 HO(CH2)19CO H H

Taulukko 1 (jatk.) 105556

Yhd.

46 n:o R1 R2 R3 5 _

1-29 MemO(CH2)5CO H H

1-30 MemO(CH2)7CO H H

1-31 MemO(CH2)9CO H H

1-32 MemO(CH2)nCO H H

10 1-33 MemO(CH2)13CO H H

1-34 MemCKCH^CO H H

1-35 MemO(CH2)17CO H H

1-36 MemO(CH2)19CO H H

1-37 MemO(CH2)5CO H H

15 1-38 MemO(CH2)9CO H H

1-39 MemO(CH2)nCO H H

1-40 MemO(CH2)13CO H H

1-41 MemO(CH2)15CO H H

1-42 MemO(CH2)19CO H H

20 1-43 AcO(CH2)nCO H H

1-44 AcO(CH2)13CO H H

1-45 AcO(CH2)15CO H H

1-46 AcO(CH2)17CO H H

1-47 MtmO(CH2)15CO H H

25 1-48 MtmO(CH2)nCO H H

1-49 MesO(CH2)15CO H H

1-50 MesO(CH2)nCO H H

1-51 TosO(CH2)15CO H H

1-52 TosO(CH2)17CO H H

30 1-53 NH2COO(CH2)15CO H H

1-54 NH2COO(CH2)nCO H H

1-55 Mec(CH2)10CO H H

1-56 Mec(CH2)12CO H H

Taulukko 1 (jatk.) 105556

Yhd.

47 n:o R1 R2 R3 5

1-57 Mec(CH2)14CO H H

1-58 Mec(CH2)15CO H H

1-59 NH2CO(CH2)10CO H H

1-60 NH2CO(CH2)14CO H H

10 1-61 NH2CO(CH2)15CO H H

1-62 NC(CH2)10CO H H

1-63 NC(CH2)14CO H H

1-64 NC(CH2)15CO H H

1-65 NC(CH2)18CO H H

15 1-66 NCXCH^CO H H

1-67 AcS(CH2)nCO H H

1-68 AcS(CH2)15CO H H

1-69 Acs(CH2)17CO H H

1-70 BzSS(CH2)2CO H H

20 1-71 BzSS(CH2)15CO H H

1-72 NH2(CH2)9CO H H

:· 1-73 NH2(CH2)nCO H H

1-74 NH2(CH2)13CO H H

1-75 NH2(CH2)15CO H H

25 1-76 NH2(CH2)16CO H H

1-77 NH2(CH2)17CO H H

1-78 NH2(CH2)18CO H H

1-79 NH2(CH2)19CO H H

1-80 BzcNH(CH2)15CO H H

30 1-81 BocNH(CH2)nCO H H

1-82 AcNH(CH2)13CO H H

1-83 AocNH(CH2)15CO H H

1-84 BzNH(CH2)nCO H H

48

Taulukko 1 (jatk.) 105556

Yhd.

n:o R1 R2 R3 5 _

1-85 BozNH(CH2)19CO H H

1-86 N3(CH2)15CO H H

1-87 N3(CH2)nCO H H

1-88 F(CH2)9CO H H

10 1-89 F(CH2)15CO H H

1-90 CKCH^jjCO H H

1-91 Cl(CH2)13CO H H

1-92 Cl(CH2)15CO H H

1-93 Br(CH2)5CO H H

15 1-94 Br(CH2)7CO H H

1-95 9-palmitoleoyyli H H

1-96 9,12,15-oktadekatrienoyyli H H

1-97 linoleyyli H H

1-98 linoleyyli H H

20 1-99 oleoyyli H H

1-100 arakidonyyli H H

1-101 H H CH3(CH2)4CO

1-102 H H CH3(CH2)5CO

1-103 H H CH3(CH2)6CO

25 1-104 H H CH3(CH2)7CO

1-105 H H CH3(CH2)8CO

1-106 H H CH3(CH2)9CO

1-107 H H CH3(CH2)10CO

1-108 H H CH3(CH2)nCO

30 1-109 H H CH3(CH2)12CO

1-110 H H CH3(CH2)13CO

1-111 H H CH3(CH2)14CO

1-112 H H CH3(CH2)15CO

49

Taulukko 1 (jatk.) 105556

Yhd.

n: o R1 R2 R3 5 _

1-113 H H CH3(CH2)16CO

1-114 H H CH3(CH2)nCO

1-115 H H CH3(CH2)18CO

1-116 H H CH3(CH2)19CO

10 1-117 H H CH^CH^CO

1-118 H H HOCH2CO

1-119 H H HO(CH2)2CO

1-120 H H HO(CH2)3CO

1-121 H H HO(CH2)5CO

15 1-122 H H HO(CH2)7CO

1-123 H H HO(CH2)9CO

1-124 H H HO(CH2)nCO

1-125 H H HO(CH2)13CO

1-126 H H HO(CH2)15CO

20 1-127 H H HO(CH2)17CO

1-128 H H HO(CH2)19CO

1-129 H H MomO(CH2)5CO

1-130 H H MomO(CH2)7CO

1-131 H H MomO(CH2)9CO

25 1-132 H H MomO(CH2)nCO

1-133 H H MomO(CH2)13CO

1-134 H H MomO(CH2)15CO

1-135 H H MomO(CH2)17CO

1-136 H H MomO(CH2)19CO

30 1-137 H H MemO(CH2)5CO

1-138 H H MemO(CH2)9CO

1-139 H H MemO(CH2)uCO

1-140 H H MemO(CH2)13CO

50

Taulukko 1 (jatk.) 105556

Yhd.

n:o R1 R2 R3 5 _

1-141 H H MemO(CH2)15CO

1-142 H H MemO(CH2)19CO

1-143 H H AcO(CH2)nCO

1-144 H H AcO(CH2)13CO

10 1-145 H H AcO(CH2)15CO

1-146 H H AcO(CH2)17CO

1-147 H H MtmO(CH2)15CO

1-148 H H MtmO(CH2)nCO

1-149 H H MesO(CH2)14CO

15 1-150 H H MesO(CH2)15CO

1-151 H H TosO(CH2)15CO

1-152 H H TosO(CH2)17CO

1-153 H H NH2COO(CH2)15CO

1-154 H H NH2COO(CH2)15CO

20 1-155 H H Mec(CH2)10CO

1-156 H H Mec(CH2)14CO

1-157 H H Mec(CH2)16CO

1-158 H H Mec(CH2)18CO

1-159 H H NH2CO(CH2)12CO

25 1-160 H H NH2CO(CH2)14CO

1-161 H H NH2CO(CH2)10CO

1-162 H H NC(CH2)12CO

1-163 H H NC(CH2)14CO

1-164 H H NC(CH2)16CO

30 1-165 H H NC(CH2)18CO

1-166 H H NC(CH2)10CO

1-167 H H AcS(CH2)13CO

1-168 H H AcS(CH2)15CO

51

Taulukko 1 (jatk.) 105556

Yhd.

n:o R1 R2 R3 5 _

1-169 H H AcS(CH2)nCO

1-170 H H BzSS(CH2)9CO

1-171 H H BzSS(CH2)15CO

1-172 H H NH2(CH2)9CO

10 1-173 H H NH2(CH2)nCO

1-174 H H NH2(CH2)13CO

1-175 H H NH2(CH2)15CO

1-176 H H NH2(CH2)16CO

1-177 H H NH2(CH2)17CO

15 1-178 H H NH2(CH2)18CO

1-179 H H NH2(CH2)19CO

1-180 H H BzcNH(CH2)9CO

1-181 H H BocNH(CH2)11CO

1-182 H H AcNH(CH2)13CO

20 1-183 H H AocNH(CH2)15CO

1-184 H H BzNH(CH2)17CO

1-185 H H BozNH(CH2)19CO

1-186 H H N3(CH2)15CO

1-187 H H N3(CH2)nCO

25 1-188 H H F(CH2)9CO

1-189 H H F(CH2)15CO

1-190 H H Cl(CH2)nCO

1-191 H H Cl(CH2)13CO

1-192 H H Cl(CH2)15CO

30 1-193 H H Br(CH2)15CO

1-194 H H Br(CH2)17CO

1-195 H H 9-palmitolenoyyli 1-196 H H 9,12,15-oktadekatrienoyyli

Taulukko 1 (jatk.) 105556

Yhd.

52 n:o R1 R2 R3 5 _ 1-197 H H linoeyyli 1-198 H H linolenyyli 1-199 H H oleoyyli 1-200 H H arachidonyyli

10 1-201 CH3(CH2)4CO H CH3(CH2)4CO

1-202 CH3(CH2)5CO H CH3(CH2)5CO

1-203 CH3(CH2)6CO H CH3(CH2)6CO

1-204 CH3(CH2)7CO H CH3(CH2)7CO

1-205 CH3(CH2)8CO H CH3(CH2)8CO

15 1-206 CH3(CH2)9CO H CH3(CH2)9CO

1-207 CH3(CH2)10CO H CH3(CH2)10CO

1-208 CH3(CH2)12CO H CH3(CH2)12CO

1-209 CH3(CH2)14CO H CH3(CH2)10CO

1-210 CH3(CH2)14CO H CH3(CH2)12CO

20 1-211 CH3(CH2)14CO H CH3(CH2)14CO

1-212 CH3(CH2)14CO H CH3(CH2)16CO

1-213 CH3(CH2)14CO H CH3(CH2)18CO

1-214 CH3(CH2)16CO H CH3(CH2)16CO

1-215 CH3(CH2)18CO H CH3(CH2)18CO

25 1-216 CH3(CH2)19CO H CH3(CH2)19CO

1-217 CH3(CH2)14CO H CH3(CH2)14CO

1-218 HOCH2CO H HO(CH2)2CO

1-219 HO(CH2)7CO H HO(CH2)7CO

1-220 HO(CH2)9CO H HO(CH2)9CO

30 1-221 HO(CH2)nCO H HO(CH2)nCO

1-222 HO(CH2)15CO H HO(CH2)7CO

1-223 HO(CH2)15CO H HO(CH2)9CO

1-224 HO(CH2)15CO H HO(CH2)uCO

53

Taulukko 1 (jatk.) 105556

Yhd.

n:o R1 R2 R3 5 _

1-225 HO(CH2)15CO H CH3(CH2)14CO

1-226 HO(CH2)17CO H CH3(CH2)14CO

1-227 HO(CH2)19CO H CH3(CH2)14CO

1-228 HO(CH2)19CO H CH3(CH2)14CO

10 1-229 MomO(CH2)5CO H MomO(CH2)5CO

1-230 MomO(CH2)7CO H MomO(CH2)7CO

1-231 MomO(CH2)9CO H MomO(CH2)9CO

1-232 MomO(CH2)nCO H MomO(CH2)nCO

1-233 MomO(CH2)13CO H MomO(CH2)13CO

15 1-234 MomO(CH2)15CO H MomO(CH2)15CO

1-235 MomO(CH2)17CO H MomO(CH2)17CO

1-236 MomO(CH2)19CO H MomO(CH2)19CO

1-237 MemO(CH2)5CO H MemO(CH2)5CO

1-238 MemO(CH2)9CO H MemO(CH2)9CO

20 1-239 MemO(CH2)nCO H MemO(CH2)nCO

1-240 MemO(CH2)13CO H MemO(CH2)13CO

1-241 MemO(CH2)15CO H MemO(CH2)15CO

1-242 MemO(CH2)19CO H MemO(CH2)19CO

1-243 AcO(CH2)nCO H AcO(CH2)nCO

25 1-244 AcO(CH2)13CO H AcO(CH2)13CO

1-245 AcO(CH2)15CO H AcO(CH2)15CO

1-246 AcO(CH2)17CO H AcO(CH2)17CO

1-247 MtmO(CH2)15CO H MtmO(CH2)15CO

1-248 MtmO(CH2)17CO H MtmO(CH2)17CO

30 1-249 MesO(CH2)14CO H MesO(CH2)14CO

1-250 MesO(CH2)15CO H MesO(CH2)15CO

1-251 H CH3(CH2)4CO H

1-252 H CH3(CH2)5CO H

Taulukko 1 (jatk.) 105556

Yhd.

54 n:o R1 R2 R3 5 _

1-253 H CH3(CH2)6CO H

1-254 H CH3(CH2)7CO H

1-255 H CH3(CH2)8CO H

1-256 H CH3(CH2)9CO H

10 1-257 H CH3(CH2)10CO H

1-258 H CH3(CH2)nCO H

1-259 H CH3(CH2)12CO H

1-260 H CH3(CH2)13CO H

1-261 H CH3(CH2)14CO H

15 1-262 H CH3(CH2)15CO H

1-263 H CH3(CH2)16CO H

1-264 H CH3(CH2)17CO H

1-265 H CH3(CH2)18CO H

1-266 H CH3(CH2)19CO H

20 1-267 H CH^CH^CO H

1-268 H HOCH2CO H

1-269 H HO(CH2)2CO H

1-270 H HO(CH2)3CO H

1-271 H HO(CH2)5CO H

25 1-272 H HO(CH2)7CO H

1-273 H HO(CH2)9CO H

1-274 H HO(CH2)nCO H

1-275 H HO(CH2)13CO H

1-276 H HO(CH2)15CO H

30 1-277 H HO(CH2)17CO H

1-278 H HO(CH2)19CO H

1-279 H MomO(CH2)5CO H

1-280 H MomO(CH2)7CO H

τ

Taulukko 1 (jatk.) 105556

Yhd.

55 n:o R1 R2 R3 5 _

1-281 H MomO(CH2)9CO H

1-282 H MomO(CH2)nCO H

1-283 H MomO(CH2)13CO H

1-284 H MomO(CH2)15CO H

10 1-285 H MomO(CH2)17CO H

1-286 H MomO(CH2)19CO H

1-287 H MemO(CH2)5CO H

1-288 H MemO(CH2)9CO H

1-289 H MemO(CH2)nCO H

15 1-290 H MemO(CH2)13CO H

1-291 H MemO(CH2)15CO H

1-292 H MemO(CH2)19CO H

1-293 H AcO(CH2)nCO H

1-294 H AcO(CH2)13CO H

20 1-295 H AcO(CH2)15CO H

1-296 H AcO(CH2)17CO H

1-297 H MtmO(CH2)15CO H

1-298 H MtmO(CH2)nCO H

1-299 H MesO(CH2)nCO H

25 1-300 H MesO(CH2)15CO H

1-301 H TosO(CH2)15CO H

1-302 H TosO(CH2)17CO H

1-303 H NH2COO(CH2)15CO H

1-304 H NH2COO(CH2)17CO H

30 1-305 H Mec(CH2)12CO H

1-306 H Mec(CH2)14CO H

1-307 H Mec(CH2)16CO H

1-308 H Mec(CH2)10CO H

Taulukko 1 (jatk.) 105556

Yhd.

56 n:o R1 R2 R3 5 _

1-309 H NH2CO(CH2)10CO H

1-310 H NH2CO(CH2)14CO H

1-311 CH3(CH2)4CO CH3(CH2)4CO H

1-312 CH3(CH2)5CO CH3(CH2)5CO H

10 1-313 CH3(CH2)6CO CH3(CH2)6CO H

1-314 CH3(CH2)7CO CH3(CH2)7CO H

1-315 CH3(CH2)8CO CH3(CH2)8CO H

1-316 CH3(CH2)9CO CH3(CH2)9CO H

1-317 CH3(CH2)10CO CH3(CH2)10CO H

15 1-318 CH3(CH2)nCO CH3(CH2)nCO H

1-319 CH3(CH2)12CO CH3(CH2)12CO H

1-320 CH3(CH2)13CO CH3(CH2)13CO H

1-321 CH3(CH2)14CO CH3(CH2)10CO H

1-322 CH3(CH2)14CO CH3(CH2)12CO H

20 1-323 CH3(CH2)14CO CH3(CH2)14CO H

1-324 CH3(CH2)14CO CH3(CH2)16CO H

1-325 CH3(CH2)16CO CH3(CH2)14CO H

1-326 CH3(CH2)18CO CH3(CH2)18CO H

1-327 CHjCCH^CO CH^CH^CO H

25 1-328 HOCH2CO CH3(CH2)14CO H

1-329 HO(CH2)2CO CH3(CH2)14CO H

: 1-330 HO(CH2)3CO CH3(CH2)14CO H

1-331 H CH3(CH2)4CO CH3(CH2)4CO

1-332 H CH3(CH2)5CO CH3(CH2)5CO

30 1-333 H CH3(CH2)6CO CH3(CH2)6CO

1-334 H CH3(CH2)7CO CH3(CH2)7CO

1-335 H CH3(CH2)8CO CH3(CH2)8CO

1-336 H CH3(CH2)9CO CH3(CH2)9CO

57 105556

Taulukko 1 (jatk.)

Yhd.

n:o R1 R2 R3 5 _

1-337 H CH3(CH2)10CO CH3(CH2)10CO

1-338 H CH3(CH2)nCO CH3(CH2)nCO

1-339 H CH3(CH2)12CO CH3(CH2)12CO

1-340 H CH3(CH2)14CO CH3(CH2)10CO

10 1-341 H CH3(CH2)14CO CH3(CH2)12CO

1-342 H CH3(CH2)14CO CH3(CH2)14CO

1-343 H CH3(CH2)14CO CH3(CH2)16CO

1-344 H CH3(CH2)16CO CH3(CH2)16CO

1-345 H CH3(CH2)18CO CH3(CH2)18CO

15 1-346 H CH3(CH2)19CO CH3(CH2)19CO

1-347 H CH^CH^CO CH3(CH2)20CO

1-348 H HOCH2CO CH3(CH2)14CO

1-349 H HO(CH2)2CO CH3(CH2)14CO

1-350 H HO(CH2)3CO CH3(CH2)14CO

20 1-351 CH3(CH2)4CO CH3(CH2)4CCH30 CH3(CH2)5CO

1-352 CH3(CH2)5CO CH3(CH2)5CO CH3(CH2)5CO

1-353 CH3(CH2)6CO CH3(CH2)6CO CH3(CH2)6CO

1-354 CH3(CH2)7CO CH3(CH2)7CO CH3(CH2)7CO

1-355 CH3(CH2)8CO CH3(CH2)gCO CH3(CH2)gCO

25 1-356 CH3(CH2)9CO CH3(CH2)9CO CH3(CH2)9CO

1-357 CH3(CH2)10CO CH3(CH2)10CO CH3(CH2)10CO

1-358 CH3(CH2)nCO CH3(CH2)nCO CH3(CH2)nCO

1-359 CH3(CH2)12CO CH3(CH2)12CO CH3(CH2)12CO

1-360 CH3(CH2)13CO ch3(ch2)13co CH3(CH2)13CO

30 1-361 CH3(CH2)14CO CH3(CH2)14CO CH3(CH2)14CO

1-362 CH3(CH2)14CO CH3(CH2)16CO CH3(CH2)14CO

1-363 CH3(CH2)14CO CH3(CH2)12CO CH3(CH2)14CO

1-364 CH3(CH2)16CO CH3(CH2)12CO CH3(CH2)16CO

Yhd.

58 105556

Taulukko 1 (jatk.) n:o R1 R2 R3 5 _

1-365 HO(CH2)4CO HO(CH2)4CO HO(CH2)4CO

1-366 HO(CH2)5CO) HO(CH2)5CO HO(CH2)5CO

1-367 HO(CH2)6CO HO(CH2)6CO HO(CH2)6CO

1-368 HO(CH2)7CO HO(CH2)7CO HO(CH2)7CO

10 1-369 HO(CH2)8CO HO(CH2)8CO HO(CH2)8CO

1-370 HO(CH2)9CO HO(CH2)9CO HO(CH2)9CO

1-371 HO(CH2)10CO HO(CH2)10CO HO(CH2)1QCO

1-372 HO(CH2)nCO HO(CH2)11CO HO(CH2)uCO

1-373 HO(CH2)12CO HO(CH2)12CO HO(CH2)12CO

15 1-374 HO(CH2)13CO HO(CH2)13CO HO(CH2)13CO

1-375 HO(CH2)15CO HO(CH2)13CO HO(CH2)15CO

1-376 HO(CH2)15CO HO(CH2)14CO HO(CH2)15CO

1-377 HO(CH2)15CO HO(CH2)17CO HO(CH2)15CO

1-378 HO(CH2)17CO HO(CH2)17CO HO(CH2)1?CO

20 1-379 CH3(CH2)8CO HO(CH2)8CO CH3(CH2)gCO

1-380 CH3(CH2)9CO CH3(CH2)9CO HO(CH2)9CO

1-381 HO(CH2)10CO CH3(CH2)10CO CH3(CH2)10CO

1-382 HO(CH2)nCO CH3(CH2)uCO HO(CH2)nCO

1-383 CH3(CH2)12CO HO(CH2)12CO HO(CH2)12CO

25 1-384 HO(CH2)13CO HO(CH2)13CO CH3(CH2)13CO

1-385 HO(CH2)15CO CH3(CH2)16CO CH3(CH2)14CO

1-386 CH3(CH2)16CO HO(CH2)15CO HO(CH2)15CO

1-387 CH3(CH2)16CO CH3(CH2)16CO HO(CH2)15CO

1-388 HO(CH2)15CO CH3(CH2)16CO CH3(CH2)16CO

30 1-389 AcO(CH2)8CO AcO(CH2)8CO AcO(CH2)gCO

1-390 AcO(CH2)9CO AcO(CH2)9CO CH3(CH2)9CO

1-391 AcO(CH2)10CO CH3(CH2)10CO AcO(CH2)10CO

1-392 MomO(CH2)nCO MomO(CH2)nCO MomO(CH2)11CO

105556

Yhd.

59

Taulukko 1 (jatk.) n:o R1 R2 R3 5

1-393 MomO(CH2)12CO CH3(CH2)12CO MomO(CH2)12CO

1-394 CH3(CH2)13CO MomO(CH2)13CO MomO(CH2)12CO

1-395 MomO(CH2) ^CO MomO(CH2)15CO CH3(CH2)14CO

1-396 CH3(CH2)14CO MomO(CH2)15CO CH3(CH2)14CO

10 1-397 CH3(CH2)14CO CH3(CH2)14CO MomO(CH2)14CO

1-398 MomO(CH2)16CO CH3(CH2)16CO CH3(CH2)16CO

1-399 MemO(CH2)8CO CH3(CH2)gCO CH3(CH2)gCO

1-400 CH3(CH2)9CO MemO(CH2)9CO CH3(CH2)9CO

1-401 Ac H CH3(CH2)14CO

15 1-402 CH3(CH2)14CO H Ac

1-403 CH3(CH2)14CO Ac H

1-404 Ac H CH3(CH2)10CO

1-405 CH3(CH2)10CO H Ac

1-406 CH3(CH2)10CO Ac H

20 1-407 Ac H HO(CH2)15CO

1-408 HO(CH2)15CO H Ac

1-409 HO(CH2)15CO Ac H

1-410 Ac H HO(CH2)nCO

1-411 HO(CH2)nCO H Ac

25 1-412 HO(CH2)nCO Ac H

Taulukko 2 f 60 105556

Yhd.

5 n:o R1 R2 R3

2-1 CH3(CH2)4CO H H

2-2 CH3(CH2)5CO H H

2-3 CH3(CH2)6CO H H

10 2-4 CH3(CH2)7CO H H

2-5 CH3(CH2)gCO H H

2-6 CH3(CH2)9CO H H

2-7 CH3(CH2)10CO H H

2-8 CH3(CH2)nCO H H

15 2-9 CH3(CH2)12CO H H

2-10 ch3(ch2)13co H H

2-11 CH3(CH2)14CO H H

2-12 CH3(CH2)15CO H H

2-13 CH3(CH2)16CO H H

20 2-14 CH3(CH2)17CO H H

2-15 CH3(CH2)18CO H H

2-16 CH3(CH2)19CO H H

2-17 CH^CH^CO H H

25

Edellä luetelluista yhdisteistä seuraavat ovat edullisia, toisin sanoen yhdisteet n:o 1-5, 1-6, 1-7, 1-8,1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 1-13, 1-14, 1-15, 1-24, 1-25, 1-26, 1-27, 1-32, 1-33, 1-34, 1-35, 1-36, 1-39, 1-40, 1-41, 1-62, 1-63, 1-64, 1-65, 1-73, 1-75, 1-81, 1-83, 1-86, 1-87, 1-106,1-107, 1-108, 1-109, 1-110, 1-111, 1-112, 1-113, 1-114, 1-124, 30 1-125, 1-126, 1-127, 1-132, 1-133, 1-134, 1-135, 1-139, 1-140, 1-141, 1-142, 1-162, 1-163, 2-7, 2-8, 2-9, 2-10, 2-11, 2-12 ja 2-13, joista yhdisteet n:o 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, Ml, 1-12, 1,13, 1-24, 1-25, 1-26, 1-32, 1-33, 1-34, 1-35, 1-39, 1-40, 1-41, 1-62, 1-63,1-64,1-107,1-108,1-109,1-110,1-111,1-112,1-113,1-124,1-125,1-126,1-132, 61 105556 1-133, 1-134, 1-139, 1-140, 1-141, 1-162, 1-163, 2-7, 2-8, 2-9, 2-10, 2-11, 2-12 ja 2-13 ovat edullisempia.

Kaikkein edullisimpia ovat yhdisteet n:o: 5 * £ 1-7. 2’-Syano-2’-deoksi-N-lauroyyli-l-B-D-arabinofuranosyylisytosiini; 1-9. 2’-Syano-2’-deoksi-^i4-tetradekanoyyli-l-B-D-arabinofuranosyylisytosiini; 10 1-10. 2,-Syano-2’-deoksi-£J4-pentadekanoyyli-l-B-D-arabinofuranosyylisytosiini; 1-11. 2’-Syano-2’-deoksi-^4-palmitoyyli-l-0-D-arabinofuranosyylisytosiini; 1-12. 2’-Syano-2’-deoksi-N4-heptadekanoyyli-l-B-D-arabinofuranosyylisytosiini; 15 1-32. 2’-Syano-2’-deoksi-N4-(12-metoksimetoksidodekanoyyli)-l-B-P-arabinofu- ranosyylisytosiini; 1-33. 2’-Syano-2’-deoksi-N4-(14-metoksimetoksitetradekanoyyli)-l-B-P-ara- 20 binofuranosyylisytosiini; •» 1-39. 2’-Syano-2’-deoksi-N4-(16-metoksimetoksiheksadekanoyyli)-l-B-P-ara- binofuranosyylisytosiini; 25 1-40. 2’-Syano-2’-deoksi-j^4-(14-metoksimetoksitetradekanoyyli)-l-Bp-ara- binofuranosyylisytosiini; 1-41. 2’-Syano-2’ -deoksi-N4-( 16-metoksimetoksiheksadekanoyyli)-1 -B-D-ara- binofuranosyylisytosiini; 30 1-62. 2,-Syano-N4-(ll-syanoundekanoyyli)-2’-deoksi-l-B-D-arabinofuranosyy- lisytosiini; 62 105556 1-63. 2’-Syano-N4-(15-syanopentadekanoyyli)-2’-deoksi-l-0-D-arabinofuranosyy-lisytosiini; 1-64. 2’-Syano-N4-(16-syanoheksadekanoyyli)-2’-deoksi-l-B-D-arabinofuranosyy-5 lisytosiini; 1- 111. 2’-Syano-2’-deoksi-5’-jQ-palmitoyyli-l-fi-J3-arabinofuranosyylisytosiini; 2- 7. 2’-Syano-2’-deoksi-i^4-lauroyylisytidiini; 10 2-9. 2’-Syano-2’-deoksi-N4-tetradekanoyylisytidiini; 2-10. 2’-Syano-2’-deoksi-N4-pentadekanoyylisytidiini; 15 2-11. 2’-Syano-2’-deoksi-N4-palmitoyylisytidiini; ja 2-12. 2’-Syano-2’-deoksi-N4-heptadekanoyylisytidiini; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

20

Esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa erilaisilla menetel-millä, joiden yleiset tekniikat ovat tunnettuja alalla tämän tyyppisten yhdisteiden valmistamiseksi. Niitä voidaan esimerkiksi valmistaa asyloimalla kaavan (II) mukainen yhdiste: 25 m 30 63 105556

Ra 5 Λ o

Rb-^ (Π) 10 U°\ \_L·

Rc R4 15 jossa:

Ra on aminoryhmä tai suojattu aminoryhmä; 20 Rb on hydroksiryhmä tai suojattu hydroksiryhmä; ja Rc on hydroksiryhmä tai suojattu hydroksiryhmä; SILLÄ EDELLYTYKSELLÄ ETTÄ ainakin yksi ryhmistä Ra, Rb ja Rc on 25 suojaamaton ryhmä; ja tarvittaessa seuraavat vaiheet missä vain järjestyksessä: (a) poistetaan mikä vain suojaryhmä kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi 30 ja (b) tarvittaessa muutetaan mikä vain ryhmä R1, R2 tai Rujoksikin muuksi näiden 64 105556 edustamaksi ryhmäksi ja (c) tarvittaessa muutetaan yhdiste, jossa R4 on vetyatomi ja R5 on syanoryhmä yhdisteeksi, jossa R4 on syanoryhmä ja R5 on vetyatomi tai päin vastoin.

5

Esimerkkejä suojatuista aminoryhmistä, joita ryhmä Ra voi tarkoittaa, on annettu edellä suojattujen aminoryhmien yhteydessä, joita substituentit A voivat tarkoittaa ja esimerkkejä suojatuista hydroksiryhmistä, joita ryhmät Rb ja Rc voi tarkoittaa, on annettu seuraavassa ryhmien yhteydessä, joita A voi tarkoittaa.

10

Yksityiskohtaisemmin esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa, kuten kuvataan seuraavissa reaktiokaavioissa: 65 105556 NH,

[ NHRI

NA A- J I N'i^\ '

XJ

HO Vaihe 1 0 Ύί ~~ ,,0_Η / rr w-.· / \ m . R,° R4

/ \ ^ NHRI

/ \ \Vaihe 2 / \ Vaihe 4 ''v

V X JO

Tn V-f-* \ / HO R4 I-Γ-R5 (V) I to HO R4 I Vaihe 3 NHR1 (VH) V'll 1 0X^ rj xN R!°—I o

Vh XL

HO R4 j (Vm) R20 R4 (VI) NHR1 66 105556

I . NHRI

nA X

η/Ά X J

O Vaihe 6 ν' N

A>0-1 O

Ύί "A

Vt" W ».

HO R4 (IX) V H0 R4 \ (V) ^N^Vaihe 8

Vaihe 7 NHR1 NHR1

AA AA

o o

"“K

y_L

R20 R4 A20 R4 (X) (^ 67 105556 ^Η2 nhr> ji1 λ)

It ti HO R4 Rl0 R4 (vm) (ΧΠ) NHRi

X

-VaiheJO_^ >NN

O w Vaihe 11 HO-1 it R‘0 R4 (xm) NHRi ' p R30-

TN

ΓT“,,’ R'0 R4 (XIV) 68 105556 NHA1 NHA1 ✓kX /0 o Vaihe 12 0 HO-1 - RJ°-1 „ U- u- HO R4 R2° R4 \ \ Vaihe 13 XVaihe 15 NHAl \ NH2 x;5 j0 t± HO R4 R20 R4 / (XVH) (XV) NHA1 /vaihe 16 / M-^S ' j Vaihe 14 X^jr xNr o o

Ti- w- A*0 R4 R:0 R4 (xvm) (XV) NHR1 69 105556 I NHR1 A i ·

1 I nA

/sy i 3 ° nANy

AjO- 0 17 HO-

\ 7 /N

Vf - v-L

R20 R4 I

(X) R2° R4 (XIX) NHR1

/J

Vaihe 18 . 0 ----► R30-1

U

R20 R4 (XX)

NHRI NHRI

70 105556 N^|

A3°-1 H°- JO

L^°\ -Sate»-. kx y_L, vf- AJ0 R4 a2° r4 (XI) ™ NHR1 «Λ 0 R30- _Vaihe 20 _ kN - Vaihe 21_^ ’ Vh a2o r4 (ΧΧΠ) vjrrn [ NHR1 o' 0

R30-[ R3° O

s' N. Vaihe 22_ \_L Vl· HO R4 R2° R4 (xxm) (XX) 71 105556 pl NHA1

A!°—] „ A30 I

Γ N *“ [a'X Vaihe 24 Η- γμ~- H0 R< R20 i* (XXIV) NHA1 NHA> /) jo HO 1 Vaihe 25 R3° 1 . .

/°\ k°N - > VA Vt-*’ R2Q R4 R20 R4 am (XXVI) 5NHR1

R,0-I/°J -JM*» . R!0pO

f ^-R! \—4—» R2° R4 r2q R4 (XXVTD (XX) 72 105556 NHA1 NH2 O 0 HO- \r u ίο HO-

Yl·* YY* R2o R4 R20 R4 (xxv) (xxvm) NHR1 0 _v*.» „ R10_1yox

Yl·* R20 R4 (XXIX) 73 105556 NHA' NHA1

yk. J

0 rf N

' Air» Vaihe 30 . u ....

A 0 n HO Vaihe 31

Tf- A2° R4 AJO R4 <XVm) (XXX) NHA1 NH2 X Λ 0 Vaihe 32 _ 0 Vaihe 33 R30- R30-1 -► U-· V- A20 R* A20 K4 (XXXI) (ΧΧΧΠ) NHR1

υ Vaihe 34 O

R3°-1 „ -- R,o-1 rN ^ UL, y_L, HO R4 RIO R4 (xxxm) pay) 74 105556 Φ*' νη2 Λ Ä 0^'Ν Α30 -► .ιη Vaihe 36 ΐ± Α!° *·* Α20 R4 C™11) (XXXIV) ΝΗ2 NHR1

A

0Α^ o Vaihe 37 _ υ Vaihe 38 HO-1 - R‘0-1 - \-L y-f- A20 R4 A20 R4 (XXXV) (XXXVI) NHR1 NHR1 O Vaihe 39 0 it, Tf- HO R4 R20 R4 (XXXVn) (XXIX) 75 105556 f*2 f* NHR'

Il Ti A

_ qAnJ /kNJ

Vaihe 40 O ^ Η°η ► HO-, Vaihc41 ► o-, W V Cä H0 OH HO OH \Ποη (XXXVUi) (XXXIX) (XL)

IjIHR1 NHR1 XJ ό

o N o^N

Vaihe42 > Λ Vaihe 43 ..

O—i _---- n Vaihe 44 _ Φ. m.

0 O OH

(XU) (XLR) NHR1 I NHR1 NHR1 £> ό Λ

O N n^ N

O—i U

/ Π Vaihe 45 Vaihe 46 (W« Ai~ ^ (XLm) s 0 H0 (XLTV) (XLV) 76 105556 ?Η2 νηα4 ι! Ο <f Η0- η Valhe47 » Α40-1

Ti· Ti- HO R4 Aio R4 m (XL VT) NHR1

O

Vaihe 48 ^4q Vaihe 49 H- A40 R4 NHR1 (XL VTT) o HO- H-*' HO R4 (V) 77 105556 r r

£> A

* HO Vaihe 50 _

Tf- Qi, HO R4 O R4 0Π) (XLvm) NHR1 jo

Vaihe 51 „ -► O 1 Vaihe 52 m, ~ Ό R4 NHR1

(XLIX) I

n

O

HO-

XN

rf-v HO R4 (V) 78 105556 γΗ: NHA5 Λ Λ XL ΎΙ HO R4 HO R4 m (L) NHA3 ό

O

Vaihe 54 ajq Vaihe 55 RJO RJ NHj

(U) I

D

0 HO-1

R20 R4 (LID

™ 105556 NHA1 I II N 1

0An-J

AJ “Ία rr' Vt-*’ A40 R4 A4 O R4 (XLVI) (LE) NHA1

Vaihe 57 ^_ --► HO-1 Ö.

HÖ R4 (VII) so 105556

NHRI

I ' NHR1

N*^^ I

0 AAt

/ Π nXI

wW vw

O OH I I

(LIV) 0 OA‘ (LV)

Vaihe 60 Vaihe 59 NHR1 NHR1 * A ‘ή A o /w

πΗ /^pL

° X NHR' / (XLIV) (LVI) f / f] / y/ Vaihe 62

AA A

0 HO-1 w, HO (XXIX) a si 105556 nh2 NHR1 .

Xj r\ <A A-c HO Vaihe 63 0 Όν * HO-

Cc Cc

(LVID "CN

n (Lvm) NH2 Vaihe 67 JL NHR* n HO- Γ^Ν ϋ H° (ma) ' \

. (LIX) CN

Waihe 64 NH2 NHR1 \ Cl νΛ"* νΛ

U Vaihe 65 O

A0-1 n -" A>0-,

W HC

VC VC,

Rl° OTa) (vma) (XD ' 82 105556

ΐ* NHRI

<Α^ 0Λν^ Ά Αχ

y- '-L

O-VTi) (LX) C

a

Vaihe 70 NH, NHR1 JU pi

Ap XJ

0 Vaihe 69 / N

HO-1 *

p· A

(Ula) Rio (IVa) 83 105556 nh2 I nhai a) HO_ Vaihe 71 0 Ό * H0- U_ ö (Lvn) cn ' ^-c\

(LXD

NHA1 />

Vaihe 72 O

" ^ R30-- Vaihe 73 a, —

(LXn)^N

NH,

A

A^ 0

R30— I

A

ON

(Lxm) 84 105556 J™2 NHA'

Ϊ J N I

τγ/Λ Vaihe 74 υ

Tl Ti

F CN 1--CN

(ma) HO ^ NHA1

Vaihe 75 -► Vaihe 76 t R30-1 ti

CN

R30 NHA' <LXIV) NHj

Ij n

Vaihe 77

O -► O

R3° n R3°-

Ti Ti

CN CN

(LXII) (LXm) » 85 105556 Näissä reaktiokaavioissa olevissa kaavoissa R1, R2 ja R3 on määritelty kuten edellä.

A1 on aminoa suojaava ryhmä, kuten sellainen, josta on annettu esimerkkejä 5 edellä substituenttien A yhteydessä, esimerkiksi substituoitu oksikarbonyyliryhmä, 9 kuten bentsyylioksikarbonyyli- tai trikloorietoksikarbonyyliryhmä.

A2 on hydroksia suojaava ryhmä, esimerkiksi tri-substituoitu silyyliryhmä, kuten ne, jotka vastaavat silyylioksiryhmiä, joista on annettu esimerkkejä edellä 10 substituenttien B yhteydessä, esimerkiksi trimetyylisilyyli-, t-butyylidimetyylisilyy-li- tai t-butyylidifenyylisilyyliryhmä.

n A on trifenyylimetyyliryhmä, jossa voi valinnaisesti olla yksi tai useampi substi-tuentti yhdessä tai useammassa fenyyliryhmässä, esimerkiksi trifenyylimetyyli-, 15 4-metoksitrifenyylimetyyli- tai 4,4’-dimetoksitrifenyylimetyyliryhmä.

A4 on tri-substituoitu silyyliryhmä, kuten ne, jotka vastaavat silyylioksiryhmiä, joista on annettu esimerkkejä edellä substituenttien B yhteydessä, esimerkiksi trimetyylisilyyli-, trifenyylisilyyli-, t-butyylidimetyylisilyyli- tai t-butyylidifenyy-20 lisilyyliryhmä.

' · A5 on haloalkyylioksikarbonyyliryhmä, esimerkiksi trikloorietoksikarbonyyliryhmä, 25 B on seuraavan kaavan mukainen ryhmä: -(R6)(R7)Si-0-Si(R8)(R9)-, jossa, R6, R7, R8 ja R9 on itsenäisesti valittu ryhmästä, johon kuuluu alkyyliryh-30 mät, joissa on 1-8, edullisesti 1-5 ja edullisemmin 1-4, hiiliatomia ja aryyliryhmät, kuten edellä määriteltiin, mutta edullisesti fenyyli- tai substituoidut fenyyliryh-mät; esimerkkejä sellaisista alkyyli-ja aryyliryhmistä on annettu edellä substituoi- 86 105556 tujen silyyliryhmien yhteydessä, joita voidaan käyttää hydroksia suojaavina ryhminä.

Näihin reaktiokaavioihin sisältyvät reaktio ovat seuraavat: 5

Vaihe 1 Tässä vaiheessa kaavan (IV) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan (III) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan R^DH mukaisen karboksyylihappoyh-10 disteen kanssa tai reaktiivisen johdannaisen kanssa, kuten kaavan R*X mukaisen happohalidin kanssa (jossa R1 on määritelty kuten edellä ja X on halogeeniato-mi), kaavan R1OR1 mukaisen happoanhydridin kanssa (jossa R1 on määritelty kuten edellä) tai seos happoanhydridin kanssa, esimerkiksi kaavan R1OCOOMe mukaisen yhdisteen kanssa (jossa R1 on määritelty kuten ja Me on metyyliryhmä) 15 tai R1OCOOEt (jossa R on määritelty kuten edellä ja Et on etyyliryhmä).

Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se 20 kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; halogenisoidut hiilivedyt, jotka voivat olla alifaattisia, aromaattisia tai sykloali-faattisia, kuten metyleenikloridi, kloroformi, hiilitetrakloridi, dikloorietaani, klooribentseeni tai diklooribentseeni; esterit, kuten etyyliformaatti, etyyliasetaatti, 25 propyyliasetaatti, butyyliasetaatti tai dietyylikarbonaatti; eetterit, kuten dioksaani, dimetoksietaani tai dietyleeniglukolidimetyylieetteri; ketonit, kuten asetoni, metyylietyyliketoni, metyyli-iosbutyyliketoni, isoforoni tai sykloheksanoni; nitroyhdisteet, kuten nitroetaani tai nitrobentseeni; nitriilit, kuten asetnitriili tai isobutyronitriili; amidit, kuten formamidi, dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi 30 tai heksametyylifosforitriamidi; ja sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi tai sulfolaani. Näistä pidämme edullisina aromaattisia hiilivetyjä, halogenisoituja hiilivetyjä, nitriilejä tai amideja ja edullisempina halogenisoituja hiilivetyjä 105556 87 (erityisesti metyleenikloridia) tai amideja (erityisesti dimetyylidormamidia).

Kun reaktiossa käytetään karboksyylihappoyhdistettä, yleensä pidämme edullisena suorittaa reaktio vielä kondensointiaineen läsnäolossa. Esimerkkejä konden-5 soitniaineista, joita voidaan käyttää ovat: J^-hydroksiyhdisteet, kuten J^-hydrok-sisukkinimidi, 1-hydroksibentsotriatsoli tai N-hydroksi-5-norborneeni-2,3-dikar-boksi-imidi; di-imidatsoliyhdisteet, kuten Ι,Γ-oksatsolyylidi-imidatsoli tai Ν,Ν’-karbonyylidi-imidatsoli; disulfidiyhdisteet, kuten 2,2’-dipyridyylidisulfidi; suk-kinihappoyhdisteet, kuten Ν,Ν’-disukkinimidyylikarbonaatti; fosfiinikloiridiyhdis-10 teet, kuten N,N’-bis(2-okso-3-oksatsolydinyyli)fosfiinikloridi; oksalaattiyhdisteet, kuten Ν,Ν’-disukkinimidyylioksalaatti (DSO), Ν,Ν’-diftalimidyylioksalaatti (DPO), NJ^’-bis(norbornenyylisukkinimidyyli)oksalaatti (BNO), l,l’-bis(bentsot-riatsolyyli)oksalaatti (BBTO), 1, r-bis(6-klooribentsotriatsolyyli)oksa!aatti (BCTO) tai l,r-bis(6-trifluorimetyylibentsotriatsolyyli)oksalaatti (BTBO); ja 15 karbodi-imidiyhdisteet, kuten disykloheksyylikarbodi-imidi (DCC). Näistä pidämme edullisina di-imidatsoliyhdisteitä tai karbodi-imidiyhdisteitä (varsinkin disykloheksyylikarbodi-imidi).

Kun reagenssi on happohalidi, happo-osan laatu riippuu tietenkin sen aryyliryh-20 män laadusta, johon se halutaan viedä. Happohalidin halogeeniosuus on edullise-si kloori-, bromi- tai joditaomi.

Kun reaktiossa käytetään happohalidia tai happoanhydridiä, reaktion tehokkuutta auttaa samanaikaisen emäksen lisääminen. Käytetyn emäksen laatua ei erityisem-25 min rajoiteta ja mikä vain emäs, jota käytetään tämän tyyppisissä tavanomaisissa reaktioissa, voidaan yhtä hyvin käyttää tässä. Esimerkkejä edullisista emäksistä ovat mm. epäorgaaniset emäkset, kuten: alkalimetallikarbonaatit, esimerkiksi natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti tai litiumkarbonaatti; alkalimetallivety-karbonaatit, esimerkiksi natriumvetykarbonaatti, kaliumvetykarbonaatti tai 30 litiumvetykarbonaatti; alkalimetallihydridit, esimerkiksi litiumhydridi, natrium-hydridi tai kaliumhydridi; ja alkalimetallihydroksidit, esimerkiksi natriumhy-droksidi, kaliumhydroksidi, batriumhydroksidi tai litiumhydroksidi. Muita 88 105556 emäksiä, joita voidaan käyttää, ovat: alkalimetallialkoksidit, kuten natriumme-toksidi, natriumetoksidi, kalium-t-butoksidi tai litiummetoksidi; merkaptaa-nien alkalimetallisuolat, kuten natriummetyylimerkaptaani tai natriumetyyli-merkpataani; orgaaniset emäkset, kuten trietyyliamiini, tributyyliamiini, di-5 isopropyylietyyliamiini, N-metyylimorfoliini, pyridiini, 4-(N,N-dirnetyyliarni- no)pyridiini, Ν,Ν-dimetyylianiliini, Ν,Ν-dietyylianiliini, 1,5-diatsabisyk-lo[4.3.0]non-5-eeni, l,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaani (DABCO) tai 1,8-diatsabi-syklo[5.4.0]undek-7-eeni (DBU); ja orgaaniset metalliemäkset, kuten butyylilitium tai litiumdi-isopropyyliamidi. Näistä pidämme edullisina orgaanisia emäksi, 10 varsinkin pyridiiniä, ^-metyylimorfoliinia tai l,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7- eeniä.

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio 15 lämpötilassa -20 °C - 100 °C, edullisemmin -10 °C - 50 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 1-100 tuntia, edullisemmin 1-24 tuntia tavallisesti riittää.

20

Reaktion mentyä loppuun tuote voidaan saada reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Eräs sopiva talteenottomenetelmä käsittää esimerkiksi sen, että: suodatetaan liukenemattomat ainekset pois; tislataan liuotin pois; kaadetaan jäljellä oleva reaktioseos veteen; happamoidaan tuloksena saatu seos epäorgaanisella 25 hapolla, kuten kloorivetyhapolla tai rikkihapolla; uutetaan seos veteen sekoittu-mattomalla liuottimena, kuten bentseenilla, dietyylieetterillä tai etyyliasetaatilla; . ; ja sitten tislataan liuotin pois uutteesta. Yleensä tuotetta voidaan käyttää lähtöaineena seuraavassa vaiheessa ilman sen enempää puhdistusta. Haluttaessa tuote voidaan kuitenkin edelleen puhdistaa hyvin monella erilaisella kromatogra-30 fiatekniikalla tai jälleenkiteyttämällä.

Kaavan (III) mukainen yhdiste, jota käytetään lähtöaineena tässä vaiheessa, on 89 105556 tunnettu, kun R5 on syanoryhmä, s.o. kaavan (lila) mukainen β-syanoyhdiste viitteessä Matsuda£j.aJ. [Nucleic Acids Research, Symposium Series No. 22, sivu 51 (1990)]. Kaavan (Illb) mukaiset vastaavat α-syanoyhdisteet, jossa R4 on syanoryhmä, voidaan valmistaa, kuten seuraavassa kuvataan seuraavassa vaihees-5 sa 102.

*

Vaihe 2 Tässä vaiheessa kaavan (V) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan 10 (III) mukaisen yhdisteen reagoida karboksyylihapon reaktiivisen johdannaisen kanssa, kuten kaavan R1X mukaisen happohalidin (jossa R1 ja X on kuten edellä määriteltiin), kaavan R1OR1 mukaisen happoanhydridin (jossa R1 on kuten edellä määriteltiin) tai seoshappoanhydridin, esimerkiksi R1OCOOMe (jossa R1 ja Me on kuten edellä määriteltiin) tai R1OCOOEt (jossa R1 ja Et on kuten 15 edellä määriteltiin).

Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että 20 se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; halogenisoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi, hiilitetrakloridi, dikloorietaani, klooribentseeni tai diklooribentseeni; esterit, kuten etyyliformaat-ti, etyyliasetaatti, propyyliasetaatti, butyyliasetaatti tai dietyylikarbonaatti; ketonit, 25 kuten asetoni, metyylietyyliketoni, metyyli-isobutyyliketoni, isoforoni tai syklohek-sanoni; nitroyhdisteet, kuten nitroetaani tai nitrobentseeni; nitriilit, kuten asetnitriili tai isobutyronitriili; amidit, kuten formamidi, dimetyyliformamidi (DMF), dimetyyliasetamidi, heksametyylifosforitriamidi; ja sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi tai sulfolaani. Näistä pidämme edullisina halogenisoituja 30 hiilivetyjä (varsinkin metyleenikloridia) ja amideja (varsinkin dimetyyliformami-dia).

105556 90

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa -20 °C - 150 °C ja edullisemmin 0 °C - 100 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon 5 reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 1-100 tuntia ja edullisesti 1-24 tuntia tavallisesti riittää.

Hydroksiryhmien asyloinnin estämiseksi on edullista rajoittaa asylointiaineen 10 määrää noin yhteen ekvivalenttiin per mooli kaavan (ΙΠ) mukaista yhdistettä.

Reaktion mentyä loppuun tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Eräs sopiva talteenottomenetelmä käsittää esimerkiksi sen, että: tislataan liuotin pois; kaadetaan reaktioseos veteen; happamoidaan tulokse-15 na saatu seos epäorgaanisella hapolla, kuten kloorivetyhapolla tai rikkihapolla; uutetaan seos veteen sekoittamattomalla liuottimella, kuten bentseenilla, dietyyli-eetterillä tai etyyliasetaatilla; ja sitten tislataan liuotin pois uutteesta. Yleensä tuotetta voidaan käyttää lähtöaineena seuraavassa vaiheessa ilman sen enempää puhdistusta. Haluttaessa tuote voidaan kuitenkin edelleen puhdistaa hyvin 20 monella erilaisella kromatografiatekniikalla tai jälleenkiteyttämällä.

Vaihe 3 Tässä vaiheessa kaavan (VI) mukainen yhdiste voidaan valmistaa antamalla 25 kaavan (V) mukaisen yhdisteen, jota on saatettu valmistaa kuten on kuvattu vaiheessa 2, reagoida kaavan R OH mukaisen karboksyylihappoyhdisteen kanssa (jossa R2 on määritelty kuten edellä) tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa, kuten kaavan R2X happohalidin (jossa R2 ja X on kuten edellä määriteltiin), kaavan R2OR2 mukaisen happoanhydridin (jossa R2 on kuten määriteltiin 30 edellä) tai seoshappoanhydridin, esimerkiksi kaavan R2OCOOMe mukaisen yhdisteen (jossa R2 ja Me on kuten edellä määriteltiin) tai kaavan R2OCOOEt mukainen yhdiste (jossa R2 ja Et on kuten määriteltiin edellä), normaalisti ja 105556 91 edullisesti inertissä liuottimessa. Tämän vaiheen reaktio on olennaisesti samanlainen ja voidaan suorittaa samanlaisella tavalla kuin vaiheessa 1 on kuvattu.

Vaihe 4 5 Tässä vaiheessa kaavan (VII) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan (ΠΙ) mukaisen yhdisteen reagoida aminoa suojaavan reagenssin kanssa.

Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn 10 liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; halogenisoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi, hiilitetrakloridi, 15 dikloorietaani, klooribentseeni tai diklooribentseeni; esterit, kuten etyyliformaat-ti, etyyliasetaatti, propyyliasetaatti, butyyliasetaatti tai dietyylikarbonaatti; eetterit, kuten dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, dimetok-sietaani tai dietyleeniglykolidimetyylieetteri; alkoholit, kuten metanoli, etanoli, propanoli, isopropanoli, butanoli, isobutanoli, t-butanoli, isoamyylialkoholi, 20 dietyleeniglykoli, glyseriini, oktanoli, sykloheksanoli tai etyleeniglykolimonome-tyylieetteri; ketonit, kuten asetoni, metyylietyyliketoni, metyyli-isobutyyliketoni, isoforoni tai sykloheksanoni; nitroyhdisteet, kuten nitroetaani tai nitrobentseeni; nitrlilit, kuten asetnitriili tai isobutyronitriili; amidit, kuten formamidi, dimetyyli-formamidi, dimetyyliasetamidi tai heksametyylihydrofosforitriamidi; jasulfoksidit, 25 kuten dimetyylisulfoksidi tai sulfolaani. Näistä pidämme edullisina halogenisoitu-ja hiilivetyjä (varsinkin metyleenikloridia), aromaattisia hiilivetyjä (varsinkin tolueenia) ja amideja (varsinkin dimetyyliformamidia).

* Käytetyn reagenssin laatua ei erityisemmin rajoiteta aminoa suojaavan ryhmän 30 tuomiseksi ja reagenssin laatu riippuu sen ryhnän laadusta, johon se on tarkoitus tuoda. Tätä ryhmää ei myöskään rajoiteta, sillä edellytyksellä että se voidaan poistaa happamissa tai neutraaleissa olosuhteissa. Edullisia reagensseja ovat: 105556 92 haloalkoksikarbonyylihalidit, kuten trikloorietoksikarbonyylikloridi; ja aralkyy-lioksikarbonyylihalidit, kuten bentsyylioksikarbonyylikloridi.

Kun käytetty suojareagenssi on haloalkoksikarbonyylihalidi tai aralkyylioksikar-5 bonyylihalidi, reaktio voidaan normaalisti suorittaa emäksen läsnäollessa. Mahdollisten käytettävien emästen laatua ei erityisemmin rajoiteta ja edullisia esimerkkejä ovat orgaaniset emäkset, varsinkin trieyyliamiini, pyridiini, N-metyylimorfoliini ja l,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni.

10 Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa -10 °C - 100 °C, edullisemmin -10 °C - 50 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä 15 että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 1-50 tuntia ja edullisesti 1-24 tuntia tavallisesti riittää.

Reaktion mentyä loppuun tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Eräs sopiva talteenottomenetelmä käsittää esimerkiksi sen, 20 että: tislataan liuotin pois; kaadetaan reaktioseos veteen; happamoidaan seos epäorgaanisella hapolla, kuten kloorivetyhapolla tai rikkihapolla; uutetaan seos veteen sekoittumattomalla liuottimena, kuten bentseenilla, dietyylieetterillä tai etyyliasetaatilla; ja sitten tislataan liuotin pois uutteesta. Yleensä tuotetta voidaan käyttää lähtöaineena seuraavassa vaiheessa ilman sen enempää puhdistusta. 25 Haluttaessa tuote voidaan kuitenkin edelleen puhdistaa hyvin monella erilaisella kromatografiatekniikalla tai jälleenkiteyttämällä.

Vaihe 5 30 Tässä vaiheessa kaavan (III) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida reagenssin kanssa hydroksia suojaavan ryhmän saamiseksi kaavan (VIII) mukainen yhdisteen saamiseksi, jossa hydroksiryhmä ainoastaan 5’-asemassa suojataan selektiivisesti.

« 93 105556

Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua eri erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä, että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista 5 liuottimista ovat: aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; halogenisoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi, hiilitetrakloridi, di-kloorietaani, klooribentseeni tai diklooribentseeni; esterit, kuten etyyliformaatti, etyyliasetaatti, propyyliasetaatti, butyyliasetaatti tai dietyylikarbonaatti; eetterit, kuten dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, dimetok-10 sietaani tai dietyleeniglykolidimetyylieetteri; ketonit, kuten asetoni, metyylietyyli* ketoni, metyyli-isobutyyliketoni, isoforoni tai sykloheksanoni; nitroyhdisteet, kuten nitroetaani tai nitrobentseeni; nitriilit, kuten asetnitriili tai isobutyronitriili; amidit, kuten formamidi, dimetyyliforamidi, dimetyyliasetamidi tai heksametyyli-fosforitriamidi; ja sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi tai sulfolaani. Näistä 15 pidämme edullisina halogenisoituja hiilivetyjä (varsinkin metyleenikloridia) ja amideja (varsinkin dimetyyliformamidia).

Reagenssia, jota käytetään suojaryhmän aikaasaamiseksi, ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että suojaryhmä voi selektiivisesti suojata hydroksiryhmän 20 5’-asemassa yksinään ja että se voidaan poistaa happamissa tai neutraalisissa olosuhteissa. Esimerkkejä sopivista suojareagensseista ovat triaryylimetyylihalidit, kuten trityylikloridi, monometoksitrityylikloridi ja dimetoksitrityylikloridi.

Kun suojareagenssi on triaryylimetyylihalidi, reaktio suoritetaan normaalisti 25 emäksen läsnäollessa. Käytetyn emäksen laatua ei erityisemmin rajoiteta ja edullisia emäksiä ovat orgaaniset emäkset, erityisesti trietyyliamiini, pyridiini, N-metyylimorfoliini ja l,8-diatsasyklo[5.4.0]undek-7-eeni.

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja reaktion täsmällinen lämpötila 30 ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0-150 °C, edullisemmin 20-100 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion 94 105556 lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 1-100 tuntia, edullisemmin 2-24 tuntia tavallisesti riittää.

5 Reaktion mentyä loppuun tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi eräs sopiva talteenottomenetelmä käsittää sen, että: tislataan liuotin pois; kaadetaan reaktioseos veteen; happamoidaan seos epäorgaanisella hapolla, kuten kloorivetyhapolla tai rikkihapolla; uutetaan seos veteen sekoittumattomalla liuottimella, kuten bentseenillä, dietyylieetterillä tai 10 etyyliasetaatilla; ja sitten tislataan liuotin pois uutteesta. Yleesnä tuotetta voidaan käyttää lähtöaineena seuraavassa vaiheessa ilman sen enempää puhdistusta. Haluttaessa tuote voidaan kuitenkin edelleen puhdistaa hyvin monella erilaisella kromatogragfiatekniikalla tai jälleenkiteyttämällä.

15 Vaihe 6 Tässä vaiheessa kaavan (V) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida reagenssin kanssa hydroksia suojaavan ryhmän saamiseksi, jolloin saadaan kaavan (IX) mukainen yhdiste, jossa hydroksiryhmä ainoastaan 5’-asemassa suojataan selektii-20 visesti. Tämä vaihe on olennaisesti sama kuin se, joka suoritettiin vaiheessa 5 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä kuvattiin.

Vaihe 7 25 Tässä vaiheessa kaavan (X) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan (IX) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan R OH mukaisen karboksyylihappoyh- n disteen (jossaR on kuten määriteltiin edellä) tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa, kuten kaavan R2X mukaisen happohalidin kanssa (jossa R2 ja X on kuten määriteltiin edellä), kaavan R2OR2 mukaisen happoanhydridin (jossa R2 30 on kuten määriteltiin edellä) tai seoshappoanhydridi esimerkiksi kaavan R2OCOOMe mukaisen yhdisteen (jossa R2 ja Me on kuten määriteltiin edellä) tai R2OCOOEt mukaisen yhdisteen (jossa R2 ja Et on kuten määriteltiin edellä), 105556 95 edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa. Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka suoritettiin vaiheessa 1, voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä kuvattiin.

5 Vaihe 8 Tässä vaiheessa kaavan (XI) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan (IX) mukaisen yhdisteen reagoida reagenssin kanssa hydroksisuojaavan ryhmän saamiseksi.

10

Reatio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista 15 liuottimista ovat: aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; halogenisoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi, hiilitetrakloridi, dikloorietaani, klooribentseeni tai diklooribentseeni; esterit, kuten etyyliformaat-ti, etyyliasetaatti, propyyliasetaatti, butyyliasetaatti tai dietyylikarbonaatti; eetterit, kuten dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, dimetok-20 sietaani tai dietyleeniglykolidimetyylieetteri; ketonit, kuten asetoni, metyylietyyli-ketoni; metyyli-isobutyyliketoni, isoforoni tai sykloheksanoni; nitroyhdisteet, kuten nitroetaani tai nitrobentseeni; nitriilit, kuten asetnitriili tai isobutyronitriili; amidit, kuten formamidi, dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi tai heksametyy-lifosforitriamidi; ja sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi tai sulfolaani. Näistä 25 pidämme edullisina metyleenikloridia, tolueenia tai dimetyyliformamidia.

Suojaryhmän viemiseksi käytetyn reagenssin laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että tuotetusta suojaryhmästä voidaan normaalisti poistaa suoja riippumatta suojaryhmästä, joka on 5’-asemassa. Esimerkkejä sopivista suojaai-30 neista ovat: silyylihalidit, kuten t-butyylidimetyylisilyylikloridi; haloalkoksi-karbonyylihalidit, kuten trikloorietoksikarbonyylikloridi; ja aralkyylioksikar-bonyylihalidit, kuten bentsyylioksikarbonyylikloridi.

105556 96

Kun silyylihalidia, haloalkoksikarbonyylihalidia tai aralkyylioksikarbonyylihalidia käytetään suojareagenssina, reaktio suoritetaan normaalisti emäksen läsnäollessa. Käytetyn emäksen laatua ei erityisemmin rajoiteta ja esimerkkejä edullisia emäksistä ovat orgaaniset emäkset, varsinkin trietyyliamiini, pyridiini, J^-metyyli-5 morfoliini tai l,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni.

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja reaktion täsmällinen lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa -20 °C - 150 °C, edullisemmin -10 °C - 50 “C.Reaktioon vaadittu 10 aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 1-100 tuntia, edullisemmin 1-24 tuntia tavallisesti riittää.

15 Reaktion mentyä loppuun tuote voidaa ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Eräs sopiva talteenottomenetelmä käsittää esimerkiksi sen, että: tislataan liuotin pois; kaadetaan reaktioseos veteen; happamoidaan seos epäorgaanisella hapolla, kuten kloorivetyhapolla tai rikkihapolla; uutetaan seos veteen sekoittumattomalla liuottimena, kuten bentseenillä, dietyylieetterillä tai etyy-20 liasetaatilla; ja sitten tislataan liuotin pois uutteesta. Yleensä tuotetta voidaan käyttää lähtöaineena seuraavassa vaiheessa ilman sen enempää puhdistusta. Haluttaessa tuote voidaan kuitenkin edelleen puhdistaa hyvin monella erilaisella kromatografiateniikalla tai jälleenkiteyttämällä.

25 Vaihe 9 : Tässä vaiheessa kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida kaavan R1OH mukaisen karboksyylihappoyhdisteen kanssa (jossa R1 on kuten määriteltiin edellä) tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa, kuten kaavan R*X happoha-30 lidin (jossa R1 ja X on kuten määriteltiin edellä), kaavan R1OR1 mukaisen happoanhydridin (jossa R1 on kuten määriteltiin edellä) tai seoshappoanhydridin, esimerkiksi kaavan R1OCOOMe (jossa R1 ja Me on kuten määriteltiin edellä) 105556 97 tai kaavan R1OCOOEt (jossa R1 ja Et on kuten määriteltiin edellä) mukainen yhdiste, edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa, jolloin saatiin N4,3’-diasyyliyh-diste. Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka suoritettiin vaiheessa 1 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä kuvattiin.

5

Vaihe 10 Tässä vaiheessa kaavan (ΧΙΠ) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan (XII) mukaisen yhdisteen, joka on voitu saada kuten on kuvattu vaiheessa 9, 10 reagoida suojanpoistoaineen kanssa hydroksia suojaavaa ryhmää varten, edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa.

Kun suojaryhmä on triaryylimetyylihalidi, esimerkkejä käytettävistä liuottimista ovat: aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; halo-15 genisoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi, hiilitetrakloridi, dikloo-rietaani, klooribentseeni tai diklooribentseeni; esterit, kuten etyyliformaatti, etyyliasetaatti, propyyliasetaatti, butyyliasetaatti tai dietyylikarbonaatti; alkoholit, kuten metanoli, etanoli, propanoli, isopropanoli, butanoli, isobutanoli, t-butanoli, isoamyylialkoholi, dietyleeniglykoli, glyseriini, oktanoli, sykloheksanoli tai 20 etyleeniglykolimonometyylieetteri; ketonit, kuten asetoni, metyylietyyliketoni, metyyli-isobutyyliketoni, isoforoni tai sykloheksanoni; nitriilit, kuten asetnitriili tai i · isobutyronitriili; amidit, kuten formamidi, dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi tai heksametyylifosforitriamidi; ja sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi tai sulfolaani; vesi. Näistä pidämme edullisena vettä tai alkoholeja.

25 Käytetyn suojanpoistoreagenssin laatua ei erityisemmin rajoiteta ja mitä vain * sellaista reagenssia, jota yleisesti käytetään tavanomaisissa reaktioissa, voidaan yhtä hyvin käyttää tässä. Esimerkiksi, kun käytetään triaryylimetyylihalidia suojaryhmänä, esimerkkejä sopivista suojanpoistoreagensseista ovat orgaaniset 30 hapot, kuten muurahaishappo tai etikkahappo, edullisesti etikkahappo.

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila 98 105556 ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktion lämpötilassa 0-100 °C, edullisemmin 5-50 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakaoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytettävän liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että 5 reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 1-50 tuntia, edullisemmin 1-24 tuntia tavallisesti riittää.

Reaktion mentyä loppuun tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Eräs sopiva talteenottomenetelmä käsittää esimerkiksi sen, 10 että: tislataan liuotin pois; kaadetaan reaktioseos veteen; happamoidaan tuloksena saatu seos epäorgaanisella hapolla, kuten kloorivetyhapolla tai rikkihapolla; uutetaan seos veteen sekoittumattomalla liuottimella, kuten bentseenillä, dietyyli-eetterillä tai etyyliasetaatilla; ja sitten tislataan liuotin pois uutteesta. Yleensä tuotetta voidaan käyttää lähtöaineena seuraavassa vaiheessa ilman sen enempää 15 puhdistusta. Haluttaessa tuote voidaan kuitenkin edelleen puhdistaa hyvin monella erilaisella kromatografiatekniikalla tai jälleenkiteyttämällä.

Vaihe 11 20 Tässä vaiheessa kaavan (XIV) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan (XIII) mukaisen yhdisteen, joka on voitu valmistaa kuten on kuvattu vaiheessa 10, reagoida kaavan R3OH mukaisen karboksyylihappoyhdisteen kanssa (jossa R3 on kuten määriteltiin edellä) tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa, kuten kaavan R3X mukaisen happohalidin (jossa R3 ja X on kuten määriteltiin edellä), 25 kaavan R3OR3 mukaisen happoanhydridin (jossa R3 on kuten määriteltiin edellä) tai seoshappoanhydridin, esimerkiksi kaavojen R3OCOOMe (jossa R3 ja Me on kuten määriteltiin edellä) tai R3OCOOEt (jossa R3 ja Et on kuten määriteltiin edellä) mukaisen yhdisteen, edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa. Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka suoritettiin vaiheessa 5 ja voidaan 30 suorittaa samalla tavalla kuin siinä kuvattiin.

99 105556

Vaihe 12

Tähän vaiheeseen kuuluu kaavan (VII) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan R2OH mukaisen karboksyylihappoyhdisteen kanssa (jossa R2 ja X on kuten 5 määriteltiin edellä) tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa, kuten kaavan R2X

* Λ mukaisen happohalidin (jossa R ja X on kuten määriteltiin edellä), kaavan R2OR2 mukaisen happoanhydridin (jossa R2 on kuten määriteltiin edellä) tai seoshappoanhydridi, esimerkiksi kaavojen R2OCOOMe (jossa R2 ja Me on kuten määriteltiin edellä) tai R2OCOOEt (jossa R2 ja Et on kuten määriteltiin edellä= 10 mukaisen yhdisteen, edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (VIP) mukainen yhdiste. Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka suoritettiin vaiheessa 1 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä kuvattiin.

Vaihe 13 15 Tässä vaiheessa kaavan (XV) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan (VHP) mukaisen yhdisteen, joka voi olla valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa 12, reagoida suojanpoistoreagenssin kanssa aminoa suojaavaa ryhmää varten.

20 Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisltyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; 25 halogenisoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi, hiilitetrakloridi, dikloorietaani, klooribentseeni, tai diklooribentseeni; esterit, kuten etyylifor-maatti, etyyliasetaatti, propyyliasetaatti, butyyliasetaatti tai dietyylikarbonaat-ti; eetterit, kuten dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, dimetoksietaani tai dietyleeniglykolidimetyylieetteri; alkoholit, 30 kuten metanoli, etanoli, propanoli, isopropanoli, butanoli, isobutanoli, t-butanoli, isoamyylialkoholi, dietyleeniglykoli, glyseriini, oktanoli, syklohek-sanoli tai etyleeniglykolimonometyylieetteri; ketonit, kuten asetoni, metyy- 105556 100 lietyyliketoni, metyyli-isobutyyliketoni, isoforoni tai sykloheksanoni; nitroyh-disteet, kuten nitroetaani tai nitrobentseeni; nitriilit, kuten asetnitriili tai isobutyronitriili; amidit, kuten formamidi, dimetyyliformamidi, dimetyyliaseta-midi tai heksametyylifosforitriamidi; sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi tai 5 sulfolaani; ja veden seokset orgaanisen hapon kanssa, kuten muurahaishappo, etikkahappo tai propionihappo. Näistä pidämme edullisena metanolia, etanolia tai 80 til-%:sta vesipitoista etikkahappoa.

Käytetyn suojanpoistoreagenssien laatua ei erityisemmin rajoiteta ja mikä vain 10 sellainen reagenssi, jota normaalisti käytetään suojanpoistoreaktiossa, voidaan yhtä hyvin käyttää tässä. Esimerkiksi kun suojaryhmä on aralkyylioksikarbonyyli-ryhmä, reaktio voidaan suorittaa katalyyttisellä reduction. Vaihtehtoisesti kun suojaryhmä on haloalkoksikarbonyyliryhmä, se voidaan poistaa saattamalla yhdiste kontaktiin sinkin kanssa 80 %:ssa vesipitoisessa etikkahapossa.

15

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa -10 °C - 100 °C, edullisemmin 0-50 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion 20 lämpötila ja reagenssien ja käytettävän liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 1-100 tuntia, edullisemmin 1-24 tuntia tavallisesti riittää.

Reaktion mentyä loppuun tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta ta-25 vanomaisin keinoin. Eräs sopiva talteenottomenetelmä käsittää esimerkiksi sen, että: tislataan liuotin pois; kaadetaan reaktioseos veteen; happamoidaan tuloksena saatu seos epäorgaanisella hapolla, kuten kloorivetyhapolla tai rikkihapolla; uutetaan seos veteen sekoittamattomalla liuottimella, kuten bentseenillä, dietyyli-eetterillä tai etyyliasetaatilla; ja sitten tislataan liuotin pois uutteesta. Yleensä 30 tuotetta voidaan käyttää lähtöaineena seuraavassa vaiheessa ilman sen enempää puhdistusta. Haluttaessa tuote voidaan kuitenkin edelleen puhdistaa hyvin monella erilaisella kromatografiatekniikalla tai jälleenkiteyttämällä.

a m 1°5556

Vaihe 14 Tässä vaiheessa kaavan (XV) mukaisen yhdisteen, joka voi olla valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa 13, annetaan reagoida kaavan R1OH mukaisen karboksyyli-5 happoyhdisteen kanssa (jossa R1 on kuten määriteltiin edellä) tai sen reaktiivisn johdannaisen kanssa, kuten happohalidin R*X (jossa R1 ja X on kuten määriteltiin edellä), happoanhydridin R1OR1 (jossa R1 on kuten määriteltiin edellä) tai seoshappoanhydridin, esimerkiksi kaavojen R1OCOOMe (jossa R1 ja Me on kuten määriteltiin edellä) tai R1OCOOEt (jossa R1 ja Et on kuten määriteltiin 10 edellä) mukaisen yhdisteen, edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa, jolloin saatiin kaavan (XV’) mukainen yhdiste, jossa on suojattu aminoryhmä. Tämä vaihe on olennaisesti sama kuin se, joka suoritettiin vaiheessa 1 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä kuvattiin.

15 Vaihe 15 Tässä vaiheessa kaavan (XVII) mukainen yhdiste, jossa hydroksiryhmä 5’-asemassa on selektiivisesti suojattu, valmistetaan antamalla kaavan (VII) mukaisen yhdisteen reagoida hydroksia suojaavan reagenssin kanssa inertin 20 liuottimen läsnäollessa. Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka kuvattiin vaiheessa 5 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä kuvattiin.

Vaihe 16 25 Tässä vaiheessa kaavan (XVIII) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan . (XVn) mukaisen yhdisteen reagoida hydroksia suojaavan reagenssin kanssa inertin liuottimen läsnäollessa. Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka suoritettiin vaiheessa 8 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä kuvattiin.

30 Vaihe 17 • · Tässä vaiheessa hydroksia suojaava ryhmä kaavan (X) mukaisen yhdisteen 5’- 105556 102 asemassa poistetaan reaktiolla suojanpoistoreagenssin kanssa, edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (XIX) mukainen yhdiste.

Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn 5 liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se voidaan liuottaa reagensseihin ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; halogenisoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi, hiilitetrakloridi, 10 dikloorietaani, klooribentseeni tai diklooribentseeni; esterit, kuten etyyliformaat-ti, etyyliasetaatti, propyyliasetaatti,butyyliasetaatti tai dietyylikarbonaatti; eetterit, kuten dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, dimetok-sietaani tai dietyleeniglykolidimetyylieetteri; alkoholit, kuten metnaoli, etanoli, propanoli, isopropanoli, butanoli, isobutanoli, t-butanoli, isoamyylialkohoii, 15 dietyleeniglykoli, glyseriini, oktanoli, sykloheksanoli tai etyleeniglykolimonome-tyylieetteri; ketonit, kuten asetoni, metyylietyyliketoni, metyyli-isobutyyliketoni, isoforoni tai sykloheksanoli; nitriilit, kuten asetnitriili tai isobutyronitriili; amidit, kuten formamidi, dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi tai heksametyylifos-foritriamidi; ja sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi tai sulfolaani. Näistä pidäm-20 me edullisina alkoholeja, erityisesti metanolia tai etanolia.

Käytetyn suojanpoistoreagenssin laatua ei erityisemmin rajoiteta ja mikä vain sellainen aine, jota normaalisti käytetään suojanpoistoreaktioissa, voidaan yhtä hyvin käyttää tässä, esimerkiksi etikkahappo, trifluorietikkahappo tai vetykloridi 25 metanolissa, edullisesti etikkahappo tai trifluroetikkahappo.

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme kuitenkin sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa -10 °C - 100 °C, edullisemmin 0-50 °C. Reaktioon vaadittu 30 aika voi vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytettävän liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisista olosuhteissa, 1-50 105556 103 tuntia, edullisemmin 1-24 tuntia tavallisesti riittää.

Reaktion mentyä loppuun tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Eräs sopiva talteenottomenetelmä käsittää esimerkiksi sen, 5 että: tislataan liuotin pois; kaadetaan reaktioseos veteen; happamoidaan seos epäorgaanisella hapolla, kuten kloorivetyhapolla tai rikkihapolla; uutetaan seos veteen sekoittumattomalla liuottimella, kuten bentseenillä, dietyylieetterillä tai etyyliasetaatilla; ja sitten tislataan liuotin pois uutteesta. Yleensä tuotetta voidaan käyttää lähtöaineena seuraavassa vaiheessa ilman sen enempää puhdistusta. 10 Haluttaessa tuote voidaan kuiten edellleen puhdistaa hyvin monella erilaisella kromatografiatekniikalla tai jälleenkiteyttämällä.

Vaihe 18 15 Tähän vaiheeseen kuuluu kaavan (XIX) mukaisen yhdisteen reaktio, joka on voitu valmistaa kuten on kuvattu vaiheessa 17, kaavan R3OH mukaisen karbok-syylihappoyhdisteen (jossa R3 on kuten määriteltiin edellä) tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa, kuten kaavan R3X mukaisen happohalidin (jossa R3 ja X on kuten määriteltiin edellä), kaavan R3OR3 mukaisen happoanhydridin (jossa 20 R on kuten määriteltiin edellä) tai seoshappoanhydridi, esimerkiksi kaavojen R3OCOOMe (jossa R3 ja Me on kuten määriteltiin edellä) tai R3OCOOEt (jossa R3 ja Et on kuten määriteltiin edellä) mukaisnen yhdisteen, edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa.

25 Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka suoritettiin vaiheessa 11 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä kuvattiin.

Vaihe 19 30 Tässä vaiheessa kaavan (XI) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida suojanpoisto- reagenssin kanssa edullisesti, inertin liuottimen läsnäollessa, hydroksia suojaavan ryhmän poistamiseksi 5’-asemassa ja siten saaden aikaan kaavan (XXI) mukaisen 105556 104 yhdisteen. Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka suoritettiin vaiheessa 17 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä kuvatulla.

Vaihe 20 5 Tähän vaiheeseen kuuluu kaavan (XXI) mukaisen yhdisteen reaktio, joka on voitu suorittaa kuten on kuvattu vaiheessa 19 kaavan R3OH mukaisen karbok-syylihappoyhdisteen kanssa (jossa R3 on kuten määriteltiin edellä) tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa, kuten kaavan R3X mukaisen happohalidin 10 (jossa R3 ja X on kuten määriteltiin edellä), happoanhydridin R3OR3 (jossa R3 on kuten määriteltiin edellä) tai seoshappoanhydridin, esimerkin kaavojen R3OCOOMe (jossa R3 ja Me on kuten määriteltiin edellä) tai R3OCOOEt (jossa R3 ja Et on kuten määriteltiin edellä) mukaisen yhdisteen, edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa. Tämä vaihe on olennaisesti saman kuin se, joka kuvattiin 15 vaiheessa 11 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä kuvattiin.

Vaihe 21 Tässä vaiheessa kaavan (XXII) mukaisen yhdisteen, joka on voitu valmistaa 20 kuten on kuvattu vaiheessa 20, annetaan reagoida suojanpoistoreagenssin kanssa edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa, 3’-asemassa olevan hydroksia suojaavan ryhmän selektiiviseksi poistamiseksi ja siten saaden kaavan (XXIII) mukaisen yhdisteen. Esimerkkejä reagensseista, joita voidaan käyttää, ovat tetrabutyyliam-moniumfluoridi, kaliumfluoridi ja tetraetyyliammoniumbromidi.

25

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa -10 °C - 50 °C, edullisemmin -5 °C - 30 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon 30 reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 1-100 tuntia, edullisemmin 1-24 tuntia tavallisesti riittää.

105556 105

Reaktio mentyä loppuun, tuote voidaa ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Eräs sopiva talteenottomenetelmä käsittää esimerkiksi sen, että tislataan liuotin pois; kaadetaan reaktioseos veteen; happamoidaan seos epäorgaanisella hapolla, kuten kloorivetyhapolla tai rikkihapolla; uutetaan seos veteen 5 sekoittumattomalla liuottimella, kuten bentseenillä, dietyylieetterillä tai etyyliasetaatilla; ja sitten tislataan liuotin pois uutteesta. Yleenä tuotetta voidaan käyttää lähtöaineena seuraavassa vaiheessa ilman sen enempää puhdistusta. Haluttaessa tuote voidaan kuitenkin edelleen puhdistaa hyvin monella erilaisella kromatografiatekniikalla tai jälleenkiteyttämällä.

10

Vaihe 22 Tässä vaiheessa kaavan (XX) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan (XXIII) mukaisen yhdisteen, joka voi olla valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa 15 21, reagoida kaavan R2OH mukaisen karboksyylihappoyhdisteen kanssa (jossa R2 on kuten määriteltiin edellä) tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa, kuten kaavan R2X mukaisen happohalidin (jossa R2 ja X on kuten määriteltiin edellä), kaavan R2OR2 mukaisen happoanhydridin (jossa R2 on kuten määriteltiin edellä) tai seoshappoanhydridi, esimerkin kaavojen R2OCOOMe (jossa R2 ja Me 20 on kuten määriteltiin edellä) tai R2OCOOEt (jossa R2 ja Et on kuten määriteltiin edellä) mukaisen yhdisteen, edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa. Reaktio on olennaisesti saman kuin se, joka kuvattiin vaiheessa 1 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä kuvattiin.

25 Vaihe 23 * _ Tässä vaiheessa kaavan (XXIV) mukainen suojattu välituote valmistetaan antamalla kaavan (XVII) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan R2OH mukaisen karboksyylihappoyhdisteen kanssa (jossa R2 on kuten määriteltiin edellä) tai sen 30 reaktiivisen johdannaisen kanssa, kuten kaavan R2X mukaisen happohalidin (jossa R ja X on kuten määriteltiin edellä), kaavan R OR mukaisen happoan- >1 Λ • hydridin (jossa R on kuten määriteltiin edellä) tai seoshappoanhydridin, esimer- 105556 106 kiksi kaavojen R2OCOOMe (jossa R2 ja Me on kuten määriteltiin edellä) tai R OCOOEt (jossa R ja Et on kuten määriteltiin edellä) mukaisen yhdisteen, edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa. Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka suoritettiin vaiheessa 1 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä kuvat-5 tiin.

Vaihe 24 Tässä vaiheessa kaavan (XXIV) mukaisen yhdisteen, joka on voitu valmistaa 10 kuten on kuvattu vaiheessa 23, annetaan reagoida suojanpoistoaineen kanssa edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa 5’-asemassa olevan hydroksia suojaavan ryhmän selektiiviseksi poistamiseksi ja siten saadaan kaavan (XXV) mukainen yhdiste. Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka suoritettiin vaiheessa 17 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä kuvattiin.

15

Vaihe 25 Tähän vaiheeseen kuuluu kaavan (XXV) mukaisen yhdisteen reaktio, joka on voitu valmistaa kuten on kuvattu vaiheessa 24, kaavan R3OH mukaisen karbok-20 syylihappoyhdisteen kanssa tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa, kuten kaavan R3X mukaisen happohalidin (jossa R3 ja X on kuten määriteltiin edellä), kaavan R3OR3 mukaisen happoanhydridin (jossa R3 on kuten määriteltiin edellä) tai seoshappoanhydridin, esimerkin kaavojen R3OCOOMe (jossa R3 ja Me on kuten määriteltiin edellä) tai R3OCOOEt (jossa R3 ja Et on kuten 25 määriteltiin edellä) mukaisen yhdisteen, edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa. Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka suoritettiin vaiheessa 1 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä kuvattiin.

Vaihe 26 30 Tässä vaiheessa kaavan (XXVII) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla ' kaavan (XXVI) mukaisen yhdisteen, joka on voitu valmistaa kuten on kuvattu r 107 105556 vaiheessa 25, reagoida suojanpoistoaineen kanssa aminoryhmää varten. Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka suoritettiin vaiheessa 13 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä kuvattiin.

5 Vaihe 27 Tässä vaiheessa kaavan (XX) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan (XXVII) mukaisen yhdisteen, joka voi olla valmistettu kuten on kuvattu vaihees-sa 26, reagoida kaavan R OH mukaisen karboksyylihappoyhdisteen kanssa (jossa 10 R2 on kuten määriteltiin edellä) tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa, kuten kaavan kaavan R X mukaisen happoanhydridin (jossa R ja X on kuten määriteltiin edellä), kaavan R2OR2 mukaisen happoanhydridin (jossa R2 on kuten määriteltiin edellä) tai seoshappoanhydridin, esimerkiksi kaavojen R2OCOOMe (jossa R2 ja Me on kuten määriteltiin edellä) tai R2OCOOEt (jossa R2 ja Et on 15 kuten määriteltiin edellä) mukaisen yhdisteen, edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa. Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka on suoritetti vaiheessa 1 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä kuvattiin.

Vaihe 28 20 Tässä vaiheessa kaavan (XXVIII) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan (XXV) mukaisen yhdisteen reagoida suojanpoistoreagenssin kanssa aminoa suojaavaa ryhmää varten. Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka suoritettiin vaiheessa 13 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä kuvattiin. 25

Vaihe 29 Tässä vaiheessa kaavan (XXIX) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan (XXVIII) mukaisen yhdisteen, joka voi olla valmistettu kuten on kuvattu vaihees-30 sa 28, reagoida kaavan R1OH mukaisen karboksyylihappoyhdisteen kanssa (jossa R1 on kuten määriteltiin edellä) tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa, kuten - kaavan R X mukaisen happohalidin (jossa R ja X on kuten määriteltiin edellä), 108 105556 kaavan R1OR1 mukaisen happoanhydridin (jossa R1 on kuten määriteltiin edellä) tai seoshappoanhydridi, esimerkiksi kaavojen R^COOMe (jossa R1 ja Me on kuten määriteltiin edellä) tai R1OCOOEt (jossa R1 ja Et on kuten määriteltiin edellä) mukaisen yhdisteen, edullisesti inertin liuottimen läsnäolles-5 sa. Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka suoritettiin vaiheessa 1 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä kuvattiin.

Vaihe 30 10 Tässä vaiheessa kaavan (XVIII) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida suojan-poistoaineen kanssa edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa 5’asemassa olevan hydroksia suojaavan ryhmän poistamiseksi selektiivisesti ja siten saadaan kaavan (XXX) mukainen yhdiste. Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka suoritettiin vaiheessa 17 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä kuvattiin.

15

Vaihe 31 Tähän vaiheeseen kuuluu kaavan (XXX) mukaisen yhdisteen reaktio, joka voi olla valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa 30, kaavan R3OH mukaisen karbok-20 syylihappoyhdisteen kanssa tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa, kuten kaavan R X mukaisen happohalidin (jossa R ja X on kuten määriteltiin edellä), kaavan R3OR3 mukaisen happoanhydridin (jossa R3 on kuten määriteltiin edellä) tai seoshappoanhydridin, esimerkiksi kaavojen R3OCOOMe (jossa R3 ja Me on kuten määriteltiin edellä) tai R3OCOOEt (jossa R3 ja Et on kuten 25 määriteltiin edellä) mukaisen yhdisteen, edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa. Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka suoritettiin vaiheessa 1 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä kuvattiin.

Vaihe 32 30 Tähän vaiheeseen kuuluu kaavan (XXXI) mukaisen yhdisteen reaktio, joka voi * olla valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa 31, suojanpoistoaineen kanssa 105556 109 aminoa suojaavaa ryhmää varten edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa. Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka suoritettiin vaiheessa 13 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä kuvattiin.

5 Vaihe 33 Tässä vaiheessa kaavan (ΧΧΧΠ) mukaisen yhdisteen, joka on voitu valmistaa kuten on kuvattu vaiheessa 32, annetaan reagoida suojanpoistoaineen kanssa edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa, jolloin poistetaan selektiivisesti hydrok-10 siä suojaava ryhmä 5’-asemassa ja siten saadaan kaavan (XXXIII) mukainen yhdiste. Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka suoritettiin vaiheessa 21 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä kuvattiin.

Lisäksi vaiheen 32 ja vaiheen 33 järjestystä voidaan vaihtaa haluttaessa.

15

Vaihe 34 Tässä vaiheessa kaavan (XIV) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan (XXIII) mukaisen yhdisteen, joka voi olla valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa 20 33, reagoida kaavan R^H mukaisen karboksyylihappoyhdisteen kanssa (jossa R1 on kuten määriteltiin edellä) tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa, kuten kaavan R*X mukaisen happohalidin (jossa R1 ja X on kuten määriteltiin edellä =, kaavan R1OR1 mukaisen happoanhydridin (jossa R1 on kuten määriteltiin edellä) tai seoshappoanhydridin, esimerkiksi kaavojen R1OCOOMe (jossa R1 ja 25 Me on kuten määriteltiin edellä) tai R1OCOOEt (jossa R1 ja Et on kuten määriteltiin edellä) mukaisen yhdisteen, edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa. Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka suoritettiin vaiheessa 1 ja voidaan ? suorittaa samalla tavalla kuin siinä on kuvattu.

30 Vaihe 35 Tässä vaiheessa kaavan (XVIII) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida suojan- 105556 no poistoaineen kanssa aminoa suojaavalle ryhmälle edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (XXXIV) mukainen yhdiste, jossa on vapaa aminoryhmä. Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka suoritettiin vaiheessa 13 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä on kuvattu.

5

Vaihe 36 Tässä vaiheessa kaavan (XXXIV) mukaisen yhdisteen, joka voi olla valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa 35, annetaan reagoida suojanpoistoaineen kanssa 10 edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa, 5’-asemassa olevan hydroksia suojaavan ryhmän poistamiseksi selektiivisesti ja siten saadaan kaavan (XXXV) mukainen yhdiste. Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka suoritettiin vaiheessa 19 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä on kuvattu.

15 Lisäksi vaiheen 35 ja vaiheen 36 järjestystä voidaan vaihtaa haluttaessa.

Vaihe 37 Tähän vaiheeseen kuuluu kaavan (XXXV) mukaisen yhdisteen reaktio, joka voi 20 olla valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa 36, kaavan RJOH mukaisen karbok-syylihappoyhdisteen kanssa (jossa R1 on kuten määriteltiin edellä) tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa, kuten kaavan RX mukaisen happohalidin (jossa R1 ja X on kuten määriteltiin edellä), kaavan R1OR1 mukainen happoanhydridin (jossa R1 on kuten määriteltiin edellä) tai seoshappoanhydridi, esimerkiksi 25 kaavojen R1OCOOMe (jossa R1 ja Me on kuten määriteltiin edellä) tai R^COOEt (jossa R1 ja Et on kuten määriteltiin edellä) mukaisen yhdisteen, edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa. Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka suoritettiin vaiheessa 1 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä on kuvattu.

30 105556 m

Vaihe 38 Tässä vaiheessa kaavan (XXXVII) mukainen yhdiste valmistettiin antamalla kaavan (XXXVI) mukaisen yhdisteen, joka voi olla valmistettu kuten on kuvattu 5 vaiheessa 37, reagoida suojanpoistoreagenssin kanssa edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa. Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka suoritettiin vaiheessa 21 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä on kuvattu.

Vaihe 39 10 Tässä vaiheessa kaavan (XXIX) mukainen yhdiste valmistettiin antamalla kaavan (XXXVII) mukaisen yhdisteen, joka voi olla valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa 38, reagoida kaavan R2OH mukaisen karboksyylihappoyhdisteen Λ kanssa (jossa R on kuten määriteltiin edellä) tai sen reaktiivisen johdannaisen 15 kanssa, kuten kaavan R2X mukaisen happohalidin (jossa R2 ja X on kuten määriteltiin edellä), kaavan R2OR2 mukaisen happoanhydridin (jossa R2 on kuten määriteltiin edellä) tai seoshappoanhydridin, esimerkiksi kaavojen R2OCOOMe (jossa R2 ja Me on kuten määriteltiin edellä) tai R2OCOOEt (jossa R ja Et on kuten määriteltiin edellä) mukaisen yhdisteen, edullisesti inertin 20 liuottimen läsnäollessa. Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka suoritettiin vaiheessa 1 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä on kuvattu.

Vaihe 40

25 Tässä vaiheessa kaavan (XXXIX) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan (XXXVUI) mukaisen yhdisteen reagoida kaboksyylihapon reaktiivisen . . johdannaisen kanssa, kuten kaavan R1X mukaisen happohalidin (jossa R1 ja X

on kuten määriteltiin edellä), kaavan R01R1 mukainen happoanhydridin (jossa R1 on kuten määriteltiin edellä) tai seoshappoanhydridin, esimerkiksi kaavojen 30 R1OCOOMe (jossa R1 ja Me on kuten määriteltiin edellä) tai R^COOEt (jossa R ja Et on kuten määriteltiin edellä) mukaisen yhdisteen, edullisesti inertissä liuottimessa emäksen poissaollessa. Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka „ 10555« suoritettiin vaiheessa 2 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä kuvattiin. Vaihe 41 5 Tähän vaiheeseen kuuluu kaavan (XL) mukaisen yhdisteen valmistaminen samanaikaisesti suojaamalla hydroksiryhmät kaavan (XXXIX) mukaisen yhdisteen 3’- ja 5’-asemissa, jotka on voitu valmistaa kuten on kuvattu vaiheessa 40, käyttämällä seuraavan kaavan mukaista yhdistettä:

10 X-R6R7Si-0-SiR8R9-X

jossa R6, R7, R8, R9 ja X on kuten edellä määriteltiin. Tässä vaiheessa käytetyt olosuhteet ovat hyvin tunnettuja [MJ. Robins, J.S. Wilson, L. Sawyer ja M.N.G. James, Can. J. Chem, 61, 1911 (1983)].

15

Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin tajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista 20 liuottimista ovat emäksiset liuottimet, kuten pyridiini.

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa -10 °C - 100 °C, edullisemmin 0-50 °C. Reaktioon vaadittu aika voi 25 myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 1-30 tuntia, edullisemmin 1-30 tuntia tavallisesti riittää.

30 Reaktion mentyä loppuun tuote otetaan talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Eräs sopiva talteenottomenetelmä käsittää esimerkiksi sen, että: tislataan liuotin pois; kaadetaan reaktioseos veteen; uutetaan seos veteen sekoittu- 113 105556 mattomalla liuottimella, kuten bentseenilla, dietyylieetterillä tai etyyliasetaatilla; ja sitten tislataan liuotin pois uutteesta. Yleensä tuotetta voidaan käyttää lähtöaineena seuraavassa vaiheessa ilman sen enempää puhdistusta. Haluttaessa tuote voidaan kuitenkin edelleen puhdistaa hyvin monella erilaisella kromatogra-5 fiatekniikalla tai jälleenkiteyttämällä.

*

Vaihe 42 Tässä vaiheessa kaavan (XLI) mukainen yhdiste valmistetaan hapettamalla 10 hydroksiryhmä kaavan (XL) mukaisen yhdisteen 2’-asemassa, joka on voitu valmistaa kuten on kuvattu vaiheessa 41, hyvin tunnetun menetelmän mukaisesti [F. Hansske £t ϋ]., Tetrahedron, 40, 125 (1984)].

Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn 15 liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; halogenisoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi; eetterit, kuten 20 dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani tai dimetoksietaani; amidit, kuten dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi tai heksametyylifosforitriamidi; sulfoksi-dit, kuten dimetyylisulfoksidi; ketonit, kuten asetoni tai metyylietyyliketoni; ja nitriilit, kuten asetnitriili. Näistä pidämme edullisina halogenisoituja hiilivetyjä, kuten metyleenikloridia tai kloroformia.

25

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio e lämpötilassa 0-100 °C, edullisemmin 10-40 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion 30 lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 10 minuuttia - 12 tuntia, edullisemmin 30 minuuttia - 10 tuntia tavallisesti riittää.

Π4 105556 Tätä hapetusreaktiota voidaan kiihdyttää lisäämällä faasimuutoskatalysaattoria, kuten trietyylibentsyyliammoniumkloridia tai tributyylibentsyyliammoniumbromi-dia reaktioseokseen.

5 Tämä reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0-100 °C, edullisemmin 10-40 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä 10 että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 10 minuuttia - 12 tuntia, edullisesti 30 minuuttia - 6 tuntia tavallisesti riittää.

Tässä vaiheessa valmistettu kaavan (XLI) mukainen yhdiste voidaan ottaa talteen, erottaa ja puhdistaa erilaisten tavanomaisten menetelmän yhdistelmällä. 15 Eräs sopiva talteenottomenetelmä käsittää esimerkiksi sen, että: kaadetaan reaktioseos veteen; uutetaan seos veteen sekoittamattomalla liuottimena, kuten bentseenilla, dietyylieetterillä tai etyyliasetaatilla; ja tislataan liuotin pois uutteesta. Tarvittaessa näin saatu yhdiste voidaan puhdistaa absorptiokromatografialla käyttämällä erilaisia absorbentteja, kuten aktiivipuuhiiltä tai silikageeliä, ionivaih-20 tokromatografialla, geelisuodattamalla käyttämällä Sephadex (kauppanimi) -kolonnia tai jälleenkiteyttämällä orgaanisista liuottimista, kuten dietyylieetteri, etyyliasetaatti tai kloroformi.

Vaihe 43 25 Tähän vaiheeseen kuuluu kaavan (XLII) mukaisen yhdisteen valmistus, joka on tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden joukossa, antamalla kaavan (XLI) mukaisen yhdisteen, joka on ehkä valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa 42, reagoida syanidin kanssa.

Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole 30 ns 105556 mitään haitallaista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: veden ja alifaattisen hiilivedyn seos, kuten heksaani, heptaani, ligroiini tai petrolieetteri; veden ja aromaattisen hiilivedyn seos, kuten bentseeni, 5 tolueeni tai ksyleeni; veden ja eetterin seos, kuten dietyylieetteri, di-isopropyyli-eetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, dimetoksietaani tai dietyleeniglykolidimetyy-lieetteri; ja veden ja esterin seos, kuten etyyliasetaatti tai etyylipropionaatti. Näistä pidämme edullisena veden ja eetterin tai veden ja esterin seosta.

10 Reaktio suoritetaan normaalisti emäksen läsnäollessa reaktion kiihdyttämiseksi. Emäksen laatua ei erityisemmin rajoiteta, joka voi olla orgaaninen tai epäorgaaninen, käytettynä aineena, joka kykenee kiihdyttämään reaktion. Esimerkkejä sopivista emäksistä ovat: alkalimetallihydroksidit, kuten natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi; alkalimetallikarbonaatit, kuten natriumkarbonaatti tai kalium-15 karbonaatti; ja alkalimetallifosfaatit, kuten natriumdivetyfosfaatti tai natriumvety-fosfaatti.

Myöskään käytetyn syanidin laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että se liukenee veteen ja voi muodostaa syano-ionin. Edullisia syanideja ovat 20 alkalimetallisyanidit, kuten natriumsyanidi tai kaliumsyanidi.

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme kuitenkin sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa -10 °C - 100 °C, edullisemmin 0-40 °C. Reaktioon vaadittu 25 aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 30 minuuttia - 96 tuntia, edullisemmin 5-24 tuntia tavallisesti riittää.

30 Tässä vaiheessa valmistettu kaavan (XLII) mukainen yhdiste voidaan ottaa talteen, erottaa ja puhdistaa erilaisten tavanomaisten menetelmän yhdistelmällä. Eräs sopiva talteenottomenetelmä käsittää esimerkiksi sen, että: kaadetaan 105556 116 reaktioseos veteen; uutetaan seos veteen sekoittumattomalla liuottimella, kuten bentseenilla, dietyylieetterillä tai etyyliasetaatilla; ja tislataan liuotin pois uutteesta. Tarvittaessa näin saatu yhdiste voidaan puhdistaa absorptiokromatografialla käyttämällä erilaisia absorbentteja, kuten aktiivipuuhiiltä tai silkageeliä, ionivaih-5 tokromatografialla, geelisuodattamalla käyttämällä Sephadex (kauppanimi) -kolonnia tai jälleenkiteyttämällä orgaanisista liuottimista, kuten dietyylieetteri, etyyliasetaatti tai kloroformi.

Tässä vaiheessa kaavan (XLII) mukainen yhdiste, joka on saatuu reaktiosta, on 10 steroisomeerien seoksen muodossa nitriiliryhmän a- ja B-konfiguroinnista riippuen ja näitä isomeerejä voidaan käyttää seoksena seuraavassa vaiheessa.

Vaihe 44 15 Tähän vaiheeseen kuuluu kaavan (XLII) mukaisen yhdisteen 2’-asemassa olevan hydroksiryhmän tiokarbonylointi, joka on saatettu valmistaa kuten on kuvattu vaiheessa 43, käyttökelpoisen kaavan (XLIII) mukaisen välituotteen tuottamiseksi. Tämä reaktio suoritetaan käyttämällä substituoituja tiokarbonylointireagensse-ja.

20

Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottimaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista 25 liuottimista ovat: amidit, kuten dimetyyliformamidi tai dimetyyliasetamidi; . sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi; ja nitriilit, kuten asetnitriili. Näistä pidäm me edullisena asetnitriiliä.

Myöskään käytetyn tiokarbonyloivan reagenssin laatua ei erityisemmin rajoiteta, 30 sillä edellytyksellä että se kykenee tiokarbonyloimaan hydroksiryhmän ja mitä tahansa ainetta, jota tavanomaisesti käytetään tämän tyyppisissä reaktioissa, voidaan yhtä hyvin käyttää tässä. Sopivia reagensseja ovat: (alempi alkok- * 117 105556 sijtiokarbonyylihalidit, kuten metoksitiokarbonyylikloridi tai etoksitiokarbonyyli-kloridi; ja aryylitiokarbonyylihalidit, kuten fenoksitiokarbonyylikloridi tai naftok-sitiokarbonyylikloridi.

5 Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa -20 °C - 50 °C, edullisemmin -10 °C - 30 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä 10 että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 1-30 tuntia, edullisemmin 2-5 tuntia tavallisesti riittää.

Reaktiota voidaan haluttaessa kiihdyttää lisäämällä orgaanista emästä, kuten 4,4-dimetyyliaminopyridiiniä tai trietyyliamiinia.

15

Reaktion mentyä loppuun tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Eräs sopiva talteenottomenetelmä käsittää esimerkiksi sen, että: kaadetaan reaktioseos veteen; uutetaan seos veteen sekoittumattomalla liuottimena, kuten bentseenillä tai etyyliasetaatilla; ja sitten tislataan liuotin pois 20 uutteesta. Yleensä tuotetta voidaan käyttää lähtöaineena seuraavassa vaiheessa ilman sen enempää puhdistusta. Haluttaessa tuote voidaan kuitenkin edelleen » · puhdistaa hyvin monella erilaisella kromatografiateniikalla tai jälleenkiteyttämäl-lä.

25 Vaihe 45 Tässä vaiheessa kaavan (XLIV) mukainen yhdiste valmistetaan poistamalla tiokarbonyylioksiryhmä kaavan (XLIII) mukaisen yhdisteen 2’-asemasta katalyyt-tisesti, joka kaava (XLIII) on saatettu valmistaa kuten on kuvattu vaiheessa 44. 30 Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että 105556 118 se kykenee liuottimaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: alifaattiset hiilivedyt, kuten heksaani, heptaani, ligroiini tai petrolieetteri; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; ja eetterit, kuten dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, 5 dimetoksietaani tai dietyleeniglykolidimetyylieetteri. Näistä pidämme sopivina aromaattisia hiilivetyjä, kuten bentseeniä ja tolueenia. Käytettyihin reagensseihin kuuluvat, kuten hyvin tiedetään, trialkyylitinahydridit, kuten tributyylitinahydridi.

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila 10 ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 50-250 °C, edullisemmin käytetyn liuottimen kiehumispisteessä. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa 15 edullisissa olosuhteissa, 30 minuuttia - 10 tuntia, edullisemmin 30 minuuttia - 3 tuntia tavallisesti riittää.

Reaktion tehokkuuden parantamiseksi katalysaattorina voidaan käyttää radikaali-initiaattoria, kuten atsobisisobutyronitriiliä.

20 Näin saatu toivottu yhdiste voidaan ottaa talteen, erottaa ja puhdistaa erilaisten tavanomaisten keinojen yhdistelmällä. Eräs sopiva talteenottomenetelmä käsittää esimerkiksi sen, että: kaadetaan reaktioseos veteen; uutetaan seos veteen sekoittumattomalla liuottimella, kuten bentseenillä, dietyylieetterillä tai etyy-25 liasetaatilla; ja tislatan liuotin pois uutteesta: Tarvittaessa näin saatu yhdiste , voidaan puhdistaa absorptiokromatografialla käyttämällä erilaisia absorbentteja, kuten aktiivipuuhiiltä tai silkageeliä, ionivaihtokromatografialla, geelisuodatta-malla käyttämällä Sephadex (kauppanimi) -kolonnia tai jälleenkiteyttämällä orgaanisista liuottimista, kuten dietyylieetteri, etyyliasetaatti tai kloroformi.

30 119 105556

Vaihe 46 Tässä vaiheessa valmistetaan kaavan (XLV) mukainen yhdiste, joka on keksinnön mukaisten yhdisteiden joukossa, käsittelemällä kaavan (XLIV) mukaista 5 yhdistettä, joka on saatettu valmistaa kuten on kuvattu vaiheessa 45, suojanpois-toreagenssilla hydroksia suojaavaa ryhmää varten edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa.

Menetelmät suojatun osuuden suojan poistamiseksi vaihtelevat riippuen suojaryh-10 män laadusta, mutta suojanpoistoreaktio voidaan suorittaa käyttämällä menetelmiä, jotka on hyvin tunnetut alalla. Kun suojaryhmä on triaryylimetyyli- tai tetra-alkyylisiloksaaniryhmä, suojanpoisto voidaan suorittaa samalla tavalla kuin on kuvattu vaiheessa 21 ja esimerkkejä reagensseista, joita voidaan käyttää ovat tetrabutyyliammoniumfluoridi, kaliumfluoridi ja tetraetyyliammoniumbromidi. 15 Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: alkoholit, kuten metanoli tai etanoli; eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani; veden 20 seokset yhden tai useamman näiden orgaanisten liuottimien kanssa.

Edullisesti käytetty katalysaattori on happo. Hapon laatua ei erityisemmin rajoiteta ja mitä vain yhdistettä, jota normaalisti käytetään Bronsted -happona, voidaan yhtä hyvin käyttää tässä. Edullisia happoja ovat: epäorgaaniset hapot, 25 kuten kloorivetyhappo tai rikkihappo; orgaaniset hapot, kuten p-tolueenisul-fonihappo; ja vahvasti happamat kationinvaihtohartsit, kuten Dowex (kappanimi) « 50W.

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila 30 ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0-50 °C, edullisemmin huoneen lämpötilassa. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon 105556 120 reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 10 minuuttia - 18 tuntia, edullisemmin 30 minuuttia - 5 tuntia tavallisesti riittää.

t 5 Näin saatu haluttu yhdiste voidaan ottaa talteen, erottaa ja puhdistaa erilaisten tavanomaisten menetelmän yhdistelmällä. Eräs sopiva talteenottomenetelmä käsittää esimerkiksi sen, että: kaadetaan reaktioseos veteen; uutetaan seos veteen sekoittumattomalla liuottimella, kuten bentseenilla, dietyylieetterillä tai etyyliasetaatilla; ja tislataan liuotin pois uutteesta. Tarvittaessa näin saatu yhdiste 10 voidaan puhdistaa absorptiokromatografialla käyttämällä erilaisia absorbentteja, kuten aktiivipuuhiiltä tai silikageeliä, ionivaihtokromatografialla, geelisuodatta-malla käyttämällä Sephadex (kauppanimi) -kolonnia tai jälleenkiteyttämällä orgaanisista liuottimista, kuten dietyylieetteri, etyyliasetaatti tai kloroformi.

15 Vaihe 47 Tässä vaiheessa valmistetaan kaavan (XLVI) mukainen yhdiste antamalla kaavan (III) mukaisen yhdisteen reagoida tri-substituoidun silyylihalidin kanssa, edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa ja edullisesti emäksen.

20

Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn 1 · liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista 25 liuottimista ovat: alifaattiset hiilivedyt, kuten heksaani, heptaani, ligroiini tai petrolieetteri; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; halo-genisoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi, hiilitetrakloridi, dikloo-rietaani, klooribentseeni tai diklooribentseeni; esterit, kuten etyyliformaatti, etyyliasetaatti, propyyliasetaatti, butyyliasetaatti tai dietyylikarbonaatti; eetterit, 30 kuten dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, dimetok-sietaani tai dietyleeniglykolidimetyylieetteri; ketonit, kuten asetoni, metyylietyyli-ketoni, metyyli-isobutyyliketoni, isoforoni tai sykloheksanoni; nitroyhdisteet, s 121 105556 kuten nitroetaani tai nitrobentseeni; nitriilit, kuten asetnitriili tai isobutyronitriili; amidit, kuten formamidi, dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi tai heksametyy-lifosforitriamidi; ja sulfoksidit, kuten dimetyylidulfoksidi tai sulfolaani. Näistä pidämme edullisina aromaattisia hiilivetyjä tai halogenisoituja hiilivetyjä.

5

Myöskään käytetyn emäksen laatua ei erityisemmin rajoiteta ja mikä vain yhdiste, jota käytetään emäksenä tämän tyyppisissä tavanomaisissa reaktioissa, voidaan yhtä hyvin käyttää tässä. Edullisia emäksiä ovat: epäorgaaniset emäkset, kuten alkalimetallikarbonaatit, esimerkiksi natriumkarbonaatti, kaliumkar-10 bonaatti tai litiumkarbonaatti; alkalimetallivetykarbonaatit, esimerkiksi natriumvetykarbonaatti, kaliumvetykarbonaatti tai litiumvetykarbonaatti; ja alkalimetallihydridit, esimerkiksi natriumhydridi, kaliumhydridi, bariumhydridi tai litiumhydridi. Muita edullisia emäksiä ovat: alkalimetallialkoksidit, kuten natriummetoksidi, natriumetoksidi, kalium-t-butoksidi tai litiummetoksidi; 15 merkaptaanien alkalimetallisuolat, kuten natriummetyylimerkaptaani tai nat- riumetyylimerkaptaani; orgaaniset emäkset, kuten trietyyliamiini, tributyy-liamiini, di-isopropyylietyyliamiini, N-metyylimorfoliini, pyridiini, 4-(NiN-dime-tyyliaminojpyridiini, NJ^-dimetyylianiliini, Ν,Ν-dietyylianiliini, 1,5-diatsabisyk-lo[4.3.0]non-5-eeni, l,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaani tai l,8-diatsabisyklo[5.4.0]un-20 dek-7-eeni; ja orgaaniset metalliemäkset, kuten butyylilitium tai litiumisopro-pyyliamidi. Näistä pidämme edullisena trietyyliamiinia tai pyridiiniä.

Käytettyjä reagensseja voivat olla, kuten hyvin tiedetään: trimetyylisilyylikloridi, trifenyylisilyylibromidi,t-butyylimetyylisilyylikloridi,t-butyylidifenyylisilyylibromi-25 di ja vastaavat. Näistä pidämme edullisena trimetyylisilyylikloridia.

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa -20 °C - 100 °C, edullisemmin -10 °C - 50 °C. Reaktioon vaadittu 30 aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 1- 122 105556 100 tuntia, edullisemmin 5-24 tuntia tavallisesti riittää.

Reaktion mentyä loppuun tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Eräs sopiva talteenottomenetelmä käsittää esimerkiksi sen, 5 että: tislataan liuotin pois; kaadetaan reaktioseos veteen; happamoidaan seos epäorgaanisella hapolla, kuten kloorivetyhapolla tai rikkihapolla; uutetaan seos veteen sekoittumattomalla liuottimena, kuten bentseenillä, dietyylieetterillä tai etyyliasetaatilla; ja sitten tislataan liuotin pois uutteesta. Yleensä tuotetta voidaan käyttää lähtöaineena seuraavassa vaiheessa ilman sen enempää puhdistusta.

10 Haluttaessa tuote voidaan kuitenkin edelleen puhdistaa hyvin monella erilaisisel-la kromatografiatekniikalla tai jälleenkiteyttämällä.

Vaihe 48 15 Tässä vaiheessa voidaan valmistaa kaavan (XLVTI) mukainen yhdiste antamalla kaavan (XLVI) mukaisen yhdisteen, joka on saatettu valmistaa kuten on kuvattu vaiheessa 47, reagoida kaavan R*X mukaisen happohalidin kanssa (jossa R1 X on määritelty kuten edellä) edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa.

20 Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon ja että se kyktenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: alifaattiset hiilivedyt, kuten heksaani, heptaani, ligroiini tai petrolieetteri; aromaattiset 25 hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; halogenisoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi, hiilitetrakloridi, dikloorietaani, klooribentseeni tai diklooribentseeni; esterit, kuten etyyliformaatti, etyyliasetaatti, propyyliasetaatti, butyyliasetaatti tai dietyylikarbonaatti; eetterit, kuten dietyylieetteri, di-isopropyy-lieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, dimetoksietaani tai dietyleeniglykolidime- 30 tyylieetteri; alkoholit, kuten metanoli, etanoli, propanoli, isopropanoli, butanoli, isobutanoli, t-butanoli, isoamyylialkoholi, dietyleeniglykoli, glyseriini, oktanoli, sykloheksanoli tai etyleeniglykolimonometyylieetteri; ketonit, kuten asetoni, 105556 123 metyylietyyliketoni, metyyli-isobutyyliketoni, isoforoni tai sykloheksanoni; nitroyhdisteet, kuten nitroetaani tai nitrobentseeni; nitriilit, kuten asetnitriili tai isobutyronitriili; amidit, kuten formamidi, dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi tai heksametyylifosforitriamidi; ja sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi tai 5 sulfolaani. Näistä pidämme edullisina aromaattisia hiilivetyjä tai halogenisoituja hiilivetyjä.

Käytetyn kaavan RJX mukainen happohalidiosuus X voi olla esimerkiksi kloori-, bromi- tai jodiatomi.

10

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa -20 °C - 100 °C, edullisemmin -10 °C - 50 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon 15 reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 1-100 tuntia, edullisemmin 2-24 tuntia tavallisesti riittää.

Reaktio mentyä loppuun tuote voidaan ottaa talteen tavanomaisin keinoin. Eräs 20 sopiva talteenottomenetelmä käsittää esimerkiksi sen, että: suodatetaan liukenemattomat ainekset pois; tislataan liuotin pois; kaadetaan jäljellä oleva reaktioseos veteen; happamoidaan tuloksena saatu seos epäorgaanisella hapolla, kuten kloorivetyhapolla tai rikkihapolla; uutetaan seos veteen sekoittumattomalla liuottimella, kuten bentseenillä, dietyylietteerillä tai etyyliasetaatilla; ja sitten 25 tislataan liuotin pois uutteesta. Yleensä tuotetta voidaan käyttää lähtöaineena seuraavassa vaiheessa ilman sen enempää puhdistusta. Haluttaessa tuote voidaan kuitenkin edelleen puhdistaa hyvin monella erilaisella kromatografiatekniikalla tai jälleenkiteyttämällä.

30 105556 124

Vaihe 49 Tässä vaiheessa kaavan (V) mukainen yhdiste voidaan valmistaa antamalla kaavan (XLVII) mukaisen yhdisteen, joka on saatettu valmistaa kuten on kuvattu 5 vaiheessa 48, reagoida suojanpoistoaineella.

Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että 10 se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: alifaattiset hiilivedyt, kuten heksaani, heptaani, ligroiini tai petrolieetteri; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; halo-genisoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi, hiilitetrakloridi, dikloo-rietaani, klooribentseeni tai diklooribentseeni; esterit, kuten etyyliformaatti, 15 etyyliasetaatti, propyyliasetaatti, butyyliasetaatti tai dietyylikarbonaatti; eetterit, kuten dietyylieetteri,di-isopropyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, dimetok-sietaani tai dietyleeniglykolidimetyylieetteri; alkoholit, kuten metanoli, etanoli, propanoli, isopropanoli, butanoli, isobutanoli, t-butanoli, isoamyylialkoholi, dietyleeniglykoli, glyseriini, oktanoli, sykloheksanoli tai etyleeniglykolimonome-20 tyylieetteri; ketonit, kuten asetoni, metyylietyyliketoni, metyyli-isobutyyliketoni, isoforoni tai sykloheksanoni; nitroyhdisteet, kuten nitroetaani tai nitrobentseeni; nitriilit, kuten asetnitriili tai isobutyronitriili; amidit, kuten formamidi, dimetyyli-formamidi, dimetyyliasetamidi tai heksametyylifosforitriamidi; ja sulfoksidit, kuten dimetyylisulfokdi tai sulfolaani. Näistä pidämme edullisina aromaattisia 25 hiilivetyjä tai halogenisoituja hiilivetyjä.

» Käytetty suojaryhmä normaalisti eliminoidaan sekoittamalla kaavan (XLVII) mukaista yhdistettä veden läsnäollessa tai käsittelemällä sitä yhdisteen kanssa, joka kykenee tuottamaan fluorianionin, kuten tetrabutyyliammoniumfluoridi. On 30 edullista, että suojanpoisto suoritetaan sekoittamalla veden läsnäollessa.

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila r 125 105556 ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa -10 °C -100 °C, edullisemmin -5 °C - 50 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä 5 että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 1-100 tuntia, edullisemmin 2-20 tuntia, tavallisesti riittää.

Reaktion mentyä loppuun tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Eräs sopiva talteenottomenetelmä käsittää esimerkiksi sen, 10 että: tislataan liuotin pois; kaadetaan reaktioseos veteen; happamoidaan tuloksena saatu seos epäorgaanisella hapolla, kuten kloorivetyhapolla tai rikkihapolla; uutetaan seos veteen sekoittumattomalla liuottimella, kuten bentseenillä, dietyyli-eetterillä tai etyyliasetaatilla; ja sitten tislataan liuotin pois uutteesta. Yleensä tuotetta voidaan käyttää lähtöaineena seuraavassa vaiheessa ilman sen enempää 15 puhdistusta. Haluttaessa tuote voidaan kuitenkin edelleen puhdistaa hyvin monella erilaisella kromatografiatekniikalla tai jälleenkiteyttämällä.

Vaihe 50 20 Tässä vaiheessa kaavan (XLVIII) mukainen yhdiste valmistetaan samanaikaisesti suojaamalla hydroksiryhmät kaavan (III) mukaisen yhdisteen 3’- ja 5’-asemissa seuraavan kaavan mukaisella yhdisteellä:

X-R6R7Si-0-SiR8R9-X

25 jossa R6, R7, R8, R9 ja X on määritelty kuten edellä. Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka suoritettiin vaiheessa 41 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä kuvattiin.

30 126 105556

Vaihe 51 Tässä vaiheessa valmistetaan kaavan (XLIX) mukainen yhdiste antamalla kaavan (XLVIII) mukaisen yhdisteen, joka on saatettu valmistaa kuten on kuvattu 5 vaiheessa 50, reagoida kaavan R1OH mukaisen karboksyylihappoyhdisteen kanssa (jossa R1 on määritety kuten edellä) tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa, kuten kaavan R*X mukaisen happohalidin (jossa R1 ja X on määritelty kuten edellä), kaavan R1OR1 mukaisen happoanhydridin (jossa R1 on määritelty kuten edellä) tai seoshappoanhydridin, esimerkiksi kaavan R1OCOOMe mukai-10 sen yhdisteen (jossa R1 ja Me on määritelty kuten edellä) tai R1OCOOEt (jossa R1 on määritelty kuten edellä), edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa. Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka suoritettiin vaiheessa 1 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä kuvattiin.

15 Vaihe 52 Tässä vaiheessa kaavan (V) mukainen yhdiste, joka on keksinnön mukaisten yhdisteiden joukossa, voidaan valmistaa antamalla kaavan (XLIX) mukaisen yhdisteen, joka on saatettu valmistaa kuten on kuvattu vaiheessa 51, reagoida 20 suojanpoistoaineen kanssa hydroksia suojaavaa ryhmää varten edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa. Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka suoritettiin vaiheessa 46 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä kuvattu.

Vaihe 53 25 Tässä vaiheessa kaavan (L) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan (III) mukaisen yhdisteen reagoida reagenssin kanssa, joka kykenee selektiivisesti suojaamaan aminoryhmän 4-asemassa ja hydroksiryhmän 5’-asemassa, edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa ja emäksen läsnäollessa.

Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole 30 105556 127 mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainkin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: alifaattiset hiilivedyt, kuten heksaani, heptaani, ligroiini tai petrolieetteri; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; halo-5 genisoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi, hiilitetrakloridi, dikloorietaani, klooribentseeni tai diklooribentseeni; esterit, kuten etyyliformaat-ti, etyyliasetaatti, propyyliasetaatti, butyyliasetaatti tai dietyylikarbonaatti; eetterit, kuten dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, dimetoksietaani tai dietyleeniglykolidimetyylieetteri; ketonit, kuten asetoni, 10 metyylietyyliketoni, metyyli-isobutyyliketoni, isoforoni tai sykloheksanoni; nitroyhdisteet, kuten asetnitriili tai isobutyronitriili; amidit, kuten formamidi, dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi tai heksametyylifosforitriamidi; ja sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi tai sulfolaani. Näistä pidämme edullisina aromaattisia hiilivetyjä tai halogenisoituja hiilivetyjä.

15

Sopivia suoja-aineita, joita voidaan käyttää tässä reaktiossa, ovat: trifenyylimetyy-likloridi, 4-metoksitrifenyylikloridi ja 4,4’-dimetoksitrifenyylimetyylikloridi. Näistä pidämme edullisena 4,4’-dimetoksitrifenyylimetyylikloridia.

20 Myöskään käytetyn emäksen laatua erityisemmin rajoiteta ja mitä vain yhdistettä, jota käytetään emäksenä tämän tyyppisissä tavanomaisissa reaktioissa, voidaan yhtä hyvin käyttää tässä. Edullisia emäksiä ovat: epäorgaaniset emäkset, kuten alkalimetallikarbonaatit, esimerkiksi natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti tai litiumkarbonaatti; alkalimetallivetykarbonaatit, kuten natriumvetykarbonaatti, 25 kaliumvetykarbonaatti tai litiumvetykarbonaatti; ja alkalimetallihydridit, kuten natriumhydridi, kaliumhydridi, bariumhydridi tai litiumhydridi. Muita edullisia emäksiä ovat: alkalimetallialkoksidit, kuten natriummetoksidi, natriumetoksidi, kalium-t-butoksidi tai litiummetoksoksidi; merkaaptaanien alkalimetallisuolat, kuten natriummetyylimerkaptaani tai natriumetyylimerkaptaani; orgaaniset 30 emäkset, kuten trietyyliamiini, tributyyliamiini, di-isopropyylietyyliamiini, metyylimorfoliini, pyridiini, 4-(N,N-dimetyyliamino)pyridiini, Ν,Ν-dimetyy-lianiliini, Ν,Ν-dietyylianiliini, l,5-diatsabisyklo[4.3.0]non-5-eeni, 1,4-diatsabisyk- 105556 128 lo[2.2.2]oktaani tai l,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni; ja orgaaniset metal-liemäkset, kuten butyylilitium tai litiumisopropyyliamidi. Näistä pidämme edullisena trietyyliamiinia tai pyridiiniä.

5 Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 10-100 °C, edullisemmin 20-80 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että 10 reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 1-100 tuntia, edullisemmin 1-20 tuntia, tavallisesti riittää.

Reaktion mentyä loppuun tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Eräs sopiva talteenottomenetelmä käsittää esimerkiksi se, 15 että: tislataan liuotin pois; kaadetaan reaktioseos veteen; happamoidaan seos epäorgaanisella hapolla, kuten kloorivetyhapolla tai rikkihapolla; uutetaan seos veteen sekoittumattomalla liuottimella, kuten bentseenillä, dietyylieetterillä tai etyyliasetaatilla; ja sitten tislataan liuotin pois uutteesta. Yleensä tuotetta voidaan käyttää lähtöaineena seuraavassa vaiheessa ilman sen enempää puhdistusta. 20 Haluttaessa tuote voidaan kuitenkin edelleen puhdistaa hyvin monella erilaisella kormatografiatekniikalla tai jälleenkiteyttämällä.

Vaihe 54 25 Tässä vaiheessa kaavan (LI) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan (L) mukaisen yhdisteen, joka on saatettu valmistaa kuten on kuvattu vaiheessa 53, reagoida kaavan R2OH mukaisen karboksyylihappoyhdisteen kanssa (jossa R2 on määritelty kuten edellä) tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa, kuten kaavan R2X mukainen happohalidi (jossa R2 ja X on määritelty kuten edellä), 30 kaavan R2OR2 mukainen happoanhydridi (jossa R2 on määritelty kuten edellä) tai seoshappoanhydridi, esimerkiksi kaavojen R2OCOOMe (jossa R2 ja Me on määritelty kuten edellä) tai R2OCOOEt (jossa R2 ja Et on määritelty kuten 105556 129 edellä) mukainen yhdiste, edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa. Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka suoritettiin vaiheessa 1 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä on kuvattu.

5 Vaihe 55 Tässä vaiheessa kaavan (LI) mukaista yhdistettä, joka on saatettu valmistaa, kuten on kuvattu vaiheessa 54, käsitellään suojanpoistoaineen kanssa, normaalisti ja edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa 5’-asemassa olevan hydroksisuojaryh-10 män suojan poistamiseksi ja siten kaavan (LII) mukaisen yhdisteen saamiseksi. Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka suoritettiin vaiheessa 17 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä on kuvattu.

Vaihe 56 15 Tässä vaiheessa annetaan kaavan (XLVI) mukaisen yhdisteen reagoida aminoa suojaavan aineen kanssa edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa 4-asemassa olevan aminosuojaryhmän vaihtamiseksi keskenään ja siten kaavan (LIU) mukaisen yhdisteen saamiseksi.

20

Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkjeä sopivista 25 liuottimista ovat: alifaattiset hiilivedyt, kuten heksaani, heptaani, ligroiini tai petrolieetteri; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; . . halogenisoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi, hiilitetrakloridi, dikloorietaani, klooribentseeni tai diklooribentseeni; esterit, kuten etyyliformaat-ti, etyyliasetaatti, propyyliasetaatti, butyyliasetaatti tai dietyylikarbonaatti; 30 eetterit, kuten dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaa-ni, dimetoksietaani tai dietyleeniglykolidimetyylieetteri; ketonit, kuten asetoni, metyylietyyliketoni, metyyli-isobutyyliketoni, isoforoni tai sykloheksanoni; 105556 130 nitroyhdisteet, kuten nitroetaani tai nitrobentseeni; nitriilit, kuten asetnitriili tai isobutyronitriili; amidit, kuten formamidi, dimetyyliformamidi, dimetyyliaseta-midi tai heksametyylifosforitriamidi; ja sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi tai sulfolaani. Näistä pidämme edullisina aromaattisia hiilivetyjä tai halogenisoituja 5 hiilivetyjä.

Sopivia suoja-aineita, joita voidaan käyttää tässä reaktiossa, ovat: trikloorietoksi-karbonyylikloridi tai tribromietoksikarbonyylikloridi. Näistä pidämme edullisena trikloorietoksikarbonyylikloridia.

10

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleesnä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa -10 °C - 100 °C, edullisemmin 5-50 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion 15 lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 1-100 tuntia, edullisemmin 2-24 tuntia, tavallisesti riittää.

Reaktion mentyä loppuun tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta ta-20 vanomaisin keinoin. Eräs sopiva talteenottomenetelmä käsittää esimerkiksi sen, että: tislataan liuotin pois; kaadetaan reaktioseos veteen; happamoidaan seos epäorgaanisella hapolla, kuten kloorivetyhapolla tai rikkihapolla; uutetaan seos veteen sekoittumattomalla liuottimella, kuten bentseenillä, dietyylieetterillä tai etyyliasetaatilla; ja sitten tislataan liuotin pois uutteesta. Yleensä tuotetta voidaan 25 käyttää lähtöaineena seuraavassa vaiheessa ilman sen enempää puhdistusta. Haluttaessa tuote voidaan kuitenkin edelleen puhdistaa hyvin monella erilaisella kromatografiatekniikalla tai jälleenkiteyttämällä.

Vaihe 57 Tässä vaiheessa kaavan (VII) mukainen yhdiste voidaan valmistaa antamalla kaavan (LIU) mukaisen yhdisteen, joka on saatettu valmistaa kuten on kuvattu 30 105556 m vaiheessa 56, reagoida suojanpoistoaineen kanssa edullisesti liuottimen läsnäollessa. Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka suoritettiin vaiheessa 49 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä on kuvattu.

5 Vaihe 58 Tässä vaiheessa kaavan (LV) mukainen yhdiste voidaan valmistaa antamalla kaavan (LIV) mukaisen yhdisteen reagoidaa sulfonyylihalidin kanssa edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa ja edullisesti emäksen läsnäollessa.

10

Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista 15 liuottimista ovat: alifaattiset hiilivedyt, kuten heksaani, heptaani, ligroiini tai petrolieetteri; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; halo-genisoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi, hiilitetrakloridi, dikloo-rietaani, klooribentseeni tai diklooribentseeni; esterit, kuten etyyliformaatti, etyyliasetaatti, propyyliasetaatti, butyyliasetaatti tai dietyylikarbonaatti; eetterit, 20 kuten dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, dimetok-sietaani tai dietyleeniglykolidimetyylieetteri; ketonit, kuten asetoni, metyylietyyli-ketoni, metyyli-isobutyyliketoni, isoforoni tai sykloheksanoni; nitroyhdisteet, kuten nitroetaani tai nitrobentseeni; nitriilit, kuten asetinitriili tai isobutyronitrii-li; amidit, kuten formamidi, dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi tai heksame-25 tyylifosforitriamidi; ja sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi tai sulfolaani. Näistä pidämme edullisina aromaattisia hiilivetyjä tai halogenisoituja hiilivetyjä.

Esimerkkejä sulfonyylihalideista, joita voidaan käyttää tässä reaktiossa, ovat: trifluorimetaanosulfonyylikloridi, trifluorimetaanisulfonyylibromidi ja p-tolu-30 eenisulfonyylikloridi. Näistä pidämme edullisena trifluorimetaanisulfonyyliklori-dia.

105556 132

Myöskään käytetyn emäksen laatua ei erityisemmin rajoiteta ja mikä vain yhdiste, jota käytetään emäksenä tämän tyyppisissä tavanomaisissa reaktioissa, voidaan yhtä hyvin käyttää tässä. Edullisia emäksiä ovat: epäorgaaniset emäkset, kuten alkalimetallikarbonaatit, esimerkiksi natriumkarbonaatti, kaliumkar-5 bonaatti tai litiumkarbonaatti; alkalimetallivetykarbonaatit, esimerkiksi natrium-vetykarbonaatti, kaliumvetykarbonaatti tai litiumvetykarbonaatti; ja alkalimetal-lihydridit, esimerkiksi natriumhydridi, kaliumhydridi, batriumhydridi tai Iitium-hydridi. Muita edullisia emäksiä ovat: alkalimetallioksidit, kuten natriummetok-sidi, natriumetoksidi, kalium-t-butoksidi tai litiummetoksidi; merkaptaanien 10 alkalimetallisuolat, kuten natriummetyylimerkaptaani tai natriumetyylimerkap-taani; orgaaniset emäkset, kuten trietyyliamiini, tributyyliamiim, di-isopropyy-lietyyliamiini, N-metyylimorfoliini, pyridiini, 4-(N,N-dimetyyliamino)pyridiini, NJN-dimetyylianiliini, N^N-dietyylianiliini, l,5-diatsabisyklo[4.3.0]non-5-eeni, l,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaani tai l,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni; ja or-15 gaaniset metalliemäkset, kuten butyylilitium tai litiumisopropyyliamidi. Näistä pidämme edullisena trietyyliamiinia tai pyridiiniä.

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio 20 lämpötilassa -20 °C - 100 °C, edullisemmin -10 °C - 50 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon

« I

reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 1-50 tuntia, edullisemmin 5-24 tuntia tavallisesti riittää.

25

Reaktion mentyä loppuun tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Eräs sopiva talteenottomenetelmä käsittää esimerkiksi sen, että: tislataan liuotin pois; kaadetaan jäljellä oleva reaktioseos veteen; happamoi-daan seos epäorgaanisella hapolla, kuten kloorivetyhapolla tai rikkihapolla; 30 uutetaan seos veteen sekoittumattomalla liuottimella, kuten bentseenillä, dietyyli-eetterillä tai etyyliasetaatilla; ja sitten tislataan liuotin pois uutteesta. Yleensä tuotetta voidaan käyttää lähtöaineena seuraavassa vaiheessa ilman sen enempää 105556 133 puhdistusta. Haluttaessa tuote voidaan kuitenkin edelleen puhdistaa hyvin monella erilaisisella kromatografiatekniikalla tai jälleenkiteyttämällä.

Vaihe 59 5 T _ __ Tässä vaiheessa kaavan (XLIV) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan (LV) mukaisen yhdisteen, joka on saatettu valmistaa kuten on kuvattu vaiheessa 58, reagoida syanisointiaineen kanssa.

10 Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen liittyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: alifaattiset hiilivedyt, kuten heksaani, heptaani, ligroiini tai 15 petrolieetteri; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; halogenisoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi, hiilitetrakloridi, dikloorietaani, klooribentseeni tai diklooribentseeni; esterit, kuten etyylifor-maatti, etyyliasetaatti, propyyliasetaatti, butyyliasetaatti tai dietyylikarbonaatti; eetterit, kuten dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaa-20 ni, dimetoksietaani tai dietyleeniglykolidimetyylieetteri; alkoholit, kuten me-tanoli, etanoli, propanoli, isopropanoli, butanoli, isobutanoli, t-butanoli, isoamyylialkoholi, dietyleeniglykoli, glyseriini, oktanoli, sykloheksanoli tai etyleeniglykolimonometyylieetteri; ketonit, kuten asetonit, metyylietyyliketoni, metyyli-isobutyyliketoni, isoforoni tai sykloheksanoni; nitroyhdisteet, kuten 25 nitroetaani tai nitrobentseeni; nitriilit, kuten asetnitriili tai isobutyronitriili; . amidit, kuten formamidi, dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi tai hek- sametyylifosforitriamidi; ja sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi tai sulfolaani. Näistä pidämme edullisina amideja.

30 Esimerkkejä syanisointiaineista, joita voidaan käyttää tässä reaktiossa, ovat: natriumsyanidi, kaliumsyanidi, trietyyliamiinisyanidi ja edullisesti kaliumsyani-di.

105556 134

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 5-100 °C, edullisemmin 10-50 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion 5 lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 1Ί00 tuntia, edullisemmin 5-24 tuntia tavallisesti riittää.

Reaktion mentyä loppuun tuote voidaan ottaa talteen tavanomaisin keinoin. Eräs 10 sopiva talteenottomenetelmä käsittää esimerkiksi sen, että: tislataan liuotin pois; kaadetaan reaktioseos veteen; happamoidaan seos epäorgaanisella hapolla, kuten kloorivetyhapolla tai rikkihapolla; uutetaan seos veteen sekoittumattomalla liuottimella, kuten bentseenillä, dietyylieetterillä tai etyyliasetaatilla; ja sitten tislataan liuotin pois uutteesta. Yleensä tuotetta voidaan käyttää lähtöaineena 15 seuraavassa vaiheessa ilman sen enempää puhdistusta. Haluttaessa tuote voidaan edelleen puhdistaa hyvin monella erilaisella kromatografiatekniikalla tai jälleen-kiteyttämällä.

Vaihe 60 20 Tässä vaiheessa kaavan (LVI) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan (LIV) mukaisen yhdisteen reagoida halogenisoivan aineen kanssa.

Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn 25 liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopviista liuottimista ovat: alifaattiset hiilivedyt, kuten heksaani, heptaani, ligroiini tai petrolieetteri; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; 30 halogenisoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi, hiilitetrakloridi, dikloorietaani, klooribentseeni tai diklooribentseeni; esterit, kuten etyylifor-maatti, etyyliasetaatti, propyyliasetaatti, butyyliasetaatti tai dietyylikarbonaatti; 105556 135 eetterit, kuten dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaa-ni, dimetoksetaani tai dietyleeniglykolidimetyylieetteri; ketonit, kuten asetoni, metyylietyyliketoni, metyyli-isobutyyliketoni, isoforoni tai sykloheksanoni; nitroyhdisteet, kuten nitroetaani tai nitrobentseeni; nitriilit, kuten asetnitriili tai 5 isobutyroni triili; amidit, kuten formamidi, dimetyyliformamidi, dimetyyliaseta- midi tai heksametyylifosforitriamidi; ja sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi tai sulfolaani.

Esimerkkejä halogenisoivista aineista, joita voidaan käyttää tässä reaktiossa, ovat: 10 fosforioksihalidit, kuten fosforioksikloridi tai fosforioksibromid; tionyylihalidit, kuten tionyylibromidi, tionyylikloridi tai tionyylijodidi. Näistä pidämme edullisena tionyyljodidia.

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila 15 ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa -20 °C -100 °C, edullisemmin 10-50 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 1-50 20 tuntia, edullisemmin 5-24 tuntia tavallisesti riittää.

Reaktion mentyä loppuun tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Eräs sopiva talteenottomenetelmä käsittää esimerkiksi sen, että: tislataan liuotin pois; kaadetaan reaktioseos veteen; happamoidaan seos 25 epäorgaanisella hapolla, kuten kloorivetyhapolla tai rikkihapolla; uutetaan seos veteen sekoittumattomalla liuottimena, kuten bentseenillä, dietyylieetterillä tai etyyliasetaatilla; ja sitten tislataan liuotin pois uutteesta. Yleensä tuotetta voidaan käyttää lähtöaineena seuraavassa vaiheessa ilman sen enempää puhdistusta. Haluttaessa tuote voidaan kuitenkin edelleen puhdistaa hyvin monella erilaisella 30 kromatografiatekniikalla tai jälleenkiteyttämällä.

136 105556

Vaihe 61 Tässä vaiheessa kaavan (XLIV) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan (LVI) mukaisen yhdisteen, joka on saatettu valmistaa kuten on kuvattu vaiheessa 5 50, reagoida syanisoivan aineen kanssa.

Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että 10 se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: alifaattiset hiilivedyt, kuten heksaani, heptaani, ligroiini tai petrolieetteri; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; halogenisoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi, hiilitetrakloridi, dikloorietaani, klooribentseeni tai diklooribentseeni; esterit, kuten etyylifor-15 maatti, etyyliasetaatti, propyyliasetaatti, butyyliasetaatti tai dietyylikarbonaatti; eetterit, kuten dietyylieetteri, diisopropyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, dimetoksietaani tai dietyleeniglykolidimetyylieetteri; alkoholit, kuten metanoli, etanoli, propanoli, isopropanoli, butanoli, isobutanoli, t-butanoli, isoamyylial-koholi, dietyleeniglykoli, glyseriini, oktanoli, sykloheksanoli tai etyleeniglykoli-20 monometyylieetteri; ketonit, kuten asetoni, metyylietyyliketoni, metyyli-isobu-tyyliketoni, isoforoni tai sykloheksanoni; nitroyhdisteet, kuten asetnitriili tai isobutyronitriili; amidit, varsinkin rasvahappoamidit, kuten formamidi, di-metyyliforamidi tai dimetyyliasetamidi ja heksa-alkyylitriamidi; ja sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi tai sulfolaani. Näistä pidämme edullisina rasvahappo-25 amideja tai heksa-alkyylifosforitriamideja.

. . Esimerkkejä syanisoivista aineista, joita voidaan käyttää tässä reaktiossa, ovat: natriumsyanidi, kaliumsyanidi tai trietyyliamiinisyanidi. Näistä pidämme edullisena kaliumsyanidia.

30

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio s 137 105556 lämpötilassa -10 °C - 200 °C, edullisemmin 10-100 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 1-100 5 tuntia, edullisemmin 5-24 tuntia tavallisesti riittää.

Reaktion mentyä loppuun tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Eräs sopiva talteenottomenetelmä käsittää esimerkiksi sen, että: tislataan liuotin pois; kaadetaan reaktioseos veteen; happamoidaan tulokse-10 na saatu seos epäorgaanisella hapolla, kuten kloorivetyhapolla tai rikkihapolla; uutetaan seos veteen sekoittumattomalla liuottimella, kuten bentseenillä, dietyyli-eetterillä tai etyyliasetaatilla; ja sitten tislataan liuotin pois. Yleensä tuotetta voidaan käyttää lähtöaineena seuraavassa vaiheessa ilman sen enempää puhdistusta. Haluttaessa tuote voidaan edelleen puhdistaa hyvin monella erilaisella 15 kromatografiatekniikalla tai jälleenkiteyttämällä.

Vaihe 62 Tässä vaiheessa kaavan (XXIX) mukainen toivottu yhdiste, joka on esillä olevan 20 keksinnön yhdisteiden joukossa, valmistetaan käsittelemällä kaavan (XLIV) mukaista yhdistettä, joka on saatettu valmistaa kuten on kuvattu vaiheessa 61, suojanpoistoaineen kanssa hydroksia suojaavaa ryhmää varten, edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa. Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka suoritettiin vaiheessa 46 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä on kuvattu.

25

Vaihe 63 Tässä vaiheessa kaavan (LVIII) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan (LVII) mukaisen yhdisteen reagoida karboksyylihapon reaktiivisen johdannaisen 30 kanssa, kuten kaavan R*X mukainen happohalidi (jossa R1 ja X on määritelty kuten edellä), kaavan R1OR1 mukainen happoanhydridi (jossa R1 on määritelty kuten edellä) tai seoshappoanhydridi, esimerkiksi kaavojen R1OCOOMe (jossa 105556 138 R1 ja Me on määritelty kuten edellä) tai R1OCOOEt (jossa R1 ja Et on määritelty kuten edellä) mukainen yhdiste, edullisesti inertissä liuottimessa emäksen poissaollessa. Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka suoritettiin vaiheessa 2 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä kuvattiin.

5

Vaihe 64 Tässä vaiheessa kaavan (Ila) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida hydroksia suojaavan aineen kanssa ainoastaan 5’-aseman hydroksiryhmän suojaamiseksi ja 10 siten saadaan kaavan (VHIa) mukainen yhdiste. Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka suoritettiin vaiheessa 5 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä kuvattiin.

Vaihe 65 15 Tässä vaiheessa kaavan (Xlla) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan (Villa) mukaisen yhdisteen, joka on saatettu valmistaa kuten on kuvattu vaiheessa 64, reagoida kaavan R1OH mukaisen karboksyylihappoyhdisteen kanssa (jossa R1 on määritelty kuten edellä) tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa, kuten 20 kaavan RxX mukainen happohalidi (jossa R1 ja X on määritelty kuten edellä), kaavan R1OR1 mukainen happoanhydridi (jossa R1 on määritelty kuten edellä) tai seoshappoanhydridi, esimerkiksi kaavojen R1OCOOMe (jossa R1 ja Me on määritelty kuten edellä) tai R'OCOOEt (jossa R1 ja Et on määritelty kuten edellä) mukainen yhdiste, edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa. Reaktio on 25 olennaisesti sama kuin se, joka suoritettiin vaiheessa 1 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä kuvattiin.

Vaihe 66 30 Tässä vaiheessa kaavan (LIX) mukainen yhdiste valmistetaan poistamalla asyylioksiiyhmä kaavan (XHa) mukaisesta yhdisteestä, joka on saatettu valmistaa kuten on kuvattu vaiheessa 65, emäksen läsnäollessa tai poissaollessa.

139 105556

Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainkin jossain määrin. Esimerkkejeä sopivista 5 liuottimista ovat: aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; halogenisoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi, hiilitetrakloridi, dikloorietaani, klooribentseeni tai diklooribentseeni; esterit, kuten etyylifor-maatti, etyyliasetaatti, propyyliasetaatti, butyyliasetaatti tai dietyylikarbonaatti; eetterit, kuten dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaa-10 ni, dimetoksietaani, dietyleeniglykolidimetyylieetteri; ketonit, kuten asetoni, metyylietyyliketoni, metyyli-isobutyyliketoni, isoforoni tai sykloheksanoni; nitroyhdisteet, kuten asetnitriili tai isobutyronitriili; amidi, kuten heksametyyli-fosforitriamidi; ja sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidit tai sulfolaani. Näistä pidämme edullisina alkoholeja.

15 Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta ja mikä vain emäs, jota yleisesti käytetään tämän tyyppisissä reaktioissa, voidaan yhtä hyvin käyttää tässä. Sopivia emäksiä ovat esimerkiksi orgaaniset emäkset, kuten trietyyliamiini, dietyyliamiini tai monometyyliamiini. Näistä trietyyliamiini on edullinen.

20

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa -10 °C - 100 °C, edullisemmin 0-50 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion 25 lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktion kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 1-100 tuntia, edullisemmin 1-24 tuntia tavallisesti riittää.

Reaktion mentyä loppuun tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta ta-30 vanomaisin keinoin. Eräs sopiva talteenottomenetelmä käsittää esimerkiksi sen, että: tislataan liuotin pois; kaadetaan reaktioseos veteen; happamoidaan seos epäorgaanisella hapolla, kuten kloorivetyhapolla tai rikkihapolla; uutetaan seos 105556 140 veteen sekoittumattomalla liuottimella, kuten bentseenillä, dietyylieetterillä tai etyyliasetaatilla; ja sitten tislataan liuotin pois uutteesta. Yleensä tuotetta voidaan käyttää lähtöaineena seuraavassa vaiheessa ilman sen enempää puhdistusta. Haluttaessa tuote voidaan kuitenkin edelleen puhdistaa hyvin monella erilaisella 5 kromatografiatekniikalla tai jälleenkiteyttämällä.

Vaihe 67 Tässä vaiheessa kaavan (LIX) mukaine yhdiste käsitellään suojanpoistoaineella 10 hydroksia suojaavaa ryhmää varten edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (LVIII) mukainen yhdiste, joka on esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden joukossa. Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka suoritettiin vaiheessa 10 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä on kuvattu.

15

Vaihe 68 Tässä vaiheessa kaavan (LVII) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida kaavan R^H mukaisen karboksyylihappoyhdisteen kanssa (jossa R1 on määritelty kuten 20 edellä) tai sen reaktiivisen johdannaisen, kuten kaavan RX mukaisen happo-halidin (jossa R1 ja X on määritelty kuten edellä), kaavan R1 OR1 mukaisen happoanhydridin (jossa R1 on määritelty kuten edellä) tai seoshappoanhydridin, esimerkiksi kaavojen R2OCOOMe (jossa (R1 ja Me on määritelty kuten edellä) tai R1OCOOEt (jossa R ja Et on määritelty kuten edellä) mukaisen yhdisteen, 25 edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (LX) mukainen yhdiste. Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka suoritettiin vaiheessa 1 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä on kuvattu.

Vaihe 69 30 Tässä vaiheessa kaavan (Ula) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida kaavan R1OH mukaisen karboksyylihappoyhdisteen kanssa (jossa R1 on määritelty kuten 105556 141 edellä) tai sen reaktiivisen yhdisteen, kuten kaavan R*X mukaisen happohalidin (jossa R1 ja X on määritelty kuten edellä), kaavan R1OR1 mukaisella happoan-hydridillä (jossa R1 on määritelty kuten edellä) tai seoshappoanhydridin, esimerkiksi kaavojen R1OCOOMe (jossa R1 ja Me on määritelty kuten edellä) tai 5 R1OCOOEt (jossa R1 ja Et on määritelty kuten edellä) mukaisella yhdisteeellä 9 edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan IVa) mukainen yhdiste. Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka suoritetaan vaiheessa 1 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä on kuvattu.

10 Vaihe 70 Tässä vaiheessa kaavan (LX) mukainen yhdiste, joka on esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden joukossa, valmistetaan poistamalla kaavan (IVa) mukaisen yhdisteen asyylioksiryhmä, joka on saatettu valmistaa kuten on kuvattu vaiheessa 15 69, edullisesti inertissä liuottimessa emäksen läsnäollessa tai poissaollessa.

Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka suoritettiin vaiheessa 65 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä on kuvattu.

Vaihe 71 20 Tässä vaiheessa kaavan (LVII) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida aminoa • # suojaavan ryhmän kanssa edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa, jolloin saatiin kaavan (LXI) mukainen yhdiste. Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka suoritettiin vaiheessa 4 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä on kuvattu.

25

Vaihe 72 Tässä vaiheessa kaavan (LXI) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida kaavan R1OH mukaisen karboksyylihappoyhdisteen kanssa (jossa R1 on määritelty kuten 30 edellä) tai sen reaktiivisen johdannaisen, kuten kaavan R1X mukaisen happohalidin (jossa R1 ja X on määritelty kuten edellä), kaavan R1 OR1 mukaisen happoanhydridin (jossa R1 on määritelty kuten edellä) tai seoshappoanhydridin, 142 105556 esimerkiksi kaavojen R1OCOOMe (jossa R1 ja Me on määritelty kuten edellä) tai R^COOEt (jossa R1 ja Et on määritelty kuten edellä) mukaisen yhdisteen edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (LXII) mukainen yhdiste. Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka suoritetaan vaiheessa 1 5 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä on kuvattu.

Vaihe 73 Tässä vaiheessa kaavan (LXIII) mukainen yhdiste, joka on keksinnön mukaisten 10 yhdisteiden joukossa, valmistetaan antamalla kaavan (LXII) mukaisen yhdisteen, joka on saatettu valmistaa kuten on kuvattu vaiheessa 72, reagoida suojanpoisto-aineen kanssa aminoa suojaavan ryhmän kanssa edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa. Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka kuvataan vaiheessa 13 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä on kuvattu.

15

Vaihe 74 Tässä vaiheessa kaavan (LXII) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan (Ula) mukaisen yhdisteen reagoida aminoa suojaavan ryhmän kanssa edullisesti 20 inertin liuottimen läsnäollessa. Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka suoritetaan vaiheessa 4 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä on kuvattu.

Vaihe 75 25 Tässä vaiheessa kaavan (Vila) mukaisen yhdisteen, joka on saatettu valmistaa kuten on kuvattu vaiheessa 74, annetaan reagoida kaavan R:OH mukaisen karboksyylihappoyhdisteen kanssa (jossa R1 on määritelty kuten edellä) tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa, kuten kaavan RxX mukainen happohalidi (jossa R1 ja X on määritelty kuten edellä), kaavan R1OR1 mukainen happoanhydridi 30 (jossa R1 on määritelty kuten edellä) tai seoshappoanhydridi, esimerkiksi kaavojen R^COOMe (jossa (R1 ja Me on määritelty kuten edellä) tai R1OCOOEt (jossa R1 ja Et on määritelty kuten edellä) mukainen yhdiste 105556 143 edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (LXIV) mukainen yhdiste. Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka suoritetaan vaiheessa 1 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä on kuvattu.

5 Vaihe 76 Tässä vaiheessa kaavan (LXII) mukainen yhdiste, joka on keksinnön mukaisten yhdisteiden joukossa, valmistetaan poistamalla asetoksiryhmä kaavan (LXTV) mukaisesta yhdisteestä, joka on saatettu valmistaa kuten kuvattu vaiheessa 75, 10 edullisesti inertissä liuottimessa ja ilman emästä tai emäksen läsnäollessa. Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka suoritetaan vaiheessa 66 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä kuvattiin.

Vaihe 77 15 Tässä vaiheessa valmistetaan kaavan (LXIII) mukainen yhdiste, joka on keksinnön mukaisten yhdisteiden joukossa, antamalla kaavan (LXII) mukaisen yhdisteen, joka on saatettu valmistaa kuten on kuvattu vaiheessa 76, reagoida suojan-poistoaineen kanssa aminoa suojaavaa ryhmää varten inertin liuottimen läsnäol-20 lessa. Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka suoritetaan vaiheessa 13 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä on kuvattu.

• ·

Kun yhdiste, joka valmistetaan jossakin vaiheista 1, 3, 6, 11, 14, 18, 22, 27, 29, 34, 39, 46, 52, 55, 62, 63, 67, 68, 70, 73 ja 77, sisältää suojaryhmän hydroksi-, amino-, 25 merkapto- tai karboksiryhmää varten, kuhunkin vaiheeseen voi myös sisältyä suojavaihe ja sen jälkeen saattaa seurata suojanpoistovaihe.

Menetelmä suojaryhmän eliminoimiseksi vaihtelee riippuen ryhmän laadusta, kuten ydin tiedetään alalla. Useat suojaryhmät voidaan kuitenkin poistaa 30 esimerkiksi seuraavalla tavalla.

Kun hydroksia suojaava ryhmä on silyyliryhmä, suojaryhmä voidaan normaalisti 144 105556 eliminoida käsittelemällä suojattua yhdistettä yhdisteellä, joka kykenee tuottamaan fluorianionin, kuten tetrabutyyliammoniumfluoridi. Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaiku-5 tusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani.

Reatkio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila 10 ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio noin huoneen lämpötilassa. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssi-en ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 10 minuuttia -18 tuntia tavallisesti 15 riittää.

Kun hydroksia suojaava ryhmä on aralkyyli- tai aralkyylioksikarbonyyliryhmä, on yleensä edullista eliminoida se saattamalla suojattu yhdiste kosketukseen pelkis-tysaineen kanssa (edullisesti katalyyttisellä pelkistyksellä huoneen lämpötilassa 20 katalysaattorin läsnäollessa ja vetykaasun) tai käyttämällä hapetusainetta inertin liuottimen läsnäollessa.

7 > ·

Suojanpoistoreaktiossa katalyyttisen pelkistyksen avulla reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei 25 erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee « liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä soipivista liuottimista ovat: alkoholit, kuten metanoli, etanoli tai isopropanoli; eetterit, kuten dietyyli-eetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani; aromaattiset hiilivedyt, kuten tolueeni, 30 bentseeni tai ksyleeni; alifaattiset hiilivedyt, kuten heksaani tai sykloheksaani; esterit, kuten etyyliasetaatti tai propyyliasetaatti; rasvahapot, kuten etikkahap-po; ja veden seokset yhden tai useamman näiden orgaanisten liuottimien kanssa.

105556 145

Myöskään käytetyn katalysaattorin laatua ei erityisemmin rajoiteta ja mitä vain katalysaattoria, jota yleensä käytetään tavanomaisiin katalyyttisiin pelkistysreaktioihin, voidaan yhtä hyvin käyttää tässä. Edullisia katalysaattoreita ovat: palladium puuhiilellä, Raney -nikkeli, platinaoksidi, platinamusta, rodium alumiiniok-5 sidilla tai trifenyylifosfiinin ja rodiumkloridin yhdistelmä ja palladium barium-sulfaatilla.

Reaktioastian paine ei ole kriittinen reaktiolle, mutta reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti 1-10 atmosfäärin paineessa.

10

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0-100 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssi-15 en ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 5 minuuttia - 24 tuntia tavallisesti riittää.

Kun hapetusta käytetään suojanpoistoreaktioon, reaktio suoritetaan normaalisti 20 ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reakti- 3 f oon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: ketonit, kuten asetoni; halogenisoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi tai hiilitet-25 rakloridi; nitriilit, kuten asetnitriili; eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofu-raani tai dioksaani; amidit, kuten dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi tai heksametyylifosforitriamidi; ja sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi.

Myöskään käytetyn hapetusaineen laatua ei erityisemmin rajoiteta ja mitä vain 30 hapetusainetta, jota yleisesti käytetään tämän tyyppisiin hapetusreaktioihin, voidaan yhtä hyvin käyttää tässä. Edullisia hapetusaineita ovat: kaliumpersulfaat-ti, natriumpersulfaatti, seriumammoniumnitraatti ja 2,3-dikloori-5,6-disyano-p- 146 105556 bentsokinoni.

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä, vaikka käytetty täsmällinen reaktiolämpöti-5 la riippuu useista reaktiokriteereistä, joista huomattakoon katalyytin luonne, pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0-150 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssin, käytetyn katalyytin ja liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa 10 olosuhteissa, 10 minuuttia - 24 tuntia tavallisesti riittää.

Vaihtoehtoisesti kun hydroksia suojaava ryhmä on aralkyyli- tai aralkyylioksikar-bonyyliryhmä, suojaryhmät voidaan eliminoida käsittelemällä suojayhdistettä alkalimetallilla, kuten litiummetallilla tai natriummetallilla, nestemäisessä 15 ammoniakissa tai alkoholissa, kuten metanolissa tai etanolissa sopivassa lämpötilassa esimerkiksi lämpötilassa -78 °C - -20 °C.

Eräs toinen menetelmä suojaryhmien eliminoimiseksi, jossa suojaryhmä on aralkyyli- tai aralkyylioksikarbonyyliryhmä, on käyttämällä alumiinikloridin ja 20 natriumjodidin yhdistelmää tai käyttämällä alkyylisilyylihalidia, kuten trimetyy-lisilyylijodidia liuottimen läsnäollessa.

Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin 25 ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: nitriilit, kuten asetnitriili; halogenisoidut hiilivedyt, varsinkin halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi; ja minkä vain kahden tai useamman näiden liuosten seokset.

30 Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0-50 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen 105556 147 monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 5 minuuttia - 3 päivää tavallisesti riittää.

5

Kun substraattiin sisältyy ryhmä, joka sisältää rikkiatomin, edulliset reagenssit ovat alumiinikloridin ja natriumjodidin yhdistelmä.

Kun hydroksia suojaava ryhmä on alkoksimetyyli-, tetrahydroksipyranyyli-, 10 tetrahydrotiopyranyyli-, tetrahydrofuranyyli-, tetrahydrotiofuranyyli- tai substituoitu etyyliryhmä, se poistetaan normaalisti ja edullisesti käsittelemällä suojayhdistettä hapolla.

Käytetyn hapon laatua ei erityisemmin rajoiteta ja mikä vain Bronsted -happo, 15 jota yleisesti käytetään tämän tyyppisissä reaktioissa, voidaan yhtä hyvin käyttää tässä. Edullisia happoja ovat: epäorgaaniset hapot, kuten kloorivetyhappo tai rikkihappo; orgaaniset hapot, kuten etikkhappo tai p-tolueenisulfonihappo; ja vahvasti hapolliset kationiset ioninvaihtohartsit, kuten Dowex (tavaramerkki) 50 W.

20

Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista 25 liuottimista ovat: alkoholit, kuten metanoli tai etanoli; eetterit, kuten tetrahydro-furaani tai dioksaani; ja veden seokset yhden tai useamman näiden orgaanisten liuottimien kanssa.

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila 30 ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0-50 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja 148 105556 käytetyn hapon ja liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 10 minuuttia - 18 tuntia tavallisesti riittää.

5 Kun suojaryhmä on allylioksikarbonyyliryhmä, suojanpoisto voidaan suorittaa yksinkertaisesti käyttämällä palladiumin ja trifenyylifosfiinin tai nikkelitetrakar-bonyylin yhdistelmää ja tällä reaktiolla on se etu, että sivureaktiot vähenevät.

Kun merkaptoa suojaava ryhmä on silyyliryhmä, se normaalisti ja edullisesti 10 eliminoidaan käsittelemällä suojayhdistettä yhdisteellä, joka kykenee tuottamaan fluoridianioneja, kuten tetrabutyyliammoniumfluoridi.

Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole 15 mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani.

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila 20 ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio noin huoneen lämpötilassa. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssi-en ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 10-18 tuntia tavallisesti riittää.

25

Kun merkaptoa suojaava ryhmä on aralkyyli- tai aralkyylioksikarbonyyliryhmä, se poistetaan edullisesti saattamalla suojattu yhdiste kontaktiin pelkistysaineen kanssa (edullisesti katalyyttisellä pelkistyksellä katalysaattorin ja vedyn läsnäollessa) tai käyttämällä hapetusainetta.

Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole 30 105556 149 mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: alkoholit, kuten metanoli, etanoli tai isopropanoli; eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani; aromaattiset hiilivedyt, 5 kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; alifaattiset hiilivedyt, kuten heksaani tai * sykloheksaani; esterit, kuten etyyliasetaatti tai propyyliasetaatti; rasvahapot, kuten etikkahappo; ja veden seokset minkä vain yhden tai useamman näiden orgaanisten liuottimien kanssa.

10 Myöskään käytetyn katalysaattorin laatua ei erityisemmin rajoiteta ja mitä vain katalysaattoria, jota yleensä käytetään tavanomaisiin katalyyttisiin pelkistysreaktioihin, voidaan yhtä hyvin käyttää tässä. Edullisia katalysaattoreita ovat: palladium kivihiilellä, Raney -nikkeli, platinaoksidi, platinamusta, rodium alumiinilla, trifenyylifosfiinin ja rodiumkloridin yhdistelmä ja palladium barriumsulfaatilla. 15

Reaktioastian paine ei ole kriittinen reaktiolle, mutta reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti 1-10 atmosfäärin paineessa.

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila 20 ei ole kriittinen keksinnölle, vaikka, kuten alalla hyvin tiedetään, täsmällinen edullinen lämpötila vaihtelee riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon katalyytin luonne, samoin kuin ragenssien ja liuottimen laatu. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0-100 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion 25 lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 5 minuuttia - 24 tuntia tavallisesti riittää.

Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn 30 liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Vesipitoiset orgaaniset 105556 150 liuottimet ovat edullisia. Esimerkkejä sopivista orgaanisista liuottimista, jotka voivat muodostaa osan sellaisesta liuotinsysteemistä, ovat: ketonit, kuten mety-leenikloridi, kloroformi tai hiilitetrakloridi; nitriilit, kuten asetnitriili; eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani; amidit, kuten dimetyylifor-5 mamidi, dimetyyliasetamidi tai heksametyylifosforitriamidi; ja sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi.

Myöskään käytetyn hapettavan aineen laatua ei erityisemmin rajoiteta ja mikä vain hapettava aine, jota yleisesti käytetään tämän tyyppisten yhdisteiden hape-10 tuksessa, voidaan yhtä hyvin käyttää tässä. Edullisia hapettavia aineita ovat: kaliumpersulfaatti, natriumpersulfaatti, seriumammoniumnitraatti ja 2,3-dikloori- 5,6-disyano-p-bentskinoni.

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila 15 ei ole kriittinen keksinnölle, vaikka, kuten alalla hyvin tiedetään, täsmällinen edullinen lämpötila vaihtelee riippuen monista tekijöistä, joitsta huomattakoon hapettavan aineen laatu samoin kuin reagenssien ja liuottimen laatu. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0-150 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon 20 reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 10 minuuttia - 24 tuntia tavallisesti riittää.

Kun merkaptoa suojaava ryhmä on aralkyyli- tai aralkyylioksikarbonyyliryhmä, se 25 voidaan myös poistaa antamalla suojatun yhdisteen reagoida alkalimetallin kanssa, kuten litiummetallin tai natriummetallin, nestemäisessä ammoniakissa tai alkoholissa, kuten metanolissa tai etanolissa, sopivassa lämpötilassa, esimerkiksi lämpötilassa -78 °C - -20 °C.

30 Merkaptoa suojaava ryhmä, kun se on aralkyyli- tai aralkyylioksikarbonyyliryhmä, voidaan myös poistaa antamalla suojatun yhdisteen reagoida alumiinikloridin ja natriumjodidin yhdistelmän kanssa tai alkyylsilyylihalidin kanssa, kuten trimetyy- 151 105556 lisilyylijodidin.

Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole 5 mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: nitriilit, kuten asetnitriili; halogenisoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi; minkä vain kahden tai useamman näiden orgaanisten liuottimien seokset.

10

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0-50 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja 15 käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 5 minuuttia - 3 päivää tavallisesti riittää.

Erityisen edullinen suojanpoistoaine on alumiinikloridin ja natriumjodidin 20 yhdistelmä.

Kun merkaptoa suojaava ryhmä on alkoksimetyyli-, tetrahydropyranyyli-, tetra-hydrotiopyranyyli-, tetrahydrofuranyyli-, tetrahydrotiofuranyyli- tai substituoitu etyyliryhmä, se normaalisti ja edullisesti eliminoidaan käsittelemällä suojayhdis-25 tettä hapolla edullisesti liuottimen läsnäollessa.

Käytetyn hapon laatua ei erityisemmin rajoiteta ja mitä vain Bronsted -happoa, jota yleisesti käytetään tämän tyyppisiin reaktioihin, voidaan yhtä hyvin käyttää tässä. Edullisia happoja ovat: epäorgaaniset hapot, kuten kloorivetyhappo tai 30 rikkihappo; orgaaniset hapot, kuten etikkahappo tai p-tolueenisulfonihappo; ja vahvasti happamat kationinvaihtohartsit, kuten Dowex (kauppanimi) 50W.

152 105556

Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista 5 liuottimista ovat: alkoholit, kuten metanoli tai etanoli; eetterit, kuten tetrahydro-furaani tai dioksaani; ja veden ja minkä vain yhden tai useamman näiden orgaanisten liuottimien seokset.

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila 10 ei ole kriittinen keksinnölle, vaikka, kuten alalla hyvin tunnetaan, täsmällinen edullinen lämpötila vaihtelee riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon käytetyn hapon laatu samoin kuin reagenssien ja liuottimen laatu. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0-50 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon 15 reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 10 minuuttia - 18 tuntia tavallisesti riittää.

Kun merkaptoa suojaava ryhmä on alkenyylioksikarbonyyliryhmä, suojanpoisto 20 suoritetaan normaalisti ja edullisesti käsittelemällä suojayhdistettä emäksellä samoissa reaktio-olosuhteissa kuin ne, joita käytettiin, kun hydroksia suojaava ryhmä on edellä mainittu alifaattinen asyyli-, aromaattinen asyyli- tai alkoksikar-bonyyliryhmä.

25 Kun merkaptoa suojaava ryhmä on allyylioksikarbonyyliryhmä, suojanpoisto voidaan suorittaa yksinkertaisesti käyttämällä palladiumin ja trifenyylifosfiinin tai nikkelitetrakarbonyylin yhdistelmää, jolla on se etu, että sivureaktioita voidaan vähentää.

30 Kun aminoa suojaava ryhmä on silyyliryhmä, se poistetaan normaalisti ja edullisesti käsittelemällä suojayhdistettä yhdisteellä, joka kykenee tuottamaan fluo-rianionin, kuten tetrabutyyliammonifluoridi.

i 105556 153

Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista 5 reagensseista ovat eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani.

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio noin huoneen lämpötilassa. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti 10 riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssi-en ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 10-18 tuntia tavallisesti riittää.

Kun aminoa suojaava ryhmä on aralkyyli- tai aralkyylioksikarbonyyliryhmä, se 15 poistetaan edullisesti saattamalla suojattu yhdiste kontaktiin pelkistysaineen kanssa (edullisesti katalyyttisellä pelkistyksellä katalysaattorin läsnäollessa) tai käyttämällä hapetusainetta liuottimen läsnäollessa.

Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta katalyyttisessä pelkistyksessä, 20 sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: alkoholit, kuten metanoli, etanoli tai isopropanoli; eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani; aromaattiset hiilivedyt, kuten tolueeni, bentseeni tai ksyleeni; alifaattiset hiilivedyt, kuten heksaani tai sykloheksaani; esterit, kuten etyyliasetaatti tai propyy-25 liasetaatti; rasvahapot, kuten etikkhappo; ja veden seokset minkä vain yhden tai useamman näiden orgaanisten liuottimien kanssa.

Käytetyn katalyytin laatua ei erityisemmin rajoiteta ja mikä vain katalyytti, jota yleisesti käytetään tämän tyyppisissä katalyyttisissä pelkistyksissä, voidaan yhtä 30 hyvin käyttää tässä. Edullisia katalyyttejä ovat: palladium puuhiilellä, Raney nikkeli, platinaoksidi, platinamusta, rodium alumiinilla, trifenyylifosfiinin ja rodiumkloridin yhdistelmä tai rodium bariumsulfaatilla.

105556 154

Reaktioastian paine ei ole kriittinen reaktiolle, mutta reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti 1-10 atmosfäärin paineessa.

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila 5 ei ole kriittinen keksinnölle, vaikka, kuten alalla hyvin tiedetään, täsmällinen edullinen lämpötila vaihtelee riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon katalyytin laatu samoin kuin reagenssien ja liuottimen laatu. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0-100 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion 10 lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 5 minuuttia - 24 tuntia tavallisesti riittää.

Hapetusreaktion tapauksessa tämä suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuotti-15 men läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Vesipitoiset orgaaniset liuottimet ovat edullisia. Esimerkkejä sopivista orgaanisista liuottimista, jotka voivat muodostaa osan sellaisesta liuotinsysteemis-20 tä, ovat: ketonit, kuten asetoni; halogenisoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi tai hiilitetrakloridi; nitriilit, kuten asetnitriili; eetterit, kuten dietyyli-eetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani; amidit, kuten dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi tai heksametyylifosforitriamidi; ja sulfoksidit, kuten dimetyy-lisulfoksidi.

25 ψ

Myöskään käytettyä hapettavaa ainetta ei erityisemmin rajoiteta ja mikä vain hapettava aine, jota yleisesti käytetään tämän tyyppisten yhdisteiden hapetuksessa, voidaan yhtä hyvin käyttää tässä. Edullisia hapettavia aineita ovat: kaliumper-sulfaatti, natriumpersulfaatti, seriumammoniumnitraatti ja 2,3-dikloori-5,6-30 disyano-p-bentskinoni.

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila 155 105556 ei ole kriittinen keksinnölle, vaikka, kuten alalla hyvin tiedetään, täsmällinen edullinen lämpötila vaihtelee riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon hapettavan aineen laatu samoin kuin reagenssien ja liuottimen laatu. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0-150 °C. Reaktioon vaadittu 5 aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 10 minuuttia - 24 tuntia tavallisesti riittää.

10 Kun aminoa suojaava ryhmä on allyylioksikarbonyyliryhmä, varsinkin, se voidaan poistaa yksinkertaisesti käyttämällä palladiumin ja trifenyylifosfiinin tai nikkelitet-rakarbonyylin yhdistelmää, jolla on se etu, että sivureaktioita voidaan vähentää.

Kun karboksia suojaava ryhmä on alempi alkyyliryhmä tai allyyliryhmä, se 15 voidaan poistaa käsittelemällä suojaryhmää hapolla tai emäksellä.

Sopivia happoja ovat kloorivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo ja bromivetyhap-po. Emäksen laatu ei ole kriittinen, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta yhdisteen muihin osiin. Edullisia emäksiä ovat: alkalimetal-20 likarbonaatit, kuten natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti; alkalimetallihyd-roksidit, kuten natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi; ja väkevä ammoniakin liuos metanolissa.

Kuitenkin hydrolyysiin, jossa käytetään emästä, liittyy joskus isomerisointi.

25

Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista 30 liuottimista ovat: vesi; veden ja yhden tai useamman orgaanisen liuottimen seos, kuten alkoholi (esimerkiksi metanoli, etanoli tai propanoli) tai eetteri (esimerkiksi tetrahydrofuraani tai dioksaani).

105556 156

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0-150 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssi-5 en ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 1-10 tuntia tavallisesti riittää.

Kun karboksia suojaava ryhmä on diaryylimetyyliryhmä, kuten difenyylimetyyli-ryhmä, se poistetaan normaalisti ja edullisesti käsittelemällä suojayhdistettä 10 hapolla edullisesti liuottimen läsnäollessa.

Edullisia liuottimia, joita voidaan käyttää tässä reaktiossa, ovat aromaattiset hiilivedyt, kuten anisoli; ja edullisia happoja ovat orgaaniset fluorit, kuten trifluorietikkahappo.

15

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle, vaikka, kuten alalla hyvin tiedetään, täsmällinen edullinen lämpötila vaihtelee riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon käyteyn hapon laatu samoin kuin reagenssien ja liuottimen laatu. Yleensä 20 pidämme sopivana suorittaa reaktio noin huoneen lämpötilassa. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 30 minuuttia - 10 tuntia tavallisesti riittää.

25 . . Kun karboksia suojaava ryhmä on aralkyyliryhmä tai alempi haloalkyyliryhmä, se poistetaan normaalisti ja edullisesti pelkistämällä edullisesti liuottimen läsnäollessa.

30 Pelkistävässä suojanpoistossa, kun karboksia suojaava ryhmä on alempi haloalkyyliryhmä, se edullisesti poistetaan kemiallisella pelkistyksellä käyttämällä sinkin ja etikkahapon yhdistelmää; ja kun karboksia suojaava ryhmä on aralkyyliryhmä, i 105556 157 se poistetaan edullisesti katalyyttisellä pelkistyksellä käyttämällä katalysaattoria kuten palladiumia puuhiilellä tai platinaa vedyn läsnäollessa tai kemiallisella pelkistyksellä käyttämällä alkalimetallisulfidia, kuten kaliumsulfidia tai natrium-' sulfidia.

5 Nämä molemmat pelkistysreaktiot suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon ja siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain 10 määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: alkoholit, kuten metanoli tai etanoli; eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani; rasvahapot, kuten etikka-happo; ja veden ja minkä vain yhden tai useamman näiden orgaanisten liuottimien seokset.

15 Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0 °C - noin huoneen lämpötila. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Silöä edellytyksellä että 20 reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 5 minuuttia - 12 tuntia tavallisesti riittää.

Kun karboksia suojaava ryhmä on alkoksimetyyliryhmä, se poistetaan normaalisti ja edullisesti käsittelemällä suojaryhmää hapolla edullisesti liuottimen läsnäolles-25 sa.

Käytetyn hapon laatua ei erityisemmin rajoiteta ja mikä vain Bronsted -happo, jota yleisesti käytetään tämän tyyppissä reaktioissa , voidaan yhtä hyvin käyttää tässä. Edullisia happoja ovat: epäorgaaniset hapot, kuten kloorivetyhappo tai 30 rikkihappo; ja orgaaniset hapot, kuten etikkahappo tai p-tolueensulfonihappo.

Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn 158 105556 liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopviista liuottimista ovat: alkoholit, kuten metanoli tai etanoli; etteerit, kuten tetrahydro-5 furaani tai dioksaani; ja veden ja minkä vain yhden tai useamman näiden orgaanisten liuottimien seokset.

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktion 10 lämpötilassa 0-50 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 10 minuuttia - 18 tuntia tavallisesti riittää.

15

Karboksia suojaava ryhmä voidaan myös suorittaa käyttämällä ammoniakkia tavanomaisin keinoin, mutta tässä tapauksessa sitä seuraa joskus amidointi.

Haluttaessa karboksyylihappoyhdisteiden alkalimetallisuolat valmistetaan, kuten 20 on kuvattu edellä ja voidaan valmistaa tavanomaisin keinoin liuottamalla vapaa karboksyylihappo veden ja veteen sekoittumattoman liuottimen, kuten etyyliasetaatin seokseen, lisäämällä alkalimetallikarbonaatin tai alkalimetallivetykar-bonaatin vesiliuos, kuten kaliumkarbonaattia ja natriumvetykarbonaattia, sopivassa lämpötilassa esimerkiksi lämpötilassa 0 °C - huoneen lämpötila, säätämällä pH 25 arvoon noin 7 ja sitten keräämälllä saostuma, joka erottuu seoksesta esimerkiksi . suodattamalla.

4

Lisäksi haluttaessa esteriyhdiste, jolla on esteriryhmä, joka on helposti hydrolysoitavissa in vivo, voidaan valmistaa antamalla vapaan karboksyylihapon suolan 30 reagoida esimerkiksi noin kahden emäsekvivalentin kanssa (edullisesti orgaaninen emäs, kuten trietyyliamiini tai disykloheksyyliamiini, alkalimetallihydridi, kuten natriumhydridi tai alkalimetallikarbonaatti tai vetykarbonaatti, kuten 105556 159 natriumvetykarbonaatti, natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti); ja sen jälkeen antamalla tuotteen reagoida sopivan alkylointiaineen kanssa (joka on valittu, kuten tiedetään, halutun esteriryhmän viemiseksi), esimerkiksi: alifaatti-nen asyylioksimetyylihalidi, kuten asetoksimetyylikloridi tai propionyylioksimetyy-5 libromidi; l-(alempi alkoksi)karbonyylioksietyylihalidi, kuten 1-metoksikarbonyy-lioksietyylikloridi tai l-etoksikarbonyylioksietyylijodidi; ftalidyylihalidi; tai (2-okso-5-metyyli-l,3-dioksolen-4-yyli)metyylihalidi. Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reakti-10 oon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: eetterit, kuten tetrahydrofuraani; ja polaariset liuottimet, kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidi, dime-tyylisulfoksidi, heksametyyliforsforitriamidi tai trietyylifosfaatti.

15 Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0-100 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssi-en ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suorite-20 taan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 0,5 - 10 tuntia tavallisesti riittää.

Karboksyylihappoyhdisteet, joita käytetään esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, ovat kaupallisesti saatavilla ja niitä voidaan valmistaa millä vain sopivalla menetelmällä esimerkiksi niillä, jotka on kuvattu vaiheis-25 sa 78-99 seuraavissa reaktiokaavioissa.

» 160 105556

Vaihe 99

HO(CH2)nCOOH -»> RFo(CH2)nCOOH

(LXV) v (LXXm)

Vaihe 80

Vaihe 78

Vaihe 79 N\.

RDOCOO(CH2)nCOOH HO(CH2)nCOORA RDCOO(CH2)nCOOH

(LXVIT) (LXVm) v ·. o, Vaihe 83

Vaihe 81

Vaihe 82 N.

H00C<C^1)C00RA REOiCH^COORA w^)„COORA

(tXX) (LXXII)

Vaihe 84 'f

RE0(CH2)nC00H

(LXXI) 161 105556 i

X(CH2)nCOORA

(LXXII)

Vaihe 85

N3(CH2)nCOORA _Vaihe 86 ,, N3(CH2)nCOOH

(LXXIV) (LXXIX)

Vaihe 87

H2N(CH2)nCOORA

(LXXV)

Vaihe 88

H2N(CH2)nCOOH -Vaiheko-^ RD0C0NZ(CH2)nC00H

(LXXVm)

Vaihe 89

RDCONZ(CH2)nCOOH

(LXXVII) 162 105556

X(CH2)nCOORA

(LXXII) ^^v^Vaihe 96

Vaihe 91 Vaihe 100

RCC0S(CH2)nC00RA NCiCH^COORA RBS(CH2)nCOORA

(LXXX) (LXXXVm) (LXXXV)

Vaihe 92 Vaihe 97

Vaihe 101 f

HS(CH2y:OORA RBS(CH2)nCOOH

(LXXXI) NCCCH^COOH (LXXXVI) \ (LXXXIX)

Vaihe 93

Vaihe 98 \

AgS(CH2)nCOORA \ (LXXXII) \

Vaihe 94

HS(CH2)nCOOH

,f (LXXXVII)

RBSS(CH2)nCOORA

(LXXXm) ' Vaihe 95

RBSS(CH2)nCOOH

(LXXXTV) 163 105556 nh2 nh2 /0 HO Vaihe 102 H0 i (ma) (mb) NHR1 1 II Λ 0ΛΝ^ R3° „ Vaihe 103 R30 Ύί.

0R2 H OR2 CN

(Ia) (lb) 164 105556

Edellä olevissa kaavoissa;

Ra on alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia; p n 5 RD ja Ru on alkyyli-, aryyli- tai aralkyyliryhmä;

Rd on alkyyli-, aryyli- tai aralkyyliryhmä;

TY

R on alkyyli-, aryyli-, aralkyyli- tai halogeeni-substituoitu alkyyliryhmä; 10 p R on alkyyli-, aryyli- tai aralkyyliryhmä; p R on tnalkyylisilyyliryhmä.

15 X on halogeeniatomi; ja Z on vetyatomi tai RDCO (jossa RD on määritelty kuten edellä).

Esimerkkejä alkyyli-, aryyli-, aralkyyli- ja halogeeni-substituoiduista alkyyliryhmis-20 tä ja halogeeniatomeista, joihin viitataan edellä, on annettu aikaisemmin samantapaisten ryhmien ja atomien yhteydessä, joita voidaan sisällyttää substituenttei-hin A, B ja C.

Vaihe 78 25 Tässä vaiheessa voidaan valmistaa kaavan (LXVI) mukainen yhdiste antamalla kaavan (LXV) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan RDOCOX mukaisen substituoidun oksikarbonyylihalidin kanssa (jossa RD ja X on määritelty kuten edellä) edullisesti inertissä liuottimessa ja emäksen läsnäollessa.

Sopivia liuottimia, joita voidaan käyttää tässä reaktiossa ovat veden seokset yhden tai useamman etteerin kanssa, kuten dietyylieetterin, tetrahydrofuraanin 30 165 105556 tai dioksaanin.

Käytetyn emäksen laatua ei erityisemmin rajoiteta ja mitä vain emästä, jota yleisesti käytetään tämän tyyppisissä tavanomaisissa reaktioissa , voidaan yhtä 5 hyvin käyttää tässä. Esimerkkejä sopivista epäorgaanisista emäksistä ovat: ψ alkalimetallikarbonaatit, esimerkiksi natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti tai litiumkarbonaatti; ja alkalimetallihydroksidit, esimerkiksi natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, bariumhydroksidi tai litiumhydroksidi. Esimerkkejä sopivista orgaanisista emäksistä ovat: trietyyliamiini, tributyyliamiini, di-isopropyylietyy-10 liamiini, N-metyylimorfoliini, pyridiini, 4-(NJ^-dimetyyliamino)pyridiini, Ν,Ν-dimetyylianiliini, Ν,Ν-dietyylianiliini, l,5-diatsabisyklo[4.3.0]non-5-eeni, 1,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaani ja l,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni. Näistä pidämme edullisina alkalimetallihydroksideja ja orgaanisia emäksiä (varsinkin pyri-diiniä, N-metyylimorfoliinia ja l,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeniä).

15

Reaktion mentyä loppuun tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Eräs opiva talteenottomenetelmä käsittää esimerkiksi sen, että: suodatetaan liukenmattomat ainekset pois; tislataan liuotin pois; kaadetaan reaktioseos veteen; happamoidaan seos epäorgaanisella hapolla, kuten kloorive-20 tyhapolla tai rikkihapolla; uutetaan seos veteen sekoittumattomalla liuottimena, kuten bentseenillä, dietyylieetterillä tai etyyliasetaatilla; ja sitten tislataan liuotin pois uutteesta. Yleensä tuotetta voidaan käyttää lähtöaineena seuraavassa vaiheessa ilman sen enempää puhdistusta. Haluttaessa tuote voidaan kuitenkin puhdistaa hyvin monella erilaisella kromatografiatekniikalla tai jälleenkiteyttä- 25 mällä.

: Vaihe 79 Tässä vaiheessa kaavan (LXVII) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla 30 kaavan (LXV) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan RAOH mukaisen alkoholin kanssa (jossa RA on määritelty kuten edellä) edullisesti inertissä liuottimessa ja hapon läsnäollessa.

166 105556

Edullisia liuottimia, joita voidaan käyttää tässä reaktiossa, ovat alkoholit, kuten metanoli ja etanoli.

Käytetyn hapon laatua ei erityisemmin rajoiteta ja mikä vain happo, jota voidaan 5 käyttää tämän tyyppisessä tavanomaisessa reaktiossa happokatalyyttinä, voidaan yhtä hyvin käyttää tässä. Esimerkkejä edullisista Bronsted -hapoista ovat: epäorgaaniset hapot, kuten kloorivetyhappo, bromivetyhappo, rikkihappo, perk-loorihappo tai fosforihappo; ja orgaaniset hapot, kuten etikkahappo, muurahaishappo, oksaalihappo, metaanisulfonihappo,p-tolueenisulfonihappo, trifluorietik-10 kahappo ja trifluorimetaanisulfonihappo. Esimerkkejä edullisista Lewis -hapoista ovat: sinkkikloridi, tinatetrakloridi, booritrikloridi, booritrifluoridi ja booritribro-midi. Näistä pidämme edullisina epäorgaanisia happoja (varsinkin rikkihappoa).

Reaktion mentyä loppuun tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta ta-15 vanomaisin keinoin. Eräs sopiva talteenottomenetelmä käsittää sen, että: suodatetaan liukenemattomat ainekset pois; tislataan liuotin pois; kaadetaan reak-tioseos veteen; happamoidaan seos epäorgaanisella hapolla, kuten kloorivetyha-polla tai rikkihapolla; uutetaan seos veteen sekoittumattomalla liuottimena, kuten bentseenillä, dietyylieetterillä tai etyyliasetaatilla; ja sitten tislataan liuotin 20 pois uutteesta. Yleensä tuotetta voidaan käyttää lähtöaineena seuraavassa vaiheessa ilman sen enempää puhdistusta. Haluttaessa tuote voidaan kuitenkin edelleen puhdistaa hyvin monella erilaisella kromatografiatekniikalla tai jälleen-kiteyttämällä.

25 Vaihe 80 ’ Tässä vaiheessa kaavan (LXVIII) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan (LXV) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan RFX mukaisen tri-substituoi-dun silyylihalidin kanssa (jossa RF ja X on määritelty kuten edellä) edullisesti 30 inertin liuottimen läsnäollessa ja emäksen läsnäollessa.

Sopivia liuottimia, joita voidaan käytttää tässä reaktiossa, ovat veden seokset 167 105556 yhden tai useamman eetterin kanssa, kuten dietyylieetterin, tetrahydrofuraanin tai dioksaanin.

Käytetyn emäksen laatua ei erityisemmin rajoitea ja mitä vain emästä, jota käyte-5 tään tämän tyyppisessä tavanomaisessa reaktiossa , voidaan yhtä hyvin käyttää tässä. Esimerkkejä sopivista epäorgaanisista emäksistä ovat: alkalimetallikar-bonaatit, esimerkiksi natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti tai litiumkarbonaati; ja alkalimetallihydroksidit, esimerkiksi natriumhydroksid, kaliumhydroksidi, bariumhydroksi tai litiumhydroksidi. Esimerkkejä sopivista orgaanisista emäksistä 10 ovat: trietyyliamiini, tributyyliamiini, di-isopropyylietyyliamiini, N-metyylimorfolii- ni, pyridiini, 4-(N,N-dimetyyliamino)pyridiini, Ν,Ν-dimetyylianiliini, NJN-dietyy-lianiliini, l,5-diatsabisyklo[4.3.0]non-5-eeni, l,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaani ja 1,8-diatsabusyklo[5.4.0]undek-7-eeni. Näistä pidämme edullisina alkalimetallihyd-roksideja ja orgaanisia emäksiä (varsinkin pyridiiniä, N-metyylimorfoliinia tai 1,8-15 diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeniä).

Reaktion mentyä loppuun tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Eräs sopiva talteenottomenetelmä käsittää esimerkiksi sen, että: suodatetaan liukenemattomat ainekset pois; tislataan liuotin pois; kaadetaan 20 reaktioseos veteen; happamoidaan seos epäorgaanisella hapolla, kuten kloorive-tyhapolla tai rikkihapolla; uutetaan seos veteen sekoittumattomalla liuottimella, kuten bentseenillä, dietyylieetterillä tai etyyliasetaatilla; ja sitten tislataan liuotin pois uutteesta. Yleensä tuotetta voidaan käyttää lähtöaineena seuraavassa vaiheessa ilman sen enempää puhdistusta. Haluttaessa tuote voidaan kuitenkin 25 edelleen puhdistaa hyvin monella erilaisella kromatografiatekniikalla tai jälleen-kiteyttämällä.

Vaihe 81 30 Tässä vaiheessa kaavan (LXIX) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan (LXVII) mukaisen yhdisteen reagoida hapettavan aineen kanssa edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa.

168 105556

Edullisia liuottimia, joita voidaa käyttää tässä reaktiossa, ovat ketonit, kuten asetoni tai metyylietyyliketoni ja veden seokset yhden tai useamman näiden ketonien kanssa.

5 Tässä reaktiossa käytetyn hapettavan aineen laatua ei erityisemmin rajoiteta ja mikä vain sellainen aine, jota yleisesti käytetään tavanomaisissa hapetusreaktiois-sa, voidaan yhtä hyvin käyttää tässä. Esimerkkejä edullisista epäorgaanisista metallia hapettavista aineista ovat: mangaanioksidit ja niiden johdannaiset, kuten kaliumpermaganaatti tai mangaanidioksidi; ruteniumoksidit, kuten ruteniumtetra-10 oksidi; seleenioksidit, kuten seleenidioksidi; rautayhdisteet, kuten ferrikloridi; osmiumyhdisteet, kuten osmiumtetraoksidi; hopeayhdisteet, kuten hopeaoksidi; elohopeayhdisteet, kuten elohopea-asetaatti; lyijy-yhdisteet, kuten lyijyoksidi tai lyijytetraoksidi; kromihappoyhdisteet, kuten kaliumkromaatti, kromihappo- tai rikkihappokompleksi tai kromihappo- ja pyridiinikompleksi; ja seriumyhdisteet, 15 kuten seriumammoniumnitraatti. Esimerkkejä edullisista epäorgaanisista halogee nia sisältävistä hapettavista aineista ovat: halogeenimolekyylit, kuten kloori-, bromi- tai jodimolekyyli. Esimerkkejä muista edullisista epäorgaanisista hapettavista aineista ovat: peijodaatit, kuten natriumperjodaatti; otsoni; vesipitoinen vetyperoksidi; nitriitit, kuten nitrohappo; kloorihappoyhdisteet, kuten kaliumklo-20 riitti tai natriumkloriitti; ja perrikkihappoyhdisteet, kuten kaliumpersulfaatti tai natriumpersulfaatti. Esimerkkejä edullisista orgaanisista hapettavista aineista ovat: orgaaniset hapettavat aineet, joita käytetään dimetyylisulfoksidihapetukses-sa, kuten disykloheksyylikarbodi-imidi, oksalyylikloridi, etikkahappoanhydridi tai fosforipentoksidikompleksi, tai pyridiini- ja vedetön rikkihappokompleksi; 25 peroksidit, kuten t-butyyliperoksidi; stabiilit kationit, kuten trifenyylimetyylikatio-ni; sukkinimidit, kuten j^-bromisukkinimidi; hypokloriittiyhdisteet, kuten t-butyylihydrokloriitti; atsodikarboksyylihappoyhdisteet, kuten atsodikarboksylaat-ti; trifenyylifosfiininjadisulfidienseos, kuten dimetyylidisulfidi, difenyylidisulfidi tai bipyridyylidisulfidi; nitriitit, kuten metyylinitriitti; tetrahalogeeniyhdisteet, 30 kuten hiilitetrabromidi; ja kinoniyhdisteet, kuten 2,3-dikloori-5,6-disyano-p-bentskinoni.

i 169 105556

Reaktion mentyä loppuun tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta ta-vanomaisi keinoin. Eräs sopiva talteenottomenetelmä käsittää esimerkiksi sen, että: suodatetaan liukenemattomat ainekset pois; tislataan liuotin pois; kaadetaan reaktioseos veteen; happamoidaan seos epäorgaanisella hapolla, kuten kloorive-5 tyhapolla tai rikkihapolla; uutetaan seos veteen sekoittumattomalla liuottimella, r kuten bentseenillä, dietyylieetterillä tai etyyliasetaatilla; ja sitten tisltaan liuotin pois uutteesta. Yleensä tuotetta voidaa käyttää lähtöaineena seuraavassa vaiheessa ilman sen enempää puhdistusta. Haluttaessa tuote voidaan kuitenkin edelleen puhdistaa hyvin monella erilaisella kromatografiatekniikalla tai jälleenkiteyttä-10 mällä.

Vaihe 82 Tässä vaiheessa kaavan (LXX) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan 15 (LXVII) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan R X mukaisen alkyyli-, aryyli- tai aralkyylihalidin kanssa (jossa RE ja X on määritelty kuten edellä) edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa ja emäksen läsnäollessa.

Esimerkkejä liuottimista, joita voidaan käyttää tässä reaktiossa, ovat: alifaattiset 20 hiilivedyt, kuten heksaani, heptaani, ligroiini tai petrolieetteri; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; eetterit, kuten dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, dimetoksietaani ja dietyleenigly-kolidimetyylieetteri; ketonit, kuten asetoni, metyylietyyliketoni, metyyli-isobutyyli-ketoni, isoforoni tai sykloheksanoni; nitroyhdisteet, kuten nitoretaani tai nitro-25 bentseeni; ja nitriilit, kuten asetnitriili tai isobutyronitriili.

9

Esimerkkjä emäksistä, joita voidaan käyttää tässä reaktiossa, ovat: epäorgaaniset emäkset, erityisesti alkalimetallikarbonaatit (kuten natriumkarbonaatti, kalium-karbonaatti tai litiumkarbonaatti) ja alkalimetallihydroksidit (kuten natrium-30 hydroksidi, kaliumhydroksidi, bariumhydroksidi tai litiumhydroksidi); ja orgaaniset emäkset, kuten trieyyliamiini, tributyyliamiini, di-isopropyylietyy-liamiini, N-metyylimorfoliini, pyridiini, 4-(N,N-dimetyyliamino)pyridiini, Ν,Ν- 170 105556 dimetyylianiliini, NJV-dietyylianiliini, l,5-diatsabisyklo[4.3.0]non-5-eeni, 1,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaani ja l,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni. Näistä pidämme edullisina alkalimetallihydroksideja ja orgaanisia emäksiä (varsinkin pyri-diiniä, N-metyylimorfoliinia ja l,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeniä).

5 «

Reaktion mentyä loppuun tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin.Eräs sopiva talteenottomenetelmä käsittää esimerkiksi sen, että: suodatetaan liukenemattomat ainekset pois; tislataan liuotin pois; kaadetaan reaktioseos veteen; happamoidaan seos epäorgaanisella hapolla, kuten kloorive-10 tyhapolla tai rikkihapolla; uutetaan seos veteen sekoittamattomalla liuottimena, kuten bentseenillä, dietyylieetterillä tai etyyliasetaatilla; ja sitten tislataan liuotin pois uutteesta. Yleensä tuotetta voidaan käyttää lähtöaineena seuraavassa vaiheessa ilman sen enempää puhdistusta. Haluttaessa tuote voidaan kuitenkin edelleen puhdistaa hyvin monella erilaisella kromatografiatekniikalla tai jälleen-15 kiteyttämällä.

Vaihe 83 Tässä vaiheessa kaavan (LXXII) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla 20 kaavan (LXVIT) mukaisen yhdisteen reagoida halogenisoivan aineen tai sulfonyy-lihalidin kanssa edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa ja emäksen läsnäollessa.

Esimerkkejä edullisista liuottimista, joita voidaan käyttää tässä reaktiossa, ovat: alifaattiset hiilivedyt, kuten heksaani, heptaani, ligroiini tai petrolieetteri; 25 aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; eetterit, kuten dietyylieetteri,di-isopropyylieetteri,tetrahydrofuraani,dioksaani,dimetoksietaani, dietyleeniglykolidimetyylieetteri; ketonit, kuten asetoni, metyylietyyliketoni, metyyli-isobutyyliketoni, isoforoni tai sykloheksanoni; nitroyhdisteet, kuten nitroetaani tai nitrobentseeni; ja nitriilit, kuten asetnitriili tai isobutyronitriili.

Edulloisia halogenisoivia aineita, joita voidaan käyttää, ovat tionyylikloridi ja oksalyylikloridi.

30 i 171 105556

Edullisia sulfonyylihalideja, joita voidaan käyttää, ovat metaanisulfonyylikloridi, p-tolueenisulfonyylikloridi ja trifluorimetaanosulfonyylikloridi.

Reaktion mentyä loppuun tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta ta-5 vanomaisin keinoin. Eräs sopiva talteenottomenetelmä käsittää sen, että: suoda- * tetaan liukenemattomat ainekset pois; tislataan liuotin pois; kaadetaan reak-tioseos veteen; happamoidaan seos epäorgaanisella hapolla, kuten kloorivetyha-polla tai rikkihapolla; uutetaan seos veteen sekoittumattomalla liuottimella, kuten bentseenillä, dietyylieetterillä ja etyyliasetaatilla. Yleensä tuotetta voidaan 10 käyttää lähtöaineena seuraavassa vaiheessa ilman sen enempää puhdistusta. Haluttaessa tuote voidaan kuitenkin edelleen puhdistaa hyvin monella erilaisella kromatografiatekniikalla tai jälleenkiteyttämällä.

Vaihe 84 15 Tässä vaiheessa kaavan (LXXI) mukainen yhdiste valmistetaan kaavan (LXX) mukaisen yhdisteen hydrolyysillä, joka on saatettu valmistaa kuten on kuvattu vaiheessa 82, edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa ja emäksen läsnäollessa.

20 Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: alifaattiset hiilivedyt, kuten heksaani, heptaani, ligroiini tai 25 petrolieetteri; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; eetterit, kuten dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, dimetoksietaani tai dietyleeniglykolidimetyylieetteri; ja veden ja minkä vain yhden tai useamman näiden eetterien seokset.

30 Esimerkkejä edullisista emäksistä, joita voidaan käyttää tässä reaktiossa, ovat: epäorgaaniset emäkset, erityisesti alkalimetallikarbonaatit (kuten natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti tai litiumkarbonaatti) ja alkalimetallihydroksidit 172 105556 (kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, bariumhydroksidi tai litium-hydroksidi); ja orgaaniset emäkset, kuten trietyyliamiini, tributyyliamiini, di-isopropyylietyyliamiini, 2^-metyylimorfoliini, pyridiini, 4-(N,N-dimetyyliami-no)pyridiini, NJN-dimetyylianiliini, N,N-dietyylianiliini, 1,5-diatsabisyk-5 lo[4.3.0]non-5-eeni, l,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaani ja l,8-diatsabisyklo[5.4.0]un- dek-7-eeni. Näistä pidämme edullisina alkalimetallihydroksideja ja orgaanisia emäksiä (varsnkin pyridiiniä, N-metyylimorfoliinia ja l,8-diatsabisyklo[5.4.0]un-dek-7-eeniä).

10 Reaktion mentyä loppuun tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Eräs sopiva telteenottomenetelmä käsittää esimerkiksi sen, että: suodatetaan liukenemattomat ainekset pois; tislataan liuotin pois; kaadetaan reaktioseos veteen; happamoidaan seos epäorgaanisella hapolla, kuten kloorive-tyhapolla tai rikkihapolla; uutetaan seos veteen sekoittumattomalla liuottimena, 15 kuten bentseenillä, dietyylieetterillä tai etyyliasetaatilla; ja sitten tislataan liuotin pois uutteesta. Yleensä tuotetta voidaan käyttää lähtöaineena seuraavassa vaiheessa ilman sen enempää puhdistusta. Haluttaessa tuote voidaan kuitenkin edelleen puhdistaa hyvin monella erilaisella kromatografiatekniikalla tai jälleen-kiteyttämällä.

20

Vaihe 85 Tässä vaiheessa kaavan (LXXIV) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan (LXXII) mukaisen yhdisteen reagoida atsidointiaineen kanssa edullisesti 25 inertin liuottimen läsnäollessa.

Edullisia liuottimia, joita voidaan käyttää tässä reaktiossa, ovat amidit, kuten dimetyylidormamidi tai dimetyyliasetamidi.

30 Edullisia atsidointiaineita, joita voidaan käyttää tässä reaktiossa, ovat alkalime-talliatsidit, kuten litiumatsidi tai natriumatsidi.

i 173 105556

Reaktion mentyä loppuun tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Eräs sopiva talteenottomenetelmä käsittää esimerkiksi sen, että: suodatetaan liukenemattomat ainekset pois; tislataan liuotin pois; kaadetaan reaktioseos veteen; happamoidaan seos epäorgaanisella hapolla, kuten kloorive-5 tyhapolla tai rikkihapolla; uutetaan seos veteen sekoittumattomalla liuottimella, kuten bentseenillä, dietyylieetterillä tai etyyliasetaatilla; ja sitten tislataan liuotin pois uutteesta. Yleensä tuotetta voidaan käyttää lähtöaineena seuraavassa vaiheessa ilman sen enempää puhdistusta. Haluttaessa tuote voidaan kuitenkin edelleen puhdistaa hyvin monella erilaisella kromatografiatekniikalla tai jälleen-10 kiteyttämällä.

Vaihe 86 Tässä vaiheessa kaavan (LXXIX) mukainen yhdiste valmistetaan kaavan 15 (LXXIV) mukaisen yhdisteen hydrolyysillä edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa ja emäksen läsnäollessa. Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka suoritettiin vaiheessa 84 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä kuvattiin.

Vaihe 87 20 Tässä vaiheessa kaavan (LXXV) mukainen yhdiste valmistetaan saattamalla kaavan (LXXIV) mukainen yhdiste, joka on saatettu valmistaa kuten on kuvattu vaiheessa 86, kontaktiin pelkistysaineen kanssa.

25 Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole . - mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: alifaattiset hiilivedyt, kuten heksaani, heptaani, ligroiini tai 30 petrolieetteri; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; halo-genisoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi, hiilitetrakloridi, dikloorietaani, klooribentseeni tai diklooribentseeni; esterit, kuten etyylifor- 174 105556 maatti, etyyliasetaatti, propyyliasetaatti, butyyliasetaatti tai dietyylikarbonaatti; eetterit, kuten dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaa-ni, dimetoksetaani tai dietyleeniglykolidimetyylieetteri; alkoholit, kuten metnoli, etanoli, propanoli, isopropanoli, butanoli, isobutanoli, t-butanoli, isoamyylial-5 koholi, dietyleeniglykoli, glyseriini, oktanoli, sykloheksanoli tai etyleeniglykoli-monometyylieetteri; ketonit, kuten asetoni, metyylietyyliketoni, isoforoni tai sykloheksanoni; nitroyhdisteet, kuten nitroetaani tai nitrobentseeni; nitriilit, kuten asetnitriili tai isobutyronitriili; amidit, kuten formamidi, dimetyyliforma-midi, dimetyyliasetamidi tai heksametyylifosforitriamidi; ja sulfoksidit, kuten 10 dimetyylisulfoksidi tai sulfolaani.

Tämän vaiheen pelkistys voidaan suorittaa tavanomaisin keinoin käyttämällä mitä vain sopivaa pelkistysainetta seuraavalla tavalla: 15 (1) reaktio käyttämällä sinkkiä vesimetanolissa, joka sisältää alumiinikloridia tai vesipitoisessa asetonissa, joka sisältää kloorivetyhappoa; (2) reaktio käyttämällä alkalimetalliboorihydridiä, kuten natriumboorihydridi tai litiumboorihydridi; alumiinihydridi, kuten litiumalumiinihydridi tai litiumtrietok- 20 sialumiinihydridi; hydridireagenssi, kuten natriumtelluriumhydridi, alkoholissa, kuten metanoli tai etanoli, eetteri, kuten tetrahydrofuraani tai kahden tai useamman näiden liuottimien seos; (3) katalyyttinen pelkistysreaktio käyttämällä katalysaattoria, kuten palladiumia 25 puuhiilellä, platinaa tai Raney -nikkeliä, ympäristön lämpötilassa liuottimessa, joka esimerkiksi on alkoholi, kuten metanoli tai etanoli, eetteri, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani, rasvahappo, kuten etikkahappo tai veden ja yhden tai useamman näiden orgaanisten liuottimien seos; 30 (4) reaktio käyttämällä silikonihydridiä, kuten trietyylisilyylihydridiä tai trifenyy- lisilyylihydridiä Lewis -hapon kanssa, kuten alumiinikloridi, tinatetrakloridi tai titaanitetrakloridi; 175 105556 (5) reaktio käyttämällä radikaalipelkistysainetta, kuten tributyylitinahydridiä, trifenyylitinahydridiä tai dibutyylitinahydridiä radikaali-initiaattorin läsnäollessa, esimerkiksi atsobisisobutyronitriili tai trifenyyliboori katalysaattorina.

5 Reaktion mentyä loppuun tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Eräs sopiva talteenottomenetelmä käsittää esimerkiksi sen, että: suodatetaan liukenemattomat ainekset pois; tislataan liuotin pois; kaadetaan reaktioseos veteen; happamoidaan seos epäorgaanisella hapolla, kuten kloorive-tyhapolla tai rikkihapolla; uutetaan seos veteen sekoittumattomalla liuottimena, 10 kuten bentseenillä, dietyylieetterillä tai etyyliasetaatilla; ja sitten tislataan liuotin pois uutteesta. Yleensä tuotetta voidaan käyttää lähtöaineena seuraavassa vaiheessa ilman sen enempää puhdistusta. Haluttaessa tuote voidaan kuitenkin edelleen puhdistaa hyvin monella erilaisella kromatografiatekniikalla tai jälleen-kiteyttämällä.

15

Vaihe 88 Tässä vaiheessa kaavan (LXXVI) mukainen yhdiste valmistetaan kaavan (LXXV) mukaisen yhdisteen hydrolyysillä edullisesti inertin liuottimen läsnäolles-20 sa ja emäksen läsnäollessa. Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka suoritettiin vaiheessa 84 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä on kuvattu.

Vaihe 89 25 Tässä vaiheessa kaavan (LXXVII) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan (LXXVI) mukaisen yhdisteen reagoida asylointiaineen kanssa, esimerkiksi kaavan R°COX, RDCO.O.CORD, R°CO.O.COOMe tai RDCO.O.COOEt mukainen yhdiste (jossa RD, Me, Et ja X on määritelty kuten edellä) edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa ja emäksen läsnäollessa. Reaktio on olennaisesti 30 sama kuin se, joka suoritettiin vaiheessa 80 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä on kuvattu.

105556 176

Vaihe 90 Tässä vaiheessa kaavan (LXXVIII) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan (LXXVI) mukaisen yhdisteen reagoida karbonyylihalidin kanssa edullises-5 ti inertin liuottimen läsnäollessa ja emäksen läsnäollessa. Reaktio on olennaisesti r sama kuin se, joka suoritettiin vaiheessa 78 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä on kuvattu.

Reaktion mentyä loppuun tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta ta-10 vanomaisin keinoin. Eräs sopiva talteenottomenetelmä käsittää esimerkiksi sen, että suodatetaan liukenemattomat ainekset pois; tislataan liuotin pois; kaadetaan reaktioseos veteen; happamoidaan seos epäorgaanisella hapolla, kuten kloorive-tyhapolla tai rikkihapolla; uutetaan seo veteen sekoittumattomalla liuottimena, kuten bentseenillä, dietyylieetterillä tai etyyliasetaatilla; ja sitten tislataan liuotin 15 pois uutteesta. Yleensä tuotetta voidaan käyttää lähtöaineena seuraavassa vaiheessa ilman sen enempää puhdistusta. Haluttaessa tuote voidaan kuitenkin edelleen puhdistaa hyvin monella erilaisella kromatografiatekniikalla tai jälleen-kiteyttämällä.

20 Vaihe 91 Tässä vaiheessa kaavan (LXXX) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan (LXXII) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan RcCOSH mukaisen tiokarbonyylihappoyhdisteen kanssa (jossa RC on määritelty kuten edellä) 25 edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa ja emäksen läsnäollessa.

*

Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että 30 se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: alifaattiset hiilivedyt, kuten heksaani, heptaani, ligroiini tai petrolieetteri; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; 105556 177 halogenisoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi, hiilitetrakloridi, dikloorietaani, klooribentseeni tai diklooribentseeni; esterit, kuten etyylifor-maatti, etyyliasetaatti, propyyliasetaatti, butyyliasetaatti tai dietyylikarbonaatti; ’ eetterit, kuten dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaa- 5 ni, dimetoksietaani tai dietyleeniglykolidimetyylieetteri; alkoholit, kuten me-tanoli, etanoli, propanoli, isopropanoli, butanoli, isobutanoli, t-butanoli, isoamyylialkoholi, dietyleeniglykoli, glyseriini, oktanoli, sykloheksanoli tai etyleeniglykolikonometyylieetteri; ketonit, kuten asetoni, metyylietyyliketoni, isoforoni tai sykloheksanoni; nitroyhdisteet, kuten nitroetaani tai nitrobentseeni; 10 nitriilit, kuten asetnitriili tai isobutyronitriili; amidit, kuten formamidi, dimetyy-liformamdidi, dimetyyliasetamidi tai heksametyylifosforitriamidi; ja sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi tai sulfolaani.

Esimerkkejä edullisista emäksistä, joita voidaan käyttää tässä reaktiossa, ovat: 15 epäorgaaniset emäkset, erityisesti alkalimetallikarbonaatit (kuten natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti tai litiumkarbonaatti) ja alkalimetallihydroksidit (kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, bariumhydroksidi tai litium-hydroksidi); ja orgaaniset emäkset, kuten trietyyliamiini, tributyyliamiini, di-isopropyylietyyliamiini, N-metyylimorfoliini, pyridiini, 4-(N,N-dimetyyliami-20 no)pyridiini, Ν,Ν-dimetyylianiliini, Ν,Ν-dietyylianiliini, 1,5-diatsabisyk-lo[4.3.0jnon-5-eeni, l,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaani ja l,8-diatsabisyklo[5.4.0]un-dek-7-eeni. Näistä pidämme edullisina alkalimetallihydroksideja ja orgaanisia emäksiä (varsinkin pyridiiniä, N-metyylimorfoliinia tai l,8-diatsabisyklo[5.4.0]un-dek-7-eeniä).

25

Reaktion mentyä loppuun tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Eräs sopiva talteenottomenetelmä käsittää esimerkiksi sen, että: suodatetaan liukenemattomat ainekset pois; tislataan liuotin pois; kaadetaan reaktioseos veteen; happamoidaan seos epäorgaanisella hapolla, kuten kloorive-30 tyhapolla tai rikkihapolla; uutetaan seos veteen sekoittumattomalla liuottimella, kuten bentseenillä, dietyylieetterillä tai etyyliasetaatilla; ja sitten tislataan liuotin pois uutteesta. Yleensä tuotetta voidaan käyttää lähtöaineena seuraavassa 178 105556 vaiheessa ilman sen enempää puhdistusta. Haluttaessa tuote voidaan kuitenkin edelleen puhdistaa hyvin monella erilaisella kromatografiatekniikalla tai jälleen-kiteyttämällä.

5 Vaihe 92 Tässä vaiheessa kaavan (LXXXI) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan (LXXX) mukaisen yhdisteen, joka on saatettu valmistaa kuten kuvattiin vaiheessa 91, reagoida alkoholin kanssa edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa 10 ja emäksen läsnäollessa.

Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että 15 se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: alifaattiset hiilivedyt, kuten heksaani, heptaani, ligroiini tai petrolieetteri; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; halo-genisoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi, hiilitetrakloridi, dikloo-rietaani, klooribentseeni tai diklooribentseeni; esterit, kuten etyyliformaatti, 20 etyyliasetaatti, propyyliasetaatti, butyyliasetaatti ja dietyylikarbonaatti; eetterit, kuten dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, dimetok- ) t sietaani tai dietyleeniglykolidimetyylieetteri; alkoholit, kuten metanoli, etanoli, propanoli, isopropanoli, butanoli, isobutanoli, t-butanoli, isoamyylialkoholi, dietyleeniglykoli, glyseriini, oktanoli, sykloheksanoli tai etyleeniglykoli-25 monometyylieetteri; ketonit, kuten asetoni, metyylietyyliketoni, isoforoni tai . sykloheksanoni; nitroyhdisteet, kuten nitroetaani tai nitrobentseeni; nitriilit, kuten asetnitriili tai isobutyronitriili; amidit, kuten formamidi, dimetyyliforma-midi, dimetyyliasetamidi tai heksametyylifosforitriamidi; ja sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi tai sulfolaani.

Myöskään käytetyn hapon laatua ei erityisemmin rajoiteta ja mikä vain happo, jota voidaan käyttää tavanomaisissa reaktioissa happokatalyyttinä, voidaan yhtä 30 i 179 105556 hyvin käyttää tässä. Edullisia happoja ovat: epäorgaaniset hapot, kuten kloorive-tyhappo, bromivetyhappo, rikkihappo, perkloorihappo tai fosforihappo; orgaaniset Bronsted -hapot, kuten etikkahappo, muurahaishappo, oksaalihappo, me-taanisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo, trifluorietikkahappo tai trifluorisul-5 fonihappo; ja Lewis -hapot, kuten sinkkikloridi, tinatetrakloridi, booritrikloridi, w booritrifluoridi ja booritribromidi. Näistä pidämme edullisina epäorgaanisia happoja (varsinkin kloorivetyhappoa).

Metanoli on edullinen alkoholi.

10

Reaktion mentyä loppuun tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Eräs sopiva talteenottomenetelmä käsittää esimerkiksi sen, että: suodatetaan liukenemattomat ainekset pois; tislataan liuotin pois; kaadetaan reaktioseos veteen; happamoidaan seos epäorgaanisella hapolla, kuten kloorive-15 tyhapolla tai rikkihapolla; uutetaan seos veteen sekoittumattomalla liuottimella, kuten bentseenillä, dietyylieetterillä tai etyyliasetaatilla; ja sitten tislataan liuotin pois uutteesta. Yleensä tuotetta voidaan käyttää lähtöaineena seuraavassa vaiheessa ilman sen enempää puhdistusta. Haluttaessa tuote voidaan kuitenkin edelleen puhdistaa hyvin monella erilaisella kromatografiatekniikalla tai jälleen-20 kiteyttämällä.

Vaihe 93 Tässä vaiheessa kaavan (LXXXII) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla 25 kaavan (LXXXI) mukaisen yhdisteen, joka on saatettu valmistaa kuten on . kuvattu vaiheessa 92, reagoida hopeasuolan kanssa.

Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole 30 mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: alifaattiset hiilivedyt, kuten heksaani, heptaani, ligroiini tai i 180 105556 petrolieetteri; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; esterit, kuten etyyliformaatti, etyyliasetaatti, propyyliasetaatti, butyyliasetaatti tai dietyylikarbonaatti; eetterit, kuten dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri, tetrahydro-furaani, dioksaani, dimetoksietaani tai dietyleeniglykolieetteri; alkoholit, kuten 5 metanoli, etanoli, propanoli, isopropanoli, butanoli, isobutanoli, t-butanoli, isoamyylialkoholi, dietyleeniglykoli, glyseriini, oktanoli, sykloheksanoli tai etyleeniglykolimonometyylieetteri; ketonit, kuten asetoni, metyylietyyliketoni, isoforoni tai sykloheksanoni; nitroyhdisteet, kuten nitroetaani tai nitrobentseeni; nitriilit, kuten asetnitriili tai isobutyronitriili; amidit, kuten formamidi, dimetyyli-10 formamidi, dimetyyliasetamidi tai heksametyylifosforitriamidi; ja sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi tai sulfolaani.

Hopea-asetaatti on edullinen hopeasuola.

15 Reaktion mentyä loppuun tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Eräs sopiva talteenottomenetelmä käsittää esimerkiksi sen, ett: suodatetaan liukenemattomat ainekset pois; tislataan liuotin pois; kaadetaan reaktioseos veteen; happamoidaan seos epäorgaanisella hapolla, kuten kloorive-tyhapolla tai rikkihapolla; uutetaan seos veteen sekoittumattomalla liuottimella, 20 kuten bentseenillä, dietyylieetterillä tai etyyliasetaatilla; ja sitten tislataan liuotin pois uutteesta. Yleensä tuotetta voidaan käyttää lähtöaineena seuraavassa vaiheessa ilman sn enempää puhdistusta. Haluttaessa tuote voidaan kuitenkin edelleen puhdistaa hyvin monella erilaisisella kromatografiatekniikalla tai jäl-leenkiteyttämällä.

25

Vaihe 94 Tässä vaiheessa kaavan (LXXXIII) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan (LXXXII) mukaisen yhdisteen, joka on saatettu valmistaa kuten on 30 kuvattu vaiheessa 93, reagoida disulfidointiaineen kanssa.

Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn 105556 181 ΐ liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: alifaattiset hiilivedyt, kuten heksaani, heptaani, ligroiini tai 5 petrolieetteri; atomaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; halo- r genisoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi, hiilitetrakloridi, dikloo-rietaani, klooribentseeni tai diklooribentseeni; esterit, kuten etyyliformaatti, etyyliasetaatti, propyyliasetaatti, butyyliasetaatti tai dietyylikarbonaatti; eetterit, kuten dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, dimetok-10 sietaani tai dietyleeniglykolidimetyylieetteri; alkoholit, kuten metanoli, etanoli, propanoli, isopropanoli, butanoli, isobutanoli, t-butanoli, isoamyylialkoholi, dietyleeniglykoli, glyseriini, oktanoli, sykloheksanoli tai etyleeniglykolimonome-tyylieetteri; ketonit, kuten asetoni, metyylietyyliketoni, isoforoni tai sykloheksano-ni; nitroyhdisteett, kuten nitroetaani tai nitrobentseeni; nitriilit, kuten asetnitriili 15 tai isobutyronitriili; amidit, kuten formamdidi, dimetyyliformamidi, dimetyy-liasetamidi tai heksametyyliforsforitriamidi; ja sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksi-di tai sulfolaani.

Edullisia disulfatointiaineita ovat 2,4-dinitrofenyylisulfenyylihalidin, varsinkin 2,4-20 dinitrofenyylisulfenyylikloridin ja alkyylimerkaptaanin yhdistelmä, jonka merkap-taanin alkyylitioryhmä halutaan sisällyttää.

Reaktion mentyä loppuun tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Eräs sopiva talteenottomenetelmä käsittää esimerkiksi sen, 25 että: suodatetaan liukenemattomat ainekset pois; tislataan liuotin pois; kaadetaan reaktioseos veteen; happamoidaan seos epäorgaanisella hapolla, kuten kloorive-tyhapolla tai rikkihapolla; uutetaan seos veteen sekoittumattomalla liuottimena, kuten bentseenillä, dietyylieetterillä tai etyyliasetaatilla; ja sitten tislataan liuotin pois uutteesta. Yleensä tuotetta voidaan käyttää lähtöaineena seuraavassa 30 vaiheessa ilman sen enempää puhdistusta. Haluttaessa tuote voidaan kuitenkin edelleen puhdistaa hyvin monella erilaisella kromatografiatekniikalla tai jälleen-kiteyttämällä.

182 105556

Vaihe 95 Tässä vaiheessa kaavan (LXXXTV) mukainen yhdiste valmistetaan kaavan (LXXXIII) mukaisella hydrolyysillä inertin liuottimen läsnäollessa ja emäksen 5 läsnäollessa.

Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että 10 se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: alifaattiset hiilivedyt, kuten heksaani, heptaani, ligroiini tai petrolieetteri; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; halogenisoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi, hiilitetrakloridi, dikloorietaani, klooribentseeni tai diklooribentseeni; esterit, kuten etyylifor-15 maatti, etyyliasetaatti, propyyliasetaatti, butyyliasetaatti tai dietyylikarbonaatti; eetterit, kuten dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, dimetoksietaani tai dietyleeniglykolidimetyylieetteri; alkoholit, kuten metanoli, etanoli, propanoli, isopropanoli, butanoli, isobutanoli, t-butanoli, isoamyylial-koholi, dietyleeniglykoli, glyseriini, oktanoli, sykloheksanoli tai etyleeniglykoli-20 monometyylieetteri; ketonit, kuten asetoni, metyylietyyliketoni, isoforoni tai sykloheksanoni; nitroyhdisteet, kuten nitroetaani tai nitrobentseeni; nitriilit, kuten asetnitriili tai isobutyronitriili; amidit, kuten formamidi, dimetyyliforma-midi, dimetyyliasetamidi tai heksametyylifosforitriamidi; ja sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi tai sulfolaani.

25

Esimerkkejä edullisista emäksistä, joita voidaan käyttää tässä reaktiossa, ovat: epäorgaaniset emäkset, kuten alkalimetallikarbonaatit (kuten natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaati tai litiumkarbonaatti) ja alkalimetallihhdroksidit (kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, bariumhydroksidi tai litiumhydroksidi); 30 ja orgaaniset emäkset, kuten trietyyliamiini, tributyyliamiini, di-isopropyylietyy-liamiini, N-metyylimorfoIiini, pyridiini, 4-(N^-dimetyyliamino)pyridiini, Ν,Ν-dimetyylianiliini, Ν,Ν-dietyylianiliini, l,5-diatsabisyklo[4.3.0]non-5-eeni, 1,4- 105556 183 diatsabisyklo[2.2.2]oktaani ja l,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni. Näistä pidämme edullisina alkalimetallihydroksideja ja orgaanisia emäksiä (varsinkin pyri-diiniä, N-metyylimorfoliinia tai l,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeniä).

5 Reaktion mentyä loppuun tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta ta- * vanomaisin keinoin. Eräs sopiva talteenottomenetelmä käsittää esimerkiksi sen, että: suodatetaan liukenemattomat ainekset pois; tislataan liuotin pois; kaadetaan reaktioseos veteen; happamoidaan seos epäorgaanisella hapolla, kuten kloorive-tyhapolla tai rikkihapolla; uutetaan seos veteen sekoittumattomalla liuottimella, 10 kuten bentseenillä, dietyylieetterillä tai etyyliasetaatilla; ja sitten sislataan liuotin pois uutteesta. Yleensä tuotetta voidaan käyttää lähtöaineena seuraavassa vaiheessa ilman sen enempää puhdistusta. Haluttaessa tuote voidaan kuitenkin edelleen puhdistaa hyvin monella erilaisella kromatografiatekniikalla tai jälleen-kiteyttämällä.

15

Vaihe 96 Tässä vaiheessa kaavan (LXXXV) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan (LXXII) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan RBSH mukaisen tioyhdis-20 teen kanssa (jossa RB on määritelty kuten edellä) edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa ja emäksen läsnäollessa.

Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole 25 mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: alifaattiset hiilivedyt, kuten heksaani, heptaani, ligroiini tai petrolieetteri; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; halo-genisoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi, hiilitetrakloridi, dikloo-30 rietaani, klooribentseeni tai diklooribentseeni; esterit, kuten etyyliformaatti, etyyliasetaatti, propyyliasetaatti, butyyliasetaatti tai dietyylikarbonaatti; eetterit, kuten dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, dime- 105556 184 toksietaani tai dietyleeniglykolidimetyylieetteri; alkoholit, kuten metanoli, etanoli, propanoli, isopropanoli, butanoli, isobutanoli, t-butanoli, isoamyylial-koholi, dietyleeniglykoli, glyseriini, oktanoli, sykloheksanoli tai etyleeniglykoli-monometyylieetteri; ketonit, kuten asetoni, metyylietyyliketoni, isoforoni tai 5 sykloheksanoni; nitroyhdisteet, kuten nitroetaani tai nitrobentseeni; nitriilit, kuten asetnitriili tai isobutyronitriili; amidit, kuten formamidi, dimetyyliforma-midi, dimetyyliasetamidi tai heksametyylifosforitriamidi; ja sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi tai sulfolaani.

10 Esimerkkejä edullisista emäksistä, joita voidaan käyttää tässä reaktiossa, ovat: epäorgaaniset emäkset, varsinkin alkalimetallikarbonaatit (kuten natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti tai litiumkarbonaatti) ja alkalimetallihydroksidit (kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, bariumhydroksidi tai litiumhydrok-sidi); ja orgaaniset emäkset, kuten trietyyliamiini, tributyyliamiini, di-isopropyy-15 lietyyliamiini, N-metyylimorfoliini, pyridiini, 4-(NJV-dimetyyliamino)pyridiini, J^Jii-dimetyylianiliini, Ν,Ν-dietyylianiliini, l,5-diatsabisyklo[4.3.0]non-5-eeni, l,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaani ja l,8-diatsabisyklo(5.4.0]undek-7-eeni. Näistä pidämme edullisina orgaanisia emäksiä (varsinkin pyridiiniä, N-metyylimorfoliinia tai l,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeniä).

20

Reaktion mentyä looppun tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Eräs sopiva talteenottomenetelmä käsittää esimerkiksi sen, että: suodatetaan liukenemattomat ainsekset pois; tislataan liuotin pois; kaadetaan reaktioseos veteen; happamoidaan seos epäorgaanisella hapolla, kuten 25 kloorivetyhapolla tai rikkihapolla; uutetaan seos veteen sekoittumattomalla liuottimella, kuten bentseenillä, dietyylieetterillä tai etyyliasetaatilla; ja sitten tislataan liuotin pois uutteesta. Yleensä tuotetta voidaan käyttää lähtöaineena seuraavassa vaiheessa ilman sen enempää puhdistusta. Haluttaessa tuote voidaan kuitenkin edelleen puhdistaa hyvin monella erilaisella kromatografiatekniikalla 30 tai jälleenkiteyttämällä.

185 105556

Vaihe 97 Tässä vaiheessa kaavan (LXXXVI) mukainen yhdiste valmistetaan kaavan (LXXXV) mukaisen yhdisteen hydrolyysillä, joka on saatettu valmistaa kuten on 5 kuvattu vaiheessa 96, edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa ja emäksen läsnäollessa. Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka suoritettiin vaiheessa 84 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä on kuvattu.

Vaihe 98 10 Tässä vaiheessa kaavan (LXXXVII) mukainen yhdiste valmistetaan kaavan (LXXXI) mukaisen yhdisteen hydrolyysillä, joka on saatettu valmistaa kuten on kuvattu vaiheessa 92, edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa ja emäksen läsnäollessa. Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka kuvattiin vaiheessa 84 ja 15 voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä on kuvattu.

Vaihe 99 Tässä vaiheessa kaavan (LXXIII) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla 20 kaavan (LXV) mukaisen yhdisteen reagoida tri-substituoidun silyylihalidin kanssa edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa ja emäksen läsnäollessa. Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka suoritettiin vaiheessa 47 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä on kuvattu.

25 Vaihe 100 Tässä vaiheessa kaavan (LXXXVH1) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan (LXXII) mukaisen yhdisteen reagoida syanisointiaineen kanssa edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa.

30

Edullisia liuottimia, joita käytetään tässä reaktiossa, ovat amidit, kuten dimetyyli-formamidi tai dimetyyliasetamidi.

186 105556

Edullisia syanisointiaineita, joita voidaan käyttää tässä reaktiossa, ovat alkalime-tallisyanidit, kuten kaliumsyanidi tai natriumsyanidi.

Reaktion mentyä loppuun tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta ta-5 vanomaisin keinoin. Eräs sopiva talteenottomenetelmä käsittää esimerkiksi sen, että: suodatetaan liukenemattomat ainekset pois; tislataan liuotin pois; kaadetaan reaktioseos veteen; happamoidaan seos epäorgaanisella hapolla, kuten kloorive-tyhapolla tai rikkihapolla; uutetaan seos veteen sekoittumattomalla liuottimena, kuten bentseenillä, dietyylieetterillä tai etyyliasetaatilla; ja sitten tislataan liuotin 10 pois uutteesta. Yleensä tuotetta voidaan käyttää lähtöaineena seuraavassa vaiheessa ilman sen enempää puhdistusta. Haluttaessa tuote voidaan kuitenkin edelleen puhdistaa hyvin monella erilaisella kromatografiatekniikalla tai jälleen-kiteyttämällä.

15 Vaihe 101 Tässä vaiheessa kaavan (LXXXIX) mukainen yhdiste valmistetaan kaavan (LXXXVm) mukaisen yhdisteen hydrolyysillä, joka on saatettu valmistaa kuten on kuvattu vaiheessa 100, edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa ja emäksen 20 läsnäollessa. Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka suoritettiin vaiheessa 84 ja voidaan suorittaa samalla tavalla kuin siinä on kuvattu.

Vaihe 102 25 Tässä vaiheessa kaavan (Illb) mukainen yhdiste, joka voi olla yksi lähtöaineista, jota käytetään esillä olevan keksinnön yhdisteiden valmistukseen, valmistetaan kaavan (Ula) yhdisteen isomerisoinnilla edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa ja emäksen läsnäollessa.

30 Edullisia liuottimia, joita voidaan käyttää tässä reaktiossa, ovat vesi yksin tai veden ja orgaanisen liuottimen seos, esimerkiksi: eetteri, kuten tetrahydrofuraa-ni, dioksaani tai dietyylieetteri; ketoni, kuten asetoni tai metyylietyyliketoni; tai 187 105556 aromaattinen hiilivety, kuten bentseeni tai tolueeni.

Edullisia isomerisointiaineita, joita voidaan käyttää tässä reaktiossa, ovat: epäorgaaniset emäkset, erityisesti alkalimetallikarbonaatit (kuten natriumkar-5 bonaatti, kaliumkarbonaatti tai litiumkarbonaatti), alkalimetallihydroksidit (kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, bariumhydroksidi tai litiumhydroksidi) ja dialkalimetallivetyfosfaatit (kuten natriumvetyfosfaatti tai dikaliumvetyfosfaatti); ja orgaaniset emäkset, kuten trietyyliamiini, tributyyliamiini, di-isopropyylietyy-liamiini, N-metyylimorfoliini, pyridiini, 4-(N1N-dimetyyIiamino)pyridiini, N^i-10 dimetyylianiliini, NJN-dietyylianiliini, l,5-diatsabisyklo[4.3.0]non-5-eeni, 1,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaani ja l,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni. Näistä pidämme edullisina dialkalimetallivetyfosfaatteja (varsinkin dinatriumvetyfosfaattia).

Reaktion mentyä loppuun tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta ta-15 vanomaisin keinoin. Eräs sopiva talteenottomenetelmä käsittää sen, että: säädetään pH arvoon noin 2,0; ja sitten erotetaan ja puhdistetaan haluttu yhdiste erilaisilla kromatografiatekniikoilla tai jälleenkiteytyksellä.

Vaihe 103 20 Tässä vaiheessa kaavan (Ib) mukainen yhdiste valmistetaan kaavan (Ia) mukaisen yhdisteen isomerisaatiolla edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa ja emäksen länsäollessa.

25 Edullisia liuottimia, joita voidaan käyttää tässä reaktiossa, ovat vesi yksin tai veden ja orgaanisen liuottimen seos, esimerkiksi: eetteri, kuten tetrahydrofuraani, - ’ dioksaani tai dietyylieetteri; ketoni, kuten asetoni tai metyylietyyliketoni; tai aro maattinen hiilivety, kuten bentseeni tai tolueeni.

30 Edullisia isomerisointiaineita, joita voidaan käyttää tässä reaktiossa, ovat: epäorgaaniset emäkset, erityisesti alkalimetallikarbonaatit (kuten natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti tai litiumkarbonaatti), alkalimetallihydroksidit 105556 188 (kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, bariumhydroksidi tai litiumhydrok-sidi) ja dialkalimetallivetyfosfaatit (kuten dinatriumvetyfosfaatti tai dikaliumvety-fosfaatti); ja orgaaniset emäkset, kuten trietyyliamiini, tributyyliamiini, di-isopropyylietyyliamiini, .N-metyylimorfoliini, pyridiini, 4-(N,N-dimetyyliami-5 no)pyridiini, Ν,Ν-dimetyylianiliini, .£I,N-dietyylianiliim, 1,5-diatsabisyk-lo[4.3.0]non-5-eeni, l,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaani ja l,8-diatsabisyklo[5.4.0]un-dek-7-eeni. Näistä pidämme edullisina dialkalimetallivetyfosfaatteja (varsinkin dinatriumvetyfosfaattia).

10 Reaktion mentyä loppuun tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Eräs sopiva talteenottomenetelmä käsittää esimerkiksi sen, että: suodatetaan liukenemattomat ainekset pois; tislataan liuotin pois; kaadetaan reaktioseos veteen; happamoidaan seos epäorgaanisella hapolla, kuten kloorive-tyhapolla tai rikkihapolla; uutetaan seos veteen sekoittamattomalla liuottimena, 15 kuten bentseenillä, dietyylieetterillä tai etyyliasetaatilla; ja sitten tislataan liuotin pois uutteesta. Yleensä tuotetta voidaan käyttää lähtöaineena seuraavassa vaiheessa ilman sen enempää puhdistusta. Haluttaessa tuote voidaan kuitenkin edelleen puhdistaa hyvin monella erilaisella kromatografiatekniikalla tai jälleen-kiteyttämällä.

20

Kun kaavan (LXXXVII) mukaista yhdistettä käytetään lähtöyhdisteenä kaavan (LXV) mukaisen yhdisteen sijasta, vastaavat tioyhdisteet voidaan valmistaa samanlaisilla menetelmillä kuin on kuvattu vaiheessa 78-82 ja vaiheessa 84.

25 Happohalidit, joita käytetään esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, ovat kaupallisesti saatavilla tai voidaan valmistaa käyttämällä sopivaa halogenisointiainetta (kuten tionyylikloridia tai oksalyylikloridia).

Esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on mahdollisia kasvaimenvastaisia 30 vaikutuksia P388 -soluja vastaan, joita istutetaan hiiriin ja erilaisia ihmisen syöpäsoluja vastaan. Niillä on hyvä suun kautta tapahtuva absorbointi ja alhainen myrkyllisyys ja niillä ei ole haitallisia sivuvaikutuksia. Siksi niitä voidaan käyttää 105556 189 kasvainsairauksien hoitoon tai ehkäisyyn uutena kasvaimen vastaisena pyrimi-diininukleosidilääkkeenä. Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat myös käyttökelpoisia välituotteina muiden erinomaisten kasvaimenvastaisten lääkkeiden valmistukseen. Keksinnön mukaisia pyridimidiininukleojohdannaisia voidaan 5 annostella tasalämpöisille eläimille, mukaanlukien ihmiset. Tähän tarkoitukseen * niitä voidaan annostella ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti ruiskuttamalla suoneen, ihon alle ruiskuttamalla, lihakseen ruiskuttamalla tai lääkepuikkoina tai suun kautta tablettien, kapseleiden, pulvereiden, rakeiden tai muiden hyvin tunnettujen formulointien muodossa.

10

Annos vaihtelee riippuen potilaan tilasta, kuten myös reitistä, ajankohtien tiheydestä ja annosteluperiodista, mutta yleensä esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan annostella päivittäisenä annoksena, joka on 0,05-5 g aikuisen ihmispotilaan ollessa kyseessä, joko yksittäisenä annoksena tai jaettuina annoksi-15 na.

Yhdisteitä voi haluttaessa käyttää yhdessä muiden kasvaimenvastaisten lääkkeiden kanssa esimerkiksi nitrosourealääkkeiden, kuten 5Fu, AraC, ACNU tai BCNU, Cisplatin, Daunomycin, Adriamycin, Mitomycin C, Eposide ja vastaavien. 20 Farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät esillä olevan keksinnön mukaisia pyridimidiininukleosidin johdannaisia, voidaan tuottaa annostelua varten ta-vanomaisten keinojen mukaisesti.

Ruiskutettavia koostumuksia voidaan tehdä yhden annoksen ampullin muotoon 25 tai lääkepulloon useaa annosta varten. Se voi valinnaisesti käsittää tavanomaisia lisäaineita, kuten suspensioapuaineita, stabilisaattoreita tai dispersantteja. Yleensä se muodostetaan pulveriksi, joka jälleenliuotetaan ennen käyttööä sopivaan liuottimeen, esimerkiksi steriilin vesipitoiseen pyrogeenivapaaseen väliaineeseen. Sellainen farmaseuttinen valmiste voidaan valmistaa esimerkiksi 30 liuottamalla pyrimidiininukleosidin johdannainen asetoniin, pipetoimalla liuos lääkepulloon, lisäämällä vettä ja lyofilisoimalla. Suun kautta tapahtuvaa annostelua varten olevat koostumukset voidaan tehdä tableteiksi, kapseleiksi, pulvereiksi, 190 105556 rakeiksi tai siirapeiksi, joista jokainen käsittää sopivan määrän esillä olevan keksinnön mukaista pyrimidiininukleosidin johdannaista sekoitettuna sopiviin kantajiin, laimentimiin tai apuaineisiin.

5 BIOLOGINEN VAIKUTUS

Esillä olevan mukaisten yhdisteiden biologinen vaikutus esitetään seuraavilla testeillä.

10 1) Kasvaimenvastainen vaikutus p-388 leukemiaan Käytetyt koe-eläimet olivat CDFj -kannan 8 viikon ikäisiä naarashiiriä, jokaisen painaessa 21-25 g. Hiiret jaettiin ryhmiin, joissa jokaisessa oli 5 hiirtä ja kaikkia samassa ryhmässä olevia hiiriä käsiteltiin samalla tavalla. Jokaiseen hiireen 15 istutettiin vatsaontelonsisäisesti 1 x 106 leukemia p-388 -soluja.

Testiyhdisteet 1-9, 1-11, 1-15, 1-31 ja 1-62 liuotettiin 0,2 mkaan Ν,Ν-dimetyy-liasetamidia ja liuokseen sekoitettiin 10 % Emulphor:in (tavaramerkki) fysiologista suolaliuosta agaattimorttelilla. Testiyhdisteet 1-34 ja 1-41 liuotettiin pieneen 20 määrään Tween 80 (rekisteröity tavaramerkki) ja välittömästi sen jälkeen lisättiin fysiologista suolaliuosta liuokseen suspension muodostamiseksi. Suspensio annosteltiin vatsaontelonsisäisesti ensimmäisenä, viidentenä ja yhdeksäntenä päivänä leukemiasolujen istuttamisen jälkeen. Määritettiin aika, johon asti hiiret jäivät eloon. Vertailuryhmää käsiteltiin samalla tavalla, paitsi että aktiivista 25 yhdistettä ei annosteltu.

Kasvaimenvastainen vaikutus on esitetty seuraavassa taulukossa 3 elinajan lisääntymisenä [ILS (%)], laskettu seuraavasta yhtälöstä [R.I. Geran _£t a]., Cancer Chemother. Rept., 3, (1972)]: 30 ILS (%) = (Dt/Dc - 1) x 100 105556 191 jossa

Dt = testiryhmän eloonjääntipäivien keskiarvo; ja 5 Dc = vertailuryhmän eloonjääntipäivien keskiarvo.

* Tässä testissä Dc oli 9-10 päivää.

Keksinnön mukaiset yhdisteet on tunnistettu seuraavassa taulukossa numeroilla, 10 jotka niille on annettu edellisessä listassa, joka on annettu taulukossa 1.

Taulukko 3 15 Esim. Yhd. annos ILS 30 päivää n:o n:o (mg/kg) (%) eloonjääneet 1 1-11 50 189 2/5 17 1-9 200 > 200 4/5 20 19 1-15 100 202 0/5 21 1-31 200 152 0/5 23 1-62 200 159 0/5 25 1-41 100 159 2/5 26 1-34 100 > 195 3/5 25 _ : Kuten on esitetty taulukossa 3, kaikilla testatuilla yhdisteillä oli hyvät kasvaimen- vastaiset vaikutukset nestetyyppisessä kasvainmallissa (p-388 leukemia istutettu vatsaontelonsisäisesti) elinajan pitkittymistä ajatellen.

30 2) Kasvaimenvastainen vaikutus M5076 sidekudossarkoomaan Käytetyt koe-eläimet olivat BDFj -kannan 8-10 viikkoa vanhoja naarashiiriä, 192 105556 painoltaan 20-25 g. Hiiret saatiin yhtiöstä Charles River Japan Inc., Kanagawa, Japani. Hiiret jaettiin koeryhmiin, jokaiseen ryhmään 6 hiirtä, ja kaikkia samassa ryhmässä olevia hiiriä käsiteltiin samalla tavalla. Jokaiseen hiireen istutettiin ihonalaisesti 1 x 106 hiiren sidekudossarkooman M507 elinkykyisiä soluja (solujen 5 lukumäärä mitattiin värieliminointimenetelmällä mkroskopialla).

Seuraavassa taulukossa luetellut testiyhdisteet liuotettiin 0,2 ml:aan Ν,Ν-dimetyy-liasetamidia ja liuokseen sekoitettiin 10 % Emulphor:in (tavaramerkki) fysiologista suolaliuosta agaattimorttelilla. N^-dimetyyliasetamidin lopullinen kon-10 sentraatio oli 5 % t/t. Liuos annosteltiin suun kautta ensimmäisenä, neljäntenä, seitsemäntenä, kymmenentenä, kolmantenatoista ja kuudentenatoista päivänä sidekudossarkoomasolujen istuttamisen jälkeen. Ajankohta, johon asti hiiret jäivät eloon ja kasvaimen prosentuaalinen kasvuinhibointi määritettiin. Vertailuryhmää ei käsitelty.

15

Kasvaimenvastainen vaikutus on esitetty seuraavassa taulukossa 4 prosentuaalisena kasvun inhibointina [GI (%)], laskettu seuraavista yhtälöistä [R.I. Geran et ai., Cancer Chemother. Rept., 3, (1972)]: 20 GI(%) = (TDt/TDc) x 100 __ · jossa TDt = kasvaimen keskimääräiset koot kahdentenatoista päivänä käsitellyssä 25 ryhmässä; ja f TDc = kasvainten keskimääräiset koot kahdentenatoista päivänä vertailuryhmässä; 30 kasvaimen koko = (kasvaimen pituus + kasvaimen leveys)/2.

Keksinnön mukaiset yhdisteet on tunnistettu seuraavassa taulukossa numeroilla, 193 105556 jotka niille on annettu edellisessä listassa, joka on annettu taulukossa 1.

Taulukko 4 5 _

Esim. Yhd. kasvun kasvun 60 päivää n:o n:o inhibointi (%) inhibointi (%) eloonjääneiden optimaalinen optimaalinen optimaalinen annos annos annos 10 _ 1 Ml 99,2 90,2 5/6 9 1-1 97,7 61,1 4/6 10 1-5 93,0 70,4 3/6 12 1-13 98,1 88,9 4/6 15 17 1-9 97,3 79,1 5/6 19 1-15 96,5 88,7 5/6 23 1-62 99,0 83,3 6/6 25 1-41 99,2 76,2 5/6 26 1-34 96,0 87,2 5/6 20 _

Kuten on esitetty edellä olevassa taulukossa 4, kaikilla testatuilla yhdisteillä oli ' suuremmat kasvaimenvastaiset vaikutukset kiinteän tyyppisessä kasvainmallissa (ihonalaisesti istutettu M5706 sidekudossarkooma) kasvaimen kasvun inhibointia 25 ajatellen.

Molemmat edellä annetut testit ovat hyväksyttyjä tällä alueella mallina kasvai-menvastaisten lääkkeiden tehokkuuden mittaamiseksi ihmisissä.

30 Keksintöä kuvataan edelleen seuraavilla esimerkeillä, jotka esittävät esillä olevan keksinnön mukaisten erilaisten yhdisteiden valmistuksen. Näissä esimerkeissä kaikki seulamitat ovat Tyler -standardin mukaisia.

194 105556 ESIMERKKI 1 I’-Syano^’-deoksi-N^palmitoyyli-l-B-D-arabinofuranosyylisytosiini 5 1(a) I’-Syano^’-deoksi-l-B-D-arabinofuranosyylisytosiini

Liuoksen, joka sisälsi 8,66 g (30 mmoolia) 2’-syano-2’-deoksi-l-B-P-arabinofu-ranosyylisytosiinin monohydrokloridia liuotettuna 50 ml:aan vettä annettiin kulkea kolonnin läpi, joka oli pakattu 90 ml:lla Dowex 1X2 (tavaramerkki) 10 ioninvaihtohartsia (CH3COO' -tyyppiä) ja kolonni pestiin 300 ml:lla vettä. Ulosvirtaava neste ja pesuvedet yhdistettiin ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 7,23 g (saanti 95,5 %) otsikkoyhdistettä värittömänä pulverina.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 280 15 MHz), <5 ppm: 7,28 (1H, leveä singletti); 7,23 (1H, leveä singletti); 7,83 (1H, dubletti, J = 7,8 Hz); 6,17 (1H, dubletti, J = 7,3 Hz); 20 6,17 (1H, dubletti, J = 5,9 Hz); 5,77 (1H, dubletti, J = 7,3 Hz); 5,12-5,16 (1H, multipletti); 4,36-4,44 (1H, multipletti); 3,56-3,80 (4H, multipletti).

25 1(b) 2’-Syano-2,-deoksi-3’,5’-0-(l,l,3,3-tetraisopropyylidisiloksaani-l,3-diyyli)- l-B-D-arabinofuranosyylisytosiini 6,045 g (20 mmoolia) 2,-syano-2’-deoksi-l-6-D-arabinofuranosyylisytosiinia 30 [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] kuivattiin kolme kertaa atseotrooppisella tislauksella pyridiinillä ja jäännös suspensoitiin 200 ml:aan pyridiiniä. 6,7 ml (21 mmoolia) l,3-dikloori-l,l,3,3-tetraisopropyylidisiloksaania 105556 195 lisättiin suspensioon ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yhden tunnin ajan typpiatmosfäärissä. Liuos väkevöitiin noin puoleen sen alkuperäisestä tilavuudesta tislaamalla alennetussa paineessa ja konsentraatti * Iaimennettin 200 ml:lla etyyliasetaattia. Laimennettu liuos pestiin kaksi kertaa, 5 kummallakin kerralla 200 ml:lla kyllästettyä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta. Sitten se kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin tiskatamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös sekoitettiin tolu-eenin ja metanolin seokseen. Seokselle tehtiin atseotrooppinen tislaus, jolloin saatiin 11,21 g jäännöstä. Tämä puhdistettiin kolonnikromatografialla 300 g 10 silikageelin läpi (230-400 seulamitta) käyttämällä metyleenikloridia, joka sisälsi 5 til.-% metanolia eluenttina, jolloin saatiin 8,67 g (saanti 87 %) otsikkoyhdistet-tä vaahtona.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£ 3, 270 MHz), δ ppm: 15 7,69 (1H, dubletti, J = 7,26 Hz); 6,31 (1H, dubletti, J = 7,26 Hz); 5,74 (1H, dubletti, J = 7,26 Hz); 4,64 (1H, kaksi dublettia, J = 7,26 & 7,26 Hz); 4.15- 4,04 (2H, multipletti); 20 3,84 (1H, kolme dublettia, J = 7,26 & 3,30 Hz); 3,67 (1H, kaksi dublettia, J = 7,26 & 7,26 Hz); 1.15- 0,93 (28H, multipletti).

1(c) 2,-Syano-2,-deoksi-N4-palmitoyyli-3\5,-0-(l,l,3,3-tetraisopropyylidisilok-25 saani-l^-diyyli)-l-B-D-arabinofuranosyylisytosiini

Seos, joka sisälsi 1,48 g (3 mmoolia) 2’-syano-2’-deoksi-3’,5’-^-(l,l,3,3-tetraiso-propyylidisiloksaani-l,3-diyyIi)-l-8-D-arabinofuranosyylisytosiinia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (b) edellä] ja 3,07 g (12 mmoolia) palmitiinihappoa 30 kuivattiin atseotrooppisella tislauksella käyttämällä 50 ml bentseeniä ja jäännös liuotettiin 30 ml:aan tetrahydrofuraania. 2,47 g (12 mmoolia) disykloheksyylikar-bodi-imidä ja 120 mg (0,9 mmoolia) 4-(N,N-dimetyyliammo)pyridiiniä lisättiin 105556 196 liuokseen ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin lämpötilassa 50 °C 2,5 tuntia typ-piatmosfäärissä. Tämän jälkeen liukenemattomat aineet poistettiin suodattamalla ja suodos vapautettiin liuottimesta tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös jaettiin 100 mlraan etyyliasetaatin ja 50 mlraan natriumvetykarbonaatin 5 5 %:sen p/t vesiliuokseen. Orgaaninen kerros pestiin 50 ml:lla kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin kolonni-kromatografialla silikageelin läpi käyttämällä metyleenikloridia, joka sisälsi 1 p-% t/t metanolia eluenttina, jolloin 1,85 g otsikkoyhdistettä karamellimaisena 10 kiinteänä aineena.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), δ ppm: 10,94 (1H, singletti); 15 8,02 (1H, dubletti, J = 7,82 Hz); 7,30 (1H, dubletti, J = 7,32 Hz); 6.21 (1H, dubletti, J - 7,83 Hz); 4,69 (1H, singletti); 4.22 (2H, multipletti); 20 3,98 (1H, dubletti, J = 2,45 Hz); 3,42 (1H, dubletti, J = 3,92 Hz); 2,40 (2H, tripletti, J = 7,32 Hz); 1,53 (2H, singletti); 0,82-1,23 (55H).

25 1(d) 2’-Syano-2’-deoksi-N4-palmitoyyli-l-B-D-arabinofuranosyylisytosiini 0,31 ml (5,45 mmoolia) etikkahappoa ja 2,84 g (10,9 mmoolia) tetrabutyyliam-moniumfluoridia lisättiin samalla jäähdyttäen jäällä ja sekoittaen liuokseen, joka 30 sisälsi 4,0 g (5,45 mmoolia) 2’-syano-2’-deoksi-N4-palmitoyyli-3’,5’-X)-(l,l,3,3-tetraisopropyylidisiloksaani-l,3-diyyli)-l-B-j}-arabinofuranosyylisytosiinia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (c) edellä] 60 ml:ssa tetrahydrofuraania 197 105556 (jota aikaisemmin oli kuivattu molekyyliseulalla 3A) ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin 40 minuuttia typpiatmosfäärissä. Reaktioseos väkevöitiin sitten kuivaksi haihduttamalla alennetussa paineessa ja jäännös jaettiin 100 mkaan metyleenikloridia ja 50 mkaan kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta. Orgaani-5 nen kerros pestiin 50 mklla natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Sitten liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja jäljellä oleva karamellimäinen kiinteä aine puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä metyleenikloridia, joka sisälsi 4 % t/t metanolia eluenttina, jolloin saatiin 2,25 g otsikkoyhdistettä 10 värittömänä pulverina.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), S ppm: 10,91 (1H, singletti); 15 8,36 (1H, dubletti, J = 7,8 Hz); 7,29 (1H, dubletti, J = 7,8 Hz); 6,25 (1H, dubletti, J = 5,4 Hz); 6.21 (1H, dubletti, J = 7,3 Hz); 5.22 (1H, leveä singletti); 20 4,43 (1H, multipletti); 3,61-3,93 (4H, multipletti); 2,40 (2H, tripletti, J = 7,3 Hz); 1,54 (2H, tripletti, J = 6,8 Hz); 1,24 (24H, singletti); 25 0,83-0,88 (3H, multipletti).

ESIMERKKI 2 Z’-Syano-Z’-deoksi-N4-palmitoyyli-l-B-D-arabinofuranosyylisytosiini

Seos, joka sisälsi 12,9 g (51,1 mmoolia) 2’-syano-2’-deoksi-1 -fi-D-arabinofu-ranosyylisytosiinia [valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 1(a) edellä] ja 30 198 105556 38,1 g (76,7 mmoolia) palmitiinianhydridiä sijoitettiin 1 litran pyöreäpohjaiseen pulloon ja 51 ml dimetyyliformamidia lisättiin siihen. Tuloksena saatua seosta sekoitettiin öljyhauteessa, joka pidettiin lämpötilassa 100 °C 20 minuuttia samalla kun siitä pidettiin huolta sen suojaamiseksi kosteudelta. Lähtöyhdisteen häviämi-5 sen varmistettiin ohutkerroskormatografialla (käyttämällä metyleenikloridia, joka sisälsi 5 % t/t metanolia kehitysliuottimena). Kun lähtöyhdiste oli hävinnyt, lisättiin 513 ml di-isopropyylieetteriä samalla sekoittaen reaktioseokseen ja seoksen annettiin seistä yhden tunnin ajan samalla jäähdyttäen jäällä. Tämän jälkeen liukenemattomat aineet kerättiin suodattamalla. Liukenemattomat aineet 10 liuotettiin täydellisesti 513 ml:aan propanolia kuumentamalla ja sekoittamalla ja liuoksen annettiin seistä yön yli jääkaapissa, jolloin saatiin 18,0 g otsikkoyhdistet-tä värittömänä pulverina, jolla on samat fysikaalis-kemialliset ominaisuudet kuin esimerkin 1 tuotteella.

15 ESIMERKKI 3 2’-Syano-2’-deoksi-N4-palmitoyyli-l-B-D-arabinofuranosyylisytosiini

Liuos, joka sisälsi 290 mg (1 mmooli) 2’-syano-2’-deoksi-l-B-D-arabonofuranosyy-20 lisytosiinin monohydrokloridia pyridiinissä tislattiin atseotrooppisesti kolme kertaa ja jäännös liuotettiin taas pyridiiniin. Sitten 0,65 ml (5 mmoolia) trimetyy-lisilyylikloridia lisättiin liuokseen samalla jäähdyttäen jäällä ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia samalla yhä jäähdyttäen jäällä. Sitten lisättiin 1,53 g (5 mmoolia) palmitoyylikloridia seokseen, jota sitten sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 tun-25 tia. Tämän jälkeen lisättiin 2 ml vettä reaktioseokseen samalla jäähdyttäen jäällä ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kaksi tuntia. Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös sekoitettiin veden, pyridiinin ja metyleenikloridin 1:2:2 tilavuusseostaseokseen. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla, jonka jälkeen 30 liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin mety-leenikloridin ja metanolin 96:4 tilavuusseokseen ja sijoitettiin kolonniin, joka oli pakattu silkageelillä. Kolonni eluoitiin samalla metyleenikloridin ja metanolin 199 105556 seoksella, joka kuvattiin edellä, jolloin saatiin 0,44 g otsikkoyhdistettä, jolla oli samat fysikaalis-kemialliset ominaisuudet kuin esimerkin 1 tuotteella.

ESIMERKKI 4 5 Z’-Syano-l’-deoksi-N^palmitoyyli-l-O-D-arabinofuranosyylisytosuni 4(a) N4-PalmitoyyIisytidiini 10 Seos, joka sisälsi 24,3 g (100 mmoolia) sytidiiniä ja 54,34 g (110 mmoolia) palmitiinianhydridiä sijoitettiin pyöreäpohjaiseen pulloon ja 60 ml dimetyylifor-mamidia lisättiin seokseen. Tuloksena saatua seosta sekoitettiin öljyhauteessa lämpötilassa 100 °C, jonka jälkeen lisättiin 500 ml di-isopropyylieetteriä sekoittaen. Näin saadut kiteet kerättiin suodattamalla ja jälleenkiteytettiin 500 ml:sta 15 propanolia. Tuloksena saadut kiteet kerättiin suodattamalla ja kuivattiin kuivaajassa, jolloin saatiin 44,85 g otsikkoyhdistettä värittömänä pulverina.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), S ppm: 20 10,81 (1H, singletti); 8,40 (1H, dubletti, J = 7,32 Hz); 7,20 (1H, dubletti, J = 7,33 Hz); 5,76 (1H, dubletti, J = 2,44 Hz); 5,45 (1H, singletti); 25 5,08 (2H, dubletti, J = 29,78 Hz); 3,90 (1H, singletti); 3,95 (2H, tripletti, J = 4,88 Hz); 3,66 (2H, dublettien dubletti, J = 12,21 & 40,00 Hz).

30 105556 200 ί 4(b) 3,,5’-0-(l,1^3y3-TetraisopropyyIidisiloksaani-1^3-diyyIi)-N4-pamito>yIi- 1-β-D-ribofuranosyylisytosiini 6,71 ml (21 mmoolia) l,3-dikloori-l,l,3,3-tetraisopropyylidisiloksaania lisättiin 5 liuokseen, joka sisälsi 10,11 g (21 mmoolia) N4-palmitoyylisytidiiniä [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] 105 ml:ssa pyridiiniä ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 21 tuntia. Tämän jälkeen 2,225 g (21 mmoolia) natriumkarbonaattia, 1,76 g (21 mmoolia) natriumvetykarbonaattia ja 10 ml metanolia lisättiin reaktioseokseen ja näin saatu seos väkevöitiin 10 kuivaksi haihduttamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös sekoitettiin etanoliin ja väkevöitiin taas haihduttamalla alennetussa paineessa. Tämä operaatio toistettiin taas. Sitten jäännös sekoitettiin tolueenin kanssa ja väkevöitiin uudelleen kolme kertaa haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös laimennettiin 100 ml:lla etyyliasetaattia ja tuloksena saatu laimea liuos sijoitettiin 15 mikroaaltovärähtelylaitteeseen ja sitten sen annettiin seistä jääkapissa. Liukenemattomat aineet suodatettiin pois ja suodos väkevöitiin kuivaksi haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 17 g raakatuotetta. Tämä raakatuote puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä metyleeniklori-dia, joka sisälsi 1 % t/t metanolia eluenttina. Ne fraktiot, jotka sisälsivät haluttua 20 yhdistettä, kerättiin ja väkevöitiin kuivaksi haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 14,5 g otsikkoyhdistettä värittömänä karamellimaisena kiinteänä aineena.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 25 270 MHz), 6 ppm: 10,84 (1H, multipletti); 8,12 (1H, dubletti, J = 7,33 Hz); 7,22 (1H, dubletti, J = 7,33 Hz); 5,59 (1H, singletti); 30 4,24 (1H, singletti); 4,19 (1H, singletti); 4,05 (2H, kvartetti, J = 6,35 & 7,32 Hz); 201 105556 3,95 (1H, singletti); 2,37 (2H, tripletti, J = 7,3 Hz); 1,52 (2H, singletti); 0,82-1,23 (55H).

5 4(c) l-[3,4-0-(1,l„3,3-tetraisopropyylidisiloksaani-l,3-diyyli)-B-D-eiytropento-furan^-urosyylij-N^palmitoyylisytosiini 7,41 g (19,71 mmoolia) pyridiinidikromaattia, 6 g molekyyliseulaa 3Aja 1,86 ml 10 (19,71 mmoolia) etikkahapon anhydridiä lisättiin 50 ml:aan kuivaa metyleeniklo- ridia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Liuos, joka sisälsi 4,76 g (6,57 mmoolia) 3’,5’-£)-(l,l,3,3-tetraisopropyylidisiloksaani-l,3-diyyli)N4-palmitoyyli-l-B-D-ribofuranosyylisytosiinia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (b) edellä] liuotettuna 30 ml;aan metyleenikloridia lisättiin sitten seokseen. 15 Reaktioseosta sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa 7 tuntia, jonka jälkeen lisättiin 100 ml etyyliasetaattia ja liukenemattomat aineet suodatettiin pois. Suodos pestiin 50 ml:lla sekä 0,5 N vesipitoista kloorivetyhappoa, natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta että natriumvetykarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta (kahdesti) ja jälleen natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta, mainitussa järjestyk-20 sessä ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Sitten se väkevöitiin kuivaksi haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 4,19 g otsikkoyhdis-tettä raakatuotteena.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 25 270 MHz), δ ppm: 10.9 (1H, dubletti, J = 18,07 Hz); 8,14 (1H, dubletti, J = 7,32 Hz); 7,26 (1H, dubletti, J = 7,33 Hz); 6.09 (1H, dubletti, J = 7,32 Hz); 30 5,06 (1H, dubletti, J = 8,3 Hz); 3,93-4,03 (6H, multipletti); 2,39 (2H, multipletti); 105556 1,51 (2H, dubletti, J = 5,84 Hz); 0,82-1,23 (55H).

4(d) I’-Syano-S’jS’-O-iM^-tetraisopropyylidisiloksaani-l^-diyylO-N4-5 palmitoyyli-l-B-D-ribofuranosyylisytoslini 121 ml 1 M natriumdivetyfosfaattidihydraatin vesiliuosta ja 4,47 g natriumsyani-dia lisättiin sekoittaen liuokseen, joka sisälsi 33,83 g (46,84 mmoolia) l-[3,5-Q-(l,l,3,3-tetraisopropyylidisiloksaani-l,3-diyyli]-B-B-erytropentofuran-2-urosyyIi)-10 ^4-palmitoyylisytosiinia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (c) edellä] 243 ml:ssa etyyliasetaattia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin voimakkaasti huoneen lämpötilassa 4,5 tuntia. Tämän jälkeen orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin kolme kertaa, jokaisella kerralla 100 ml:lla natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta. Liuos kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla, kuivausaine 15 suodatettiin pois ja suodos väkevöitiin kuivaksi haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 35,57 g otsikkoyhdistettä raakatuotteena.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), 5 ppm: 20 10,97 (1H, dubletti, J = 9,76 Hz); 7,82 (1H, dubletti, J = 7,32 Hz); 7,68 (1H, singletti); 7,23-7,32 (1H, multipletti); 6,33 (1H, singletti); 25 4,24 (1H, tripletti, J = 7,32 Hz); 3,92-4,13 (6H, multipletti); 2,37-2,42 (2H, multipletti); 1,53 (2H, tripletti, J - 5,61 Hz); 0,82-1,23 (55H).

30 203 105556 4(e) Z’-Syano-S’^’-O-il.l^-tetraisopropyylidisiloksaani-l^-diyylO-N4- palmitoyyli-2’-fenoksitiokarbonyylioksi-B-D-ribofuranosyylisytosiini 123 mg (1,01 mmoolia) 4-(NJ^-dimetyyliamino)pyridiiniä, 8,74 ml (63,21 mmoo-5 lia) fenoksitiokarbonyylikloridia ja 8,81 ml (63,21 mmoolia) trietyyliamiinia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 31,57 g (4 mmoolia) 2’-syano-3’,5’-^}-(l,l,3,3-tetraisopropyylidisiloksaani-l,3-diyyli)-N4-palmitoyyli-l-B-D-ribofuranosyy-lisytosiinia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (d) edellä] 250 mlrssa mety-leenikloridia, typpivirrassa, ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin 6 tuntia. 10 Tämän jälkeen reaktioseos pestiin kolme kertaa, jokaisella kerralla 100 ml:lla natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Kuivausaine poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöi-tiin kuivaksi haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 39,37 g otsikko-yhdistettä raakatuotteena.

15

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), 5 ppm: 11,08 (1H, singletti); 7,98 (1H, dubletti, J = 7,32 Hz); 20 7,29 (5H, multipletti); 6,97 (1H, dubletti, J = 7,32 Hz); 6,81 (1H, singletti); 4,03-4,21 (12H, multipletti); 2,41-2,48 (2H, multipletti); 25 1,54 (2H, dubletti, J = 6,35 Hz); 0,82-1,22 (55H).

4(f) 2’-Syano-2’-deoksi-N4-palmitoyyli-3’,5,-0-(l,l,3,3-tetraisopropyylidisilok-saani-l,3-diyyIi)-B-D-arabinofuranosyyIisytosiini 1,029 g (6,268 mmoolia) atsobisisobytronitriiliä ja 16,88 ml (62,68 mmoolia) tributyylitinahydridiä lisättiin typpivirrassa liuokseen, joka sisälsi 37 g 30 204 105556 (41,79 mmoolia) 2’-syano-3’,5’-.Q-(l, l,3,3-tetraisopropyylidisiloksaani-l,3-diyyli)-2i4-palmitoyyH-2’-fenoksitiokarbonyylioksi-B-P-ribofuranosyylisytosiiiiia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (e) edellä] 210 ml:ssa tolueenia ja tuloksena saatua seosta kuumennettiin palautuksessa öljyhauteessa, joka pidettiin lämpöti-5 lassa 100 °C 3,5 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos väkevöitiin kuivaksi haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä metyleenikloridia, joka sisälsi 2 % p/p metanolia eluenttina, jolloin saatiin 16,33 g otsikkoyhdistettä karamellimaisena kiinteänä aineena.

10 4(g) Z’-Syano-l’-deoksi-N^-palmitoyyli-B-D-arabinofuranosyylisytosiini

Suorittamalla menetelmä, joka on sama kuin esimerkissä 1(d) kuvattu, saatiin otsikkoyhdiste, jolla on samanlaiset fysikaalis-kemialliset ominaisuudet kuin 15 esimerkin 1 tuotteella, saantina 67 %.

ESIMERKKI 5 2’-Syano-2’-deoksi-5’-0-palmitoyyli-l-B-D-arabinofuranosyylisytosiini 20 5(a) N^Bentsyylioksikarbonyyli-Z’-syano-’-deoksi-l-B-D-arabinofuranosyy-lisytosiini

Liuos, joka sisälsi 2,89 g (10 mmoolia) 2’-syano-2’-deoksi-l-B-D-arabinofuranosyy-25 lisytosiinia [valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 1(a)] pyridiinissä, tislattiin atseotrooppisesti ja jäännös liuotettiin 50 ml:aan pyridiiniä. 6,32 ml (50 mmoolia) trimetyylisilyylikloridia lisättiin asteittain tuloksena saatuu liuokseen samalla jäähdyttäen jäällä ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yhden tunnin ajan. Sitten lisättiin 24,4 ml (50 mmoolia) karbobentsoksikloridin 30 30-35 %:sta liuosta tolueenissa pisara kerrallaan samalla jäähdyttäen jäällä.

Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa ja annettiin sitten seistä yön yli. Tämän jälkeen lisättiin 20 ml vettä seokseen samalla jäähdyttäen jäällä ja seosta 205 105556 sekoitettiin huoneen lämpötilassa kaksi tuntia, jonka jälkeen lisättiin metyleeni-kloridia. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kolme kertaa, jokaisella kerralla kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömän magnesium-sulfaatin avulla. Sitten liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja 5 jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä metyleenikloridin ja metanolin välistä 96:4 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 1,72 g otsikkoyhdistettä hienoina valkoisin neulasina.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 10 270 MHz), δ ppm: 10,92 (1H, singletti); 8,36 (1H, dubletti, J = 7,3 Hz); 7,34-7,44 (5H, multipletti); 7,11 (1H, dubletti, J = 7,3 Hz); 15 6,25 (1H, dubletti, J = 5,4 Hz); 6,21 (1H, dubletti, J = 6,8 Hz); 5,24 (1H, dubletti, J = 5,4 Hz); 5,20 (2H, singletti); 4,40-4,47 (1H, multipletti); 20 3,63-3,93 (4H, multipletti).

5(b) N^Bentsyylioksikarbonyyli-l’-syano-l’-deoksi-S’-O-dimetokstrityyli-l-B-D-arabonofuranosyylisytosiini 25 Liuos, joka sisälsi 1,70 g (4,40 mmoolia) N4-bentsyylioksikarbonyyli-2’-syano-2’-deoksi-l-O-D-arabinofuranosyylisytosiinia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] pyridiinissä tislattiin atseotrooppisesti ja tuloksena saatu jäännös liuotettiin 50 mkaan pyridiiniä. 2,16 g (6,60 mmoolia) dimetoksitrityylikloridia lisättiin liuokseen ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 6 30 tuntia typpivirrassa. Reaktioseoksen annettiin seistä yön yli ja sitten lisättiin 0,72 g (2,20 mmoolia) dimetoksitrityylikloridia. Seosta sekoitettiin sitten yhden tunnin ajan. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja 206 105556 jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin. Tuloksena saatu liuos pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Sitten liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä metyleeniklori-5 din ja metanolin välistä 98:2 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 2,37 g otsikkoyhdistettä vaahtona.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), δ ppm: 10 10,95 (1H, singletti); 8,24 (1H, dubletti, J = 7,3 hZ); 7,25-7,43 (9H, multipletti); 6,90-6,96 (5H, multipletti); 6,38 (1H, dubletti, J = 5,9 Hz); 15 6,27 (1H, dubletti, J = 7,3 Hz); 5,20 (2H, singletti); 4,57-4,62 (1H, multipletti); 3,94-3,98 (2H, multipletti); 3,75 (6H, singletti); 20 3,42 (2H, dublettien dubletti, J = 4,4 & 11,0 Hz).

5(c) N4-BentsjyIioksikarbonyyli-3’-0-t-butyylidimetyylisilyyli-2’-syano-2’- deoksi-l-B-D-arabonofuranosyylisytosiini 25 6,41 g (42,52 mmoolia) t-butyylidimetyylisilyylikloridia ja 3,29 g (48,3 mmoolia) imidatsolia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 3,27 g (4,75 mmoolia) N4-bentsyyIioksi-karbonyyli-2’-syano-2’-deoksi-5’-.Q-dimetoksitrityyli-l-B-.I)-arabinofuranosyy-lisytosiinia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (b) edellä] 150 ml:aan dimetyyliformamidia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 4 tuntia typpivirrassa, jonka jälkeen sen annettiin seistä yön yli samassa lämpöti lassa. Sitten liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös liuotettiin etyyliasetaatilla. Liuos pestiin kyllästetyllä natriumkloiri- i 207 105556 din vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Sitten liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös sekoitettiin 50 ml:aan metyleenikloridia. Liukenemattomat aineet suodatettiin pois ja 50 ml metyleenikloridia, joka sisälsi 5 % t/t trifluorietikkahappoa, lisättiin pisara 5 kerrallaan samalla jäähdyttäen jäällä suodokseen. Sitten seosta sekoitettiin kaksi * _ tuntia samalla jäähdyttäen jäällä. Tämän jälkeen 150 ml natriumvetykarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta lisättiin reaktioseokseen ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Orgaaninen kerros erotettiin sitten ja pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella mainitussa 10 järjestyksessä. Seos kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä metyleeniklori-din ja metanolin välistä 98:2 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 1,77 g otsikkoyhdistettä vaahtona.

15

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz); δ ppm: 10,94 (1H, singletti); 8,33 (1H, dubletti, J = 7,8 Hz); 20 7,13 (1H, dubletti, J = 7,8 Hz); 6,23 (1H, dubletti, J = 7,3 Hz); 4,61 (1H, tripletti, J = 7,3 Hz); 3,99-4,04 (1H, multipletti); 3,56-3,89 (3H, multipletti); 25 0,88 (9H, singletti); 0,14-0,15 (6H, multipletti).

< 5(d) N4-BentsyyIioksikarbonyyli-3’-0-t-butyylidimetyyIisilyyli-2’-syano’2’- deoksi-5’-0-palmitoyyli-l-B-D-arabinofuranosyylisytosiini

Seos, joka sisälsi 1,75 g (3,58 mmoolia) N4-bentsyylioksikarbonyyli-3’-.Q-t-butyyli-dimetyylisilyyli-2’-syano’-2’-deoksi-l-B-D-arabinofuranosyylisytosiinia[valmistettu 30 208 105556 ί kuten on kuvattu vaiheessa (c) edellä] ja pyridiini tislattiin atseotrooppisesti ja jäännös liuotettiin 50 ml:aan pyridiiniä. 0,96 ml palmitoyylikloridia ja 87 mg (0,72 mmoolia) dimetyyliaminopyridiiniä lisättiin liuokseen ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 6 tuntia, jonka jälkeen 0,96 ml palmito-5 yylikloridia lisättiin seokseen. Seoksen annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa ja sitten liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös liuotettiin etyyliasetaatilla ja liuos pestiin 0,1 N vesipitoisella kloorivetyhapolla, kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella mainitussa järjestyksessä. Seos kuivattiin 10 vedettömän magensiumsulfaatin avulla ja sitten liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatogra-fialla silikageelin läpi käyttämällä metyleenikloridin ja metanolin välistä 98,4:1,6 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 1,71 g otsikkoyhdistettä vaahtona.

15 Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), 5 ppm: 10,98 (1H, singletti); 8,07 (1H, dubletti, J = 7,8 Hz); 7,34-7,43 (5H, multipletti); 20 7,15 (1H, dubletti, J = 7,8 Hz); 6,27 (1H, dubletti, J = 7,8 Hz); 5,20 (2H, singletti); 4,68 (1H, tripletti, J = 7,3 Hz); 4,02-4,38 (4H, multipletti); 25 2,35-2,40 (2H, multipletti); 1,51-1,56 (2H, multipletti); 1,22 (24H, singletti); 0,82-0,88 (12H, multipletti); 0,13-0,16 (6H, multipletti).

30 i 209 105556 5(e) N^BentsyylioksikarbonyylW’-syano-l’-deoksi-S’-O-palmitoyyli-l-B-D-ara-binofuranosyylisytosiini 0,13 ml (2,29 mmoolia) etikkahappoa ja 1,22 g (4,65 mmoolia) tetrabutyyliam-5 moniumfluoridia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 1,69 g (2,29 mmoolia) jV4-bentsyy- lioksikarbonyyli-3’-.Q-t-butyylidimetyylisilyyIi-2’-syano-2’-deoksi-5’-(>palmitoyyli-l-β-D-arabinofuranosyylisytosiinia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (d) edellä] 35 ml:aan tetrahydrofuraania typpivirrassa ja samalla jäähdyttäen jäällä. Tuloksena saatua seosta sekoitettiin sitten kaksi tuntia myös jäällä jäähdyttäen. 10 Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saadulle jäännökselle tehtiin kolonnikromatografia silikageelin läpi käyttämällä metyleenikloridin ja metanolin välistä 97:3 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 1,05 g otsikkoyhdistettä hienoina valkoisina neulasina.

15 Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), S ppm: 10,97 (1H, singletti); 8,07 (1H, dubletti, J = 7,8 Hz); 7,32-7,43 (5H, multipletti); 20 7,14 (1H, dubletti, J = 7,3 Hz); 6,39 (1H, dubletti, J = 4,9 Hz); 6,22 (1H, dubletti, J = 7,3 Hz); 5,20 (2H, singletti); 3,92-4,48 (5H, multipletti); 25 2,35 (2H, tripletti, J = 7,3 Hz); 1,50-1,55 (2H, multipletti); . 1,22 (24H, leveä singletti); 0,82-0,87 (3H, multipletti).

30 5(0 2,-Syano-2’-deoksi-5,*0-palmitoyyIi-l-B-D-arabinofuranosyylisytosiini

Liuos, joka sisälsi 1,00 g (1,60 mmoolia) N4-bentsyylioksikarbonyyli-2’-syano-2’- 210 105556 deoksi-5’-.Q-palmitoyyli-l-S-I)-arabinofuranosyylisytosiinia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (e) edellä] liuotettiin 50 inkaan etikkahappoa, sekoitettiin huoneen lämpötilassa kolme tuntia 100 mg:n 10 % p/p palladium puuhiilellä läsnäollessa ja typpiatmosfäärissä. Tämän jälkeen katalysaattori poistettiin 5 suodattamalla ja suodos vapautettiin liuoksesta tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös sekoitettiin etanoliin ja seokselle tehtiin atseotrooppinen tislaus. Jäännös liuotettiin metyleenikloridin ja etanolin seokseen ja tuloksena saatu liuos suodatettiin membraanisuodattimen läpi. Suodos vapautettiin liuottimesta tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös lyofilisoitiin bentseenistä, jolloin 10 saatiin 563 mg otsikkoyhdistettä värittömänä pulverina.

ESIMERKKI 6 N4-Asetyyli-2,-syano-2’>deoksi-5,-O-palinitoyyH-l*0-D>arabinoruranosyylisytosiini 15 6(a) N4-Asetyyli-2’*syano-2’-deoksi-5’-0-dimetoksitrityyIi-l-B-D-arabinofurano-syylisytosiini 1,73 g (5,097 mmoolia) dimetoksitrityylikloridia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 20 1,0 g (3,398 mmoolia) N4-asetyyli-2’-syano-2’-deoksi-l-B-D-arabinofuranosyy- lisytosiinia 25 mkaan pyridiiniä ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa ja annettiin sitten seistä yön yli samassa lämpötilassa. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös sekoitettiin etyyliasetaattin ja veteen. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kyllästetyllä 25 natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä metyleenikloridin ja metanolin välistä 95:5 tilavuussuhdella eluenttina, jolloin saatiin 1,90 g fraktiota, joka sisälsi pääasiassa otsikkoyhdistettä.

30 211 105556

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 Mhz), 5 ppm: 10,96 (1H, singletti); 8,23 (1H, dubletti, J = 7,8 Hz); 5 7,24-7,41 (10H, multipletti); 7.11 (1H, dubletti, J = 7,8 Hz); 6,88-6,92 (5H, multipletti); 6,37 (1H, dubletti, J = 5,9 Hz); 6,28 (1H, dubletti, J = 7,3 Hz); 10 4,57-4,62 (1H, multipletti); 3,93-3,99 (2H, multipletti); 3,75 (6H, singletti); 3,31-3,41 (2H, multipletti); 2.11 (3H, singletti).

15 6(b) N4-Asetyyli-3’-0-t-butyylidimetyylisilyyIi-2’-syano-2’-deoksi-l-B-D-ara-binofuranosyylisytosiini 4,22 g (28 mmoolia) t-butyylidimetyylisilyylikloridia ja 2,17 g (31,84 mmoolia) 20 imidatsolia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 1,90 g (3,18 mmoolia) N4-asetyyli-2’-syano-2’-deoksi’-5’-.Q-dimetoksitrityyli-l-B-D-arabinofuranosyylisytosiinia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] 150 ml:ssa dimetyyliformami-dia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 7 tuntia ja annettiin sitten seistä yön yli samassa lämpötilassa. Tämän jälkeen liuotin 25 poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös sekoitettiin veteen, joka sisälsi 80 til-% etikkahappoa. Sitten seos kuumennettiin palau-• tuksessa 15 minuuttia, jonka jälkeen liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin etyyliasetaatilla. Tuloksena saatu liuos pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatinvesiliuoksellajanatriumkloridinkyllästetyllävesiliuoksel-30 la mainitussa järjestyksessä. Liuos kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja sitten liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä metyleenikloridin ja 105556 212 metanolin välistä 99:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 0,89 g otsikkoyh-distettä vaahtona.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 5 270 MHz), δ ppm: 10,96 (1H, singletti); 8,33 (1H, dubletti, J = 7,8 Hz); 7,27 (1H, dubletti, J = 7,8 Hz); 6,24 (1H, dubletti, J = 7,3 Hz); 10 5,26-5,30 (1H, multipletti); 4,61 (1H, tripletti, J = 7,3 Hz); 4,01 (1H, tripletti, J = 7,3 Hz); 3,56-3,89 (3H, multipletti); 2,11 (3H, singletti); 15 0,89 (9H, singletti); 0,12-0,15 (6H, multipletti).

6(c) N^AsetyylW’-O-t-butyylidimetyylisilyyli-l’-syano-l’-deoksi-S’-O-palinito-yyli-l-O-D-arabinofuranosyylisytosiini 20 0,90 ml (2,94 mmoolia) palmitoyylikloridia lisättiin samalla jäähdyttäen jäällä liuokseen, joka sisälsi 0,60 g (1,47 mmoolia) N4-asetyyli-3’-.Q-t-butyylidirnetyy-lisilyyli-2’-syano-2’-deoksi-l-B-.D-arabinofuranosyyIisytosiinia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (b) edellä] 30 mkssa pyridiiniä ja tuloksena saatua seosta 25 sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3,5 tuntia. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös sekoitettiin etyyliasetaatin ja veden seokseen. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 0,1 N vesipitoisella kloorivetyha-polla, kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja kyllästetyllä natrium-kloridin vesiliuoksella mainitussa järjestyksessä ja kuivattiin vedettömän mag-30 nesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä metyleenikloridin ja metanolin välistä 97:3 tilavuusseosta eluenttina, jolloin 105556 213 saatiin 0,35 g otsikkoyhdistettä vaahtona.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), δ ppm: 5 10,99 (1H, singletti); 8,08 (1H, dubletti, J = 7,8 Hz); 7,30 (1H, dubletti, J = 7,8 Hz); 6,27 (1H, dubletti, J = 7,8 Hz); 4,69 (1H, tripletti, J = 7,3 Hz); 10 4,22-4,38 (2H, multipletti); 4,02-4,09 (2H, multipletti); 2,37 (2H, tripletti, J = 7,3 Hz); 2,12 (3H, singletti); 1,51-1,56 (2H, multipletti); 15 1,23 (24H, singletti); 0,83-0,88 (12H, multipletti); 0,14 (6H, dubletti, J = 8,3 Hz).

6(d) N^AsetyylW’-syano^’-deoksi-S’-O-palmitoyyli-l-B-D-arabinofuranosyyli-20 sytosiini 0,02 ml (0,356 mmoolia) etikkahappoa ja 186 mg (0,711 mmoolia) tetrabutyy-liammoniumfluoridia lisättiin samalla jäähdyttäen jäällä ja typpivirrassa liuokseen, joka sisälsi 0,23 g (0,356 mmoolia) N4-asetyyli-3’-0-t-butyylidimetyylisilyyli-25 2’-deoksi-5’-(!)-palmitoyyli-l-B-E)-arabinofuranosyyIisytosiinia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (c) edellä] 5 mkaan tetrahydrofuraania ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin kaksi tuntia samalla yhä jäähdyttäen jäällä. Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin kolonnikromato-grafialla silikageelin läpi käyttämällä metyleenikloridin ja metanolin välistä 97:3 30 tilavuusseosta eluenttina. Näin saatu raakatuote jälleenkiteytettiin bentseenistä, jolloin saatiin 176 mg otsikkoyhdistettä hienoina valkoisina neuloina.

105556 214

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), δ ppm: 10,98 (1H, singletti); 8,07 (1H, dubletti, J = 7,8 Hz); 5 7,29 (1H, dubletti, J = 7,3 Hz); 6,38 (1H, dubletti, J = 5,9 Hz); 6,23 (1H, dubletti, J = 7,3 Hz); 3,92-4,51 (5H, multipletti); 2,35 (2H, tripletti, J = 7,3 Hz); 10 2,11 (3H, singletti); 1,50-1,55 (2H, multipletti); 1,22 (24H, singletti); 0,83-0,88 (3H, multipletti).

15 ESIMERKKI 7 2’-Syano-2’-deoksi-O-palmitoyyIi-l-0-D-arabmofuranosyylisytosiini 7(a) 2’-Syano-2’-deoksi-N4,5,-0-bis(dimetoksitrityyli)-l-0-D-arabinofuranosyy-20 lisytosiini

Seos, joka sisälsi 2,0 g (6,93 mmoolia) 2’-syano-2’-deoksi-l-0-P-arabinofuranosyy-lisytosiinin monohydrokloridia ja pyridiiniä tislattiin atseotrooppisesti ja tuloksena saatu jäännös liuotettiin 50 ml:aan pyridiiniä. 3,52 g (10,4 mmoolia) dimetok-25 sitrityylikloiridia lisättiin liuokseen ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kaksi tuntia typpiatmosfäärissä. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin etyyliasetaatilla. Tämä liuos pestiin kyllästetyllä natriumkloiridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Sitten liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa 30 paineessa ja jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä metyleenikloridin ja metanolin välistä 95:5 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 2,5 g otsikkoyhdistettä vaahtona.

105556 215

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), δ ppm: 8,50 (1H, leveä singletti); 7,65 (1H, dubletti, J = 7,3 Hz); 5 7,10-7,37 (17H, multipletti); 6,81-6,91 (10H, multipletti); 6,23 (1H, dubletti, J = 6,8 Hz); 6,15 (1H, dubletti, J = 7,3 Hz); 4,47-4,49 (1H, multipletti); 10 3,81-3,84 (2H, multipletti); 3,28 (2H, leveä singletti); 3,72-3,74 (12H, multipletti).

7(b) 2’-Syano-2’-deoksi-3’-O-palmitoyyIi-l-0-D-arabinofuranosyyHsytosiini 15 1,90 ml (6,18 mmoolia) palmitoyylikloridia ja 60 mg (0,49 mmoolia) dimetyy-liaminopyridiiniä lisättiin liuokseen, joka sisälsi 2,12 g (2,47 mmoolia) 2’-syano-2’-deoksi-^4-5\Q-bis(dimetoksitrityyU)-l-fi-JÖ-arabinofiiranosyyIisytosiinia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] 100 mltssa pyridiiniä ja tuloksena 20 saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Tämän jälkeen 0,38 mg (1,24 mmoolia) palmitoyylikloridia ja 20 mg (0,07 mmoolia) dimetyyliaminopyri-diiniä lisättiin. Reaktioseosta sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia, jonka jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja tuloksena saatu liuos pestiin kyllästetyllä natrium-25 kloridin vesiliuoksella. Sitten se kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla, liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös sekoitettiin 140 mlraan vettä, joka sisälsi 90 til-% etikkahappoa. Seos kuumennettiin lämpötilaan 60 °C yhdeksi tunniksi ja sitten liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttä-30 mällä metyleenikloridin ja metanolin välistä 90:10 tilavuusseosta eluenttina. Ne fraktiot, jotka sisälsivät otsikkoyhdistettä, kerättiin ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 0,85 g jäännöstä, joka jälleenkiteytettiin 6 105556 216 mlrsta metanolia, jolloin saatiin 270 mg otsikkoyhdistettä hienoina valkoisina neulaisna.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 5 270 MHz), δ ppm: 7,82 (1H, dubletti, J = 7,3 Hz); 7,32 (1H, leveä singletti); 7,27 (1H, leveä singletti); 6,12 (1H, dubletti, J = 6,8 Hz); 10 5,79 (1H, dubletti, J = 7,3 Hz); 5,40-5,44 (1H, multipletti); 5,18-5,22 (1H, multipletti); 4,03-4,12 (2H, multipletti); 3,57-3,75 (2H, multipletti); 15 2,34-2,39 (2H, tripletti, J = 7,3 Hz); 1,51-1,56 (2H, tripletti, J = 6,8 Hz); 1,24 (24H, singletti); 0,83-0,89 (3H, multipletti).

20 ESIMERKKI 8 2’-Syano-2’-deoksi-3,,5,-di-0-palmitoyyli-l-fi-D-arabinofuranosyylisytosiini 8(a) 2’-Syano-2’-deoksi-N4-(2,2,2-trikloorietyylioksikarbonyyli)-l-B-D-ara-25 binofuranosyylisytosiini 4,42 ml klooritrimetyylisilaania lisättiin lämpötilassa 0 °C ja typpiatmosfäärissä liuokseen, joka sisälsi 2,00g 2’-syano-2’-deoksi-l-B-D-arabinofuranosyylisytosiinin monohydrokloridia 35 ml:ssa pyridiiniä ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin 30 kaksi tuntia, jonka jälkeen lisättiin 4,65 ml 2,2,2-trikloorietyylikloroformaattia. Reaktioseosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa, joka jälkeen siihen sekoitettiin 15 ml vettä, sekoitettiin kaksi tuntia ja uutettiin metyleenikloridilla.

105556 217

Uute kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä metyleenikloridin ja metanolin välistä 95:5 tilavuus-seosta eluenttina, jolloin saatiin 2,35 g otsikkoyhdistettä hienoina valkoisina 5 neuloina.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CD^OD + CDC£ 3, 270 MHz), S ppm: 8,48 (1H, dubletti, J = 8 Hz); 7,37 (1H, dubletti, J = 8 Hz); 10 6,27 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 4,92 (2H, singletti); 4,61 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 3,70-4,10 (12H, multipletti).

15 8(b) 2’-Syano-2’-deoksi-3,,5,-di-0-palmitoyyIi-N4-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyy- li)-l-0-D-arabinofuranosyyIisytosiini 7 mg 4-dimetyyliaminopyridiiniä, 575 mg disykloheksyylikarbodi-imidä ja 716 mg palmitiinihappoa lisättiin liuokseen, joka sisälsi 542 mg 2’-syano-2’-deoksi-^4-20 (2,2,2-trikloorietyylioksikarbonyyli)-l-B-D-arabinofuranosyylisytosiinia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] 16 ml:ssa tetrahydrofuraania ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 7,5 tuntia typpiatmos-fäärissä. 366 mg palmitiinihappoa ja 263 mg disykloheksyylikarbodi-imidiä lisättiin sitten seokseen, jota sekoitettiin sitten yön yli huoneen lämpötilassa. 25 Tämän jälkeen 163 mg palmitiinihappoa ja 132 mg disykloheksyylikarbodi-imidiä lisättiin reaktioseokseen ja seosta sekoitettiin vielä neljä tuntia. Tuloksena saatu saostuma suodatettiin pois ja suodos vapautettiin liuottimesta tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin tetrahydrofuraartiin ja tuloksena saatu saostuma poistettiin suodattamalla. Suodos väkevöitiin haihduttamalla alennetus-30 sa paineessa ja jäännös liuotettiin etyyliasetaatilla. Tuloksena saatu saostuma poistettiin jälleen suodattamalla. Suodos pestiin 0,1 N vesipitoisella kloorivetyha-polla ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella mainitussa järjestyksessä ja 105556 218 kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussaa paineessa ja jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikagee-lin läpi käyttämällä sykloheksaanin ja etyyliasetaatin välistä 3:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 700 mg otsikkoyhdistettä.

5

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), S ppm: 8.03 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 7,35 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 6,15 (1H, dubletti, J = 5 Hz); 10 5,43 (1H, dubletti, J = 2 Hz); 4,85 (2H, singletti); 4,60 (1H, dublettien dubletti, J = 13 & 3 Hz); 4.42 (1H, dublettien dubletti, J = 13 & 3 Hz); 4,33 (1H, multipletti); 15 4,03 (1H, dubletti, J = 5 Hz); 2.43 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 2,38 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 1,50-1,60 (4H, multipletti); 1,10-1,40 (48H, multipletti); 20 0,88 (6H, tripletti, J = 7 Hz).

8(c) 2’-Syano-2’-deoksi-3’,5’-di-0-palmitoyyli-l-B-D-arabinofuranosyylisytosiini 16.3 ml 1 M natriumdivetyfosfaatin vesiliuosta ja 358 mg sinkkipölyä lisättiin 25 liuokseen, joka sisälsi 355 mg 2’-syano-2’-deoksi-3’,5’-di-.Q-palmitoyyli-J'i4-(2,2,2- trikloorietoksikarbonyyli)-Ι-β-U-arabinofuranosyylisytosiinia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (b) edellä] 16,5 mkssa tetrahydrofuraania ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kaksi tuntia, jonka jälkeen sen annettiin seistä yön yli jääkaapissa. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla 30 alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös uutettiin metyleenikloridin ja metanolin välisellä 2:1 tilavuusseoksella kuumentamalla. Saostuneet aineet poistettiin suodattamalla ja suodos vapautettiin Iiuottimesta tislaamalla alenne- 105556 219 tussa paineessa. Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja tuloksena saatu liuos pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa ' paineessa, jolloin saatiin värittömiä kiteitä, jotka jälleenkiteytettiin etanolista, 5 jolloin saatiin 170 mg otsikkoyhdistettä. Emäliuos väkevöitiin haihduttamalla f alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikagee-lin läpi käyttämällä metyleenikloridin ja metanolin välistä 95:5 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 51 mg otsikkoyhdistettä valkoisina neuloina.

10 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£ 3, 270 MHz), <5 ppm: 7,70 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 5,78 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 6,17 (1H, dubletti, J = 5 Hz); 5.40 (1H, dubletti, J = 3 Hz); 15 4,59 (1H, dublettien dubletti, J = 12 & 3 Hz); 4.40 (1H, dublettien dubletti, J = 12 & 4 Hz); 4,26 (1H, multipletti); 3,93 (1H, dubletti, J = 5 Hz); 2,43 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 20 2,37 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 1,50-1,70 (4H, multipletti); 1,10-1,40 (48H, multipletti); 0,88 (6H, tripletti, J = 7 Hz).

25 ESIMERKKI 9 9 2 ’-Syano-2 ’-deoksi-N4-heksanoyyIi- Ι-β-D-arabinofuranosyylisytosiini 4 ml dimetyyliformamidia lisättiin seokseen, joka sisälsi 1,00 g (4 mmoolia) 2’-30 syano-2’-deoksi-l-B-.D-arabinofuranosyylisytosiinia [valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 1(a) edellä] ja 1,29 g (6 mmoolia) heksaanihapon anhydridiä ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin öljyhauteessa lämpötilassa 100 °C 30 105556 220 minuuttia. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös sekoitettiin 100 inkaan di-isopropyylieetteriä ja trituroitiin käyttämällä ultraäänivibraattoria. Liukenemattomat aineet kerättiin suodattamalla ja kuivattiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Sitten ne liuotettiin pieneen määrään 5 metyleenikloridin ja metanolin seosta. Liuos puhdistettiin kolonnikromatografial- la silikageelin läpi käyttämällä metyleenikloridin ja metanolin välistä 99:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 0,88 g otsikkoyhdistettä vaahtona.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 10 270 MHz), δ ppm: 10,92 (1H, singletti); 8,36 (1H, dubletti, J = 7,8 Hz); 7,29 (1H, dubletti, J = 7,3 Hz); 6,26 (1H, dubletti, J = 5,4 Hz); 15 6,21 (1H, dubletti, J = 6,8 Hz); 5,23 (1H, tripletti, J = 5,4 Hz); 4,43 (1H, kvartetti, J = 7,3 & 13,2 Hz); 3,59-3,93 (4H, multipletti); 2,40 (2H, tripletti, J = 7,3 Hz); 20 1,50-1,61 (2H, multipletti); 1,23-1,33 (4H, multipletti); : 0,87 (3H, tripletti, J = 6,8 Hz).

ESIMERKKI 10 25 2,-Syano-N4-dekanoyyli-2’-deoksi-l-8-D-arabinofuranosyylisytosiini * 4 ml dimetyyliformamidia lisättiin seokseen, joka sisälsi 1,00 g (4 mmoolia) 2’-syano-2’-deoksi-l-B-D-arabinofuranosyylisytosiinia [valmistettu kuten on kuvattu 30 esimerkissä 1(a) edellä] ja 1,96 g (6 mmoolia) dekaanihapon anhydridiä ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin öljyhauteessa, joka pidettiin lämpötilassa 100 °C 30 minuuttia. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa 105556 221 paineessa ja tuloksena saatua jäännöstä sekoitettiin 100 mlraan di-isopropyylieet-teriä ja trituroitiin käyttämällä ultraäänivibraattoria. Liukenemattomat aineet kerättiin suodattamalla ja kuivattiin haihduttamalla alennetussa paineessa, jonka jälkeen ne liuotettiin pieneen määrään metyleenikloridin ja metanolin seosta. 5 Liuos puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä metyleenikloridin ja metanolin välistä 99:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 1,06 g otsikkoyhdistettä hienoina valkoisina neuloina.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 10 270 MHz), <5 ppm: 10,91 (1H, singletti); 8,36 (1H, dubletti, J = 7,3 Hz); 7,29 (1H, dubletti, J = 7,8 Hz); 6,26 (1H, dubletti, J = 5,4 Hz); 15 6,21 (1H, dubletti, J = 7,3 Hz); 5.24 (1H, tripletti, J = 5,4 Hz); 4,43 (1H, dublettien dubletti, J = 7,3 & 12,7 Hz); 3,60-3,93 (4H, multipletti); 2,40 (2H, tripletti, J = 7,3 Hz); 20 1,54 (2H, tripletti, J = 6,8 Hz); 1.25 (12H, leveä singletti); 0,83-0,88 (3H, multipletti).

ESIMERKKI 11 25 2’-Syano-2’-deoksi-N1-lauroyyli-l-li-D-arabonofuranosyylisytosiini ml dimetyyliformamidia lisättiin seokseen, joka sisälsi 1,00 g (4 mmoolia) 2’-syano-2’-deoksi-l-B-D-arabonofuranosyylisytosiinia [valmistettu kuten on kuvattu 30 esimerkissä 1(a) edellä] ja 2,30 g (6 mmoolia) lauriinianhydridiä ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin öljyhauteessa, joka pidettiin lämpötilassa 100 °C 30 minuuttia. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja 222 105556 tuloksena saatu jäännös sekoitettiin 100 inkaan di-isopropyylieetteriä ja trituroi-tiin käyttämällä ultraäänivibraattoria. Liukenemattomat aineet kerättiin suodattamalla ja sekoitettiin 100 mlraan metanolia. Seosta kuumennettiin palautuksessa ja suodatettiin sitten membraanisuodattimen läpi. Suodoksen annettiin seistä yön 5 yli jääkapissa ja kiteet, jotka erottuivat, kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 72 mg otsikkoyhdisteen ensimmäisiä kiteitä. Sitten emäliuos vapautettiin liuottimes-ta haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 1,85 g jäännöstä, joka liuotettiin 20 mlraan metanolia kuumentamalla. Liuoksen annettiin seistä jääkaapissa, jolloin saatiin vielä 663 mg otsikkoyhdisteen sekundäärisiä kiteitä. 10 Sitten emäliuos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 1,10 g jäännöstä, joka puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä metyleenikloridin ja metanolin välistä 98:2 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin vielä 0,47 g otsikkoyhdistettä kiteinä.

15 Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), δ ppm: 10,92 (1H, singletti); 8,36 (1H, dubletti, J = 7,8 Hz); 7,29 (1H, dubletti, J = 7,3 Hz); 20 6,28 (1H, leveä singletti); 6,21 (1H, dubletti, J = 7,3 Hz); 5,25 (1H, leveä singletti); 4,44 (1H, tripletti, J = 6,8 Hz); 3,61-3,94 (4H, multipletti); 25 2,40 (2H, tripletti, J = 7,3 Hz); 1,52-1,57 (2H, multipletti); 1,24 (16H, singletti); 0,85 (3H, tripletti, J = 6,8 Hz).

30 105556 223 ESIMERKKI 12 Z’-Syano-Z’-deoksi-N^-stearoyyli-l-B-D-arabinofuranosyylisytosiini 5 2,5 ml dimetyyliformamidia lisättiin seokseen, joka sisälsi 0,63 g (2,5 mmoolia) 2’-syano-2’-deoksi-l-B-D-arabinofuranosyylisytosiinia [valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 1(a) edellä] ja 1,44 g (2,61 mmoolia) steariinianhydridiä ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin öljyhauteessa, joka pidettiin lämpötilassa 100 °C 30 minuuttia. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa 10 paineessa ja tuloksena saatu jäännös sekoitettiin 100 ml:aan di-isopropyylieetteriä ja trituroitiin käyttämällä ultraäänivibraattoria. Liukenemattomat aineet kerättiin suodattamalla ja kuivattiin haihduttamalla alennetussa paineessa, jonka jälkeen ne sekoitettiin 110 mkaan metanolia. Seosta kuumennettiin palautuksessa ja sitten sen annettiin seistä yön yli jääkaapissa. Kiteet, jotka erottuivat, kerättiin 15 suodattamalla ja kuivattiin haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 886 mg otsikkoyhdistettä hienoinan valkoisina neuloina.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), <5 ppm: 20 10,91 (1H, singletti); 8,36 (1H, dubletti, J = 7,8 Hz); 7,29 (1H, dubletti, J = 7,3 Hz); 6,25-6,27 (1H, multipletti); 6,21 (1H, dubletti, J = 7,3 Hz); 25 5,22-5,25 (1H, multipletti); 4,40-4,47 (1H, multipletti); 3,60-3,93 (4H, multipletti); 2,40 (2H, tripletti, J = 7,3 Hz); 1,54 (2H, leveä singletti); 30 1,23 (28H, leveä singletti); 0,83-0,88 (3H, multipletti).

224 105556 ESIMERKKI 13 I’-Syano^’-deoksi-N4-dokosanoyyli-l-B-D-arabinofuranosyylisytosiini 5 4 ml dimetyyliformamidia lisättiin seokseen, joka sisälsi 1,00 g (4 mmoolia) 2’- syano-2’-deoksi-l-0-D-arabinofuranosyylisytosiinia [valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 1(a) edellä] ja 3,98 g (6 mmoolia) dokosaniinianhydridiä ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin öljyhauteessa, joka pidettiin lämpötilassa 100 °C 30 minuuttia. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa 10 paineessa ja tuloksena saatua jäännöstä sekoitettiin 100 ml:aan di-isopropyylieet-teriä ja trituroitiin käyttämällä äänivibraattoria. Liukenemattomat aineet kerättiin suodattamalla ja kuivattiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Edellä kuvattu menetelmä toistettiin käyttämällä vielä 100 ml di-isopropyylieetteriä. Liukenemattomat aineet liuotettiin 40 mhaan etyyliasetaattia kuumentamalla ja 15 annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa. Kiteet, jotka erottuivat, kerättiin suodattamalla. Sitten ne työstettiin käyttämällä 80 ml etyliasetaattia ja käyttämällä samaa menetelmää kuin edellä kuvattiin (kuumentamalla, seisottamalla ja suodattamalla), jolloin saatiin 1,575 g otsikkoyhdistettä kiteinä.

20 Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), δ ppm: 10,91 (1H, singletti); 8,36 (1H, dubletti, J = 8,3 Hz); 7,29 (1H, dubletti, J = 7,8 Hz); 25 6,26-6,28 (1H, multipletti); 6,21 (1H, dubletti, J = 6,8 Hz); 5,23 (1H, leveä singletti); 4.41- 4,46 (1H, multipletti); 3,62-3,93 (4H, multipletti); 30 2,40 (2H, tripletti, J = 6,8 Hz); 1.41- 1,53 (2H, multipletti); 1,12-1,23 (36H, multipletti); 225 105556 0,83-0,85 (3H, multipletti).

ESIMERKKI 14 5 N^l-AimnododekanoyyliJ-l’-syano-Z’-deoksi-l-fi-D-arabinofuranosyylisytosiinin monohydrokloridia 14(a) N^t-Butoksikarbonyyliaminododekanoyyli-l’-syano-l’-deoksi-S’jS’-O-(l,l,3,3-tetraisopropyyIidisiIoksaani-l,3-diyyIi)-l-e-D-arabinofuranoyyIisytosiini 10

Seos, joka sisälsi 148,4 mg (0,3 mmoolia) 2’-syano-2’-deoksi-3’,5’-.Q-( 1,1,3,3-tetraisopropyylidisiloksaani-l,3-diyyli)-l-B-JD-arabinofuranosyylisytosiinia [valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 1(b) edellä] ja 378,5 mg (1,2 mmoolia) N-(t-butoksikarbonyyli)aminododekaanihappoa sekoitettiin bentseenin kanssa ja 15 kuivattiin atseotrooppisella tislauksella ja tuloksena saatu seos liuotettiin 3 ml:aan tetrahydrofuraania. 247,6 mg (1,2 mmoolia) disykloheksyylikarbodi-imidiä ja 12 mg (0,09 mmoolia) dimetyyliaminopyridiiniä lisättiin liuokseen ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin lämpötilassa 50 °C kaksi tuntia ja 20 minuuttia typpiat-mosfäärissä. Liukenemattomat aineet poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöi-20 tiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös sekoitettiin 50 mlraan 5 % p/1 natriumvetykarbonaatin vesiliuosta ja sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Tämän jälkeen reaktioseos uutettiin 50 ml:lla etyyliasetaattia. Uute pestiin kerran 50 ml:lla 5 % p/t natriumkloridin vesiliuosta ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Sitten liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa 25 paineessa, jolloin saatiin 0,69 g jäännöstä, joka puhdistettiin kolonnikromatogra-fialla 30 g silikageelin läpi (230-240 silmukkakoko) käyttämällä metyleenikloridia, joka sisälsi 1-3 til-% metanolia eluenttina, jolloin saatiin 193,2 g (saanti 81 %) otsikkoyhdistettä vaahtona.

30 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), & ppm: 9,97 (1H, leveä singletti); 8,03 (1H, dubletti, J = 7,92 Hz); 226 105556 7.55 (1H, dubletti, J = 7,92 Hz); 6,37 (1H, dubletti, J = 6,60 Hz); 4,64 (1H, 1H, kaksi dublettia, J = 7,92 & 7,92 Hz); 4.55 (1H, leveä singletti); 5 4,21-4,04 (2H, multipletti); 3,90 (1H, kaksi triplettiä, J = 7,92 & 2,85 Hz); 1.77 (1H, kaksi dublettiä, J = 6,60 & 8,58 Hz); 3,14-3,04 (2H, multipletti); 2,64-2,42 (2H, multipletti); 10 1,72-1,62 (2H, multipletti); 1,45 (9H, singletti); 1,25 (16H, leveä singletti); 1,50-0,95 (28H, multipletti).

15 14(b) N4-t-Butoksikarbonyyliaminododekanoyyli-2’-syano-2’-deoksi-l-fi-D-ara- binofuranosyylisytosiini 13 ul (0,235 mmoolia) etikkahappoa ja liuosta, joka sisälsi 0,47 ml (0,47 mmoo-lia) tetrabutyyliammoniumfluoridia tetrahydrofuraanissa lisättiin liuokseen, joka 20 sisälsi 186,5 mg (0,235 mmoolia) N4-t-butoksikarbonyyliaminododekanoyyli-2’-syano-2’-deoksi-3’,5’-i}-(l,l,3,3-tetraisopropyylidisiloksaani-l,3-diyyli)-l-B-JD-arabinofuranosyylisytosiinia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] 0,47 ml:ssa tetrahydrofuraania ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin perusteellisesti 30 minuuttia samalla jäähdyttäen jäällä typpiatmosfäärissä. Liuotin poistet-25 tiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös liuotettiin 20 mkaan etyyliasetaattia. Tämä liuos pestiin 20 mhlla kyllästettyä natriumvety-karbonaatin vesiliuosta ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla, jonka jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla 10 g silikageelin läpi (230-240 seulamitta) käyttämällä 30 metyleenikloridia, joka sisälsi 3-4 til-% metanolia eluenttina, jolloin saatiin 122,4 g (saanti 95 %) otsikkoyhdistettä vaahtona.

105556 τη

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3 + D20, 270 MHz), δ ppm: 8,26 (1H, dubletti, J = 7,91 Hz); 7,55 (1H, dubletti, J = 7,91 Hz); 6.24 (1H, dubletti, J = 6,60 Hz); 5 4,75-4,68 (1H, multipletti); 4,10-3,83 (4H, multipletti); 3,12-3,03 (2H, multipletti); 2,48-2,38 (2H, multipletti); 1,70-1,55 (2H, multipletti); 10 1,44 (9H, singletti); 1.24 (16H, leveä singletti).

14(c) N4-(12-AminododekanoyyU)-2’-syano-2,-deoksi-l-B-D-arabinofuranosyy-lisytosiinin monohydrokloridi 15 1,5 ml kloorivedyn 4 N dioksaaniliuosta lisättiin liuokseen, joka sisälsi 63,8 g (0,116 mmoolia) £J4-syano-2’-deoksi-2’- l-B-D-arabinofuranosyylisytosiinia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] 10,5 ml:ssa dioksaania ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yhden tunnin ajan, jon-20 ka jälkeen lisättiin 1,5 ml kloorivedyn 4 N dioksaaniliuosta. Reaktioseosta sekoitettiin kaksi tuntia ja sitten liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla Lobar -kolonnin läpi käyttämällä vettä, joka sisälsi 20 til-% asetnitriiliä eluenttina, jolloin saatiin 15,7 mg (saanti 28 %) otsikkoyhdistettä valkoisena pulverina.

25 ESIMERKKI 15 2’-Syano-2’-deoksi-N4-heptadekanojyIi-l-n-D-arabinofuranosyyIisytosiini 30 290 ui klooritrimetyylisilaania lisättiin lämpötilassa 0 °C ja typpiatmosfäärissä liuokseen, joka sisälsi 116 mg 2’-syano-2’-deoksi-l-6-D-arabinofuranosyylisytosii-nia [valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 1(a) edellä] ja tuloksena saatua 105556 228 seosta sekoitettiin kaksi tuntia, jonka jälkeen lisättiin 755 ui heptadekanoyyliklo-ridia. Reaktioseosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen se laimennettiin vedellä ja uutettiin metyleenikloridilla. Uute kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja sitten liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa 5 paineessa. Jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä sykloheksaanin ja etyyliasetaatin välistä 1:4 tilavuusseosta eluenttina. Tuloksena saatu raakatuote jälleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 94 mg otsikkoyhdistettä kiteinä.

10 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CD3OD + CDC£3, 270 MHz), <5 ppm: 8,42 (1H, dubletti, J = 8 Hz); 7,56 (1H, dubletti, J = 8 Hz); 6,27 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 4,61 (1H, tripletti, J = 6 Hz); 15 3,70-4,10 (12H, multipletti); 2,45 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 1,70 (2H, kvintetti, J = 7 Hz); 1,20-1,50 (26H, multipletti); 0,89 (3H, tripletti, J = 7 Hz).

20 ESIMERKKI 16 I’-Syano-Z’-deoksi-N^oktanoyyli-l-B-D-arabinofuranosyylisytosiini 25 Suorittamalla sama menettely kuin on kuvattu esimerkissä 9, mutta käyttämällä oktaanihappoanhydridin ekvivalenttia määrää heksaanihappoanhydridin sijasta, saatiin 0,95 g otsikkoyhdistettä hienoina valkoisina neuloina.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 30 270 MHz), δ ppm: 10,91 (1H, leveä singletti); 8,36 (1H, dubletti, J = 7,3 Hz); 105556 229 7,29 (1H, dubletti, J = 7,3 Hz); 6.25 (1H, dubletti, J = 5 Hz); 6.22 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 5.23 (1H, dubletti, J = 5 Hz); 5 4,44 (1H, kaksi triplettiä, J = 5 & 7 Hz); 3,91 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 3,60-3,90 (3H, multipletti); 2,40 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 1,45-1,65 (2H, multipletti); 10 1,10-1,40 (8H, multipletti); 0,86 (3H, tripletti, J = 7 Hz).

ESIMERKKI 17 15 2’-Syano-2’-deoksi-N4-tetradekanoyyli-l-B-D-arabinofuranosyyIisytosiini

Suorittamalla sama menettely kuin kuvattiin esimerkissä 9, mutta käyttämällä tetradekaanihapon anhydridin ekvivalenttia määrää heksaanihapon anhydridin sijasta, saatiin 1,05 g otsikkoyhdistettä hienoina valkoisina neuloina.

20

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), δ ppm: 10,90 (1H, leveä singletti); 8,36 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz); 25 7,29 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz); 6.25 (1H, dubletti, J = 6 Hz); 6.21 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 5.22 (1H, leveä tripletti, J = 5 Hz); 4,43 (1H, kaksi triplettiä, J = 6 & 7 Hz); 30 3,90 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 3,59.3,86 (3H, multipletti); 2,39 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 230 105556 1,45-1,65 (2H, multipletti); 1.10- 1,40 (20H, multipletti); 0,85 (1H, tripletti, J = 7 Hz).

5 ESIMERKKI 18 Z’-Syano^’-deoksi-N^-pentadekanoyyli-l-fi-D-arabinofuranosyylisytosiini

Suorittamalla sama menettely kuin on kuvattu esimerkissä 9, mutta käyttämällä 10 pentadekaanihapon anhydridiä heksaanihapon anhydridin sijasta, saatiin 0,96 g otsikkoyhdistettä hienoina valkoisina neuloina.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), δ ppm: 15 10,90 (1H, leveä singletti); 8,36 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 7,29 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 6,25 (1H, dubletti, J = 6 Hz); 6,21 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 20 5,22 (1H, dubletti, J = 5 Hz); 4,43 (1H, kaksi triplettiä, J = 5, 7 Hz); 3,91 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 3,81-3,87 (1H, multipletti); 3,76 & 3,62 (kumpikin 1H, dublettien kaksinkertainen dubletti, J = 12, 5 & 3, 25 J = 12, 5 & 4 Hz); 2,40 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 1,50-1,60 (2H, multipletti); 1.10- 1,40 (22H, multipletti); 0,85 (3H, tripletti, J = 7 Hz).

30 231 105556 ESIMERKKI 19 2’-Syano-2’-deoksi-N4-icosanoyyli-l-B-D-arabinofuranosyylisytosiini 5 Suorittamalla sama menettely kuin on kuvattu esimerkissä 9, mutta käyttämällä ikosaanihapon anhydridin ekvivalenttia määrää heksaanihapon anhydridin sijasta, saatiin 0,56 g otsikkoyhdistettä valkoisina neuloina.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 10 270 MHz), δ ppm: 10.91 (1H, leveä singletti); 8,36 (1H, dubletti, J = 7,8 Hz); 7,29 (1H, dubletti, J = 7,8 Hz); 6,25 (1H, dubletti, J = 6 Hz); 15 6,21 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 5,22 (1H, dubletti, J = 5 Hz); 4,43 (1H, kaksi triplettiä, J = 6 & 7 Hz); 3.91 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 3,60-3,90 (3H, multipletti); 20 2,39 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 1,50-1,60 (2H, multipletti); 1,10-1,40 (32H, multipletti); 0,85 (3H, tripletti, J = 7 Hz).

25 ESIMERKKI 20 . 2’-Syano-2’-deoksi-N4-(10-metoksietoksimetoksidekanoyyli)-l-ii-D-arabinofu- ▼ ranosyylisytosiini 30 Liuos, joka sisälsi 1,80 g etoksimuurahaishappo-10-metoksietoksimetokside-kaanihapon anhydridiä 5 mlrssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin liuokseen, joka sisälsi 899 mg 2’-syano-2’-deoksi-l-B-D-arabinofuranosyylisytosiinia [valmis- 105556 232 tettu kuten on kuvattu esimerkissä 1(a) edellä] 10 ml:ssa kuivaa dimetyyliforma-midia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin lämpötilassa 100 °C 1,5 tuntia samalla poistaen kosteutta. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös trituroitiin di-isopropyylieetterillä 5 käyttämällä spaattelia kiteytymisen käynnistämiseksi. Kiteinen kiinteä aine muodostui lopuksi ja annettiin sitten seistä yön yli jääkaapissa. Tuloksena saadut kiteet kerättiin suodattamalla. Ne liuotettiin metyleenikloridissa ja puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä metyleenikloridia, joka sisälsi 0,5 til-% metanolia eluenttina. Ne fraktiot, jotka sisälsivät halutun tuot-10 teen, yhdistettiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös jälleenkiteytettiin heksaanin ja etyyliasetaatin seoksesta, jolloin saatiin 964 mg otsikkoyhdistettä hienoina valkoisina neuloina.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 15 270 MHz), S ppm: 10.91 (1H, leveä singletti); 8,34 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz); 7,29 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz); 6,25 (1H, dubletti, J = 6 Hz); 20 6,21 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 5,22 (1H, multipletti); 4,59 (2H, singletti); 4,43 (1H, kaksi triplettiä, J = 4 & 7 Hz); 3.91 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 25 3,59-3,86 (3H, multipletti); 3,55 (2H, multipletti); • . 3,38-3,48 (4H, multipletti); 3,24 (3H, singletti); 2,40 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 30 1,41-1,62 (4H, multipletti); 1,12-1,37 (10H, multipletti).

ESIMERKKI 21 233 105556 2’-Syano-2,-deoksi-N4-(10-metoksiinetoksidekanoyyli)-l-B-D-arabinofuranosyy-" lisytosiini 5 9

Suorittamalla sama menettely kuin on kuvattu esimerkissä 20, mutta käyttämällä etoksimuurahaishappo- 10-metoksimetoksidekaanihapon anhydridin ekvivalenttia määrääetoksimuurahaishappo-10-metoksietoksimetoksidekaanihaponanhydridin sijasta, saatiin 0,956 g otsikkoyhdistettä hienoina valkoisina neuloina.

10

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), δ ppm: 10,91 (1H, leveä singletti); 8,36 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz); 15 7,29 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz); 6,25 (1H, dubletti, J = 6 Hz); 6.21 (1H, dubletti, 3 = 7 Hz); 5.22 (1H, multipletti); 4,43 (1H, kaksi triplettiä, J = 5 & 5 Hz); 20 4,59 (2H, singletti); 3,90 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 3,58-3,87 (3H, multipletti); 3,42 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 3.23 (3H, singletti); 25 2,40 (2H, tripletti, 3 = 7 Hz); 1,41-1,62 (4H, multipletti); 1,14-1,38 (10H, multipletti).

ESIMERKKI 22 234 105556 2’-Syano-2’-deoksi-N4-(ll-metoksikarbonyyliundekanoyyli)-l-B-D-arabiiiofu- ranosyylisytosiini 5 ψ

Suorittamalla sama menettely kuin on kuvattu esimerkissä 20, mutta käyttämällä etoksimuurahaishappo-11-metoksikarbonyyliundekaanihapon anhydridin ekvivalenttia määrää etoksimuurahaishappo-10-metoksietoksimetoksidekaanihapon anhydridin sijasta, saatiin 0,85 g otsikkoyhdistettä hienoina valkoisina neuloina.

10

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), δ ppm: 10,91 (10H, leveä singletti); 8,36 (1H, dubletti, J = 7,8 Hz); 15 7,29 (1H, dubletti, J = 7,8 Hz); 6,25 (1H, dubletti, J = 6 Hz); 6.21 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 5.22 (1H, dubletti, J = 5 Hz); 4,43 (1H, kaksi triplettiä, J = 6 & 7 Hz); 20 3,91 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 3,60-3,90 (3H, multipletti); 3,57 (3H, singletti); 2,40 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 2,28 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 25 1,45-1,60 (4H, multipletti); 1,15-1,40 (12H, multipletti).

ESIMERKKI 23 30 2,-Syano-N4-(ll-syanoundekeanoyyli)-2,-deoksi-l-B-D-arabinofuranosyylisytosiini

Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 20, mutta käyttämäl- 105556 235 lä 11-syanoundekaani-etoksimuurahaishappoanhydrin ekvivalenttia määrää etoksimuurahaishappo- 10-metoksietoksimetoksidekaanihapon anhydridin sijasta, saatiin 0,95 g otsikkoyhdistettä valkoisina hienoina neuloina.

5 Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), δ ppm: 10.91 (1H, leveä singletti); 8,35 (1H, dubletti, J = 7,8 Hz); 7,29 (1H, dubletti, J = 7,8 Hz); 10 6,25 (1H, dubletti, J = 5 Hz); 6,21 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 5,23 (1H, dubletti, J = 5 Hz); 4,43 (1H, kaksi triplettiä, J = 5 & 7 Hz); 3.91 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 15 3,60-3,85 (3H, multipletti); 2,46 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 2,40 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 1,44-1,66 (4H, multipletti); 1,16-1,44 (12H, multipletti).

20 ESIMERKKI 24 Z’-Syano-l’-deoksi-N^ie-hydroksiheksadekanoyylij-l-O-D-arabinofuranosyy- lisytosiini 25

Suorittamalla sama menettely kuin on kuvattu esimerkissä 20, mutta käyttämällä etoksimuurahaishappo-16-hydroksiheksadekaanihapon anhydridin ekvivalenttia määrääetoksimuurahaishappo-10-metokdietoksimetoksidekaanihaponanhydridin sijasta, saatiin 0,85 g otsikkoyhdistettä hienoina valkoisina neuloina.

30 105556 236

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), δ ppm: 10.90 (1H, leveä singletti); 8,35 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 5 7,29 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 6.25 (1H, dubletti, J = 6 Hz); 6.21 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 5.22 (1H, dubletti, J = 5 Hz); 4,44 (1H, kaksi triplettiä, J = 6 & 7 Hz); 10 4,29 (1H, tripletti, J = 5 Hz); 3,60-3,90 (3H, multipletti); 3,57 (2H, kaksi triplettiä, J = 5 & 7 Hz); 2,4 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 1,10-1,60 (26H, multipletti).

15 ESIMERKKI 25 2’-Syano-2’-deoksi-N4-(16-metoksietoksimetoksiheksadekanoyyli)-l-B-D-ara- binofuranosyylisytosiini 20

Suorittamalla sama menettely kuin on kuvattu esimerkissä 20, mutta käyttämällä etoksimuurahaishappo-16-metoksietoksimetoksiheksadekaanihapon anhydridin ekvivalenttia määrää etoksimuurahaishappo-10-metoksietoksimetoksidekaaniha-pon anhydridin sijasta, saatiin 0,95 g otsikkoyhdistettä hienoina valkoisina 25 neuloina.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), δ ppm: 10.91 (1H, leveä singletti); 30 8,36 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz); 7,29 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz); 6.25 (1H, dubletti, J = 5 Hz); 105556 237 6.21 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 5.22 (1H, dubletti, J = 5 Hz); 4,59 (2H, singletti); ' 4,43 (1H, kaksi triplettiä, J = 5 & 7 Hz); 5 3,90 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 3,59-3,86 (3H, multipletti); 3,52-3,58 (2H, multipletti); 3,24 (4H, singletti); 3.40 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 10 1,41-1,61 (4H, multipletti); 1,12-1,37 (22H, multipletti).

ESIMERKKI 26 15 2’-Syano-2’-deoksi-N4-(16-metoksimetoksiheksadekanoyyIi)-l-B-D-arabinofu-ranosyylisytosiini

Suorittamalla sama menettely kuin on kuvattu esimrkissä 20, mutta käyttämällä etoksimuurahaishappo- 16-metoksimetoksiheksadekaanihapon anhydridin ekviva-20 lenttia määrää etoksimuurahaishappo-10-metoksimetoksiheksadekaanihapon anhydridin sijasta, saatiin 0,86 g otsikkoyhdistettä hienoina valkoisina neuloina.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), «5 ppm: 25 10,90 (1H, leveä singletti); 8,37 (1H, dubletti, J = 7,3 Hz); 7,31 (1H, dubletti, J = 7,3 Hz); 6,30 (1H, dubletti, J = 5 Hz); 6,21 (1H, dubletti, J = 6,6 Hz); 30 5,28 (1H, tripletti, J = 5,31 Hz); 4,53 (2H, singletti); 4,42 (1H, kaksi triplettiä, J = 5,0 & 7,3 Hz); 105556 238 3.90 (1H, tripletti, J = 7,3 Hz); 3,85-3,65 (3H, multipletti); 3.23 (3H, singletti); 2,40 (2H, multipletti); 5 1,39-1,62 (4H, multipletti); 1.24 (22H, leveä singletti).

ESIMERKKI 27 10 1^-(16-Asetoksiheksadekanoyyli)-2’-syano-2’-deoksi-l-B-D-arabinofuranosyy- lisytosiini

Suorittamalla sama menettely kuin on kuvattu esimerkissä 20, mutta käyttämällä 16-asetoksiheksadekaanihapon etoksimuurahaishappoanhydridin ekvivalenttia 15 määrääetoksimuurahaishappo-10-metoksietoksimetoksidekaanihaponanhydridin sijasta, saatiin 0,95 g otsikkoyhdistettä hienoina valkoisina neuloina.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), S ppm: 20 10,91 (1H, leveä singletti); 8,35 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz); 7,29 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz); 6.25 (1H, dubletti, J = 6 Hz); 6,21 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 25 5,23 (1H, dubletti, J = 5 Hz); 4,43 (1H, kaksi triplettiä, J = 6 & 7 Hz); 3.97 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 3.90 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 3,59-3,86 (3H, multipletti); 30 2,39 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 1.98 (3H, singletti); 1,43-1,63 (4H, multipletti); ESIMERKKI 28 239 105556 1,17-1,38 (22H, multipletti).

5 N^lö-Karbamoyylioksiheksadekanoyyli^-syano^-deoksi-l-B-D-arabinofu-ranosyylisytosiini

Suorittamalla sama menettely kuin on kuvattu esimerkissä 20, mutta käyttämällä 16-karbamoyylioksiheksadekaanihaponetoksimuurahaishappoanhydridin ekviva-10 lenttia määrää etoksimuurahaishappo-10-methoksietoksimetoksidekaanihapon anhydridin sijasta, saatiin 0,56 g otsikkoyhdistettä heinöinä valkoisina neuloina.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), 5 ppm: 15 10,91 (1H, leveä singletti); 8,37 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz); 7,30 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz); 6,39 (2H, leveä singletti); 6,25 (1H, dubletti, J = 5,3 Hz); 20 6,21 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 5,24 (1H, tripletti, J = 5,3 Hz); 4,44 (1H, kaksi triplettiä, J = 5 & 7 Hz); 3,90 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 3,59-3,97 (5H, multipletti); 25 2,40 (2H, tripletti, J = 7,3 Hz); 1,40-1,65 (4H, multipletti); 1,10-1,39 (22H, multipletti).

105556 240 ESIMERKKI 29 N4-(16-Asetyylitioheksadekanoyyli)-2’'Syano-2’-deoksi-l-0-D-arabinofuranosyy- lisytosiini 5

Suorittamalla sama menettely kuin on kuvattu esimerkissä 20, mutta käyttämällä 16-asetyylitiodekaanihapon etoksimuurahaishappoanhydridin ekvivalenttia määrääetoksimuurahaishappo-10-metoksietoksimetoksidekaanihaponanhydridin sijasta, saatiin 0,86 g otsikkoyhdistettä hienoina valkoisina neuloina.

10

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), δ ppm: 10,91 (1H, leveä singletti); 8,36 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 15 7,29 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 6,25 (1H, dubletti, J = 6 Hz); 6,21 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 5,23 (1H, multipletti); 4,43 (1H, kaksi triplettiä, J = 6 & 7 Hz); 20 3,91 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 3,60-3,90 (3H, multipletti; v 2,81 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 2,40 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 2,31 (3H, singletti); 25 1,40-1,70 (4H, multipletti); 1,10-1,40 (22H, multipletti).

« 4 ESIMERKKI 30 241 105556 ^-(lti-Bentsyylioksikarbonyyliaminoheksadekanoyylri-Z’-syano^’-deoksi-l-fi-D-' arabinofuranosyylisytosiini 5

Suorittamalla sama menettely kuin on kuvattu esimerkissä 20, mutta käyttämällä 16-bentsyylioksikarbonyyliaminoheksadekaanihapon etoksimuurahaishappo-anhydridin ekvivalenttia määrää etoksimuurahaishappo-10-methoksietoksimetok-sidekaanihapon anhydridin sijasta, saatiin 1,15 g otsikkoyhdistettä heinöinä 10 valkoisina neuloina.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), δ ppm: 10.91 (1H, leveä singletti); 15 8,36 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 7,29 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 7,25-7,45 (5H, multipletti); 7,20 (1H, leveä tripletti, J = 6 Hz); 6,25 (1H, dubletti, J = 6 Hz); 20 6,21 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 5,23 (1H, dubletti, J = 5 Hz); 6,00 (2H, singletti); 4,43 (1H, kaksi triplettiä, J = 6 & 7 Hz); 3.91 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 25 3,60-3,90 (3H, multipletti); 2.97 (2H, tripletti, J = 6 Hz); 2,40 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 1,10-1,60 (26H, multipletti).

30 105556 242 ESIMERKKI 31 N4-(K>-AtsidoheksadekanoyyIi)-2’-syano-2’-deoksM-B-D-arabinofuranosyy- lisytosiini 5

Suorittamalla sama menettely kuin on kuvattu esimerkissä 20, mutta käyttämällä 16-atsidoheksadekaanihapon etoksimuurahaishappoanhydridin ekvivalenttia määrääetoksimuurahaishappo-10-metoksietoksimetoksidekaanihaponanhydridin sijasta, saatiin 0,88 g otsikkoyhdistettä hienoina valkoisina neuloina.

10

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), δ ppm: 10,91 (1H, leveä singletti); 8,36 (1H, dubletti, J = 7,3 Hz); 15 7,29 (1H, dubletti, J = 7,3 Hz); 6,25 (1H, dubletti, J = 6 Hz); 6,21 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 5,23 (1H, tripletti, J = 5 Hz); 4,43 (1H, kaksi triplettiä, J = 6 & 7 Hz); 20 3,91 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 3,60-3,90 (3H, multipletti; 3,30 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 2,40 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 1,40-1,70 (4H, multipletti); 25 1,10-1,40 (26H, multipletti).

ESIMERKKI 32 2,-Syano-2’-deoksi-N4-(16-metyylisulfonyylioksiheksadekanoyyli)-l-B-D-arabinofu-30 ranosyylisytosiini

Suorittamalla sama menettely kuin on kuvattu esimerkissä 20, mutta käyttämällä 105556 243 etoksimuurahaishappo-16-metyylisulfonyyIioksiheksadekaanihapon anhydridin ekvivalenttia määrää etoksimuurahaishappo-10-metoksietoksimetoksidekaaniha-pon anhydridin sijasta, saatiin 0,87 g otsikkoyhdistettä hienoina valkoisina neuloina.

5

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), 6 ppm: 10,91 (1H, leveä singletti); 8,36 (1H, dubletti, J = 7,8 Hz); 10 7,29 (1H, dubletti, J = 7,8 Hz); 6,25 (1H, dubletti, J = 6 Hz); 6,23 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 5,00-5,40 (1H, multipletti); 4,37-4,48 (1H, multipletti); 15 4,17 (2H, tripletti, J = 6,5 Hz); 3,90 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 3,80-3,90 (3H, multipletti; 3,14 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 2,4 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 20 1,45-1,75 (4H, multipletti); 1,15-1,45 (22H, multipletti).

ESIMERKKI 33 25 2’-Syano-2’-deoksi-N4-(16-metyyIitiometoksiheksadekanoyyli)-l-B-D-arabinofu-ranosyylisytosiini

Suorittamalla sama menettely kuin on kuvattu esimerkissä 20, mutta käyttämällä etoksimuurahaishappo-16-metyylitiometoksiheksadekaanihapon anhydridin 30 ekvivalenttia määrää etoksimuurahaishappo-10-metoksietoksimetoksidekaaniha-pon anhydridin sijasta, saatiin 0,45 g otsikkoyhdistettä hienoina valkoisina neuloina.

105556 244

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), δ ppm: 10,90 (1H, leveä singletti); 8.36 (1H, dubletti, J = 7,3 Hz); 5 7,29 (1H, dubletti, J = 7,3 Hz); 6,25 (1H, dubletti, J = 5,9 Hz); 6,21 (1H, dubletti, J = 6,8 Hz); 5,23 (1H, tripletti, J = 5,4 Hz); 4.43 (1H, kaksi triplettiä, J = 5,9 & 7,3 Hz); 10 3,90 (1H, kaksi dublettia, J = 6,8 & 7,3 Hz); 3,83, 3,76 & 3,62 (jokainen 1H, yhdessä multipletti); 3.43 (2H, tripletti, J = 6,4 Hz); 2,40 (2H, tripletti, J = 7,3 Hz); 2,07 (3H, singletti); 15 1,38-1,61 (4H, multipletti); 1,12-1,37 (22H, multipletti).

ESIMERKKI 34 20 N4-(ll-Karbamoyyliundekanoyyli)-2’-syano-2’-deoksi-l-B-D-arabinofuranosyy-lisytosiini

Suorittamalla sama menettely kuin on kuvattu esimerkissä 20, mutta käyttämällä 11-karbamoyyliundekaanihapon etoksimuurahaishappoanhydridin ekvivalenttia 25 määrääetoksimuurahaishappo-10-metoksietoksimetoksidekaanihaponanhydridin sijasta, saatiin 0,55 g otsikkoyhdistettä hienoina valkoisina neuloina.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), δ ppm: 30 10,91 (1H, leveä singletti); 8.36 (1H, dubletti, J = 7,8 Hz); 7,29 (1H, dubletti, J = 7,8 Hz); 105556 245 6,19 (1H, leveä singletti); 6,65 (1H, leveä singletti); 6,26 (1H, dubletti, J = 5 Hz); 6.21 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 5 5,23 (1H, tripletti, J = 5 Hz); 4,44 (1H, kaksi triplettiä, J = 4 & 7 Hz); 3.91 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 3,60 & 3,90 (3H, multipletti); 2,40 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 10 2,01 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 1,35-1,65 (4H, multipletti); 1,10-1,35 (12H, multipletti).

ESIMERKKI 35 15 N4-(6-Bromiheksanoyyli)-2’-syano-2’-deoksi-l-0-D-arabinofuranosyylisjtosiini

Suorittamalla sama menettely kuin on kuvattu esimerkissä 20, mutta käyttämällä 6-bromiheksaanihapon etoksimuurahaishappoanhydridin ekivalenttia määrää 20 etoksimuurahaishappo-10-metoksietoksimetoksidekaanihapon anhydridin sijasta, saatiin 0,78 g otsikkoyhdistettä valkoisena pulverina.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz); 6 ppm: 25 10,93 (1H, leveä singletti); 8,36 (1H, dubletti, J = 7,8 Hz); 7,29 (1H, dubletti, J = 6 Hz); 6.21 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 5.22 (2H, dubletti, J = 5 Hz); 30 4,44 (1H, kaksi triplettiä, J = 6 / 7 Hz); 3.91 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 3,60-3,90 (3H, multipletti); 246 105556 3,53 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 2,42 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 1.81 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); I, 58 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5 1,30-1,45 (2H, multipletti).

ESIMERKKI 36 N4-(3-bentsyyliditiopropionyyli)-2’-syano-2’-deoksi-l-B-D-arabinofuranosyy-10 lisytosiini

Suorittamalla sama menettely kuin on kuvattu esimerkissä 20, mutta käyttämällä 3-bentsyyliditiopropiom etoksimuurahaishappoanhydridin ekvivalenttia määrää etoksimuurahaishappo-10-metoksietoksimetoksidekaanihapon anhydridin sijasta, 15 saatiin 0,21 g otsikkoyhdistettä valkoisena pulverina.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), δ ppm: II, 05 (1H, leveä singletti); 20 8,38 (2H, dubletti, J = 7,5 Hz); 7,23-7,33 (6H, multipletti); 6,25 (1H, dubletti, J = 5 Hz); 6,21 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 5,23 (1H, tripletti, J = 5 Hz); 25 4,44 (1H, kaksi triplettiä, J = 5 & 7 Hz); 3,99 (2H, singletti); 3,91 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 3,59-3,85 (3H, multipletti); 2.81 (4H, leveä singletti).

30 247 1C5FE6 ESIMERKKI 37 2,-Syano-2’-deoksi-N4-paImitoyylisytidiini •m 5 37(a) 2’-Syano-2’-deoksisytidiini

Liuoksen, joka sisälsi 1,0 g 2’-syano-2’-deoksi-l-fi-D-arabinofuranosyylisytosiinia [valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 1(a) edellä] liuotettuna 40 ml:aan 0,2 M vesipitoista dinatriumvetyfosfaattia (jolla oli pH-arvo 9,00), annettiin seistä 10 huoneen lämpötilassa 16 tuntia, jonka jälkeen sen pH säädettiin arvoon 2,16 lisäämällä 15 ml 1 N vesipitoista kloorivetyhappoa. Reaktioseos puhdistettiin sitten kolonnikromatografialla preparatiivisen korkeasuoritteisen kolonnikroma-tografian läpi (Innertsil PREP-ODS, 20,0 x 250 mm, SHI7502) käyttämällä vettä, joka sisälsi 2,5 til-% metanolia eluenttina. Reagoimaton 2’-syano-2’-deoksi-l-6-JD-15 arabinofuranosyylisytosiini eluoitiin ensin. Sen jälkeen kun tämä oli eluoitu, sen jälkeiset eluentit jokaisesta kolonnista yhdistettiin ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös lyofllisoitiin, jolloin saatiin 500 mg otsikkoyhdis-tettä valkoisena pulverina.

20 Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), 6 ppm: 7,79 (1H, dubletti, J = 7,3 Hz); 7,48-7,67 (2H, leveä dubletti, J = 51,7 Hz); 6,30 (1H, dubletti, J = 7,8 Hz); 25 6,26 (1H, dubletti, J = 5,8 Hz); 5,82 (1H, dubletti, J = 7,3 Hz); 5,13 (1H, singletti); 4,34-4,39 (1H, multipletti); 3,90-3,94 (1H, multipletti); 30 3,56-3,67 (3H, multipletti).

105556 248 37(b) 2’-Syano-2,-deoksi-N4-palmitoyylisytidiini 1,47 g (2,97 mmoolia) palmitiinihapon anhydridiä lisättiin liuokseen, joka sisälsi 500 mg 2’-syano-2’-deoksisytidiiniä [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) 5 edellä] 10 ml:ssa dimetyyliformamidia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin öljyhauteessa, joka pidettiin lämpötilassa 95 °C 30 minuuttia. Tämän jälkeen reaktioseos väkevöitiin kuivaksi haihduttamalla alennetussa paineessa ja jäännös jälleenkiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 860,9 g otsikkoyhdistettä hienoina valkoisina neuloina.

10

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), δ ppm: 10,92 (1H, singletti); 8,25 (1H, dubletti, J = 7,8 Hz); 15 7,25 (1H, dubletti, J = 7,3 Hz); 6,28 (2H, tripletti, J = 5,8 Hz); 4.38 (1H, singletti); 3,97-4,00 (1H, kaksi dublettia, J = 6,3 & 7,3 Hz); 3,75 (2H, tripletti, J = 6,3 Hz); 20 3,57-3,65 (1H, multipletti); 2.39 (2H, tripletti, J = 7,3 Hz); 1,48-1,55 (2H, kaksi dublettia, J = 13,1 & 14,6 Hz); 1,23 (24H, singletti); 0,85 (3H, tripletti, J = 6,8 Hz).

25 ESIMERKKI 38 2’-Syano-2’-deoksi-N4*(9-paImitoIeyyIi)-l-B-D-arabinofuranosyyIisytosiini 30 0,115 ml (1,2 mmoolia) etyylikloorikarbonaattia ja 0,167 ml (1,2 mmoolia) trietyyliamiinia lisättiin samalla jäähdyttäen jäällä ja sekoitettiin typpiatmosfääris-sä liuokseen, joka sisälsi 0,14 ml (0,8 mmoolia) 9-palmitoleiinihappoa 4 ml:ssa 105556 249 tetrahydrofuraania ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin kaksi tuntia lämpötilassa 0 °C ja sitten vielä 5,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Valkoinen aine, joka saostui, poistettiin suodattamalla ja suodos vapautettiin liuottimesta tislaamalla * alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin 0,5 ml:aan dimetyyliformamidia ja 101 5 mg(0,4mmoolia)2’-syano-2’-deoksi-l-0-£-arabinofuranosyylisytosiinia[valmistet-tu kuten on kuvattu esimerkissä 1(a) edellä] lisättiin liuokseen. Tuloksena saatua seosta sekoitettiin lämpötilassa 100 °C 40 minuuttia, jonka jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös sekoitettiin 5 ml:aan di-isopropyylieetteriä ja trituroitiin käyttämällä ultraäänivibraatto-10 ria. Liukenemattomat aineet kerättiin sentrifugoimalla silikageelin läpi (230-240 silmukkakoko) käyttämällä metyleenikloridia, joka sisälsi 4 til-% metanolia, eluenttina, jolloin saatiin 108 mg otsikkoyhdistettä valkoisena pulverina sen jälkeen kun se oli lyofilisoitu bentseenistä.

15 Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), δ ppm: 10,91 (1H, singletti); 8,36 (1H, dubletti, J = 7,8 Hz); 7,29 (1H, dubletti, J = 7,8 Hz); 20 6,25 (1H, dubletti, J = 5,9 Hz); 6,21 (1H, dubletti, J = 7,3 Hz); ' > 5,31-5,34 (2H, multipletti); 5,23 (1H, tripletti, J = 5,4 Hz); 4,40-4,47 (1H, multipletti); 25 3,60-3,93 (4H, multipletti); 2,40 (2H, tripletti, J = 7,3 Hz); « 1,95-1,99 (4H, multipletti); 1,51-1,54 (2H, multipletti); 1,26 (16H, singletti); 30 0,82-0,87 (3H, multipletti).

250 105556 ESIMERKKI 39 2’-Syano-2’-deoksi-N1-(9,12,15-oktadekatrienyyIi)-l-0-D-arabinofuranosyy]isyto-siini 5 0,105 ml (1,1 mmoolia) etyylikloorikarbonaattia ja 0,153 ml (1,1 mmoolia) trietyyliamiinia lisättiin samalla jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen typpiatmosfääris-sä liuokseen, joka sisälsi 0,22 ml (0,735 mmoolia) 9,12,15-oktadekatrienoiinihap-poa 4 ml:ssa tetrahydrofuraania ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin kaksi tun-10 tia lämpötilassa 0 °C ja sitten vielä 3,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Valkoinen aine, joka saostui, poistettiin suodattamalla ja suodos vapautettiin liuottimesta tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös liuotettiin 0,5 mlraan dimetyyliformamidia ja 80 mg:aan (0,32 mmoolia) 2’-syano-2’-deoksi-l-0-D-arabinofuranosyylisytosiinia [valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 1(a) 15 edellä] lisättiin liuokseen. Tuloksena saatua seosta sekoitettiin lämpötilassa 100 °C 60 minuuttia, jonka jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi (230-240 seulamitta) käyttämällä metyleenikloridia, joka sisälsi 5 til-% metanolia, eluenttina, jolloin saatiin 77 mg otsikkoyhdistettä valkoisena 20 pulverina sen jälkeen kun se oli lyofilisoitu bentseenistä.

t

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), S ppm: 10,91 (1H, singletti); 25 8,36 (1H, dubletti, J = 7,8 Hz); 7,29 (1H, dubletti, J = 7,8 Hz); f 6,25 (1H, dubletti, J = 5,9 Hz); 6,21 (1H, dubletti, J = 7,3 Hz); 5,22-5,41 (6H, multipletti); 30 4,40-4,47 (1H, multipletti); 3,57-3,93 (4H, multipletti); 2,75-2,79 (4H, multipletti); 105556 251 2,40 (2H, tripletti, J = 7,3 Hz); 1,98-2,09 (4H, multipletti); 1,51-1,56 (2H, multipletti); 1,27 (8H, singletti); 5 0,89-0,95 (3H, multipletti). 1

Claims (8)

252 105556

1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten lääkeaineina käyttökelpoisten pyrimidiininukle-osidijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja yhdisteiden, 5 joissa substituentti A on karboksiryhmä, farmaseuttisesti hyväksyttävien estereiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavassa (I) NHR1 10 /NX

15 R’°-1 ^ 15 /θΝ\ CL

20 OR2 R4 1 ? ^ R , R" ja RJ ovat samanlaisia tai erilaisia ja jokainen on 25 vetvatomi, 0 m . alkanoyyliryhmä. jossa on 2-24 hiiliatomia, substituoitu alkanoyyliryhmä, jossa on 2-24 hiiliatomia ja joka on substituoitu ainakin 30 yhdellä substituentilla A ja/tai substituentilla B, joka määritellään seuraavassa tai alkenyylikarbonyylirvhmä. jossa on 3-24 hiiliatomia; 253 105556 SILLÄ EDELLYTYKSELLÄ ETTÄ ainakin yksi ryhmistä R*, ja R^ on substim-oimaton alkanoyyliryhmä, jossa on 5-24 hiiliatomia, mainittu substituoitu alkano-yyliryhmä tai mainitm alkenyylikarbonyyliryhmä; 5 yksi ryhmistä R^ ja R5 on vetyatomi ja toinen on syanoryhmä; mainimt substituenti A on vai imi seuraavista hydroksiryhmät, 10 aminoryhmät, merkaptorvhmät, 15 karboksiryhmät, suojatut aminoryhmät, suojatut merkaptorvhmät, 20 atsidoryhmät, syanoryhmät ja 25 halogeeniatomit; mainitut substituentit B on valittu seuraavista alkoksiryhmät. joissa on 1-10 hiiliatomia, aikoksialkoksiryhmät, joissa kummassakin alkoksiryhmässä on 1-6 hiiliatomia, 5 30 105556 254 alkyylitioalkoksiryhmät, joissa alkyyliosassa ja alkoksiosassa kummassakin on 1-6 hiiliatomia, alkoksialkoksialkoksiryhmät, joissa jokaisessa alkoksiosassa on 1-6 hiiliatomia, 5 aryylioksiryhmät, joissa aryyliosa on kuten määritellään seuraavassa, aryylialkyylioksiryhmät, joissa alkyyliosassa on 1-4 hiiliatomia ja aryyliosa on kuten määritellään seuraavassa, 10 alifaattiset karboksyyliasyylioksiryhmät, joissa on 1-30 hiiliatomia, aromaattiset karboksyyliasyylioksiryhmät, joissa aryyliosa on kuten määritellään seuraavassa, 15 alkoksikarbonyylioksiryhmät, joissa alkoksiosassa on 1-6 hiiliatomia, aryylialkyylioksikarbonyylioksiryhmät, joissa allyyliosassa on 1-4 hiiliatomia ja aryyliosa on kuten määritellään seuraavassa, 20 haloalkoksikarbonyylioksiryhmät, joissa alkoksiosassa on 1-6 hiiliatomia ja joissa on ainakin yksi halogeeniatomi, aryylioksikarbonyylioksiryhmät, joissa aryyliosa on kuten määritellään seuraa-25 vassa, trisubstituoidut silyylioksiryhmät, joissa substituentit ovat samoja tai erilaisia ja jokainen on alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia tai aryyliryhmä, joka määritellään seuraavassa, 30 alkyylitioryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia, aryylitioryhmät, joissa aryyliosa on kuten määritellään seuraavassa, 255 105556 aryylialkyylitioryhmät, joissa alkyyliosassa on 1-4 hiiliatomia ja aryyliosa on kuten määritellään seuraavassa, =· alkyyliditioryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia, 5 aryyliditioryhmät, jossa aryyliosa on kuten määritellään seuraavassa, aryylialkyyliditioryhmät, jossa alkyyliosassa on 1-4 hiiliatomia ja aryyliosa on kuten määritellään seuraavassa, 10 alkyylisulfonyylioksiryhmät, joissa alkyyliosassa on 1-6 hiiliatomia, aryylisulfonyylioksiryhmät, joissa aryyliosa on kuten määritellään seuraavassa, 15 karbamoyyliryhmät ja karbamoyylioksiryhmät; mainitut aryyliryhmät ovat karbosyklisiä aryyliryhmiä, joissa on 6-14 rengashii-20 liatomia ainakin yhdessä aromaattisessa karbosyklisessä renkaassa ja jotka ovat substituoimattomia tai ovat substituoitua ainakin yhdellä substituentilla C, jotka määritellään seuraavassa; ja mainitut substituentit C on valittu seuraavista 25 .. alkyyliryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia, • · alkoksiryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia, halogeeniatomit, 30 alifaattiset kaboksyyliasyyliryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia, 105556 256 nitroryhmät, syanoryhmät ja 5 aminoryhmät, ja menetelmä käsittää seuraavat vaiheet: (a) asyloidaan kaavan (II) mukainen yhdiste: 10 Ra 15 ! o Rb- (H) o \ / -L-R5 RC R4 25 missä Ra on aminoryhmä tai suojattu aminoryhmä;

30 R*3 on hydroksiryhmä tai suojattu hydroksiryhmä; Rc on hydroksiryhmä tai suojattu hydroksiryhmä; 257 105556 SILLÄ EDELLYTYKSELLÄ ETTÄ ainakin yksi ryhmistä Ra, R*3 ja Rc on suojaamaton ryhmä; ja tarvittaessa seuraavat vaiheet missä tahansa järjestyksessä: ** 5 (b) poistetaan mikä tahansa suojaryhmä, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste ja (c) tarvittaessa muunnetaan mikä tahansa ryhmä, jota edustaa R*, R^ tai R^, miksi 10 tahansa toiseksi ryhmäksi, joita nämä edustavat ja (d) tarvittaessa muunnetaan yhdiste, jossa R4 on vetyatomi ja R^ on syanoryhmä, yhdisteeksi, jossa R4 on syanoryhmä ja R^ on vetyatomi tai päin vastoin.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että: R , R“ ja RJ ovat samoja tai erilaisia ja jokainen on vetyatomi, 20 alkanoyyliryhmä. jossa on 5-24 hiiliatomia, substituoitu alkanoyyliryhmä. jossa on 2-24 hiiliatomia ja joka on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla A ja/tai substituentilla B, jotka määriteltiin patenttivaatimuk-25 sessa l tai ▼ *: alkenyylikarbonyyliryhmä. jossa on 3-24 hiiliatomia: SILLÄ EDELLYTYKSELLÄ ETTÄ ainakin yksi ryhmistä R*, R" ja R^ on mainittu 30 substituoimaton alkanoyyliryhmä, mainittu substituoitu alkanoyyliryhmä tai mainittu alkenyylikarbonyyliryhmä. » « 258 105556

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että: J Ί T RL, R“ ja RJ ovat samanlaisia tai erilaisia ja jokainen on 5 vetyatomi, alkanoyyliryhmä. jossa on 8-20 hiiliatomia. substituoitu alkanoyyliryhmä, jossa on 6-20 hiiliatomia ja joka on substituoitu ainakin 10 yhdellä substituentilla A ja/tai substituentilla B, jotka määriteltiin patenttivaatimuksessa 1 tai alkenyylikarbonyyliryhmä, jossa on 8-20 hiiliatomia;

15 SILLÄ EDELLYTYKSELLÄ ETTÄ ainakin yksi ryhmistä R^, R^ ja R·^ on mainittu substituoimaton alkanoyyliryhmä, mainittu substituoitu alkanoyyliryhmä tai mainittu alkenyylikarbonyyliryhmä.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että: 20 1 9 7 R , R ja RJ ovat samoja tai erilaisia ja jokainen on f vetyatomi, 25 alkanoyyliryhmä. jossa on 8-20 hiiliatomia. ; substituoitu alkanoyyliryhmä, jossa on 6-20 hiiliatomia ja joka on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla A’ ja/tai substituentilla B’, jotka määritellään seuraavassa tai 30 alkenyylikarbonyyliryhmä, jossa on 8-20 hiiliatomia; 259 105556 SILLÄ EDELLYTYKSELLÄ ETTÄ ainakin yksi ryhmistä R1, R2 ja R3 on mainittu substituoimaton alkanoyyliryhmä, mainittu substituoitu alkanoyyliryhmä tai mainittu alkenyylikarbonyyliryhmä, f» 5 mainitut substituentit A’ on valittu seuraavista hydroksiryhmät, aminoryhmät, 10 merkaptory hmät, suojatut aminoryhmät, 15 suojatut merkaptory hmät, atsidoryhmät ja syanoryhmät; 20 mainitut substituentit B’ on valittu seuraavista < alkoksiryhmät, joissa on 1-10 hiiliatomia, 25 alkoksialkoksiryhmät, joissa on kummassakin alkoksiryhmässä on 1-3 hiiliatomia, • « “ alkoksialkoksialkoksiryhmät, joissa jokaisessa alkoksiryhmässä on 1-3 hiiliatomia, alifaattiset karboksyyliasyylioksiryhmät, joissa on 1-20 hiiliatomia ja « 30 260 105556 tri-substituoidut silyylioksiryhmät, joissa substituentit ovat samoja tai erilaisia ja jokainen on alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia tai aryyliryhmä on kuten määriteltiin vaatimuksessa 1.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että: R1, R2 ja R3 ovat samanlaisia tai erilaisia ja jokainen on vetyatomi, 10 alkanoyyliryhmä, jossa on 8-20 hiiliatomia, substituoitu alkanoyyliryhmä, jossa on 6-20 hiiliatomia ja joka on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla A" ja/tai substituentilla B", jotka määritellään 15 seuraavassa tai alkenyylikarbonyyliryhmä, jossa on 8-20 hiiliatomia; SILLÄ EDELLYTYKSELLÄ ETTÄ ainakin yksi ryhmistä R1, R2 ja R3 on 20 mainittu substituoimaton alkanoyyliryhmä, mainittu substituoitu alkanoyyliryhmä . . tai mainittu alkenyylikarbonyyliryhmä, mainitut substituentit A" on valittu seuraavista 25 hydroksiryhmät, · aminoryhmät, suojatut aminoryhmät, atsidoryhmät ja syanoryhmät; 30 105556 261 mainitut substituentit B" on valittu seuraavista alkoksiryhmät, joissa on 1-10 hiiliatomia, 5 alkosimetoksiryhmät, joissa alkoksiosassa on 1-3 hiiliatomia, alkoksialkoksimetoksiryhmät, joissa jokaisessa alkoksiosassa on 1-3 hiiliatomia ja alifaattiset karboksyyliasyylioksiryhmät, joissa on 1-20 hiiliatomia. 10

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että: yksi ryhmistä R1 ja R2 on vetyatomi ja toinen ryhmistä R1 ja R2 on alkanoyyli-ryhmä, jossa on 12-18 hiiliatomia tai substituoitu alkanoyyliryhmä, jossa on 12-18 15 hiiliatomia ja joka on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu hydroksiryhmistä, syanoryhmistä, metoksimetoksiryhmistä jametoksietoksimetok-siryhmistä; ja R3 on vetyatomi. 20

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että: R1 on alkanoyyliryhmä, jossa on 12-18 hiiliatomia tai substituoitu alkanoyyliryhmä, jossa on 12-18 hiiliatomia ja joka on substituoitu ainakin yhdellä substituen-25 tiliä, joka on valittu syanoryhmistä, metoksimetoksiryhmistä tai metoksietoksime- ” toksiryhmistä; ja » » * R2 ja R3 molemmat ovat vetyatomeja.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmällä valmistetaan seuraavat yhdisteet: « • . . 105556 262 2 ’-syano-2 ’ -deoksi-N4-lauroyy li-1 -β-D-arabinofiiranosyyIisytosiini; 2’-syano-2’-deoksi-N4-tetradekanoyyIi-l-6-D-arabinofuranosyylisytosiini; 5 2'-syano-2’-deoksi-N4-pentadekanoyyli-l-B-D-arabinofuranosyylisytosiini; A 2’-syano-2’-deoksi-N -palmitoyyli-l-B-D-arabinofuranosyylisytosiini; 2’-syano-2’-deoksi-N4-heptadekanoyyli-l-fi-D-arabinofuranosyylisytosiini; 10 2 ’ -syano-2 ’ -deoksi-N4-( 12-metoksimetoksidodekanoyyli)-1 -β-D-arabinofuranosyy-lisytosiini; 2 ’-syano-2 ’-deoksi-N4-( 14-metoksimetoksitetradekanoyyli)-1-β-D-arabinofuranosyy-15 Iisy tosiini: 2’ -syano-2’ -deoksi-N4-( 16-metoksimetoksiheksadekanoyyli)-1 -B-D-arabinofuranosvy-lisytosiini; 20 2 ’ -syano-2 ’ -deoksi- N4-( 14-metoksietoksimetoksitetradekanoyyli)-1 -β-D-arabinofu- ranosyy iisytosiini; • ♦ * 2,-syano-2’-deoksi-N4-(16-metoksietoksimetoksiheksadekanoyyli)-l-6-D-arabinofu- ranosyylisytosiini; 25 2’-syano-N4-( 1 l-syanoundekanoyyli)-2’-deoksi-l-B-D-arabinofuranosyylisytosiini; • < 2’-syano-N4-( 15-syanopentadekanoyyli)-2’-deoksi-l-B-D-arabinofuranosyylisytosiini; 30 2’-syano-N4-U6-syanoheksadekanoyyii)-2’-deoksi-l-B-D-arabinofuranosyylisytosiini; 2’-syano-2’-deoksi-5'-0-palmitoyyli-l-B-D-arabinofuranosyylisy tosiini; 105556 263 2’-syano-2’-deoksi-N4-lauroyylisytidiini; 2’-syano-2’-deoksi-N4-tetradekanoyylisytidiini; 5 2'-syano-2’-deoksi-N4-pentadekanoyyIisytidiini, 2’-syano-2’-deoksi-N4-palmitoyylisytidiini; ja 2 ’ syano-2 ’ -deoksi-N4-heptadekanoyy lisy tidiini; 10 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat. 105556 264