KR100255491B1 - 항종양 활성을 가진 피리미딘 뉴클레오사이드, 그의 제조방법 및 용도 - Google Patents

Abstract

하기 일반식(I) :

(여기서, R¹, R²및 R³는 같거나 다르며, 각각 수소원자, 치환 가능한 알카노일기 및 알케닐카르보닐기 중에서 선택되는데, 단 R¹, R²및 R³중 적어도 하나는 탄소수 5 내지 24의 비치환 알카노일기, 상기 치환 알카노일기 또는 상기 알케닐카르보닐기이고; R⁴및 R⁵중 하나는 수소원자이고 나머지는 시아노기이다)의 화합물은 유효한 항종양 활성을 갖고 있다.

Description

항종양 활성을 가진 피리미딘 뉴클레오사이드, 그의 제조방법 및 용도

본 발명은 시티딘 유도체로서 간주될 수 있으며, 매우 중요한 항종양 활성을 가지고 있는 일련의 신규의 피리미딘 뉴클레오사이드에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물의 제조방법 뿐만 아니라 종양성 질환을 치료 및 예방하기 위해 이들을 사용한 방법 및 조성물을 제공한다.

본 발명의 화합물은 1-β-D-아라비노푸라노실리토신의 2´-시아노-2´-데옥시 유도체이며, 이는 중요한 항종양 활성을 가지고 있는 것으로 알려져 왔다. 대표적인 종류의 화합물은 공지되어 있으며 이러한 활성을 지니고 있음도 공지되어 있다 [문헌예 : Matsuda 등, Nucleic Acids Research, Symposium Series No. 22, page 51(1990) ; 및 Matsude 등, J. Med. Chem., 34, 2917~2919(1992), 우선일 이후에 출판됨]. 그러나, 이들은 저활성을 포함하여 몇가지 단점이 있으므로 이러한 단점이 없는 화합물에 대한 요구가 있었다.

상응하는 3´-시아노-3´-데옥시 유도체도 또한 공지되어 있으나[문헌 Habich 등, Synthesis, 12, 943~947(1988)], 이들도 유사한 단점이 있다.

이러한 종류의 다수의 다른 화합물도 공지되어 있다. 예를 들면, 유럽특허출원 제357,495호, 348,170호 및 325,537호에는 모두 항비루스제로서, 특히 AIDS 환자의 치료, 예방 또는 지지를 위한 이러한 일방적인 종류의 화합물이 기재되어 있다. 그러나, 이들 선행기술의 화합물은 본 발명의 화합물과 몇가지 면에서 구조적으로 다르며 종양성 질환의 치료 또는 예방을 위한 용도에 대하여는 제안되지 않았다.

의구심을 없애기 위하여, 본 화합물에서 사용된 번호매김 체계는 하기 일반식(A)에 나타낸 골격구조에 나타낸 바와 같다 :

그러므로, 본 발명의 목적은 일련의 신규의 피리미딘 뉴클레오사이드를 제공하는 것이다.

또한, 더욱 구체적인 본 발명의 목적은 항종양 활성을 가진 상기의 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적 및 잇점들은 하기의 기술에 따라 명백해질 것이다.

본 발명의 화합물은 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 약제학적 허용가능염, 및 치환체 A가 카르복시기인 경우에 그의 약제학적 허용가능 에스테르이다.

상기식에서, R¹, R²및 R³는 각각 수소원자; 탄소수 2~24의 알카노일기; 탄소수 2~24이며 하기에 정의된 치환체 A 및 B로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는 치환 알카노일기; 및 탄소수 3~24의 알케닐카르보닐기로 구성된 군으로부터 선택되며, 단, R¹, R²및 R³의 적어도 하나는 탄소수 5~24의 비치환 알카노일기, 상기한 치환 알카노일기 또는 상기한 알케닐카르보닐기를 나타내고;

R⁴및 R⁵의 하나는 수소원자를 나타내고 다른 하나는 시아노기를 나타내며;

상기한 치환체 A는 히드록시기, 아미노기, 메르캅토기, 카르복시기, 보호 아미노기, 보호 메르캅토기, 아지도기, 시아노기, 및 할로겐 원자로 구성된 군으로부터 선택되고;

상기한 치환체 B는 탄소수 1~10의 알콕시기, 각 알콕시 부분의 탄소수가 1~6인 알콕시알콕시기, 알킬 부분과 알콕시 부분의 탄소수가 각각 1~6인 알킬티오알콕시기, 각 알콕시 부분의 탄소수가 1~6인 알콕시알콕시알콕시기, 아릴 부분이 하기에 정의한 바와 같이 아릴옥시기, 알킬 부분의 탄소수가 1~4이며 아릴 부분이 하기에 정의한 바와 같이 아르알킬옥시기, 탄소수 1~30의 지방족 카르복실 아실옥시기, 아릴 부분이 하기에 정의한 바와 같은 방향족 카르복실 아실옥시기, 알콕시 부분의 탄소수가 1~6인 알콕시카르보닐옥시기, 알킬 부분의 탄소수가 1~4이며 아릴 부분이 하기에 정의한 바와 같은 아르알킬옥시카르보닐옥시기, 알콕시 부분의 탄소수가 1~6이며 하나 이상의 할로겐 원자를 가진 할로알콕시카르보닐옥시기, 아릴 부분이 하기에 정의한 바와 같은 아릴옥시카르보닐옥시기, 치환체가 탄소수 1~6의 알킬기 및 하기에 정의한 바와 같은 아릴기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 삼치환 실릴옥시기, 탄소수 1~6의 알킬티오기, 아릴 부분이 하기에 정의한 바와 같은 아릴알킬티오기, 알킬 부분의 탄소수가 1~4이며 아릴 부분이 하기에 정의한 바와 같은 아르알킬티오기, 탄소수 1~6의 알킬디티오기, 아릴 부분이 하기에 정의한 바와 같은 아릴디티오기, 알킬 부분의 탄소수가 1~4이며 아릴 부분이 하기에 정의한 바와 같은 아르알킬디티오기, 알킬 부분의 탄소수가 1~6인 알킬술포닐옥시기, 아릴 부분이 하기에 정의한 바와 같은 아릴술포닐옥시기, 카르바모일기 및 카르바모일옥시기로 구성된 군으로부터 선택되며;

상기한 아릴기는 적어도 하나의 방향족 카르보시클릭 고리 내의 탄소수 6~14의 고리인 카르보시클릭 아릴기이며 비치환되거나 하기에 정의된 치환체 C로 구성된 군으로부터 선택된 하나이상의 치환체로 치환되고;

상기환 치환체 C는 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 1~6의 알콕시기, 탄소수 1~6의 지방족 카르복실아실기, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기 및 아미노기로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명은 또한 상기에 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물 및 그의 염과 에스테르로 구성된 군으로부터 선택된 활성 화합물 유효량을 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 혼합함을 특징으로 하는 종양의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 상기에 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물 및 그의 염과 에스테르로 구성된 군으로부터 선택된 활성 화합물 유효량을 동물에게, 예를 들면 사람일 수도 있는 포유동물에 투여함을 특징으로 하는 종양의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제조하는 여러 가지 방법을 제공하며, 이는 하기에 더욱 자세히 기술될 것이다.

본 발명의 화합물에서, R¹, R²또는 R³가 탄소수 2~24의 알카노일기를 나타내는 경우에, 이는 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 예를 들면 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 2-메틸부티릴, 헥사노일, 이소헥사노일, 3-메틸발레릴, 4,4-디메틸부티릴, 2-에틸부티릴, 헵타노일, 5-메틸헥사노일, 4-메틸헥사노일, 3-메틸헥사노일, 2-메틸헥사노일, 4,4-디메틸발레릴, 3,3-디메틸발레릴, 2,2-디메틸발레릴, 2,3-디메틸발레릴, 2,4-디메틸발레릴, 3,4-디메틸발레릴, 3-에틸발레릴, 옥타노일, 2-메틸헵타노일, 3-메틸헵타노일, 4-메틸헵타노일, 5-메틸헵타노일, 6-메틸헵타노일, 2-프로필발레릴, 5,5-디메틸헥사노일, 노나노일, 2-메틸옥타노일, 3-메틸옥타노일, 4-메틸옥타노일, 5-메틸옥타노일, 6-메틸옥타노일, 7-메틸옥타노일, 2-프로필헥사노일, 3-에틸헵타노일, 6,6-디메틸헵타노일, 데카노일, 4-메틸노나노일, 5-메틸노나노일, 6-메틸노나노일, 7-메틸노나노일, 2-프로필헵타노일, 3-에틸옥타노일, 7,7-디메틸옥타노일, 운데카노일, 2-메틸데카노일, 4-메틸데카노일, 9-메틸데카노일, 4-에틸노나노일, 4,8-디메틸노나노일, 8,8-디메틸노나노일, 라우로일, 4,8-디메틸데카노일, 트리데카노일, 미리스토일, 펜타데카노일, 팔미토일, 3,7,11-트리메틸트리데카노일, 헵타데카노일, 4,8,12-트리메틸미리스토일, 1-메틸팔미토일, 14-메틸팔미토일, 13,13-디메틸펜타데카노일, 스테아로일, 15-메틸헵타데카노일, 노나데카노일, 1-메틸스테아로일, 이코사노일, 헤니코사노일, 3,7,11,15-테트라메틸헵타데카노일, 도코사노일, 트리코사노일 및 테트라코사노일기가 있다. 일반적으로 비치환 알카노일기는 탄소수 5~24인 것이 바람직하며 탄소수 2~4의 기는 R¹, R²또는 R³이외의 적어도 하나가 치환 알카노일기, 알케노일기 또는 치환 알케노일기일 때만 본 발명의 화합물에 존재할 수 있다. 이들 비치환 알카노일기 중에서 바람직한 것은 탄소수 5~22의 알카노일기이며 더욱 바람직한 것은 탄소수 10~22의 알카노일기이다.

R¹, R²또는 R³가 탄소수 2~24의 치환 알카노일기를 나타내는 경우에, 이들은 탄소수 2~24의 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 상기에 정의하고 하기에 예시한 바와 같은 치환체 A 및 B로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 치환기의 예로는 비치환기에 대하여 상기에 열거한 바와 같은 기이나 치환체 A 및 B의 적어도 하나로 치환된 것이다. 이들 중, 바람직한 것은 탄소수 3~20의 알카노일기이며 더욱 바람직한 것은 탄소수 6~16의 알카노일기이다. 상기에 정의하고 하기에 예시한 치환체 A 및 B로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체가 존재할 수도 있으며, 치환 가능한 탄소수 또는 가능하다면 입체 장애에 의해 강제되는 경우를 제외하고는 이러한 치환체의 수에 대하여 제한은 없다. 그러나, 치환 가능한 탄소수에 의거하여 일반적으로 1~5개, 더욱 바람직하게는 1~3개가 바람직하나 가장 바람직한 것은 하나의 치환체이다. 바람직한 치환 알카노일기의 대표적인 예로는 히드록시아세틸, 3-히드록시프로피오닐, 4-히드록시부티릴, 6-히드록시헥사노일, 8-히드록시옥타노일, 10-히드록시데카노일, 12-히드록시도데카노일, 14-히드록시데트라데카노일, 16-히드록시헥사데카노일, 18-히드록시옥타데카노일, 20-히드록시이코사노일, 6-메톡시메톡시헥사노일, 8-메톡시메톡시옥타노일, 10-메톡시메톡시데카노일, 12-메톡시메톡시도데카노일, 14-메톡시메톡시데트라데카노일, 16-메톡시메톡시헥사데카노일, 18-메톡시메톡시옥타데카노일, 20-메톡시메톡시이코사노일, 6-[(2-메톡시에톡시)메톡시]헥사노일, 10-[(2-메톡시에톡시)메톡시]데카노일, 12-[(2-메톡시에톡시)메톡시]도데카노일, 14-[(2-메톡시에톡시)메톡시]헥사데카노일, 20-[(2-메톡시에톡시)메톡시]이코사노일, 12-아세톡시도데카노일, 14-아세톡시데트라데카노일, 16-아세톡시헥사데카노일, 18-아세톡시옥타데카노일, 16-(메틸티오메톡시) 헥사데카노일, 12-(메틸티오메톡시) 도데카노일, 16-(메탄술포닐옥시)헥사데카노일, 12-(메탄술포닐옥시)도데카노일, 16-(p-톨루엔술포닐옥시)헥사데카노일, 18-(p-톨루엔술포닐옥시)옥타데카노일, 16-카르바모일옥시헥사데카노일, 12-카르바모일옥시도데카노일, 11-메톡시카르보닐운데카노일, 13-메톡시카르보닐트리데카노일, 15-메톡시카르보닐펜타데카노일, 16-메톡시카르보닐헥사데카노일, 11-카르바모일운데카노일, 15-카르바모일펜타데카노일, 16-카르바모일헥사데카노일, 11-시아노운데카노일-15-시아노펜타데카노일, 16-시아노헥사데카노일, 19-시아노노나데카노일, 21-시아노헤니코사노일, 12-아세틸티오도데카노일, 16-아세틸티오헥사데카노일, 18-아세틸티오옥타데카노일, 3-(벤질디티오)프로피오닐, 6-(벤질디티오)헥사데카노일, 10-아미노데카노일, 12-아미노도데카노일, 14-아미노테트라데카노일, 16-아미노헥사데카노일, 17-아미노헵타데카노일, 18-아미노옥타데카노일, 19-아미노노나데카노일, 20-아미노이코사노일, 10-(벤질옥시카르보닐아미노)데카노일, 12-(부톡시카르보닐아미노)도데카노일, 14-아세트아미노테트라데카노일, 16-(알릴옥시카르보닐아미노)헥사데카노일, 12-벤질아미노도데카노일, 20-벤즈아미도이코사노일, 16-아지도헥사데카노일, 12-아지도도데카노일, 10-플루오로데카노일, 16-플루오로헥사데카노일, 12-클로로도데카노일, 14-클로로테트라데카노일, 16-클로로헥사데카노일, 6-브로모헥사노일 및 8-브로모옥타노일기가 있으며, 바람직한 것은 12-히드록시도데카노일, 14-히드록시테트라데카노일, 16-히드록시헥사데카노일, 12-메톡시메톡시도데카노일, 14-메톡시메톡시테트라데카노일, 16-메톡시메톡시헥사데카노일, 12-[(2-메톡시에톡시)메톡시]도데카노일, 14-[(2-메톡시에톡시)메톡시]테트라데카노일, 16-[(2-메톡시에톡시)메톡시]헥사데카노일, 11-시아노운데카노일 및 15-시아노펜타데카노일기이다.

R¹, R²또는 R³가 알케노일기를 나타내는 경우, 이는 탄소수 3~24의 직쇄 또는 측쇄기일 수 있으며, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는다. 그의 예로는 아크릴로일, 메타크릴로일, 3-부테노일, 크로토노일, 이소크로토노일, 올레일, 엘라이도일, 2-펜테노일, 3-펜테노일, 4-펜테노일, 2-메틸-2-부테노일, 3-메틸-2-부테노일, 2,2-디메틸프로페노일, 1,2-디메틸프로페노일, 2-헥사노일, 3-헥사노일, 4-헥사노일, 5-헥사노일, 2-헵테노일, 3-헵테노일, 4-헵테노일, 5-헵테노일, 6-헵테노일, 2-옥테노일, 3-옥테노일, 4-옥테노일, 5-옥테노일, 6-옥테노일, 7-옥테노일, 3-노네노일, 4-데세노일, 4-운데세노일, 5-도데세노일, 6-트리데세노일, 7-테트라데세노일, 8-펜타데세노일, 9-헥사데세노일(예 : 팔미톨레오일), 10-헵타데세노일, 9-옥타데세노일(예 : 올레오일), 12-옥타데세노일,, 옥타데카디에노일(예 : 9,12-옥타데카디에노일, 즉 리놀레오일), 옥타데카트리에노일(예 : 9, 12, 15-옥타데카트리에노일, 즉 리놀레노일), 15-노나데카노일, 11-이코세노일, 이코사테트라에노일(예 : 5,8,11,14-이코사테트라에노일, 즉 아라키도닐), 16-헤니코세노일, 18-트리코세노일 및 20-테트라코세노일기가 있으며, 바람직한 것은 탄소수 12~20의 기이고 가장 바람직한 것은 탄소수 18~20의 기이며 특히 올레일, 리놀레오일, 리놀레노일 및 아라키도닐기이다.

치환체 A는 하기의 기 및 원자를 포함한다 :

히드록시, 아미노기, 메르캅토기, 카르복시기, 하기에 예시한 바와같은 보호 아미노 및 메르캅토기, 아지도기, 시아노기 및 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자, 특히 불소, 염소 및 브롬 원자와 같은 할로겐 원자.

생성된 화합물이 약제학적 목적으로 사용된다면, 보호 아미노 또는 메르캅토기에 대하여 사용되는 보호기의 성질에 특별한 제한은 없으며, 이 경우 본 분야에 공지된 바와 같이 보호기는 화합물의 활성 또는 독성에 역영향을 미치지 않아야 한다. 그러나, 보호 화합물이 다른 목적으로, 예를 들면 아마도 더욱 활성인 다른 화합물의 제조에 있어 중간체로서 사용된다면 이러한 제한은 적용되지 않으며 보호기는 일반적인 방법으로, 반응 공정에서의 사용면에서만 선택할 수 있다. 적당한 메르캅토-보호기의 예는 하기와 같다.

지방족 아실기, 바람직하게는 탄소수 1~25, 더욱 바람직하게는 탄소수 1~20, 더욱더 바람직하게는 탄소수 1~6, 가장 바람직하게는 탄소수 1~4의 알카노일기(R¹, R²및 R³에 대하여 상기에 예시한 바와 같으며, 특히 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일, 발레릴, 이소발레릴, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 라우로일, 미리스토일, 트리데카노일, 팔미토일 및 스테아로일기, 이들 중에서 아세틸기가 가장 바람직함); 탄소수 2~6의 할로겐화 알카노일기, 특히 할로겐화 아세틸기(예 : 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸 및 트리플루오로아세틸기); 알콕시 부분의 탄소수가 1~5, 바람직하게는 1~3이며 알케노일 부분의 탄소수가 2~6, 바람직하게는 아세틸기인 저급 알콕시알카노일기(예 : 메톡시아세틸기); 및 이들 기의 불포화 유사체, 특히 탄소수 3~6의 알케노일 또는 알키노일기(예 : 아크릴로일, 메타크릴로일, 프로피올로일, 크로토노일, 이소크로토노일 및(E)-2-메틸-2-부테노일기);

방향족 아실기, 바람직하게는 아릴 부분의 탄소수가 6~14, 더욱 바람직하게는 탄소수 6~10, 더욱더 바람직하게는 6 또는 10, 가장 바람직하게는 탄소수 6인 고리이며 비치환 되거나 상기에 정의하고 하기에 예시한 바와 같은 치환체 C로 구성된 군으로부터 선택된 1~5, 바람직하게는 1~3개의 치환체를 갖는 카르보시클릭기, 바람직하게는 비치환기(예 : 벤조일, α-나프토일, β-나프토일, 1-페난트릴카르보닐, 2-페난트릴카르보닐, 1-안트릴카르보닐 및 2-안트릴카르보닐기, 특히 벤조일, α-나프토일 및 β-나프토일기, 가장 바람직한 것은 벤조일기임); 할로겐화 아릴카르보닐기(예 : 2-브로모벤조일 및 4-클로로벤조일기); 각 알킬 치환체의 탄소수가 1~5, 바람직하게는 1~4인 저급 알킬-치환 아릴카르보닐기(예 : 2,4,6-트리메틸벤조일 및 4-톨루오일기); 각 알콕시 치환체의 탄소수가 1~5, 바람직하게는 1~4인 저급 알콕시-치환 아릴카르보닐기(예 : 4-아니소일기); 니트로-치환 아릴카르보닐기(예 : 4-니트로벤조일 및 2-니트로벤조일기); 각 알콕시카르보닐 치환체의 탄소수가 2~6인 저급 알콕시카르보닐-치환 아릴카르보닐기(예 : 2-(메톡시카르보닐)벤조일기); 및 아릴치환체가 상기에 정의한 바와 같은 아릴-치환 아릴카르보닐기; 단, 또다른 아릴기로 치환된다면 그 아릴기 자체는 아릴기로 치환되지 않는다(예 : 4-페닐벤조일기);

1 또는 2개의 원자가 산소, 황 및 질소 원자, 바람직하게는 산소 또는 황 원자로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로 원자이며 비치환되었거나 상기에 정의하고 예시한 치환체 C 및 산소로 구성된 군으로부터 선택한 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 5 또는 6 원자 고리인 헤테로시클릭; 예를 들면, 치환되거나 비치환될 수 있는 테트라히드로피라닐기(예 : 테트라히드로피란-2-일, 3-브로모테트라피란-2-일 및 4-메톡시테트라히드로피란-4-일기); 치환되거나 비치환될 수 있는 테트라히드로티오피라닐기(예 : 테트라히드로티오피란-2-일 및 4-메톡시테트라히드로티오피란-2-일기); 치환되거나 비치환될 수 있는 테트라히드로푸라닐기(예 : 테트라히드로푸란-2-일기); 및 치환되거나 비치환될 수 있는 테트라히드로티에닐기(예 : 테트라히드로티엔-2-일기);

3개 모두 또는 2개 또는 1개의 치환체가 탄소수 1~8, 바람직하게는 1~5, 더욱 바람직하게는 1~4의 알킬기이며 0, 1 또는 2개의 치환체가 상기에 정의한 바와 같은 아릴기, 바람직하게는 페닐 또는 치환 페닐기인 삼치환 실릴기; 아릴기의 예로는 상기에 정의한 바와 같으며 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 헵틸, 1-메틸헥실, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 1-프로필부틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 1-메틸헵틸, 2-메틸헵틸, 3-메틸헵틸, 4-메틸헵틸, 5-메틸헵틸, 6-메틸헵틸, 1-프로필펜틸, 2-에틸헥실 및 5,5-디메틸기; 바람직한 트리실릴기의 예로는 트리(저급 알킬)실릴기(예 : 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 이소프로필디메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 메틸디이소프로필실릴, 메틸디-t-부틸실릴 및 트리이소프로필실릴기); 및 1 또는 2개의 알킬기가 아릴기로 치환된 트리(저급 알킬)실릴기(예 : 트리페닐메틸실릴, 디페닐부틸실릴, 디페닐-t-부틸실릴, 디페닐이소프로필실릴 및 페닐디이소프로필실릴기);

알콕시 및 알킬 부분의 탄소수가 1~5, 바람직하게는 1~4, 특히 알콕시메틸기이며 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1~5, 더욱 바람직하게는 1~3, 가장 바람직하게는 1개의 치환체를 갖는 알콕시알킬기, 바람직하게는 저급 알콕시메틸기 및 그외의 알콕시알킬기(예 : 메톡시메틸, 1,1-디메틸-1-메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸 및 t-부톡시메틸기); 저급 알콕시-치환 저급 알콕시메틸기(예 : 2-메톡시에톡시메틸기); 할로겐화 저급 알콕시메틸기(예 : 2,2,2-트리클로로에톡시메틸 및 비스(2-클로로에톡시)메틸기) 및 저급 알콕시-치환 에틸기(예 : 1-에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸 및 1-이소프로폭시에틸기);

그 외의 치환 에틸기, 바람직하게는 할로겐화 에틸기(예 : 2,2,2-트리클로로에틸기); 및 아릴 부분이 상기에 정의한 바와 같은 아릴셀레닐-치환 에틸기(예 : 2-(페닐셀레닐)에틸기);

탄소수가 2~21, 더욱 바람직하게는 2~11, 가장 바람직하게는 2~5인 알콕시카르보닐기, 예를 들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 이소펜틸옥시카르보닐, 2-메틸부톡시카르보닐, 네오펜틸옥시카르보닐, 1-에틸프로폭시카르보닐, 헥실옥시카르보닐, 4-메틸펜틸옥시카르보닐, 3-메틸펜틸옥시카르보닐, 2-메틸펜틸옥시카르보닐, 1-메틸펜틸옥시카르보닐, 3,3-디메틸부톡시카르보닐, 2,2-디메틸부톡시시카르보닐, 1,1-디메틸부톡시시카르보닐, 1,2-디메틸부톡시시카르보닐, 1,3-디메틸부톡시시카르보닐, 2,3-디메틸부톡시시카르보닐, 2-에틸부톡시카르보닐, 헵틸옥시카르보닐, 1-메틸헥실옥시카르보닐, 2-메틸헥실옥시카르보닐, 3-메틸헥실옥시카르보닐, 4-메틸헥실옥시카르보닐, 5-메틸헥실옥시카르보닐, 1-프로필부톡시카르보닐, 4,4-디메틸펜틸옥시카르보닐, 옥틸옥시카르보닐, 1-메틸헵틸옥시카르보닐, 2-메틸헵틸옥시카르보닐, 3-메틸헵틸옥시카르보닐, 4-메틸헵틸옥시카르보닐, 5-메틸헵틸옥시카르보닐, 6-메틸헵틸옥시카르보닐, 1-프로필펜틸옥시카르보닐, 2-에틸헥실옥시카르보닐, 5,5-디메틸헥실옥시카르보닐, 노닐옥시카르보닐, 3-메틸옥틸옥시카르보닐, 4-메틸옥틸옥시카르보닐, 5-메틸옥틸옥시카르보닐, 6-메틸옥틸옥시카르보닐, 1-프로필헥실옥시카르보닐, 2-에틸헵틸옥시카르보닐, 6,6-디메틸헵틸옥시카르보닐, 데실옥시카르보닐, 1-메틸노닐옥시카르보닐, 3-메틸노닐옥시카르보닐, 8-메틸노닐옥시카르보닐, 3-에틸옥틸옥시카르보닐, 3,7-디메틸옥틸옥시카르보닐, 7,7-디메틸옥틸옥시카르보닐, 운데실옥시카르보닐, 4,8-디메틸노닐옥시카르보닐, 도데실옥시카르보닐, 트리데실옥시카르보닐, 테트라데실옥시카르보닐, 펜타데실옥시카르보닐, 3,7,11-트리메틸도데실옥시카르보닐, 헥사데실옥시카르보닐, 4,8,12-트리메틸트리데실옥시카르보닐, 1-메틸펜다데실옥시카르보닐, 14-메틸펜타데실옥시카르보닐, 13,13-디메틸테트라데실옥시카르보닐, 헵타데실옥시카르보닐, 15-메틸헥사데실옥시카르보닐, 옥타데실옥시카르보닐, 1-메틸헵타데실옥시카르보닐, 노나데실옥시카르보닐, 이코실옥시카르보닐 및 3,7,11,15-테트라메틸헥사데실옥시카르보닐기가 있으며; 이러한 알콕시카르보닐기는 비치환되거나(예 : 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 및 이소부톡시카르보닐기) 할로겐 또는 삼치환 실릴기, 예를 들면 트리(저급 알킬실릴)기로 치환된다(예 : 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 및 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐기);

알케닐 부분의 탄소수가 2~6, 바람직하게는 2~4인 알케닐옥시카르보닐기(예 : 비닐옥시카르보닐 및 알릴옥시카르보닐기);

술포기; 및

알킬 부분의 탄소수가 1~4이며 아릴 부분이 상기에 정의하고 예시한 바와 같으며 치환된다면 아릴기가 1 또는 2개의 저급 알콕시 또는 니트로 치환체를 갖는 아르알킬옥시카르보닐기(예 : 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐 및 4-니트로벤질옥시카르보닐기).

보호 아미노기의 경우에는 1 또는 2개의 보호기, 바람직하게는 1개의 보호기의 존재할 수 있다. 이러한 보호기 아미노기의 예는 하기와 같다 :

탄소수 1~10, 바람직하게는 1~4의 1 또는 2개의 알킬기 및 하기에 예시한 1개 이상의 치환체로 치환된 탄소수 1~4의 치환 알킬기로 보호된 아미노기. 비치환 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 헵틸, 1-메틸헥실, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 1-프로필부틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 1-메틸헵틸, 2-메틸헵틸, 3-메틸헵틸, 4-메틸헵틸, 5-메틸헵틸, 6-메틸헵틸, 1-프로필펜틸, 2-에틸헥실, 5,5-디메틸헥실, 노닐, 3-메틸옥틸, 4-메틸옥틸, 5-메틸옥틸, 6-메틸옥틸, 1-프로필헥실, 2-에틸헵틸, 6,6-디메틸헵틸, 데실, 1-메틸노닐, 3-메틸노닐, 8-메틸노닐, 3-에틸옥틸, 3,7-디메틸옥틸 및 7,7-디메틸옥틸기가 있다. 보호기로서 사용될 수 있는 치환 알킬기의 예로는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 부톡시메틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 포르밀옥시메틸, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 2-포르밀옥시에틸, 2-아세톡시에틸, 2-프로피오닐옥시에틸, 3-아세톡시프로필, 4-아세톡시부틸, 발레릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 벤조일옥시메틸, 나프토일옥시메틸, p-톨루오일옥시메틸, p-클로로벤조일옥시메틸, 2-벤조일옥시에틸, 3-벤조일옥시프로필 및 4-벤조일옥시부틸기가 있다. 이들 보호 아미노기의 특정예로는 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, sec-부틸아미노, t-부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, 메틸에틸아미노, 메틸프로필아미노, N-(메톡시메틸)아미노, N-(2-메톡시에틸)아미노, N-(아세톡시메틸)아미노, N-(피발로일옥시메틸)아미노, N-(벤조일메틸)아미노, N-(2-아세톡시에틸)아미노, N-(2-피발로일옥시에틸)아미노 및 N-(2-벤조일에틸)아미노기가 있다.

치환되거나 비치환될 수 있는 아릴 부분이 상기에 정의하고 예시한 바와 같은 모노 아릴아미노기, 바람직하게는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-페난트릴, 2-페난트릴, 1-안트릴 및 2-안트릴기, 더욱 바람직하게는 페닐기. 이러한 아릴아미노기의 바람직한 예는 페닐아미노, 디페닐아미노 및 1-나프틸아미노기이다.

모노 아르알킬아미노기 및 디아르알킬아미노기. 여기에서 알킬 부분은 탄소수 1~17, 바람직하게는 1~10, 더욱 바람직하게는 1~4인 알킬기(예 : 메틸, 에틸, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 헵틸, 1-메틸헥실, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 1-프로필부틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 1-메틸헵틸, 2-메틸헵틸, 3-메틸헵틸, 4-메틸헵틸, 5-메틸헵틸, 6-메틸헵틸, 1-프로필펜틸, 2-에틸헥실, 5,5-디메틸헥실, 노닐, 3-메틸옥틸, 4-메틸옥틸, 5-메틸옥틸, 6-메틸옥틸, 1-프로필헥실, 2-에틸헵틸, 6,6-디메틸헵틸, 데실, 1-메틸노닐, 3-메틸노닐, 8-메틸노닐, 3-에틸옥틸, 3,7-디메틸옥틸 및 7,7-디메틸옥틸, 운데실, 4,8-디메틸노닐, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 3,7,11-트리메틸도데실, 헥사데실, 4,8,12-트리메틸도데실, 1-메틸펜타데실, 14-메틸펜타데실, 13,13-디메틸테트라데실, 헵타데실 및 15-메틸헥사데실기)이다. 아릴 부분은 상기에 정의하고 예시한 바와 같은 아릴기일 수 있으며 치환되거나 비치환될 수 있다. 그의 예로는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-페난트릴, 2-페난트릴, 1-안트릴 및 2-안트릴기가 있으며, 바람직한 것은 페닐기이다. 알킬 부분은 1개 이상의 아릴기로 치환될 수 있으며, 최대의 수는 치환가능한 위치 및 입체장애에 의해서 강제되지만, 일반적으로는 1~3개의 아릴기가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1~3개, 가장 바람직한 것은 1개이다. 아르알킬아미노기의 대표적인 예로는 벤질아미노, N-(1-나프틸메틸)아미노, N-(2-나프틸메틸) 아미노, 페네틸아미노, N-(α-메틸벤질) 아미노, N-(3-페닐프로필)아미노, N-(2-페닐프로필)아미노, N-(1-페닐프로필)아미노, N-(4-페닐부틸)아미노, 벤즈히드릴아미노 및 트리틸아미노기(이들 중에서 벤질아미노기가 바람직하다)가 있으며, 상기의 기 및 하나 이상의 치환체 C로 치환된 상기의 기의 디아르알킬아미노 유사체가 있다.

각 알카노일 부분이 탄소수 1~21의 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 모노알카노일아미노기 및 디알카노일아미노기. 알카노일기의 예로는 포르밀기 및 상기에 R¹, R²및 R³로 나타낼 수 있는 알카노일기에 대하여 예시한 바와 같은 탄소수 2~21의 기가 있다. 알카노일아미노기의 대표적인 예로는 포름아미도, 아세트아미도, 프로피온아미도, 부티르아미도, 이소부티르아미도, 발레릴아미노, 이소발레릴아미노, 피발로일아미노, 헥사노일아미노, 헵타노일아미노, 옥타노일아미노, 노나노일아미노, 데카노일아미노, 라우로일아미노, 미리스토일아미노, 팔미토일아미노 및 스테아로일아미노기가 있으며, 이들 중에서 탄소수 1~12의 기가 바람직하며, 탄소수 2~10의 기가 더욱 바람직하며 탄소수 2~5의 기가 가장 바람직하고, 특히 아세트아미도, 프로피온아미도, 부티르아미도, 피발로일아미노, 노나노일아미노 및 데카노일아미노기, 이들 중에서 아세트아미도, 프로피온아미도, 부티르아미도 및 피발로일아미노기가 가장 바람직하다.

알케노일 부분이 탄소수 3~6의 직쇄 또는 측쇄기인 알케노일아미노, 예를 들면, 아크릴로일아미노, 메타크릴로일아미노, 2-부테노일아미노, 2-펜테노일아미노 및 2-헥사노일아미노기가 있으며, 이들 중에서 아크릴로일아미노 및 메타크릴로일아미노기가 바람직하다.

탄소수가 4~8이며 시클로알킬기 자체는 탄소수 3~7의 고리인 시클로알킬카르보닐아미노기. 이러한 기의 예로는 시클로프로필카르보닐아미노, 시클로부틸카르보닐아미노, 시클로펜틸카르보닐아미노, 시클로헥실카르보닐아미노 및 시클로헵틸카르보닐아미노기가 있으며 이 중에서 시클로프로필카르보닐아미노 및 시클로부틸카르보닐아미노기가 특히 바람직하다.

아릴 부분이 상기에 정의한 바와 같은 모노아릴카르보닐아미노기 및 디아릴카르보닐아미노기. 이러한 기의 예로는 벤즈아미도, 1-나프토일아미노, 2-나프토일아미노, o-, m- 및 p-톨루오일아미노, o-, m- 및 p-클로로벤즈아미도, o-, m- 및 p-플루오로벤즈아미도, o-, m- 및 p-메톡시벤즈아미도, 2,4-디클로로벤즈아미도, 2,4-디플루오로벤즈아미도 및 2,4,6-트리플루오로벤즈아미도기, 바람직한 것은 벤즈아미도기이며, 그의 디아릴카르보닐아미노 유사체이다.

알콕시 부분은 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 알콕시카르보닐아미노기의 탄소수가 2~21, 바람직하게는 2~11, 더욱 바람직하게는 2~5이고, 알콕시 부분의 탄소수가 1~20, 바람직하게는 1~10, 더욱 바람직하게는 1~4인 알콕시카르보닐아미노기. 이러한 알콕시카르보닐기의 예로는 메르캅토-보호기에 대하여 상기에 나타낸 바와 같으며, 알콕시카르보닐아미노기의 대표적인 예로는 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 이소프로폭시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노, 이소부톡시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노, 이소부톡시카르보닐아미노, sec-부톡시카르보닐아미노 및 tert-부톡시카르보닐아미노기가 있다. 이들 중에서 알콕시 부분의 탄소수가 1~3인 알콕시카르보닐아미노기 및 t-부톡시카르보닐아미노기가 바람직하며, 더욱 바람직한 것은 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노 및 t-부톡시카르보닐아미노기이다.

알콕시 부분이 직쇄 또는 측쇄기일 수 있으며 할로알콕시카르보닐아미노기의 탄소수가 2~17, 바람직하게는 2~11, 더욱 바람직하게는 2~5이며, 알콕시 부분의 탄소수가 1~16, 바람직하게는 1~10, 더욱 바람직하게는 1~4인 할로알콕시카르보닐아미노기. 이들은 브롬, 염소 또는 요오드 원자와 같은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된다. 치환 가능한 탄소 원자의 수, 또는 가능하다면 입체 장애에 의해 강제되는 것을 제외하고는 할로겐 치환체의 수에 제한은 없다. 그러나, 일반적으로 1~3개의 할로겐 치환체가 바람직하다. 이러한 할로알콕시카르보닐기의 예로는 1개 이상의 할로겐 치환체를 가지고 있는 메르캅토 보호기에 대하여 상기에 나타낸 바와 같으며 할로알콕시카르보닐아미노기의 대표적인 예로는 플루오로메톡시카르보닐아미노, 2-플루오로에톡시카르보닐아미노, 3-플루오로프로폭시카르보닐아미노, 2-플루오로-1-메틸에톡시카르보닐아미노, 4-플루오로부톡시카르보닐아미노, 3-플루오로-2-프로폭시카르보닐아미노, 2-플루오로-1,1-디메틸에톡시카르보닐아미노, 클로로메톡시카르보닐아미노, 2-클로로에톡시카르보닐아미노, 3-클로로프로폭시카르보닐아미노, 2-클로로-1-메틸에톡시카르보닐아미노, 4-클로로부톡시카르보닐아미노, 3-클로로-2-프로폭시카르보닐아미노, 2-클로로-1,1-디메틸에톡시카르보닐아미노, 브로모메톡시카르보닐아미노, 2-브로모에톡시카르보닐아미노, 3-브로모프로폭시카르보닐아미노, 2-브로모-1-메틸에톡시카르보닐아미노, 4-브로모부톡시카르보닐아미노, 3-브로모-2-프로폭시카르보닐아미노, 2-브로모-1,1-디메틸에톡시카르보닐아미노, 요오도메톡시카르보닐아미노, 2-요오도에톡시카르보닐아미노, 3-요오도프로폭시카르보닐아미노, 2-요오도-1-메틸에톡시카르보닐아미노, 4-요오도부톡시카르보닐아미노, 3-요오도-2-프로폭시카르보닐아미노, 2-요오도-1,1-디메틸에톡시카르보닐아미노, 트리플루오로메톡시카르보닐아미노, 2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐아미노 및 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노, 바람직하게는 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노기이다.

아르알킬 부분이 상기의 아르알킬아미노기에 대하여 정의하고 예시한 바와 같은 아르알킬옥시카르보닐아미노기, 아르알킬옥시카르보닐아미노기의 대표적인 예로는 벤질옥시카르보닐아미노, N-(1-나프틸메톡시카르보닐)아미노, N-(2-나프틸메톡시카르보닐)아미노, 페네틸옥시카르보닐아미노, N-(α-메틸벤질옥시카르보닐)아미노, N-(3-페닐프로폭시카르보닐)아미노, N-(2-페닐프로폭시카르보닐)아미노, N-(1-페닐프로폭시카르보닐)아미노, N-(4-페닐부톡시카르보닐)아미노, 벤즈히드릴옥시카르보닐아미노 및 트리틸옥시카르보닐아미노기(이들 중에서, 벤질옥시카르보닐아미노기가 바람직하다)가 있으며 하나 이상의 치환체 C로 치환된다; 및

실릴 부분이 메르캅토-보호기에 대하여 정의하고 예시한 바와 같은 삼치환 실릴아미노기, 트리알킬실릴아미노기가 바람직하다. 삼치환 실릴아미노기의 대표적인 예로는 트리메틸실릴아미노, 트리에틸실릴아미노, 이소프로필디메틸실릴아미노, t-부틸디메틸실릴아미노, 메틸디이소프로필실릴아미노, 메틸디-t-부틸실릴아미노, 트리이소프로필디실릴아미노, 디페닐메틸실릴아미노, 디페닐부틸실릴아미노, 디페닐-t-부틸실릴아미노, 디페닐이소프로필실릴아미노 및 페닐디이소프로필실릴아미노기가 있다.

치환체 B는 하기와 같이 구성된 군으로부터 선택된다 :

탄소수 1~10, 바람직하게는 1~6, 더욱 바람직하게는 1~4인 알콕시기. 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 2-메틸부톡시, 네오펜틸옥시, 1-에틸프로폭시, 헥실옥시, 4-메틸페닐옥시, 3-메틸펜틸옥시, 2-메틸펜틸옥시, 1-메틸펜틸옥시, 3,3-디메틸부톡시, 2,2-디메틸부톡시, 1,1-디메틸부톡시, 1,2-디메틸부톡시, 1,3-디메틸부톡시, 2,3-디메틸부톡시, 2-에틸부톡시, 헵틸옥시, 1-메틸헥실옥시, 2-메틸헥실옥시, 3-메틸헥실옥시, 4-메틸헥실옥시, 5-메틸헥실옥시, 1-프로필부톡시, 4,4-디메틸펜틸옥시, 옥틸옥시, 1-메틸헵틸옥시, 2-메틸헵틸옥시, 3-메틸헵틸옥시, 4-메틸헵틸옥시, 5-메틸헵틸옥시, 6-메틸헵틸옥시, 1-프로필펜틸옥시, 2-에틸헥실옥시 및 5,5-디메틸헥실옥시, 노닐옥시, 3-메틸옥틸옥시, 4-메틸옥틸옥시, 5-메틸옥틸옥시, 6-메틸옥틸옥시, 1-프로필헥실옥시, 2-에틸헵틸옥시, 6,6-디메틸헵틸옥시, 데실옥시, 1-메틸노닐옥시, 3-메틸노닐옥시, 8-메틸노닐옥시, 3-에틸옥틸옥시, 3,7-디메틸옥틸옥시 및 7,7-디메틸옥틸옥시기.

각 알콕시 부분의 탄소수가 1~6, 바람직하게는 1~4인 알콕시알콕시기. 예를 들면 메톡시메톡시, 에톡시메톡시, 프로폭시메톡시, 부톡시메톡시, 이소부톡시메톡시, t-부톡시메톡시, 펜틸옥시메톡시, 헥실옥시메톡시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 2-프로폭시에톡시, 2-부톡시에톡시, 2-이소부톡시에톡시, 2-t-부톡시에톡시, 2-펜틸옥시에톡시, 2-헥실옥시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 3-에톡시프로폭시, 3-프로폭시프로폭시, 3-부톡시프로폭시, 3-이소부톡시프로폭시, 3-t-부톡시프로폭시, 4-메톡시부톡시, 4-에톡시부톡시, 4-프로폭시부톡시, 4-부톡시부톡시, 4-이소부톡시부톡시, 4-t-부톡시부톡시, 5-메톡시펜틸옥시, 5-에톡시펜틸옥시, 5-프로폭시펜틸옥시, 5-부톡시펜틸옥시, 5-이소부톡시펜틸옥시, 5-t-부톡시펜틸옥시, 6-메톡시헥실옥시, 6-에톡시헥실옥시, 6-프로폭시헥실옥시, 6-부톡시헥실옥시, 6-이소부톡시헥실옥시, 6-t-부톡시헥실옥시, 6-펜틸옥시헥실옥시 및 6-헥실옥시헥실옥시기, 가장 바람직한 것은 메톡시메톡시기.

알킬 부분과 알콕시 부분의 탄소수가 1~6, 바람직하게는 1~4인 알킬티오알콕시기. 예를 들면, 메틸티오메톡시, 에틸티오메톡시, 에틸티오메톡시, 프로필티오메톡시, 부틸티오메톡시, 이소부틸티오메톡시, t-부틸티오메톡시, 펜틸티오메톡시, 헥실티오메톡시, 2-메틸티오에톡시, 2- 에틸티오에톡시, 2-에틸티오에톡시, 2-프로필티오에톡시, 2-부틸티오에톡시, 2-이소부틸티오에톡시, 2-t-부틸티오에톡시, 2-펜틸티오에톡시, 2-헥실티오에톡시, 3-메틸티오프로폭시, 3- 에틸티오프로폭시, 3-에틸티오프로폭시, 3-프로필티오프로폭시, 3-부틸티오프로폭시, 3-이소부틸티오프로폭시, 3-t-부틸티오프로폭시, 4-메틸티오부톡시, 4- 에틸티오부톡시, 4-에틸티오부톡시, 4-프로필티오부톡시, 4-부틸티오부톡시, 4-이소부틸티오부톡시, 4-t-부틸티오부톡시, 5-메틸티오펜틸티오, 5- 에틸티오펜틸티오, 5-에틸티오펜틸티오, 5-프로필티오펜틸티오, 5-부틸티오펜틸티오, 5-이소부틸티오펜틸티오, 5-t-부틸티오펜틸티오, 6-메틸티오헥실옥시, 6-에틸티오헥실옥시, 6-프로필티오헥실옥시, 6-부틸티오헥실옥시, 6-이소부틸티오헥실옥시, 6-t-부틸티오헥실옥시, 6-펜틸티오헥실옥시 및 6-헥실티오헥실옥시기, 가장 바람직한 것은 메틸티오메톡시기.

각 알콕시 부분의 탄소수가 1~6, 바람직하게는 1~4인 알콕시알콕시알콕시기. 예를 들면, 메톡시메톡시메톡시, 에톡시메톡시메톡시, 2-프로폭시메톡시에톡시, 3-부톡시메톡시프로폭시, 이소부톡시메톡시메톡시, t-부톡시메톡시메톡시, 펜틸옥시메톡시메톡시, 헥실옥시메톡시메톡시,(2-메톡시에톡시)에톡시,(2-에톡시에톡시)메톡시, 2-(2-프로폭시에톡시)에톡시,(2-부톡시에톡시)메톡시,(2-이소부톡시에톡시)메톡시, 4-(2-t-부톡시에톡시)부톡시,(2-펜틸옥시에톡시)메톡시, 6-(2-헥실옥시에톡시)헥실옥시,(3-메톡시프로폭시)메톡시,(3-에톡시프로폭시)메톡시, 5-(3-프로폭시프로폭시)펜틸옥시,(3-부톡시프로폭시)메톡시,(3-이소부톡시프로폭시)메톡시,(3-t-부톡시프로폭시)메톡시,(4-메톡시부톡시)메톡시,(4-에톡시부톡시)메톡시,(4-프로폭시부톡시)메톡시,(4-부톡시부톡시)메톡시,(4-이소부톡시부톡시)메톡시,(4-t-부톡시부톡시)메톡시,(5-메톡시펜틸옥시)메톡시,(5-에톡시펜틸옥시)메톡시,(5-프로폭시펜틸옥시)메톡시,(5-부톡시펜틸옥시)메톡시,(5-이소부톡시펜틸옥시)메톡시,(5-t-부톡시펜틸옥시)메톡시,(6-메톡시헥실옥시)메톡시,(6-에톡시헥실옥시)메톡시,(6-프로폭시헥실옥시)메톡시,(6-부톡시헥실옥시)메톡시,(6-이소부톡시헥실옥시)메톡시,(6-t-부톡시헥실옥시)메톡시,(6-펜틸옥시헥실옥시)메톡시 및(6-헥실옥시헥실옥시기)메톡시, 가장 바람직한 것은 메톡시메톡시메톡시 및(2-메톡시에톡시)메톡시기.

아릴 부분이 상기에 정의한 바와 같은 아릴옥시기, 예를 들면 페녹시, α-나프틸옥실, β-나프틸옥실, 1-페난트릴옥시, 2-페난트릴옥시, 1-안트릴옥시 및 2-안트릴옥시기, 바람직한 것은 페녹시기, α-나프틸옥시 및 β-나프틸옥시, 가장 바람직한 것은 페녹시기.

아르알킬 부분이 아르알킬아미노기에 대하여 정의하고 예시한 바와 같으며, 바람직하게는 알킬 부분의 탄소수가 1~4이며 아릴 부분이 상기에 정의한 바와 같은 아르알킬옥시기. 아르알킬옥시기의 대표적인 예로는 벤질옥시, 1-나프틸메톡시, 2-나프틸메톡시, 페네틸옥시, α-메틸벤질옥시, 3-페닐프로폭시, 2-페닐프로폭시, 1페닐프로폭시, 4-페닐부톡시, 벤즈히드릴옥시 및 트리틸옥시기가 있으며, 이들 중에서 벤질옥시기가 바람직하다.

탄소수 1~30의 지방족 카르복실 아실옥시기. 예를 들면 포르밀옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 발레릴옥시, 이소발레릴옥시, 피발로일옥시, 2-메틸부티릴옥시, 헥사노일옥시, 이소헥사노일옥시, 3-메틸발레릴옥시, 4,4-디메틸부티릴옥시, 2-에틸부티릴옥시, 헵타노일옥시, 5-메틸헥사노일옥시, 4-메틸헥사노일옥시, 3-메틸헥사노일옥시, 2-메틸헥사노일옥시, 4,4-디메틸발레릴옥시, 3,3-디메틸발레릴옥시, 2,2-디메틸발레릴옥시, 2,3-디메틸발레릴옥시, 2,4-디메틸발레릴옥시, 3,4-디메틸발레릴옥시, 3-에틸발레릴옥시, 옥타노일옥시, 2-메틸헵타노일옥시, 3-메틸헵타노일옥시, 4-메틸헵타노일옥시, 5-메틸헵타노일옥시, 6-메틸헵타노일옥시, 2-프로필발레릴옥시, 5,5-디메틸헥사노일옥시, 노나노일옥시, 2-메틸옥타노일옥시, 3-메틸옥타노일옥시, 4-메틸옥타노일옥시, 5-메틸옥타노일옥시, 6-메틸옥타노일옥시, 7-메틸옥타노일옥시, 2-프로필헥사노일옥시, 3-에틸헵타노일옥시, 6,6-디메틸헵타노일옥시, 데카노일옥시, 4-메틸노나노일옥시, 5-메틸노나노일옥시, 6-메틸노나노일옥시, 7-메틸노나노일옥시, 2-프로필헵타노일옥시, 3-에틸옥타노일옥시, 7,7-디메틸옥타노일옥시, 운데카노일옥시, 2-메틸데카노일옥시, 4-메틸데카노일옥시, 9-메틸데카노일옥시, 4-에틸노나노일옥시, 4,8-디메틸노나노일옥시, 8,8-디메틸노나노일옥시, 라우로일옥시, 4,8-디메틸데카노일옥시, 트리데카노일옥시, 미리스토일옥시, 펜타데카노일옥시, 팔미토일옥시, 3,7,11-트리메틸트리데카노일옥시, 헵타데카노일옥시, 4,8,12-트리메틸미리스토일옥시, 1-메틸팔미토일옥시, 14-메틸팔미토일옥시, 13,13-디메틸펜타데카노일옥시, 스테아로일옥시, 15-메틸헵타데카노일옥시, 노나데카노일옥시, 1-메틸스테아로일옥시, 이코사노일옥시, 헤니코사노일옥시, 3,7,11,15-테트라메틸헵타데카노일옥시, 도코사노일옥시, 트리코사노일옥시, 테트라코사노일옥시 및 트리아코사노일옥시기.

아릴 부분이 상기에 정의한 바와 같은 방향족 카르복실아실옥시기, 바람직하게는 비치환기(예 : 벤조일, α-나프토일, β-나프토일, 1-페난트릴카르보닐, 2-페난트릴카르보닐, 1-안트릴카르보닐 및 2-안트릴카르보닐기. 바람직하게는 벤조일, α-나프토일 및 β-나프토일기. 가장 바람직하게는 벤조일기); 할로겐화 아릴카르보닐기(예 : 2-브로모벤조일 및 4-클로로벤조일기); 각 알킬 치환체의 탄소수가 1~5, 바람직하게는 1~4인 저급 알킬-치환 아릴카르보닐기(예 : 2,4,6-트리메틸벤조일 및 4-톨루오일기); 각 알콕시 치환체의 탄소수가 1~5, 바람직하게는 1~4인 저급 알콕시-치환 아릴카르보닐기(예 : 4-아니소일기); 니트로-치환 아릴카르보닐기(예 : 4-니트로벤조일 및 2-니트로벤조일기); 각 알콕시카르보닐 치환체의 탄소수가 바람직하게는 2~6인 저급 알콕시카르보닐-치환 아릴카르보닐기(예 : 2-(네톡시카르보닐)벤조일기); 및 아릴 치환체가 상기에 정의한 바와 같으며, 추가의 아릴기로 치환된다면 아릴기 자체는 아릴기로 치환되지 않는 아릴-치환 아릴카르보닐기(예 : 4-페닐벤조일기).

아르알킬 부분이 아르알킬아미노기에 대하여 정의하고 예시한 바와 같으며, 바람직하게는 알킬 부분의 탄소수가 1~4이며 아릴 부분이 상기에 정의한 바와 같은 아르알킬옥시카르보닐옥시기. 대표적인 예로는 벤질옥시카르보닐옥시, 1-나프틸메톡시카르보닐옥시, 2-나프틸메톡시카르보닐옥시, 페네틸옥시카르보닐옥시, α-메틸벤질옥시카르보닐옥시, 3-페닐프로폭시카르보닐옥시, 2-페닐프로폭시카르보닐옥시, 1-페닐프로폭시카르보닐옥시, 4-페닐부톡시카르보닐옥시, 벤질히드릴옥시카르보닐옥시 및 트리틸옥시카르보닐옥시기 이들 중에서 벤질옥시카르보닐옥시기가 바람직하다.

알콕시 부분이 직쇄 또는 측쇄기일 수 있으며, 할로알콕시카르보닐옥시기의 탄소수가 2~17, 바람직하게는 2~11, 더욱 바람직하게는 2~5이며, 알콕시 부분의 탄소수가 1~16, 바람직하게는 1~10, 더욱 바람직하게는 1~4인 할로알콕시카르보닐옥시기. 이들은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자와 같은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된다. 치환 가능한 탄소 원자의 수, 또는 가능하다면 입체 장애에 의해 강제되는 경우를 제외하고는 할로겐 치환체의 수에 제한은 없다. 그러나, 일반적으로 1~3개의 치환체가 바람직하다. 이러한 할로알콕시카르보닐기의 예로는 메르캅토-보호기에 대하여 상기에 정의한 바와 같은 하나 이상의 할로겐 치환체를 갖는 기이며, 이러한 알콕시카르보닐옥시기의 대표적인 예는 플루오로메톡시카르보닐옥시, 2-플루오로에톡시카르보닐옥시, 3-플루오로프로폭시카르보닐옥시, 2-플루오로-1-메틸에톡시카르보닐옥시, 4-플루오로부톡시카르보닐옥시, 3-플루오로-2-프로폭시카르보닐옥시, 2-플루오로-1,1-디메틸에톡시카르보닐옥시, 클로로메톡시카르보닐옥시, 2-클로로에톡시카르보닐옥시, 3-클로로프로폭시카르보닐옥시, 2-클로로-1-메틸에톡시카르보닐옥시, 4-클로로부톡시카르보닐옥시, 3-클로로-2-프로폭시카르보닐옥시, 2-클로로-1,1-디메틸에톡시카르보닐옥시, 브로모메톡시카르보닐옥시, 2-브로모에톡시카르보닐옥시, 3-브로모프로폭시카르보닐옥시, 2-브로모-1-메틸에톡시카르보닐옥시, 4-브로모부톡시카르보닐옥시, 3-브로보-2-프로폭시카르보닐옥시, 2-브로모-1,1-디메틸에톡시카르보닐옥시, 요오도메톡시카르보닐옥시, 2-요오도-1-메틸에톡시카르보닐옥시, 4-요오도부톡시카르보닐옥시, 3-요오도-2-프로폭시카르보닐옥시, 2-요오도-1,1-디메틸에톡시카르보닐옥시, 트리플루오로메톡시카르보닐옥시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐옥시 및 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐옥시기.

아릴 부분이 상기에 정의한 바와 같은 아릴옥시카르보닐옥시기. 예를 들면, 페녹시카르보닐옥시, α-나프틸옥시카르보닐옥시, β-나프틸옥시카르보닐옥시, 1-페난트릴옥시카르보닐옥시, 2-페난트릴옥시카르보닐옥시, 1-안트릴옥시카르보닐옥시 및 2-안트릴옥시카르보닐옥시기. 바람직한 것은 페녹시카르보닐옥시, α-나프틸옥시카르보닐옥시 및 β-나프틸옥시카르보닐옥시기이며 가장 바람직한 것은 페녹시카르보닐옥시기.

3개 모두 또는 2개 또는 1개의 치환체가 탄소수 1~8, 바람직하게는 1~5, 더욱 바람직하게는 1~4의 알킬기이고 0, 1 또는 2개의 치환체가 상기한 바와 같은 아릴기이나, 바람직하게는 페닐 또는 치환 페닐기인 삼치환 실릴옥시기. 아릴기 및 알킬기의 예로는 메르캅토-보호기로서 사용될 수 있는 삼치환 실릴기에 대하여 상기에 정의한 바와 같다. 트리실릴옥시기의 바람직한 예로는 트리(저급 알킬) 실릴옥시기(예 : 트리메틸실릴옥시, 트리에틸실릴옥시, 이소프로필디메틸실릴옥시, t-부틸디메틸실릴옥시, 메틸디이소프로필실릴옥시, 메틸디-t-부틸실릴옥시 및 트리이소프로필실릴옥시기); 및 1 또는 2개의 알킬기가 아릴기로 치환된 트리(저급 알킬)실릴옥시기(예 : 디페닐메틸실릴옥시, 디페닐부틸실릴옥시, 디페닐-t-부틸실릴옥시, 디페닐이소프로필실릴옥시 및 페닐디이소프로필실릴옥시기).

탄소수가 1~10, 바람직하게는 1~6, 더욱 바람직하게는 1~4인 알킬티오기. 예를 들면 메틸티오, 에틸티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, t-부틸티오, 펜틸티오, 이소펜틸티오, 2-메틸부틸티오, 네오펜틸티오, 1-에틸프로필티오, 헥실티오, 4-메틸펜틸티오, 3-메틸펜틸티오, 2-메틸펜틸티오, 1-메틸펜틸티오, 3,3,-디메틸부틸티오, 2,2-디메틸부틸티오, 1,1-디메틸부틸티오, 1,2-디메틸부틸티오, 1,3-디메틸부틸티오, 2,3-디메틸부틸티오, 2-에틸부틸티오, 헵틸티오, 1-메틸헥실티오, 2-메틸헥실티오, 3-메틸헥실티오, 4-메틸헥실티오, 5-메틸헥실티오, 1-프로필부틸티오, 4,4-디메틸펜틸티오, 옥틸티오, 1-메틸헵틸티오, 2-메틸헵틸티오, 3-메틸헵틸티오, 4-메틸헵틸티오, 5-메틸헵틸티오, 6-메틸헵틸티오, 1-프로필펜틸티오, 2-에틸헥실티오, 5,5-디메틸헥실티오, 노닐티오, 3-메틸옥틸티오, 4-메틸옥틸티오, 5-메틸옥틸티오, 6-메틸옥틸티오, 1-프로필헥실티오, 2-에틸헵틸티오, 6,6-디메틸헵틸티오, 데실티오, 1-메틸노틸티오, 3-메틸노틸티오, 8-메틸노틸티오, 3-에틸옥틸티오, 3,7-디메틸옥틸티오 및 7,7-디메틸옥틸티오기.

치환되거나 비치환될 수 있는 아릴 부분이 상기에 정의하고 예시한 바와 같은 아릴티오기. 예를 들면, 페닐티오, 1-나프틸티오, 2-나프틸티오, 1-페난트릴티오, 2-페난트릴티오, 1-안트릴티오 및 2-안트릴티오기, 더욱 바람직하게는 페닐티오기.

아르알킬 부분이 아르알킬아미노기에 대하여 정의하고 예시한 바와 같으며, 바람직하게는 알킬 부분의 탄소수가 1~4이며 아릴 부분이 상기에 정의한 바와 같은 아르알킬티오기. 대표적인 예로는 벤질티오, 1-나프틸메틸티오, 2-나프틸메틸티오, 페네틸티오, α-메틸벤질티오, 3-페닐프로필티오, 2-페닐프로필티오, 1-페닐프로필티오, 4-페닐부틸필티오, 벤즈히드릴티오 및 트리틸티오기. 이들 중에서, 벤질티오기가 바람직하다.

탄소수가 1~10, 바람직하게는 1~6, 더욱 바람직하게는 1~4인 알킬디티오기. 예를 들면 메틸디티오, 에틸디티오, 부틸디티오, 이소부틸디티오, sec-부틸디티오, t-부틸디티오, 펜틸디티오, 이소펜틸디티오, 2-메틸부틸디티오, 네오펜틸디티오, 1-에틸프로필디티오, 헥실디티오, 4-메틸펜틸디티오, 3-메틸펜틸디티오, 2-메틸펜틸디티오, 1-메틸펜틸디티오, 3,3-디메틸부틸디티오, 2,2-디메틸부틸디티오, 1,1-디메틸부틸디티오, 1,2-디메틸부틸디티오, 1,3-디메틸부틸디티오, 2,3-디메틸부틸디티오, 2-에틸부틸디티오, 헵틸디티오, 1-메틸헥실디티오, 2-메틸헥실디티오, 3-메틸헥실디티오, 4-메틸헥실디티오, 5-메틸헥실디티오, 1-프로필부틸디티오, 4,4-디메틸펜틸디티오, 옥틸디티오, 1-메틸헵틸디티오, 2-메틸헵틸디티오, 3-메틸헵틸디티오, 4-메틸헵틸디티오, 5-메틸헵틸디티오, 6-메틸헵틸디티오, 1-프로필펜틸디티오, 2-에틸헥실디티오, 5,5-디메틸헥실디티오, 노닐디티오, 3-메틸옥틸디티오, 4-메틸옥틸디티오, 5-메틸옥틸디티오, 6-메틸옥틸디티오, 1-프로필헥실디티오, 2-에틸헵틸디티오, 6,6-디메틸헵틸디티오, 데실디티오, 1-메틸노닐디티오, 3-메틸노닐디티오, 8-메틸노닐디티오, 3-에틸옥틸디티오, 3,7-디메틸옥틸디티오 및 7,7-디메틸옥틸디티오기.

치환되거나 비치환될 수 있는 아릴 부분이 상기에 정의하고 예시한 바와 같은 아릴디티오기. 예를 들면, 페닐디티오, 1-나프틸디티오, 2-나프틸디티오, 1-페난트릴디티오, 2-페난트릴디티오, 1-안트릴디티오 및 2-안트릴디티오기. 더욱 바람직한 것은 페닐디티오기.

아르알킬 부분이 아르알킬아미노기에 대하여 정의하고 예시한 바와 같으며, 바람직하게는 알킬 부분이 탄소수 1~4이며 아릴 부분이 상기에 정의한 바와 같은 아르알킬디티오기. 대표적인 예로는 벤질디티오, 1-나프틸메틸디티오, 2-나프틸메틸디티오, 페네틸디티오, α-메틸벤질디티오, 3-페닐프로필디티오, 2-페닐프로필디티오, 1-페닐프로필디티오, 4-페닐부틸디티오, 벤즈히드릴디티오 및 트리틸디티오기. 이들 중에서, 벤질디티오기가 바람직하다.

탄소수가 1~10, 바람직하게는 1~6, 더욱 바람직하게는 1~4인 알킬술포닐옥시기. 예를 들면, 메틸술포닐옥시, 에틸술포닐옥시, 부틸술포닐옥시, 이소부틸술포닐옥시, sec-부틸술포닐옥시, t-부틸술포닐옥시, 펜틸술포닐옥시, 이소펜틸술포닐옥시, 2-메틸부틸술포닐옥시, 네오펜틸술포닐옥시, 1-에틸프로필술포닐옥시, 헥실술포닐옥시, 4-메틸펜실술포닐옥시, 3-메틸펜실술포닐옥시, 2-메틸펜실술포닐옥시, 1-메틸펜실술포닐옥시, 3,3-디메틸부틸술포닐옥시, 2,2-디메틸부틸술포닐옥시, 1,1-디메틸부틸술포닐옥시, 1,2-디메틸부틸술포닐옥시, 1,3-디메틸부틸술포닐옥시, 2,3-디메틸부틸술포닐옥시, 2-에틸부틸술포닐옥시, 헵틸술포닐옥시, 1-메틸헥실술포닐옥시, 2-메틸헥실술포닐옥시, 3-메틸헥실술포닐옥시, 4-메틸헥실술포닐옥시, 5-메틸헥실술포닐옥시, 1-프로필부틸술포닐옥시, 4,4-디메틸펜실술포닐옥시, 옥틸술포닐옥시, 1-메틸헵틸술포닐옥시, 2-메틸헵틸술포닐옥시, 3-메틸헵틸술포닐옥시, 4-메틸헵틸술포닐옥시, 5-메틸헵틸술포닐옥시, 6-메틸헵틸술포닐옥시, 1-프로필펜틸술포닐옥시, 2-에틸헥실술포닐옥시, 5,5-디메틸헵실술포닐옥시, 노닐술포닐옥시, 3-메틸옥틸술포닐옥시, 4-메틸옥틸술포닐옥시, 5-메틸옥틸술포닐옥시, 6-메틸옥틸술포닐옥시, 1-프로필헥실술포닐옥시, 2-에틸헵틸술포닐옥시, 6,6-디메틸헵틸술포닐옥시, 데실술포닐옥시, 1-메틸노닐술포닐옥시, 3-메틸노닐술포닐옥시, 8-메틸노닐술포닐옥시, 3-에틸옥틸술포닐옥시, 3,7-디메틸옥틸술포닐옥시 및 7,7-디메틸옥틸술포닐옥시기.

치환되거나 비치환될 수 있는 아릴 부분이 상기에 정의하거나 예시한 바와 같은 아릴술포닐옥시기. 예를 들면, 페닐술포닐옥시, 1-나프틸술포닐옥시, 2-나프틸술포닐옥시, 1-페난트릴술포닐옥시, 2-페난트릴술포닐옥시, 1-안트릴술포닐옥시 및 2-안트릴술포닐옥시기. 더욱 바람직한 것은 페닐술포닐옥시기.

카르바모일기.

카르바모일옥시기.

치환체 C는 하기와 같이 구성된 군으로부터 선택된다 :

탄소수 1~6의 알킬기, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 및 이소헥실기. 바람직한 것은 메틸 또는 에틸기;

탄소수 1~6의 알콕시기, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 헥실옥시 및 이소헥실옥시기. 바람직한 것은 메톡시 또는 에톡시기;

탄소수 1~6의 지방족 카르복실아실기, 바람직하게는 탄소수 1~6, 가장 바람직하게는 1~4의 알카노일기(R¹, R²및 R³에 상기에 예시한 바와 같으며, 특히 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일, 발레릴, 이소발레릴 및 헥사노일기, 이들 중에서, 아세틸기가 가장 바람직하다); 탄소수 2~6의 할로겐화 알카노일기, 특히 할로겐화 아세틸기(예 : 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸 및 트리플루오로아세틸기); 알콕시 부분의 탄소수가 1~5, 바람직하게는 1~3이며 알카노일 부분의 탄소수가 2~6, 바람직하게는 아세틸기인 저급 알콕시알카노일기(예 : 메톡시아세틸기); 및 특히 알케노일 또는 알키노일기의 탄소수가 3~6인 상기 기의 불포화 유사체(예 : 아크릴로일, 메타크릴로일, 프로피올로일, 크로토노닐, 이소크로토노일 및(E)-2-메틸-2-부테노일기);

할로겐 원자, 예를 들면 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자);

니트로기,

시아노기, 및

아미노기.

치환체 A가 카르복실기일 경우, 생성된 화합물은 카르복실산이며 따라서 기술분야에 능숙한 사람들에 의해 잘 이해되는 통상적인 방법으로 에스테르를 생성할 수 있다. 약학적인 목적으로 사용되고 약학적으로 허용되기만 한다면, 즉 유리산과 비교하여 에스테르가 증가된 독성 또는 허용될 수 없이 증가된 독성을 갖지 않고, 감소된 활성 또는 허용될 수 없이 감소된 활성을 갖지 않기만 하면, 상기와 같이 수득된 에스테르이 종류에는 특별한 제한이 없다. 화합물을 비약학적인 목적으로 사용할 경우는 이 제한조차도 적용되지 않는다. 에스테르기의 예에는 하기의 것들이 포함된다 :

치환체 C와 관련하여 예증된 것과 같은, C₁~C₂₀알킬기, 더 바람직하게는 C₁~C₆알킬기 및 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실, 트리데실, 펜타데실, 옥타데실, 노나데실 및 이코실 기와 같이 기술분야에서 공지된 고급 알킬기. 하지만 가장 바람직한 것은 메틸, 에틸 및 t-부틸기이다;

C₃~C₇시클로알킬기, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸기;

아르알킬기, 이때 알킬부는 C₁~C₃알킬기이며 아릴부는 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며 비치환기가 바람직하긴 하지만, 만일 치환되었을 경우, 하기 정의되고 예증된 치환체 C로부터 선택된 한 종류 이상의 치환체를 갖는 C₆~C₁₄카르보시클릭 방향족기이다;

상기 아르알킬기의 예에는 벤질, 펜에틸, 1-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-페닐프로필, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 2-(1-나프틸)에틸, 2-(2-나프틸)에틸, 벤즈히드릴(즉, 디페닐메틸), 트리페닐메틸, 비스(o-니트로페닐)메틸, 9-안트릴메틸, 2,4,6-트리메틸벤질, 4-브르로벤질, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 3-니트로벤질, 4-메톡시벤질 및 피페로닐기가 포함된다;

C₂~C₆의 알케닐기, 예를 들어 비닐, 알릴, 2-메틸알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐 및 5-헥세닐기이고, 이중 비닐, 알릴, 2-메틸알릴, 1-프로페닐 이소프로페닐 및 부테닐기가 바람직하며, 알릴 및 2-메틸알릴기가 가장 바람직하다. 할로겐화 C₁~C₆, 바람직하게는 C₁~C₄알킬기, 알킬부는 상기 알킬기와 관련하여 정의 및 예증된 것과 같으며, 할로겐 원자는 염소, 플루오르, 브롬 또는 요오드이다. 예를 들면 2,2,2-트리클로로에틸, 2-할로에틸(예 : 2-클로로에틸, 2-플루오로에틸, 2-브로모에틸 또는 3-요오도에틸, 2,2-디브로모에닐 및 2,2,2-트리브로모에틸기이다;

치환 실릴알킬기,

알킬부는 상기 정의 및 예증한 것과 같으며, 실릴기는 치환되지 않았거나, 하기에 정의 및 예증된 치환체 C로부터 선택된 한 종류 이상의 치환체를 갖는 C₁~C₆알킬기 및 페닐기로부터 선택된 치환체를 3개까지 갖는다. 예를 들면 2-트리메틸실릴에틸기이다;

페닐기,

페닐기는 치환되지 않았거나, 바람직하게는 한 종류 이상의 C₁~C₄알킬이나 아실아미노기로 치환되었으며, 예를 들면 페닐, 톨릴 및 벤즈 아미도페닐기이다;

펜아실기,

치환되지 않았거나, 상기 정의 및 예증된 치환체 C로부터 선택된 한 종류 이상의 치환체를 가질 수 있다. 예를 들면 펜아실기 자체 또는 p-브로모펜아실기이다; 고리 및 비고리 테르페닐기, 예를 들면 게라닐, 네릴, 리날릴, 피틸, 멘틸(특히 m- 및 p-멘틸), 투질, 카릴, 피나닐, 보르닐, 노트카릴, 노르피나닐, 노르보르닐, 멘테닐, 캄페닐 및 노르보르네닐기이다;

알콕시메틸기,

알콕시부는 C₁~C₆, 바람직하게는 C₁~C₄이며, 하나의 비치환 알콕시기에 의해 자체가 치환될 수 있다. 예를 들면 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸 및 메톡시에톡시메틸기이다;

지방족 아실옥시알킬기,

아실기는 바람직하게는 알카노일기이며, 보다 바람직하게는 C₂~C₆알카노일기이고, 알킬부는 C₂~C₆, 바람직하게는 C₂~C₄알킬기이다. 예를 들면 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부틸릴옥시메틸, 이소부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 1-피발로일옥시에틸, 1-아세톡시에틸, 1-이소부티릴옥시에틸, 1-피발로일옥시프로필, 2-메틸-1-피발로일옥시프로필, 2-피발로일옥시프로필, 1-이소부티릴옥시에틸, 1-이소부티릴옥시프로필, 1-아세톡시프로필, 1-아세톡시-2-메틸프로필, 1-프로피오닐옥시에틸, 1-프로피오닐옥시프로필, 2-아세톡시프로필 및 1-부티릴옥시에틸기이다;

시클로알킬치환 방향족 아실옥시알킬기,

아실기는 바람직하게는 알카노일기이며 보다 바람직하게는 C₂~C₆알카노일기이고, 시클로알킬 치환체는 C₃~C₇이며, 알킬부는 C₁~C₆알킬기, 바람직하게는 C₁~C₄알킬기이다. 예를 들면(시클로헥실아세톡시)메틸, 1-(시클로헥실아세톡시)에틸, 1-(시클로헥실아세톡시)프로필, 2-메틸-1-(시클로헥실아세톡시)프로필,(시클로펜틸아세톡시)메틸, 1-(시클로펜틸아세톡시)에틸, 1-(시클로펜틸아세톡시)프로필 및 2-메틸-1-(시클로펜틸아세톡시)프로필기이다; 알콕시카르보닐옥시알킬기, 특히 1-(알콕시카르보닐옥시)에틸기, 알콕시부는 C₁~C₁₀, 바람직하게는 C₁~C₆및, 보다 바람직하게는 C₁~C₄이며, 알킬부는 C₁~C₆, 바람직하게는 C₁~C₄이다. 예를 들면 1-메톡시카르보닐옥시에틸, 1-에톡시카르보닐옥시에틸, 1-프로폭시카르보닐옥시에틸, 1-이소프로폭시카르보닐옥시에틸, 1-부톡시카르보닐옥시에틸, 1-이소부톡시카르보닐옥시에틸, 1-sec-부톡시카르보닐옥시에틸, 1-t-부톡시카르보닐옥시에틸, 1-(1-에틸프로폭시카르보닐옥시) 에틸 및 1-(1,1-디프로필부톡시카르보닐옥시)에틸기이며, 알콕시 및 알킬기 모두 C₁~C₆, 바람직하게는 C₁~C₄인 그외 알콕시카르보닐알킬기의 예에는 2-메틸-1-(이소프로폭시카르보닐옥시)프로필, 2-(이소프로폭시카르보닐옥시)프로필, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, t-부톡시카르보닐옥시메틸, 메톡시카르보닐옥시메틸 및 에톡시카르보닐옥시메틸기가 있다;

시클로알킬카르보닐옥시알킬 및 시클로알킬옥시카르보닐옥시알킬기, 시클로알킬기는 C₃~C₁₀, 바람직하게는 C₃~C₇이며 모노-또는 폴리-시클릭이고 하나 이상의(바람직하게는 오직 하나의) C₁~C₄알킬기(예를 들어 상기 예시된 알킬기로부터 선택된 것)로 임의로 치환되고, 알킬기는 C₁~C₆, 더 바람직하게는 C₁~C₄알킬기이며(예를 들어 상기 예시된 알킬기로부터 선택된 것) 가장 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 예를 들면 1-메틸시클로헥실카르보닐옥시메틸, 1-메틸시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 시클로펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 시클로펜틸카르보닐옥시메틸, 1-시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸, 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸, 1-시클로펜틸옥시카르보닐옥시에틸, 1-시클로펜틸카르보닐옥시에틸, 1-시클로헵틸옥시카르보닐옥시에틸, 1-시클로헵틸카르보닐옥시에틸, 1-메틸시클로펜틸카르보닐옥시메틸, 1-메틸시클로펜틸옥실카르보닐옥시메틸, 2-메틸-1-(1-메틸시클로헥실카로보닐옥시)프로필,(1-메틸시클로헥실카르보닐옥시)프로필, 2-(1-메틸시클로펜틸카르보닐옥시)프로필, 1-(시클로펜틸카르보닐옥시)프로필, 2-(시클로펜틸카르보닐옥시)프로필, 2-메틸-1-(1-메틸시클로펜틸카르보닐옥시) 프로필, 1-(1-메틸시클로펜틸카르보닐옥시) 프로필, 2-(1-메틸시클로펜틸카르보닐옥시) 프로필, 1-(시클로펜틸카르보닐옥시) 프로필, 2-(시클로펜틸카르보닐옥시) 프로필, 1-(1-메틸시클로펜틸카르보닐옥시)에틸, 1-(1-메틸시클로펜틸카르보닐옥시)프로필, 아다만틸옥시카르보닐옥시메틸, 아다만틸카르보닐옥시메틸, 1-아다만틸옥시카르보닐옥시에틸 및 1-아다만틸카르보닐옥시에틸기이다;

시클로알킬알콕시카르보닐옥시알킬기,

알콕시기는 단일 시클로알킬 치환체를 가지며, 그 시클로알킬 치환체는 C₃~C₁₀, 바람직하게는 C₃~C₇이고 모노-또는 폴리-시클릭이다. 예를 들면 시클로프로필메톡시카르보닐옥시메틸, 시클로부틸메톡시카르보닐옥시메틸, 시클로펜틸메톡시카르보닐옥시메틸, 시클로헥실메톡시카르보닐옥시메틸, 1-(시클로프로필메톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(시클로부틸메톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(시클로펜틸메톡시카르보닐옥시)에틸 및 1-(시클로헥실메톡시카르보닐옥시)에틸기이다;

테르페닐카르보닐옥시알킬 및 테르페닐옥시카르보닐옥시알킬기, 테르페닐기는 상기 예시한 바와 같으며, 바람직하게는 시클릭페르페닐기이고, 예를 들면 1-(멘틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(멘틸카르보닐옥시)에틸, 멘틸옥시카르보닐옥시메닐, 멘틸카르보닐옥시메틸, 1-(3-핀아닐옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(3-핀아닐카르보닐옥시)에틸, 3-핀아닐옥시카르보닐옥시메틸 및 3-핀아닐카르보닐옥시메틸기이다;

5-알킬 또는 5-페닐[상기 정의 및 예시된 치환체 C로부터 선택된 한 종류 이상의 치환체로 치환될 수 있음](2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)알킬기, 각 알킬기(같거나 다를 수 있음)는 C₁~C₆, 바람직하게는 C₁~C₄이다. 예를 들면(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸,(5-페닐-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸,(5-이소프로필-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸,(5-t-부틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸 및 1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)에틸기이며; 그 외의 기, 특히 생체내에서 쉽게 제거되는 기에는 프탈리딜, 인다닐 및 2-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1.3-벤조디옥소렌-4-일기가 있다.

상기 기들 중에서, 특히 바람직한 것은 생체내에서 쉽게 제거될 수 있는 기이고, 가장 바람직한 것은 지방족 아실옥시알킬기, 알콕시카르보닐옥시알킬기, 시클로알킬카르보닐옥시알킬기, 프탈리딜기 및(5-치환된 2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸기이다.

본 발명의 화합물들은 또한 염을 형성할 수 있다. 화합물이 카르복시기를 함유할 경우 상기 염의 예에는 하기의 것들이 포함된다 : 나트륨, 칼륨 또는 리튬과 같은 알칼리 금속의 염; 바륨 또는 칼슘과 같은 알칼리토금속의 염; 마그네슘 또는 알루미늄과 같은 그외 금속의 염; 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 시클로헥실아민 또는 디시클로헥실아민의 염과 같은 유기염기염; 및 리신 또는 아르기닌과 같은 염기성 아미노산의 염. 또한, 본 발명의 화합물은 분자내에 염기성기를 함유하며 따라서 산부가염을 생성할 수 있다. 상기 산부가염의 예에는 : 무기산, 특히 할로겐화 수소산(예 : 플루오르화 수소산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산 또는 염화 수소산), 질산, 탄산, 황산 또는 인산의 염; 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 또는 에탄술폰산과 같은 저급 알킬술폰산의 염; 벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 아릴술폰산의 염; 및 아세트산, 푸마르산, 타르타르산, 옥살산, 말레산, 말산, 숙신산, 벤조산, 만델산, 아스코르브산, 락트산, 글루콘산, 시트르산, 프로피온산 및 헥산산과 같은 유기 카르복실산의 염이 포함된다. 이 중에서 특히 바람직한 것은 무기산, 특히 염화수소의 염, 및 지방족 카르복실산, 특히 아세트산의 염이다.

R¹, R²및 R³로 나타내는 치환체의 종류에 따라, 본 발명의 화합물은 분자내에 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 함유할 수 있으며, 따라서 광학 이성질체를 생성할 수 있다. 비록 이들은 모두 단일 분자식으로 나타내지만, 본 발명에는 그의 라세미체를 포함하여, 각각의 분리된 이성질체 및 혼합물 모두가 포함된다. 입체 특이성 합성기술을 도입하거나 출발물질로서, 광학적으로 활성인 화합물을 도입하는 경우, 각 이성질체를 즉시 제조할 수 있다; 반면, 이성질체의 혼합물이 제조되면 각 이성질체는 통상적인 분리기술로 수득할 수 있다.

본 발명의 화합물 가운데, 특히 바람직한 것은 일반식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 상기 치환체 A가 카르복시기인 경우 그의 약학적으로 허용되는 에스테르이다 :

상기에서, R¹, R²및 R³는 각각 수소원자, C₅~C₂₄의 알카노일기, 상기 정의된, 치환체 A 및 치환체 B로 구성된 군으로부터 선택되는 한 종류 이상의 치환체로 치환된 C₂~C₂₄의 치환 알카노일기, 및 C₃~C₂₄의 알케닐카르보닐기로 구성된 군으로부터 선택된다; 단, 한 종류 이상의 R¹, R²및 R³는 상기 비치환 알카노일기, 상기 치환 알카노일기 또는 상기 알케닐카르보닐기를 나타낸다.

본 발명의 더 바람직한 화합물은 일반식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에서, 상기 치환체가 카르복시기일 경우 그의 약학적으로 허용되는 에스테르이다 :

상기에서, R¹, R²및 R³는 각각 수소원자, C₈~C₂₀의 알카노일기, 상기 정의된, 치환체 A 및 치환체 B로 구성된 군으로부터 선택되는 한 종류 이상의 치환체로 치환된 C₆~C₂₀의 치환 알카노일기, 및 C₈~C₂₀의 알케닐카르보닐기로 구성된 군으로부터 선택된다; 단, 한 종류 이상의 R¹, R²및 R³는 상기 비치환 알카노일기, 상기 치환 알카노일기 또는 상기 알케닐카르보닐기를 나타낸다.

본 발명의 좀더 바람직한 화합물은 일반식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염이다 :

상기에서, R¹, R²및 R³는 각각 수소원자, C₅~C₂₄의 알카노일기, 하기 정의된, 치환체 A´ 및 치환체 B´로 구성된 군으로부터 선택되는 한 종류 이상의 치환체로 치환된 C₆~C₂₀의 치환 알카노일기, 및 C₃~C₂₀의 알케닐카르보닐기로 구성된 군으로부터 선택된다; 단, 한 종류 이상의 R¹, R²및 R³는 상기 비치환 알카노일기, 상기 치환 알카노일기 또는 상기 알케닐카르보닐기를 나타낸다.

상기 치환체 A´는 히드록시기, 아미노기, 메르캅토기, 보호 아미노기, 보호 메르캅노기, 아지도기, 및 시아노기로 구성된 군으로 선택된다 :

상기 치환체 B´는 C₁~C₁₀의 알콕시기, 각 알콕시 부분의 탄소수가 1~3인 알콕시알콕시기, 각 알콕시 부분의 탄소수가 1~3인 알콕시알콕시알콕시기, C₁~C₂₀의 지방족 카르복실아실옥시기, 및 치환체가 각각 C₁~C₆의 알킬기 및 상기 정의된 아릴기로 구성된 군으로부터 선택되는 경우 삼치환 실릴옥시기로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명의 좀더 바람직한 화합물은 일반식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염이다 :

상기에서, R¹, R²및 R³는 각각 수소원자, C₅~C₂₀의 알카노일기, 하기 정의된, 치환체 A˝ 및 치환체 B˝로 구성된 군으로부터 선택되는 한 종류 이상의 치환체로 치환된 C₆~C₂₀의 치환 알카노일기, 및 C₃~C₂₀의 알케닐카르보닐기로 구성된 군으로부터 선택된다; 단, 한 종류 이상의 R¹, R²및 R³는 상기 비치환 알카노일기, 상기 치환 알카노일기 또는 상기 알케닐카르보닐기를 나타낸다.

상기 치환체 A˝는 히드록시기, 아미노기, 보호 아미노기, 아지도기, 및 시아노기로 구성된 군으로 선택된다 :

상기 치환체 B˝는 C₁~C₁₀의 알콕시기, 알콕시 부분의 C₁~C₃인 알콕시메톡시기, 각각의 알콕시 부분이 C₁~C₃인 알콕시알콕시메톡시기, 및 C₁~C₂₀의 지방족 카르복실아실옥시기로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명의 특히 바람직하게는 화합물은 일반식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염이다 :

상기에서, R¹및 R²중의 하나는 수소원자를 나타내고 나머지 하나는 C₁₂~C₁₈의 알카노일기 또는 히드록시기, 시아노기, 메톡시메톡시기 및 메톡시에톡시메톡시기로 구성된 군으로 선택된 한 종류 이상의 치환체로 치환된 C₁₂~C₁₈의 치환 알카노일기를 나타내며; R³는 수소원자를 나타낸다.

본 발명의 가장 바람직한 화합물은 일반식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염이다 :

상기에서, R¹은 C₁₂~C₁₈의 알카노일기 또는 시아노기, 메톡시메톡시기 및 메톡시에톡시메톡시기로 구성된 군으로 선택된 한 종류 이상의 치환체로 치환된 C₁₂~C₁₈의 치환 알카노일기를 나타내며; R²및 R³는 모두 수소원자를 나타낸다

본 발명의 바람직한 화합물의 특정예는 일반식(I-1) 및(I-2)의 화합물이며, 이때 R¹, R²및 R³는 하기표 1 및 표2에 정의된 바와 같다[표 1은 일반식(I-1)에 관련된 것이고 표2는 일반식(I-2)에 관련된 것이다] :

표에서, 하기의 약자는 특정 치환기를 언급하는데 사용된다.

Ac 아세틸

Aoc 알릴옥시카르보닐

Boc 부톡시카르보닐

Boz 벤조일

Bz 벤질

Bzc 벤질옥시카르보닐

Mec 메톡시카르보닐

Mem 메톡시에톡시메틸

Mes 메탄술포닐

Mom 메톡시메틸

Mtm 메틸티오메틸

Tos p-톨루엔술포닐

[표 1]

[표 2]

상기 제시된 화합물 가운데, 하기의 것, 즉 화합물 제 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 1-13, 1-14, 1-15, 1-24, 1-25, 1-26, 1-27, 1-32, 1-33, 1-34, 1-35, 1-36, 1-39, 1-40, 1-41, 1-62, 1-63, 1-64, 1-65, 1-73, 1-75, 1-81, 1-83, 1-86, 1-87, 1-106, 1-107, 1-108, 1-109, 1-110, 1-111, 1-112, 1-113, 1-114, 1-124, 1-125, 1-126, 1-127, 1-132, 1-133, 1-134, 1-135, 1-139, 1-140, 1-141, 1-142, 1-162, 1-163, 2-7, 2-8, 2-9, 2-10, 2-11, 2-12 및 2-13이 바람직하고, 이들화합물 가운데 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 1-13, 1-24, 1-25, 1-26, 1-32, 1-33, 1-34, 1-35, 1-36, 1-39, 1-40, 1-41, 1-62, 1-63, 1-64, 1-107, 1-108, 1-109, 1-110, 1-111, 1-112, 1-113, 1-124, 1-125, 1-126, 1-132, 1-133, 1-134, 1-139, 1-140, 1-141, 1-162, 1-163, 2-7, 2-8, 2-9, 2-10, 2-11, 2-12 및 2-13이 좀더 바람직하다.

가장 바람직한 화합물은 하기와 같다:

화합물 제 1-7, 2′- 시아노 - 2′- 데옥시 - N⁴- 라우로일 - 1 - β - D - 아라비노푸라노실시토신 :

1-9. 2′- 시아노 - 2′- 데옥시 - N⁴- 테트라데카노일 - 1 - β - D - 아라비노푸라노실시토신 :

1-10. 2′- 시아노 - 2′- 데옥시 - N⁴- 펜타데카노일 - 1 - β - D - 아라비노푸라노실시토신 :

1-11. 2′- 시아노 - 2′- 데옥시 - N⁴- 팔미토일 - 1 - β - D - 아라비노푸라노실시토신 :

1-12. 2′- 시아노 - 2′- 데옥시 - N⁴- 헵타데카노일 - 1 - β - D - 아라비노푸라노실시토신 :

1-32. 2′- 시아노 - 2′- 데옥시 - N⁴- (2- 메톡시메톡시도데카노일) - 1 - β - D - 아라비노푸라노실시토신 :

1-33. 2′- 시아노 - 2′- 데옥시 - N⁴- (14- 메톡시메톡시테트라데카노일) - 1 - β - D - 아라비노푸라노실시토신 :

1-39. 2′- 시아노 - 2′- 데옥시 - N⁴- (16- 메톡시메톡시헥사데카노일) - 1 - β - D - 아라비노푸라노실시토신 :

1-40. 2′- 시아노 - 2′- 데옥시 - N⁴- (14- 메톡시에톡시메톡시테트라데카노일) - 1 - β - D - 아라비노푸라노실시토신 :

1-41. 2′- 시아노 - 2′- 데옥시 - N⁴- (16- 메톡시에톡시메톡시헥실데카노일) - 1 - β - D - 아라비노푸라노실시토신 :

1-62. 2′- 시아노 - N⁴- (11- 시아노운데카노일) - 2′-데옥시 - 1 - β - D - 아라비노푸라노실시토신 :

1-63. 2′- 시아노 - N⁴- (15- 시아노펜타데카노일) - 2′-데옥시 - 1 - β - D - 아라비노푸라노실시토신 :

1-64. 2′- 시아노 - N⁴- (16- 시아노헥사데카노일) - 2′-데옥시 - 1 - β - D - 아라비노푸라노실시토신 :

1-111. 2′- 시아노 - 2′-데옥시 - 5′- 0 - 팔미토일 - 1 - β - D - 아라비노푸라노실시토신 :

2-7. 2′- 시아노 - 2′- 데옥시 - N⁴- 라우로일시티딘 ;

2-9. 2′- 시아노 - 2′- 데옥시 - N⁴- 테트라데카노일시티딘 ;

2-10. 2′- 시아노 - 2′- 데옥시 - N⁴- 펜타데카노일시티딘 ;

2-11. 2′- 시아노 - 2′- 데옥시 - N⁴- 팔미토일시티딘 ; 및

2-12. 2′- 시아노 - 2′- 데옥시 - N⁴- 헵타데카노일시티딘 ; 및

그의 약학적으로 허용되는 염.

본 발명의 화합물은 각종 방법으로 제조할 수 있으며, 이 형태의 화합물 제조를 위한 일반적인 기술이 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 일반식(II)의 화합물을 아실화하고:

(식중 : R^a는 아미노기 또는 보호 아미노기를 나타내고;

R^b는 히드록시기 또는 보호 히드록시기를 나타내며;

R^c는 히드록시기 또는 보호 히드록시기를 나타낸다.

단, R^a, R^b및 R^c의 최소한 하나는 비보호 기를 나타낸다);

필요하면, 하기 공정들을 아무 순서로나 수행함으로써 제조할 수 이다:

(a) 어떠한 보호기도 제거하여 일반식(I)의 화합물을 수득하고,

(b) 필요하면, R¹, R²또는 R³로 나타내는 어떤 기도 그렇게 나타내는 다른 기로 변환시키며,

(c) 필요하면, R⁴가 수소원자이고, R⁵가 시아노기인 화합물을 R⁴가 시아노기이고 R⁵가 수소원자인 화합물로 변환시키거나 그 반대로 변환시킨다.

R^a로 나타낼 수 있는 보호 아미노기의 예는 치환체 A에 포함될 수 있는 보호 아미노기와 관련하여 상기 제시된 바와 같으며, R^b및 R^c로 나타낼 수 있는 보호 히드록시기의 예는 A²로 나타낼 수 있는 기와 관련하여 이후에 제시된다.

좀더 상세하게는, 본 발명의 화합물은 하기 반응도에 예시된 것과 같이 제조할 수 있다:

[반응도식 시트 1]

[반응도식 시트 2]

[반응도식 시트 3]

[반응도식 시트 4]

[반응도식 시트 5]

[반응도식 시트 6]

[반응도식 시트 7]

[반응도식 시트 8]

[반응도식 시트 9]

[반응도식 시트 10]

[반응도식 시트 11]

[반응도식 시트 12]

[반응도식 시트 13]

[반응도식 시트 14]

[반응도식 시트 15]

[반응도식 시트 16]

[반응도식 시트 17]

[반응도식 시트 18]

[반응도식 시트 19]

[반응도식 시트 20]

상기 반응도에 제시된 일반식에서, R¹, R²및 R³는 상기 정의된 바와 같다.

A¹는 치환체 A와 관련하여 상기 예시된 것과 같은 아미노 보호기를 나타내며, 예를 들어 벤질옥시카르보닐 또는 트리클로로에톡시카르보닐기와 같은 치환 옥시카르보닐기이다.

A²는 히드록시 보호기, 예를 들어, 치환체 B와 관련하여 상기 예시된 실릴옥시기에 상응하는 것과 같은 삼치환 실릴기를 나타내며, 예를 들어 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴 또는 t-부틸디페닐실릴기이다.

A³는 한 종류 이상의 페닐기위에 한 종류 이상의 치환체를 임의로 가질 수 있는 트리페닐메틸기를 나타내며, 예를 들어, 트리페닐메틸, 4-메톡시트리페닐메틸 또는 4,4´-디메톡시트리페닐메틸기이다.

A⁴는 치환체 B와 관련하여 상기 예시된 실릴옥시기에 상응하는 것과 같은 삼치환 실릴기를 나타내며, 예를 들어 트리메틸실릴, 트리페닐실릴, t-부틸디메틸실릴 또는 t-부틸디페닐실릴기이다.

A⁵는 할로알킬옥시카르보닐기를 나타내며, 예를 들어 트리클로로에톡시카르보닐기이다.

B는 하기 일반식의 기를 나타낸다 :

-(R⁶)(R⁷)Si - O - Si(R⁸)(R⁹) -

(식중, R⁶, R⁷, R⁸및 R⁹는 각각 상기 정의된 바와 같이, C₁~C₈, 바람직하게는 C₁~C₅, 및 더 바람직하게는 C₁~C₄의 알킬기 및 아릴기로 구성된 군으로부터 선택되지만, 바람직하게는 페닐 또는 치환페닐기이고; 상기 알킬 및 아릴기의 예는 히드록시 보호기로 이용될 수 있는 치환 실릴기와 관련하여 상기 제시된 바와 같다.

상기 반응도에 수반되는 반응은 하기와 같다 :

[단계 1]

이 단계에서 일반식(IV)의 화합물은 일반식(III)의 화합물을, 일반식 R¹OH의 카르복실산 화합물과 반응시키거나 일반식 R¹X(R¹은 상기 정의한 바와 같으며 X는 할로겐 원자를 나타낸다)의 산 할라이드, 일반식 R¹OR¹(R¹은은 상기 정의한 바와 같다)의 산 무수물 또는 혼합산 무수물과 같은 그의 반응성 유도체, 예를 들어 일반식 R¹OCOOMe(R¹은 상기 정의한 바와 같고 Me는 메틸기를 나타낸다) 또는 R¹OCOOEt(R¹은 상기 정의한 바와 같으며 Et는 에틸기를 나타낸다)와 반응시킴으로써 제조된다.

반응은 통상적으로 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 사용되는 용매의 종류는, 반응이나 사용되는 반응물에 역효과를 주지 않고, 반응물을 적어도 부분적으로 용해시킬 수만 있다면 특별히 제안되지는 않는다. 적당한 용매의 예로서는 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 지방족, 방향족 또는 고리 지방족일 수 있는 할로겐화 탄화수소; 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 또는 디에틸 카르보네이트와 같은 에스테르; 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 이소포론 또는 시클로헥산온과 같은 케톤; 니트로에탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴; 포름 아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사 메틸포스포릭 트리아미드와 같은 아미드; 및 디메틸술폭시드 또는 술폴란과 같은 술폭시드를 들 수 있다. 그 중에서도, 바람직한 것은 방향족 탄화수소 또는 할로겐화 탄화수소, 니트릴 또는 아미드이며, 좀더 바람직한 것은 할로겐화 탄화수소(특히 메틸렌클로라이드) 또는 아미드(특히 디메틸포름아미드)이다.

반응에서 카르복실산 화합물을 사용하는 경우, 일반적으로 축합제의 부가적인 존재하에 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 사용할 수 있는 축합제의 예로는 : N-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸 또는 N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복시이미드와 같은 N-히드록시 화합물; 1,1´-옥사졸릴디이미다졸 또는 N,N´-카르보닐디이미다졸과 같은 디이미다졸화합물; 2,2´-디피리딜디술피드와 같은 디술피드 화합물; N,N´-디숙신이미딜카르보네이트와 같은 숙신산 화합물; N,N´-비스(2-옥소-3-옥사졸릴디닐)포스피닉 클로라이드와 같은 포스핀 클로라이드 화합물; N,N´-디숙신이미딜옥살레이트(DSO), N,N´-디프탈이미딜옥살레이트(DPO), N,N´-비스(노르보르네닐숙신이미딜)옥살레이트(BNO), 1,1´-비스(벤조트리아졸릴)옥살레이트(BBTO), 1,1´-비스(6-클로로벤조트리아졸릴)옥살레이트(BCTO) 또는 1,1´-비스(6-트리플루오로메틸벤조트리아졸릴)옥살레이트(BTBO)와 같은 옥살레이트 화합물; 및 디시클로헥실카르보디이미드(DCC)와 같은 카르보디이미드 화합물이 있다. 이들 중에서, 바람직한 것은 디이미다졸 화합물 또는 카르보디이미드 화합물(특히 디시클로헥실카르보디이미드)이다.

반응물이 산 할라이드일 경우, 산 부의 종류는, 물론 도입하고자 하는 아실기의 종류에 따라 달라질 것이다. 산 할라이드의 할로겐 부는 염소, 브롬 또는 요오드 원자가 바람직하다.

산 할라이드 또는 산 무수 화합물을 반응에 사용할 경우, 반응 효율은 염기를 동시 첨가함으로써 증진될 수 있다. 사용되는 염기의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 이러한 형태의 통상적인 반응에 사용되는 어떠한 염기도 여기서 똑같이 사용할 수 있다. 바람직한 염기의 예로는, 알칼리 금속 탄산염, 예를 들어 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 또는 탄산 리튬; 알칼리 금속 탄산 수소염, 예를 들어 탄산 수소 나트륨, 탄산 수소 칼륨 또는 탄산 수소 리튬; 알칼리 금속 수소화물, 예를 들어 수소화 리튬, 수소화 나트륨 또는 수소화 칼륨; 및 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 바륨 또는 수산화 리튬과 같은 무기 염기가 포함된다. 사용할 수 있는 그 외의 염기에는 : 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 t-부톡시드 또는 리튬 부톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드; 소듐 메틸메르캅탄 또는 소듐 에틸메르캅탄과 같은 메르캅탄의 알칼리 금속염; 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로 [4.3.0] 논-5-엔, 1,4-디아자비시클로 [2.2.2] 옥탄(DABCO) 또는 1,8-디아자비시클로 [5.4.0] 운덱-7-엔(DBU)와 같은 유기 염기; 및 부틸 리튬 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 유기 금속 염기가 포함된다. 이들 중에서, 바람직한 것은 유기 염기, 특히 피리딘, N-메틸모르폴린 또는 1,8-디아자비시클로 [5.4.0] 운덱-7-엔이다.

반응은 넓은 온도범위에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응온도는 본 발명에 결정적이지 않다. 일반적으로 -20℃~100℃, 더욱 바람직하게는 -10℃~50℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간 또한 많은 요인, 특히 반응 온도, 반응물 및 사용되는 용매의 종류에 따라 넓은 범위에서 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상술한 바람직한 여건 하에서 수행될 경우, 1~100시간, 더욱 바람직하게는 1~24시간이면 일반적으로 충분하다.

반응이 완결된 후, 생성물은 공지 방법에 의해 반응 혼합물로부터 회수할 수 있다. 예를 들어, 적당한 회수방법의 하나는 불용성물을 여거하여; 용매를 증류 제거하고; 남아 있는 반응 혼합물을 물에 부은 다음; 생성된 혼합물을 염산이나 황산 같은 무기산으로 산성화하고; 혼합물을 벤젠, 디에틸 에테르 또는 에틸 아세테이트와 같은 수불혼화성 용매로 추출하고; 추출액으로부터 용매를 증류 제거하는 것을 포함한다. 일반적으로, 생성물은 더 이상의 정제없이 다음 단계의 출발 물질로서 사용될 수 있다. 그러나, 필요에 따라 생성물을 다양한 크로마토그래피 기술이나 재결정에 의해 더 정제하여도 좋다.

이 단계에서 출발물질로 사용되는 일반식(III)의 화합물은 R⁵가 시아노기인 경우, 즉 일반식(IIIa)의 β-시아노 화합물인 경우, 마쯔다(Matsuda) 등에 의해 공지되어 있다. [Nucleic Acids Research, Symposium Series No. 22, page 51(1990)]. R⁴가 시아노기인 상응하는 일반식(IIIb)의 α-시아노 화합물은 하기 단계 102에서 이후 예시되는 바와 같이 제조할 수 있다.

[단계 2]

이 단계에서, 일반식(V) 의 화합물은 일반식(III) 의 화합물을, 일반식 R¹X(R¹및 X 는 상기 정의한 바와 같다) 의 산 할라이드, 일반식 R¹OR¹(R¹은 상기 정의한 바와 같다) 의 산 무수물 또는 혼합 산 무수물과 같은 카르복실산의 반응성 유도체, 예를 들어 R¹OCOOMe(R¹및 Me 는 상기 정의한 바와 같다) 또는 R¹OCOOEt(R¹및 Me 는 상기 정의한 바와 같다) 과 반응시킴으로써 제조된다.

반응은 통상적으로 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 사용되는 용매의 종류는, 반응이나 사용되는 반응물에 역효과를 주지 않고, 반응물을 적어도 부분적으로 용해시킬 수만 있다면 특별히 제한되지는 않는다. 적당한 용매의 예로서는, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소; 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 또는 디에틸 카르보네이트와 같은 에스테르; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 이소포론 또는 시클로헥산온과 같은 케톤; 니트로에탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴; 포름아미드, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 아미드; 및 디메틸술폭시드 또는 술폴란과 같은 술폭시드를 들 수 있다. 그 중에서도, 바람직한 것은 할로겐화 탄화수소(특히 메틸렌 클로라이드) 및 아미드(특히 디메틸포름아미드) 이다.

반응은 넓은 온도범위에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응온도는 본 발명에 결정적이지 않다. 일반적으로 -20℃~150℃, 더욱 바람직하게는 0℃~100℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간 또한 많은 요인, 특히 반응온도, 반응물 및 사용되는 용매의 종류에 따라 넓은 범위에서 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상술한 바람직한 여건하에서 수행될 겨우, 1~100 시간, 더욱 바람직하게는 1~24 시간이면 일반적으로 충분하다.

히드록시기의 아실화를 막기 위해, 사용되는 아실하제의 양을 일반식(III) 의 화합물 1 몰당 약 1 당량으로 제한하는 것이 바람직하다.

반응이 완결된 후, 생성물은 공지 방법에 의해 반응 혼합물로부터 회수 할 수 있다. 예를 들어, 적당한 회수방법의 하나는 용매를 증류제거하고; 반응 혼합물을 물에 부은 다음; 생성된 혼합물을 염산이나 황산 같은 무기산으로 산성화하고; 혼합물을 벤젠, 디에틸 에테르 또는 에틸 아세테이트와 같은 수불혼화성 용매로 추출하고; 추출액으로부터 용매를 증류제거하는 것을 포함한다. 일반적으로, 생성물은 더 이상의 정제없이 다음 단계의 출발 물지로서 사용될 수 있다. 그러나, 필요에 따라 생성물을 다양한 크로마토그래피 기술이나 재결정에 의해 더 정제하여도 좋다.

[단계 3]

이 단계에서, 일반식(VI) 의 화합물은 단계 2 에 기재된 대로 제조할 수 있는 일반식(V) 의 화합물을, 통상적이고 바람직하게는 비활성 용매내에서, 일반식 R²OH(R²는 상기 정의한 바와 같다) 의 카르복실산 화합물과 반응시키거나, 일반식 R²X(R²및 X 는 상기 정의한 바와 같다) 의 산 할라이드, 일반식 R²OR²(R²는 상기 정의한 바와 같다) 의 산 무수물 또는 혼합 산 무수물과 같은 그의 반응성 유도체, 예를 들어 일반식 R²OCOOEt(R²및 Et 는 상기 정의한 바와 같다) 와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이 단계의 반응은 근본적으로 단 계 1 에 기재된 것과 같으며, 단계 1 과 유사한 방법으로 수행될 수 있다.

[단계4]

이 단계에서, 일반식(VII) 의 화합물은 일반식(III) 의 화합물을 아미노 보호 반응물과 반응시킴으로써 제조된다.

반응은 통상적으로 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 사용되는 용매의 종류는, 반응이나 사용되는 반응물에 역효과를 주지 않고, 반응물을 적어도 부분적으로 용해시킬 수만 있다면 특별히 제한되지는 않는다. 적당한 용매의 예로서는, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소; 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 또는 카르보네이트와 같은 에스테르; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알콘, 디에틸렌 글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올 또는 에틸렌 글리콜모노메틸에테르와 같은 알콜; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 이소포론 또는 시클로헥산온과 같은 케톤; 니트로에탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 아미드; 및 디메틸술폭시드 또는 술폴란과 같은 술폭시드를 들 수 있다. 이들중에서, 바람직한 것을 할로겐화 탄화수소(특히, 메틸렌 클로라이드) 방향족 탄화수소(특히 톨루엔) 및 아미드(특히 디메틸포름아미드) 이다.

아미노 보호기를 도입하기 위해 사용되는 반응물의 종류에는 특별한 제한이 없으며, 반응물의 종류는 도입하고자 하는 기의 종류에 따라 달라질 것이다. 산성 또는 중성 조건하에서 제거될 수만 있다면 상기 기도 제한되지 않는다. 바람직한 반응물에는; 트리클로로에톡시카르보닐클로라이드와 같은 할로알콕시카르보닐할라이드; 및 벤질옥시카르보닐클로라이드와 같은 아르알킬옥시카르보닐할라이드가 포함된다.

사용되는 보호 반응물이 할로알콕시카르보닐 할라이드 또는 아르알킬옥시카르보닐 할라이드일 경우, 반응은 통상적으로 염기 존재하에 수행된다. 사용될 수 있는 염기의 종류에는 특별한 제한이 없으며, 바람직한 예에는 유기염기, 특히 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린 및 1,8-디아자비시클로 [5.4.0] 운덱-7-엔이 포함된다.

반응은 넓은 온도범위에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응온도는 본 발명에 결정적이지 않다. 일반적으로 -10℃~100℃, 더욱 바람직하게는 -10℃~50℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간 또한 많은 요인, 특히 반응온도, 반응물 및 사용되는 용매의 종류에 따라 넓은 범위에서 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상술한 바람직한 여건하에서 수행될 경우, 1~50 시간, 더욱 바람직하게는 1~24 시간이면 일반적으로 충분하다.

반응이 완결된 후, 생성물은 공지 방법에 의해 반응 혼합물로부터 회수 할 수 있다. 예를 들어, 적당한 회수방법의 하나는 용매를 증류제거하고; 반응 혼합물을 물에 부은 다음; 생성된 혼합물을 염산이나 황산 같은 무기산으로 산성화하고; 혼합물을 벤젠, 디에틸 에테르 또는 에틸 아세테이트와 같은 수불혼화성 용매로 추출하고; 추출액으로 부터 용매를 증류제거하는 것을 포함한다. 일반적으로, 생성물은 더 이상의 정제없이 다음 단계의 출발 물질로서 사용될 수 있다. 그러나, 필요에 따라 생성물을 다양한 크로마토그래피 기술이나 재결정에 의해 더 정제하여도 좋다.

[단계 5]

이 단계에서는, 일반식(III) 의 화합물을 히드록시 보호기를 도입하는 반응물과 반응시켜, 5'-위치의 히드록시기만이 선택적으로 보호된 일반식(VIII) 의 화합물을 수득한다.

반응은 통상적으로 바람직하게는 용매에 존재하에 수행된다. 사용되는 용매의 종류는, 반응이나 사용되는 반응물에 역효과를 주지 않고, 반응물을 적어도 부분적으로 용해시킬 수만 있다면 특별히 제한되지는 않는다. 적당한 용매의 예로서는, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소; 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 또는 디에틸 카르보네이트와 같은 에스테르; 디에틸 에테르, 다이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 이소포론 또는 시클로헥산온과 같은 케톤; 니트로에탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 아미드; 및 디메틸 술폭시드 또는 술폴란과 같은 술폭시드를 들 수 있다. 그중에서도, 바람직한 것은 할로겐화 탄화수소(특히 메틸렌 클로라이드) 및 아미드(특히 디메틸 포름아미드)이다.

보호기가 5'-위치의 히드록시기만을 선택적으로 보호할 수 있고 산성 또는 중성 조건하에서 제거될 수 있다면, 보호기를 도입하기 위해 사용되는 반응물의 종류에는 특별한 제한이 없다. 바람직한 보호 반응물의 예에는 트리틸 클로라이드, 모노메톡시트리틸 클로라이드 및 디메톡시트리틸 클로라이드와 같은 트리아릴메틸할라이드가 포함된다.

보호 반응물이 트리아릴메틸 할라이드일 경우, 반응은 통상적으로 염기 존재하에 수행된다. 사용되는 염기의 종류에는 특별한 제한이 없으며, 바람직한 염기에는 유기염기, 특히 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린 및 1,8-디아자비시클로 [5.4.0] 운덱-7-엔이 포함된다.

반응은 넓은 온도범위에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응온도는 본 발명에 결정적이지 않다. 일반적으로 0℃~150℃, 더욱 바람직하게는 20℃~100℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간 또한 많은 요인, 특히 반응온도, 반응물 및 사용되는 용매의 종류에 따라 넓은 범위에서 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상술한 바람직한 여건하에서 수행될 경우, 1~100 시간, 더욱 바람직하게는 2~24 시간이면 일반적으로 충분하다.

반응이 완결된 후, 생성물은 공지 방법에 의해 반응 혼합물로부터 회수 할 수 있다. 예를 들어, 적당한 회수방법의 하나는 용매를 증류제거하고; 반응 혼합물을 물에 부은 다음; 혼합물을 염산이나 황산 같은 무기산으로 산성화하고; 혼합물을 벤젠, 디에틸 에테르 또는 에틸 아세테이트와 같은 수불혼화성 용매로 추출하고; 추출액으로 부터 용매를 증류제거하는 것을 포함한다. 일반적으로, 생성물은 더 이상의 정제없이 다음 단계의 출발 물질로서 사용될 수 있다. 그러나, 필요에 따라 생성물을 다양한 크로마토그래피 기술이나 재결정에 의해 더 정제하여도 좋다.

[단계 6]

이 단계에서는, 일반식(V) 화합물 또는 일반식 R²OCOOEt (여기서, R²및 Et도 상기한 바와 같다) 의 화합물을 히드록시 보호기를 도입하는 반응물과 반응시켜 5'-위치의 히드록시기만이 선택적으로 보호된 일반식(IX) 의 화합물을 수득한다. 이 단계는 근본적으로 단계 5 와 같으며, 단계 5에 기재된 것과 같은 방법으로 수행할 수 있다.

[단계 7]

이 단계에서, 일반식(X) 의 화합물은 일반식(IX) 의 화합물을 일반식 R²OH(여기서, R²는 상기한 바와 같다.) 의 카르복실산 화합물이거나 이의 반응성 유도체, 예컨대 일반식 R²X(여기서, R²및 X 는 상기한 바와 같다,) 의 산 할로겐화물, 일반식 R²OR²(여기서, R²는 상기한 바와 같다) 의 산 무수물 또는, 예를 들면 일반식 R²OCOOMe(여기서, R²및 Me 는 상기한 바와 같다) 의 화합물인 혼합산 무수물과, 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에서 반응시켜 제조된다. 이 반응은 단계 1에서 기술된 것과 실질적으로 동일하며, 유사한 과정으로 수행될 수 있다.

[단계 8]

이 단계에서, 일반식(XI) 의 화합물은 일반식(IX) 의 화합물을 히드록시-보호기를 도입할 수 있는 반응물과 반응시켜 제조된다.

이 반응은 통상적으로 수행되며 바람직하게는 용매의 존재하에서 수행된다. 사용되는 용매는 반응 및 사용된 반응물에 역효과를 주지 않으면서 적어도 어느 정도라도 반응을 용해시킬 수 있다면 용매의 종류를 특정하지 않는다. 적합한 용매의 예로는 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 메틸렌 클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소; 에틸 포름에이트, 에틸아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 또는 디에틸 카르보네이트와 같은 에스테르; 디에틸 에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸에테르와 같은 에테르; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메티이소부틸케톤, 이소포론 또는 시클로헥사논과 같은 케톤; 니트로에탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로화합물; 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 아미드; 디메틸 술폭시드 또는 술포란과 같은 술폭시드가 있다. 이들중에서, 바람직한 것은 메틸렌 클로리드, 톨루엔, 또는 디메틸포름아미드이다.

도입된 보호기가 5'-위치에서 보호기와 독립적으로 정상적으로 탈보호될 수만 있다면 보호기를 도입하기 위해 사용되는 반응물의 종류를 특정하지 않는다. 바람직한 보호제의 예로는 t-부틸디메틸실릴 클로리드와 같은 실릴 할로겐화물; 트리클로로에톡시카르보닐 염화물과 같은 할로알콕시카르보닐 할로겐화물; 및 벤질옥시카르보닐 클로리드와 같은 아르알킬옥시마르보닐 할리드가 있다.

실릴 할리드, 할로알콕시카르보닐 할리드 또는 아르알킬옥시카르보닐 할리드를 보호기로서 사용할 경우에, 반응은 염기의 존재하에서 통상적으로 수행된다. 사용되는 염기의 종류를 특정하지 않지만, 바람직한 염기는 유기염기, 특히 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린 또는 1,8-디아자비시클로 [5.4.0] 운데크-7-엔이 있다.

반응은 넓은 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 결정적이지 않다. 일반적으로 -20℃~150℃, 더욱 바람직하게는 -10℃~50℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간은 또한 많은 요인, 특히 반응온도, 반응물 및 사용되는 용매의 종류에 따라 넓은 범위에서 변할 수 있다. 그러나. 반응이 상술한 바람직한 여건 하에서 수행될 경우, 1~100 시간, 더욱 바람직하게는 1~24 시간이면 일반적으로 충분하다.

반응이 완결된 후, 생성물은 공지 방법에 의해 반응 혼합물로 부터 회수 할 수 있다. 예를 들어, 적당한 회수 방법의 하나는 용매를 증류 제거하고; 반응 혼합물을 물에 부은 다음; 혼합물을 염산이나 황산 같은 무기산으로 산성화하고; 혼합물을 벤젠, 디에틸 에테르 또는 에틸 아세테이트와 같은 수불혼화성 용매로 추출하고; 추출액으로부터 용매를 증류 제거하는 것을 포함한다. 일반적으로, 생성물은 더 이상의 정제 없이 다음 단계의 출발물질로서 사용될 수 있다. 그러나, 필요에 따라 생성물을 다양한 크로마토그래피 기술이나. 재결정에 의해 더 정제하여도 좋다.

[단계 9]

이 단계에서, 일반식(VIII) 의 화합물을 일반식 R¹OH(여기서, R¹은 상기한 바와 같다.) 의 카르복실산 화합물이거나 이의 반응성 유도체, 예컨대 일반식 R¹OR¹( 여기서, R¹및 X 는 상기한 바와 같다) 의 산 할로겐화물, 일반식 R¹OR¹(여기서, R¹은 상기한 바와 같다) 의 산 무수물 또는, 예를 들면 일반식 R¹OCOOMe(여기서, R¹및 Me 는 상기한 바와 같다) 의 화합물 또는 일반식 R¹OCOOEt(여기서, R¹및 Et 도 상기한 바와 같다) 의 화합물인 혼합산 무수물과, 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에서 반응시켜 N⁴,3'-디아실화합물을 얻는다. 이 반응은 단계 1 에서 기술된 것과 실질적으로 동일하며, 유사한 과정으로 수행될 수 있다.

[단계 10]

이 단계에서, 일반식(XIII) 의 화합물이 단계 9 에서 기술된 바와 같이 얻어질 수 있는 일반식(XIII) 의 화합물을 히드록시-보호기를 위한 탈보호제와, 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에서 반응시켜 제조된다.

보호기가 트리아릴메틸 할리드인 경우에, 사용되는 용매의 에로는 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 메틸렌 클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소; 에틸 포름에이트, 에틸아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸아세테이트 또는 디에틸 카르보네이트와 같은 에스테르; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀 알콜, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올 또는 에틸렌 글리콜 모노메틸에테르와 같은 알콜; 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틴 이소부틸 케톤, 이소포론 또는 시클로헥사논과 같은 케톤; 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 아미드; 디메틸 술폭시드 또는 술포란과 같은 술폭시드; 물이 있다. 이들중에서, 바람직한 것은 물 또는 알콜이다.

사용되는 탈보호제의 종류를 한정하지 않으며, 통상적인 반응에서 일반적으로 사용되는 어떤 반응물도 동등하게 이 단계에서 사용될 수 있다. 예를 들면, 보호기로서 트리아릴메틸을 사용할 경우, 바람직한 탈보호제의 예로는 포름산 또는 아세트산과 같은 유기산, 바람직하게는 아세트산이 있다.

반응은 넓은 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 결정적이지 않다. 일반적으로 0℃~100℃, 더욱 바람직하게는 5℃~50℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간은 또한 많은 요인, 특히 반응온도, 반응물 및 사용되는 용매의 종류에 따라 넓은 범위에서 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상술한 바람직한 여건 하에서 수행될 경우, 1~50 시간, 더욱 바람직하게는 2~24 시간이면 일반적으로 충분하다.

반응이 완결된 후, 생성물은 공지 방법에 의해 반응 혼합물로 부터 회수 할 수 있다. 예를 들어, 적당한 회수 방법의 하나는 용매를 증류 제거하고; 반응 혼합물을 물에 부은 다음; 혼합물을 염산이나 황산 같은 무기산으로 산성화하고; 혼합물을 벤젠, 디에틸 에테르 또는 에틸 아세테이트와 같은 수불혼화성 용매로 추출하고; 추출액으로부터 용매를 증류 제거하는 것을 포함한다. 일반적으로, 생성물은 더 이상의 정제 없이 다음 단계의 출발물질로서 사용될 수 있다. 그러나, 필요에 따라 생성물을 다양한 크로마토그래피 기술이나 재결정에 의해 더 정제하여도 좋다.

[단계 11]

이 단계에서, 일반식(XIV) 의 혼합물은 단계 10 에서 기술된 바에 따라 제조될 수 있는 일반식(XIII) 의 화합물을 일반식 R³OH(여기서, R³는 상기한 바와 같다.) 의 카르복실산 화합물이거나 이의 반응성 유도체, 예컨대 일반식 R³X(여기서, R³는 상기한 바와 같다) 의 산무수물 또는, 예를 들면 일반식 R³OCOOMe( 여기서, R³및 Me 는 상기한 바와 같다) 의 화합물 또는 일반식 R³OCOOEt( 여기서, R³및 Et 도 상기한 바와 같다) 의 화합물인 혼합산 무수물과, 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에서 반응시켜 제조된다. 이 반응은 단계 1 에서 기술된 것과 실질적으로 동일하며, 이와 유사한 과정으로 수행될 수 있다.

[단계 12]

이 단계에서는 일반식(VII)의 화합물을 일반식 R²OH( 여기서, R²는 상기한 바와 같다.) 의 카르복실산 화합물이거나 이의 반응성 유도체, 예컨대 일반식 R²X( 여기서, R²및 X 는 상기한 바와 같다.) 의 산 할로겐하물, 일반식 R²OR²(여기서, R²는 상기한 바와 같다) 의 산무수물 또는, 예를 들면 일반식 R²OCOOMe(여기서, R²및 Me 는 상기한 바와 같다) 의 화합물 또는 일반식 R²OCOOEt(여기서, R²및 Et 도 상기한 바와 같다) 이 화합물인 혼합산 무수물과, 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에서 반응시켜 제조된다. 이 반응은 단계1 에서 기술 된 것과 실질적으로 동일하며, 유사한 과정으로 수행될 수 있다.

[단계 13]

이 단계에서, 일반식(XV)의 화합물은 단계 12에서 기술한 바와 같이 제조될 수 있는 일반식(VII') 의 화합물을 아미노-보호기용 탈보호제와 반응시켜 제조될 수 있다.

반응은 일반적으로 수행되고 바람직하게는 용매의 존재하에서 수행된다. 사용되는 용매의 종류는 반응물 또는 반응에 역효과를 주지 않으면서, 적어도 어느 정도만이라도 반응물을 용해시킬 수 있다면 용매의 종류를 특정하지 않는다. 적합한 용매의 예로는 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 메틸렌 클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소; 에틸 포름에이트, 에틸아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 또는 디에틸 카르보네이트와 같은 에스테르; 디에틸 에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸에테르와 같은 에테르; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀 알콘, 디에틸렌 글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 또는 에틸렌글리콜 모노메틸 에테르와 같은 알콜; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 이소포론 또는 시클로헥사논과 같은 케톤; 니트로에탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로화합물; 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸포스포릭트리아미드와 같은 아미드; 디메틸 술폭시드 또는 술포란과 같은 술폭시드; 및 포름산, 아세트산 또는 프로피온산과 같은 유기산과 물의 혼합물이 있다. 이들중에서, 바람직한 것은 메탄올, 에탄올 또는 80 부피 ％ 의 수성 아세트산이다.

사용되는 탈보호제의 종류는 특정하지 않으며, 탈보호반응에서 일반적으로 사용되는 어떤 시약도 여기서 동등하게 사용될 수 있다. 예를 들면, 보호기가 아르알킬옥시카르보닐기일 경우에, 반응은 촉매적 한원반응으로 수행될 수 있다. 한편, 보호기가 할로알콕시카르보닐기일 경우에는, 화합물을 80 ％ 수성아세트산과 접촉하여 이를 제거할 수도 있다.

반응은 넓은 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 결정적이지 않다. 일반적으로 -10℃~100℃, 더욱 바람직하게는 0℃~50℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간은 또한 많은 요인, 특히 반응온도, 반응물 및 사용되는 용매의 종류에 따라 넓은 범위에서 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상술한 바람직한 여건 하에서 수행될 경우, 1~100 시간, 더욱 바람직하게는 1~24 시간이면 일반적으로 충분하다.

반응이 완결된 후, 생성물은 공지 방법에 의해 반응 혼합물로 부터 회수 할 수 있다. 에를 들어, 적당한 회수 방법의 하나는 용매를 증류 제거하고; 반응 혼합물을 물에 부은 다음; 혼합물을 염산이나 황산 같은 무기산으로 산성화하고; 혼합물을 벤젠, 디에틸 에테르 또는 에틸 아세테이트와 같은 수불혼화성 용매로 추출하고; 추출액으로부터 용매를 증류 제거하는 것을 포함한다. 일반적으로, 생성물은 더 이상의 정제 없이 다음 단계의 출발물질로서 사용될 수 있다. 그러나, 필요에 따라 생성물을 다양한 크로마토그래피 기술이나 재결정에 의해 더 정제하여도 좋다.

[단계 14]

이 단계에서, 일반식(XV) 의 화합물은 단계 13에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있으며, 일반식 R¹OH(여기서, R¹는 상기한 바와 같다.) 의 카르복실산 화합물이거나 이의 반응성 유도체, 예컨대 일반식 R¹X(여기서, R¹및 X 는 상기한 바와 같다.) 의 산 할로겐화물, 일반식 R¹OR¹(여기서, R¹는 상기한 바와 같다) 의 산무수물 또는, 예를 들면 일반식 R¹OCOOMe(여기서, R¹및 Me 는 상기한 바와 같다) 의 화합물 또는 일반식 R¹OCOOEt(여기서, R¹및 Et 도 상기한 바와 같다) 의 화합물인 혼합산 무수물과, 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에서 반응시켜 보호된 아미노기를 갖는 일반식(XV') 의 화합물이 제조된다. 이 반응은 단계 1에서 기술된 것과 실질적으로 동일하며, 유사한 과정으로 수행될 수 있다.

[단계 15]

이 단계에서, 5'-위치에 있는 히드록시기가 선택적으로 보호되는 일반식(XVII) 의 화합물은 일반식(VII) 의 화합물과 히드록시-보호제를 불활성 용매의 존재하에서 반응시켜 제조된다. 이 반응은 단계 5 에 기술된 바와 실질적으로 동일하며, 이와 동일한 방법으로 수행될 수 있다.

[단계 16]

이 단계에서, 일반식(XVIII) 의 화합물은 일반식(XVII) 의 화합물을 히드록시-보호제와 불활성 용매하에서 반응시켜 제조된다. 이 반응은 단계 8 에 기술된 바와 실질적으로 동일하며, 이와 동일한 방법으로 수행될 수 있다.

[단계 17]

이 단계에서는, 일반식(X) 의 화합물의 5'-위치에 있는 히드록시-보호기가 탈보호제와의 반응에 의하여, 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에서 반응되며 제거된 후 일반식(XIX) 의 화합물이 제공된다.

반응은 통상적으로 수행되고 바람직하게는 용매의 존재하에서 수행된다. 사용되는 용매의 종류는 반응 또는 반응물에 역효과를 주지 않으면서, 적어도 어느 정도만이라도 반응을 용해시킬 수 있다면 용매의 종류를 특정하지 않는다. 적합한 용매의 예로는 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 메틸렌 클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소; 에틸 포름에이트, 에틸아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 도는 디에틸 카르보네이트와 같은 에스테르; 디에틸 에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸에테르와 같은 에테르; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀 알콜, 디에틸렌 글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 또는 에틸렌글리콜 모노메틸 에테르왁 같은 알콜; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 이소포론 또는 시크롤헥사논과 같은 케톤; 니트로에탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로화합물; 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸포스포릭트리아미드와 같은 아미드; 디메틸 술폭시드 또는 술포란과 같은 술폭시드가 있다. 이들중에서, 바람직한 것은 알콜류, 특히 메탄올 또는 에탄올이다.

사용되는 탈보호제의 종류는 특정하지 않으며, 탈보호반응에서 통상적으로 사용되는 어떤 시약도 여기서 동등하게 사용될 수 있으며, 예를 들면, 아세트산, 트리플루오로아세트산 또는 메탄올중의 염화수소이고 바람직하게는 아세트산 또는 트리플루오로아세트산이다.

반응은 넓은 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 결정적이지 않다. 일반적으로 -10℃~100℃, 더욱 바람직하게는 0℃~50℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간을 또한 많은 요인, 특히 반응온도, 반응물 및 사용되는 용매의 종류에 따라 넓은 범위에서 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상술한 바람직한 여건 하에서 수행될 경우, 1~50 시간, 더욱 바람직하게는 1~24 시간이면 일반적으로 충분하다.

반응이 완결된 후, 생성물은 공지 방법에 의해 반응 혼합물로부터 회수 할 수 있다. 예를 들면, 적당한 회수 방법의 하나는 용매를 증류 제거하고; 반응 혼합물을 물에 부은 다음; 혼합물을 염산이나 황산 같은 무기산으로 산성화하고; 혼합물을 벤젠, 디에틸 에테르 또는 에틸 아세테이트와 같은 수불혼화성 용매로 추출하고; 추출액으로부터 용매를 증류 제거하는 것을 포함한다. 일반적으로, 생성물은 더 이상의 정제 없이 다음 단계의 출발물질로서 사용될 수 있다. 그러나, 필요에 따라 생성물을 다양한 크로마토그래피 기술이나 재결정에 의해 더 정제하여도 좋다.

[단계 18]

이 단계에서는, 단계 17 에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 일반식(XIX) 의 화합물을 일반식 R³OH(여기서, R³는 상기한 바와 같다.) 의 카르복실산 화합물이거나 이의 반응성 유도체, 예컨대 일반식 R³X(여기서, R³및 X 는 상기한 바와 같다.) 의 산 할로겐화물, 일반식 R³OR³(여기서, R³는 상기한 바와 같다) 의 산무수물 또는, 예를 들면 일반식 R³OCOOMe(여기서, R³및 Me 는 상기한 바와 같다) 의 화합물 또는 일반식 R³OCOOEt(여기서, R³및 Et 도 상기한 바와 같다) 의 화합물인 혼합산 무수물과, 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에서 반응시키는 과정에 해당된다.

이 반응은 단계 11 에서 기술된 것과 실질적으로 동일하며, 유사한 과정으로 수행될 수 있다.

[단계 20]

이 단계에서는, 단계 19 에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 일반식(XXI) 의 화합물을 일반식 R³OH(여기서, R³는 상기한 바와 같다.) 의 카르복실산 화합물이거나 이의 반응성 유도체, 예컨대 일반식 R³X(여기서, R³및 X 는 상기한 바와 같다.) 의 산 할로겐화물, 일반식 R³OR³(여기서, R³는 상기한 바와 같다) 의 산무수물 또는, 예를 들면 일반식 R³OCOOMe(여기서, R³및 Me 는 상기한 바와 같다) 의 화합물 또는 일반식 R³OCOOEt(여기서, R³및 Et 도 상기한 바와 같다) 의 화합물인 혼합산 무수물과, 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에서 반응시키는 과정에 해당한다. 이반응은 단계 11 에서 기술된 것과 실질적으로 동일하며, 유사한 과정으로 수행될 수 있다.

[단계 21]

이 단계에서, 단계 20 에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 일반식(XXII) 의 화합물을 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에서 탈보호제와 반응되어 3'-위치에 있는 히드록시-보호기를 선택적으로 제거하여 일반식(XXIII) 의 화합물을 얻게 된다. 사용될 수 있는 반응물의 예로는 테트라부틸 암모늄 플로리드, 칼륨 플로리드 및 테트라에틸 암모늄 브로미드가 있다.

반응은 넓은 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 결정적이지 않다. 일반적으로 -10℃~`50℃, 더욱 바람직하게는 -5℃~30℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간은 또한 많은 요인, 특히 반응온도, 반응물 및 사용되는 용매의 종류에 따라 넓은 범위에서 변할 수 있다. 그러나. 반응이 상술한 바람직한 여건 하에서 수행될 경우, 1~100 시간, 더욱 바람직하게는 1~24 시간이면 일반적으로 충분하다.

반응이 완결된 후, 생성물은 공지 방법에 의해 반응 혼합물로 부터 회수 할 수 있다. 예를 들어, 적당한 회수 방법의 하나는 용매를 증류 제거하고; 반응 혼합물을 물에 부은 다음; 혼합물을 염산이나 황산 같은 무기산으로 산성화하고; 혼합물을 벤젠, 디에틸 에테르 또는 에틸 아세테이트와 같은 수불혼화성 용매로 추출하고; 추출액으로부터 용매를 증류 제거하는 것을 포함한다. 일반적으로, 생성물은 더 이상의 정제 없이 다음 단게의 출발물질로서 사용될 수 있다. 그러나, 필요에 따라 생성물을 다양한 크로마토그래피 기술이나 재결정에 의해 더 정제하여도 좋다.

[단계 22]

이 단계에서, 일반식(XX) 의 화합물을 단계 21 에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 일반식(XXIII) 의 화합물을 일반식 R²OH(여기서, R²는 상기한 바와 같다.) 의 카르복실산 화합물이거나 이의 반응성 유도체, 예컨대 일반식 R²X(여기서, R²및 X 는 상기한 바와 같다,) 의 산 할로겐화물, 일반식 R²OR²(여기서, R²는 상기한 바와 같다) 의 산무수물 또는, 예를 들면 일반식 R²OCOOMe(여기서, R²및 Me 는 상기한 바와 같다) 의 화합물 또는 일반식 R²OCOOEt(여기서, R²및 Et 도 상기한 바와 같다)의 화합물인 혼합산 무수물과, 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에서 반응시켜 제조된다. 이 반응은 단계 1 에서 기술된 것과 실질적으로 동일하며, 유사한 과정으로 수행될 수 있다.

[단계 23]

이 단계에서, 일반식(XXIV)의 보호된 중간체는 일반식(XVII) 의 화합물을 일반식 R²OH(여기서, R²는 상기한 바와 같다,) 의 카르복실산 화합물이거나 이의 반응성 유도체, 예컨대 일반식 R²X(여기서,R²및 X 는 상기한 바와 같다.) 의 산 할로겐화물, 일반식 R²OR²(여기서, R²는 상기한 바와 같다)의 산무수물 또는, 예를 들면 일반식 R²OCOOMe(여기서, R²및 Me 는 상기한 바와 같다) 의 화합물 또는 일반식 R²OCOOEt(여기서, R²및 Et 도 상기한 바와 같다) 의 화합물인 혼합산 무수물과, 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에서 반응시켜 제조된다. 이 반응은 단계 1에서 기술된 것과 실질적으로 동일하며, 유사한 과정으로 수행될 수 있다.

[단계 24]

이 단계에서는, 단계 23에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 일반식(XXIV)의 화합물이 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에서 탈보호제와 반응되어, 5′-위치에 있는 히드록시-보호기를 선택적으로 제거되어 일반식(XXV)의 화합물을 제공한다. 이 반응은 단계 17에 기술된 바와 실질적으로 동일하고, 이와 동일한 방법으로 수행될 수 있다.

[단계 25]

이 단계에서는, 단계 24에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 일반식(XXV) 의 화합물을 일반식 R³OH(여기서, R³는 상기한 바와 같다.) 의 카르복실산 화합물이거나 이의 반응성 유도체, 예컨대 일반식 R³X(여기서. R³및 X 는 상기한 바와 같다.) 의 산 할로겐화물, 일반식 R³OR³( 여기서, R³는 상기한 바와 같다) 의 산무수물 또는, 예를 들면 일반식 R³OCOOMe(여기서, R³및 Me 는 상기한 바와 같다) 의 화합물 또는 일반식 R³OCOOEt(여기서, R³및 Et 도 상기한 바와 같다)의 화합물인 혼합산 무수물과, 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에서 반응시키는 과정에 해당된다. 이 반응은 단계 1에서 기술된 것과 실질적으로 동일하며, 이와 유사한 과정으로 수행될 수 있다.

[단계 26]

이 단계에서, 일반식(XXVII) 의 화합물이 단계 25 에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 일반식(XXVI) 의 화합물을 아미노기용 탈보호제와 반응시켜 제조된다. 이 반응은 단계 13 과 실질적으로 동일하며, 이와 동일한 방법으로 수행될 수 있다.

[단계 27]

이 단계에서, 일반식(XX) 의 화합물은 단계 26 에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 일반식(XXVII) 의 화합물을 일반식 R²OH(여기서, R²는 상기한 바와 같다.) 의 카르복실산 화합물이거나 이의 반응성 유도체, 예컨대 일반식 R²X(여기서, R²및 X 는 상기한 바와 같다.) 의 산 할로겐화물, 일반식 R²OR²( 여기서, R²는 상기한 바와 같다) 의 산무수물 또는, 예를 들면 일반식 R²OCOOMe(여기서, R²및 Me 는 상기한 바와 같다) 의 화합물 또는 일반식 R²OCOOEt(여기서, R²및 Et도 상기한 바와 같다) 의 화합물인 혼합산 무수물과, 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에서 반응시켜 제조된다. 이 반응은 단계 1에서 기술된 것과 실질적으로 동일하며, 이와 유사한 과정으로 수행될 수 있다.

[단계 28]

이 단계에서, 일반식(XXVIII) 의 화합물은 일반식(XXV) 의 화합물을 아미노-보호기용 탈보호제와, 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에서 반응시켜 제조된다. 이 반응은 단계 13 에 기술된 것과 실질적으로 동일하고, 이와 동일한 방법으로 수행될 수 있다.

[단계 29]

이 단계에서, 일반식(XXIX) 의 화합물은 단계 28 에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 일반식(XXVIII) 의 화합물을 일반식 R¹OH(여기서, R¹은 상기한 바와 같다.) 의 카르복실산 화합물이거나 이의 반응성 유도체, 예컨대 일반식 R¹X(여기서, R¹및 X 는 상기한 바와 같다) 의 산 할로겐화물, 일반식 R¹OR¹( 여기서, R¹은 상기한 바와 같다) 의 산 무수물 또는, 예를 들면 일반식 R¹OCOOMe(여기서, R¹및 Me 는 상기한 바와 같다) 의 화합물 또는 일반식 R¹OCOOEt(여기서, R¹및 Et 도 상기한 바와 같다) 의 화합물인 혼합산 무수물과, 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에서 반응시켜 제조된다. 이 반응은 단계 1에서 기술된 것과 실질적으로 동일하며, 이와 유사한 과정으로 수행될 수 있다.

[단계 30]

이 단계에서, 일반식(XVIII) 의 화합물은 탈보호제와, 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에서 반응되어 5'-위치에 있는 히드록시-보호기를 선택적으로 제거하여 일반식(XXX) 의 화합물을 제공하게 된다. 이 반응은 단계 17 에 기술된 것과 실질적으로 동일하고, 이와 동일한 방법으로 수행될 수 있다.

[단계 31]

이 단계에서는, 단계 30 에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 일반식(XXX) 의 화합물을 일반식 R³OH(여기서, R³는 상기한 바와 같다.) 의 카르복실산 화합물이거나 이의 반응성 유도체, 예컨대 일반식 R³X( 여기서, R³및 X 는 상기한 바와 같다.) 의 산 할로겐화물, 일반식 R³OR³(여기서, R³및 X는 상기한 바와 같다.) 의 산무수물 또는, 예를 들면 일반식 R³OCOOMe(여기서, R³및 Et 도 상기한 바와 같다) 의 화합물 또는 일반식 R³OCOOEt (여기서, R³및 Et도 상기한 바와 같다)의 화합물인 혼합산 무수물과, 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에서 반응시키는 과정에 해당된다. 이 반응은 단계 1 에서 기술된 것과 실질적으로 동일하며, 이와 유사한 과정으로 수행 될 수 있다.

[단계 32]

이 단계에서는, 단계 31에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 일반식(XXXI) 화합물을 아미노-보호기용 탈보호제와, 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에서 반응시켜 제조된다. 이 반응은 단계 13 에 기술된 것과 실질적으로 동일하고, 이와 동일한 방법으로 수행될 수 있다.

[단계 33]

이 단계에서는, 단계 32에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 일반식(XXXII) 의 화합물이 탈보호제와, 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에서 반응디어 3'-위치에 있는 히드록시-보호기를 선택적으로 제거하여 일반식(XXXIII) 의 화합물을 제공하게 된다. 이 반응은 단계 21 에 기술된 것과 실질적으로 동일하고, 이와 같은 방법으로 수행될 수 있다.

더우기, 단계 32 및 단계 33 의 순서는 필요에 따라 바뀔 수 있다.

[단계 34]

이 단계에서는, 일반식(XIV) 의 화합물은 단계 33 에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 일반식(XXXIII) 의 화합물을 일반식 R¹OH(여기서, R¹은 상기한 바와 같다.) 의 카르복실산 화합물이거나 이의 반응성 유도체, 예컨대 일반식 R¹X(여기서, R¹은 상기한 바와 같다) 의 산 할로겐화물, 일반식 R¹OR¹(여기서, R¹은 상기한 바와 같다) 의 산 무수물 또는, 예를 들면 일반식 R¹OCOOMe(여기서, R¹및 Me 는 상기한 바와 같다) 의 화합물 또는 일반식 R¹OCOOEt(여기서, R¹및 Et 도 상기한 바와 같다.) 의 화합물인 혼합산 무수물과, 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에서 반응시켜 제조된다. 이 반응은 단계 1에서 기술된 것과 실질적으로 동일하며, 이와 유사한 과정으로 수행될 수 있다.

[단계 35]

이 단계에서 식(XVIII) 의 화합물은 바람직하게는 비활성 용매의 존재하에 아미노-보호기용 탈보호 시약과 반응되어 유리 아미노기를 갖는 식(XXXIV) 의 화합물을 제공한다. 이 반응은 단계 13 의 반응과 본질적으로 동일하며 단계 13 와 동일한 방법으로 수행될 수 있다.

[단계 36]

이 단계에서는 단계 35 에서와 같이 제조될 수 있는 식(XXXIV) 의 화합물이 5'-위치의 히드록시-보호기를 선택적으로 제거하기 위해 바람직하게는 비활성 용매의 존재하에 탈보호 시약과 반응되어 식(XXXV) 의 화합물을 제공한다. 이 반응은 단계 19 의 반응과 본질적으로 동일하며 단계 19 와 동일한 방법으로 수행될 수 있다.

또한, 단계 35 및 단계 36 의 순서는 필요에 따라 역전될 수도 있다.

[단계 37]

이 단계는 단계 36 에서와 같이 제조될 수 있는 식(XXXV) 의 화합물을 식 R¹OH( 식중, R¹은 상기 정의한 바와 동일함) 의 카르복실산 화합물과 또는 식 R¹X(식중, R¹및 X 은 상기 정의한 바와 동일함) 의 산 할라이드, 식 R¹OR¹(식중, R¹은 상기 정의한 바와 동일함) 의 산 무수물 또는 혼합 산 무수물, 예컨대 식 R¹OCOOMe(식중, R¹및 Me 는 상기 정의한 바와 동일함) 또는 R¹OCOOEt(식중, R¹및 Et 는 상기 정의한 바와 동일함) 의 화합물같은 그의 반응성 유도체와 바람직하게는 비활성 용매의 존재하에 반응시키는 것을 포함한다. 이 반응은 단계 1 의 반응과 본질적으로 동일하며 단계 1 과 동일한 방법으로 수행될 수 있다.

[단계 38]

이 단계에서 식(XXXVII) 의 화합물은 바람직하게는 비활성 용매의 존재하에, 단계 37 에서와 같이 제조될 수 있는 식(XXXVI) 의 화합물을 탈보호 시약과 반응시키므로써 제조된다. 이 반응은 단계 21 의 반응과 본질적으로 동일하며 단계 21 과 동일한 방법으로 수행될 수 있다.

[단계 39]

이 단계에서 식(XXIX) 의 화합물은 단계 38 에서와 같이 제조될 수 있는 식(XXXVII) 의화합물을 식 R²OH(식중, R²은 상기 정의한 바와 동일함) 의 카르복실산 화합물과 또는 식 R²X(식중, R²및 X 는 상기 정의한 바와 동일함) 의 산 할라이드, 식 R²OR²(식중, R²은 상기 정의한 바와 동일함) 의 산 무수물 또는 혼합 산 무수물, 예컨대 식 R²OCOOMe(식중, R²및 Me 는 상기 정의한 바와 동일함) 또는 R²OCOOEt( 식중, R²및 Et 은 상기 정의한 바와 동일함) 의 화합물 같은 그의 반응성 유도체와 바람직하게는 비활성 용매의 존재하에 반응시킴으로써 제조된다. 이 반응은 단계 1 의 반응과 본질적으로 동일하며 단계 1 과 동일한 방법으로 수행될 수 있다.

[단계 40]

이 단계에서 식(XXXIX) 의화합물은 식(XXXVIII) 의 화합물을 식 R¹X(식중, R¹및 X 는 상기 정의한 바와 동일함) 의 산 하랄이드, 식 R¹OR¹(식중, R¹은 상기 정의한 바와 동일함) 의 산 무수물 또는 혼합 산 무수물, 예컨대 식 R¹OCOOMe(식중, R¹및 Me 는 상기 정의한 바와 동일함) 또는 R¹OCOOEt(식중, R¹및 Et 은 상기 정의한 바와 동일함) 의 화합물 같은 카르복실산 반응성 유도체와 바람직하게는 비활성 용매의 존재하에 염기의 부재하에서 반응시킴으로써 제조된다. 이 반응은 단계 2 의 반응과 본질적으로 동일하며 단계 2 과 동일한 방법으로 수행될 수 있다.

[단계 41]

이 단계는 식 X-R⁶R⁷Si-O-SiR⁸R⁹-X(식중, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹및 X 은 상기 정의한 바와 동일함) 의 화합물을 사용하여, 단계 40 에서왁 KX이 제조될 수 있는 식(XXXIX) 의 화합물의 3'-및 5'-위치의 히드록시기를 동시에 보호함으로써 식(XL) 의 화합물을 제조하는 공정을 포함한다. 이 단계에 사용되는 조건은 공지이다. [ M. j. Rovins, J. S. Wilson, L. Sawyer and M. N. G. James, Can. J. Chem., 61, 1911(1983) ].

반응은 통상적으로 수행되고 바람직하게는 용매의 존재하에서 수행된다. 사용되는 용매의 종류는 반응 또는 반응물에 역효과를 주지 않고, 반응물을 적어도 부분적으로 용해시킬 수 있다면 특별히 제한되지는 않는다. 적합한 용매의 예로는 피리딘 등의 염기성 용매가 포함된다.

반응은 넓은 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 결정적이지 않다. 일반적으로 -10℃~100℃, 더욱 바람직하게는 0℃~50℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간은 또한 많은 요인, 특히 반응온도, 반응물 및 사용되는 용매의 종류에 따라 넓은 범위에서 변할 수 있다. 그러나. 반응이 상술한 바람직한 여건 하에서 수행될 경우, 1~300 시간, 더욱 바람직하게는 1~30 시간이면 일반적으로 충분하다.

반응이 완결된 후, 생성물은 공지 방법에 의해 반응 혼합물로부터 회수 할 수 있다. 예를 들어, 적당한 회수 방법의 하나는 용매를 증류 제거하고; 반응 혼합물을 물에 부은 다음; 혼합물을 벤젠, 디에틸 에테르 또는 에틸 아세테이트와 같은 수불혼화성 용매로 추출하되 추출액으로부터 용매를 증류 제거하는 것을 포함한다. 일반적으로, 생성물은 더 이상의 정제 없이 다음 단계의 출발물질로서 사용될 수 있다. 그러나, 필요에 따라 생성물을 다양한 크로마토그래피 기술이나 재결정에 의해 더 정제하여도 좋다.

[단계 42]

이 단계에서 식(XLI) 의 화합물은 단계 41 에서와 같이 제조될 수 있는 식(XL) 의 화합물의 2'-위치의 히드록시기를 공지 방법 [ F. Hansske et al., Tetrahedron, 40, 125(1984) ] 에 따라 산화함으로써 제조된다.

반응은 통상적으로 바람직하게는 용매의 존재하에서 수행된다. 사용되는 용매의 종류는 반응 또는 반응물에 역효과를 주지 않고, 반응물을 적어도 부분적으로 용해시킬 수만 있다면 특별히 제한되지는 않는다. 적당한 용매의 예로서는, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디메톡시에탄과 같은 에테르; 디메틸포름아미드. 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 아미드; 디메틸 술폭시드와 같은 술폭시드; 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤; 및 아세토니트릴과 같은 니트릴을 들 수 있다. 그 중에서도, 바람직한 것은 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소이다.

반응은 넓은 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 결정적이지 않다. 일반적으로 0℃~ 100℃, 더욱 바람직하게는 10℃~40℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간은 또한 많은 요인, 특히 반응온도, 반응물 및 사용되는 용매의 종류에 따라 넓은 범위에서 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상술한 바람직한 여건 하에서 수행될 경우, 10분~12 시간, 더욱 바람직하게는 30분~10 시간이면 일반적으로 충분하다.

이 산화반응은 트리에틸벤질암모늄 클로라이드 또는 트리부틸벤질암모늄 브로마이드 같은 상 전이 촉매를 반응 혼합물에 가함으로써 촉진될 수 있다.

반응은 넓은 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 결정적이지 않다. 일반적으로 0℃~100℃, 더욱 바람직하게는 10℃~40℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간은 또한 많은 요인, 특히 반응온도, 반응물 및 사용되는 용매의 종류에 따라 넓은 범위에서 변할 수 있다. 그러나. 반응이 상술한 바람직한 여건 하에서 수행될 경우, 10분~12 시간, 더욱 바람직하게는 30분~6 시간이면 일반적으로 충분하다.

이 단계에서 제조된 식(XLI) 의 화합물은 각종 공지 방법의 조합에의해 회수, 분리 및 정제될 수 있다. 예를 들면, 적당한 회수 방법의 하나는 반응 혼합물을 물에 붓고; 혼합물을 벤젠, 디에틸 에테르 또는 에틸 아세테이트와 같은 수불혼화성 용매로 추출한 후; 용매를 추출액에서 증류제거하는 것을 포함한다. 필요에 따라, 이렇게 수득된 화합물은 각종 흡수제, 예컨대 활성탄 또는 실리카 겔을 사용하는 흡수 크로마토그래피, 이온교환 크로마토그래피, 세파덱스(상품명)를 사용하는 겔 여과, 또는 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트 또는 클로로포름과 같은 유기용매에서의 재결정에 의해 정제될 수 있다.

[단계 43]

이 단계는 단계 42 에서와 같이 제조될 수 있는 식(XLI) 의 화합물을 시아나이드와 반응시켜 본 발명의 화합물중의 하나인 식(XLII) 의 화합물을 제조하는 것을 포함한다.

반응은 통상적으로 바람직하게는 용매의 존재하에서 수행된다. 사용되는 용매의 종류는 반응 또는 반응물에 역효과를 주지 않고, 반응물을 적어도 부분적으로 용해시킬 수만 있다면 특별히 제한되지는 않는다. 적당한 용매의 예로서는, 물 및 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소의 혼합물; 물 및 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소의 혼합물 ; 물 및 디에틸 에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르의 혼합물; 및 물 및 에틸 아세테이트 또는 에틸 프로피오네이트와 같은 에스테르의 혼합물이 포함된다. 이들 중 바람직한 것은 물 및 에테르, 또는 물 및 에스테르의 혼합물이다.

반응은 통상적으로 반응을 촉진시키기 위해 염기 존재하에 수행된다. 반응을 촉진시킬 수 있는 물질로 사용되는 염기의 종류는 유기 또는 무기일 수 있으며 특별히 제한되지 않는다. 적당한 염기의 예로는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 같은 알칼리 금속 수산화물; 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 같은 알칼리 금속 탄산염: 및 이수소인산나트륨 또는 수소인산나트륨 같은 알칼리금속 인산염이 포함된다.

시아나이드의 종류도 물에 용해되고 시아노 이온을 생성할 수 있다면 특별히 제한되지 않는다. 바람직한 시아나이드로는 소듐 시아나이드 또는 포타슘 시아나이드 같은 알칼리금속 시아나이드가 포함된다.

반응은 넓은 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 결정적이지 않다. 일반적으로 -10℃~100℃, 더욱 바람직하게는 0℃~40℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간은 또한 많은 요인, 특히 반응온도, 반응물 및 사용되는 용매의 종류에 따라 넓은 범위에서 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상술한 바람직한 여건 하에서 수행될 경우, 30분~96 시간, 더욱 바람직하게는 5분~24 시간이면 일반적으로 충분하다.

이 단계에서 제조된 식(XLII) 의 화합물은 각종 공지 방법의 조합에 의해 회수, 분리 및 정제될 수 있다. 예를 들면, 적당한 회수방법의 하나는 반응 혼합물을 물에 붓고; 혼합물을 벤젠, 디에틸 에테르 또는 에틸 아세테이트와 같은 수불혼화성 용매로 추출한 후; 용매를 추출액에서 증류제거하는 것을 포함한다. 필요에 따라, 이렇게 수득된 화합물은 각종 흡수제, 예컨대 활성탄 또는 실리카 겔을 사용하는 흡수 크로마토그래피, 이온교환 크로마토그래피, 세파덱스(상품명)를 사용하는 겔여과, 또는 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트 또는 클로로포름과 같은 유기용매에서의 재결정에 의해 정제될 수 있다.

이 단계에서 반응으로 수득된 식(XLII) 의 화합물은 니트릴기의 α-및 β- 배열에 따라 입체 이성체의 혼합물 형태로 존재하며 이들 이성체는 후속단계에서 혼합물로 사용될 수 있다.

[단계 44]

이 단계는 단계 43 에서와 같이 제조될 수 있는 식(XLII) 의 화합물의 2'-위치의 히드록시기를 티오카르보닐화하여 식(XLIII) 의 유용 중간체를 제조하는 것을 포함한다. 이 반응은 티오카르보닐화제를 사용하여 수행한다.

반응은 통상적으로 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 사용되는 용매의 종류는, 반응이나 사용되는 반응물에 역효과를 주지 않고, 반응물을 적어도 부분적으로 용해시킬 수만 있다면 특별히 제한되지는 않는다. 적당한 용매의 예로서는, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드 같은 아미드; 디메틸 술폭시드 같은 술폭시드; 및 아세토니트릴 같은 니트릴을 들 수 있다. 그 중에서도, 바람직한 것은 아세토니트릴이다.

사용되는 티오카르보닐화제의 종류도 히드록시기를 티오카르보닐화할 수 있기만 하면 특별히 제한되지 않으며 이런 유형의 반응에 상용되는 시약은 모두 사용가능하다. 적당한 시약으로는 메톡시티오카르보닐 클로라이드 또는 에톡시티오카르보닐 클로라이드 같은(저급 알콕시) 티오카르보닐 할라이드; 및 페녹시티오카르보닐 클로라이드 또는 나프톡시티오카르보닐 클로라이드 같은 아릴티오카르보닐 할라이드가 포함된다.

반응은 넓은 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 결정적이지 않다. 일반적으로 -20℃~50℃, 더욱 바람직하게는 -10℃~30℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간은 또한 많은 요인, 특히 반응온도, 반응물 및 사용되는 용매의 종류에 따라 넓은 범위에서 변할 수 있다. 그러나. 반응이 상술한 바람직한 여건 하에서 수행될 경우, 1~30 시간, 더욱 바람직하게는 2~5 시간이면 일반적으로 충분하다.

반응은 필요에 따라 4,4-디메틸아미노피리딘 또는 트리에틸아민 같은 유기염기를 가함으로써 촉진될 수 있다.

반응이 완결 된 후, 생성물은 공지 방법에 의해 반응 혼합물로 부터 회수 할 수 있다. 예를 들어, 적당한 회수 방법의 하나는 반응 혼합물을 물에 부은 다음; 혼합물을 염산이나 황산같은 무기산으로 산성화하고; 혼합물을 벤젠, 디에틸 에테르 또는 에틸 아세테이트와 같은 수불혼화성 용매로 추출하고; 추출액으로부터 용매를 증류 제거하는 것을 포함한다. 일반적으로, 생성물은 더 이상의 정제 없이 다음 단계의 출발물질로서 사용될 수 있다. 그러나, 필요에 따라 생성물을 다양한 크로마토그래피 기술이나 재결정에 의해 더 정제하여도 좋다.

[단계 45]

이 단계에서 식(XLIV) 의 화합물은 단계 44 에서와 같이 제조될 수 있는 식(XLIII) 의 화합물의 2'-위치의 티오카르보닐옥시기를 촉매 제거함으로써 제조된다.

반응은 통상적으로 바람직하게는 용매의 존재하에서 수행된다. 사용되는 용매의 종류는 반응이나 사용되는 반응물에 역효과를 주지 않고, 반응물을 적어도 부분적으로 용해시킬 수만 있다면 특별히 제한되지는 않는다. 적당한 용매의 예로서는, 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 및 디에틸 에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르가 포함된다. 그 중에서도, 바람직한 것은 벤젠 또는 톨루엔 같은 방향족 탄화수소이다. 사용되는 시약으로는 공지된 바와 같이 트리부틸틸 히드라이드 같은 트리알킬틴 히드라이드가 포함된다.

반응은 넓은 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 결정적이지 않다. 일반적으로 50℃~250℃, 더욱 바람직하게는 사용되는 용매의 비점에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간은 또한 많은 요인, 특히 반응온도, 반응물 및 사용되는 용매의 종류에 따라 넓은 범위에서 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상술한 바람직한 여건 하에서 수행될 경우, 30 분~10 시간, 더욱 바람직하게는 30분~3 시간이면 일반적으로 충분하다.

반응 효과를 증진시키기 위해서는 아조비스이소부티로니트릴 같은 라디칼 개시제를 촉매로 사용할 수 있다.

이렇게 수득된 목적 화합물은 각종 공지 방법의 조합에 의해 회수, 분리 및 정제될 수 있다. 예를 들면, 적당한 회수방법의 하나는 반응 혼합물을 물에 붓고; 혼합물을 벤젠, 디에틸에테르 또는 에틸 아세테이트와 같은 수불혼화성 용매로 추출한 후; 용매를 추출액에서 증류 제거하는 것을 포함한다. 필요에 따라, 이렇게 수득된 화합물은 각종 흡수제, 예컨대 활성탄 또는 실리카 겔을 사용하는 흡수 크로마토그래피, 이온교환 크로마토그래피, 세파덱스(상품명)를 사용하는 겔 여과, 또는 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트 또는 클로로포름과 같은 유기용매에서의 재결정에 의해 정제 될 수 있다.

[단계 46]

이 단계에서는, 본 발명의 화합물중의 하나인 식(XLV) 의 화합물이 단계 45 에서와 같이 제조될 수 있는 식(XLIV) 의 화합물을 바람직하게는 비활성 용매의 존재하에 히드로시-보호기용 탈보호 시약으로 처리함으로써 제조된다.

보호된 부분의 탈 보호 방법은 탈 보호기의 성질에 의존되지만 탈보호반응은 당해 공지의 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 보호기가 트리아릴메틸 또는 데트라알킬실록산 기이면, 탈보호기는 단계 21에서 기재한 것과 유사한 방법으로 수행할 수 있으며 그후 사용할 수 있는 시약은 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 포타슘 플루오라이드 및 테트라에틸 암모튬 브로마이드 이다.

반응은 통상적으로 바람직하게는 용매의 존재하에서 수행된다. 사용되는 용매의 종류는 반응이나 사용되는 반응물에 역효과를 주지 않고, 반응물을 적어도 부분적으로 용해시킬 수만 있다면 특별히 제한되지는 않는다. 적당한 용매의 예로서는, 메탄올 또는 에탄올 등의 알콜; 테트라히드로푸란 또는 디옥산 등의 에테르; 상기 유기 용매 1종 이상과 물과의 혼합물을 포함한다.

바람직하게 사용되는 촉매는 산이다. 산의 성질에는 특히 제한이 되지 않으며 통상적으로 브론스테드 산으로 사용되는 화합물은 여기에서 동일하게 사용할 수 있다. 바람직한 산으로는 염산, 황산 등의 무기산; p-톨루엔술폰산 등의 유기산; 및 다우웩스(상품명) 50 W 등의 강 산성 양이온 교환수지를 포함한다.

반응은 넓은 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 결정적이지 않다. 일반적으로 0℃~50℃, 더욱 바람직하게는 실온에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간 또한 많은 요인, 특히 반응온도, 반응물 및 사용되는 용매의 종류에 따라 넓은 범위에서 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상술한 바람직한 여건 하에서 수행될 겨우, 10 분~18 시간, 더욱 바람직하게는 30분~5 시간이면 일반적으로 충분하다.

반응이 완결된 후, 생성물은 공지 방법에 의해 반응 혼합물로 부터 회수할 수 있다. 예를 들어, 적당한 회수 방법의 하나는 반응 혼합물을 물에 부은 다음; 혼합물을 벤젠, 디에틸 에테르 또는 에틸 아세테이트와 같은 수불혼화성 용매로 추출하고; 추출액으로부터 용매를 증류 제거하는 것을 포함 한다. 필요하다면, 생성물은 활성탄 또는 실리카겔 드의 각종 흡착제를 사용한 흡착 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피, 세파덱스(상품명) 컬럼을 통과하는 겔 여과 또는 메탄올, 에탄올, 디에티에테르, 에틸 아세테이트 또는 클로로포름 등의 유기 용매를 사용한 재결정으로 더 정제할 수 있다.

[단계 47]

이 단계에서 식(XLVI) 의 화합물은 바람직하게는 비활성 용매 및 염기의 존재하에서, 삼-치환 실리 할라이드와 식(III) 의 화합물을 반응시켜 제조된다.

반응은 통상적으로 바람직하게는 용매의 존재하에서 수행된다. 사용되는 용매의 종류는 반응이나 반응물에 역효과를 주지 않고, 반응물을 적어도 부분적으로 용해시킬 수만 있다면 특별히 제한되지는 않는다. 적당한 용매의 예로서는, 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소; 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 또는 디에틸 카르보네이트와 같은 에스테르; 디에틸 에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르; 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 이소포론 또는 시클로헥산온 같은 케톤; 니트로에탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로화합물; 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 아미드; 및 디메틸 술폭시드 또는 술폴란과 같은 술폭시드를 들 수 있다. 그 중에서도, 바람직한 것은 방향족 탄화수소 또는 할로겐화 탄화수소이다.

사용되는 염기의 성질은 특히 제한되는 것은 아니며, 이러한 형태의 반응에서 통상적으로 염기로 사용되는 화합물을 무엇이든지 동등하게 사용할 수 있다. 바람직한 염기는 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산리튬인 알칼리금속 탄산염; 예를 들면 중탄산 나트륨, 중탄산칼륨 또는 중탄산리튬인 알칼리금속 중탄산염; 및 수소화나트륨, 수소화 칼륨, 수소화 바륨 또는 수소화 리튬 인 알칼리금속 수소화물을 함유한다. 기타 바람직한 염기는 메톡시화 나트륨, 에톡시화나트륨, t-부톡시화 칼륨 또는 메톡시화 리튬등의 알칼리 금속 알콕시드; 메틸메르캅탄 나트륨 또는 에틸메르캅탄 나트륨등의 알칼리금속염 메르캅탄; 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N, N-디메틸아미노) 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로 [4.3.0] 논-5-엔, 1,4-디아자비시클로 [2.2.2.] 옥탄 또는 1,8-디아자비시클로 [5.4.0] 운데스-7-엔 등의 유기 염기; 및 부틸리튬 또는 리튬 이소프로필아민등의 유기금속염을 포함한다. 이들 염기중 트리에틸아민 또는 피리딘이 바람직하다.

반응에 사용될 수 있는 공지의 시약으로는 트리메틸실릴 클로라이드, 트리페닐실릴 브로마이드, t-부틸디메틸실릴 클로라이드, t-부틸디페닐실릴 브로마이드 등이다. 그중에서도 바람직한 것은 트리메틸실릴 클로라이드이다.

반응은 넓은 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 결정적이지 않다. 일반적으로 -20℃~100℃, 더욱 바람직하게는 -10℃~50℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 거싱 편리하다. 반응에 요구되는 시간 또한 많은 요인, 특히 반응온도, 반응물 및 사용되는 용매의 종류에 따라 넓은 범위에서 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상술한 바람직한 여건 하에서 수행될 경우, 1~100 시간, 더욱 바람직하게는 5~24 시간이면 일반적으로 충분하다.

반응이 완결된 후, 생성물은 공지 방법에 의해 반응 혼합물로 부터 회수 할 수 있다. 예를 들어, 적당한 회수 방법의 하나는 용매를 증류 제거하고; 반응 혼합물을 물에 부은 다음; 혼합물을 염산이나 황산 같은 무기산으로 산성화하고; 혼합물을 벤젠, 디에틸 에테르 또는 에틸 아세테이트와 같은 수불혼화성 용매로 추출학; 추출액으로부터 용매를 증류 제거하는 것을 포함한다. 일반적으로, 생성물은 더 이상의 정제 없이 다음 단계의 출발 물질로서 사용될 수 있다. 그러나, 필요에 따라 생성물을 다양한 크로마토그래피 기술이나 재졀정에 의해 더 정제하여도 좋다.

[단계 48]

이 단계에서 식(XLVII) 의 화합물은, 단계 47 에 기재된 바와 같이 제조될 수도 있는 식(XLVI) 의 화합물을 바람직하게는 비활성 용매의 존재하에 식 R¹X(식중, R¹및 X 는 상술한 것과 동일하다.) 의 산할라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.

반응은 통상적으로 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 사용되는 용매의 종류는, 반응이나 사용되는 반응물에 역효과를 주지 않고, 반응물을 적어도 부분적으로 용해시킬 수만 있다면 특별히 제한되지는 않는다. 적당한 용매의 예로서는, 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소; 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 또는 디에틸 카르보네이트와 같은 에스테르; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알콜, 디에틸글리콜 , 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산을 또는 에틸렌 그리콜 모노에틸에테르 등의 알콜; 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 이소포론 또는 시클로헥산온과 같은 케톤; 니트로에탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸포스포릴 트리아미드와 같은 아미드; 및 디메틸 술폭시드 또는 술폴란과 같은 술폭시드를 들 수 있다. 그 중에서도, 바람직한 것은 방향족 탄화수소 또는 할로겐화 탄화수소이다.

식 R¹X 의 산 할라이드에서 할라이드 부분 X 는 예를 들어 염소, 브롬 또는 요오드 원자일 수 있다.

반응은 넓은 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 결정적이지 않다. 일반적으로 -20℃~100℃, 더욱 바람직하게는 -10℃~50℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간 또한 많은 요인, 특히 반응온도, 반응물 및 사용되는 용매의 종류에 따라 넓은 범위에서 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상술한 바람직한 여건 하에서 수행될 겨우, 1~100 시간, 더욱 바람직하게는 3~24 시간이면 일반적으로 충분하다.

반응이 완결된 후, 생성물은 공지 방법에 의해 반응 혼합물로부터 회수 할 수 있다. 예를 들어, 적당한 회수 방법의 하나는 용매를 증류 제거하고; 반응 혼합물을 물에 부은 다음; 혼합물을 염산이나 황산과 같은 무기산으로 산성화하고; 혼합물을 벤젠, 디에틸 에테르 또는 에틸 아세테이트와 같은 수불혼화성 용매로 추출하고; 추출액으로부터 용매를 증류 제거하는 것을 포함한다. 일반적으로, 생성물은 더 이상의 정제 없이 다음 단계의 출발 물질로서 사용될 수 있다. 그러나, 필요에 따라 생성물을 다양한 크로마토그래피 기술이나 재결정에 의해 더 정제하여도 좋다.

[단계 49]

이 단계에서 식(V) 의 화합물은, 단계 48 에 기재된 바와 같이 제조될 수도 있는 식(XLVII) 의 화합물을 탈보호제와 반응시켜 제조할 수 있다.

반응은 통상적으로 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 사용되는 용매의 종류는, 반응이나 사용되는 반응물에 역효과를 주지 않고, 반응물을 적어도 부분적으로 용해시킬 수만 있다면 특별히 제한되지는 않는다. 적당한 용매의 예로서는, 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소; 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 또는 디에틸 카르보네이트와 같은 에스테르; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알콜, 디에틸렌그리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올 또는 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 등의 알콜; 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 이소포론 또는 시클로헥산온과 같은 케톤; 니트로에탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸포스포릴 트리아미드와 같은 아미드; 및 디메틸 술폭시드 또는 술폴란과 같은 술폭시드를 드 수 있다. 그 중에서도, 바람직한 것은 방향족 탄화수소 또는 할로겐화 탄화수소이다.

사용한 보호기는 물의 존재하에서 식(XLVII) 의 화합물을 교반하거나 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드 등의 불소 음이온을 생성할 수 있는 화합물과 함께 처리함으로써 통상적으로 제거할 수 있다. 탈보호는 바람직하게는 물의 존재하에서 수행하는 것이다.

반응은 넓은 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 결정적이지 않다. 일반적으로 -10℃~100℃, 더욱 바람직하게는 -5℃~50℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간 또한 많은 요인, 특히 반응온도, 반응물 및 사용되는 용매의 종류에 따라 넓은 범위에서 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상술한 바람직한 여건 하에서 수행될 경우, 1~100 시간, 더욱 바람직하게는 2~20 시간이면 일반적으로 충분하다.

반응이 완결된 후, 생성물은 공지 방법에 의해 반응 혼합물로부터 회수 할 수 있다. 예를 들어, 적당한 회수 방법의 하나는 용매를 증류 제거하고, 반응 혼합물을 물에 부은 다음; 혼합물을 염산이나 황산 같은 무기산으로 산성화하고; 혼합물을 벤젠, 디에틸 에테르 또는 에틸 아세테이트와 같은 수불혼화성 용매로 추출하고; 추출액으로부터 용매를 증류 제거하는 것을 포함한다. 일반적으로, 생성물은 더 이상이 정제 없이 다음 단계의 출발 물질로서 사용될 수 있다. 그러나, 필요에 따라 생성물을 다양한 크로마토그래피 기술이나 재결정에 의해 더 정제하여도 좋다

[단계 50]

이 단계에서, 식(XLVIII) 의 화합물은, 식 X-R⁶R⁷Si-0-SiR⁸R⁹-X(식중 R⁶, R⁷, R⁸, R⁹및 X 는 상술한 것과 동일하다.) 의 화합물과 동시에 3'-및 5'-위치에 히드록시기로 보호된 식(III) 의 화합물과 함께 제조된다. 반응은 실질적으로 단계 41에서 기재한 것과 동일한 방법으로 수행할 수 있다.

[단계 51]

이 단계에서 식(XLIX) 의 화합물은 바람직하게는 비활성 용매의 존재하에서, 식 R¹OH( R¹은 상술한 것과 동일) 의 카르복실산 화합물과 함께 또는 식 R¹X(식중 R¹및 X 는 상술한 것과 동일), R¹OR¹(식중 R¹은 상술한 것과 동일) 의 산 무수물, 또는 식 R¹OCOOEt(식중 R¹및 Et 는 상술한 것과 동일) 의 화합물인 혼합 산 무수물과 같은 그의 반응성 유도체와 단계 50 에 개재된 바와 같이 제조될 수 있는 식(XLVIII) 의 화합물을 반응시켜 제조된다. 반응은 상술한 바와 실질적으로 동일한 방법으로 수행되며, 단계 1에서 기재한 것과 동일한 방법으로 수행될 수 있다.

[단계 52]

이 단계에서, 본 발명의 화합물인 식(V) 의 화합물은 바람직하게는 비활성 용매의 존재하에서 히드록시 보호기를 위한 탈 보호제와 함께 단계 51에서 기재된 바와 같이 제조될 수도 있는 식(XLIX) 의 화합물을 반응시켜 제조 할 수 있다.

[단계 53]

이 단계에서, 바람직하게는 비활성 용매의 존재와 바람직하게는 염기의 존재하에서 4-위치의 아미노기 및 5'-위치의 히드록시기를 선택적으로 보호할 수 있는 시약과 함께 식(III) 의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.

반응은 통상적으로 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 사용되는 용매의 종류는, 반응이나 사용되는 반응물에 역효과를 주지 않고, 반응물을 적어도 부분적으로 용해시킬 수만 있다면 특별히 제한되지는 않는다. 적당한 용매의 예로서는, 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소; 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 또는 디에틸 카르보네이트와 같은 에스테르; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르; 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 이소포론 또는 시클로헥산온과 같은 케톤; 니트로에탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 아미드; 및 디메틸 술폭시드 또는 술폴란과 같은 술폭시드를 들 수 있다. 그 중에서도, 바람직한 것은 방향족 탄화수소 또는 할로겐화 탄화수소이다.

반응에 사용될 수 있는 바람직한 시약은 트리페닐메틸 클로라이드, 4-메톡시트리페닐메틸 클로라이드 및 4,4'-디메톡시트리페닐메틸 클로라이드 이다. 이중에서, 4,4'-디메톡시트리페닐메틸 클로라이드가 바람직하다.

사용되는 염기의 성질은 특히 제한되는 것은 아니며, 이러한 형태의 반응에서 통상적으로 염기로 사용되는 화합물은 무엇이든지 동등하게 사용할 수 있다. 바람직한 염기는 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 중탄산리튬 인 알칼리금속 중탄산염; 및 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화바륨 또는 수소화리튬인 알칼리금속 수소화물을 함유한다. 기타 바람직한 염기는 메톡시화 나트륨, 에톡시화나트륨, t-부톡시화 칼륨 또는 메톡시화리튬 등의 알칼리금속 알콕시드; 메틸메르캅탄 나트륨 또는 에틸메르캅탄 나트륨 등의 알칼리금속 염 메르캅탄; 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메티롬르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노) 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로 [4.3.0] 논-5-엔, 1,4-디아자비시클로 [2.2.2] 옥탄 또는 1,8-디아자비시클로 [5.4.0] 운데스-7-엔등의 유기 염기; 및 부틸리튬 또는 리튬 이소프로필아민 등의 유기 금속염을 포함한다. 이들 염기중 트리에틸아민 또는 피리딘이 바람직하다.

반응은 넓은 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 결정적이지 않다. 일반적으로 10℃~100℃, 더욱 바람직하게는 20℃~80℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간 또한 많은 요인, 특히 반응온도, 반응물 및 사용되는 용매의 종류에 따라 넓은 범위에서 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상술한 바람직한 여건 하에서 수행될 경우, 1~100 시간, 더욱 바람직하게는 1~20 시간이면 일반적으로 충분하다.

반응이 완결된 후, 생성물은 공지 방법에 의해 반응 혼합물로부터 회수할 수 있다. 예를 들어, 적절한 하나의 회수 방법은 용매를 증류 제거하고; 반응 혼합물을 물에 부은 다음; 혼합물을 염산이나 화산같은 무기산으로 산성화하고; 혼합물을 벤젠, 디에틸에테르 또는 에틸아세테이트와 같은 수불혼화성 용매로 추출하고; 추출액으로부터 용매를 증류 제거하는 것을 포함한다. 일반적으로, 생성물은 더 이상의 정제 없이 다음 단계의 출발 물질로서 사용될 수 있다. 그러나, 필요에 따라 생성물을 다양한 크로마토그래피 기술이나 재결정에 의해 더 정제하여도 좋다.

[단계 54]

이 단계에서 식(LI) 의 화합물은, 단계 53 에 기재된 바와 같이 제조될 수도 있는 식(L) 의 화합물을 식 R²OH(R²는 상기 정의와 같다) 의 카르복실산 화합물, 또는 식 R²X(R²및 X 는 상기 정의와 같다) 의 산할라이드, 식 R²OR²(R²는 상기 정의와 같다) 의 산무수물 또는 예를 들면 식 R²OCOOMe(R²및 Me 는 상기 정의와 같다) 또는 R²OCOOEt(R²및 Et 는 상기 정의와 같다) 의 화합물등의 혼성 산무수물과 같은 그의 반응성 유도체와 바람직하게는 비활성 용매 존재하에 반응시킴으로써 제조된다. 반응은 실질적으로 단계 1 의 것과 같고, 단계 1 에 기재된 것과 같은 방식으로 수행될 수 있다.

[단계 55]

이 단계에서는, 단계 54 에 기재된 바와 같이 제조될 수도 있는 식(LI) 의 화합물을 통상적으로 바람직하게는 비활성 용매의 존재하에 탈보호 시약으로 처리하여 5'-위치의 히드록시 보호기를 제거함으로써 식(LII) 의 화합물을 수득한다. 반응은 실질적으로 단계 17 의 것과 같고, 단계 17에 기재된 것과 같은 방식으로 수행될 수 있다.

[단계 56]

이 단계에서는, 식(XLVI) 의 화합물을 바람직하게는 비활성 용매중에 아미노-보호시약과 반응시켜 4-위치의 아미노-보호기를 상호 변환시킴으로써 식(LIII) 의 화합물을 수득한다.

반응은 통상적으로 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 사용되는 용매의 종류는, 반응이나 사용되는 반응물에 역효과를 주지 않고, 반응물을 적어도 부분적으로 용해시킬 수만 있다면 특별히 제한되지는 않는다. 적당한 용매의 예로서는, 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 크로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소; 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 또는 디에틸 카르보네이트와 같은 에스테르; 디에틸 에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르; 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 이소포론 또는 시클로헥산온과 같은 케톤; 니트로에탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로화합물; 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 아미드; 및 디메틸술폭시드 또는 술폴란과 같은 술폭시드를 들 수 있다. 그중에서도, 바람직한 것은 방향족 탄화수소 또는 할로겐화 탄화수소이다.

이 반응에 사용될 수 있는 적절한 보호 시약으로서는 트리클로로에톡시카르보닐 클로라이드 또는 트리브로모에톡시카르보닐 클로라이드를 들 수 있다.

반응은 넓은 온도범위에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응온도는 본 발명에 결정적이지 않다. 일반적으로 -10℃~100℃, 더욱 바람직하게는 5℃~50℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간 또한 많은 요인, 특히 반응온도, 반응물 및 사용되는 용매의 종류에 따라 넓은 범위에서 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상술한 바람직한 여건하에서 수행될 경우, 1~100 시간, 더욱 바람직하게는 2~24 시간이면 일반적으로 충분하다.

반응이 완결된후, 생성물은 공지 방법에 의해 반응 혼합물로부터 회수 될 수 있다. 예를 들어, 적당한 회수 방법의 하나는 용매를 증류 제거하고; 반응 혼합물을 물에 부은 다음; 혼합물을 염산이나 황산같은 무기산으로 산성화하고; 혼합물을 벤젠, 디에틸에테르 또는 에틸아세테이트와 같은 수불혼화성 용매로 추출하고; 추출액으로부터 용매를 증류 제거하는 것을 포함한다. 일반적으로, 생성물은 더 이상의 정제 없이 다음 단계의 출발 물질로서 사용될 수 있다. 그러나, 필요에 따라 생성물을 다양한 크로마토그래피 기술이나 재결정에 의해 더 정제하여도 좋다.

[단계 57]

이 단계에서 식(VII) 의 화합물은, 단계 56 에 기재된 바와 같이 제조될 수도 있는 식(LIII) 의 화합물을 바람직하게는 비활성 용매의 존재하에 탈보호 시약과 반응시킴으로써 제조된다. 반응은 실질적으로 단계 49 의 것과 같고, 단계 49 에 기재된 것과 같은 방식으로 수행될 수 있다.

[단계 58]

이 단계에서, 식(LV) 의 화합물은 식(LIV) 의 화합물을 바람직하게는 비할성 용매중, 바람직하게는 염기의 존재하에 술포닐 할라이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

반응은 통상적으로 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 사용되는 용매의 종류는, 반응이나 사용되는 반응물에 역효과를 주지 않고, 반응물을 적어도 부분적으로 용해시킬 수만 있다면 특별히 제한되지는 않는다. 적당한 용매의 예로서는, 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소; 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 또는 디에틸 카르보네이트와 같은 에스테르; 디에틸 에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르; 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 이소포론 또는 시클로헥산온과 같은 케톤; 니트로에탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로화합물; 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사 메틸포스포릭 트리아미드와 같은 아미드; 및 디메틸술폭시드 또는 술폴란과 같은 술폭시드를 들 수 있다. 그중에서도, 바람직한 것은 방향족 탄화수소 또는 할로겐화 탄화수소이다.

이 반응에 사용될 수 있는 술포닐 할라이드의 예로서, 트리플루오로메탄 술포닐 클로라이드, 트리플루오로메탄술포닐 브로마이드 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드를 들 수 있다. 그중에서도 바람직한 것은 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드 이다.

사용되는 염기의 종류에 있어서도 역시 특별한 제한은 없으며, 이러한 유형의 통상적인 반응에 염기로서 사용되는 임의의 화합물이 여기에서도 마찬가지로 사용될 수 있다. 바람직한 염기로서, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산리튬과 같은 알칼리 금속 탄산염; 탄산수소나트륨, 탄산수소 칼륨 또는 탄산수소리튬과 같은 알칼리 금속 탄산 수소염; 및 수소화나트륨, 수소화 칼륨, 수소화 바륨 또는 수소화 리튬과 같은 알칼리 금속 수소화물등의 무기염기를 들 수 있다. 기타 바람직한 염기로서, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 t-부톡시드 또는 리튬 메톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드; 소듐 메틸메르캅탄 또는 소듐 에틸메르캅탄과 같은 메르캅탄의 알칼리 금속염; 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N, N-디메틸아미노) 피리딘, N, N-디메틸아닐린, N, N-디에틸아닐린, 1, 5-디아자비시클로[4. 3. 0]논-5-엔, 1, 4-디아자비시클로[2. 2. 2]옥탄 또는 1, 8-디아자비시클로[5. 4. 0]운데스-7-엔과 같은 유기 염기; 및 부틸리튬 또는 리튬 이소프로필아미드와 같은 유기 금속 염기를 들 수 있다. 그중에서도, 트리에틸아민 또는 피리딘이 바람직하다.

반응은 넓은 온도범위에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응온도는 본 발명에 결정적이지 않다. 일반적으로 -20℃~100℃, 더욱 바람직하게는 10℃~50℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간 또한 많은 요인, 특히 반응온도, 반응물 및 사용되는 용매의 종류에 따라 넓은 범위에서 변할 수 있다. 그런, 반응이 상술한 바람직한 여건하에서 수행될 경우, 1~50 시간, 더욱 바람직하게는 5~24 시간이면 일반적으로 충분하다.

반응이 완결된후, 생성물은 공지 방법에 의해 회수될 수 있다. 예를 들어, 적당한 회수 방법의 하나는 용매를 증류 제거하고; 잔류하는 반응 혼합물을 물에 부은 다음; 혼합물을 염산이나 황산같은 무기산으로 산성화하고; 혼합물을 벤젠, 디에틸에테르 또는 에틸아세테이트와 같은 수불혼화성 용매로 추출하고; 추출액으로부터 용매를 증류 제거하는 것을 포함한다. 일반적으로, 생성물은 더 이상의 정제 없이 다음 단계의 출발 물질로서 사용될 수 있다. 그러나, 필요에 따라 생성물을 다양한 크로마토그래피 기술이나 재결정에 의해 더 정제하여도 좋다.

[단계 59]

이 단계에서 식(XLIV) 의 화합물은, 단계 58 에 기재된 바와 같이 제조될 수도 있는 식(LV) 의 화합물을 시안화 시약과 반응시킴으로써 제조된다.

반응은 통상적으로 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 사용되는 용매의 종류는, 반응이나 사용되는 반응물에 역효과를 주지 않고, 반응물을 적어도 부분적으로 용해시킬 수만 있다면 특별히 제한되지는 않는다. 적당한 용매의 예로서는, 헥산, 헵탄 리그로인 또는 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클롤로에탄, 클로롤벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소; 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 또는 디에틸 카르보네이트아 같은 에스테르; 디에틸 에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올 또는 에틸렌 글리콜 모노메틸에테르와 같은 알코올; 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 이소포론 또는 시클로헥산온과 같은 케톤; 니트로에탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸포스포릭 트리아미드아 같은 아미드; 및 디메틸술폭시드 또는 술폴란과 같은 술폭시드를 들 수 있다. 그중에서도, 바람직한 것은 아미드류이다.

이 반응에 사용될 수 있는 시안화 시약의 예로서, 시안화나트륨, 시안화칼륨, 시안화트리에틸아민을 들 수 있고, 바람직한 것은 시안화 칼륨이다.

반응은 넓은 온도범위에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응온도는 본 발명에 결정적이지 않다. 일반적으로 5℃~100℃, 더욱 바람직하게는 10℃~50℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간 또한 많은 요인, 특히 반응온도, 반응물 및 사용되는 용매의 종류에 따라 넓은 범위에서 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상술한 바람직한 여건하에서 수행될 경우, 1~100 시간, 더욱 바람직하게는 5~24 시간이면 일반적으로 충분하다.

반응이 완결된 후, 생성물은 공지 방법에 의해 반응 혼합물로부터 회수 될 수 있다. 예를 들어, 적당한 회수 방법의 하나는 용매를 증류 제거하고; 반응 혼합물을 물에 부은 다음; 혼합물을 염산이나 황산같은 무기산으로 산성화하고; 혼합물을 벤젠, 디에틸에테르 또는 에틸아세테이트와 같은 수불혼화성 용매로 추출하고; 추출액으로부터 용매를 증류 제거하는 것을 포함한다. 일반적으로, 생성물은 더 이상의 정제 없이 다음 단계의 출발 물질로서 사용될 수 있다. 그러나, 필요에 따라 생성물을 다양한 크로마토그래피 기술이나 재결정에 의해 더 정제하여도 좋다.

[단계 60]

이 단계에서 식(LVI) 의 화합물은 식(LIV) 의 화합물을 할로겐화 시약과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

반응은 통상적으로 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 사용되는 용매의 종류는, 반응이나 사용되는 반응물에 역효과를 주지 않고, 반응물을 적어도 부분적으로 용해시킬 수만 있다면 특별히 제한되지는 않는다. 적당한 용매의 예로서는, 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소; 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 프로필아세테이트, 부틸 아세테이트 또는 디에틸 카르보네이트와 같은 에스테르; 디에틸 에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르; 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 이소포론 또는 시클로헥산온과 같은 케톤; 니트로에탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로화합물; 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사 메틸포스포릭 트리아미드와 같은 아미드; 및 디메틸술폭시드 또는 술폴란과 같은 술폭시드를 들 수 있다.

이 반응에 사용될 수 있는 할로겐화 시약의 예로서, 옥시염화 인 또는 옥시브롬화인과 같은 옥시할로겐화 인; 티오닐 브로마이드, 티오닐 클로라이드 또는 티오닐 요오다이드와 같은 티오닐 할라이드를 들 수 있다. 그중에서도 바람직한 것은 티오닐 요오다이드이다.

반응은 넓은 온도범위에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응온도는 본 발명에 결정적이지 않다. 일반적으로 -20℃~ 100℃, 더욱 바람직하게는 10℃~50℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간 또한 많은 요인, 특히 반응온도, 반응물 및 사용되는 용매의 종류에 따라 넓은 범위에서 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상술한 바람직한 여건하에서 수행될 경우, 1~50 시간, 더욱 바람직하게는 5~24 시간이면 일반적으로 충분하다.

반응이 완결된후, 생성물은 공지 방법에 의해 반응 혼합물로부터 회수될 수 있다. 에를 들어, 적당한 회수 방법의 하나는 용매를 증류 제거하고; 반응 혼합물을 물에 부은 다음; 혼합물을 염산이나 황산같은 무기산으로 산성화하고; 혼합물을 벤젠, 디에틸에테르 또는 에틸아세테이트와 같은 수불혼화성 용매로 추출하고; 추출액으로부터 용매를 증류 제거하는 것을 포함한다. 일반적으로, 생성물은 더 이상의 정제 없이 다음 단계의 출발 물질로서 사용될 수 있다. 그러나, 필요에 따라 생성물을 다양한 크로마토그래피 기술이나 재결정에 의해 더 정제하여도 좋다.

[단계 61]

이 단계에서 식(XLIV) 의 화합물은 단계 60 에 기재된 바와 같이 제조될 수도 있는 식(LVI) 의 화합물을 시안화 시약과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

반응은 통상적으로 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 사용되는 용매의 종류는, 반응이나 사용되는 반응물에 역효과를 주지 않고, 반응물을 적어도 부분적으로 용해시킬 수만 있다면 특별히 제한되지는 않는다. 적당한 용매의 예로서는, 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소; 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 또는 디에틸 카르보네이트와 같은 에스테르; 디에틸 에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올 또는 에틸렌 글리콜 모노메틸에테르와 같은 알코올; 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸이소부틸케톤, 이소포론 또는 시클로헥사논과 같은 케톤류; 니트로에탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴; 포름아미드, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드, 특히 지방산 아미드, 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 헥사알킬 포스포릭 트리아미드; 및 디메틸술폭시드 또는 술포란과 같은 술폭시드를 들 수 있다. 이들중에서, 지방산 아미드 또는 헥사알킬 포스포릭 트리아미드가 바람직하다.

상기 반응에서 사용될 수도 있는 시안화제의 예로는 시안화나트륨, 시안화칼륨 또는 시안화트리에틸아민을 들 수 있다. 이들중에서, 시안화 칼륨이 바람직하다.

반응은 넓은 범위의 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도가 본 발명에 중요한 것은 아니다. 일반적으로, -10℃~200℃, 더욱 바람직하게는 10℃~100℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리함을 알았다. 반응에 필요한 시간은 많은 요인, 특히 반응온도 및 사용 시약과 용매의 성질에 의존하여 넓은 범위로 변할 수 있다. 그러나, 상기 제시된 바람직한 조건하에서 반응을 수행하는한, 1~100 시간, 더욱 바람직하게는 5~24 시간의 기간이면 통상 충분하다.

반응의 완결후에, 통상의 수단에 의해 반응 혼합물에서 생성물을 회수 할 수도 있다. 예를 들면, 한가지 적절한 회수 절차는 용매를 증류 제거하고; 반응 혼합물을 물에 붓고; 혼합물을 염산 또는 황산과 같은 무기산으로 산성화한 다음; 혼합물을 수-불혼화성 용매, 예컨대 벤젠, 디에틸에테르 또는 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물로부터 용매를 증류 제거하는 것으로 구성된다. 일반적으로, 생성물은 추가로 다른 정제를 거치지 않은채로 다음 단계의 출발물질로 사용될 수 있다. 그러나, 원한다면, 각종 크로마토그래피 기술 또는 재결정법에 의해 생성물을 더욱 정제시킬 수 있다.

[단계 62]

이 단계에서는, 단계 61 에서와 같이 제조될 수 있는 식(XLIV) 의 화합물을 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에서 히드록시-보호기의 탈보호제로 처리함으로써, 본 발명의 화합물중에서 식(XXIX) 의 목적 화합물을 제조한다. 반응은 필수적으로 단계 46 에서와 동일하며, 단계 46 에서와 동일한 방식으로 수행될 수도 있다.

[단계 63]

이 단계에서는, 식(LVII) 의 화합물을, 바람직하게는 염기의 부재하에 불활성 용매중에서, 식 R¹X(식중, R¹및 X 는 상기 정의한 바와 같다) 의 산할로겐화물, 식 R¹OR¹(식중, R¹은 상기 정의한 바와 같다) 의 산 무수물, 또는 혼합된 산 무수물, 예를 들면 식 R¹OCOOMe(식중, R¹및 Me 는 상기 정의한 바와 같다) 또는 R¹OCOOEt(식중, R¹및 Et 는 상기 정의한 바와 같다) 의 화합물과 같은 카르복실산의 반응 유도체와 반응시킴으로서 식(LVIII) 의 화합물을 제조한다. 반응은 필수적으로 단계 3 에서와 동일하며, 단계 3 에 기술된 것과 동일한 방식으로 수행될 수도 있다.

[단계 64]

이 단계에서는, 식(IIIa) 의 히드록시-보호제와 반응시켜 5-위치 단독에 있는 히드록시기를 보호함으로써 식(VIIIa) 의 화합물을 수득한다. 반응은 필수적으로 단계 5 에서와 동일하며, 단계 5 에 기술된 것과 동일한 방식으로 수행될 수도 있다.

[단계 65]

이 단계에서는, 단계 64 에서와 같이 제조될 수도 있는 식(VIIIa) 의 화합물을, 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에, 식 R¹OH(식중, R¹은 상기 정의된 바와 같다) 의 카르복실산 화합물 또는 R¹X( 식중, R¹및 X 는 상기 정의된 바와 같다) 의 카르복실산 화합물 또는 R¹X(식중, R¹및 X 는 상기 정의된 바와 같다) 의 산 할로겐화물, 식 R¹OR¹(식중, R¹은 상기 정의된 바와 같다) 의 산무수물 또는 혼합된 산무수물, 예를 들면 식 R¹OCOOMe(식중, R¹및 Me 는 상기 정의된 바와 같다) 또는 R¹및 Et 는 상기 정의된 바와 같다) 의 화합물과 같은 그의 반응 유도체와 반응시킴으로써, 식(XIIa) 의 화합물을 제조한다. 반응은 필수적으로 단계 1 에서와 동일하며, 단계 1 에 기술된 것과 동일한 방식으로 수행될 수도 있다.

[단계 66]

이 단계에서는, 염기의 존재 또는 부재하에서, 단계 65 에서와 같이 제조될 수도 있는 식(XIIa) 의 화합물로부터 아실옥시기를 제거함으로써, 식(LIX) 의 화합물을 제조한다.

반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 사용되는 용매의 종류는, 반응이나 사용되는 반응물에 역효과를 주지 않고, 반응물을 적어도 부분적으로 용해시킬 수만 있다면 특별히 제한되지는 않는다. 적당한 용매의 예로서는, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소; 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 또는 디에틸 카르보네이트와 같은 에스테르; 디에틸 에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르; 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 이소포론 또는 시클로헥산온과 같은 케톤; 니트로에탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로화합물; 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 아미드; 및 디메틸술폭시드 또는 술폴란과 같은 술폭시드를 들 수 있다. 그중에서도, 바람직한 것은 알콜이다.

사용되는 염기의 종류에 대해서는 특별한 제한이 주어지지 않으며, 이러한 유형의 통상적 반응에서 통상 사용되는 염기이면 어느것이나 사용할 수 있다. 적절한 염기의 예로는 트리에틸아민, 디에틸아민 또는 모노메틸아민가 같은 유기염기를 들 수 있다. 이중에서도, 트리에틸아민이 바람직하다.

반응은 넓은 온도범위에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응온도는 본 발명에 결정적이지 않다. 일반적으로 -10℃~100℃, 더욱 바람직하게는 0℃~50℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간 또한 많은 요인, 특히 반응온도, 반응물 및 사용되는 용매의 종류에 따라 넓은 범위에서 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상술한 바람직한 여건하에서 수행될 경우, 1~100 시간, 더욱 바람직하게는 1~24 시간이면 일반적으로 충분하다.

반응이 완결된 후, 생성물은 공지 방법에 의해 반응 혼합물로부터 회수 될 수 있다. 예를 들어, 적당한 회수 방법의 하나는 용매를 증류 제거하고; 반응 혼합물을 물에 부은 다음; 혼합물을 염산이나 황산같은 무기산으로 산성화하고; 혼합물을 벤젠, 디에틸에테르 또는 에틸아세테이트와 같은 수불혼화성 용매로 추출하고; 추출액으로부터 용매를 증류 제거하는 것을 포함한다. 일반적으로, 생성물은 더 이상의 정제 없이 다음 단계의 출발 물질로서 사용될 수 있다. 그러나 ,필요에 따라 생성물을 다양한 크로마토그래피 기술이나 재결정에 의해 더 정제하여도 좋다.

[단계 67]

이 단계에서는, 식(LIX) 의 화합물을 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에 히드록시-보호기의 탈보호제로 처리함으로써, 본 발명의 화합물중의 하나인 식(LVIII) 의 화합물을 수득한다. 본 발명은 필수적으로 단계 10 에서와 동일하며, 단계 10 에 기술된 것과 동일한 방식으로 수행될 수도 있다.

[단계 68]

이 단계에서는, 식(LVII) 의 화합물을 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에서 식 R¹OH(식중, R¹은 상기 정의한 바와 같다) 의 카르복실산 화합물, 또는 식 R¹X(식중, R¹및 X 는 상기 정의한 바와 같다) 의 산할로겐화물, 식 R¹OR¹(식중, R¹은 상기 정의한 바와 같다) 의 산무수물 또는 혼합된 산무수물, 예를 들면 식 R¹OCOOMe(식중, R¹및 Me 는 상기 정의한 바와 같다) 또는 식 R¹OCOOEt(식중, R¹및 Et는 상기 정의한 바와 같다) 의 화합물과 같은 그의 반응 유도체와 반응시킴으로써, 식(LX) 의 화합물을 수득한다. 반응은 필수적으로 단계 1 에서와 동일하며, 단계 1 에 기술된 것과 동일한 방식으로 수행될 수도 있다.

[단계 69]

이 단계에서는, 식(IIIa) 의 화합물을 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에서 식 R¹OH(식중, R¹은 상기 정의한 바와 같다) 의 카르복실산 화합물, 또는 식 R¹X(식중, R¹및 X 는 상기 정의한 바와 같다) 의 산할로겐화물, 식 R¹OR¹(식중, R¹은 상기 정의한 바와 같다) 의 산무수물 또는 혼합된 산무수물, 예를 들면 식 R¹OCOOMe(식중, R¹및 Me 는 상기 정의한 바와 같다) 또는 R¹OCOOEt(식중, R¹및 Et 는 상기 정의한 바와 같다) 의 화합물을 수득한다. 반응은 필수적으로 단계 1 에서와 동일하며, 단계 1에서 기술된 것과 동일한 방식으로 수행될 수도 있다.

[단계 70]

이 단계에서는, 바람직하게는 불활성 용매중에서 염기의 존재 또는 부재하에, 단계 69 에서와 같이 제조될 수도 있는 식(IVa) 의 혼합물로부터 아실옥시기를 제거함으로써, 본 발명의 화합물중의 하나인 식(LX) 의 화합물을 제조한다. 반응은 필수적으로 단계 65 에서와 동일하며, 단계 65 에 기술된 것과 동일한 방식으로 수행될 수도 있다.

[단계 71]

이 단계에서는, 식(LVII) 의 화합물을 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에서 아미노-보호제와 반응시켜 식(LXI) 의 화합물을 수득한다. 반응은 필수적으로 단계 4 에서와 동일하며 단계 4 에 기술된 것과 동일한 방식으로 수행될 수도 있다.

[단계 72]

이 단계에서는, 식(LVII) 의 화합물을 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에서 식 R¹OH(식중, R¹은 상기 정의한 바와 같다) 의 카르복실산 화합물, 또는 식 R¹X(식중, R¹및 X 는 상기 정의한 바와 같다) 의 산할로겐화물, 식 R¹OR¹(식중, R¹은 상기 정의한 바와 같다) 의 산무수물 또는 혼합된 산무수물, 예를 들어 식 R¹OCOOMe(식중, R¹및 Me 는 상기 정의한 바와 같다) 또는 R¹OCOOEt(식중, R¹및 Et 는 상기 정의한 바와 같다) 의 화합물과 같은 카르복실산의 반응 유도체와 반응시킴으로써, 식(LXII) 의 화합물을 수득한다. 반응은 필수적으로 단계 1 에서와 동일하며, 단계 1 에 기술된 것과 동일한 방식으로 수행될 수도 있다.

[단계 73]

이 단계에서는, 단계 72 에서와 같이 제조될 수 있는 식(LXII) 의 화합물을 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에서 아미노-보호기의 탈보호제와 반응시킴으로써, 본 발명의 화합물중의 하나인 식(LXIII) 의 화합물을 제조한다. 반응은 필수적으로 단계 13 에서와 동일하며, 단계 13에서 기술된 것과 동일한 방식으로 수행될 수도 있다.

[단계 74]

이 단계에서는, 식(IIIa) 의 화합물을 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에서 아미노-보호제와 반응시킴으로써 식(LXII) 의 화합물을 제조한다. 반응은 필수적으로 단계 4 에서와 동일하며, 단계 4 에 기술된 것과 동일한 방식으로 수행될 수도 있다.

[단계 75]

이 단계에서는, 단계 74 에서와 같이 제조될 수도 있는 식(VIIa) 의 화합물을, 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에서, 식 R¹OH(식중, R¹은 상기 정의된 바와 같다) 의 카르복실산 화합물 또는 식 R¹X(식중, R¹및 X 는 상기 정의한 바와 같다) 의 산할로겐화물, 식 R¹OR¹(식중, R¹은 상기 정의한 바와 같다) 의 산무수물 또는 혼합된 산무수물, 예를 들면 식 R¹OCOOMe(식중, R¹및 Et 는 상기 정의한 바와 같다) 의 화합물과 같은 카르복실산의 반응 유도체와 반응시킴으로써, 식(LXIV) 의 화합물을 수득한다. 반응은 필수적으로 단계 1 에서와 동일하며, 단계 1 에 기술된 것과 동일한 방식으로 수행될 수도 있다.

[단계 76]

이 단계에서는, 바람직하게는 불활성 용매중에서 염기의 존재 또는 부재하에, 단계 75 에서와 같이 제조딜 수도 있는 식(LXIV) 의 화합물로부터 아세톡시기를 제거함으로써, 본 발명의 화합물중의 하나인 식(LXII) 의 화합물을 제조한다. 반응은 필수적으로 단계 66에서와 동일하며, 단계 66에 기술된 바와 동일한 방식으로 수행될 수도 있다.

[단계 77]

이 단계에서는, 단계 76 에서와 같이 제조될 수도 있는 식(LXII) 의 화합물을 불활성 용매의 존재하에서 아미노-보호기의 탈보호제와 반응시킴으로써, 본 발명의 화합물중의 하나인 식(LXIII) 의 화합물을 제조한다. 반응은 필수적으로 단계 13 에서와 동일하며, 단계 13에서 기술된 것과 동일한 방식으로 수행될 수도 있다.

단계 1, 3, 6, 11, 14, 18, 22, 27, 29, 34, 39, 46, 52, 55, 62, 63, 67, 68, 70, 73 및 77 중의 어느 하나에 의해 제조된 화합물이 히드록시, 아미노, 메르캅토 또는 카르복시기의 보호기를 함유하는 경우, 이 각각의 단계들은 또한 보호 단계를 포함할 수도 있고 이어서 탈보호 단계를 행할 수도 있다.

보호기의 제거방법은 당 기술분야에 공지된 바와 같이 기의 성질에 의존하여 변하게 된다. 그러나, 한가지 예로서, 특정한 보호기는 다음과 같이 제거될 수도 있다.

히드록시-보호기가 실릴기인 경우, 보호된 화합물을 테트라부틸 암모늄 플루오라이드와 같은 플루오라이드 음이온 생성 가능한 화합물로 처리함으로써, 통상적으로 보호기를 제거할 수도 있다. 반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 사용되는 용매의 종류는, 반응이나 사용되는 반응물에 역효과를 주지 않고, 반응물을 적어도 부분적으로 용해시킬 수만 있다면 특별히 제한되지는 않는다. 적당한 용매의 예로서는, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르를 들 수 있다.

반응은 넓은 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 결정적이지 않다. 일반적으로, 약 실온의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간 또한 많은 요인, 특히 반응온도, 반응물 및 사용되는 용매의 종류에 따라 넓은 범위에서 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상술한 바람직한 여건하에서 수행될 경우, 10 분~18 시간이면 일반적으로 충분하다.

히드록시-보호기가 아르알킬 또는 아르알킬옥시카르보닐기인 경우, 일반적으로, 보호된 화합물을 환원제와 접촉시키거나(바람직하게는 촉매 및 수소 기체의 존재하에 실온에서 촉매적 환원에 의해) 또는 불활성 용매의 존재하에 산화제를 사용함으로써 히드록시-보호기를 제거한다.

촉매적 환원에 의한 탈보호 반응에 있어서, 반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 사용되는 용매의 종류는, 반응이나 사용되는 반응물에 역효과를 주지 않고, 반응물을 적어도 부분적으로 용해시킬 수만 있다면 특별히 제한되지는 않는다. 적당한 용매의 예로서는, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르; 톨루엔, 벤젠, 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 헥산 또는 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소; 에틸 아세테이트 또는 프로필아세테이트와 같은 에스테르; 아세트산과 같은 지방산; 및 물과 1 종 이상의 유기용매의 혼합물을 들 수 있다.

사용되는 촉매의 특성에 대해서는 특별한 제한이 주어지지 않으며, 종래의 촉매 환원 반응에서 통상 사용되는 촉매중의 어느 하나를 여기서도 동일하게 사용할 수 있다. 바람직한 촉매로는 목탄상 팔라듐, 라니 니켈, 산화 백금, 백금 블랙, 알루미나상 로듐, 또는 트리페닐포스핀과 로듐 클로라이드와 황산바륨상 팔라듐의 조합을 들 수 있다.

반응 용기내 압력은 반응에 중요한 것은 아니나. 반응은 통상적으로 그리고 바람직하게는 1 내지 10 대기압하에서 실행된다.

반응은 광범위한 온도에서 발생될 수 있으며, 정확한 반응온도가 발명에 중요한 것은 아니다. 일반적으로 반응을 0℃ 내지 100℃ 의 온도에서 실행하는 것이 편리함을 발견하였다. 반응에 필요한 시간도 또한 많은 요인, 특히 반응온도 및 사용되는 시약 및 용매의 성질에 따라서 광범위하게 변화할 수 있다. 그러나, 단 반응이 상기 바람직한 조건하에서 실행된다면, 5 분 내지 24 시간이면 통상적으로 충분할 것이다.

산화가 탈보호에 이용될 때, 반응은 통상적으로 그리고 바람직하게 용매 존재하에 실행된다. 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없으나. 단 반응 또는 포함된 시약에 악영향을 미쳐서는 안되고, 용매를 적어도 어느 정도까지는 용해시킬 수 있어야 한다. 바람직한 유기 용매의 예는 하기를 포함한다; 수성 유기 용매, 바람직한 유기용매의 예는 하기를 포함한다; 케톤, 예컨대 아세톤; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 사염화탄소; 니트릴, 예컨대 아세톤; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 사염화탄소; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 에테르, 예턴대 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 또는 디옥산; 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸포스포릭 트리아미드; 및 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드.

사용되는 산화제의 성질에 마찬가지로 특별한 제한은 없으며, 이런 유형의 산화반응에 통상적으로 사용하는 임의의 산화제를 여기에 동등하게 사용할 수 있다. 바람직한 산화제는 하기를 포함한다; 과황산칼륨, 과황산나트륨, 질산세륨 암모늄 및 2, 3-디클로로-5, 6-디시아노-P-벤조퀴논.

반응은 광범위한 온도에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응온도가 발명에 중요한 것은 아니다. 일반적으로, 사용되는 정확한 온도는 몇몇 반응기준, 특히 촉매의 성질에 따를 것이나. 반응을 0℃ 내지 150℃ 의 온도에서 실행하는 것이 편리함을 발견하였다. 반응에 필요한 시간도 또한 많은 인자, 특히 반응온도 및 사용되는 시약, 촉매 및 용매의 성질에 따라서 광범위하게 변화할 수 있다. 그러나, 단 반응이 상기 바람직한 조건하에서 실행된다면, 10 내지 24 시간이면 통상적으로 충분할 것이다.

대안적으로, 히드록시-보호기가 아르알킬 또는 아르알킬옥시카르보닐기일 경우, 보호기는 화합물을 알칼리 금속, 예컨대 리튬금속 또는 나트륨 금속으로, 액체 암모니아 또는 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올내에서, 적절한 온도, 예를 들면 -78℃ 내지 -20℃에서 처리함으로써 제거 될 수 있다.

히드록시-보호기가 아르알킬 또는 아르알킬옥시카르보닐기일 때, 보호기를 제거하기 위한 또 다른 방법은 용매 존재하에, 염화알루미늄 및 요오드화 나트륨의 조합을 사용하거나, 알킬실릴 할라이드, 예컨대 트리메틸실릴요오다이드를 사용하는 것이다.

사용되는 용매의 성질에 특별한 제한이 있는 것은 아니나, 단 반응 또는 포함되어 있는 시약에 악영향을 미치지 말아야 하며 시약을 적어도 어느 정도까지는 용해시킬 수 있어야 한다. 적절한 용매의 예는 하기를 포함한다; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 할로겐화 탄화수소, 특히 할로겐화 지방족 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름; 및 이들 용매중 임의의 두 개 이상의 혼합물.

반응은 광범위한 온도에서 발생될 수 있으며, 정확한 반응온도가 발명에 중요한 것은 아니다. 일반적으로, 반응을 0℃ 내지 50℃ 의 온도에서 실행하는 것이 편리함을 발견하였다. 반응에 필요한 시간도 또한 많은 요인, 특히 반응온도 및 사용되는 시약 및 용매의 성질에 따라서 광범위하게 변화할 수 있다. 그러나, 단 반응이 상기 바람직한 조건하에서 실행된다면, 5 분 내지 3일 이면 통상적으로 충분할 것이다.

기질이 황원자를 함유하는 기를 포함할 때, 바람직한 시약은 염화알루미늄과 요오드화 나트륨의 조합이다.

히드록시-보호기가 알콕시메틸, 테트라히드록시피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오푸라닐 또는 치환 에틸기일 때, 이는 통상적으로 그리고 바람직하게 보호 화합물을 산으로 처리함으로써 제거된다.

사용되는 산의 성질에 특별한 제한은 없으며, 이런 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 브뢴스테드 산이 여기에서 동등하게 사용될 수 있다. 바람직한 산은 하기를 포한한다; 무기산, 예컨대 염산 또는 황산; 유기산, 예컨대 아세트산 또는 P-톨루엔술폰산; 및 강산성 양이온성 이온 교환 수지, 예컨대 Dowex(상표명) 50W.

반응은 통상적으로 그리고 바람직하게는 용매 존재하에 실행된다. 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없으나, 단 반응 또는 포함되어 있는 시약에 악 영향을 미치지 말아야 하며 시약을 적어도 어느 정도까지는 용해시킬 수 있어야 한다. 적절한 용매의 예는 하기를 포함한다: 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올; 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디옥산; 및 물과 이들 유기용매중 하나이상의 혼합물.

반응은 광범위한 온도에서 발생될 수 있으며, 정확한 반응온도가 발명에 중요한 것은 아니다. 일반적으로, 반응은 0℃ 내지 50℃ 의 온도에서 실행하는 것이 편리함을 발견하였다. 반응에 필요한 시간도 또한 많은 인자, 특히 반응온도 및 사용되는 시약, 산 및 용매의 성질에 따라서 광범위하게 변화할 수 있다. 그러나, 단 반응이 상기 바람직한 조건하에서 실행된다면, 10분 내지 18 시간이면 통상적으로 충분할 것이다.

보호기가 알릴옥시카르보닐기일 때, 탈보호는 팔라듐 및 트리페닐포스핀 또는 니켈 테트라카르보닐의 조합을 사용하여 간단하게 실행될 수 있으며, 이 반응은 부반응이 감소된다는 이점을 갖는다.

메르캅토-보호기가 실릴기일 때, 이는 통상적으로 그리고 바람직하게 보호 화합물을 불소화물 음이온을 생성할 수 있는 화합물, 예컨대 테트라부틸 암모늄 플루오라이드로 처리함으로써 제거된다.

반응은 통상적으로 그리고 바람직하게 용매 존재하에 실행된다. 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없으나. 단 반응 또는 포함된 시약에 악영향을 미치지 말아야 하며 시약을, 적어도 어느 정도까지는 용해시킬 수 있어야 한다. 적절한 용매의 예는 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디옥산을 포함한다.

반응은 광범위한 온도에서 발생될 수 있으며, 정확한 반응온도가 발명에 중요한 것은 아니다. 일반적으로, 반응을 약 실온의 온도에서 실행하는 것이 편리함을 발견하였다. 반응에 필요한 시간도 또한, 많은 인자. 특히 반응온도 및 사용되는 시약 및 용매의 성질에 따라서 광범위하게 변화할 수 있다. 그러나, 단 반응이 상기 바람직한 조건하에서 실행된다면 10 내지 18 시간이면 통상적으로 충분할 것이다.

메르캅토-보호기가 아르알킬 또는 아르알킬옥시카르보닐기일 때, 이는 바람직하게는 보호 화합물을 환원제와 접촉시킴으로써(바람직하게는 촉매 및 수소 존재하의 촉매 환원) 또는 산화제를 사용함으로써 제거된다.

반응은 통상적으로 그리고 바람직하게 용매 존재하에 실행된다. 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없으나, 단 반응 또는 포함되는 시약에 악영향을 미치지 않아야 하고, 시약을 적어도 어느 정도까지는 용해시킬 수 있어야 한다. 적절한 용매의 예는 하기를 포함한다; 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올; 에테르, 에컨대 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산; 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌; 지방족 탄화수소, 예컨대 헥산 또는 시클로헥산; 에스테르, 예컨대 에틸아세테이트 또는 프로필 아세테이트; 지방산, 예컨대 아세트산; 및 물과 이들 유기 용매중 임의의 하나이상의 혼합물.

촉매 환원의 경우에 있어서, 사용되는 촉매의 성질에 특별한 제한은 없으나. 이런 유형의 화합물의 촉매환원에 통상적으로 사용되는 임의의 촉매가 여기에서 동등하게 사용될 수 있다. 바람직한 촉매는 하기를 포함한다; 목탄상 팔라듐, 라니 니켈, 산화 플라티늄, 플라티늄 블랙, 알루미나상 로듐, 트리페닐포스핀 과 염화 로듐의 조합 또는 황산바륨상의 팔라듐.

반응 용기내 압력은 방법에 중요한 것은 아니나, 반응은 통상적으로 그리고 바람직하게 1 내지 10 대기압하에서 실행된다.

반응은 광범위한 온도에서 발생될 수 있으며, 비록 당분야에 공지된 바와 같이, 정확한 바람직한 온도는 많은 요인, 특히 시약 및 용매의 성질뿐만이 아니라 촉매의 성질에 따라서 변화할지라도, 정확한 반응온도는 발명에 중요한 것은 아니다. 일반적으로, 반응을 0℃ 내지 100℃ 의 온도에서 실행하는 것이 편리함을 발견하였다. 반응에 필요한 온도는 또한 많은 인자, 특히 반응온도 및 사용되는 시약 및 용매의 성질에 따라서 광범위하게 변화할 수 있다. 그러나, 단 반응이 상기 바람직한 조건하에서 실행될 때, 5분 내지 24 시간이면 통상적으로 충분할 것이다.

반응은 통상적으로 그리고 바람직하게 용매의 존재하에 실행된다. 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없으나, 단 반응 또는 포함되는 시약에 악영향을 미치지 않아야 하고 시약을 어느 정도까지는 용해시킬 수 있어야 한다. 수성 유기 용매가 바람직하다. 그러한 용매계 부분을 형성할 수 있는 적절한 유기 용매의 예는 하기를 포함한다;

케톤, 예컨대 아세톤; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 카본 테트라클로라이드; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 에테르, 예컨대 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산; 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸포르포릭 트리아미드; 및 술폭시드, 예컨대 디메틸술폭시드.

사용되는 산화제에 특별한 제한은 마찬가지로없으며, 이런 유형의 화합물의 산화에 통상적으로 사용되는 임의의 산화제를 여기에서 동등하게 사용할 수 있다. 바람직한 산화제는 하기를 포함한다; 과황산 칼륨, 과항산나트륨, 질산세륨 암모늄 및 2, 3-디클로로-5, 6-디시아노-p-벤조퀴논.

반응은 광범위한 온도에서 발생될 수 있으며, 비록 당분야에 공지된 바와 같이, 정확하고 바람직한 온도가 많은 요인, 시약 및 용매의 성질 뿐만아니라 특히 산화제의 성질에 따라 변화할 수 있을지라도 정확한 반응온도가 발명에 중요한 것은 아니다. 일반적으로, 반응을 0℃ 내지 150℃ 의 온도에서 실행하는 것이 편리함을 발견하였다. 반응에 필요한 시간은 또한, 많은 인자, 특히 반응온도 및 사용되는 시약 및 용매의 성질에 따라서 광범위하게 변화할 수 있다. 그러나, 단 반응이 상기 바람직한 조건하에서 실행된다면 10 분 내지 24 시간이면 통상적으로 충분할 것이다.

메르캅토-보호기가 아르알킬 또는 아르알콕시 카르보닐기일 때, 이는 보호 화합물을 알칼리 금속, 예컨대 리튬 금속 또는 나트륨 금속으로, 액체 암모니아 또는 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올내에서, 적절한 온도, 예를 들면 -78℃ 내지 -20℃에서 처리함으로써 제거될 수 있다.

아르알킬 또는 아르알콕시 카르보닐기인 메르보닐기인 메르캅토-보호기는 또한 보호화합물을 염화 알루미늄 및 요오드화 나트륨의 조합, 또는 알킬실릴 할라이드, 예컨대 트리메틸실릴 요오다이드와 반응시킴으로써 제거될 수 있다.

반응은 통상적으로 그리고 바람직하게는 용매 존재하에 실행된다. 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없으나, 단 반응 또는 포함된 시약에 악영향을 미치지 않아야 하고, 시약을 적어도 어느 정도 용해시킬 수 있어야 한다. 적절한 용매의 에는 하기를 포함한다; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름; 이들 유기용매중 임의의 하나이상의 혼합물.

반응은 광범위한 온도에서 발생될 수 있으며, 정확한 반응온도가 발명에 중요한 것은 아니다. 일반적으로, 반응을 0℃ 내지 50℃ 의 온도에서 실행하는 것이 편리함을 발견하였다. 반응에 필요한 시간도 또한, 많은 요인, 특히 반응온도 및 사용되는 용매 및 시약의 성질에 따라서 광범위하게 변화할 수 있다. 그러나, 단 반응이 상기 바람직한 조건하에서 실행된다면, 3분 내지 3일 이면 통상적으로 충분할 것이다.

특히, 바람직한 탈보호제는 염화알루미늄 및 요오드화 나트륨의 조합이다.

메르캅토-보호기가알콕시메틸, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오푸라닐 또는 치환 에틸기일 때, 이는 통상적으로 그리고 바람직하게는 보호 화합물을 산으로, 바람직하게는 용매 존재하에 처리함으로써 제거된다.

사용되는 산의 종류에 특별한 제한은 없으나, 이런 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 브뢴스테드산을 여기에 동등하게 사용할 수 있다. 바람직한 산은 하기를 포함한다; 무기산, 예컨대 염산 또는 황산; 유기산, 예컨대 아세트산 또는 p-톨루엔 술폰산; 및 강산성 양이온성 이온교환수지, 예컨대 Dowex(상표명) 50W.

반응은 통상적으로 그리고 바람직하게 용매 존재하에 실행된다. 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없으나, 단 반응 또는 포함된 시약에 악영향을 미치지 말아야 하며 시약을 적어도 어느 정도 용해시킬 수 있어야 한다. 적절한 용매의 예는 하기를 포함한다; 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올; 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디옥산; 물과 이들 유기용매중 임의의 하나이상의 혼합물.

반응은 광범위한 온도에서 발생될 수 있으며, 비록 당분야에 공지된 바와 같이, 정확하고 바람직한 온도가 많은 인자, 특히 시약 및 용매의 성질뿐만이 아니라 사용되는 산의 성질에 따라서 변화할 수 있을지라도 정확한 반응온도가 발명에 중요한 것은 아니다. 일반적으로, 반응을 0℃ 내지 50℃ 의 온도에서 실행하는 것이 편리함을 발견하였다. 반응에 필요한 시간은 또한 많은 요인, 특히 반응온도 및 사용되는 시약 및 용매의 성질에 따라서 광범위하게 변화할 수 있다. 그러나, 단 반응이 상기한 바람직한 조건하에서 실행된다면, 10분 내지 18 시간이면 통상적으로 충분할 것이다.

메르캅토-보호기가 알케닐옥시카르보닐기일 때, 탈보호는 통상적으로 그리고 바람직하게 보호 화합물을 히드록시-보호기가 상기 지방족 아실, 방향족 아실 또는 알콕시카르보닐기일 때 사용된 조건과 동일한 조건하에서 염기로 처리함으로써 실행된다.

메르캅토-보호기가 알릴옥시카르보닐기일 때, 탈보호는 팔라듐 및 트리페닐포스핀 또는 니켈 테트라카르보닐의 조합을 사용함으로써 간단하게 실행될 수 있으며, 이는 부반응이 감소될 수 있다는 이점을 갖는다.

아미노-보호기가 실릴기일 때, 이는 통상적으로 그리고 바람직하게 보호 화합물을 불화물 음이온을 생성할 수 있는 화합물, 예컨대 테트라부틸암모늄 프루오라이드로 처리함으로써 제거된다.

반응은 통상적으로 그리고 바람직하게 용매 존재하에 실행된다, 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없으나, 단 반응 또는 포함된 시약에 악영향을 미치지 않아야 하고 시약을 어느 정도 용해시킬 수 있어야 한다. 적절한 용매의 예는 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디옥산을 포함한다.

반응은 광범위한 온도에서 발생될 수 있으며, 정확한 반응온도가 발명에 중요한 것은 아니다. 일반적으로 반응을 약 실온의 온도에서 실행하는 것이 편리함을 발견하였다. 반응에 필요한 시간은 또한 만은 요인, 특히 반응시간 및 사용되는 시약 및 용매의 성질에 따라서 광범위하게 변화 할 수 있다. 그러나, 단 반응이 상기 바람직한 조건하에서 실행될 때, 10 내지 18 시간이면 통상적으로 충분할 것이다.

아미노-보호기가 아르알킬 또는 아르알콕시카르보닐기일 때, 이는 바람직하게는 보호 화합물을 용매 존재하에 환원제와 접촉시키거나(바람직하게는 촉매 존재하의 촉매 환원) 또는 산화제를 사용함으로써 제거될 수 있다.

촉매 환원에 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없으나, 단 반응에 악영향을 미치지 않아야 한다. 바람직한 용매의 예는 하기를 포함한다; 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 디옥산; 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔, 벤젠 또는 크실렌; 지방족 탄화수소, 예컨대 헥산 또는 시클로헥산; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 프로필 아세테이트; 지방산, 예컨대 아세트산; 및 물과 이들 유기 용매중 임의의 하나이상의 혼합물.

사용되는 촉매의 성질에 특별한 제한은 없으며, 이런 유형의 촉매 환원 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 촉매가 여기에서 동등하게 사용될 수 있다. 바람직한 촉매는 하기를 포함한다; 목탄상 팔라듐, 라니니켈, 산화플라티늄 블랙, 알루미나상로듐, 트리페닐포스핀 및 로듐 클로라이드 조합, 또는 황산바륨상 로듐.

반응 용기내의 압력은 본 방법에서 임계적이지는 않으나, 일반적으로 1 내지 10 기압하에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.

넓은 온도 범위상에서 반응이 일어날 수 있고, 정확한 반응온도는 본 발명에서 임계적이지 않으나, 이 분야에서 공지된 것과 같이 바람직한 정확한 온도는 많은 요소, 특히 시약 및 용매의 특성 뿐만아니라, 촉매의 특성에 따라 다양해진다. 일반적으로, 0℃ 내지 100℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응 소요 시간도 많은 요소들, 특히 반응온도 및 사용된 시약 및 용매의 특성에 따라 매우 다양해 질 수 있다. 그러나, 상기에서 개략적으로 설명한 바람직한 조건하에서 반응이 효과적이라면, 5분 내지 24 시간 정도의 기간이면 일반적으로 충분할 것이다.

산화 반응의 경우에, 일반적으로 용매의 존재하에서 반응이 바람직하게 효과적이고, 반응 또는 사용된 시약에 대한 부작용이 없고 시약을 최소한 어느 정도 용해시킬 수 있다면 사용하는 용매의 특성에 대한 특별한 제한은 없다. 수성 유기 용매가 바람직하다. 그러한 용매 시스템의 일부를 형성할 수 있는 적절한 유기 용매의 예로는 아세톤 같은 케톤; 메틸렌클로라이드, 클로로포름 또는 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸포스포릭 트릭아미드와 같은 아미드; 및 디메틸 술폭시드와 같은 술폭시드를 들 수 있다.

사용되는 산화제에 대한 특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 화합물의 산화 반응에서 일반적으로 사용되는 어떠한 산화제라도 여기서 똑같이 사용될 수 있다. 바람직한 산화제로는 과항산칼륨, 과황산나트륨, 세륨 암모늄 니트레이트 및 2, 3-디클로로-5, 6-디시아노-p-벤조퀴논을 들 수 있다.

반응은 넓은 온도 범위상에서 일어날 수 있고, 정확한 반응온도는 본발명에서 임계적이지는 않으나, 이 분야에서 공지된 것과 같이, 정확한 바람직한 온도는 많은 요소, 특히 시약 및 용매의 특성 뿐만아니라, 산화제의 특성에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 0 내지 150℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응 소요 시간도 많은 요소, 특히 반응온도 및 사용된 시약 및 용매의 특서에 따라 다양해질 수 있다. 그러나, 상기에서 개괄적으로 설명한 바람직한 조건하에서 반응이 효과적이라면, 10 내지 24 시간의 기간이면 일반적으로 충분하다.

아미노 보호기가 특히 알릴옥시카르보닐기일 때, 부반응이 감소될 수 있는 잇점을 가진 팔라듐 및 트리페닐포스핀 또는 니켈 테트라카르보닐의 결합을 사용하여 아미노 보호기를 간단히 제거할 수 있다.

카르복시 보호기가 저급 알킬기 또는 알릴기일 때, 보호된 화합물을 산 또는 염기로 처리하여카르복시 보호기를 제거할 수 있다.

적절한 산으로는 염산, 황산, 인산 및 브롬산을 포함한다. 상기 화합물의 다른 부분에 대해 부작용만 없다면, 염기의 특성은 임계적이지 않다. 바람직한 염기로는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 탄산알칼리 금속; 소듐 히드록시드 또는 포타슘 히드록시드와 같은 알칼리 금속 히드록시드; 및 메탄올에 용해된 암모니아 농축 용액을 포함한다.

그러나, 염기를 사용한 가수분해는 때때로 이성질화 반응을 수반하다.

반응은 일반적으로 용매의 존재하에서 바람직하게 효과적이다. 반응 또는 사용된 시약에 대한 부작용이 없고 시약을 최소한 어느 정도 용해시킬 수 있다면 사용되는 용매의 특성에 대해서 특별한 제한이 없다. 적절한 용매의 예로는 물; 또는 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올 또는 프로판올) 또는 에테르(예를 들어, 테트라히드로푸란 또는 디옥산) 과 같은 하나 이상의 유기 용매와 물의 혼합물을 포함한다.

반응은 넓은 온도 범위상에서 일어날 수 있고, 정확한 반응온도는 본 발명에서 임계적이지 않다. 일반적으로, 0℃ 내지 150℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응 소요시간도 많은 요소, 특히 반응온도 및 사용되는 시약 및 용매의 특성에 따라 다양해질 수 있다. 그러나, 상기에서 개괄적으로 설명한 바람직한 조건하에서 반응이 효과적이라면, 일반적으로 1 내지 10 시간의 기간으로 충분하다.

카르복시 보호기가 디페닐케틸기와 같은 디아릴 메틸기이면, 보호된 화합물을 바람직하기로는 용매의 존재하에서 산으로 처리하여 카르복시 보호기를 제거하는 것이 일반적으로 바람직하다.

본 반응에서 사용될 수 있는 바람직한 용매로는 아니솔과 같은 방향족 탄화수소를 포함하고; 바람직한 산으로는 트리플루오로아세트산과 같은 유기플루오라이드를 포함한다.

반응은 넓은 온도 범위상에서 일어날 수 있고, 정확한 반응온도는 본 발명에서 임게적이지 않으나, 이 분야에서 공지된 것과 같이, 정확한 바람직한 온도는 많은 요소, 특히 시약 및 용매의 특성 뿐만아니라, 사용된 산의 특성에 따라 다양하다. 일반적으로, 약 실온의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응 소요시간은 많은 요소, 특히 반응온도 및 사용된 시약, 산 및 용매의 특성에 따라 다양해질 수 있다. 그러나, 상기에서 개괄적으로 설명한 바람직한 조건하에서 반응이 효과적이라면, 30 분 내지 10 시간의 기간으로 일반적으로 충분하다.

카르복시 보호기가 아르알킬기 또는 저급할로알킬기이면, 카르복시 보호기는 바람직하기로는 용매의 존재하에서 환원 반응에 의해 일반적으로 바람직하게 제거된다.

환원적 탈보호기 반응에서, 카르복시 보호기가 저급 할로알킬기이면, 아연 및 아세트산을 결합하여 사용한 화학적 환원 반응으로 바람직하게 제고하고; 카르복시 보호기가 아르알킬기이면 목탄상의 팔라듐 또는 수소 존재하에서의 백금과 같은 촉매를 사용한 화학적 환원반응으로 일반적으로 바람직하게 효가적이다. 반응 또는 사용되는 시약에 대해 부작용이 없고, 시약을 최소한 어느 정도 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 특성에 특별한 제한은 없다. 적절한 용매의 예로는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올; 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르; 아세트산과 같은 지방산; 및 물과 이들 유기용매중의 하나 이사의 혼합물을 포함한다.

반응은 넓은 온도 범위상에서 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 임계적이지 않다. 일반적으로, 0℃ 내지 약 실온의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응 소요 시간은 많은 요소, 특히 반응온도 및 사용되는 시약 및 용매의 특성에 따라 다양해질 수 있다. 그러나, 상기에서 개괄적으로 설명한 바람직한 조건하에서 반응이 효과적이면, 5 분 내지 12 시간의 기간으로 일반적으로 충분하다.

카르복시 보호기가 알콕시 메틸기이면 바람직하기로는 용매의 존재하에서, 카르복시 보호기는 보호된 화합물을 산으로 처리하여 일반적으로 바람직하게 제거될 수 있다.

사용된 산의 특성에 대한 특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 반응에서 일반적으로 사용되는 어떠한 브뢴스테드산이라도 여기에서 동일하게 사용될 수 있다. 바람직한 산으로는 염산 또는 황산과 같은 무기산; 아세트산 모노 p-톨루엔 술폰산과 같은 유기산을 포함한다.

반응은 일반적으로 용매의 존재하에서 바람직하P 효과적이다. 반응 또는 사용되는 시약에 부작용이 없고 시약을 최소한 어느 정도 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 특성에 특별한 제한은 없다. 적절한 용매의 예로는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올; 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르; 및 물과 하나이상의 상기의 유기 용매의 혼합물을 포함한다.

반응은 넓은 온도 범위상에서 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 임계적이지 않다. 일반적으로, 0℃ 내지 50℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응 소요시간도 많은 소요, 특히 반응온도 및 사용된 시약 및 용매의 특성에 따라 다양할 수 있다. 그러나, 상기에서 개괄적으로 설명한 바람직한 조건하에서 반응이 효과적이면, 10 분 내지 18 시간의 기간으로 일반적으로 충분하다.

카르복시 보호기는 암모니아를 사용하여 종래의 수다능로 또한 수행될 수 있으나, 이 경우에 아미드화 반응이 때때로 수반된다.

원한다면, 상기에서 전술한 것과 같이 제조한 카르복실산 화합물의 알칼리 금속염은 종래의 방법으로, 물과 에틸아세테이트와 같은 물과 혼합할 수 없는 용매의 혼합물내에서 유리 카르복식산을 용해시키고, 탄산칼륨 또는 탄산수소나트륨과 같은 탄산알칼리금속 또는 탄산수소알칼리금속의 수용액을 적절한 온도, 예를 들어 0℃ 내지 실온의 온도에서 첨가하고, pH를 약 7 로 맞추고, 이어서 혼합물로부터 분리한 침전물을 예를 들어 여과로 수거하여 제조할 수 있다.

또한, 원한다면, 유리칼복실산 화합물 또는 카르복실산 염을 예를 들어 약 2 당량의 염기(바람직하기로는 트리에틸아민 또는 디시클로헥실아민과 같은 유기염기, 소듐 히드라이드 같은 알칼리 금속 히드라이드, 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 탄산 또는 탄산수소 알칼리 금속) 와 반응시키고; 연속하여 그 생성물을 적절한 아크릴레이트화제(원한는 에스테르기를 도입시키기 위해 공지의 물질로부터 선택), 예를 들어 아세트 옥시메틸 클로라이드 또는 프로피오닐옥시메틸 브로마이드와 같은 지방족 아크릴 옥시메틸 할라이드; 1-메톡시카르보닐 옥시에틸클로라이드 또는 1-에톡시카르보닐옥시에틸 요오드와 같은 1-(저급 알콕시) 카르보닐옥시에틸 할라이드 3 프탈리딜 할라이드; 또는(2-옥소-5-메틸-1, 3-디옥솔렌-4-일) 메틸 할라이드와 반응시켜 생체내에서 쉽게 가수분해될 수 있는 에스테르기를 가지는 에스테르 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 일반적으로 용매의 존재하에서 바람직하게 효과적이다. 반응 또는 사용되는 시약에 대한 부작용이 없고 시약을 최소한 어느 정도 용해시킬 수 있다면 사용되는 용매의 특성에 대한 특별한 제한은 없다. 적절한 용매의 예로는, 테트라히드로푸란과 같은 에테르; N, N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 또는 트리에틸 포스페이트와 같은 극성 용매를 포함한다.

반응은 넓은 온도 범위상에서 일어날 수 있고, 정확한 반응온도는 본 발명에서 임게적이지 않다. 일반적으로, 0℃ 내지 100℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응 소요 기간도 많은 요소, 특히 반응온도 및 사용된 시약 및 용매의 특성에 따라 매우 다양해질 수 있다. 그러나, 상기에서 개괄적으로 설명한 바람직한 조건하에서 반응이 효과적이라면, 0.5 내지 10 시간의 기간이면 일반적으로 충분하다.

본 발명의 화합물을 제조하기 위해 사용된 카르복실산 화합물은 시판되고 있으며, 적절한 방법, 예를 들어 하기의 반응 도표의 단계 78 에서 단계 99 를 통해 기술한 방법으로 제조할 수 있다.

상기 식중에서 :

R^A는 1 내지 4개의 탄소원자를 포함하는 알킬기를 나타내고;

R^B및 R^C는 알킬기, 아릴기 또는 아르알킬기를 나타내고;

R^D는 알킬기, 아릴기 또는 아르알킬기를 나타내고;

R^D´는 알킬기, 아릴기, 아르알킬기 또는 할로겐 치환된 알킬기를 나타내고;

R^E는 알킬기, 아릴기 또는 아르알킬기를 나타내고;

R^F는 트리알킬실릴기를 나타낸다.

X는 할로겐원자를 나타내고;

Z는 수소원자 또는 R^DCO(식중, R^D는 전술한 것과 동일하다)를 나타낸다.

상기에서 언급한 알킬, 아릴, 아르알킬 및 할로겐 치환된 알킬기 및 할로겐원자의 예는 치환체 A, B 및 C에 포함되는 유사한 기 및 원자와의 관계에서 전술한 것과 동일하다.

[단계 78]

본 단계에서, 일반식(LXV)의 화합물을 일반식 R^DCOX(식중에서 R^D및 X는 전술한 것과 동일하다)의 치환된 옥시카르보닐 할라이드와 바람직하기로는 불활성 용매내에서, 및 염기의 존재하에서 반응시켜 일반식(LXVI)의 화합물을 제조할 수 있다.

이 반응에서 사용될 수 있는 적절한 용매로는 물과 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 하나 이상의 에테르의 혼합물을 포함한다.

사용되는 염기의 특성에 관한 특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 종래의 반응에서 일반적으로 사용되는 모든 염기가 여기에서 동일하게 사용될 수 있다. 바람직한 무기 염기의 예로는 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산리튬과 같은 탄산알칼리금속; 및 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드, 바륨 히드록시드 또는 리튬히드록시드와 같은 알칼리금속 히드록시드를 포함한다. 바람직한 유기 염기의 예로는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)-피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로 [4.3.0] 논-5-엔, 1,4-디아자비시클로 [2.2.2] 옥탄 및 1,8-디아지비시클로 [5.4.0] 운덱-7-엔을 포함한다. 이들 중 알칼리금속 히드록시드 및 유기 염기(특히, 피리딘, N-메틸모르폴린 및 1,8-디아자비시클로 [5.4.0] 운덱-7-엔)이 바람직하다.

반응 종결후, 공지의 수단으로 반응 혼합물로부터 생성물을 회수할 수 있다. 예를 들어, 하나의 적절한 회수방법은 하기의 절차를 포함한다. 불용성 물질을 여거하고; 용매를 증류 제거하고; 반응 혼합물을 물에 쏟아 붓고; 염산 또는 황산과 같은 무기산으로 혼합물을 산화시키고; 벤젠, 디에틸에테르 또는 에틸 아세테이트와 같은 물과 혼합할 수 없는 용매로 혼합물을 추출하고; 추출물로부터 용매를 증류 제거한다. 일반적으로, 생성물을 더 이상의 정제없이 다음 단계의 출발물질로서 사용할 수 있다. 그러나, 원한다면, 생성물을 다양한 크로마토그래피 기술 또는 재결정화로 더 정제할 수 있다.

[단계 79]

본 단계에서는, 일반식(LXV)의 화합물을 바람직하게는 불활성 용매에서, 산의 존재하에 식 R^AOH(여기서 R^A는 상기에 정의한 바와 같다)의 알코올과 반응시켜 식(LXVII)의 화합물을 제조한다.

본 발명에 이용될 수 있는 바람직한 용매에는 메탄올 및 에탄올 등과 같은 알코올류가 포함된다. 이용되는 산의 성질에 대한 특별한 제한은 없으며, 산 촉매로서 이와 같은 형태의 통상적 반응에 사용할 수 있는 어떤 산이 여기서 동등하게 사용될 수 있다. 바람직한 브론스테드산의 예에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 과염소산 또는 인산 등과 같은 무기산, 아세트산, 포름산, 옥살산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산 및 트리플루오로메탄술폰산 등과 같은 유기산이 포함된다. 바람직한 루이스산의 예에는 염화아연, 삼염화주석, 삼염화보론, 삼불화보론 및 삼브롬화보론이 포함된다. 이들 중에서, 무기산(특히 황산)이 바람직하다.

이 반응이 완결된 다음, 그 생성물은 통상적 수단으로 반응 혼합물로부터 회수될 수 있다. 예컨대, 하나의 적당한 회수 절차는, 불용성 물질을 여과제거하고; 용매를 증류제거하며; 반응 혼합물을 물에 부어 넣고; 염산 또는 황산 등과 같은 무기산으로 반응물을 산성화하여; 벤젠, 디에틸에테르 또는 에틸아세테이트 등과 같은 물-불혼화성 용매로 혼합물을 추출하고; 추출물에서 용매를 증류 제거하는 것을 포함한다. 통상, 그 생성물은 어떤 추가의 정제없이 다음 단계의 출발물질로 사용할 수 있다. 그러나, 원한다면 생성물은 각종 크로마토그래피 기술 또는 재결정으로써 추가로 정제될 수 있다.

[단계 80]

본 단계에서는 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에서, 염기의 존재하에 식(LXV)의 화합물을 식 R^FX(여기서 R^F및 X는 상기에 정의한 바와 같다)의 트리-치환 실릴 할라이드와 반응시켜 식(LXVIII)의 화합물을 제조한다.

본 반응에 이용될 수 있는 적당한 용매는 물과, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산 등과 같은 에테르류의 하나 이상의 혼합물을 포함한다.

이용되는 염기의 성질에 대한 특별한 제한은 없으며, 이와 같은 유형의 통상적 반응에 사용하는 어떤 염기가 여기에 동등하게 사용될 수 있다. 바람직한 무기 염기의 예에는 알칼리 금속 카르보네이트류, 예컨대 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트 또는 리튬 카르보네이트; 알칼리 금속 히드록사이드류, 예컨대 소듐히드록사이드, 포타슘 히드록사이드, 바륨 히드록사이드 또는 리튬 히드록사이드가 포함된다. 바람직한 유기 염기의 예에는, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔이 포함된다. 이들 중에서, 알칼리 금속 히드록사이드류 및 유기 염기(특히, 피리딘, N-메틸-모노폴린 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔)이 바람직하다.

반응이 완결된 다음, 그 생성물은 통상의 방법으로 반응 혼합물로부터 회수될 수 있다. 예컨대, 하나의 적당한 회수절차는, 불용성 물질을 여과 제거하고; 용매를 증류 제거하며; 반응 혼합물을 물에 부어 넣고; 염산 또는 황산 등과 같은 무기산으로 혼합물을 산성화시키며; 벤젠, 디에틸 에테르 또는 에틸 아세테이트 등과 같은 물-불혼화성 용매로 혼합물을 추출하고; 추가물로부터 용매를 증류 제거한다. 통상, 이 생성물은 어떤 추가의 정제 없이 다음 단계의 출발물질로 사용할 수 있다. 그러나, 원한다면 이 생성물은 각종의 크로마토그래피 기술 또는 재결정으로써 정제될 수 있다.

[단계 81]

본 단계에서는, 바람직하게는 불활성 용매에서 식(LXVII)의 화합물을 산화제와 반응시켜, 식(LXIX)의 화합물이 제조된다.

본 반응에 이용될 수 있는 바람직한 용매에는 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤 등과 같은 케톤류 및 물과 이들 케톤류의 하나 이상의 혼합물이 포함된다.

본 반응에 이용되는 산화제의 성질에 관한 특별한 제한은 없으며, 통상의 산화 반응에 일반적으로 사용되는 어떤 산화제가 동등하게 여기서 사용될 수 있다. 바람직한 무기 금속 산화제의 예에는 과망간산 칼륨 또는 이산화망간 등과 같은 산화마그네슘 및 그의 유도체; 사산화 루테늄과 같은 산화루테늄; 이산화 셀레늄과 같은 산화 셀레늄; 염화 제2철 같은 철 화합물; 사산화오스뮴과 같은 오스뮴 화합물; 산화 은과 같은 은 화합물; 아세트산 수은과 같은 수은 화합물; 산화 납 또는 사산화 납 등과 같은 납 화합물; 크롬산 칼륨, 크롬산 및 황산 착물, 또는 크롬산 및 피리딘 착물 등과 같은 크롬산 화합물; 및 세륨 암모늄 니트레이트 등과 같은 세륨 화합물 등이 포함된다. 바람직한 무기 할로겐 함유 산화제의 예에는, 염소, 브롬 또는 요오드 분자 등과 같은 할로겐 분자가 포함된다. 기타 바람직한 무기 산화제의 예에는 과요오드산 나트륨과 같은 과요오드산염; 오존; 과산화수소수; 아질산과 같은 아질산염; 아염소산칼륨 또는 아염소산 나트륨 등과 같은 아염소산 화합물; 과황산 칼륨 또는 과황산 나트륨 등과 같은 과황산 화합물 등이 포함된다. 바람직한 유기 산화제의 예에는 디시클로헥실카르보디이미드, 옥살릴 클로라이드, 아세트산 무수물 또는 오산화인 착물, 또는 피리딘 및 무수황산 착물 등과 같이 디메틸 술폭사이드 산화에 사용되는 유기 산화제; t-부틸 퍼옥사이드와 같은 퍼옥사이드류; 트리페닐메틸 양이온과 같은 안정한 양이온; N-브로모숙신이미드 등과 같은 숙신이미드류; t-부틸 히드로클로라이트 등과 같은 히드로클로라이트 화합물; 아조디카르복실레이트와 같은 아조디카르복실산 화합물; 디메틸 디술피드, 디페닐 디술피드 또는 디피리딜 디술피드 등과 같은 트리페닐포스핀 및 디술피드류의 혼합물; 질산 메틸과 같은 질산염류; 사브롬화 탄소와 같은 테트라할로겐 화합물; 및 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논 등이 포함된다.

반응이 완결된 다음, 그 생성물은 통상의 방법으로 반응 혼합물로부터 회수될 수 있다. 예컨대, 하나의 적당한 반응은, 불용성 물질을 제거하고; 용매를 증류 제거시키며; 반응 혼합물을 물에 부어 넣고; 염산 또는 황산 등과 같은 무기산으로 혼합물을 산성화하여; 벤젠, 디에틸에테르 또는 에틸 아세테이트 등과 같은 물-불혼화성 용매로 혼합물을 추출하고; 추출물로부터 용매를 증류 제거하는 것을 포함한다. 통상, 이 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에 출발물질로 사용할 수 있다. 그러나, 원한다면 생성물은 각종의 크로마토그래피 기술 또는 재결정으로써 추가로 정제될 수 있다.

[단계 82]

본 단계에서는 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에서, 염기의 존재하에 식(LXVII)의 화합물을 식 R^EX(여기서, R^E및 X는 상기에 정의한 바와 같다)의 알킬, 아릴 또는 아르알킬 할라이드와 반응시켜 식(LXX)의 화합물을 제조한다.

본 발명에 이용될 수 있는 용매의 예에는 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 페트롤륨 에테르 등과 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소류; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 등과 같은 에테르류; 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메칠 이소 부틸케톤, 이소포렌 또는 시클로헥사논 등과 같은 케톤류; 니트로에탄 또는 니트로벤젠 등과 같은 니트로 화합물; 및 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴 등과 같은 니트릴류가 포함된다.

본 반응에 이용될 수 있는 염기의 예에는, 특히, 알칼리 금속 카르보네이트류(가령, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트 또는 리튬 카르보네이트) 및 알칼리 금속 히드록사이드류(가령, 소듐히드록사이드, 포타슘 히드록사이드, 바륨 히드록사이드 또는 리튬 히드록사이드) 등과 같은 무기 염기; 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 등과 같은 유기염기가 포함된다. 이들 중에서, 알칼리 금속 히드록사이드 및 유기 염기(특히, 피리딘, N-메틸모르폴린 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔)이 바람직하다.

반응이 완결된 다음, 그 생성물은 통상의 방법으로 반응 혼합물로부터 회수될 수 있다. 예컨대, 하나의 적당한 반응은, 불용성 물질을 제거하고; 용매를 증류 제거시키며; 반응 혼합물을 물에 부어 넣고; 염산 또는 황산 등과 같은 무기산으로 혼합물을 산성화하여; 벤젠, 디에틸에테르 또는 에틸 아세테이트 등과 같은 물-불혼화성 용매로 혼합물을 추출하고; 추출물로부터 용매를 증류 제거하는 것을 포함한다. 통상, 이 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에 출발물질로 사용할 수 있다. 그러나, 원한다면 생성물은 각종의 크로마토그래피 기술 또는 재결정으로써 추가로 정제될 수 있다.

[단계 83]

본 단계에서는 바람직하게는 불활성 용매하에서, 염기의 존재하에 식(LXVII)의 화합물을 할로겐화제 또는 술포닐 할라이드와 반응시켜, 식(LXXII)의 화합물을 제조한다.

본 발명에 이용될 수 있는 용매의 예에는 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 페트롤륨 에테르 등과 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필 에테르 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸에테르 등과 같은 에테르류; 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메칠 이소부틸 케톤, 이소포론 또는 시클로헥사논 등과 같은 케톤류; 니트로에탄 또는 니트로벤젠 등과 같은 니트로 화합물; 및 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴 등과 같은 니트릴류가 포함된다.

사용될 수 있는 바람직한 할로겐화제에는 티오닐 클로라이드 및 옥살릴 클로라이드가 포함된다.

사용될 수 있는 바람직한 술포닐 할라이드류에는 메탄술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드 및 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드가 포함된다.

반응이 완결된 다음, 그 생성물은 통상의 방법으로 반응 혼합물로부터 회수될 수 있다. 예컨대, 하나의 적당한 회수 절차는 불용성 물질을 여과 제거하고; 용매를 증류 제거하며; 물에 반응 혼합물을 부어 넣고; 염산 또는 황산 등과 같은 무기산으로 혼합물을 산성화하며; 벤젠, 디에틸에테르 또는 에틸 아세테이트 등과 같은 물-불혼화성 용매로 혼합물을 추출하고 추출물로부터 용매를 증류 제거하는 것을 포함한다. 통상, 이 생성물은 어떤 추가의 정제 없이 다음 단계의 출발 물질로 사용할 수 있다. 그러나, 원한다면 생성물은 각종의 크로마토그래피 기술 또는 재결정으로써 추가로 정제될 수 있다.

[단계 84]

본 단계에서는, 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에서, 염기의 존재하에 단계 82에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 식(LXX)의 화합물을 가수분해하여 식(LXXI)의 화합물을 제조한다.

이 반응은 용매의 존재하에서 정규적이고 바람직하게 실시된다. 이용되는 용매의 성질에 관하여 특별한 제한은 없으나, 단 용매는 반응 또는 관련된 시약에 역효과가 없으며, 적어도 어느 정도의 시약을 용해할 수 있어야 한다. 적당한 용매의 예에는 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 페트롤륨 에테르 등과 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소류; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 등과 같은 에테르류; 및 물과 상기 에테르류의 하나 이상의 혼합물이 포함된다.

본 반응에 이용될 수 있는 바람직한 염기의 예에는, 특히, 알칼리 금속 카르보네이트류(가령, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트 또는 리튬 카르보네이트) 및 알칼리 금속 히드록사이드류(가령, 소듐히드록사이드, 포타슘 히드록사이드, 바륨 히드록사이드 또는 리튬 히드록사이드) 등과 같은 무기 염기; 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 등과 같은 유기염기가 포함된다. 이들 중에서, 알칼리 금속 히드록사이드 및 유기 염기(특히, 피리딘, N-메틸모르폴린 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔)이 바람직하다.

반응이 완결된 다음, 그 생성물은 통상의 방법으로 반응 혼합물로부터 회수될 수 있다. 예컨대, 하나의 적당한 반응은, 불용성 물질을 제거하고; 용매를 증류 제거시키며; 반응 혼합물을 물에 부어 넣고; 염산 또는 황산 등과 같은 무기산으로 혼합물을 산성화하여; 벤젠, 디에틸에테르 또는 에틸 아세테이트 등과 같은 물-불혼화성 용매로 혼합물을 추출하고; 추출물로부터 용매를 증류 제거하는 것을 포함한다. 통상, 이 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에 출발물질로 사용할 수 있다. 그러나, 원한다면 생성물은 각종의 크로마토그래피 기술 또는 재결정으로써 추가로 정제될 수 있다.

[단계 85]

본 단계에서, 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에서, 식(LXXII)의 화합물을 아지드화제와 반응시켜 식(LXXIV)의 화합물을 수득한다.

본 반응에 이용될 수 있는 바람직한 용매에는 디메틸포름아마이드 또는 디메틸아세타미드가 포함된다.

본 반응에 이용될 수 있는 바람직한 아지드화제에는 리튬 아지드 또는 소듐 아지드 등과 같은 알칼리 금속 아지드류가 포함된다.

반응이 완결된 다음, 그 생성물은 통상의 방법으로 반응 혼합물로부터 회수될 수 있다. 예컨대, 하나의 적당한 반응은, 불용성 물질을 제거하고; 용매를 증류 제거시키며; 반응 혼합물을 물에 부어 넣고; 염산 또는 황산 등과 같은 무기산으로 혼합물을 산성화하여; 벤젠, 디에틸에테르 또는 에틸 아세테이트 등과 같은 물-불혼화성 용매로 혼합물을 추출하고; 추출물로부터 용매를 증류 제거하는 것을 포함한다. 통상, 이 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에 출발물질로 사용할 수 있다. 그러나, 원한다면 생성물은 각종의 크로마토그래피 기술 또는 재결정으로써 추가로 정제될 수 있다.

[단계 86]

본 단계에서는, 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에서, 염기의 존재하에 식(LXXIV)의 화합물을 가수분해하여 식(LXXIX)의 화합물을 제조한다. 이 반응은 단계 84에 기재된 바와 동일한 방법으로 수행될 수 있는 것과 본질적으로 동일하다.

[단계 87]

본 단계에서는, 단계 86에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 식(LXXIV)의 화합물을 환원제와 접촉시켜 식(LXXV)의 화합물을 제조한다.

이 반응은 용매의 존재하에서 정규적이고 바람직하게 실시된다. 이용되는 용매의 성질에 관하여 특별한 제한은 없으나, 단 용매는 반응 또는 관련된 시약에 역효과가 없으며, 적어도 어느 정도의 시약을 용해할 수 있어야 한다. 적당한 용매의 예에는 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 페트롤륨 에테르 등과 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소류; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠 등과 같은 할로겐화 탄화수소류; 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 또는 디에틸 카르보네이트 등과 같은 에스테르류; 디에틸에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 등과 같은 에테르류; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀 알코올, 디에틸렌 글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올 또는 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 등과 같은 알코올류, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메칠 이소부틸 케톤, 이소포론 또는 시클로헥사논 등과 같은 케톤류; 니트로에탄 또는 니트로벤젠 등과 같은 니트로 화합물; 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴 등과 같은 니트릴류; 포름아마이드, 디메틸포름아마이드, 디메틸아세타미드 또는 헥사메틸인산 트리아마이드 등과 같은 아마이드류; 및 디메틸 술폭사이드 또는 술폴란 등과 같은 술폭사이드류가 포함된다.

본 단계의 환원은 하기와 같은 어떤 적당한 환원제를 사용하여, 통상의 방법으로 수행될 수 있다.

(1) 알루미늄 클로라이드를 함유하는 수성 메탄올 또는 염산을 함유하는 수성아세톤 중에서 아연을 사용하는 반응;

(2) 소듐 보로하이드라이드 또는 리튬 보로하이드라이드 등과 같은 알칼리 금속 보로하이드라이드; 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 리튬 트리에톡시알루미늄 하이드라이드 등과 같은 알류미늄 하이드라이드; 메탄올 또는 에탄올 등과 같은 알코올, 테트라히드로푸란과 같은 에테르 또는 이들 용매 하나 이상의 혼합물중의 소듐 텔루륨 하이드라이드와 같은 하이드라이드 시약을 사용하는 반응;

(3) 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 등과 같은 알코올, 테트라히드로푸란 또는 디옥산 등과 같은 에테르, 아세트산과 같은 지방산, 또는 물 및 상기 유기용매 하나 이상의 혼합물에서, 주변 온도로 탄소상 팔라듐, 백금 또는 라니 니켈 등과 같은 촉매를 사용하는 촉매 환원 반응;

(4) 알루미늄 클로라이드, 사염화주석 또는 시염화티탄 등과 같은 루이스산과 함께 트리에틸실릴 하이드라이드 또는 트리페닐실릴 하이드라이드 등과 같은 수소화 규소를 사용하는 반응;

(5) 촉매로서 라디칼 개시제, 예컨대 아조비스이소부티로니트릴 또는 트리페닐보론의 존재하에 트리부틸틴 하이드라이드, 트리페닐틴 하이드라이드 또는 디부틸틴 하이드라이드 등과 같은 라디칼 환원제를 사용하는 반응.

반응이 완결된 다음, 그 생성물은 통상의 방법으로 반응 혼합물로부터 회수할 수 있다. 예컨대, 하나의 적당한 반응은, 불용성 물질을 제거하고; 용매를 증류 제거시키며; 반응 혼합물을 물에 부어 넣고; 염산 또는 황산 등과 같은 무기산으로 혼합물을 산성화하여; 벤젠, 디에틸에테르 또는 에틸 아세테이트 등과 같은 물-불혼화성 용매로 혼합물을 추출하고; 추출물로부터 용매를 증류 제거하는 것을 포함한다. 통상, 이 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에 출발물질로 사용할 수 있다. 그러나, 원한다면 생성물은 각종의 크로마토그래피 기술 또는 재결정으로써 추가로 정제될 수 있다.

[단계 88]

본 단계에서는, 바람직하게는 불활성 용매하에서, 염기의 존재하에 식(LXXV)의 화합물을 가수분해하여 식(LXXVI)의 화합물을 제조한다. 이 반응은 단계 84에 기재된 바와 동일한 방법으로 수행될 수 있는 것과 본질적으로 동일하다.

[단계 89]

본 단계에서는, 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에서 염기 존재하에 식(LXXVI)의 화합물을 아실화제, 예컨대 식 R^DCOX, R^DCO.O.COR^D, R^DCO.O.COOMe 또는 R^DCD.O.COOEt(여기서, R^D, Me, Et 및 X는 상기 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시켜 식(LXXVII)의 화합물을 제조한다. 이 반응은 단계 80에 지재된 바와 동일한 방법으로 수행될 수 있는 것과 같은 본질적으로 동일하다.

[단계 90]

본 단계에서는, 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에서, 염기의 존재하에 식(LXXVI)의 화합물을 옥시카르보닐 할라이드와 반응시켜 식(LXXVIII)의 화합물을 제조한다. 이 반응은 단계 80에 기재된 바와 동일한 방법으로 수행될 수 있는 것과 본질적으로 동일하다.

반응이 완결된 다음, 그 생성물은 통상의 방법으로 반응 혼합물로부터 회수할 수 있다. 예컨대, 하나의 적당한 반응은, 불용성 물질을 제거하고; 용매를 증류 제거시키며; 반응 혼합물을 물에 부어 넣고; 염산 또는 황산 등과 같은 무기산으로 혼합물을 산성화하여; 벤젠, 디에틸에테르 또는 에틸 아세테이트 등과 같은 물-불혼화성 용매로 혼합물을 추출하고; 추출물로부터 용매를 증류 제거하는 것을 포함한다. 통상, 이 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에 출발물질로 사용할 수 있다. 그러나, 원한다면 생성물은 각종의 크로마토그래피 기술 또는 재결정으로써 추가로 정제될 수 있다.

[단계 91]

본 단계에서는, 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에서, 염기의 존재하에 식(LXXII)의 화합물을 식 R^CCOSH(여기서, R^C는 상기에 정의한 바와 같다)의 티오카르복실산 화합물과 반응시켜 식(LXXX)의 화합물을 제조한다.

이 반응은 용매의 존재하에서 정규적이고 바람직하게 실시된다. 이용되는 용매의 성질에 관하여 특별한 제한은 없으나, 단 용매는 반응 또는 관련된 시약에 역효과가 없으며, 적어도 어느 정도는 시약을 용해할 수 있어야 한다. 적당한 용매의 예에는, 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 페트롤륨 에테르 등과 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소류; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠 등과 같은 할로겐화 탄화수소류; 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 또는 디에틸 카르보네이트 등과 같은 에스테르류; 디에틸에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 등과 같은 에테르류; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀 알코올, 디에틸렌 글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올 또는 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 등과 같은 알코올류, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메칠 이소부틸 케톤, 이소포론 또는 시클로헥사논 등과 같은 케톤류; 니트로에탄 또는 니트로벤젠 등과 같은 니트로 화합물; 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴 등과 같은 니트릴류; 포름아마이드, 디메틸포름아마이드, 디메틸아세타미드 또는 헥사메틸인산 트리아마이드 등과 같은 아마이드류; 및 디메틸 술폭사이드 또는 술폴란 등과 같은 술폭사이드류가 포함된다.

본 반응에 사용될 수 있는 바람직한 염기의 예로는 하기의 염기들이 포함된다 : 무기 염기, 특히 알칼리 금속 탄산염(예; 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산리튬) 및 알칼리 금속 수소화물(예; 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수산화바륨 또는 수산화리튬); 및 유기 염기, 예를 들면 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로 [4.3.0] 논-5-엔, 1,4-디아자비시클로 [2.2.2] 옥탄 및 1,8-디아자비시클로 [5.4.0] 운덱-7-엔. 이들 중, 알칼리 금속 수산화물 및 유기 염기(특히, 피리딘, N-메틸모르폴린 또는 1,8-디아자비시클로 [5.4.0] 운덱-7-엔)가 선호된다.

반응 완결 후, 종래 방법에 의해 반응 혼합물로부터 생성물을 회수할 수 있다. 예를 들면, 한 적당한 회수방법은 불용성 물질을 여과 제거하고; 용매를 증류 제거하며; 반응 혼합물을 물에 붓고; 염산 또는 황산과 같은 무기산으로 혼합물을 산성화하여; 벤젠, 디에틸 에테르 또는 에틸 아세테이트와 같은 수불혼화성 용매로 혼합물을 추출하고; 추출물에서 용매를 증류 제거하는 단계들을 포함한다. 일반적으로, 이 생성물은 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 출발 물질로 사용할 수 있다. 그러나, 필요하다면, 매우 다양한 크로마토그래피 기술 또는 재결정에 의해 생성물을 추가로 정제할 수 있다.

[단계 92]

본 단계에서는, 바람직하게는 불활성 용매 및 산의 존재하에, 단계 91에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 화학식(LXXX)의 화합물을 알코올과 반응시킴으로써 화학식(LXXXI)의 화합물을 제조할 수 있다.

반응은 통상, 용매 존재하에서 바람직하게 수행된다. 용매가 반응 또는 포함되는 시약에 역효과를 미치지 않고, 적어도 시약을 다소 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한이 있지는 않다. 적당한 용매의 예로는 하기 용매들이 포함된다 : 지방족 탄화수소, 예를 들면, 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유 에테르; 방향족 탄화수소, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌; 할로겐화 탄화수소, 예를 들면, 메틸렌 클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠; 에스테르, 예를 들면, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 또는 디에틸 카르보네이트; 에테르, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르; 알코올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀 알코올, 디에틸렌 글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올 또는 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르; 케톤, 예를 들면, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메칠 이소부틸 케톤, 이소포론 또는 시클로헥산온; 니트로 화합물, 예를 들면, 니트로에탄 또는 니트로벤젠; 니트릴, 예를 들면, 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴; 아미드, 예를 들면, 포름아마이드, 디메틸포름아마이드, 디메틸아세타미드 또는 헥사메틸인산 트리아마이드; 및 술폭시드, 예를 들면, 디메틸 술폭시드 또는 술폴란.

유사하게, 사용되는 산의 성질에 특별한 제한이 있지는 않으며, 종래 반응에서 산 촉매로서 사용될 수 있는 어떠한 산이라도 동등하게 여기에서 사용할 수 있다. 바람직한 산으로는 하기 산이 포함된다 : 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 과염소산 또는 인산; 유기 브뢴스테르산, 예를 들면, 아세트산, 포름산, 옥살산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산 및 트리플루오로메탄술폰산; 및 루이스산, 예를 들면, 염화아연, 사염화주석, 삼염화 붕소, 삼플루오르화 붕소 및 삼브롬화 붕소. 이들 중, 무기산(특히, 염산)이 선호된다.

메탄올이 바람직한 알코올이다.

반응 완결 후, 종래 방법에 의해 반응 혼합물로부터 생성물을 회수할 수 있다. 예를 들면, 한 적당한 회수방법은 불용성 물질을 여과 제거하고; 용매를 증류 제거하며; 반응 혼합물을 물에 붓고; 염산 또는 황산과 같은 무기산으로 혼합물을 산성화하여; 벤젠, 디에틸 에테르 또는 에틸 아세테이트와 같은 수불혼화성 용매로 혼합물을 추출하고; 추출물에서 용매를 증류 제거하는 단계들을 포함한다. 일반적으로, 이 생성물은 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 출발 물질로 사용할 수 있다. 그러나, 필요하다면, 매우 다양한 크로마토그래피 기술 또는 재결정에 의해 생성물을 추가로 정제할 수 있다.

[단계 93]

본 단계에서는, 단계 92에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 화학식(LXXXI)의 화합물을 은염과 반응시킴으로써 화학식(LXXXII)의 화합물을 제조할 수 있다.

반응은 통상, 용매 존재하에서 바람직하게 수행된다. 용매가 반응 또는 포함되는 시약에 역효과를 미치지 않고, 적어도 시약을 다소 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한이 있지는 않다. 적당한 용매의 예로는 하기 용매들이 포함된다 : 지방족 탄화수소, 예를 들면, 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유 에테르; 방향족 탄화수소, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌; 에스테르, 예를 들면, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 또는 디에틸 카르보네이트; 에테르, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르; 알코올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀 알코올, 디에틸렌 글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올 또는 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르; 케톤, 예를 들면, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메칠 이소부틸 케톤, 이소포론 또는 시클로헥산온; 니트로 화합물, 예를 들면, 니트로에탄 또는 니트로벤젠; 니트릴, 예를 들면, 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴; 아미드, 예를 들면, 포름아마이드, 디메틸포름아마이드, 디메틸아세타미드 또는 헥사메틸인산 트리아마이드; 및 술폭시드, 예를 들면, 디메틸 술폭시드 또는 술포란.

아세트산은이 바람직한 은염이다.

반응 완결 후, 종래 방법에 의해 반응 혼합물로부터 생성물을 회수할 수 있다. 예를 들면, 한 적당한 회수방법은 불용성 물질을 여과 제거하고; 용매를 증류 제거하며; 반응 혼합물을 물에 붓고; 염산 또는 황산과 같은 무기산으로 혼합물을 산성화하여; 벤젠, 디에틸 에테르 또는 에틸 아세테이트와 같은 수불혼화성 용매로 혼합물을 추출하고; 추출물에서 용매를 증류 제거하는 단계들을 포함한다. 일반적으로, 이 생성물은 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 출발 물질로 사용할 수 있다. 그러나, 필요하다면, 매우 다양한 크로마토그래피 기술 또는 재결정에 의해 생성물을 추가로 정제할 수 있다.

[단계 94]

이 단계에서는, 단계 93에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 화학식(LXXXII)의 화합물을 이황화제와 반응시킴으로써 화학식(LXXXIII)의 화합물을 제조할 수 있다.

반응은 통상, 용매 존재하에서 바람직하게 수행된다. 용매가 반응 또는 포함되는 시약에 역효과를 미치지 않고, 적어도 시약을 다소 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한이 있지는 않다. 적당한 용매의 예로는 하기 용매들이 포함된다 : 지방족 탄화수소, 예를 들면, 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유 에테르; 방향족 탄화수소, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌; 에스테르, 예를 들면, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 또는 디에틸 카르보네이트; 할로겐화 탄화수소, 예를 들면, 메틸렌 클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠; 에스테르, 예를 들면, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 또는 디에틸 카르보네이트; 에테르, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르; 알코올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀 알코올, 디에틸렌 글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올 또는 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르; 케톤, 예를 들면, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메칠 이소부틸 케톤, 이소포론 또는 시클로헥산온; 니트로 화합물, 예를 들면, 니트로에탄 또는 니트로벤젠; 니트릴, 예를 들면, 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴; 아미드, 예를 들면, 포름아마이드, 디메틸포름아마이드, 디메틸아세타미드 또는 헥사메틸인산 트리아마이드; 및 술폭시드, 예를 들면, 디메틸 술폭시드 또는 술포란.

바람직한 이황화제는 알킬티오기가 도입되는 것이 필요한 알킬머캅탄 및 2,4-디니트로페닐술페닐 할로겐화물, 특히, 2,4-디니트로페닐술페닐 염화물의 배합물이 포함된다.

반응 완결 후, 종래 방법에 의해 반응 혼합물로부터 생성물을 회수할 수 있다. 예를 들면, 한 적당한 회수방법은 불용성 물질을 여과 제거하고; 용매를 증류 제거하며; 반응 혼합물을 물에 붓고; 염산 또는 황산과 같은 무기산으로 혼합물을 산성화하여; 벤젠, 디에틸 에테르 또는 에틸 아세테이트와 같은 수불혼화성 용매로 혼합물을 추출하고; 추출물에서 용매를 증류 제거하는 단계들을 포함한다. 일반적으로, 이 생성물은 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 출발 물질로 사용할 수 있다. 그러나, 필요하다면, 매우 다양한 크로마토그래피 기술 또는 재결정에 의해 생성물을 추가로 정제할 수 있다.

[단계 95]

이 단계에서는, 바람직하게는 비활성 용매 및 염기의 존재하에, 화학식(LXXXIII)의 화합물을 가수분해함으로써 화학식(LXXXIV)의 화합물을 제조한다.

반응은 통상, 용매 존재하에서 바람직하게 수행된다. 용매가 반응 또는 포함되는 시약에 역효과를 미치지 않고, 적어도 시약을 다소 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한이 있지는 않다. 적당한 용매의 예로는 하기 용매들이 포함된다 : 지방족 탄화수소, 예를 들면, 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유 에테르; 방향족 탄화수소, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌; 에스테르, 예를 들면, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 또는 디에틸 카르보네이트; 할로겐화 탄화수소, 예를 들면, 메틸렌 클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠; 에스테르, 예를 들면, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 또는 디에틸 카르보네이트; 에테르, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르; 알코올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀 알코올, 디에틸렌 글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올 또는 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르; 케톤, 예를 들면, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메칠 이소부틸 케톤, 이소포론 또는 시클로헥산온; 니트로 화합물, 예를 들면, 니트로에탄 또는 니트로벤젠; 니트릴, 예를 들면, 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴; 아미드, 예를 들면, 포름아마이드, 디메틸포름아마이드, 디메틸아세타미드 또는 헥사메틸인산 트리아마이드; 및 술폭시드, 예를 들면, 디메틸 술폭시드 또는 술포란.

본 반응에 사용될 수 있는 바람직한 염기의 예로는 하기의 염기들이 포함된다 : 무기 염기, 특히 알칼리 금속 탄산염(예; 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산리튬) 및 알칼리 금속 수산화물(예; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨 또는 수산화리튬); 및 유기 염기, 예를 들면 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔. 이들 중 알칼리 금속 수산화물 및 유기 염기(특히, 피리딘, N-메틸모르폴린 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-켄)가 선호된다.

반응 완결 후, 종래 방법에 의해 반응 혼합물로부터 생성물을 회수할 수 있다. 예를 들면, 한 적당한 회수방법은 불용성 물질을 여과 제거하고; 용매를 증류 제거하며; 반응 혼합물을 물에 붓고; 염산 또는 황산과 같은 무기산으로 혼합물을 산성화하여; 벤젠, 디에틸 에테르 또는 에틸 아세테이트와 같은 수불혼화성 용매로 혼합물을 추출하고; 추출물에서 용매를 증류 제거하는 단계들을 포함한다. 일반적으로, 이 생성물은 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 출발 물질로 사용할 수 있다. 그러나, 필요하다면, 매우 다양한 크로마토그래피 기술 또는 재결정에 의해 생성물을 추가로 정제할 수 있다.

[단계 96]

이 단계에서는, 바람직하게는 비활성 용매 및 염기의 존재하에, 화학식(LXXXII)의 화합물을 화학식 R^BSH(여기에서, R^B는 상기 정의된 바와 같다)의 티올 화합물과 반응시킴으로써 화학식(LXXXV)의 화합물을 제조한다.

반응은 통상, 용매 존재하에서 바람직하게 수행된다. 용매가 반응 또는 포함되는 시약에 역효과를 미치지 않고, 적어도 시약을 다소 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한이 있지는 않다. 적당한 용매의 예로는 하기 용매들이 포함된다 : 지방족 탄화수소, 예를 들면, 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유 에테르; 방향족 탄화수소, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌; 에스테르, 예를 들면, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 또는 디에틸 카르보네이트; 할로겐화 탄화수소, 예를 들면, 메틸렌 클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠; 에스테르, 예를 들면, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 또는 디에틸 카르보네이트; 에테르, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르; 알코올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀 알코올, 디에틸렌 글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올 또는 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르; 케톤, 예를 들면, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메칠 이소부틸 케톤, 이소포론 또는 시클로헥산온; 니트로 화합물, 예를 들면, 니트로에탄 또는 니트로벤젠; 니트릴, 예를 들면, 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴; 아미드, 예를 들면, 포름아마이드, 디메틸포름아마이드, 디메틸아세타미드 또는 헥사메틸인산 트리아마이드; 및 술폭시드, 예를 들면, 디메틸 술폭시드 또는 술포란.

본 반응에 사용될 수 있는 바람직한 염기의 예로는 하기의 염기들이 포함된다 : 무기 염기, 특히 알칼리 금속 탄산염(예; 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산리튬) 및 알칼리 금속 수산화물(예; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨 또는 수산화리튬); 및 유기 염기, 예를 들면 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔. 이들 중 알칼리 금속 수산화물 및 유기 염기(특히, 피리딘, N-메틸모르폴린 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-켄)가 선호된다.

반응 완결 후, 종래 방법에 의해 반응 혼합물로부터 생성물을 회수할 수 있다. 예를 들면, 한 적당한 회수방법은 불용성 물질을 여과 제거하고; 용매를 증류 제거하며; 반응 혼합물을 물에 붓고; 염산 또는 황산과 같은 무기산으로 혼합물을 산성화하여; 벤젠, 디에틸 에테르 또는 에틸 아세테이트와 같은 수불혼화성 용매로 혼합물을 추출하고; 추출물에서 용매를 증류 제거하는 단계들을 포함한다. 일반적으로, 이 생성물은 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 출발 물질로 사용할 수 있다. 그러나, 필요하다면, 매우 다양한 크로마토그래피 기술 또는 재결정에 의해 생성물을 추가로 정제할 수 있다.

[단계 97]

이 단계에서는, 바람직하게는 비활성 용매 및 염기의 존재하에, 단계96에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 화학식(LXXXV)의 화합물을 가수분해함으로써 화학식(LXXXVI)의 화합물을 제조한다. 반응은 단계 84의 반응과 근본적으로 동일하며, 단계 84에 기재된 바와 같은 방식으로 수행할 수 있다.

[단계 98]

이 단계에서는, 바람직하게는 비활성 용매 및 염기의 존재하에, 단계92에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 화학식(LXXXI)의 화합물을 가수분해함으로써 화학식(LXXXVII)의 화합물을 제조한다. 반응은 단계 84의 반응과 근본적으로 동일하며, 단계 84에 기재된 바와 같은 방식으로 수행할 수 있다.

[단계 99]

이 단계에서는, 바람직하게는 비활성 용매 및 염기의 존재하에, 화학식(LXV)의 화합물을 가삼치환실릴 할로겐화물과 반응시킴으로써 화학식(LXXIII)의 화합물을 제조한다. 반응은 단계 47의 반응과 근본적으로 동일하며, 단계 47에 기재된 바와 같은 방식으로 수행할 수 있다.

[단계 100]

이 단계에서는, 바람직하게는 비활성 용매 및 염기의 존재하에, 화학식(LXXII)의 화합물을 시안화제와 반응시킴으로써 화학식(LXXXVIII)의 화합물을 제조한다.

이 반응에 사용될 수 있는 바람직한 용매로는 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드가 포함된다.

이 반응에 사용될 수 있는 바람직한 시안화제로는 시안화칼륨 또는 시안화나트륨과 같은 알칼리금속 시안화물이 포함된다.

반응 완결 후, 종래 방법에 의해 반응 혼합물로부터 생성물을 회수할 수 있다. 예를 들면, 한 적당한 회수방법은 불용성 물질을 여과 제거하고; 용매를 증류 제거하며; 반응 혼합물을 물에 붓고; 염산 또는 황산과 같은 무기산으로 혼합물을 산성화하여; 벤젠, 디에틸 에테르 또는 에틸 아세테이트와 같은 수불혼화성 용매로 혼합물을 추출하고; 추출물에서 용매를 증류 제거하는 단계들을 포함한다. 일반적으로, 이 생성물은 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 출발 물질로 사용할 수 있다. 그러나, 필요하다면, 매우 다양한 크로마토그래피 기술 또는 재결정에 의해 생성물을 추가로 정제할 수 있다.

[단계 101]

이 단계에서는, 바람직하게는 비활성 용매 및 염기의 존재하에, 단계 100에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 화학식(LXXXVIII)의 화합물을 가수분해함으로써 화학식(LXXXIX)의 화합물을 제조한다. 반응은 단계 84의 반응과 근본적으로 동일하며, 단계 84에 기재된 바와 같은 방식으로 수행할 수 있다.

[단계 102]

이 단계에서는, 바람직하게는 비활성 용매 및 염기의 존재하에, 화학식(IIIa)의 화합물을 이성질화시킴으로써, 본 발명의 화합물을 제조하는데에 사용되는 출발 물질 중 하나일 수 있는 화학식(IIIb)의 화합물을 제조한다.

이 반응에 사용될 수 있는 바람직한 용매로는 단독으로 물 또는 예를 들면 : 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디에틸 에테르와 같은 에테르; 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤; 또는 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소와 같은 유기 용매와 물의 혼합물이 포함된다.

이 반응에서 사용될 수 있는 바람직한 이성질화제로는 하기의 것들이 포함된다 : 무기 염기, 특히 알칼리 금속 탄산염(예; 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산리튬), 알칼리 금속 수산화물(예; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨 또는 수산화리튬) 및 이알칼리금속 인산수소염(예; 인산수소이나트륨, 인산수소이칼륨); 및 유기 염기, 예를 들면 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔. 이들 중 이알칼리금속 인산수소염(특히 인산수소이나트륨)이 선호된다.

반응 완결 후, 종래 방법에 의해 반응 혼합물로부터 생성물을 회수할 수 있다. 예를 들면, 한 적당한 회수방법은 pH값을 약 2.0으로 조절한 후; 다양한 크로마토그래피 기술 또는 재결정에 의해 원하는 화합물을 분리 및 정제하는 단계들을 포함한다.

[단계 103]

이 단계에서는, 바람직하게는 비활성 용매 및 염기의 존재하에, 화학식(Ia)의 화합물을 이성질화시킴으로써, 화학식(Ib)의 화합물을 제조한다.

이 반응에 사용될 수 있는 바람직한 용매로는 단독으로 물 또는 예를 들면 : 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디에틸 에테르와 같은 에테르; 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤; 또는 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소와 같은 유기 용매와 물의 혼합물이 포함된다.

이 반응에서 사용될 수 있는 바람직한 이성질화제로는 하기의 것들이 포함된다 : 무기 염기, 특히 알칼리 금속 탄산염(예; 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산리튬), 알칼리 금속 수산화물(예; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨 또는 수산화리튬) 및 이알칼리금속 인산수소염(예; 인산수소이나트륨, 인산수소이칼륨); 및 유기 염기, 예를 들면 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔. 이들 중 이알칼리금속 인산수소염(특히 인산수소이나트륨)이 선호된다.

반응 완결 후, 종래 방법에 의해 반응 혼합물로부터 생성물을 회수할 수 있다. 예를 들면, 한 적당한 회수방법은 pH값을 약 2.0으로 조절하고; 불용성 물질을 여과 제거하고; 용매를 증류 제거하며; 반응 혼합물을 물에 붓고; 염산 또는 황산과 같은 무기산으로 혼합물을 산성화하여; 벤젠, 디에틸 에테르 또는 에틸 아세테이트와 같은 수불혼화성 용매로 혼합물을 추출하고; 추출물에서 용매를 증류 제거하는 단계들을 포함한다. 생성된 화합물이 다른 화합물의 제조시에 중간체로서 사용된다면, 일반적으로 더 이상 정제없이 사용될 수 있다. 그러나, 생성물이 원하는 최종 생성물일 수 있기 때문에, 필요하다면, 다양한 크로마토그래피 기술, 특히 컬럼 크로마토그래피 또는 예비 얇은 막 크로마토그래피 또는 재결정에 의해 생성물을 추가로 정제할 수 있다.

화학식(LXV)의 화합물 대신 화학식(LXXXVII)의 화합물을 출발 화합물로서 사용하면, 단계 82 및 단계 84를 통해, 단계 78에 기재된 바와 같은 유사한 방법으로 해당 티오 화합물을 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물 제조에 사용되는 산 할로겐화물은 시판용으로 구매가능하거나 종래의 할로겐화제(예; 염화티오닐 또는 염화옥살릴)를 사용하여 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물은 쥐에 접종된 p388 세포 및 다양한 인간 암에 대해 강력한 항종양 활성을 나타낸다. 이들은 양호한 경구 피흡수성 및 낮은 독성을 나타내며, 해로운 부작용이 없다. 그러므로, 이들은 신규 피리미딘 누클레오시드 항종양제로서 종양 발생성 질병의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 다른 탁월한 항종양제를 제조하는 중간체로서도 유용하다. 본 발명의 피리미딘 누클레오시드 유도체는 인간을 포함하는 항온 동물에 투여될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 이들은 정맥내 주사, 피하주사, 근육내 주사 또는 좌약에 의해 비경구적으로 투여하거나 정제, 캡슐, 분말, 과립 또는 기타 잘 알려진 제제의 형태로 경구 투여할 수 있다.

투여량은 투여 경로, 빈도 및 기간 뿐만 아니라, 환자의 상태에 따라 변할 수 있으나, 일반적으로, 본 발명의 화합물을 성인 환자에 대해 하루에 0.05 내지 5g의 투여량으로, 1회 투여 하거나 수회로 분할하여 투여할 수 있다.

필요하다면, 이 화합물을 다른 항 종양제, 예를 들면, 5Fu, AraC, ACNU 또는 BCNU, 시스플라틴(Cisplatin), 다우노마이신(Daunomycin), 아드리아마이신(Adriamycin), 미토마이신(Mitomycin) C, 에포시드(Eposide) 등과 같은 니트로 소우레아제와 혼합하여 사용할 수 있다. 본 발명의 피리미딘 누클레오시드 유도체를 함유하는 약학 제제를 종래 방법에 따라 투여용으로 제조할 수 있다.

주사용 조성물은 단위-투여 앰풀 또는 다중-투여용 바이알 형태로 제공될 수 있다. 이것은 현탁보조제, 안정화제 또는 분산제와 같은 종래의 첨가제를 임의로 포함할 수 있다. 일반적으로, 이것은 사용전에 적당한 용매에 재용해되는 분말, 예를 들면, 무균 무발열 물질의 수성매질의 형태로 제공될 수 있다. 이러한 약학 제제는 예를 들면, 피리미딘 누클레오시드 유도체를 아세톤에 용해시키고, 바이알에 용액을 피펫으로 취하고, 물을 가하여 동결건조시킴으로써 제조할 수 있다. 경구 투여용 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 과립 또는 시럽의 형태로 제공될 수 있으며, 각각은 적당량의 본 발명의 피리미딘 누클레오시드 유도체를 적절한 담체, 희석제 또는 보조제와의 혼합물로 포함한다.

[생물학적 활성]

본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 하기 시험으로 평가한다.

1) p-388 백혈병에 대한 항종양 활성

사용한 시험 동물은 CDF₁계통의 암컷쥐(8주생, 각각 21~25g의 중량)이다. 쥐를 각각 5마리의 군으로 나누고, 군 내의 모든 쥐를 동일하게 처리한다. 1×10⁶개의 백혈병 p-388 세포를 각 쥐에 복강내 이식한다.

시험 화합물 1-9, 1-11, 1-15, 1-31 및 1-62를 N,N-디메틸아세트아미드 0.2ml에 용해시키고, 그 용액을 마노유발상의 10% 에멀포어(Emulphor; 상표) 생리식염수와 혼합한다. 시험 화합물 1-34 및 1-41을 소량의 트윈 80(Tween 80; 등록 상표)에 용해시키고, 즉시 생리식염수를 용액에 가하여 현탁액을 형성한다. 백혈병 세포의 이식후 1일, 5일 및 9일째되는 날에 현탁액을 복강내 투여한다. 쥐가 생존한 기간을 결정한다. 활성 화합물을 투여하지 않는 것을 제외하고 대조군을 동일하게 처리한다.

항종양 효과를 하기 식 [R.I. Geran 등, Cancer Chemother, Rept., 3(1972)]으로부터 계산한 수명의 증가 [ILS(%)]로서 하기 표 3에 나타내었다 :

ILS(%)=(Dt/Dc-1) × 100

(여기에서, Dt=시험군의 평균 생존일수이고; Dc=대조군의 평균 생존일수이다)

이 시험에서 Dc는 9~10일이었다.

표 1에서 주어진 전술한 목록에서 할당된 번호에 의해 본 발명의 화합물을 하기 표에서 식별한다.

[표 3]

상기 표3에서 보는 바와 같이, 시험된 모든 화합물은 수명의 증가로 보아, 액체형 종양 모델(이식된 p-388 백혈병 ip)에서 높은 항종향 활성을 나타낸다.

2) M5076 섬유육종에 대한 항종향 활성

사용한 시험 동물은 CDF₁계통의 암컷쥐(8~10주생, 20~25g의 중량)이다. 쥐를 Charles River Japan Inc., Kanagawa Japan으로부터 구입한다. 쥐글 각군당 6마리씩의 실험군으로 분류하고, 각군에 있는 모든 쥐를 동일하게 처리한다. 1×10⁶개[현미경으로 염료 배타법(dye exclusion method)으로 세포의 수를 측정한다]의 섬유육종 M5076 생존세포를 각 쥐에 피하 접종한다.

하기표에 기재된 시험 화합물을 N,N-디메틸아세트아미드 0.2ml에 용해시키고, 그 용액을 마노유발상의 10% 에멀포어(Emulphor; 상표) 생리식염수와 혼합한다. N,N-디메틸아세트아미드의 최종 농도는 5%v/v이었다. 섬유육종 세포 접종후 1일, 4일, 7일, 10일, 13일 및 16일째 되는 날에 용액을 경구투여한다. 쥐가 생존한 기간 및 종양 성장의 % 억제율을 결정한다. 대조군은 처리하지 않는다.

항종양 효과를 하기 식 [R.I. Geran 등, Cancer Chemother, Rept., 3(1972)]으로부터 계산한 성장억제 백분율[GI(%)]으로서 하기 표4에 나타내었다 :

GI(%)=(1-TDt/TDc-1) × 100

(여기에서, T Dt=처리된 군에서, 20일째 되는 날의 종양 크기의 평균 값이고;

TDc=대조군에서, 20일째 되는 날의 종양 크기의 평균 값이며;

종양크기=(종양 길이 + 종양 폭)/2이다.)

표 1에서 주어진 전술한 목록에서 할당된 번호에 의해 본 발명의 화합물을 하기 표에서 식별한다.

[표 4]

상기 표4에서 보는 바와 같이, 시험된 모든 화합물은 종양 성장 억제로 보아, 고체형 종양 모델(이식된 M5076 섬유육종 sc)에서 높은 항종향 활성을 나타낸다.

전술한 두 실험은 이간에 있어서의 항종양제의 효능에 대한 모델을 제공하는 것으로서, 이 분야에서 채택된다.

본 발명의 화합물의 다양한 제조예에 의하여 본 발명을 추가로 예시할 것이다. 이들 실시예에서, 모든 메쉬 크기는 타일러 규격을 사용하였다.

[실시예 1]

2´-시아노-2´-데옥시-N⁴-팔미토일-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

1(a) 2´-시아노-2´-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

50ml의 물에 용해된 2´-시아노-2´-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신 모노히드로클로리드 8.66g(30mmol)의 용액을 90ml의 도웩스 1×2(상표명 : Dowex 1×2) 이온 교환수지가 충진된 컬럼을 통과시키고, 컬럼을 300ml의 물로 세척한다. 유출물 및 세척물을 혼합하고 동결건조시켜 무색 분말로서 표제 화합물 7.23g(수율 95.5%)을 얻는다.

NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, 270 MHz) δ ppm :

7.28 (1H, br. s) ;

7.23 (1H, br. s) ;

7.83 (1H, d, J=7.8Hz) ;

6.17 (1H, d, J=7.3Hz) ;

6.17 (1H, d, J=5.9Hz) ;

5.77 (1H, d, J=7.3Hz) ;

5.12 ∼ 5.16 (1H, m) ;

4.36 ∼ 4.44 (1H, m) ;

3.56 ∼ 3.80 (4H, m) ;

1(b) 2´-시아노-2´-데옥시-3´,5´-0-(1,1,3,3-테트라이소프로필디실옥산-1,3-디일)-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

상기 단계(a)에서 제조된 2´-시아노-2´-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신 5.045g(20mmol)을 피리딘에 의한 공비증류에 의하여 3회 건조시키고, 잔사를 200ml의 피리딘에 현탁시킨다. 6.7ml(21mmol)의 1,3-디클로로-1,1,3,3-테트라이소프로필디실옥산을 현탁액에 가하고, 얻어진 혼합물을 질소대기하에 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용액을 감압증류에 의하여 원래의 용적의 약 반으로 농축하고, 농축물을 200ml의 에틸 아세테이트로 희석한다. 희석액을 2회 세척하는데, 세척액은 200ml의 탄산수소나트륨 포화 수용액을 매회 사용한다. 이어서 이를 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 감압증류에 의하여 제거하고, 얻어진 잔사를 톨루엔과 메탄올의 혼합물과 혼합시킨다. 혼합물을 공비증류시켜 11.21g의 잔사를 얻는다. 용리제로서 5부피% 메탄올을 함유하는 메틸렌 클로리드를 사용하여, 300g의 실리카겔(230~400메쉬)을 통해 컬럼 프로마토그라피로 이를 정제하여, 기포제로서 표제 화합물 8.67g(수율 87%)을 얻는다.

NMR 스펙트럼 (CDCl₃, 270 MHz) δ ppm :

7.69 (1H, d, J=7.26Hz) ;

6.31 (1H, d, J=7.26Hz) ;

5.74 (1H, d, J=7.26Hz) ;

4.64 (1H, dd, J=7.26 & 7.26Hz) ;

4.15 ∼ 4.04 (2H, m) ;

3.84 (1H, dt, J=7.26 & 3.30Hz) ;

3.67 (1H, dd, J=7.26 & 7.26Hz) ;

1.15 ∼ 0.93 (28H, m) .

1(c) 2´-시아노-2´-데옥시-N⁴-팔미토일-3´,5´-0-(1,1,3,3-테트라이소프로필디실옥산-1,3-디일)-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

상기 단계(b)에서 제조된 1.48g(3mmol)의 2´-시아노-2´-데옥시-3´,5´-0-(1,1,3,3-테트라이소프로필디실옥산-1,3-디일)-1-β-D-아라비노푸라노실시토신 및 3.07g(12mmol)의 팔미트산의 혼합물을 50ml의 벤젠을 사용한 공비증류로 건조시키고, 잔사를 30ml의 테트라히드로푸란에 용해시킨다. 이 용액에 2.47g(12mmol)의 디시클로헥실카르보디이미드 및 120mg(0.9mmol)의 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘을 가하고, 얻어진 혼합물을 질소 대기하에 50℃에서 2.5시간 동안 교반한다. 교반 종결 후, 불용성 물질을 여과로 제거하고, 여액의 감압증류에 의하여 용매를 제거한다. 잔사를 100ml의 에틸 아세테이트 및 50ml의 5%w/v 탄산수소나트륨 수용액으로 분배한다. 유기층을 염화나트륨의 포화수용액 50ml로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압하여 증류하고, 용리제로서 1%v/v 메탄올을 함유하는 메틸렌 클로리드를 사용하여 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그라피로 잔사를 정제하여 카라멜형 고체로 표제 화합물 1.85g을 얻는다.

NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, 270 MHz) δ ppm :

10.94 (1H, s) ;

8.02 (1H, d, J=7.82Hz) ;

7.30 (1H, d, J=7.32Hz) ;

6.21 (1H, d, J=7.83Hz) ;

4.69 (1H, s) ;

4.22 (2H, m) ;

3.98 (1H, d, J=2.45Hz) ;

3.42 (1H, d, J=3.92Hz) ;

2.40 (1H, t, J=7.32Hz) ;

1.53 (2H, s) ;

0.82 ∼ 1.23 (55Hz).

1(d) 2´-시아노-2´-데옥시-N⁴-팔미토일-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

60ml의 테트라히드로푸란 중의 상기 단계(c)에서 제조된 1(c) 2´-시아노-2´-데옥시-N⁴-팔미토일-3´,5´-0-(1,1,3,3-테트라이소프로필디실옥산-1,3-디일)-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(분자체 3A 상에서 미리 건조시킨 것) 4.0g(5.45mmol)의 용액에, 빙냉과 교반하에 0.31ml(5.45mmol)의 아세트산 및 2.84g(10.9mmole)의 테트라부틸암모늄 플루오리드를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 질소대기하에 40분 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 증발에 의하여 농축 건조시키고, 잔사를 100ml의 메틸렌 클로리드 및 50ml의 염화나트륨 포화수용액으로 분배한다. 유기층을 50ml의 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 감압증류에 의하여 제거하고, 용리제로서 4%v/v 메탄올을 함유하는 메틸렌 클로리드를 사용하여 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그라피로 카라멜형 잔사고체를 정제하여, 무색 분말로서 표제 화합물 2.25g을 얻는다.

NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, 270 MHz) δ ppm :

10.91 (1H, s) ;

8.36 (1H, d, J=7.8Hz) ;

7.29 (1H, d, J=7.8Hz) ;

6.25 (1H, d, J=5.4Hz) ;

6.21 (1H, d, J=7.3Hz) ;

5.22 (1H, br. s) ;

4.43 (1H, m) ;

3.61 ∼ 3.93 (4H, m) ;

2.40 (2H, t, J=7.3Hz) ;

1.54 (2H, t, J=6.8Hz) ;

1.24 (24H, s) ;

0.83 ∼ 0.88 (3H, m).

[실시예 2]

2´-시아노-2´-데옥시-N⁴-팔미토일-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

상기 실시예 1(a)에서 제조된 2´-시아노-2´-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신 12.9g(51.1mmol) 및 팔미트산 무수물 38.1g(76.7mmol)의 혼합물을 1ℓ용 둥근바닥 플라스크에 넣고, 여기에 51ml의 디메틸포름아미드를 가한다. 얻어진 혼합물을 습기로부터 보호되도록 주의하면서, 10℃로 유지되는 오일욕에서 20분 동안 교반한다. 전개액으로서 5%v/v 메탄올을 함유하는 메틸렌 클로리드를 사용한 박층 크로마토그라피로 출발 화합물의 사라짐을 확인한다. 출발화합물이 사라질 경우, 교반하면서 반응 혼합물에 513ml의 디이소프로필 에테르를 가하고, 빙냉하면서 혼합물을 1시간 동안 방치한다. 방치후, 불용성 물질을 여과로 수거한다. 불용성 물질을 교반하면서 가열하여 513ml의 프로판올에 완전히 용해시키고, 용액을 냉장고에 밤새동안 방치하여, 실시예 1의 생성물과 동일한 물리적-화학적 특성을 갖는 무색 분말로서 18.0g의 표제 화합물을 얻는다.

[실시예 3]

2´-시아노-2´-데옥시-N⁴-팔미토일-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

피리딘중의 2´-시아노-2´-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신 모노히드로클로리드 290mg(1mmol)의 용액을 3회 공비증류시키고, 잔사를 피리딘에 다시 용해시킨다. 이어서, 용액에 빙냉하면서 0.65ml(5mmol)의 트리메틸실릴 클로리드를 가하고, 계속 빙냉하면서 혼합물을 30분 동안 교반한다. 그런 다음, 1.53g(5mmol)의 팔미토일 클로리드를 혼합물에 가한 다음, 이를 실온에서 5시간 동안 교반한다. 교반 종결후에, 반응 혼합물에 빙냉하면서 2ml의 물을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서 감압증류에 의하여 용매를 제거하고, 잔사를 물, 피리딘 및 메틸렌 클로리드의 1:2:2 부피비 혼합물과 혼합시킨다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 용매를 감압증류에 의하여 제거한다. 잔사를 메틸렌 클로리드 및 메탄올의 96:4 부피비 혼합물에 용해시키고, 실리카겔로 충진된 컬럼상에 위치시킨다. 컬럼을 상술한 메틸렌 클로리드와 메탄올의 동일 혼합물로 용리하여 실시예 1의 생성물과 동일한 물리적-화학적 특성을 갖는 표제 화합물 0.44g을 얻는다.

[실시예 4]

2´-시아노-2´-데옥시-N⁴-팔미토일-1-β-D-아라비노푸라노실시토신 4(a) N⁴-팔미토일시티딘

24.3g(100mmol)의 시티딘 및 54.34g(110mmol)의 팔미트산 무수물의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크내에 넣고, 이 혼합물에 60ml의 디메틸포름아미드를 가한다. 얻어진 화합물을 100℃로 유지되는 오일욕내에서 4시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각한 후, 교반하면서 500ml의 다이소프로필 에테르를 가한다. 이로써 얻어진 결정을 여과로 다시 수거하고 데시케이터내에서 건조시킨다. 이로써 무색 분말로서 44.85g의 표제 화합물을 수득한다.

NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, 270 MHz) δ ppm :

10.81 (1H, s) ;

8.40 (1H, d, J=7.32Hz) ;

7.20 (1H, d, J=7.33Hz) ;

5.76 (1H, d, J=2.44Hz) ;

5.45 (1H, s) ;

5.08 (2H, d, J=29.78Hz) ;

3.90 (1H, s) ;

3.95 (2H, t, J=4.88Hz) ;

3.66 (2H, dd, J=12.21 & 40.00Hz) ;

4(b) 3´,5´-0-(1,1,3,3-테트라이소프로필디실옥산-1,3-디일-N⁴-팔미토일-1-β-D-리보푸라노실시토신

상기(a)단계에서 제조된 105ml의 피리딘중의 N⁴-팔미토일시티딘 10.11g(21mmol)의 용액에 6.71ml(21mmol)의 1,3-디클로로-1,1,3,3-테트라이소프로필디실옥산을 가하고, 얻어진 혼합물을 21시간 동안 실온에서 교반한다. 교반후에, 반응 혼합물에 2.225g(21mmol)의 탄산나트륨, 1.76g(21mmol)의 탄산수소나트륨 및 10ml의 메탄올을 가하고, 이로써 얻어진 혼합물을 감압증발로 농축건조시킨다. 얻어진 잔사를 에탄올과 혼합하고 감압증발에 의하여 재차 농축시킨다. 이러한 조작을 다시 한번 반복한다. 이어서 잔사를 톨루엔과 혼합한 후 감압증발로 재차 3회 농축시킨다. 잔사를 100ml의 에틸 아세테이트로 희석하고, 얻어진 희석액을 마이크로파 진동기상에 넣은 다음 냉장고에 방치한다. 불용성 물질을 여과제거하고, 여액을 감압하에 증발건조로 농축시켜 17g의 조생성물을 얻는다. 용리제로서 1%v/v 메탄올을 함유하는 메틸렌 클로리드를 사용하여 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그라피로 조생성물을 정제한다. 원하는 화합물을 함유하는 이들 분획을 수거하고 감압증발에 의하여 농축건조시켜, 무색 카라멜형 고체로서 표제 화합물 14.5g을 수득한다.

NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, 270 MHz) δ ppm :

10.84 (1H, m) ;

8.12 (1H, d, J=7.33Hz) ;

7.22 (1H, d, J=7.33Hz) ;

5.59 (1H, s) ;

4.24 (1H, s) ;

4.19 (1H, s) ;

4.05 (2H, q, J=6.35 & 7.32Hz) ;

3.95 (1H, s) ;

2.37 (2H, t, J=7.3Hz) ;

1.52 (2H, s) ;

0.82 ∼ 1.23 (55H).

4(c) 1-[3´,5´-0-(1,1,3,3-테트라이소프로필디실옥산-1,3-디일)-β-D-에리트로펜토푸란-2-우로실]-N⁴-팔미토일시토신

7.41g(19.71mmol)의 피리디늄 디크로메이트, 6g의 분자체 3A 및 1.86ml(19.71mmol)의 아세트산 무수물을 50ml의 무수 메틸렌 클로리드에 가하고, 얻어진 혼합물을 30분 동안 교반한다. 30ml의 메틸렌 클로리드중에 용해된 상기 단계(b)에서 제조된 3´,5´-0-(1,1,3,3-테트라이소프로필디실옥산-1,3-디일)-N⁴-팔미토일-1-β-D-리보푸라노실시토신 4.76g(6.57mmol)을 혼합물에 가한다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반한 후, 100ml의 에틸 아세테이트를 가하고, 불용성 물질을 여과 제거한다. 여액을 다음 순서대로 0.5N 수성 염산, 염화나트륨 포화 수용액, 탄산수소나트륨 포화수용액(2회) 및 염화나트륨 포화수용액으로 각각 50ml로 세척한 다음, 무수황산마그네슘상에서 건조시킨다. 이어서 이를 감압하에 증발로 농축건조시키고, 조생성물로서 4.19g의 표제 화합물을 얻는다.

NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, 270 MHz) δ ppm :

10.9 (1H, d, J=18.07Hz) ;

8.14 (1H, d, J=7.32Hz) ;

7.26 (1H, d, J=7.33Hz) ;

6.09 (1H, d, J=7.32Hz) ;

5.06 (1H, d, J=8.3Hz) ;

3.93 ∼ 4.03 (6H, m) ;

2.39 (2H, m) ;

1.51 (2H, d, J=5.86Hz) ;

0.82 ∼ 1.23 (55H).

4(d) 2´-시아노-3´,5´-0-(1,1,3,3-테트라이소프로필디실옥산-1,3-디일)-N⁴-팔미토일-1-β-D-리보푸라노실시토신

243ml의 에틸 아세테이트중에 용해된 상기 단계(c)에서 제조된 33.83g(46.84mmol)의 1-[3´,5´-0-(1,1,3,3-테트라이소프로필디실옥산-1,3-디일]β-D-에리트로펜토푸란-2-우로실]-N⁴-팔미토일시토신의 용액에 1M 인산이수소나트륨 이수화물 121ml 및 4.47g의 나트륨시아니드를 교반하면서 가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 격렬히 교반한다. 교반종결 후에, 유기층을 분리하고 3회 세척하는데, 매회 100ml의 염화나트륨 포화수용액을 사용한다. 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조제를 여과제거한 후 여액을 감압증발로 농축건조시켜, 조생성물로서 35.57g의 표제 화합물을 얻는다.

NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, 270 MHz) δ ppm :

10.97 (1H, d, J=9.76Hz) ;

7.82 (1H, d, J=7.32Hz) ;

7.68 (1H, s) ;

7.23 ∼ 7.32 (1H, m) ;

6.33 (1H, s) ;

4.24 (1H, t, J=7.32Hz) ;

3.92 ∼ 4.13 (6H, m) ;

2.37 ∼ 2.42 (2H, m) ;

1.53 (2H, t, J=5.61Hz) ;

0.82 ∼ 1.23 (55H).

4(e) 2´-시아노-3´,5´-0-(1,1,3,3-테트라이소프로필디실옥산-1,3-디일)-N⁴-팔미토일-2´-페녹시티오카르보닐옥시-β-D-리보푸라노실시토신

250ml의 메틸렌 클로리드 중에 녹아 있는 상기 단계(d)에서 제조된 31.57g(4mmol)의 2´-시아노-3´,5´-0-(1,1,3,3-테트라이소프로필디실옥산-1,3-디일)-N⁴-팔미토일-1-β-D-리보푸라노실시토신의 용액에, 123mg(1.01mmol)의 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 8,74ml(63.21mmol)의 페녹시티오카르보닐 클로리드 및 8.81ml(63.21mmol)의 트리에틸아민을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 6시간 동안 교반한다. 교반종결 후, 반응 혼합물은 3회 세척하는데, 매회 100ml의 염화나트륨 포화수용액을 사용하며, 이어서 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다.

NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, 270 MHz) δ ppm :

11.08 (1H, s) ;

7.98 (1H, d, J=7.32Hz) ;

7.29 (5H, m) ;

6.97 (1H, d, J=7.32Hz) ;

6.81 (1H, s) ;

4.03 ∼ 4.21 (12H, m) ;

2.41 ∼ 2.48 (2H, m) ;

1.54 (2H, d, J=6.35Hz) ;

0.82 ∼ 1.22 (55H).

4(f) 2´-시아노-2´-데옥시-N⁴-팔미토일-3´,5´-0-(1,1,3,3-테트라이소프로필디실옥산-1,3-디일)-β-D-아라비노푸라노실시토신

210ml의 톨루엔에 녹아 있는 상기 단계(e)에서 제조된 37g(41.79mmol)의 2´-시아노-3´,5´-0-(1,1,3,3-테트라이소프로필디실옥산-1,3-디일)-N⁴-팔미토일-2´-페녹시티오카르보닐옥시-β-D-리보푸라노실시토신의 용액에 1.029mg(6.268mmol)의 아조비스이소부티로니트릴 및 16.88ml(62.68mmol)의 트리부틸틴 수화물을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 100℃로 유지되는 오일욕에서 3.5시간 동안 환류하에 가열한다. 가열 후, 반응 혼합물을 감압증발에 의하여 농축건조시킨다. 잔사를 메틸렌 클로리드 중에 용해시키고, 용리제로서 2%v/v 메탄올을 함유하는 메틸렌 클로리드를 사용하여 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 카라멜형 고체로서 16.33g의 표제 화합물을 얻는다.을 수득한다.

4(g) 2´-시아노-2´-데옥시-N⁴-팔미토일-β-D-아라비노푸라노실시토신

실시예 1(d)에 기술된 방법과 유사하게 행하여, 실시예 1의 생성물과 동일한 물리적-화학적 특성을 갖는 표제 화합물을 67%의 수율로서 얻는다.

[실시예 5]

2´-시아노-2´-데옥시-N⁴-팔미토일-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

5(a) N⁴-벤질옥시카르보닐-2´-시아노-2´-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

피리딘중에 녹아 있는 실시예 1(a)에서 제조된 2.89g(10mmol)의 2´-시아노-2´-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신의 용액을 공비증류하고, 잔사를 50ml의 피리딘중에 용해시킨다. 얻어진 용액에, 빙냉하면서 6.32ml(50mmol)의 트리메틸실릴 클로리드를 점차적으로 가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 톨루엔중의 카르보벤족시 클로리드 30~35% 용액 24.4ml(50mmol)를 빙냉하에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 교반한 다음 밤새 동안 방치한다. 방치후, 혼합물에 빙냉하면서 20ml의 물을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 메틸렌 클로리드를 가한다. 유기층을 분리하고, 매회 염화나트륨의 포화수용액으로 3회 세척하고, 무수황산마그네슘상에서 건조시킨다. 이어서 용매를 감압하에 증류에 의하여 제거하고, 용리제로서 메틸렌 클로리드 및 메탄올의 96:4 부피비 혼합물을 사용하여 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그라피 잔사를 정제하여, 미세한 백색 침상물로서 1.72g의 표제 화합물을 얻는다.

NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, 270 MHz) δ ppm :

10.92 (1H, s) ;

8.36 (1H, d, J=7.3Hz) ;

7.34 ∼ 7.44 (5H, m) ;

7.11 (1H, d, J=7.3Hz) ;

6.25 (1H, d, J=5.4Hz) ;

6.21 (1H, d, J=6.8Hz) ;

5.24 (1H, d, J=5.4Hz) ;

5.20 (2H, s) ;

4.40 ∼ 4.47 (1H, m) ;

3.63 ∼ 3.93 (4H, m).

5(b) N⁴-벤질옥시카르보닐-2´-시아노-2´-데옥시-5´-0-디메톡시트릴-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

피리딘중의 N⁴-벤질옥시카르보닐-2´-시아노-2´-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(상기 단계(a)에서 제조된 것) 1.70g(4.40mmol)의 용액을 공비증류시키고, 얻어진 잔사를 50ml의 피리딘에 용해시킨다. 이 용액에 2.16g(6.60mmol)의 디메톡시트리틸 클로리드를 가하고, 얻어진 혼합물을 질소기류하에 실온에서 6시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 밤새동안 방치한 다음, 0.72g(2.20mmol)의 디메톡시트리틸 클로리드를 가한다. 이어서 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 교반후, 용매를 감압증류에 의하여 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 얻어진 용액을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 무수황산마그네슘상에서 건조시킨다. 이어서, 용매를 감압증류에 의하여 제거하고, 용리제로서 메틸렌클로리드 및 메탄올의 98:2 부피비 혼합물을 사용하여 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그라피로 잔사를 정제하여, 기포제로서 표제 화합물 2.37g을 얻는다.

NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, 270 MHz) δ ppm :

10.95 (1H, s) ;

8.24 (1H, d, J=7.3Hz) ;

7.25 ∼ 7.43 (5H, m) ;

6.90 ∼ 6.96 (5H, m) ;

6.38 (1H, d, J=5.9Hz) ;

6.27 (1H, d, J=7.3Hz) ;

5.20 (2H, s) ;

4.57 ∼ 4.62 (1H, m) ;

3.94 ∼ 3.98 (2H, m) ;

3.75 (6H, s) ;

3.42 (2H, dd, J=4.4 & 11.0Hz).

5(c) N⁴-벤질옥시카르보닐-3´-0-t-부틸디메틸실릴-2´-시아노-2´-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

150ml의 디메틸포름아미드중의 N⁴-벤질옥시카르보닐-2´-시아노-2´-데옥시-5´-0-디메톡시트릴-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(상기 단계(b)에서 제조된 것) 3.27g(4.75mmol)의 용액에 6.41g(42.52mmol)의 t-부틸디메틸실 클로리드 및 3.29g(48.3mmol)의 이미다졸을 가한다. 얻어진 혼합물을 질소기류하에 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 동일 온도에서 밤새동안 방치한다. 용매를 감압증류에 의하여 제거하고, 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트에 용해세킨다. 용액을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 무수황산마그네슘상에서 건조시킨다. 이어서, 용매를 감압증류에 의하여 제거하고, 잔사를 50ml의 메틸렌클로리드와 혼합시킨다. 불용성 물질을 여과제거하고 5%v/v 트리플루오로아세트산을 함유하는 50ml의 메틸렌 클로리드를 빙냉하면서 여액에 적가한다. 그런 후 혼합물을 빙냉하면서 2시간 동안 교반한다. 교반 후, 반응 혼합물에 탄산수소나트륨의 포화수용액 150ml를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반한다. 이어서 유기층을 분리하고 탄산수소나트륨의 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 차례로 세척한다. 이어서 혼합물을 무수황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 감압증류에 의하여 제거한다. 용리제로서 메틸렌클로리드 및 메탄올의 98:2 부피비 혼합물을 사용하여 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그라피로 얻어진 잔사를 정제하여, 기포제로서 1.77g의 표제 화합물을 얻는다.

NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, 270 MHz) δ ppm :

10.94 (1H, s) ;

8.33 (1H, d, J=7.8Hz) ;

7.13 (1H, d, J=7.8Hz) ;

6.23 (1H, d, J=7.3Hz) ;

4.61 (1H, t, J=7.3Hz) ;

3.99 ∼ 4.04 (1H, m) ;

3.56 ∼ 3.89 (3H, m) ;

0.88 (9H, s) ;

0.14 ∼ 0.15 (6H, m).

5(d) N⁴-벤질옥시카르보닐-3´-0-t-부틸디메틸실릴-2´-시아노-2´-데옥시-5´-0-팔미토일-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

1.75g(3.58mmol)의 N⁴-벤질옥시카르보닐-3´-0-t-부틸디메틸실릴-2´-시아노-2´-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(상기 단계(c)에서 제조된 것) 및 피리딘의 혼합물을 공비증류시킨다. 얻어진 잔사를 50ml의 피리딘에 용해시킨다. 이 용액에 0.96ml의 팔미토일 클로리드 및 87mg(0.72mmol)의 디메틸아미노피리딘을 가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 0.96ml의 팔미토일 클로리드를 혼합물에 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새동안 방치한 후, 용매를 감압증류에 의하여 제거한다. 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 0.1N 염산, 탄산수소나트륨의 포화수용액 및 염화나트륨의 포화수용액으로 차례로 세척한다. 혼합물을 무수황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 용매를 감압증류에 의하여 제거한다. 얻어진 잔사를, 용리제로서 메틸렌클로리드 및 메탄올의 98.4:1.6 부피비 혼합물을 사용하여 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 기포제로서 1.71g의 표제 화합물을 얻는다.

NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, 270 MHz) δ ppm :

10.98 (1H, s) ;

8.07 (1H, d, J=7.8Hz) ;

7.34 ∼ 7.43 (5H, m) ;

7.15 (1H, d, J=7.8Hz) ;

6.27 (1H, d, J=7.8Hz) ;

5.20 (2H, s) ;

4.68 (1H, t, J=7.3Hz) ;

4.02 ∼ 4.38 (4H, m) ;

2.35 ∼ 2.40 (2H, m) ;

1.51 ∼ 1.56 (2H, m) ;

1.22 (24H, s) ;

0.82 ∼ 0.88 (12H, m) ;

0.13 ∼ 0.16 (6H, m).

5(e) N⁴-벤질옥시카르보닐-2´-시아노-2´-데옥시-5´-0-팔미토일-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

0.13ml(2.29mmol)의 아세트산 및 1.22g(4.65mmol)의 테트라부틸암모늄 클로리드를 35ml의 테트라히드로푸란중의 N⁴-벤질옥시카르보닐-3´-0-t-부틸디메틸실릴-2´-시아노-2´-데옥시-5´-0-팔미토일-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(상기 단계(d)에서 제조된 것) 1.69g(2.29mmol)의 용액에 질소기류하에 빙냉하면서 가한다. 이어서 얻어진 혼합물을 빙냉하에 2시간 동안 교반한다. 교반 후, 용매를 감압증류에 의하여 제거하고, 용리제로서 메틸렌 클로리드 및 메탄올의 97:3 부피비 혼합물을 사용하여 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그라피 과정을 얻어진 잔사에 행하여, 미세한 백색 침상물로서 1.06g의 표제 화합물을 얻는다.

NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, 270 MHz) δ ppm :

10.97 (1H, s) ;

8.07 (1H, d, J=7.8Hz) ;

7.32 ∼ 7.43 (5H, m) ;

7.14 (1H, d, J=7.3Hz) ;

6.39 (1H, d, J=4.9Hz) ;

6.22 (1H, d, J=7.3Hz) ;

5.20 (2H, s) ;

3.92 ∼ 4.48 (5H, m) ;

2.35 (2H, t, J=7.3Hz) ;

1.50 ∼ 1.55 (2H, m) ;

1.22 (24H, br. s) ;

0.82 ∼ 0.87 (3H, m).

5(f) 2´-시아노-2´-데옥시-5´-0-팔미토일-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

50ml의 아세트산에 용해된 N⁴-벤질옥시카르보닐-2´-시아노-2´-데옥시-5´-0-팔미토일-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(상기 단계(e)에서 제조된 것) 1.00g(1.60mmol)의 용액을 수소기류하에 10%w/w 목탄상 팔라듐 100mg의 존재하에 3시간 동안 교반한다. 교반 후, 촉매를 여과에 의하여 제거하고, 여액중의 용매를 감압증류에 의하여 제거한다. 잔사를 메탄올과 혼합하고, 혼합물에 공비증류시킨다. 잔사를 메틸렌 클로리드 및 에탄올의 혼합물에 용해시키고 얻어진 용액을 막여과기를 통해 여과한다. 감압증류에 의하여 여액으로부터 용매를 제거하고, 잔사를 동결건조하여 벤젠을 없애고, 무색분말로서 563mg의 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 6]

N⁴-아세틸-2´-시아노-2´-데옥시-5´-0-팔미토일-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

6(a) N⁴-아세틸-2´-시아노-2´-데옥시-5´-0-디메톡시트리틸-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

1.73(5.097mmol)의 디메톡시트리틸 클로리드를 25ml의 피리딘중의 1.0g(3.398mmol)의 N⁴-아세틸-2´-시아노-2´-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신의 용액에 가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 교반하고 동일온도에서 밤새동안 방치한다. 방치후, 용매를 감압증류에 의하여 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트와 물과 혼합한다. 유기층을 분리하고, 염화나트륨의 포화수용액으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류제거하고, 용리제로서 메틸렌 클로리드 및 에탄올의 95:5 부피비 혼합물을 사용하여 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그라피로 잔사를 정제하여, 대부분 표제 화합물로 구성된 1.90g의 분획을 얻는다.

NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, 270 MHz) δ ppm :

10.96 (1H, s) ;

8.23 (1H, d, J=7.8Hz) ;

7.24 ∼ 7.41 (10H, m) ;

7.11 (1H, d, J=7.8Hz) ;

6.88 ∼ 6.92 (5H, m) ;

6.37 (1H, d, J=5.9Hz) ;

6.28 (1H, d, J=7.3Hz) ;

4.57 ∼ 4.62 (1H, m) ;

3.93 ∼ 3.99 (2H, m) ;

3.75 (6H, s) ;

3.31 ∼ 3.41 (2H, m) ;

2.11 (3H, s).

6(b) N⁴-아세틸-3´-0-t-부틸디메틸실릴-2´-시아노-2´-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

4.22g(28mmol)의 t-부틸디메틸실릴 클로리드 및 2.17g(31.84mmol)의 이미다졸을 150ml의 디메틸포름아미드 중의 1.90g(3.18mmol)의 N⁴-아세틸-2´-시아노-2´-데옥시-5´-0-디메톡시트리틸-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(상기 단계(a)에서 제조된 것)의 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반한 다음 동일한 온도에서 밤새동안 방치한다. 방치후, 용매를 감압증류에 의하여 제거하고, 얻어진 잔사를 80부피% 아세트산을 함유하는 산과 혼합한다. 이어서, 혼합물을 15분 동안 환류하에 가열한 후, 용매를 감압 증류로 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 얻어진 용액을 탄산수소나트륨의 포화수용액 및 염화나트륨의 포화수용액으로 차례로 세척한다. 용액을 무수황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증류제거한다. 용리제로서 메틸렌 클로리드 및 메탄올의 99:1 부피비 혼합물을 사용하여 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그라피로 잔사를 정제하여, 기포제로서 0.89g의 표제 화합물을 얻는다.

NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, 270 MHz) δ ppm :

10.96 (1H, s) ;

8.33 (1H, d, J=7.8Hz) ;

7.27 (1H, d, J=7.8Hz) ;

6.24 (1H, d, J=7.3Hz) ;

5.26 ∼ 5.30 (1H, m) ;

4.61 (1H, t, J=7.3Hz) ;

4.01 (1H, t, J=7.3Hz) ;

3.56 ∼ 3.89 (3H, m) ;

2.11 (3H, s) ;

0.89 (9H, s) ;

0.12 ∼ 0.15 (6H, m) ;

6(c) N⁴-아세틸-3´-0-t-부틸디메틸실릴-2´-시아노-2´-데옥시-5´-0-팔미토일-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

30ml의 피리딘중의 0.60g(1.47mmol)의 N⁴-아세틸-3´-0-t-부틸디메틸실릴-2´-시아노-2´-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(상기 단계(b)에서 제조된 것)의 용액에, 0.90ml(2.94mmol)의 팔미토일 클로리드를 빙냉하에 가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한다. 교반 후, 용매를 감압증류에 의하여 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트와 물의 혼합물과 혼합한다. 유기층을 분리하고, 0.1N 염산, 탄산수소나트륨의 포화수용액 및 염화나트륨의 포화수용액으로 차례로 세척한 다음, 무수황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압증류로 제거하고, 용리제로서 메틸렌 클로리드와 메탄올의 97:3 부피비의 혼합물을 사용하여 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그라피로 잔사를 정제하여, 기포제로서 0.35g의 표제 화합물을 얻는다.

NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, 270 MHz) δ ppm :

10.99 (1H, s) ;

8.08 (1H, d, J=7.8Hz) ;

7.30 (1H, d, J=7.8Hz) ;

6.27 (1H, d, J=7.8Hz) ;

4.69 (1H, t, J=7.3Hz) ;

4.22 ∼ 4.38 (2H, m) ;

4.02 ∼ 4.09 (2H, m) ;

2.37 (2H, t, J=7.3Hz) ;

2.12 (3H, s) ;

1.51 ∼ 1.56 (2H, m) ;

1.23 (24H, s) ;

0.83 ∼ 0.88 (12H, m) ;

0.14 (6H, d, J=8.3Hz) ;

6(d) N⁴-아세틸-2´-시아노-2´-데옥시-5´-0-팔미토일-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

5ml의 테트라히드로푸란중에 용해된 N⁴-아세틸-3´-0-t-부틸디메틸실릴-2´-시아노-2´-데옥시-5´-0-팔미토일-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(상기 단계(c)에서 제조된 것) 0.23g(0.356mmol)의 용액에, 0.21ml(0.356mmol)의 아세트산 및 186mg(0.711mmol)의 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 빙냉하에 질소기류하에서 첨가하고, 얻어진 혼합물을 계속 빙냉하면서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 용매를 감압증류에 의하여 제거하고, 잔사를 용리제로서 메틸렌 클로리드 및 메탄올의 97:3 부피비의 혼합물을 사용하여 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그라피로 정제한다. 이로써 얻어진 조생성물을 벤젠으로부터 재결정하여 미세한 백색 침상물로서 176mg의 표제 화합물을 얻는다.

NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, 270 MHz) δ ppm :

10.98 (1H, s) ;

8.07 (1H, d, J=7.8Hz) ;

7.29 (1H, d, J=7.3Hz) ;

6.38 (1H, d, J=5.9Hz) ;

6.23 (1H, d, J=7.3Hz) ;

3.92 ∼ 4.51 (5H, m) ;

2.35 (2H, t, J=7.3Hz) ;

2.11 (3H, s) ;

1.50 ∼ 1.55 (2H, m) ;

1.22 (24H, s) ;

0.83 ∼ 0.88 (3H, m) ;

[실시예 7]

2´-시아노-2´-데옥시-3´-0-팔미토일-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

7(a) 2´-시아노-2´-데옥시-N⁴-5´-0-비스(디메톡시트리틸)-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

2.0g(6.93mmol)의 2´-시아노-2´-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신 모노히드로클로리드 및 피리딘의 혼합물을 공비적으로 증류하고, 얻어진 잔사를 50ml의 피리딘에 용해시킨다. 이 용액에 3.52g(10.4mmol)의 디메톡시트리틸 클로리드를 가하고, 얻어진 혼합물을 질소대기하에 실온에서 2시간 동안 교반한다. 교반후, 용매를 감압증류에 의하여 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 이 용액을 염화나트륨의 포화수용액으로 세척하고 무수황산마그네슘상에서 건조시킨다. 이어서 용매를 강압증류에 의하여 제거하고, 용리제로서 메틸렌 클로리드 및 메탄올의 95:5 부피비의 혼합물을 사용하여, 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그라피로 잔사를 정제한 다음, 기포제로서 2.5g의 표제 화합물을 수득한다.

NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, 270 MHz) δ ppm :

8.50 (1H, br. s) ;

7.65 (1H, d, J=7.3Hz) ;

7.10 ∼ 7.37 (17H, m) ;

6.81 ∼ 6.91 (10H, m) ;

6.23 (1H, d, J=6.8Hz) ;

6.15 (1H, d, J=7.3Hz) ;

4.47 ∼ 4.49 (1H, m) ;

3.81 ∼ 3.84 (2H, m) ;

3.28 (2H, br. s) ;

3.72 ∼ 3.74 (12H, m) ;

7(b) 2´-시아노-2´-데옥시-3´-0-팔미토일-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

1.90ml(6.18mmol)의 팔미토일 클로리드 및 60mg(0.49mmol)의 디메틸 아미노피리딘을, 100ml의 피리딘중의 2.12g(2.47mmol)의 2´-시아노-2´-데옥시-N^4,5´-0-비스(디메톡시트리틸)-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(상기 단계(a)에서 제조된 것)의 용액을 가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 교반후, 0.38mg(1.24mmol)의 팔미토일 클로리드 및 20mg(0.07mmol)의 디메틸아미노피리딘을 가한다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, 용매를 감압증류에 의하여 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 얻어진 용액을 염화나트륨 포화수용액으로 세척한다. 이어서, 이를 무수황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 감압증류에 의하여 제거한다. 용리제로서 메틸렌 클로리드 및 메탄올의 90:10 부피비의 혼합물을 사용하여 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그라피로 잔사를 정제한다. 표제 화합물을 함유하는 이들 분획을 수거하고 감압증발에 의하여 농축하고 0.85g의 잔사를 얻고, 이를 6ml의 메탄올로부터 재결정하여 미세한 백색 침상물로서 270mg의 표제 화합물을 얻는다.

NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, 270 MHz) δ ppm :

7.82 (1H, d, J=7.3Hz) ;

7.32 (1H, br. s) ;

7.27 (1H, br. s) ;

6.12 (1H, d, J=6.8Hz) ;

5.79 (1H, d, J=7.3Hz) ;

5.40 ∼ 5.44 (1H, m) ;

5.18 ∼ 5.22 (1H, m) ;

4.03 ∼ 4.12 (2H, m) ;

3.57 ∼ 3.75 (2H, m) ;

2.34 ∼ 2.39 (2H, t, J=7.3Hz) ;

1.51 ∼ 1.56 (2H, t, J=6.8Hz) ;

1.24 (24H, s) ;

0.83 ∼ 0.89 (3H, m) ;

[실시예 8]

2´-시아노-2´-데옥시-3´,5´-디-0-팔미토일-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

8(a) 2´-시아노-2´-데옥시-N⁴-(2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐)-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

35ml의 피리딘중의 2´-시아노-2´-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신 모노히드로클로리드 2.00g의 용액에 4.42ml의 클로로트리메틸실란을 질소대기하에 0℃에서 첨가하고, 얻어진 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이어서 4.65ml의 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포름에이트를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새동안 교반한 후, 이를 15ml의 물과 혼합하고, 2시간 동안 교반한 다음 메틸렌 클로리드로 추출한다. 추출물을 무수황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 감압증류로 제거한다. 용리제로서 메틸렌 클로리드 및 메탄올의 95:5 부피비의 혼합물을 사용하여 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그라피로 잔사를 정제하여 미세한 백색 침상물인 표제 화합물 2.35g을 수득한다.

NMR 스펙트럼 (CD₃OD+CDCl₃, 270 MHz) δ ppm :

8.48 (1H, d, J=8Hz) ;

7.37 (1H, d, J=8Hz) ;

6.27 (1H, d, J=7z) ;

4.92 (2H, s) ;

4.61 (1H, t, J=7Hz) ;

3.70 ∼ 4.10 (12H, m).

8(b) 2´-시아노-2´-데옥시-3´,5´-디-0-팔미토일-N⁴-(2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐)-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

16ml의 테트라히드로푸란중에 용해된 상기 단계(a)에서 제조된 542mg의 2´-시아노-2´-데옥시-N⁴-(2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐)-1-β-D-아라비노푸라노실시토신의 용액에 7mg의 4-디메틸아미노피리딘, 575mg의 디시클로헥실카르보디이미드 및 716mg의 팔미트산을 가한 후, 얻어진 혼합물을 실온에서 질소기류하에 7.5시간 동안 교반한다. 이어서 혼합물에 366mg의 팔미트산 및 263mg의 디시클로헥실카르보디이미드를 가한 다음, 실온에서 밤새 동안 교반한다. 교반 후, 반응 혼합물에 163mg의 팔미트산 및 132mg의 디시클로헥실카르보디이미드를 가하고, 혼합물을 추가로 4시간 동안 교반한다. 얻어진 침전물을 여과제거하고, 감압증류에 의하여 여액으로부터 용매를 제거한다. 잔사를 테트라히드로푸란에 용해시키고 얻어진 침전물을 여과로 제거한다. 여액을 감압증발에 의하여 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시킨다. 얻어진 침전물을 다시 여과로 제거한다. 여액을 0.1N 염산 및 염화나트륨의 포화수용액으로 차례로 세척하고, 무수황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압증류에 의하여 제거하고, 용리제로서 시클로 헥산 및 에틸 아세테이트의 3:1 부피비의 혼합물을 사용하여 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그라피로 잔사를 정제하여, 특정 형태의 표제 화합물 700mg을 수득한다.

NMR 스펙트럼 (CDCl₃, 270 MHz) δ ppm :

8.30 (1H, d, J=7Hz) ;

7.35 (1H, d, J=7Hz) ;

6.15 (1H, d, J=5Hz) ;

5.43 (1H, d, J=2Hz) ;

4.85 (2H, s) ;

4.60 (1H, dd, J=13 & 3Hz) ;

4.42 (1H, dd, J=13 & 3Hz) ;

4.33 (1H, m) ;

4.03 (1H, d, J=5Hz) ;

2.43 (2H, t, J=7Hz) ;

2.38 (2H, t, J=7Hz) ;

1.50 ∼ 1.60 (4H, m) ;

1.10 ∼ 1.40 (48H, m) ;

0.88 (6H, t, J=7Hz).

8(c) 2´-시아노-2´-데옥시-3´,5´-디-0-팔미토일-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

16.5ml의 테트라히드로푸란중에 녹아 있는 상기 단계(b)에서 제조된 355mg의 2´-시아노-2´-데옥시-3´,5´-디-0-팔미토일-N⁴-(2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐)-1-β-D-아라비노푸라노실시토신의 용액에 인산이수소나트륨 1M 수용액 16.3ml 및 아연가루 358mg을 가하고 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 이를 냉장고에서 밤새동안 방치한다. 방치후, 용매를 감압증류에 의하여 제거하고, 얻어진 잔사를 메틸렌 클로리드 및 메탄올 2:1 부피의 혼합물로 가열하면서 추출한다. 침전물을 여과로 제거하고, 감압증류에 의하여 여액으로부터 용매를 제거한다. 잔사를 메틸렌 클로리드에 용해시키고, 얻어진 용액을 염화나트륨의 포화수용액으로 세척한다. 유기층을 무수황산마그네슘상에서 건조시키고 감압증류에 의하여 농축시켜 무색 결정을 얻으며, 이를 에탄올로부터 재결정하여 170mg의 표제 화합물을 얻는다. 모액을 감압증발로 농축하고, 용리제로서 메틸렌클로리드 및 메탄올의 95:5 부피비의 혼합물을 사용하여 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그라피로 잔사를 정제하여, 백색 침상물로서 51mg의 표제 화합물을 수득한다.

NMR 스펙트럼 (CDCl₃, 270 MHz) δ ppm :

7.70 (1H, d, J=7Hz) ;

5.78 (1H, d, J=7Hz) ;

6.17 (1H, d, J=5Hz) ;

5.40 (1H, d, J=3Hz) ;

4.59 (1H, dd, J=12 & 3Hz) ;

4.40 (1H, dd, J=12 & 4Hz) ;

4.26 (1H, m) ;

3.93 (1H, d, J=5Hz) ;

2.43 (2H, t, J=7Hz) ;

2.43 (2H, t, J=7Hz) ;

2.37 (2H, t, J=7Hz) ;

1.50 ∼ 1.70 (4H, m) ;

1.10 ∼ 1.40 (48H, m) ;

0.88 (6H, t, J=7Hz).

[실시예 9]

2´-시아노-2´-데옥시-N⁴-헥사노일-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

상기 실시예 1(a)에서 제조된 1.00g(4mmol)의 2´-시아노-2´-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신 및 1.29g(6mmol)의 헥사노산 무수물의 혼합물에 4ml의 디메틸포름아미드를 가하고, 얻어진 혼합물을 100℃로 유지되는 오일욕에서 30분 동안 교반시킨다. 교반후, 용매를 감압증류에 의하여 용매를 제거하고, 잔사를 100ml의 디이소프로필에테르와 혼합하고 초음파 진동기를 사용하여 분쇄한다. 불용성 물질을 여과로 수거하고 감압증발로 건조시킨다. 이어서 이들을 소량의 메틸렌 클로리드와 메탄올의 혼합물에 용해시킨다. 용리제로서 99:1 부피비의 메틸렌 클로리드와 메탄올의 혼합물을 사용하여 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그라피로 용액을 정제하여, 기포제로서 0.88g의 표제 화합물을 얻는다.

NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, 270 MHz) δ ppm :

10.92 (1H, s) ;

8.36 (1H, d, J=7.8Hz) ;

7.29 (1H, d, J=7.3Hz) ;

6.26 (1H, d, J=5.4Hz) ;

6.21 (1H, d, J=6.8Hz) ;

5.23 (1H, t, J=5.4Hz) ;

4.43 (1H, q, J=7.3 & 13.2Hz) ;

3.59 ∼ 3.93 (4H, m) ;

2.40 (2H, t, J=7.3Hz) ;

1.50 ∼ 1.61 (2H, m) ;

1.23 ∼ 1.33 (4H, m) ;

0.87 (3H, t, J=6.8Hz).

[실시예 10]

2´-시아노-N⁴-데카노일-2´-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

상기 실시예 1(a)에서 제조된 1.00g(4mmol)의 2´-시아노-2´-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신 및 1.96g(6mmol)의 데카노산 무수물의 혼합물에 4ml의 디메틸포름아미드를 가하고, 얻어진 혼합물을 100℃로 유지되는 오일욕에서 30분 동안 교반한다. 교반후, 용매를 감압증류에 의하여 용매를 제거하고, 얻어진 잔사를 100ml의 디이소프로필에테르와 혼합하고 초음파 진동기를 사용하여 분쇄한다. 불용성 물질을 여과에 의하여 수거하고 감압증발로 건조시킨 후, 이들을 소량의 메틸렌 클로리드와 메탄올의 혼합물에 용해시킨다. 얻어진 용액을, 용리제로서 메틸렌 클로리드와 메탄올의 99:1 부피비의 혼합물을 사용하여 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그라피로 정제하여, 미세한 백색 침상물로서 1.06g의 표제 화합물을 수득한다.

NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, 270 MHz) δ ppm :

10.91 (1H, s) ;

8.36 (1H, d, J=7.8Hz) ;

7.29 (1H, d, J=7.3Hz) ;

6.26 (1H, d, J=5.4Hz) ;

6.21 (1H, d, J=6.8Hz) ;

5.24 (1H, t, J=5.4Hz) ;

4.43 (1H, dd, J=7.3 & 12.7Hz) ;

3.60 ∼ 3.93 (4H, m) ;

2.40 (2H, t, J=7.3Hz) ;

1.54 (2H, t, J=6.8Hz) ;

1.25 (12H, br. s) ;

0.83 ∼ 0.88 (3H, m).

[실시예 11]

2´-시아노-2´-데옥시-N⁴-라우로일-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

상기 실시예 1(a)에서 제조된 1.00g(4mmol)의 2´-시아노-2´-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신 및 2.30g(6mmol)의 라우르산 무수물의 혼합물에 4ml의 디메틸포름아미드를 가하고, 얻어진 혼합물을 100℃로 유지되는 오일욕에서 30분 동안 교반시킨다. 교반후, 용매를 감압증류에 의하여 제거하고, 얻어진 잔사를 100ml의 디이소프로필에테르와 혼합하고 초음파 진동기를 사용하여 분쇄한다. 불용성 물질을 여과로 수거하고 100ml의 메탄올과 혼합한다. 혼합물을 환류하에 가열한 다음 막여과기를 통해 여과시킨다. 여액을 냉장고에 밤새동안 방치하고, 분리된 결정을 여과로 수거하여 최초의 결정체인 표제 화합물 72mg을 얻는다. 이어서 감압증발에 의하여 모액으로부터 용매를 제거하고, 1.85g의 잔사를 얻은 다음, 이를 20ml의 메탄올에 가열하면서 용해시킨다. 용액을 냉장고에 방치하여 두 번째 결정체인 표제 화합물 663mg을 추가로 얻는다. 모액을 감압증발에 의하여 농축한 다음, 1.10g의 잔사를 얻은 다음, 이를 용리제로서 메틸렌 클로리드와 메탄올의 98:2 부피비의 혼합물을 사용하여 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그라피로 정제하여, 결정제로서 1.06g의 표제 화합물을 수득한다.

NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, 270 MHz) δ ppm :

10.92 (1H, s) ;

8.36 (1H, d, J=7.8Hz) ;

7.29 (1H, d, J=7.3Hz) ;

6.28 (1H, br. s) ;

6.21 (1H, d, J=7.3Hz) ;

5.25 (1H, br. s) ;

4.44 (1H, t, J=6.8Hz) ;

3.61 ∼ 3.94 (4H, m) ;

2.40 (2H, t, J=7.3Hz) ;

1.52 ∼ 1.57 (2H, m) ;

1.24 (16H, s) ;

0.85 (3H, t, J=6.8Hz).

[실시예 12]

2´-시아노-2´-데옥시-N⁴-디테아로일-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

상기 실시예 1(a)에서 제조된 0.63g(2.5mmol)의 2´-시아노-2´-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신 및 1.44g(2.61mmol)의 스테아르산 무수물의 혼합물에 2.5ml의 디메틸포름아미드를 가하고, 얻어진 혼합물을 100℃로 유지되는 오일욕에서 30분 동안 교반한다. 교반후, 용매를 감압증류에 의하여 제거하고, 얻어진 잔사를 100ml의 디이소프로필에테르와 혼합하고 초음파 진동기를 사용하여 분쇄한다. 불용성 물질을 여과로 수거하고 감압하에 증발로 건조시킨 후, 이들을 메탄올 110ml와 혼합한다. 혼합물을 환류하에 가열한 다음, 냉장고에서 밤새동안 방치한다. 분리된 결정을 여과로 수거하고 감압증발로 건조시켜, 미세한 백색침상물로서 886mg의 표제 화합물을 수득한다.

NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, 270 MHz) δ ppm :

10.91 (1H, s) ;

8.36 (1H, d, J=7.8Hz) ;

7.29 (1H, d, J=7.3Hz) ;

6.25 ∼ 6.27 (1H, m) ;

6.21 (1H, d, J=7.3Hz) ;

5.22 ∼ 5.25 (1H, m) ;

4.40 ∼ 4.47 (1H, m) ;

3.60 ∼ 3.93 (4H, m) ;

2.40 (2H, t, J=7.3Hz) ;

1.54 (2H, br. s) ;

1.23 (28H, br. s) ;

0.83 ∼ 0.88 (3H, m).

[실시예 13]

2´-시아노-2´-데옥시-N⁴-도코사노일-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

상기 실시예 1(a)에서 제조된 1.00g(4mmol)의 2´-시아노-2´-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신 및 3.98g(6mmol)의 도코사노산 무수물의 혼합물에 4ml의 디메틸포름아미드를 가하고, 얻어진 혼합물을 100℃로 유지되는 오일욕에서 30분 동안 교반한다. 교반 후, 용매를 감압증류에 의하여 제거하고, 얻어진 잔사를 100ml의 디이소프로필에테르와 혼합하고 초음파 진동기를 사용하여 분쇄한다. 불용성 물질을 여과에 의하여 수거하고 감압하에 증발로 건조시킨다. 상기 과정을 추가의 100ml의 디이소프로필에테르를 사용하여 반복한다. 불용성 물질을 40ml의 에틸 아세테이트에 가열하면서 용해시키고 실온에서 방치한다. 분리된 결과를 여과에 의하여 수거한다. 이어서 80ml의 에틸 아세테이트를 사용하여 상술한 과정(가열, 방치 및 여과)과 동일하게 행하여 결정체로서 1.575g의 표제 화합물을 수득한다.

NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, 270 MHz) δ ppm :

10.91 (1H, s) ;

8.36 (1H, d, J=8.3Hz) ;

7.29 (1H, d, J=7.8Hz) ;

6.26 ∼ 6.28 (1H, m) ;

6.21 (1H, d, J=6.8Hz) ;

5.23 (1H, br. s) ;

4.41 ∼ 4.46 (1H, m) ;

3.62 ∼ 3.93 (4H, m) ;

2.40 (2H, t, J=6.8Hz) ;

1.41 ∼ 1.53 (2H, m) ;

1.12 ∼ 1.23 (36H, m) ;

0.83 ∼ 0.85 (3H, m).

[실시예 14]

N⁴-(12-아미노도데카노일)-2´-시아노-2´-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신 모노히드로클로리드

14(a) N⁴-t-부톡시카르보닐아미노도데카노일)-2´-시아노-2´-데옥시-3´,5´-0-(1,1,3,3-테트라이소프로필디실옥산-1,3-디일)-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

상기 실시예 1(b)에서 제조된 148.4mg(0.3mmol)의 2´-시아노-2´-데옥시-3´,5´-0-(1,1,3,3-테트라이소프로필디실옥산-1,3-디일)-1-β-D-아라비노푸라노실시토신 및 378.5mg(1.2mmol)의 N-(t-부톡시카르보닐)아미노도데카노산의 혼합물을 벤젠과 혼합하고 공비증류에 의하여 건조시키고, 잔류 혼합물을 3ml의 테트라히드로푸란에 용해시킨다. 이 용액에 247.6mg(1.2mmol)의 디시클로헥실카르보디이미드 및 12mg(0.09mmol)의 디메틸아미노피리딘을 가하고, 얻어진 혼합물을 질소기류하에 50℃에서 2시간 20분 동안 교반시킨다. 불용성 물질을 여과로 제거하고 여액을 감압증발로 농축한다. 잔사를 5%w/v 탄산수소나트륨의 수용액 50ml와 혼합한 다음 실온에서 30분 동안 교반한다. 교반후, 반응 혼합물을 50ml의 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 5%w/v 염화나트륨의 수용액 50ml로 한번 세척하고 무수황산마그네슘상에서 건조시킨다. 이어서, 용매를 감압증류에 의하여 제거하여, 0.69g의 잔사를 얻은 다음, 용리제로서 1~3부피%의 메탄올을 함유하는 메틸렌 클로리드를 사용하여, 30g의 실리카겔(230~400메쉬)을 통한 컬럼 크로마토그라피로, 잔사를 정제하여, 기포제로서 193.2mg(수율 81%)의 표제 화합물을 얻는다.

NMR 스펙트럼 (CDCl₃, 270 MHz) δ ppm :

9.97 (1H, br. s) ;

8.03 (1H, d, J=7.92Hz) ;

7.55 (1H, d, J=7.92Hz) ;

6.37 (1H, d, J=6.60Hz) ;

4.64 (1H, dd, J=7.92 & 7.92Hz) ;

4.55 (1H, br. s) ;

4.21 ∼ 4.04 (2H, m) ;

3.90 (1H, dt, J=7.92 & 2.85Hz) ;

3.77 (2H, dd, J=6.60 & 8.58Hz) ;

3.14 ∼ 3.04 (2H, m) ;

2.64 ∼ 2.42 (2H, m) ;

1.72 ∼ 1.62 (2H, m) ;

1.45 (9H, s) ;

1.26 (16H, br. s)

1.50 ∼ 0.95 (28H, m).

14(b) N⁴-t-부톡시카르보닐아미노도데카노일-2´-시아노-2´-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

13㎖(0.235mmol)의 아세트산 및 테트라히드로푸란중의 0.47ml(0.47mmol)의 테트라부틸암모늄 플루오리드 용액을 0.47ml의 테트라히드로푸란 중의 186.5mg(0.235mmol)의 N⁴-t-부톡시카르보닐아미노도데카노일-2´-시아노-2´-데옥시-3´,5´-0-(1,1,3,3-테트라이소프로필디실옥산-1,3-디일)-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(상기 단계(a)에서 제조된 것)의 용액에 가하고, 얻어진 혼합물을 30분 동안 철저하게 질소기류하에 빙냉하면서 교반한다. 이어서, 용매를 감압증발에 의하여 제거하고, 얻어진 잔사를 20ml의 에틸아세테이트에 용해시킨다. 이 용액을 탄산수소나트륨의 포화수용액 20ml로 세척하고 무수황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 용매를 감압증류에 의하여 제거한다. 용리제로서 3~4부피%의 메탄올을 함유하는 메틸렌 클로리드를 사용하여, 10g의 실리카겔(230~400메쉬)을 통한 컬럼 크로마토그라피로 잔사를 정제하여, 기포제로서 122.4mg(수율 95%)의 표제 화합물을 얻는다.

NMR 스펙트럼 (CDCl₃+D₂O, 270 MHz) δ ppm :

8.26 (1H, d, J=7.91Hz) ;

7.55 (1H, d, J=7.91Hz) ;

6.24 (1H, d, J=6.60Hz) ;

4.75 ∼ 4.68 (1H, m) ;

4.10 ∼ 3.83 (4H, m) ;

3.12 ∼ 3.03 (2H, m) ;

2.48 ∼ 2.38 (2H, m) ;

1.70 ∼ 1.55 (2H, m) ;

1.44 (9H, s) ;

1.24 (16H, br. s).

14(c) N⁴-(12-아미노도데카노일)-2´-시아노-2´-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신 모노히드로클로리드

염화수소의 4N 디옥산 용액 1.5ml를, 10.5ml의 디옥산중의 63.8mg(0.116mmol)의 N⁴-t-부톡시카르보닐아미노도데카노일-2´-시아노-2´-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(상기 단계(a)에서 제조된 것)의 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 염화나트륨의 4N 디옥산 용액 1.5ml를 가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압증발에 의하여 제거한다. 용리제로서 20부피%의 아세토니트릴을 함유하는 물을 사용하여, 로바르 컬럼(Gro βe B)을 통한 컬럼 크로마토그라피로 얻어진 잔사를 정제하여, 백색 분말로서 15.7mg(수율 28%)의 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 15]

2´-시아노-2´-데옥시-N⁴-헵타데카노일-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

피리딘에 용해되어 있는, 상기 실시예 1(a)에서 제조된 116mg의 2´-시아노-2´-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신의 용액에 290㎕의 클로로트리메틸실란을 가하고, 얻어진 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 755㎕의 헵타데카노일 클로리드를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새동안 교반한 후 물로 희석하고 메틸렌 클로리드로 추출한다. 추출물을 무수황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 용매를 감압증발로 제거한다. 얻어진 잔사를, 용리제로서 시클로헥산과 에틸 아세테이트의 1:4 부피비의 혼합물을 사용하여 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그라피로 정제한다. 얻어진 조생성물을 에틸아세테이트로부터 재결정화하여, 결정체로서 94mg의 표제 화합물을 수득한다.

NMR 스펙트럼 (CD₃OD+CDCl₃, 270 MHz) δ ppm :

8.42 (1H, d, J=8Hz) ;

7.56 (1H, d, J=8Hz) ;

6.27 (1H, d, J=7Hz) ;

4.61 (1H, t, J=6Hz) ;

3.70 ∼ 4.10 (12H, m) ;

2.45 (2H, t, J=7Hz) ;

1.70 (2H, q, J=7Hz) ;

1.20 ∼ 1.50 (26H, m) ;

0.89 (3H, t, J=7Hz).

[실시예 16]

2´-시아노-2´-데옥시-N⁴-옥사토일-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

헥사노산 무수물 대신에 동량의 옥타노산 무수물을 사용하는 것만 제외하고는 실시예 9와 동일한 절차에 따라 행하며, 미세한 백색 침상물로서 0.95g의 표제 화합물을 얻는다.

NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, 270 MHz) δ ppm :

10.91 (1H, br. s) ;

8.36 (1H, d, J=7.3Hz) ;

7.29 (1H, d, J=7.3Hz) ;

6.25 (1H, d, J=5Hz) ;

6.22 (1H, d, J=7Hz) ;

5.23 (1H, d, J=5Hz) ;

4.44 (1H, dt, J=5 & 7Hz) ;

3.91 (1H, t, J=7Hz) ;

3.60 ∼ 3.90 (3H, m) ;

2.40 (2H, t, J=7Hz) ;

1.45 ∼ 1.65 (2H, m) ;

1.10 ∼ 1.40 (8H, m) ;

0.86 (3H, t, J=7Hz).

[실시예 17]

2´-시아노-2´-데옥시-N⁴-테트라데카노일-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

헥사노산 무수물 대신에 동량의 테트라데카노산 무수물을 사용하는 것만 제외하고는 실시예 9와 동일한 절차에 따라 행하며, 미세한 백색 침상물로서 1.05g의 표제 화합물을 얻는다.

NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, 270 MHz) δ ppm :

10.90 (1H, br. s) ;

8.36 (1H, d, J=7.5Hz) ;

7.29 (1H, d, J=7.5Hz) ;

6.25 (1H, d, J=6Hz) ;

6.21 (1H, d, J=7Hz) ;

5.22 (1H, br, J=5Hz) ;

4.43 (1H, dt, J=5 & 7Hz) ;

3.90 (1H, t, J=7Hz) ;

3.59 ∼ 3.86 (3H, m) ;

2.39 (2H, t, J=7Hz) ;

1.45 ∼ 1.65 (2H, m) ;

1.10 ∼ 1.40 (20H, m) ;

0.85 (3H, t, J=7Hz).

[실시예 18]

2´-시아노-2´-데옥시-N⁴-펜타데카노일-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

헥사노산 무수물 대신에 동량의 펜타데카노산 무수물을 사용하는 것만 제외하고는 실시예 9와 동일한 절차에 따라 행하며, 미세한 백색 침상물로서 0.96g의 표제 화합물을 얻는다.

NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, 270 MHz) δ ppm :

10.90 (1H, br. s) ;

8.36 (1H, d, J=7Hz) ;

7.29 (1H, d, J=7Hz) ;

6.25 (1H, d, J=6Hz) ;

6.21 (1H, d, J=7Hz) ;

5.22 (1H, d, J=5Hz) ;

4.43 (1H, dt, J=5, 7Hz) ;

3.91 (1H, t, J=7Hz) ;

3.81 ∼ 3.87 (1H, m) ;

3.76 & 3.62 (각각 1H, 2dd, J=12, 5 & 3, & J=12, 5 & 4Hz) ;

2.40 (2H, t, J=7Hz) ;

1.50 ∼ 1.60 (2H, m) ;

1.10 ∼ 1.40 (22H, m) ;

0.85 (3H, t, J=7Hz).

[실시예 19]

2´-시아노-2´-데옥시-N⁴-이코사노일-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

헥사노산 무수물 대신에 동량의 이코사노일 무수물을 사용하는 것만 제외하고는 실시예 9와 동일한 절차에 따라 행하며, 미세한 백색 침상물로서 0.56g의 표제 화합물을 얻는다.

NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, 270 MHz) δ ppm :

10.91 (1H, br. s) ;

8.36 (1H, d, J=7.8Hz) ;

7.29 (1H, d, J=7.8Hz) ;

6.25 (1H, d, J=6Hz) ;

6.21 (1H, d, J=7Hz) ;

5.22 (1H, d, J=5Hz) ;

4.43 (1H, dt, J=6 & 7Hz) ;

3.91 (1H, t, J=7Hz) ;

3.60 ∼ 3.90 (3H, m) ;

2.39 (2H, t, J=7Hz) ;

1.50 ∼ 1.60 (2H, m) ;

1.10 ∼ 1.40 (32H, m) ;

0.85 (3H, t, J=7Hz).

[실시예 20]

2´-시아노-2´-데옥시-N⁴-(10-메톡시에톡시메톡시데카노일)-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

5ml의 무수 테트라히드로푸란 중의 1.80g의 에폭시포르믹 10-메톡시에톡시메톡시데카노산 무수물을 10ml의 무수 디메틸포름아미드 중의 899mg의 2´-시아노-2´-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(상기 실시예 1(a)에서 제조된 것)의 용액에 가하고, 얻어진 혼합물을 100℃에서 습기를 배제하면서 1.5시간 동안 교반한다. 교반후, 용매를 감압증류에 의하여 제거하고, 얻어진 잔사를 압설자(spatula)를 사용하여 디이소프로필에테르로 분쇄하여 결정화를 유도한다. 결정성 고체가 최종적으로 파손된 다음 냉장고에서 밤새동안 방치한다. 얻어진 결정체를 여과로 수거한다. 이들을 메틸렌 클로리드에 용해시키고 용리제로서 0.5부피%의 메탄올을 함유하는 메틸렌 클로리드를 사용하여, 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그라피로 정제한다. 원하는 생성물을 함유하는 이들 분획을 수거하고 용매를 감압 증류에 의하여 제거한다. 얻어진 잔사를 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 재결정화하여, 미세한 백색 침상물로서 964mg의 표제 화합물을 수득한다.

NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, 270 MHz) δ ppm :

10.91 (1H, br. s) ;

8.34 (1H, d, J=7.5Hz) ;

7.29 (1H, d, J=7.5Hz) ;

6.25 (1H, d, J=6Hz) ;

6.21 (1H, d, J=7Hz) ;

5.22 (1H, m) ;

4.59 (2H, s) ;

4.43 (1H, dt, J=5 & 7Hz) ;

3.91 (1H, t, J=7Hz) ;

3.59 ∼ 3.86 (3H, m) ;

3.55 (2H, m) ;

3.38 ∼ 3.48 (4H, m) ;

3.24 (3H, s) ;

2.40 (2H, t, J=7Hz) ;

1.41 ∼ 1.62 (4H, m) ;

1.12 ∼ 1.37 (10H, m).

[실시예 21]

2´-시아노-2´-데옥시-N⁴-(10-메톡시메톡시데카노일)-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

에톡시포르믹 10-메톡시메톡시데카노산 무수물 대신에 에톡시포르믹 10-메톡시메톡시데카노산 무수물을 동량으로 사용하는 것만 제외하고, 실시예 20에서 기술한 방법과 동일하게 수행하여, 미세한 백색 침상물로서 0.956g의 표제 화합물을 수득한다.

NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, 270 MHz) δ ppm :

10.91 (1H, br. s) ;

8.36 (1H, d, J=7.5Hz) ;

7.29 (1H, d, J=7.5Hz) ;

6.25 (1H, d, J=6Hz) ;

6.21 (1H, d, J=7Hz) ;

5.22 (1H, m) ;

4.43 (1H, dt, J=5 & 5Hz) ;

4.59 (2H, s) ;

3.90 (1H, t, J=7Hz) ;

3.58 ∼ 3.87 (3H, m) ;

3.42 (2H, t, J=7Hz) ;

3.23 (3H, s) ;

2.40 (2H, t, J=7Hz) ;

1.41 ∼ 1.62 (4H, m) ;

1.14 ∼ 1.38 (10H, m).

[실시예 22]

2´-시아노-2´-데옥시-N⁴-(11-메톡시카르보닐운데카노일)-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

에톡시포르믹 10-메톡시에톡시메톡시데카노산 무수물 대신에 에톡시포르믹 11-메톡시카르보닐운데카노산 무수물을 동량으로 사용하는 것만 제외하고, 실시예 20에서 기술한 방법과 동일하게 수행하여, 미세한 백색 침상물로서 0.85g의 표제 화합물을 수득한다.

NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, 270 MHz) δ ppm :

10.91 (1H, br. s) ;

8.36 (1H, d, J=7.8Hz) ;

7.29 (1H, d, J=7.8Hz) ;

6.25 (1H, d, J=6Hz) ;

6.21 (1H, d, J=7Hz) ;

5.22 (1H, d, J=7Hz) ;

4.43 (1H, dt, J=6 & 7Hz) ;

3.91 (1H, t, J=7Hz) ;

3.60 ∼ 3.90 (3H, m) ;

3.57 (3H, s) ;

2.40 (2H, t, J=7Hz) ;

2.28 (2H, t, J=7Hz) ;

1.45 ∼ 1.60 (4H, m) ;

1.15 ∼ 1.40 (12H, m).

[실시예 23]

2´-시아노-N⁴-(11-시아노운데카노일)-2´-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

에톡시포르믹 10-메톡시메톡시데카노산 무수물 대신에 에톡시포르믹 11-시아노운데카노익 에톡시포름산 무수물을 동량으로 사용하는 것만 제외하고, 실시예 20에서 기술한 방법과 동일하게 수행하여, 미세한 백색 침상물로서 0.95g의 표제 화합물을 수득한다.

NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, 270 MHz) δ ppm :

10.91 (1H, br. s) ;

8.35 (1H, d, J=7.8Hz) ;

7.29 (1H, d, J=7.8Hz) ;

6.25 (1H, d, J=5Hz) ;

6.21 (1H, d, J=7Hz) ;

5.23 (1H, d, J=5Hz) ;

4.43 (1H, dt, J=5 & 7Hz) ;

3.91 (1H, t, J=7Hz) ;

3.60 ∼ 3.85 (3H, m) ;

2.46 (2H, t, J=7Hz) ;

2.40 (2H, t, J=7Hz) ;

1.44 ∼ 1.66 (4H, m) ;

1.16 ∼ 1.44 (12H, m).

[실시예 24]

2´-시아노-2´-데옥시-N⁴-(16-히드록시헥사데카노일)-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

에톡시포르믹 10-메톡시에톡시메톡시데카노산 무수물 대신에 에톡시포르믹 16-히드록시헥사데카노산 무수물을 동량으로 사용하는 것만 제외하고, 실시예 20에서 기술한 방법과 동일하게 수행하여, 미세한 백색 침상물로서 0.85g의 표제 화합물을 수득한다.

NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, 270 MHz) δ ppm :

10.90 (1H, br. s) ;

8.35 (1H, d, J=7Hz) ;

7.29 (1H, d, J=7Hz) ;

6.25 (1H, d, J=6Hz) ;

6.21 (1H, d, J=7Hz) ;

5.22 (1H, d, J=5Hz) ;

4.44 (1H, dt, J=6 & 7Hz) ;

4.29 (1H, t, J=5Hz) ;

3.60 ∼ 3.85 (3H, m) ;

3.57 (2H, dt, J=5 & 7Hz) ;

2.4 (2H, t, J=7Hz) ;

1.10 ∼ 1.60 (26H, m).

[실시예 25]

2´-시아노-2´-데옥시-N⁴-(16-메톡시에톡시메톡시헥사데카노일)-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

에톡시포르믹 10-메톡시에톡시메톡시데카노산 무수물 대신에 에톡시포르믹 16-메톡시에톡시메톡시헥사데카노산 무수물을 동량으로 사용하는 것만 제외하고, 실시예 20에서 기술한 방법과 동일하게 수행하여, 미세한 백색 침상물로서 0.95g의 표제 화합물을 수득한다.

NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, 270 MHz) δ ppm :

10.91 (1H, br. s) ;

8.36 (1H, d, J=7.5Hz) ;

7.29 (1H, d, J=7.5Hz) ;

6.25 (1H, d, J=5Hz) ;

6.21 (1H, d, J=7Hz) ;

5.22 (1H, d, J=5Hz) ;

4.59 (1H, s) ;

4.43 (1H, dt, J=5 & 7Hz) ;

3.90 (1H, t, J=7Hz) ;

3.59 ∼ 3.86 (3H, m) ;

3.52 ∼ 3.58 (2H, m) ;

3.24 (3H, s) ;

3.40 (2H, t, J=7Hz) ;

1.41 ∼ 1.61 (4H, m) ;

1.12 ∼ 1.37 (22H, m).

[실시예 26]

2´-시아노-2´-데옥시-N⁴-(16-메톡시메톡시헥사데카노일)-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

에톡시포르믹 10-메톡시에톡시메톡시데카노산 무수물 대신에 에톡시포르믹 16-메톡시메톡시헥사데카노산 무수물을 동량으로 사용하는 것만 제외하고, 실시예 20에서 기술한 방법과 동일하게 수행하여, 미세한 백색 침상물로서 0.86g의 표제 화합물을 수득한다.

NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, 270 MHz) δ ppm :

10.90 (1H, br. s) ;

8.37 (1H, d, J=7.3Hz) ;

7.31 (1H, d, J=7.3Hz) ;

6.30 (1H, d, J=5Hz) ;

6.21 (1H, d, J=6.6Hz) ;

5.28 (1H, d, J=5.3Hz) ;

4.53 (2H, s) ;

4.42 (1H, dt, J=5.0 & 7.3Hz) ;

3.90 (1H, t, J=7.3Hz) ;

3.85 ∼ 3.65 (3H, m) ;

3.23 (3H, s) ;

2.40 (2H, m) ;

1.39 ∼ 1.62 (4H, m).

1.24 22H, br. s).

[실시예 27]

N⁴-(16-아세톡시헥사데카노일)-2´-시아노-2´-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

에톡시포르믹 10-메톡시에톡시메톡시데카노산 무수물 대신에 에톡시포르믹 16-아세톡시헥사데카노익 에톡시 포름산 무수물을 동량으로 사용하는 것만 제외하고, 실시예 20에서 기술한 방법과 동일하게 수행하여, 미세한 백색 침상물로서 0.95g의 표제 화합물을 수득한다.

NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, 270 MHz) δ ppm :

10.91 (1H, br. s) ;

8.35 (1H, d, J=7.5Hz) ;

7.29 (1H, d, J=7.5Hz) ;

6.25 (1H, d, J=6Hz) ;

6.21 (1H, d, J=7Hz) ;

5.23 (1H, d, J=5Hz) ;

4.43 (1H, dt, J=6 & 7Hz) ;

3.97 (2H, t, J=7Hz) ;

3.90 (2H, t, J=7Hz) ;

3.59 ∼ 3.86 (3H, m) ;

2.39 (2H, t, J=7Hz) ;

1.98 (3H, s) ;

1.43 ∼ 1.63 (4H, m) ;

1.17 ∼ 1.38 (22H, m).

[실시예 28]

N⁴-(16-카르바모일옥시헥사데카노일)-2´-시아노-2´-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

에톡시포르믹 10-메톡시에톡시메톡시데카노산 무수물 대신에 16-카르바모일옥시헥사데카노익 에톡시포름산 무수물을 동량으로 사용하는 것만 제외하고, 실시예 20에서 기술한 방법과 동일하게 수행하여, 미세한 백색 침상물로서 0.56g의 표제 화합물을 수득한다.

NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, 270 MHz) δ ppm :

10.91 (1H, br. s) ;

8.37 (1H, d, J=7.5Hz) ;

7.30 (1H, d, J=7.5Hz) ;

6.39 (2H, br. s) ;

6.25 (1H, d, J=5.3Hz) ;

6.21 (1H, d, J=7Hz) ;

5.24 (1H, t, J=5.3Hz) ;

4.44 (1H, dt, J=5 & 7Hz) ;

3.90 (1H, t, J=7Hz) ;

3.59 ∼ 3.97 (5H, m) ;

2.40 (2H, t, J=7.3Hz) ;

1.40 ∼ 1.65 (4H, m) ;

1.10 ∼ 1.39 (22H, m).

[실시예 29]

N⁴-(16-아세틸티오헥사데카노일)-2´-시아노-2´-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

에톡시포르믹 10-메톡시에톡시메톡시데카노산 무수물 대신에 16-아세틸티오헥사데카노익 에톡시포름산 무수물을 동량으로 사용하는 것만 제외하고, 실시예 20에서 기술한 방법과 동일하게 수행하여, 미세한 백색 침상물로서 0.86g의 표제 화합물을 수득한다.

NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, 270 MHz) δ ppm :

10.91 (1H, br. s) ;

8.36 (1H, d, J=7Hz) ;

7.29 (1H, d, J=7Hz) ;

6.25 (1H, d, J=6Hz) ;

6.21 (1H, d, J=7Hz) ;

5.23 (1H, m) ;

4.43 (1H, dt, J=6 & 7Hz) ;

3.91 (1H, t, J=7Hz) ;

3.60 ∼ 3.90 (3H, m) ;

2.81 (2H, t, J=7Hz) ;

2.40 (2H, t, J=7Hz) ;

2.31 (3H, s) ;

1.40 ∼ 1.70 (4H, m) ;

1.10 ∼ 1.40 (22H, m).

[실시예 30]

N⁴-(16-벤질옥시카르보닐아미노헥사데카노일)-2´-시아노-2´-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

에톡시포르믹 10-메톡시에톡시메톡시데카노산 무수물 대신에 16-벤질옥시카르보닐아미노헥사데카노익 에톡시포름산 무수물을 동량으로 사용하는 것만 제외하고, 실시예 20에서 기술한 방법과 동일하게 수행하여, 미세한 백색 침상물로서 1.15g의 표제 화합물을 수득한다.

NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, 270 MHz) δ ppm :

10.91 (1H, br. s) ;

8.36 (1H, d, J=7Hz) ;

7.29 (1H, d, J=7Hz) ;

7.25 ∼ 7.45 (5H, m) ;

7.20 (1H, br, t, J=6Hz) ;

6.25 (1H, d, J=6Hz) ;

6.21 (1H, d, J=6Hz) ;

5.23 (1H, d, J=5Hz) ;

5.00 (2H, s) ;

4.43 (1H, dt, J=6 & 7Hz) ;

3.91 (1H, t, J=7Hz) ;

3.60 ∼ 3.90 (3H, m) ;

2.97 (2H, t, J=6Hz) ;

2.40 (2H, t, J=7Hz) ;

1.10 ∼ 1.60 (26H, m).

[실시예 31]

N⁴-(16-아지도헥사데카노일)-2´-시아노-2´-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

에톡시포르믹 10-메톡시에톡시메톡시데카노산 무수물 대신에 16-아지도헥사데카노익 에톡시포름산 무수물을 동량으로 사용하는 것만 제외하고, 실시예 20에서 기술한 방법과 동일하게 수행하여, 미세한 백색 침상물로서 0.88g의 표제 화합물을 수득한다.

NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, 270 MHz) δ ppm :

10.91 (1H, br. s) ;

8.36 (1H, d, J=7.3Hz) ;

7.29 (1H, d, J=7.3Hz) ;

6.25 (1H, d, J=6Hz) ;

6.21 (1H, d, J=7Hz) ;

5.23 (1H, t, J=5Hz) ;

4.43 (1H, dt, J=6 & 7Hz) ;

3.91 (1H, t, J=7Hz) ;

3.60 ∼ 3.90 (3H, m) ;

3.30 (2H, t, J=7Hz) ;

2.40 (2H, t, J=7Hz) ;

1.40 ∼ 1.70 (4H, m) ;

1.10 ∼ 1.40 (26H, m).

[실시예 32]

2´-시아노-2´-데옥시-N⁴-(16-메틸술포닐옥시헥사데카노일)-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

에톡시포르믹 10-메톡시에톡시메톡시데카노산 무수물 대신에 에톡시포르믹 16-메틸술포닐옥시헥사데카노산 무수물을 동량으로 사용하는 것만 제외하고, 실시예 20에서 기술한 방법과 동일하게 수행하여, 미세한 백색 침상물로서 0.87g의 표제 화합물을 수득한다.

NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, 270 MHz) δ ppm :

10.91 (1H, br. s) ;

8.36 (1H, d, J=7.8Hz) ;

7.29 (1H, d, J=7.8Hz) ;

6.25 (1H, d, J=6Hz) ;

6.23 (1H, d, J=7Hz) ;

5.00 ∼ 5.40 (1H, m) ;

4.37 ∼ 4.48 (1H, m) ;

4.17 (2H, t, J=6.5Hz) ;

3.90 (1H, t, J=7Hz) ;

3.80 ∼ 3.90 (3H, m) ;

3.14 (3H, s) ;

2.4 (2H, t, J=7Hz) ;

1.45 ∼ 1.75 (4H, m) ;

1.15 ∼ 1.45 (22H, m).

[실시예 33]

2´-시아노-2´-데옥시-N⁴-(16-메틸티오메톡시헥사데카노일)-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

에톡시포르믹 10-메톡시에톡시메톡시데카노산 무수물 대신에 에톡시포르믹 16-메틸티오메톡시헥사데카노산 무수물을 동량으로 사용하는 것만 제외하고, 실시예 20에서 기술한 방법과 동일하게 수행하여, 미세한 백색 침상물로서 0.45g의 표제 화합물을 수득한다.

NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, 270 MHz) δ ppm :

10.90 (1H, br. s) ;

8.36 (1H, d, J=7.3Hz) ;

7.29 (1H, d, J=7.3Hz) ;

6.25 (1H, d, J=5.9Hz) ;

6.21 (1H, d, J=6.8Hz) ;

5.23 (1H, d, J=5.4Hz) ;

4.43 (1H, dt, J=5.9 & 7.3Hz) ;

3.90 (1H, dd, J=6.8 & 7.3Hz) ;

3.83, 3.76 & 3.62 2.40 (각각 1H, 모두 m) ;

3.43 (2H, t, J=6.4Hz) ;

2.40 (2H, t, J=7.3Hz) ;

2.07 (3H, s) ;

1.38 ∼ 1.61 (4H, m) ;

1.12 ∼ 1.37 (22H, m).

[실시예 34]

N⁴-(11-카르바모일운데카노일)-2´-시아노-2´-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

에톡시포르믹 10-메톡시에톡시메톡시데카노산 무수물 대신에 11-카르바모일운데카노익 에톡시포름산 무수물을 동량으로 사용하는 것만 제외하고, 실시예 20에서 기술한 방법과 동일하게 수행하여, 미세한 백색 침상물로서 0.55g의 표제 화합물을 수득한다.

NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, 270 MHz) δ ppm :

10.91 (1H, br. s) ;

8.36 (1H, d, J=7.8Hz) ;

7.29 (1H, d, J=7.8Hz) ;

7.19 (1H, br. s) ;

6.65 (1H, br. s) ;

6.26 (1H, d, J=5Hz) ;

6.21 (1H, d, J=7Hz) ;

5.23 (1H, t, J=5Hz) ;

4.44 (1H, t, J=4 & 7Hz) ;

3.91 (1H, t, J=7Hz) ;

3.60 ∼ 3.90 (3H, m) ;

2.40 (2H, t, J=7Hz) ;

2.01 (2H, t, J=7Hz) ;

1.35 ∼ 1.65 (4H, m) ;

1.10 ∼ 1.35 (22H, m).

[실시예 35]

N⁴-(6-브로모헥사노일)-2´-시아노-2´-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

에톡시포르믹 10-메톡시에톡시메톡시데카노산 무수물 대신에 6-브로모헥사노익 에톡시포름산 무수물을 동량으로 사용하는 것만 제외하고, 실시예 20에서 기술한 방법과 동일하게 수행하여, 미세한 백색 침상물로서 0.78g의 표제 화합물을 수득한다.

NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, 270 MHz) δ ppm :

10.93 (1H, br. s) ;

8.36 (1H, d, J=7.8Hz) ;

7.29 (1H, d, J=7.8Hz) ;

6.27 (1H, d, J=6Hz) ;

6.21 (1H, d, J=7Hz) ;

5.22 (1H, d, J=5Hz) ;

4.44 (1H, t, J=6 & 7Hz) ;

3.91 (1H, t, J=7Hz) ;

3.60 ∼ 3.90 (3H, m) ;

3.53 (2H, t, J=7Hz) ;

2.42 (2H, t, J=7Hz) ;

1.81 (2H, q, J=7Hz) ;

1.58 (2H, q, J=7Hz) ;

1.30 ∼ 1.45 (2H, m).

[실시예 36]

N⁴-(3-벤질디티오프로피오닐)-2´-시아노-2´-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

에톡시포르믹 10-메톡시에톡시메톡시데카노산 무수물 대신에 3-벤질디티오프로피오닉 에톡시포름산 무수물을 동량으로 사용하는 것만 제외하고, 실시예 20에서 기술한 방법과 동일하게 수행하여, 미세한 백색 침상물로서 0.21g의 표제 화합물을 수득한다.

NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, 270 MHz) δ ppm :

11.05 (1H, br. s) ;

8.38 (1H, d, J=7.5Hz) ;

7.23 ∼ 7.33 (6H, m) ;

6.25 (1H, d, J=5Hz) ;

6.21 (1H, d, J=7Hz) ;

5.23 (1H, d, J=5Hz) ;

4.44 (1H, dt, J=5 & 7Hz) ;

3.99 (2H, s) ;

3.91 (1H, t, J=7Hz) ;

3.59 ∼ 3.85 (3H, m) ;

2.81 (4H, br. s).

[실시예 37]

2´-시아노-2´-데옥시-N⁴-팔미토일시티딘

37(a) 2´-시아노-2´-데옥시시티딘

40ml의 0.2M 인산수소이나트륨 수용액(pH가 9.00이다)에 용해된 상기 실시예 1(a)에서 제조된 1.0g의 2´-시아노-2´-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신의 용액을 실온에서 16시간 동안 방치하고, 이어서 15ml의 1N 염산의 첨가로 pH가 2.16이 되도록 조절한다. 용리제로서 2.5부피%의 메탄올을 함유하는 물을 사용하여, 제조용 고성능 액체 크로마토그라피 컬럼(Inertsil PREP-ODS, 20.0×250mm, SHI 7502)을 통해 크로마토그라피로 반응 혼합물을 정제한다. 미반응된 2´-시아노-2´-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신을 우선적으로 용출시킨다. 용출후, 각 컬럼으로부터의 후속 용출물을 수거하여 용매를 감압증류에 의하여 제거한다. 잔사를 동결건조하여, 백색 분말로서 500mg의 표제 화합물을 수득한다.

NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, 270 MHz) δ ppm :

7.79 (1H, d, J=7.3Hz) ;

7.48 ∼ 7.67 (2H, br. d, J=51.7Hz) ;

6.30 (1H, d, J=7.8Hz) ;

6.26 (1H, d, J=5.8Hz) ;

5.82 (1H, d, J=7.3Hz) ;

5.13 (1H, s) ;

4.34 ∼ 4.39 (1H, m) ;

3.90 ∼ 3.94 (1H, m) ;

3.56 ∼ 3.67 (3H, m).

37(b) 2´-시아노-2´-데옥시-N⁴-팔미토일시티딘

10ml의 디메틸포름아미드중의 500mg의 2´-시아노-2´-데옥시시티딘(상기 단계(a)에서 제조된 것)의 용액에 1.47g(2.97mmol)의 팔미트산 무수물을 가하고, 얻어진 혼합물을 95℃로 유지되는 오일욕에서 30분 동안 교반시킨다. 교반후, 반응 혼합물을 감압증발에 의하여 농축건조시키고, 잔사를 메탄올로부터 재결정화하여, 미세한 백상 침상물로서 860.9mg의 표제 화합물을 얻는다.

NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, 270 MHz) δ ppm :

10.92 (1H, s) ;

8.25 (1H, d, J=7.8Hz) ;

7.25 (1H, d, J=7.3Hz) ;

6.28 (2H, t, J=5.8Hz) ;

4.38 (1H, s) ;

3.97 ∼ 4.00 (1H, dd, J=6.3 & 7.3Hz) ;

3.75 (2H, t, J=6.3Hz) ;

3.57 ∼ 3.65 (1H, m) ;

2.39 (2H, t, J=7.3Hz) ;

1.48 ∼ 1.55 (2H, dd, J=13.1 & 14.6Hz) ;

1.23 (2H, s) ;

0.85 (3H, t, J=6.8Hz).

[실시예 38]

2´-시아노-2´-데옥시-N⁴-(9-팔미톨레일)-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

0.115ml(1.2mmol)의 에틸클로로카르보네이트 및 0.167ml(1.2mmol)의 트리에틸아민을 4ml의 테트라히드로푸란 중의 0.14ml(0.8mmol)의 9-팔미톨레산 용액에 빙냉하면서 질소대기하에 교반하면서 가하고, 얻어진 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음 실온에서 추가로 5.5시간 동안 교반시킨다. 침전된 백색물질을 여과로 제거하고, 여액으로부터 감압증류에 의하여 용매를 제거한다. 잔사를 0.5ml의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 이 용액에 101mg(0.4mmol)의 2´-시아노-2´-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(실시예 1(a)에서 제조됨)을 가한다. 얻어진 혼합물을 100℃에서 40분 동안 교반한 후, 용매를 감압증류에 의하여 제거하고, 얻어진 잔사를 5ml의 디이소프로필에테르와 혼합하고 초음파 진동기를 사용하여 분쇄한다. 불용성 물질을 원심력 작용으로 수거하고, 용리제로서 4부피%의 메탄올을 함유하는 메틸렌 클로리드를 사용하여 실리카겔(230~400메쉬)을 통한 컬럼 크로마토그라피로 정제하여, 벤젠으로부터 동결 건조후 백색 분말로서 108mg의 표제 화합물을 얻는다.

NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, 270 MHz) δ ppm :

10.91 (1H, s) ;

8.36 (1H, d, J=7.8Hz) ;

7.29 (1H, d, J=7.8Hz) ;

6.25 (1H, t, J=5.9Hz) ;

6.21 (1H, t, J=7.3Hz) ;

5.31 ∼ 5.34 (2H, m) ;

5.23 (1H, t, J=5.4Hz) ;

4.40 ∼ 4.47 (1H, m) ;

3.60 ∼ 3.93 (4H, m) ;

2.40 (2H, t, J=7.3Hz) ;

1.95 ∼ 1.99 (4H, m) ;

1.51 ∼ 1.54 (2H, m) ;

1.26 (16H, s) ;

0.82 ∼ 0.87 (3H, m).

[실시예 39]

2´-시아노-2´-데옥시-N⁴-(9,12,15-옥타데카트리에닐)-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

0.105ml(1.1mmol)의 에틸클로로카르보네이트 및 0.153ml(1.1mmol)의 트리에틸아민을 4ml의 테트라히드로푸란 중의 0.22ml(0.735mmol)의 9,12,15-옥타데카트리에노산 용액에 빙냉하면서 질소대기하에 교반하면서 가하고, 얻어진 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음 실온에서 추가로 3.5시간 동안 교반시킨다. 침전된 백색물질을 여과로 제거하고, 여액으로부터 감압증류에 의하여 용매를 제거한다. 잔사를 0.5ml의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 이 용액에 80mg(0.32mmol)의 2´-시아노-2´-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(실시예 1(a)에서 제조됨)을 가한다. 얻어진 혼합물을 100℃에서 60분 동안 교반한 후, 용매를 감압증류에 의하여 제거하고, 얻어진 잔사를 5부피%의 메탄올을 함유하는 메틸렌 클로리드를 사용하여 실리카겔(230~400메쉬)을 통한 컬럼 크로마토그라피로 정제하여, 벤젠으로부터 동결 건조후 백색 분말로서 77mg의 표제 화합물을 얻는다.

NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, 270 MHz) δ ppm :

10.91 (1H, s) ;

8.36 (1H, d, J=7.8Hz) ;

7.29 (1H, d, J=7.8Hz) ;

6.25 (1H, t, J=5.9Hz) ;

6.21 (1H, t, J=7.3Hz) ;

5.22 ∼ 5.41 (6H, m) ;

4.40 ∼ 4.47 (1H, m) ;

3.57 ∼ 3.93 (4H, m) ;

2.75 ∼ 2.79 (2H, m) ;

2.40 (2H, t, J=7.3Hz) ;

1.98 ∼ 2.09 (4H, m) ;

1.51 ∼ 1.56 (2H, m) ;

1.27 (8H, s) ;

0.89 ∼ 0.95 (3H, m).

Claims (10)

1. 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 약제학적 허용염, 및 치환체 A가 카르복시기인 경우에 그의 약제학적 허용가능한 에스테르 :

   상기식에서, 상기식에서, R¹, R²및 R³는 각각 수소원자; 탄소수 2~24의 알카노일기; 탄소수 2~24이며 하기에 정의된 치환체 A 및 B로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는 치환 알카노일기; 및 탄소수 3~24의 알케닐카르보닐기로 구성된 군으로부터 선택되며, 단 R¹, R²및 R³의 적어도 하나는 탄소수 5~24의 비치환 알카노일기, 상기한 치환 알카노일기 또는 상기한 알케닐카르보닐기를 나타내고; R⁴및 R⁵의 하나는 수소원자를 나타내고 다른 하나는 시아노기를 나타내며; 상기한 치환체 A는 히드록시기, 아미노기, 메르캅토기, 카르복시기, 보호 아미노기, 보호 메르캅토기, 아지도기, 시아노기, 및 할로겐 원자로 구성된 군으로부터 선택되고; 상기한 치환체 B는 탄소수 1~10의 알콕시기, 각 알콕시 부분의 탄소수가 1~6인 알콕시알콕시기, 알킬 부분과 알콕시 부분의 탄소수가 각각 1~6인 알킬티오알콕시기, 각 알콕시 부분의 탄소수가 1~6인 알콕시알콕시알콕시기, 아릴 부분이 하기에 정의한 바와 같이 아릴옥시기, 알킬 부분의 탄소수가 1~4이며 아릴 부분이 하기에 정의한 바와 같이 아르알킬옥시기, 탄소수 1~30의 지방족 카르복실 아실옥시기, 아릴 부분이 하기에 정의한 바와 같은 방향족 카르복실 아실옥시기, 알콕시 부분의 탄소수가 1~6인 알콕시카르보닐옥시기, 알킬 부분의 탄소수가 1~4이며 아릴 부분이 하기에 정의한 바와 같은 아르알킬옥시카르보닐옥시기, 알콕시 부분의 탄소수가 1~6이며 하나 이상의 할로겐 원자를 가진 할로알콕시카르보닐옥시기, 아릴 부분이 하기에 정의한 바와 같은 아릴옥시카르보닐옥시기, 치환체가 탄소수 1~6의 알킬기 및 하기에 정의한 바와 같은 아릴기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 삼치환 실릴옥시기, 탄소수 1~6의 알킬티오기, 아릴 부분이 하기에 정의한 바와 같은 아르알킬티오기, 탄소수 1~6의 알킬디티오기, 아릴 부분이 하기에 정의한 바와 같은 아릴디티오기, 알킬 부분의 탄소수가 1~4이며 아릴 부분이 하기에 정의한 바와 같은 아르알킬디티오기, 알킬 부분의 탄소수가 1~6인 알킬술포닐옥시기, 아릴 부분이 하기에 정의한 바와 같은 아릴술포닐옥시기, 카르바모일기 및 카르바모일옥시기로 구성된 군으로부터 선택되며;

   상기한 아릴기는 적어도 하나의 방향족 카르보시클릭 고리 내의 탄소수 6~14의 고리인 카르보시클릭 아릴기이며 비치환되거나 하기에 정의된 치환체 C로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고; 상기환 치환체 C는 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 1~6의 알콕시기, 탄소수 1~6의 지방족 카르복실아실기, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기 및 아미노기로 구성된 군으로부터 선택된다.
2. 제1항에 있어서, R¹, R²및 R³는 같거나 다르며, 각각 수소원자, C₅~C₂₄의 알카노일기, 제1항에서 정의된, 치환체 A 및 치환체 B로 구성된 군으로부터 선택되는 한종류 이상의 치환체로 치환된 C₂~C₂₄치환 알카노일기, 및 C₃~C₂₄의 알케닐카르보닐기로 구성된 군으로부터 선택되며; 단 R¹, R²및 R³중 적어도 하나는 상기 비치환 알카노일기, 상기 치환 알카노일기 또는 상기한 알케닐카르보닐기를 나타내는 화합물.
3. 제1항에 있어서, R¹, R²및 R³는 같거나 다르며, 각각 수소원자, C₈~C₂₀의 알카노일기, 제1항에서 정의된, 치환체 A 및 치환체 B로 구성된 군으로부터 선택되는 한종류 이상의 치환체로 치환된 C₆~C₂₀치환 알카노일기, 및 C₈~C₂₀의 알케닐카르보닐기로 구성된 군으로부터 선택되고; 단 R¹, R²및 R³의 적어도 하나는 상기 비치환 알카노일기, 상기 치환 알카노일기 또는 상기한 알케닐카르보닐기를 나타내는 화합물.
4. 제1항에 있어서, R¹, R²및 R³는 같거나 다르며, 각각 수소원자, C₈~C₂₀의 알카노일기, 하기 정의된, 치환체 A´ 및 치환체 B´로 구성된 군으로부터 선택되는 한종류 이상의 치환체로 치환된 C₆~C₂₀치환 알카노일기, 및 C₈~C₂₀의 알케닐카르보닐기로 구성된 군으로부터 선택되고; 단 R¹, R²및 R³의 적어도 하나는 상기 비치환 알카노일기, 상기 치환 알카노일기 또는 상기한 알케닐카르보닐기를 나타내는 화합물 :상기 치환체 A´는 히드록시기, 아미노기, 메르캅토기, 보호 아미노기, 보호 메르캅토기, 아지도기, 및 시아노기로 구성된 군에서 선택되고; 상기 치환체 B´는 C₁~C₁₀의 알콕시기, 각 알콕시 부분의 탄소수가 1~3인 알콕시알콕시기, 각 알콕시 부분의 탄소수가 1~3인 알콕시알콕시알콕시기, C₁~C₂₀의 지방족카르복실아실옥시기, 및 치환체가 같거나 다르고, 각각 C₁~C₆의 알킬기 또는 상기 정의된 아릴기인 삼치환 실릴옥시기로 구성된 군으로부터 선택된다.
5. 제1항에 있어서, R¹, R²및 R³는 같거나 다르며, 각각 수소원자, C₈~C₂₀의 알카노일기, 하기 정의된, 치환체 A˝ 및 치환체 B˝로 구성된 군으로부터 선택되는 한종류 이상의 치환체로 치환된 C₆~C₂₀치환 알카노일기, 및 C₈~C₂₀의 알케닐카르보닐기로 구성된 군으로부터 선택되고;

   단 R¹, R²및 R³의 적어도 하나는 상기 비치환 알카노일기, 상기 치환 알카노일기 또는 상기한 알케닐카르보닐기를 나타내는 화합물 :

   상기 치환체 A˝는 히드록시기, 아미노기, 메르캅토기, 보호 아미노기, 아지도기, 및 시아노기로 구성된 군에서 선택되고;

   상기 치환체 B˝는 C₁~C₁₀의 알콕시기, 각 알콕시 부분이 C₁~C₃인 알콕시알콕시기, 각 알콕시 부분이 C₁~C₃인 알콕시알콕시알콕시기, C₁~C₂₀의 지방족카르복실아실옥시기로 구성된 군으로부터 선택된다.
6. 제1항에 있어서, R¹, R²중의 하나는 수소원자를 나타내고 나머지 하나는 C₁₂~C₁₈의 알카노일기 또는 히드록시기, 시아노기, 메톡시메톡시기 및 메톡시에톡시메톡시기로 구성된 군으로부터 선택되는 한종류 이상의 치환체로 치환된 C₁₂~C₁₈치환 알카노일기를 나타내며; R³는 수소원자를 나타내는 화합물.
7. 제1항에 있어서, R¹은C₁₂~C₁₈의 알카노일기 또는 시아노기, 메톡시메톡시기 및 메톡시에톡시메톡시기로 구성된 군으로부터 선택되는 한종류 이상의 치환체로 치환된 C₁₂~C₁₈치환 알카노일기를 나타내며; R²및 R³는 모두 수소원자를 나타내는 화합물.
8. 제1항에 있어서, 하기 화합물중에서 선택되는 화합물 및 그의 약제학적 허용염 :

   2´-시아노-2´-데옥시-N⁴-라우토일-1-β-D-아라비노푸라노실시토신;

   2´-시아노-2´-데옥시-N⁴-테트라데카노일-1-β-D-아라비노푸라노실시토신;

   2´-시아노-2´-데옥시-N⁴-펜타데카노일-1-β-D-아라비노푸라노실시토신;

   2´-시아노-2´-데옥시-N⁴-팔미토일-1-β-D-아라비노푸라노실시토신;

   2´-시아노-2´-데옥시-N⁴-헵타데카노일-1-β-D-아라비노푸라노실시토신;

   2´-시아노-2´-데옥시-N⁴-(12-메톡시메톡시도데카노일)-1-β-D-아라비노푸라노실시토신;

   2´-시아노-2´-데옥시-N⁴-(14-메톡시메톡시테트라데카노일)-1-β-D-아라비노푸라노실시토신;

   2´-시아노-2´-데옥시-N⁴-(16-메톡시메톡시헥사데카노일)-1-β-D-아라비노푸라노실시토신;

   2´-시아노-2´-데옥시-N⁴-(14-메톡시에톡시메톡시테트라데카노일)-1-β-D-아라비노푸라노실시토신;

   2´-시아노-2´-데옥시-N⁴-(16-메톡시에톡시메톡시헥사데카노일)-1-β-D-아라비노푸라노실시토신;

   2´-시아노-N⁴-(11-시아노운데카노일)-2´-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신;

   2´-시아노-N⁴-(15-시아노펜타데카노일)-2´-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신;

   2´-시아노-N⁴-(16-시아노헥사데카노일)-2´-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신;

   2´-시아노-2´-데옥시-5´-0-팔미토일-1-β-D-아라비노푸라노실시토신;

   2´-시아노-2´-데옥시-N⁴-라우로일시티딘;

   2´-시아노-2´-데옥시-N⁴-테트라데카노일시티딘;

   2´-시아노-2´-데옥시-N⁴-펜타데카노일시티딘;

   2´-시아노-2´-데옥시-N⁴-팔미토일시티딘; 및

   2´-시아노-2´-데옥시-N⁴-헵타데카노일시티딘.
9. 활성 화합물을 제1항 내지 제8항중의 어느 한 항에서 청구한 일반식(I)의 화합물 및 이의 염과 에스테르중에서 선택하여, 이러한 활성 화합물의 유효량과 약제학적 허용 담체 또는 희석제와 혼합함을 특징으로 하는, 종양의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물.
10. (a) 하기 일반식(II)의 화합물을 아실화하는 단계;

    (식중; R^a는 아미노기 또는 보호 아미노기를 나타내고;

    R^b는 히드록시기 또는 보호 히드록시기를 나타내며;

    R^c는 히드록시기 또는 보호 히드록시기를 나타내는데,

    단, R^a, R^b및 R^c의 최소한 하나는 비보호기를 나타낸다); 필요할 경우, 어떤 순서에 의하든 상관 없이 하기 단계들, 즉

    (b) 보호기를 제거하여 일반식(I)의 화합물을 수득하는 단계,

    (c) 필요할 경우, R¹, R²또는 R³로 나타내는 기를 다른 기로 변환시키는 단계,

    (d) 필요할 경우, R⁴가 수소원자이고 R⁵가 시아노기인 화합물을 R⁴가 시아노기이고 R⁵가 수소원자인 화합물로 변환시키거나 그 반대로 변환시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제8항중의 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.