NO179675B

NO179675B - Pyrimidin-nukleosidderivater og farmasöytisk preparat inneholdende disse

Info

Publication number: NO179675B
Application number: NO923794A
Authority: NO
Inventors: Masakatsu Kaneko; Hitoshi Hotoda; Tomoyuki Shibata; Tomowo Kobayashi; Yoshihiro Mitsuhashi; Akira Matsuda; Takuma Sasaki
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 1991-09-30
Filing date: 1992-09-30
Publication date: 1996-08-19
Also published as: FI924381A; RU2085557C1; AU2602692A; KR100255491B1; IL103301A0; CA2079413C; CN1033227C; NO179675C; ES2093211T3; NO923794D0; DK0536936T3; HU221812B1; EP0536936A1; CA2079413A1; ATE141281T1; CZ289477B6; HUT62310A; NZ244574A; HU211851A9; BR1100621A

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en serie pyrimidin-nukleosider, som kan anvendes som cytidinderivater og som har ekstremt verdifull antitumoraktivitet. Oppfinnelsen vedrører også preparater til anvendelse av dem ved behandling og profylakse av tumortilstander.

Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse er 2'-cyano-2'-deoksyderivater av 1-p-D-arabinofuranosylcytosin som har vist seg å ha verdifull antitumoraktivitet. Forbindelser av denne type er kjent og er kjent for å ha denne type aktivitet, se eksempelvis Matsuda et al. [Nucleic Acids Research, Symposium Series nr. 22, side 51 (1990)] og Matsuda et al. [J. Med. Chem., 34, 2917 - 2919 (1991)]. Imidlertid har de flere ulemper, inklusive lav aktivitet, og det eksisterer et behov for forbindelser av denne type som ikke lider av disse ulemper.

Tilsvarende 3'-cyano-3'-deoksyderivater er også kjent [Håbich et al., Synthesis, 12, 943 - 947 (1988)], men disse har lignende ulemper.

Et antall andre forbindelser av denne type er også kjent. Eksempelvis omtales i E-patentskriftene 357.495,

348.170 og 325.537 alle forbindelser av denne generelle type som antivirusmidler, spesielt til behandling, profylakse eller støtte av pasienter som lider av AIDS. Imidlertid atskiller disse tidligere kjente forbindelser seg i flere henseender strukturelt fra forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse, og de har ikke vært foreslått til anvendelse for behandling eller profylakse av tumortilstander.

For å unngå tvil, er det nummereringssystem som anvendes på forbindelsene heri som vist i den skjelettstruktur som angis med den følgende formel (A):

For den foreliggende oppfinnelse er det derfor et formål å frembringe nye pyrimidin-nukleosider.

For den foreliggende oppfinnelse er det et ytterligere og mer spesifisert formål å frembringe slike forbindelser med antitumoraktivitet.

Andre formål og fordeler ifølge den foreliggende oppfinnelse vil komme frem etter som beskrivelsen skrider frem.

Oppfinnelsen angår således kjemiske forbindelser, hvilke forbindelser er kjennetegnet ved at de har formelen

(I):

hvor

R<1>, R<2> og R3 er like eller forskjellige, og hver for seg er

et hydrogenatom,

en alkanoylgruppe med fra 2 til 24 karbonatomer,

en substituert alkanoylgruppe som har fra 2 til

24 karbonatomer, og som er substituert med i det minste én av substituentene A og/eller substituentene B, definert i det følgende, eller

en alkenylkarbonylgruppe med fra 3 til 24 karbonatomer ,

under forutsetning av at i det minste én av R<1>, R<2> og R3 er en usubstituert alkanoylgruppe med fra 5 til 24 karbonatomer, den substituerte alkanoylgruppe eller alkenylkarbonylgruppen,

én av R<4> og R<5> er et hydrogenatom og den andre er en cyanogruppe,

substituentene A velges fra

hydroksygruppe,

aminogruppe,

fenylalkyloksykarbonylaminogrupper hvori alkyldelen har fra 1 til 4 karbonatomer, eller alkoksyalkylaminogrupper

hvori alkoksy- og alkyldelen hver har fra 1 til 5 karbonatomer,

azidogruppe,

cyanogruppe og

halogenatomer,

substituentene B velges fra

alkanoyloksygrupper med fra 1 til 10 karbonatomer,

alkoksyalkoksygrupper hvori hver alkoksydel har fra 1 til 6 karbonatomer,

alkyltioalkoksygrupper hvori alkyldelen og alkoksydelen hver for seg har fra 1 til 6 karbonatomer,

alkoksyalkoksyalkoksygrupper hvori hver alkoksydel har fra 1 til 6 karbonatomer,

alkoksykarbonylgrupper hvor alkoksydelen har fra 1 til 6 karbonatomer,

alkanoyltiogrupper med fra 1 til 6 karbonatomer,

fenylalkylditiogrupper hvor alkyldelen har fra 1 til 4 karbonatomer,

alkylsulfonyloksygrupper hvor alkyldelen har fra 1 til 6 karbonatomer,

karbamoylgrupper og

karbamoyloksygrupper,

og farmasøytisk akseptable salter derav.

Oppfinnelsen vedrører også et farmasøytisk preparat til behandling eller profylakse av tumorer som omfatter en effektiv mengde av en aktiv forbindelse blandet med en farma-søytisk akseptabel bærer eller et fortynningsmiddel, hvori den aktive forbindelse er i det minste én forbindelse med formelen (I) eller et salt eller en ester derav, ifølge et av kravene 1-8.

I forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse, hvor R<1>, R^ eller R^ er en alkanoylgruppe med fra 2 til 24 karbonatomer, kan dette være en rettkjedet eller forgrenet gruppe og eksempler inkluderer acetyl-, propionyl-, butyryl-, isobutyryl-, valeryl-, isovaleryl-, pivaloyl-, 2-metyl-butyryl-, heksanoyl-, isoheksanoyl-, 3-metylvaleryl-, 4,4-di-metylbutyryl-, 2-etylbutyryl-, heptanoyl-, 5-metylheksanoyl-, 4-metylheksanoyl-, 3-metylheksanoyl-, 2-metylheksanoyl-, 4,4-dimetylvaleryl-, 3,3-dimetylvaleryl-, 2,2-dimetylvaleryl-, 2,3-dimetylvaleryl-, 2,4-dimetylvaleryl-, 3,4-dimetylvaleryl-, 3-etylvaleryl-, oktanoyl-, 2-metylheptanoyl-, 3-metylheptanoyl-, 4-metylheptanoyl-, 5-metylheptanoyl-, 6-metylheptanoyl-, 2- propylvaleryl-, 5,5-dimetylheksanoyl-, nonanoyl-, 2-metyloktanoyl-, 3-metyloktanoyl-, 4-metyloktanoyl-, 5-metyloktanoyl-, 6-metyloktanoyl-, 7-metyloktanoyl-, 2-propylheksanoyl-, 3- etylheptanoyl-, 6,6-dimetylheptanoyl-, dekanoyl-, 4-metylnonanoyl-, 5-metylnonanoyl-, 6-metylnonanoyl-, 7-metylnonanoyl-, 2-propylheptanoyl-, 3-etyloktanoyl-, 7,7-dimetyloktan-oyl-, undekanoyl-, 2-metyldekanoyl-, 4-metyldekanoyl-, 9-metyldekanoyl-, 4-etylnonanoyl-, 4,8-dimetylnonanoyl-, 8,8-dimetylnonanoyl-, lauroyl, 4,8-dimetyldekanoyl-, tridekanoyl-, myristoyl-, pentadekanoyl-, palmitoyl-, 3,7,11-trimetyltri-dekanoyl-, heptadekanoyl-, 4,8,12-trimetylmyristoyl-, 1-metylpalmitoyl-, 14-metylpalmitoyl-, 13,13-dimetylpentadekanoyl-, stearoyl-, 15-metylheptadekanoyl-, nonadekanoyl-, 1-metyl-stearoyl-, ikosanoyl-, henikosanoyl-, 3,7,11,15-tetrametyl-heptadekanoyl-, dokosanoyl-, trikosanoyl- og tetråkosanoyl-gruppene. Generelt sett foretrekkes det at de usubstituerte alkanoylgrupper bør ha fra 5 til 24 karbonatomer, og at de grupper som har fra 2 til 4 karbonatomer utelukkende bør være tilstede i forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse når i det minste én annen av R<*>, R^ eller R^ er en substituert alkanoylgruppe, en alkenoylgruppe eller en substituert alkenoylgruppe. Blant disse usubstituert alkanoylgrupper, foretrekkes de alkanoylgrupper som har fra 5 til 22 karbonatomer og helst alkanoylgrupper med fra 10 til 22 karbonatomer.

Når R<1>, R^ eller R^ er en substituert alkanoylgruppe med fra 2 til 24 karbonatomer, kan denne likeledes være en rettkjedet eller forgrenet gruppe med fra 2 til 24 karbonatomer idet den er substituert med i det minste én substituent som velges fra den gruppe som består av substituentene A og B, som er definert i det foregående og som eksemplifiseres i det følgende. Eksempler på de substituerte grupper inkluderer de samme grupper som er opplistet i det foregående for de usubstituerte grupper, men de er substituert med i det minste én av substituentene A og B. Blant disse, foretrekkes de alkanoylgrupper som har fra 3 til 20 karbonatomer og helst alkanoylgrupper med fra 6 til 16 karbonatomer. Der kan foreligge én eller flere substituenter som velges fra den gruppe som består av substituentene A og B, definert i det foregående og eksemplifisert i det følgende, og det eksisterer ingen begrensning på antallet slike substituenter, bortsett fra slike begrensninger som kan påføres av antallet substituerbare karbonatomer, eller eventuelt av steriske hindringer. Generelt foretrekkes imidlertid fra 1 til 5, helst fra 1 til 3, avhengig av antallet substituerbare karbonatomer, og aller helst foretrekkes én substituent.

Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også danne salter. Eksempler på slike salter inkluderer, når forbindelsene inneholder en karboksygruppe: salter med et alkalimetall, slik som natrium, kalium eller litium; salter med et jordalkalimetall, slik som barium eller kalsium; salter med et annet metall, slik som magnesium eller aluminium; salter av organiske baser, slik som et salt med trietylamin, diisopropylamin, cykloheksylamin og salter med en dibasisk aminosyre, slik som lysin eller arginin. Dessuten inneholder forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse en basisk gruppe i sitt molekyl, og den kan dermed danne syreaddisjonssalter. Eksempler på slike syreaddisjonssalter inkluderer: salter med mineralsyrer, spesielt hydrohalogenidsyrer (slik som hydrofluorsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre eller saltsyre), salpetersyre, karbonsyre, svovelsyre eller fosforsyre; salter med lavere alkylsulfonsyrer, slik som metansulfonsyre, trifluormetansulfonsyre eller etansulfonsyre; salter med aryl-sulfonsyrer, slik som benzensulfonsyre eller p-toluensulfonsyre, og salter med organiske karboksylsyrer, slik som eddiksyre, fumarsyre, vinsyre, oksalsyre, maleinsyre, eplesyre, ravsyre, benzosyre, mandelsyre, askorbinsyre, melkesyre, glukonsyre, sitron-, propion- og heksansyre. Blant disse foretrekkes særlig saltene med mineralsyrer, spesielt saltsyre, og salter med alifatiske karboksylsyrer, spesielt eddiksyre.

Avhengig av naturen av de substituenter som er representert med R<1>, R^ og R^, kan forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse i sine molekyler inneholde ett eller flere asymmetriske karbonatomer og dermed danne optiske isomere. Selv om disse samlet representeres heri med en enkelt molekylformel, inkluderer den foreliggende oppfinnelse både de individuelle, isolerte isomere og blandinger, inklusive race-mater derav. Når stereospesifikke synteseteknikker anvendes, eller det anvendes optisk aktive forbindelser som utgangs-materialer, kan individuelle isomere fremstilles direkte. På den annen side, dersom det fremstilles en blanding av isomere, kan de individuelle isomere oppnås ved hjelp av konvensjonelle oppløsningsteknikker.

Blant forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse foretrekkes spesielt forbindelser med formelen (I) og farmasøytisk akseptable salter derav hvori R<1>, R<2> og R3 er like eller forskjellige, og hver for seg er:

et hydrogenatom,

en alkanoylgruppe med fra 5 til 24 karbonatomer,

en substituert alkanoylgruppe som har fra 2 til

24 karbonatomer, og som er substituert med i det minste én av substituentene A og/eller substituentene B, som er definert i krav 1, eller

en alkenylkarbonylgruppe med fra 3 til 24 karbonatomer ,

under forutsetning av at i det minste én av R<1>, R<2> og R3 er den usubstituerte alkanoylgruppe, den substituerte alkanoylgruppe eller alkenylkarbonylgruppen.

Forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse som helst foretrekkes er de forbindelser med formelen (I) og farmasøytisk akseptable salter derav hvori R<1>, R<2> og R3 er like eller forskjellige, og hver for seg er:

et hydrogenatom,

en alkanoylgruppe med fra 8 til 20 karbonatomer,

en substituert alkanoylgruppe som har fra 6 til

20 karbonatomer, og som er substituert med i det minste én av substituentene A og/eller substituentene B, som er definert i krav 1, eller

en alkenylkarbonylgruppe med fra 8 til 20 karbonatomer ,

Forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse som i enda større grad foretrekkes er de forbindelser med formelen

(I) og farmasøytisk akseptable salter derav hvor:

R<1>, R<2> og R3 er like eller forskjellige, og hver for seg er:

et hydrogenatom,

en alkanoylgruppe med fra 8 til 20 karbonatomer,

en substituert alkanoylgruppe som har fra 6 til

20 karbonatomer, og som er substituert med i det minste én av substituentene A' og/eller substituentene B', som er definert i det følgende, eller

en alkenylkarbonylgruppe med fra 8 til 20 karbonatomer ,

under forutsetning av at i det minste én av R<1>, R2 og R<3> er den usubstituerte alkanoylgruppe, den substituerte alkanoylgruppe eller alkenylkarbonylgruppen,

substituentene A' velges fra

hydroksygruppe,

aminogruppe,

fenylalkyloksykarbonylamino- eller alkoksyalkylaminogrupper med fra 2 til 21 karbonatomer,

azidogruppe og

cyanogruppe,

substituentene B' velges fra

alkanoyloksygrupper med fra 1 til 10 karbonatomer,

alkoksyalkoksygrupper hvori hver alkoksydel har fra 1 til 6 karbonatomer, og

alkoksyalkoksyalkoksygrupper hvori hver alkoksydel har fra 1 til 3 karbonatomer.

Forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse som i enda større grad foretrekkes, er de forbindelser med formelen (I) og farmasøytisk akseptable salter derav hvor:

R<1>, R2 og R<3> er like eller forskjellige, og hver for seg er:

et hydrogenatom,

en alkanoylgruppe med fra 8 til 20 karbonatomer,

en substituert alkanoylgruppe som har fra 6 til

20 karbonatomer, og som er substituert med i det minste én av substituentene A'' og/eller substituentene B'', som er definert i det følgende, eller

en alkenylkarbonylgruppe med fra 8 til 20 karbonatomer,

substituentene A'' velges fra

hydroksygruppe,

aminogruppe,

merkaptogruppe,

azidogruppe og

cyanogruppe,

substituentene B'' velges fra

alkanoyloksygrupper med fra 1 til 10 karbonatomer,

alkoksymetoksygrupper hvori alkoksydelen har fra 1 til 3 karbonatomer, og

alkoksyalkoksymetoksygrupper hvori hver alkoksydel har fra 1 til 3 karbonatomer.

Spesielt foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse er de forbindelser med formelen (I) og farmasøytisk akseptable salter derav hvor: én av R<1> og R<2> er et hydrogenatom og den andre av R<1 >og R2 er en alkanoylgruppe med fra 12 til 18 karbonatomer, eller en substituert alkanoylgruppe som har fra 12 til 18 karbonatomer, og som er substituert med i det minste én substituent som utvelges fra hydroksygrupper, cyanogrupper, metoksymetoksygrupper og metoksyetoksymetoksygrupper, og R<3> er et hydrogenatom.

De forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse som aller mest foretrekkes, er de forbindelser med formelen (I) og farmasøytisk akseptable salter derav hvor: R<1> er en alkanoylgruppe med fra 12 til 18 karbonatomer eller en substituert alkanoylgruppe som har fra 12 til 18 karbonatomer, og som er substituert med i det minste én substituent som utvelges fra cyanogrupper, metoksymetoksygrupper og metoksyetoksymetoksygrupper, og R<2> og R3 begge er hydrogenatomer.

De aller mest foretrukne forbindelser er forbindelser nr.:

2 ' -cyano-2' -deoksy-N4-lauryl-l-p-D-arabinofuranosylcytosin, 2' -cyano-2 ' -deoksy-N4-tetradekanoyl-l-p-D-arabinofuranosylcytosin, 2' -cyano-2' -deoksy-N4-pentadekanoyl-l-p-D-arabinofuranosylcytosin, 2 ' -cyano-2' -deoksy-N4-palmitoyl-l-p-D-arabinofuranosylcytosin, 2' -cyano-2' -deoksy-N4-heptadekanoyl-l-p-D-arabinofuranosylcytosin, 2 ' -cyano-2 ' -deoksy-N4- (12-metoksymetoksydodekanoyl) - 1-p-D-arabinofuranosylcytosin, 2 ' -cyano-2 ' -deoksy-N4-(14-metoksymetoksytetradekano-yl)-1-p-D-arabinofuranosylcytosin, 2 ' -cyano-2' -deoksy-N4-(16-metoksymetoksyheksadekanoyl)-1-p-D-arabinofuranosylcytosin, 2' -cyano-2' -deoksy-N4-(14-metoksyetoksymetoksytetra-dekanoyl)-1-p-D-arabinof uranosylcytosin, 2' -cyano-2' -deoksy-N4-(16-metoksyetoksymetoksyheksa-dekanoyl)-1-p-D-arabinofuranosylcytosin, 2 ' -cyano-N4-( 11-cyanoundekanoyl )-2' -deoksy-l-p-D-arabinofuranosylcytosin, 2 ' -cyano-N4-( 15-cyanopentadekanoyl )-2 ' -deoksy-l-p-D-arabinofuranosylcytosin, 2 ' -cyano-N4-( 16-cyanoheksadekanoyl )-2' -deoksy-l-p-D-arabinofuranosylcytosin, 2'-cyano-2'-deoksy-5'-O-palmitoyl-l-p-D-arabinofuranosylcytosin, 2' -cyano-2' -deoksy-N4-lauroylcytidin, 2 ' -cyano-2 ' -deoksy-N4-tetradekanoylcytidin, 2' -cyano-2' -deoksy-N4-pentadekanoylcytidin, 2 ' -cyano-2' -deoksy-N4-palmitoylcytidin og 2 ' -cyano-2' -deoksy-N4-heptadekanoylcytidin, og farmasøytisk akseptable salter derav.

Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved hjelp av et utvalg fremgangsmåter, hvis all-menne teknikker er kjent i faget når det gjelder fremstilling av forbindelser av denne type. Eksempelvis kan de fremstilles ved hjelp av acylering av en forbindelse med formelen (II):

hvor:

Ra er en aminogruppe eller en beskyttet aminogruppe, R13 er en hydroksygruppe eller en beskyttet hydroksygruppe og R<c> er en hydroksygruppe eller en beskyttet hydroksygruppe, under forutsetning av at i det minste én av Ra, R<b> og R<c> er en ubeskyttet gruppe, og, dersom det kreves, de følgende trinn, i enhver rekkefølge: (a) fjerning av eventuell beskyttende gruppe, for å gi en forbindelse med formelen (I) og (b) dersom det er påkrevet, omdannelse av eventuell gruppe som representeres av R<1>, R^ eller R^ til enhver annen gruppe som er representert således og (c) dersom det er påkrevet, omdannelse av en forbindelse hvor R<4> er et hydrogenatom og R<5> er en cyanogruppe til en forbindelse hvor R<4> er en cyanogruppe og R^ er et hydrogenatom, eller motsatt.

Eksempler på beskyttede aminogrupper som kan representeres med Ra er som oppgitt i det foregående i forbindelse med de beskyttede aminogrupper som kan inkluderes i substituentene A, og eksempler på beskyttede hydroksygrupper som kan represente<res> med Rb og R<c>^ oppgis ± det følgende i forbindelse med de grupper som kan representeres med A .

I mer detalj, kan forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse fremstilles som illustrert i de følgende reaksj onsskj emaer:

I de formler som er oppgitt i disse reaksjonsskjemaer, er R<1>, R^ og R^ som definert i det foregående.

A<1> er en aminobeskyttende gruppe, slik som de som er eksemplifisert i det foregående i forbindelse substituentene A, eksempelvis en substituert oksykarbonylgruppe slik som en benzyloksykarbonyl- eller trikloretoksykarbonylgruppe.

A^ er en hydroksybeskyttende gruppe, eksempelvis en trisubstituert silylgruppe, slik som de som tilsvarer de silyloksygrupper som er eksemplifisert i det foregående i forbindelse med substituentene B, eksempelvis en trimetylsilyl-, tert-butyldimetylsilyl- eller tert-butyldifenylsilylgruppe.

A^ er en trifenylmetylgruppe som eventuelt kan ha én eller flere substituenter på én eller flere av fenylgruppene, eksempelvis en trifenylmetyl-, 4-metoksytrifenylmetyl- eller 4,4'-dimetoksytrifenylmetylgruppe.

A<4> er en trisubstituert silylgruppe, slik som de som tilsvarer de silyloksygrupper som er eksemplifisert i det foregående i forbindelse med substituentene B, eksempelvis en trimetylsilyl-, trifenylsilyl-, tert-butyldimetylsilyl- eller tert-butyldifenylsilylgruppe.

A^ er en halogenalkyloksykarbonylgruppe, eksempelvis en trikloretoksykarbonylgruppe.

B er en gruppe med formelen:

hvori R<*>>, r<7>, r<8> og R^ uavhengig av hverandre utvelges fra den gruppe som består av alkylgrupper med fra 1 til 8, helst fra 1 til 5 og aller helst fra 1 til 4 karbonatomer og arylgrupper, som definert i det foregående, men fortrinnsvis fenyl- eller substituerte fenylgrupper. Eksempler på slike alkyl- og arylgrupper er slike som er oppgitt i det foregående i forbindelse med de substituerte silylgrupper og som kan anvendes som hydroksybeskyttende grupper.

De reaksjoner som involvert i disse reaksjonsskjemaer er som følger:

Trinn 1

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (IV) ved at en forbindelse med formelen (III) reageres med en karboksylsyreforbindelse med formelen R<1>OH eller med et reaktivt derivat derav, slik som et syrehalogenid med formelen R^X (hvor R^- er som definert i det foregående og X er et halogenatom), et syreanhydrid med formelen R-^OR-'- (hvor R^ er som definert i det foregående) eller et blandet syreanhydrid, eksempelvis en forbindelse med formelen R<1>OCOOMe (hvor R<1> er som definert i det foregående og Me er en metylgruppe) eller R<1>0C0OEt (hvor R<1> er som definert i det foregående og Et er en etylgruppe).

Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av det løsningsmiddel som bør anvendes, forutsatt at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen eller på de involverte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i noen grad. Eksempler på egnede løsningsmidler inkluderer: aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen eller xylen; halogenerte hydrokarboner, som kan være alifatiske, aromatiske eller cykloalifatiske, slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; estere, slik som etylformiat, etylacetat, propylacetat, butylacetat eller dietylkarbonat; etere, slik som dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter; ketoner, slik som aceton, me ty le ty lke ton, metylisobutylketon, isoforon eller cykloheksanon; nitroforbindelser, slik som nitroetan eller nitrobenzen; nitriler, slik som acetonitril eller isosmørsyrenitril; amider, slik som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid eller heksametylfosforsyretriamid; og sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid eller sulfolan. Blant disse foretrekkes de aromatiske hydrokarboner, halogenerte hydrokarboner, nitriler eller amider og helst de halogenerte hydrokarboner (særlig metylenklorid) eller amider (særlig dimetylformamid).

Når en karboksylsyreforbindelse anvendes i reaksjonen, foretrekkes generelt å utføre reaksjonen i den ytterligere tilstedeværelse av et kondensasjonsmiddel. Eksempler på kondensasjonsmidler som kan anvendes inkluderer: N-hydroksy-forbindelser, slik som N-hydroksysuksinimid, 1-hydroksybenzo-triazol eller N-hydroksy-5-norbornen-2,3-dikarboksimid; di-imidazolforbindelse, slik som 1,1'-oksazolyldiimidazol eller N,N'-karbonyldiimidazol; disulfidforbindelser, slik som 2,2'-dipyridyldisulfid; ravsyreforbindelser, slik som N,N'-di-suksinimidylkarbonat; fosfinkloridforbindelser, slik som N, N' - bis-(2-okso-3-oksazolydinyl)-fosfinklorid; oksalatforbind-elser, slik som N,N'-disuksinimidyloksalat (DSO), N,N'-di-ftalimidyloksalat (DPO), N, N' -bis-(norbornenylsuksinimidyl)-oksalat (BNO), 1,1'-bis-(benzotriazolyl)-oksalat (BBTO), 1,1'-bis-(6-klorbenzotriazolyl)-oksalat (BCTO) eller l,l'-bis-(6-trifluormetylbenzotriazolyl)-oksalat (BTBO); og karbodiimid-forbindelser, slik som dicykloheksylkarbodiimid (DCC). Blant disse foretrekkes diimidazolforbindelsene eller karbodi-imidazolforbindelsene (særlig dicykloheksylkarbodiimid).

Når reagenset er et syrehalogenid, vil syredelens natur selvfølgelig avhenge av naturen på den acylgruppe det ønskes at den skal innføre. Syrehalogenidets halogendel er fortrinnsvis et klor-, brom- eller jodatom.

Når et syrehalogenid eller en sur anhydridforbindelse anvendes i reaksjonen, kan reaksjonsforløpet fremmes ved samtidig tilsats av en base. Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av den base som bør anvendes og enhver base som anvendes i konvensjonelle reaksjoner av denne type kan likeledes anvendes her. Eksempler på foretrukne baser inkluderer uorganiske baser, slik som: alkalimetallkarbonater, eksempelvis natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller litiumkarbonat; alkalimetallhydrogenkarbonater, eksempelvis natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat eller litiumhydrogenkarbonat; alkalimetallhydrider, eksempelvis litiumhydrid, natriumhydrid eller kaliumhydrid; og alkalimetallhydroksider, eksempelvis natriumhydroksid, kaliumhydroksid, bariumhydroksid eller litiumhydroksid. Andre baser som kan anvendes inkluderer: alkalimetallalkoksider, slik som natriummetoksid, natriumetoksid, kalium-tert-butoksid eller litiummetoksid; alkalimetallsalter av merkaptaner, slik som natriummetylmer-kaptan eller natriumetylmerkaptan; organiske baser, slik som trietylamin, tributylamin, diisopropyletylamin, N-metylmorfolin, pyridin, 4-(N,N-dimetylamino)-pyridin, N,N-dimetylanilin, N,N-dietylanilin, l,5-diazabicyklo-[4.3.0]-non-5-en, 1,4-di-azabicyklo-[2.2.2]-oktan (DABCO) eller 1,8-diazabicyklo-

[5.4.0]-undek-7-en (DBU); og organiske metallbaser, slik som butyllitium eller litiumdiisopropylamid. Blant disse foretrekkes de organiske baser, særlig pyridin, N-metylmorfolin eller 1,8-diazabicyklo-[5.4.0]-undek-7-en.

Reaksjonen kan finne sted innen et bredt temperatur-område, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt sett foretrekkes det å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -20°C til 100°C, helst fra -10°C til 50°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig av reaksjonstemperaturen og naturen på de reagenser og løsningsmidler som anvendes. Forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående, vil imidlertid en periode på fra 1 til 100 timer, helst fra 1 til 24 timer, vanligvis være tilstrekkelig.

Etter reaksjonens avslutning, kan produktet utvinnes fra reaksjonsblandingen ved hjelp av konvensjonelle teknikker. Eksempelvis omfatter en egnet utvinningsprosedyre: Det uløse-lige filtreres fra, løsningsmidlet avdestilleres, den gjenværende reaksjonsblanding føres over i vann, den resulterende blanding surgjøres med en uorganisk syre, slik som saltsyre eller svovelsyre, blandingen ekstraheres med et vannuløselig løsningsmiddel slik som benzen, dietyleter eller etylacetat deretter avdestilleres løsningsmidlet fra ekstrakten. Generelt i sett kan produktet anvendes som utgangsmateriale for det neste trinn uten ytterligere rensing. Imidlertid kan produktet om ønskelig ytterligere renses ved hjelp av et bredt utvalg kromatografiske teknikker eller ved hjelp av omkrystallisering.

i Forbindelsen med formelen (III), som anvendes som utgangsmateriale i dette trinn, er kjent når R^ er en cyanogruppe, dvs. p-cyanoforbindelsen med formelen (Illa), fra Matsuda et al. [Nucleic Acids Research, Symposium Series nr. 22, s. 51 (1990)]. Den tilsvarende a-eyanoforbindelse med

i formelen (Illb), hvor R<4> er en cyanogruppe, kan fremstilles som illustrert heretter i det følgende trinn 102.

Trinn 2

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (V) ved at en forbindelse med formelen (III) reageres med et reaktivt derivat av en karboksylsyre, slik som et syrehalogenid med formelen R<1>X (hvor R<1> og X er som definert i det foregående), et syreanhydrid med formelen R<1>OR<1> (hvor R<1> er som definert i det foregående) eller et blandet syreanhydrid, eksempelvis R^OCOOMe (hvor R<1> og Me er som definert i det foregående) eller R-^OCOOEt (hvor R<1> og Et er som definert i det foregående).

Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av det løsningsmiddel som bør anvendes, forutsatt at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen eller på de involverte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i noen grad. Eksempler på egnede løsningsmidler inkluderer: aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen eller xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; estere, slik som etylformat, etylacetat, propylacetat, butylacetat eller dietylkarbonat; etere, ketoner, slik som aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, isoforon eller cykloheksanon; nitroforbindelser, slik som nitroetan eller nitrobenzen; nitriler, slik som acetonitril

eller isosmørsyrenitril; amider, slik som formamid, dimetyl-

i formamid, dimetylacetamid eller heksametylfosforsyretriamid; og sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid eller sulfolan. Blant disse foretrekkes de halogenerte hydrokarboner (særlig metylenklorid) og amidene (særlig dimetylformamid).

Reaksjonen kan finne sted innen et bredt temperatur-område, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk

for oppfinnelsen. Generelt sett foretrekkes det å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -20°C til 150°C, helst fra 0°C til 100°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig av reaksjonstemperaturen og naturen på de reagenser og løsningsmidler som anvendes. Forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående, vil imidlertid en periode på fra 1 til 100 timer, helst fra 1 til 24 timer, vanligvis være tilstrekkelig.

Med sikte på å forebygge acylering av hydroksygruppene, foretrekkes det å begrense den mengde acyleringsmiddel som anvendes til ca. 1 ekvivalent pr. mol av forbindelsen med formelen (III).

Etter fullføring av reaksjonen, kan produktet utvinnes fra reaksjonsblåndingen ved hjelp av konvensjonelle teknikker. Eksempelvis omfatter en egnet utvinningsprosedyre: avdestillering av løsningsmidlet; reaksjonsblandingen tømmes over i vann; den resulterende blanding surgjøres med en uorganisk syre, slik som saltsyre eller svovelsyre; blandingen ekstraheres med et vannuløselig løsningsmiddel, slik som benzen, dietyleter eller etylacetat; og deretter avdestilleres løsningsmidlet fra ekstrakten. Generelt sett kan produktet anvendes som et utgangsmateriale for det neste trinn uten noen ytterligere rensing. Imidlertid kan produktet om ønsket ytterligere renses ved hjelp av et utvalg kromatografiske teknikker eller ved hjelp av omkrystallisering.

Trinn 3

I dette trinn kan en forbindelse med formelen (VI) fremstilles ved at en forbindelse med formelen (V), som kan har vært fremstilt som beskrevet i trinn 2, reageres med en karboksylsyreforbindelse med formelen R^OH (hvor R<*> er som definert i det foregående) eller med et reaktivt derivat derav, slik som et syrehalogenid med formelen R X (hvor R og X er som definert i det foregående), et syreanhydrid med formelen R^OR^ (hvor R^ er som definert i det foregående) eller et blandet syreanhydrid, eksempelvis en forbindelse med formelen R^OCOOMe (hvor R^ og Me er som definert i det foregående) eller en forbindelse med formelen R^OCOOEt (hvor R^ og Et er som definert i det foregående), normalt og fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel. Reaksjonen er i dette trinn i det vesentlige den samme som, og kan bli utført på en lignende måte som den som er beskrevet i trinn 1.

Trinn 4

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (VII) ved at en forbindelse med formelen (III) reageres med et aminobeskyttende reagens.

Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av det løsningsmiddel som bør anvendes, forutsatt at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen eller på de involverte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i noen grad. Eksempler på egnede løsningsmidler inkluderer: aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen eller xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; estere, slik som etylformat, etylacetat, propylacetat, butylacetat eller dietylkarbonat; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter; alkoholer, slik som metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, tert-butanol, isoamylalkohol, dietylenglykol, glyserin, oktanol, cykloheksanol eller etylenglykolmonometyleter; ketoner, slik som aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, isoforon eller cykloheksanon; nitroforbindelser, slik som nitroetan eller nitrobenzen; nitriler, slik som acetonitril eller isosmørsyrenitril; amider, slik som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid eller heksametylfosforsyretriamid; og sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid eller sulfolan. Blant disse foretrekkes de halogenerte hydrokarboner (særlig metylenklorid), de aromatiske hydrokarboner (særlig toluen) og amidene (særlig dimetylformamid).

Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av det reagens som anvendes til introduksjon av den aminobeskyttende gruppe, og reagensets natur vil avhenge av naturen på den gruppe det ønskes at den skal introdusere. Det eksisterer heller ingen begrensning på denne gruppe, forutsatt at den kan fjernes under sure eller nøytrale betingelser. Foretrukne reagenser inkluderer: halogenalkoksykarbonylhalogenider, slik som trikloretoksykarbonylklorid; og aralkyloksy-karbonylhalogenider, slik som benzyloksykarbonylklorid.

Når det beskyttende reagens som anvendes er et halo-genalkoksykarbonylhalogenid eller et aralkyloksykarbonylhalogenid, utføres reaksjonen normalt i nærvær av en base. Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av de baser som kan anvendes og foretrukne eksempler inkluderer organiske baser, spesielt trietylamin, pyridin, N-metylmorfolin og 1,8-diazabicyklo-[5.4.0]-undek-7-en.

Reaksjonen kan finne sted innen et bredt temperatur-område, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt sett foretrekkes det å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -10°C til 100°C, helst fra

-10°C til 50°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig av reaksjonstemperaturen og

naturen på de reagenser og løsningsmidler som anvendes. Forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående, vil imidlertid en periode på fra 1 til 50 timer, helst fra 1 til 24 timer, vanligvis være tilstrekkelig.

Etter fullføring av reaksjonen, kan produktet utvinnes fra reaksjonsblandingen ved hjelp av konvensjonelle teknikker. Eksempelvis omfatter en egnet utvinningsprosedyre: avdestillering av løsningsmidlet; reaksjonsblandingen tømmes over i vann; blandingen surgjøres med en uorganisk syre, slik som saltsyre eller svovelsyre; blandingen ekstraheres med et vannuløselig løsningsmiddel, slik som benzen, dietyleter eller etylacetat; og deretter avdestilleres løsningsmidlet fra ekstrakten. Generelt sett kan produktet anvendes som et utgangsmateriale for det neste trinn uten noen ytterligere rensing. Imidlertid kan produktet om ønsket ytterligere renses ved hjelp av et utvalg kromatografiske teknikker eller ved hjelp av omkrystallisering.

Trinn 5

I dette trinn reageres en forbindelse med formelen (III) med et reagens til innføring av en hydroksybeskyttende gruppe, for å muliggjøre en forbindelse med formelen (VIII) hvori utelukkende hydroksygruppen i 5'-posisjonen selektivt beskyttes.

Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av det løsningsmiddel som bør anvendes, forutsatt at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen eller på de involverte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i noen grad. Eksempler på egnede løsningsmidler inkluderer: aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen eller xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; estere, slik som etylformat, etylacetat, propylacetat, butylacetat eller dietylkarbonat; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter; ketoner, slik som aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, isoforon eller cykloheksanon; nitroforbindelser, slik som nitroetan eller nitrobenzen; nitriler, slik som acetonitril eller isosmørsyre-nitril; amider, slik som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid eller heksametylfosforsyretriamid; og sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid eller sulfolan. Blant disse foretrekkes de halogenerte hydrokarboner (særlig metylenklorid) og amidene (særlig dimetylformamid).

Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av det reagens som anvendes til introduksjon av den beskyttende gruppe, forutsatt at den beskyttende gruppe selektivt kan beskytte en hydroksygruppe i 5'-posisjonen alene og at den kan fjernes under sure eller nøytrale betingelser. Eksempler på foretrukne beskyttende reagenser inkluderer: triarylmetylhalo-genider, slik som tritylklorid, monometoksytritylklorid og dimetoksytritylklorid.

Når det beskyttende reagens er et triarylmetylhalo-genid, utføres reaksjonen normalt i nærvær av en base. Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av den base som bør anvendes og foretrukne baser inkluderer organiske baser, spesielt trietylamin, pyridin, N-metylmorfolin og 1,8-diazabicyklo-[5.4.0]-undek-7-en.

Reaksjonen kan finne sted innen et bredt temperatur-område, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt sett foretrekkes det å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til 150°C, helst fra 20°C til 100°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig av reaksjonstemperaturen og naturen på de reagenser og løsningsmidler som anvendes. Forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående, vil imidlertid en periode på fra 1 til 50 timer, helst fra 2 til 24 timer, vanligvis være til-

strekkelig.

Etter fullføring av reaksjonen, kan produktet utvinnes fra reaksjonsblandingen ved hjelp av konvensjonelle teknikker. Eksempelvis omfatter en egnet utvinningsprosedyre ved at løsningsmidlet avdestilleres; reaksjonsblandingen tømmes over i vann; blandingen surgjøres med en uorganisk syre, slik som saltsyre eller svovelsyre; blandingen ekstraheres med et vannuløselig løsningsmiddel, slik som benzen, dietyleter eller etylacetat; og deretter avdestilleres løs-ningsmidlet fra ekstrakten. Generelt sett kan produktet anvendes som et utgangsmateriale for det neste trinn uten noen ytterligere rensing. Imidlertid kan produktet om ønsket ytterligere renses ved hjelp av et utvalg kromatografiske teknikker eller ved hjelp av omkrystallisering.

Trinn 6

I dette trinn reageres en forbindelse med formelen (V) med et reagens til introduksjon av en hydroksybeskyttende gruppe, for å kunne frembringe en forbindelse med formelen (IX) hvori hydroksygruppen i 5'-posisjonen alene selektivt beskyttes. Dette trinn er i det vesentlige det samme som og kan utføres på samme måte som det er beskrevet i trinn 5.

Trinn 7

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (X) ved at en forbindelse med formelen (IX), reageres med en karboksylsyre med formelen R^OH (hvor R er som definert i det foregående) eller med et reaktivt derivat derav, slik som et syrehalogenid med formelen R^9 X (hvor R 9 og X er som definert i 9 9 9 det foregående), et syreanhydrid med formelen R^OR^ (hvor R^ er som definert i det foregående) eller et blandet syreanhydrid, eksempelvis en forbindelse med formelen R^OCOOMe (hvor r<2> og Me er som definert i det foregående) eller en forbindelse med formelen R^9 OCOOEt (hvor R 9 og Et er som definert i det foregående), fortrinnsvis i nærvær av et inert løsnings-middel. Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på en lignende måte som den som er beskrevet i trinn 1.

Trinn 8

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (XI) ved at en forbindelse med formelen (IX), reageres med et reagens til introduksjon av en hydroksybeskyttende gruppe.

Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av det løsningsmiddel som bør anvendes, forutsatt at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen eller på de involverte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i noen grad. Eksempler på egnede løsningsmidler inkluderer: aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen eller xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; estere, slik som etylformat, etylacetat, propylacetat, butylacetat eller dietylkarbonat; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter; ketoner, slik som aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, isoforon eller cykloheksanon; nitroforbindelser, slik som nitroetan eller nitrobenzen; nitriler, slik som acetonitril eller isosmørsyre-nitril; amider, slik som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid eller heksametylfosforsyretriamid; og sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid eller sulfolan. Blant disse foretrekkes metylenklorid, toluen eller dimetylformamid.

Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av det reagens som bør anvendes til innføring av den beskyttende gruppe, forutsatt at den beskyttede gruppe som frem-bringes normalt kan avbeskyttes uavhengig av den beskyttende gruppe i 5'-posisjonen. Eksempler på foretrukne beskyttende agenser inkluderer: silylhalogenider, slik som tert-butyldimetylsilylklorid, halogenalkoksykarbonylhalogenider, slik som trikloretoksykarbonylklorid; og aralkyloksykarbonylhalo-genider, slik som benzyloksykarbonylklorid.

Når et silylhalogenid, et halogenalkoksykarbonylhalo-genid eller et aralkyloksykarbonylhalogenid anvendes som det beskyttende reagens, utføres reaksjonen normalt i nærvær av en base. Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av den base som bør anvendes, og foretrukne baser inkluderer organiske baser, spesielt trietylamin, pyridin, N-metylmorfo-

lin og l,8-diazabicyklo-[5.4.0]-undek-7-en.

Reaksjonen kan finne sted innen et bredt temperatur-område, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt sett foretrekkes det å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -20°C til 150°C, helst fra

naturen på de reagenser og løsningsmidler som anvendes. Forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående, vil imidlertid en periode på fra 1 til 100 timer, helst fra 1 til 24 timer, vanligvis være tilstrekkelig.

Trinn 9

I dette trinn reageres en forbindelse med formelen (VIII) med en karboksylsyreforbindelse med formelen R-^OH (hvor r! er som definert i det foregående) eller med et reaktivt derivat derav, slik som et syrehalogenid med formelen R-^X (hvor R<1> og X er som definert i det foregående), et syreanhydrid med formelen R-^OR<1> (hvor R<1> er som definert i det foregående) eller et blandet syreanhydrid, eksempelvis en forbindelse med formelen R<1>0C00Me (hvor R<1> og Me er som definert i det foregående) eller R^-OCOOEt (hvor R<1> og Et er som definert i det foregående), fortrinnsvis i nærvær av et inert løsnings-middel for å gi en N<4>,3'-diacylforbindelse. Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på en lignende

måte som den som er beskrevet i trinn 1.

Trinn 10

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (XIII) ved at en forbindelse med formelen (XII), som kan ha fremkommet som beskrevet i trinn 9, reageres med et avbeskyttende reagens for en hydroksybeskyttende gruppe, fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel.

Når den beskyttende gruppe er et triarylmetylhalo-genid, inkluderer eksempler på løsningsmidler som bør anvendes: aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen eller xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; estere, slik som etylformat, etylacetat, propylacetat, butylacetat eller dietylkarbonat; alkoholer, slik som metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, tert-butanol, isoamylalkohol, dietylenglykol, glyserin, oktanol, cykloheksanol eller etylenglykolmonometyleter; ketoner, slik som aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, isoforon eller cykloheksanon; nitriler, slik som acetonitril eller isobutyronitril; amider, slik som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid eller heksametylfosforsyretriamid; og sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid eller sulfolan; vann. Blant disse foretrekkes vann eller alkoholene.

Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av det avbeskyttende reagens som bør anvendes, og ethvert slikt reagens som er vanlig anvendt i konvensjonelle reaksjoner kan på like fot anvendes her. Når et triarylmetylhalo-genid eksempelvis anvendes som den beskyttende gruppe, inkluderer eksempler på foretrukne avbeskyttende reagenser organiske syrer, som maursyre eller eddiksyre, fortrinnsvis eddiksyre.

Reaksjonen kan finne sted innen et bredt temperatur-område, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt sett foretrekkes det å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til 100°C, helst fra 5°C til 50°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig av reaksjonstemperaturen og naturen på de reagenser og løsningsmidler som anvendes. Forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående, vil imidlertid en periode på fra 1 til 50 timer, helst fra 1 til 24 timer, vanligvis være tilstrekkelig.

Trinn 11

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (XIV) ved at en forbindelse med formelen (XIII) som kan ha vært fremstilt som beskrevet i trinn 10, reageres med en

q q karboksylsyreforbindelse med formelen R°0H (hvor R° er som definert i det foregående) eller med et reaktivt derivat der-q q

av, slik som et syrehalogenid med formelen R°X (hvor R° og X er som definert i det foregående), et syreanhydrid med formelen R^OR^ (hvor R^ er som definert i det foregående) eller et blandet syreanhydrid, eksempelvis en forbindelse med

q q

formelen R°0C00Me (hvor R° og Me er som definert i det foregående) eller R^OCOOEt (hvor R^ og Et er som definert i det foregående), fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel. Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på en lignende måte som den som er beskrevet i trinn 1.

Trinn 12

Dette trinn involverer reaksjonen av en forbindelse med formelen (VII) med en karboksylsyreforbindelse med formelen R<2>0H (hvor R<2> er som definert i det foregående) eller med et reaktivt derivat derav, slik som et syrehalogenid med formelen R<2>X (hvor R<2> og X er som definert i det foregående), et syreanhydrid med formelen R<2>OR<2> (hvor R<2> er som definert i det foregående) eller et blandet syreanhydrid, eksempelvis en forbindelse med formelen R<2>OCOOMe (hvor R<2> og Me er som definert i det foregående) eller R<2>OCOOEt (hvor R<2> og Et er som definert i det foregående), fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel, for å gi en forbindelse med formelen (VII'). Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på en lignende måte som den som er beskrevet i trinn 1.

Trinn 13

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (XV) ved at en forbindelse med formelen (VII'), som kan ha blitt fremstilt som beskrevet i trinn 12, reageres med en beskyttende gruppe for en aminobeskyttende gruppe.

Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av det løsningsmiddel som bør anvendes, forutsatt at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen eller på de involverte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i noen grad. Eksempler på egnede løsningsmidler inkluderer: aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen eller xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; estere, slik som etylformat, etylacetat, propylacetat, butylacetat eller dietylkarbonat; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter; alkoholer, slik som metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, tert-butanol, isoamylalkohol, dietylenglykol, glyserin, oktanol, cykloheksanol eller etylenglykolmonometyleter; ketoner, slik som aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, isoforon eller cykloheksanon; nitroforbindelser, slik som nitroetan eller nitrobenzen; nitriler, slik som acetonitril eller isobutyronitril; amider, slik som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid eller heksametylfosforsyretriamid; sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid eller sulfolan; og blandinger av vann med en organisk syre, slik som maursyre, eddik-inger av vann med en organisk syre, slik som maursyre, eddiksyre eller propionsyre. Blant disse foretrekkes metanol, etanol eller 80 vol% vandig eddiksyre.

Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av det avbeskyttende reagens som bør anvendes, og ethvert slikt reagens som normalt anvendes i en avbeskyttende reaksjon kan likeledes anvendes her. Når den beskyttende gruppe eksempelvis er en aralkyloksykarbonylgruppe, kan reaksjonen utføres ved hjelp av katalytisk reduksjon. Når den beskyttende gruppe alternativt er en halogenalkoksykarbonylgruppe, kan den fjernes ved å trekke ut forbindelsen med sink i 80% vandig eddiksyre.

Reaksjonen kan finne sted innen et bredt temperatur-område og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt sett foretrekkes det å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -10°C til 100°C, helst fra 0°C til 50°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig av reaksjonstemperaturen og naturen på de reagenser og løsningsmidler som anvendes. Forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående, vil imidlertid en periode på fra 1 til 100 timer, helst fra 1 til 24 timer, vanligvis være tilstrekkelig.

Trinn 14

I dette trinn reageres en forbindelse med formelen

(XV), som kan ha vært fremstilt som beskrevet i trinn 13, med en karboksylsyreforbindelse med formelen R^OH (hvor R<1> er som definert i det foregående) eller med et reaktivt derivat derav, slik som et syrehalogenid med formelen R<1>X (hvor R<1> og X er som definert i det foregående), et syreanhydrid med formelen R^-OR<1> (hvor R<1> er som definert i det foregående) eller et blandet syreanhydrid, eksempelvis en forbindelse med formelen R<1>OCOOMe (hvor R<1> og Me er som definert i det foregående) eller R-^OCOOEt (hvor R<1> og Et er som definert i det foregående), fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel for å gi en forbindelse med formelen (XV), som har en beskyttet aminogruppe. Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på en lignende måte som den som er beskrevet i trinn 1.

Trinn 15

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (XVII) hvori hydroksygruppen i 5'-posisjonen er selektivt beskyttet ved at en forbindelse med formelen (VII) reageres med et hydroksybeskyttende reagens i nærvær av et inert løsnings-middel. Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på samme måte som beskrevet i trinn 5.

Trinn 16

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (XVIII) ved at en forbindelse med formelen (XVII), reageres med et hydroksybeskyttende reagens i nærvær av et inert løs-ningsmiddel. Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på samme måte som beskrevet i trinn 8.

Trinn 17

I dette trinn fjernes den hydroksybeskyttende gruppe i 5'-posisjonen i en forbindelse med formelen (X) ved reaksjon med et avbeskyttende reagens, fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel, til frembringelse av en forbindelse med formelen (XIX).

Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av det løsningsmiddel som bør anvendes, forutsatt at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen eller på de involverte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i noen grad. Eksempler på egnede løsningsmidler inkluderer: aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen eller xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; estere, slik som etylformat, etylacetat, propylacetat, butylacetat eller dietylkarbonat; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter; alkoholer, slik som metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, tert-butanol, isoamylalkohol, dietylenglykol, glyserin, oktanol, cykloheksanol eller etylenglykolmonometyleter; ketoner, slik som aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, isoforon eller cykloheksanon; nitroforbindelser, slik som nitroetan eller nitrobenzen; nitriler, slik som acetonitril eller isobutyronitril; amider, slik som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid eller heksametylfosforsyretriamid; og sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid eller sulfolan. Blant disse foretrekker vi alkoholer, særlig metanol eller etanol.

Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av det avbeskyttende reagens som bør anvendes, og ethvert slikt agens som normalt anvendes i avbeskyttende reaksjoner kan likeledes anvendes her, eksempelvis eddiksyre, trifluoreddiksyre eller saltsyre i metanol, fortrinnsvis eddiksyre eller trifluoreddiksyre.

Reaksjonen kan finne sted innen et bredt temperatur-område, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt sett foretrekkes det å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -10°C til 100°C, helst fra 0°C til 50°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig av reaksjonstemperaturen og naturen på de reagenser og løsningsmidler som anvendes. Forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående, vil imidlertid en periode på fra 1 til 50 timer, helst fra 1 til 24 timer, vanligvis være tilstrekkelig.

Trinn 18

Dette trinn involverer reaksjonen av en forbindelse med formelen (XIX) som kan ha vært fremstilt som beskrevet i trinn 17, med en karboksylsyreforbindelse med formelen R°qOH (hvor R^ er som definert i det foregående) eller med et reaktivt derivat derav, slik som et syrehalogenid med formelen R°qX (hvor R^ og X er som definert i det foregående), et syreanhydrid med formelen R^OR^ (hvor R^ er som definert i det foregående) eller et blandet syreanhydrid, eksempelvis en forbindelse med formelen R^OCOOMe (hvor R^ og Me er som definert i det foregående) eller R^OCOOEt (hvor R^ og Et er som definert i det foregående), fortrinnsvis i nærvær av et inert løsnings-middel .

Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på en lignende måte som den som er beskrevet i trinn 11.

Trinn 19

I dette trinn reageres en forbindelse med formelen (XI) med et avbeskyttende reagens, fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel, til fjerning av den hydroksybeskyttende gruppe i 5'-posisjonen og for således å muliggjøre en forbindelse med formelen (XXI). Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på samme måte som beskrevet i trinn 17.

Trinn 20

Dette trinn involverer reaksjonen av en forbindelse med formelen (XXI), som kan ha vært fremstilt som beskrevet i trinn 19, med en karboksylsyreforbindelse med formelen R°q0H (hvor R^ er som definert i det foregående) eller med et reaktivt derivat derav, slik som et syrehalogenid med formelen R°qX (hvor R^ og X er som definert i det foregående), et syreanhydrid med formelen R^OR^ (hvor R^ er som definert i det foregående) eller et blandet syreanhydrid, eksempelvis en forbind-q q

else med formelen R°0C00Me (hvor R° og Me er som definert i det foregående) eller R^OCOOEt (hvor R^ og Et er som definert i det foregående), fortrinnsvis i nærvær av et inert løsnings-middel. Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på en lignende måte som den som er beskrevet i trinn 11.

Trinn 21

I dette trinn, reageres en forbindelse med formelen (XXII), som kan ha vært fremstilt som beskrevet i trinn 20, med et avbeskyttende reagens, fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel, til selektiv fjerning av den hydroksybeskyttende gruppe i 3'-posisjonen, og for dermed å gi forbindelsen med formelen (XXIII). Eksempler på reagenser som kan anvendes inkluderer tetrabutylammoniumfluorid, kaliumfluorid og tetraetylammoniumbromid.

Reaksjonen kan finne sted innen et bredt temperatur-område, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt sett foretrekkes det å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -10°C til 50°C, helst fra -5°C til 30°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig av reaks j ons temper at uren og naturen på de reagenser og løsningsmidler som anvendes. Forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående, vil imidlertid en periode på fra 1 til 100 timer, helst fra 1 til 24 timer, vanligvis være tilstrekkelig.

Trinn 22

I dette trinn, fremstilles en forbindelse med formelen (XX) ved at en forbindelse med formelen (XXIII), som kan ha vært fremstilt som beskrevet i trinn 21, reageres med en karboksylsyreforbindelse med formelen R9 ^OH (hvor R* 9 er som definert i det foregående) eller med et reaktivt derivat derav, slik som et syrehalogenid med formelen R^9 X (hvor R 9 og X er som definert i det foregående), et syreanhydrid med formelen R<2>OR<2> (hvor R<2> er som definert i det foregående) eller et blandet syreanhydrid, eksempelvis en forbindelse med formelen R<2>OCOOMe (hvor R<2> og Me er som definert i det foregående) eller R<2>OCOOEt (hvor R<2> og Et er som definert i det foregående), fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel. Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på en lignende måte som den som er beskrevet i trinn 1.

Trinn 23

I dette trinn, fremstilles et beskyttet mellomprodukt med formelen (XXIV) ved at en forbindelse med formelen (XVII), reageres med en karboksylsyreforbindelse med formelen R^OH (hvor R<2> er som definert i det foregående) eller med et reaktivt derivat derav, slik som et syrehalogenid med formelen R^X (hvor R<2> og X er som definert i det foregående), et syreanhydrid med formelen R<2>OR<2> (hvor R<2> er som definert i det foregående) eller et blandet syreanhydrid, eksempelvis en forbind-9 9

else med formelen R^OCOOMe (hvor R<*> og Me er som definert i det foregående) eller R<2>OCOOEt (hvor R<2> og Et er som definert i det foregående), fortrinnsvis i nærvær av et inert løsnings-

middel. Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på en lignende måte som den som er beskrevet i trinn 1.

Trinn 24

I dette trinn reageres en forbindelse med formelen (XXIV), som kan ha vært fremstilt som beskrevet i trinn 23, med et avbeskyttende reagens, fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel, til selektiv fjerning av den hydroksybeskyttende gruppe i 5'-posisjonen og for dermed å gi en forbindelse med formelen (XXV). Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på samme måte som beskrevet i trinn 17.

Trinn 25

Dette trinn involverer reaksjonen av en forbindelse med formelen (XXV), som kan ha vært fremstilt som beskrevet i trinn 24, med en karboksylsyreforbindelse med formelen R<3>OH (hvor R<3> er som definert i det foregående) eller med et reaktivt derivat derav, slik som et syrehalogenid med formelen R<3>X (hvor R<3> og X er som definert i det foregående), et syreanhydrid med formelen R<3>OR<3> (hvor R<3> er som definert i det foregående) eller et blandet syreanhydrid, eksempelvis en forbindelse med formelen R<3>OCOOMe (hvor R<3> og Me er som definert i det foregående) eller R<3>OC00Et (hvor R<3> og Et er som definert i det foregående), fortrinnsvis i nærvær av et inert løsnings-middel. Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på en lignende måte som den som er beskrevet i trinn 1.

Trinn 26

I dette trinn, fremstilles en forbindelse med formelen (XXVII) ved at en forbindelse med formelen (XXVI), som kan ha vært fremstilt som beskrevet i trinn 25, reageres med et avbeskyttende reagens for en aminogruppe. Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på samme måte som beskrevet i trinn 13.

Trinn 27

I dette trinn, fremstilles en forbindelse med formelen (XX) ved at en forbindelse med formelen (XXVII), som kan ha vært fremstilt som beskrevet i trinn 26, reageres med en karboksylsyreforbindelse med formelen R^OH (hvor R<*> er som definert i det foregående) eller med et reaktivt derivat derav, slik som et syrehalogenid med formelen R^X (hvor R og X er som definert i det foregående), et syreanhydrid med formelen R<2>OR<2> (hvor R<2> er som definert i det foregående) eller et blandet syreanhydrid, eksempelvis en forbindelse med formelen R<2>OCOOMe (hvor R<2> og Me er som definert i det foregående) eller R<2>OCOOEt (hvor R<2> og Et er som definert i det foregående), fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel. Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på en lignende måte som den som er beskrevet i trinn 1.

Trinn 28

I dette trinn, fremstilles en forbindelse med formelen (XXVIII) ved at en forbindelse med formelen (XXV), reageres med et avbeskyttende reagens for en aminobeskyttende gruppe, fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel. Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på samme måte som beskrevet i trinn 13.

Trinn 29

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (XXIX) ved at en forbindelse med formelen (XXVIII), som kan ha vært fremstilt som beskrevet i trinn 28, reageres med en karboksylsyreforbindelse med formelen R^-OH (hvor R<1> er som definert i det foregående) eller med et reaktivt derivat derav, slik som et syrehalogenid med formelen R^X (hvor R<*> og X er som definert i det foregående), et syreanhydrid med formelen R-^OR<1> (hvor R<1> er som definert i det foregående) eller et blandet syreanhydrid, eksempelvis en forbindelse med formelen R^OCOOMe (hvor R<1> og Me er som definert i det foregående) eller R^-OCOOEt (hvor R<1> og Et er som definert i det foregående), fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel. Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på en lignende måte som den som er beskrevet i trinn 1.

Trinn 30

I dette trinn reageres en forbindelse med formelen (XVIII) med et avbeskyttende reagens, fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel, med sikte på selektiv fjerning av en hydroksybeskyttende gruppe i 5'-posisjonen og for derved å muliggjøre en forbindelse med formelen (XXX). Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på samme måte som beskrevet i trinn 17.

Trinn 31

Dette trinn involverer reaksjonen av en forbindelse med formelen (XXX), som kan ha vært fremstilt som beskrevet i trinn 30, med en karboksylsyreforbindelse med formelen R°q0H (hvor R<3> er som definert i det foregående) eller med et reaktivt derivat derav, slik som et syrehalogenid med formelen R°qX (hvor R<3> og X er som definert i det foregående), et syreanhydrid med formelen R<3>0R<3> (hvor R<3> er som definert i det foregående) eller et blandet syreanhydrid, eksempelvis en forbindelse med formelen R^OCOOMe (hvor R<3> og Me er som definert i det foregående) eller R<3>0C00Et (hvor R<3> og Et er som definert i det foregående), fortrinnsvis i nærvær av et inert løsnings-middel. Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på en lignende måte som den som er beskrevet i trinn 1.

Trinn 32

Dette trinn involverer en forbindelse med formelen (XXXI) , som kan ha vært fremstilt som beskrevet i trinn 31, reaksjon med et avbeskyttende reagens for en aminobeskyttende gruppe, fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel. Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på samme måte som beskrevet i trinn 13.

Trinn 33

I dette trinn, reageres en forbindelse med formelen (XXXII) , som kan ha vært fremstilt som beskrevet i trinn 32, med et avbeskyttende reagens, fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel, med sikte på selektiv fjerning av en hydroksybeskyttende gruppe i 3'-posisjonen, og for derved å muliggjøre en forbindelse med formelen (XXXIII). Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på samme måte som beskrevet i trinn 21.

Videre kan rekkefølgen av trinn 32 og trinn 33 om ønsket reverseres.

Trinn 34

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (XIV) ved at en forbindelse med formelen (XXXIII), som kan ha vært fremstilt som beskrevet i trinn 33, reageres med en karboksylsyreforbindelse med formelen R^OH (hvor R<1> er som definert i det foregående) eller med et reaktivt derivat derav, slik som et syrehalogenid med formelen R<1>X (hvor R<1> og X er som definert i det foregående), et syreanhydrid med formelen R-^OR<1> (hvor R<1> er som definert i det foregående) eller et blandet syreanhydrid, eksempelvis en forbindelse med formelen R<1>OCOOMe (hvor R<1> og Me er som definert i det foregående) eller R<1>OCOOEt (hvor R<1> og Et er som definert i det foregående), fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel. Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på en lignende måte som den som er beskrevet i trinn 1.

Trinn 35

I dette trinn, reageres en forbindelse med formelen (XVIII) med et avbeskyttende reagens for en aminobeskyttende gruppe, fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel, for å muliggjøre en forbindelse med formelen (XXXIV), som har en fri aminogruppe. Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på samme måte som beskrevet i trinn 13.

Trinn 36

I dette trinn reageres en forbindelse med formelen (XXXIV), som kan ha vært fremstilt som beskrevet i trinn 35, med et avbeskyttende reagens, fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel, med sikte på selektiv fjerning av en hydroksybeskyttende gruppe i 5'-posisjonen, og for dermed å muliggjøre en forbindelse med formelen (XXXV). Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på samme måte som beskrevet i trinn 19.

Dessuten kan rekkefølgen av trinn 35 og 36 om ønsket reverseres.

Trinn 37

Dette trinn involverer reaksjonen av en forbindelse med formelen (XXXV), som kan ha vært fremstilt som beskrevet i trinn 36, med en karboksylsyreforbindelse med formelen I^OH (hvor R<1> er som definert i det foregående) eller med et reaktivt derivat derav, slik som et syrehalogenid med formelen R^-X (hvor R<1> og X er som definert i det foregående), et syreanhydrid med formelen R^OR<1> (hvor R-<*-> er som definert i det foregående) eller et blandet syreanhydrid, eksempelvis en forbindelse med formelen R<1>OCOOMe (hvor R<*> og Me er som definert i det foregående) eller R<1>OCOOEt (hvor R<1> og Et er som definert i det foregående), fortrinnsvis i nærvær av et inert løsnings-middel. Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på en lignende måte som den som er beskrevet i trinn 1.

Trinn 38

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (XXXVII) ved at en forbindelse med formelen (XXXVI), som kan ha vært fremstilt som beskrevet i trinn 37, reageres med et avbeskyttende reagens, fortrinnsvis i nærvær av et inert løs-ningsmiddel. Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på samme måte som beskrevet i trinn 21.

Trinn 39

I dette trinn, fremstilles en forbindelse med formelen (XXIX) ved at en forbindelse med formelen (XXXVII), som kan ha vært fremstilt som beskrevet i trinn 38, reageres med en karboksylsyreforbindelse med formelen R^OH (hvor R^ er som definert i det foregående) eller med et reaktivt derivat derav, slik som et syrehalogenid med formelen R<2>X (hvor R<2> og X er som definert i det foregående), et syreanhydrid med formelen R<2>OR<2> (hvor R<2> er som definert i det foregående) eller et blandet syreanhydrid, eksempelvis en forbindelse med formelen R<2>OCOOMe (hvor R<2> og Me er som definert i det foregående) eller R<2>OCOOEt (hvor R<2> og Et er som definert i det foregående), fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel. Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på en lignende måte som den som er beskrevet i trinn 1.

Trinn 40

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (XXXIX) ved at en forbindelse med formelen (XXXVIII), reageres med et reaktivt derivat av en karboksylsyreforbindelse, slik som et syrehalogenid med formelen R-^X (hvor R<1> og X er som definert i det foregående), et syreanhydrid med formelen R<1>0R<1 >(hvor R<1> er som definert i det foregående) eller et blandet syreanhydrid, eksempelvis en forbindelse med formelen R<1>0C00Me (hvor R<1> og Me er som definert i det foregående) eller R^OCOOEt (hvor R<1> og Et er som definert i det foregående), fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel i fravær av en base. Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på en lignende måte som den som er beskrevet i trinn 2.

Trinn 41

Dette trinn involverer fremstillingen av en forbindelse med formelen (XL) ved samtidig beskyttelse av hydroksygruppene i 3'- og 5'-posisjonene i en forbindelse med formelen (XXXIX), som kan ha vært fremstilt som beskrevet i trinn 40, ved anvendelse av en forbindelse med formelen

hvor R^, R<7>, R**, R^ og X er som definert i det foregående. De betingelser som anvendes for dette trinn er velkjente [M.J. Robins, J.S. Wilson, L. Sawyer og M.N.G. James, Can. J. Chem., 61, 1911 (1983)].

Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av det løsningsmiddel som bør anvendes, forutsatt at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen eller på de involverte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i noen grad. Eksempler på egnede løsningsmidler inkluderer: basiske løsningsmidler, slik som pyridin.

Reaksjonen kan finne sted innen et bredt temperatur-område, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt sett foretrekkes det å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -10°C til 100°C, helst fra 0°C til 50°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig av reaksjonstemperaturen og naturen på de reagenser og løsningsmidler som anvendes. Forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående, vil imidlertid en periode på fra 1 til 30 timer, helst fra 1 til 30 timer, vanligvis være tilstrekkelig.

Etter fullføring av reaksjonen, utvinnes produktet fra reaksjonsblandingen ved hjelp av konvensjonelle teknikker. Eksempelvis omfatter en egnet utvinningsprosedyre: løsnings-midlet avdestilleres; reaksjonsblandingen tømmes over i vann; blandingen ekstraheres med et vannuløselig løsningsmiddel, slik som benzen, dietyleter eller etylacetat; og løsnings-midlet avdestilleres fra ekstrakten. Generelt sett kan produktet anvendes som et utgangsmateriale for det neste trinn uten noen ytterligere rensing. Imidlertid kan produktet om ønsket ytterligere renses ved hjelp av bredt utvalg kromatografiske teknikker eller ved omkrystallisering.

Trinn 42

I dette trinn fremstilles av en forbindelse med formelen (XLI) ved at hydroksygruppen i 2'-posisjonen i en forbindelse med formelen (XL), som kan ha vært fremstilt som beskrevet i trinn 41, oksideres i overensstemmelse med en velkjent metode [F. Hansske et al., Tetrahedron, 40, 125 (1984)].

Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av det løsningsmiddel som bør anvendes, forutsatt at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen eller på de involverte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i noen grad. Eksempler på egnede løsningsmidler inkluderer: aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen eller xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid eller kloroform; etere, slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan eller dimetoksyetan; amider, slik som dimetylformamid, dimetylacetamid eller heksametylfosforsyretriamid; sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid; ketoner, slik som aceton eller metyletylketon; og nitriler, slik som acetonitril. Blant disse foretrekker vi de halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid eller kloroform.

Reaksjonen kan finne sted innen et bredt temperatur-område, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt sett foretrekkes det å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til 100°C, helst fra 10°C til 40°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig av reaksjonstemperaturen og naturen på de reagenser og løsningsmidler som anvendes. Forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående, vil imidlertid en periode på fra 10 minutter til 12 timer, helst fra 30 minutter til 10 timer, vanligvis være tilstrekkelig.

Denne oksidasjonsreaksjon kan akselereres ved tilsats av en faseoverføringskatalysator, slik som trietylbenzyl-ammoniumklorid eller tributylbenzylammoniumbromid til reaksj onsblandingen.

Reaksjonen kan finne sted innen et bredt temperatur-område, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt sett foretrekkes det å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til 100°C, helst fra 10°C til 40°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig av reaksjonstemperaturen og naturen på de reagenser og løsningsmidler som anvendes. Forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående, vil imidlertid en periode på fra 10 minutter til 12 timer, helst fra 30 minutter til 6 timer, vanligvis være tilstrekkelig.

Forbindelsen med formelen (XLI) som fremstilles i dette trinn kan utvinnes, utskilles og renses ved hjelp av en kombinasjon av forskjellige konvensjonelle teknikker. Eksempelvis omfatter en egnet utvinningsprosedyre: Reaksjonsblandingen tømmes over i vann; blandingen ekstraheres med et vannuløselig løsningsmiddel, slik som benzen, dietyleter eller etylacetat og løsningsmidlet avdestilleres fra ekstrakten. Om nødvendig kan den forbindelse som således fremkommer, renses ved hjelp av absorpsjonskromatografi med anvendelse av et utvalg absorbenter, slik som aktivt kull eller silikagel, ione-byttekromatografi, gelfiltrering ved anvendelse av "Sephadex"

(varemerke) -kolonne eller omkrystallisering fra organiske løsningsmidler, slik som dietyleter, etylacetat eller kloroform.

Trinn 43

Dette trinn involverer fremstilling av en forbindelse med formelen (XLII), som er blant forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse, ved at en forbindelse med formelen (XLI) som kan ha vært fremstilt som beskrevet i trinn 42, reageres med et cyanid.

Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av det løsningsmiddel som bør anvendes, forutsatt at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen eller på de involverte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i noen grad. Eksempler på egnede løsningsmidler inkluderer: en blanding av vann og et alifatisk hydrokarbon, slik som heksan, heptan, ligroin eller petroleumseter; en blanding av vann og et aromatisk hydrokarbon, slik som benzen, toluen eller xylen; en blanding av vann og en eter, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter; og en blanding av vann og en ester, slik som etylacetat eller etylpropionat. Blant disse foretrekkes blandingen av vann med en eter eller med en ester.

Reaksjonen utføres normalt i nærvær av en base med sikte på akselerering av reaksjonen. Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av den base som kan være organisk eller uorganisk, og som anvendes som det materiale som er i stand til å akselerere reaksjonen. Eksempler på egnede baser inkluderer: alkalimetallhydroksider, slik som natriumhydroksid eller kaliumhydroksid; alkalimetallkarbonater, slik som natriumkarbonat eller kaliumkarbonat og alkalimetallfosfater, slik som natriumdihydrogenfosfat eller natriumhydrogenfosfat.

Likeledes eksisterer det ingen bestemt begrensning på naturen av det cyanid som anvendes, forutsatt at det er løse-lig i vann og kan frembringe et cyanion. Foretrukne cyanider inkluderer alkalimetallcyanider, slik som natriumcyanid eller kaliumcyanid.

Reaksjonen kan finne sted innen et bredt temperatur-område, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt sett foretrekkes det å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -10°C til 100°C, helst fra 0°C til 40°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig av reaksjonstemperaturen og naturen på de reagenser og løsningsmidler som anvendes. Forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående, vil imidlertid en periode på fra 30 minutter til 96 timer, helst fra 5 til 24 timer, vanligvis være tilstrekkelig.

Forbindelsen med formelen (XLII) som fremstilles i dette trinn kan utvinnes, utskilles og renses ved hjelp av en kombinasjon av forskjellige konvensjonelle teknikker. Eksempelvis omfatter en egnet utvinningsprosedyre: Reaksjonsblandingen tømmes over i vann; blandingen ekstraheres med et vannuiøselig løsningsmiddel, slik som benzen, dietyleter eller etylacetat; og løsningsmidlet avdestilleres fra ekstrakten. Om nødvendig kan den forbindelse som således fremkommer, renses ved hjelp av absorpsjonskromatografi med anvendelse av et utvalg absorbenter, slik som aktivt kull eller silikagel, ione-byttekromatografi, gelfiltrering ved anvendelse av "Sephadex"

I dette trinn eksisterer forbindelse med formelen (XLII) som fremkommer fra reaksjonen, i form av en blanding av stereoisomere som avhenger av nitrilgruppens a- og (3-konfigu-rasjoner og disse isomere kan anvendes i tilsats i følgende trinn.

Trinn 44

Dette trinn involverer tiokarbonylering av hydroksygruppen i 2'-posisjonen i en forbindelse med formelen (XLII), som kan ha vært fremstilt som beskrevet i trinn 43, til frembringelse av et egnet mellomprodukt med formelen (XLIII). Denne reaksjon utføres ved anvendelse av et substituert tiokarbonyleringsreagens.

Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av det løsningsmiddel som bør anvendes, forutsatt at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen eller på de involverte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i noen grad. Eksempler på egnede løsningsmidler inkluderer: amider, slik som dimetylformamid, dimetylacetamid; sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid; og nitriler, så som acetonitril. Blant disse foretrekkes acetonitril.

Likeledes eksisterer det ingen bestemt begrensning på naturen av det tiokarbonyleringsreagens som anvendes, forutsatt at det kan tiokarbonylere en hydroksygruppe og ethvert slikt agens som konvensjonelt anvendes i reaksjoner av denne type kan likeledes anvendes her. Egnede reagenser inkluderer: (lavere alkoksy)-tiokarbonylhalogenider, slik som metoksytio-karbonylklorid eller etoksytiokarbonylklorid; og aryltio-karbonylhalogenider, slik som fenoksytiokarbonylklorid eller naftoksytiokarbonylklorid.

Reaksjonen kan finne sted innen et bredt temperatur-område, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt sett foretrekkes det å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -20°C til 50°C, helst fra

-10°C til 30°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig av reaksjonstemperaturen og

naturen på de reagenser og løsningsmidler som anvendes. Forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående, vil imidlertid en periode på fra 1 til 30 timer, helst fra 2 til 5 timer, vanligvis være tilstrekkelig.

Reaksjonen kan, om ønsket, akselereres ved tilsats av en organisk base, slik som 4,4-dimetylaminopyridin eller trietylamin.

Etter at reaksjonen er fullført, kan produktet utvinnes fra reaksjonsblandingen ved hjelp av konvensjonelle teknikker. Eksempelvis omfatter en egnet utvinningsprosedyre: reaksjonsblandingen tømmes over i vann; blandingen ekstraheres med et vannuløselig løsningsmiddel, slik som dietyleter, benzen eller etylacetat; og løsningsmidlet avdestilleres fra ekstrakten. Generelt sett kan produktet anvendes som utgangsmateriale for det neste trinn uten noen ytterligere rensing. Imidlertid kan produktet om ønsket ytterligere renses ved hjelp av et utvalg kromatografiske teknikker eller ved av omkrystallisering.

Trinn 45

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (XLIV) ved katalytisk fjerning av tiokarbonyloksygruppen i 2'-posisjonen fra forbindelsen med formelen (XLIII), som kan ha vært fremstilt som beskrevet i trinn 44. Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av det løs-ningsmiddel som bør anvendes, forutsatt at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen eller på de involverte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i noen grad. Eksempler på egnede løsningsmidler inkluderer: alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, heptan, ligroin eller petroleumeter; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen eller xylen; og etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter. Blant disse foretrekkes de aromatiske hydrokarboner, slik som benzen eller toluen. Reagenser som anvendes inkluderer, hvilket er velkjent, trialkyltinn-hydrider, slik som tributyltinnhydrid.

Reaksjonen kan finne sted innen et bredt temperatur-område, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt sett foretrekkes det å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 50°C til 250°C, helst ved det anvendte løsningsmiddels kokepunkt. Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig av reaksjonstemperaturen og naturen på de reagenser og løsningsmidler som anvendes. Forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående, vil imidlertid en periode på fra 30 minutter til 10 timer, helst fra 30 minutter til 3 timer, vanligvis være tilstrekkelig.

Med sikte på å fremme reaksjonsfremdriften, kan en radikalinitiator, slik som azo-bis-isobutyronitril, anvendes

som katalysator.

Den ønskede forbindelse som således fremkommer, kan utvinnes, utskilles og renses ved hjelp av en kombinasjon av forskjellige konvensjonelle teknikker. Eksempelvis omfatter en egnet utvinningsprosedyre: reaksjonsblandingen tømmes over i vann; blandingen ekstraheres med et vannuløselig løsnings-middel, slik som benzen, dietyleter eller etylacetat; og løs-ningsmidlet avdestilleres fra ekstrakten. Om nødvendig kan den forbindelse som således fremkommer, renses ved hjelp av absorpsjonskromatografi med anvendelse av et utvalg absorbenter, slik som aktivt kull eller silikagel, ionebytte-kromatografi, gelfiltrering ved anvendelse av "Sephadex"

(varemerke)-kolonne eller omkrystallisering fra organiske løs-ningsmidler, slik som dietyleter, etylacetat eller kloroform.

Trinn 46

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (XLV), som er blant forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse, ved behandling av en forbindelse med formelen (XLIV), som kan ha vært fremstilt som beskrevet i trinn 45, med et avbeskyttende reagens for en hydroksybeskyttende gruppe, fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel.

Metoder for avbeskyttelse av den beskyttede del varierer avhengig av den beskyttende gruppes natur, men av-beskyttelsesreaksjonen kan utføres ved anvendelse av metoder som er velkjente innen faget. Når den beskyttende gruppe er en triarylmetyl- eller tetraalkylsiloksangruppe, kan avbeskyttelsen utføres på en måte som ligner den som er beskrevet i trinn 21, og eksempler på reagenser som kan anvendes da inkluderer tetrabutylammoniumfluorid, kaliumfluorid og tetraetylammoniumbromid. Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av det løsningsmiddel som kan anvendes, forutsatt at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen eller på de involverte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i noen grad. Eksempler på egnede løs-ningsmidler inkluderer: alkoholer, slik som metanol eller etanol; etere, slik som tetrahydrofuran eller dioksan; og blandinger av vann med ett eller flere av disse organiske løs-

ningsmidler.

Fortrinnsvis er den katalysator som anvendes en syre. Det eksisterer ingen bestemt begrensning på syrens natur og enhver forbindelse som normalt anvendes som en Bronsted-syre kan likeledes anvendes her. Foretrukne syrer inkluderer: uorganiske syrer, slik som saltsyre eller svovelsyre; organiske syrer, slik som p-toluensulfonsyre og sterkt sure kationionebytteplaster, slik som "Dowex" (varemerke) 50W.

Reaksjonen kan finne sted innen et bredt temperatur-område, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt sett foretrekkes det å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til 50°C, helst ved romtemperatur. Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig av reaksjonstemperaturen og naturen på de reagenser og løsningsmidler som anvendes. Forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående, vil imidlertid en periode på fra 10 minutter til 18 timer, helst fra 30 minutter til 5 timer,

vanligvis være tilstrekkelig.

(varemerke) -kolonne eller omkrystallisering fra et organisk løsningsmiddel, slik som metanol, etanol, dietyleter, etylacetat eller kloroform.

Trinn 47

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (XLVI) ved at en forbindelse med formelen (III) reageres med et trisubstituert silylhalogenid, fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel og fortrinnsvis også en base.

Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av det løsningsmiddel som bør anvendes, forutsatt at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen eller på de involverte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i noen grad. Eksempler på egnede løsningsmidler inkluderer: alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, heptan, ligroin eller petroleumeter; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen eller xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; estere, slik som etylformat, etylacetat, propylacetat, butylacetat eller dietylkarbonat; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter; ketoner, slik som aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, isoforon eller cykloheksanon; nitroforbindelser, slik som nitroetan eller nitrobenzen; nitriler, slik som acetonitril eller isobutyronitril; amider, slik som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid eller heksametylfosforsyretriamid; og sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid eller sulfolan. Blant disse foretrekkes det de aromatiske hydrokarboner eller de halogenerte hydrokarboner.

Det eksisterer likeledes ingen bestemt begrensning på naturen av den base som bør anvendes og enhver forbindelse som anvendes som base i konvensjonelle reaksjoner av denne type kan likeledes anvendes her. Foretrukne baser inkluderer: uorganiske baser, slik som alkalimetallkarbonater, eksempelvis natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller litiumkarbonat; alkalimetallhydrogenkarbonater, eksempelvis natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat eller litiumhydrogenkarbonat; og alkalimetallhydrider, eksempelvis natriumhydrid, kaliumhydrid, bariumhydrid eller litiumhydrid. Andre foretrukne baser inkluderer: alkalimetallalkoksider, slik som natriummetoksid, natriumetoksid, kalium-tert-butoksid eller litiummetoksid; alkalimetallsalter av merkaptaner, slik som natriummetyl-merkaptan eller natriumetylmerkaptan; organiske baser, slik som trietylamin, tributylamin, diisopropyletylamin, N-metylmorfolin, pyridin, 4-(N,N-dimetylamino)-pyridin, N,N-dimetyl-anilin, N,N-dietylanilin, 1,5-diazabicyklo-[4.3.0]-non-5-en, l,4-diazabicyklo-[2.2.2]-oktan eller 1,8-diazabicyklo-[5.4.0]-undek-7-en og organiske metallbaser, slik som butyllitium eller litiumisopropylamid. Blant disse foretrekkes det trietylamin eller pyridin.

Reagenser som kan anvendes inkluderer, hvilket er velkjent: trimetylsilylklorid, trifenylsilylbromid, tert-butyldimetylsilylklorid, tert-butyldifenylsilylbromid og lignende. Blant disse foretrekkes det trimetylsilylklorid.

Reaksjonen kan finne sted innen et bredt temperatur-område, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt sett foretrekkes det å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -20°C til 100°C, helst fra

naturen på de reagenser og løsningsmidler som anvendes. Forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående, vil imidlertid en periode på fra 1 til 100 timer, helst fra 5 til 24 timer, vanligvis være tilstrekkelig.

Trinn 48

I dette trinn kan en forbindelse med formelen (XLVII) fremstilles ved at en forbindelse med formelen (XLVI), som kan ha vært fremstilt som beskrevet i trinn 47, reageres med et syrehalogenid med formelen R<1>X (hvor R^ og X er som definert i det foregående, fortrinnsvis i nærvær av et inert løsnings-

middel.

Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av det løsningsmiddel som bør anvendes, forutsatt at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen eller på de involverte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i noen grad. Eksempler på egnede løsningsmidler inkluderer: alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, heptan, ligroin eller petroleumeter; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen eller xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; estere, slik som etylformat, etylacetat, propylacetat, butylacetat eller dietylkarbonat; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter; alkoholer, slik som metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, tert-butanol, isoamylalkohol, dietylenglykol, glyserin, oktanol, cykloheksanol eller etylenglykolmonometyleter; ketoner, slik som aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, isoforon eller cykloheksanon; nitroforbindelser, slik som nitroetan eller nitrobenzen; nitriler, slik som acetonitril eller isobutyronitril; amider, slik som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid eller heksametylfosforsyretriamid; og sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid eller sulfolan. Blant disse, foretrekkes det de aromatiske hydrokarboner eller de halogenerte hydrokarboner.

Halogeniddelen, X, av syrehalogenidet med formelen R<1>X som er anvendt, kan eksempelvis være et klorid-, brom-eller jodatom.

naturen på de reagenser og løsningsmidler som anvendes. Forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående, vil imidlertid en periode på fra 1 til 100 timer, helst fra 2 til 24 timer, vanligvis være til-

strekkelig.

Trinn 49

I dette trinn kan en forbindelse med formelen (V) fremstilles ved at en forbindelse med formelen (XLVII), som kan ha vært fremstilt som beskrevet i trinn 48, reageres med et avbeskyttelsesagens.

Den beskyttende gruppe som anvendes, elimineres normalt ved omrøring med forbindelse med formelen (XLVII) i nærvær av vann eller ved at den behandles med en forbindelse som er i stand til å frembringe et fluoranion, slik som tetrabutylammoniumfluorid. Vi foretrekker at avbeskyttelsen utføres ved omrøring i nærvær av vann.

-5°C til 50°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig av reaksjonstemperaturen og

naturen på de reagenser og løsningsmidler som anvendes. Forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående, vil imidlertid en periode på fra 1 til 100 timer, helst fra 2 til 20 timer, vanligvis være tilstrekkelig.

Trinn 50

I dette trinn fremstilles av en forbindelse med formelen (XLVIII) ved samtidig beskyttelse av hydroksygruppene i 3'- og 5'-posisjonene i en forbindelse med formelen (III) med en forbindelse med formelen:

hvor R^, b7, R<**>, R^ og X er som definert i det foregående. Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på samme måte som beskrevet i trinn 41.

Trinn 51

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (XLIX) ved at en forbindelse med formelen (XLVIII), som kan ha vært fremstilt som beskrevet i trinn 50, reageres med en karboksylsyreforbindelse med formelen R<1>0H (hvor R<1> er som definert i det foregående) eller med et reaktivt derivat derav, slik som et syrehalogenid med formelen R^X (hvor R<1> og X er som definert i det foregående), et syreanhydrid med formelen R<1>0R<1> (hvor R<1> er som definert i det foregående) eller et blandet syreanhydrid, eksempelvis en forbindelse med formelen R-^OCOOMe (hvor R<1> og Me er som definert i det foregående) eller R<1>0C00Et (hvor R<1> og Et er som definert i det foregående), fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel. Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på en lignende måte som den som er beskrevet i trinn 1.

Trinn 52

I dette trinn kan en forbindelse med formelen (V), som er blant forbindelsene ifølge oppfinnelsen, fremstilles ved at en forbindelse med formelen (XLIX), som kan ha vært fremstilt som beskrevet i trinn 51, reageres med et avbeskyttelsesagens for en hydroksybeskyttende gruppe, fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel. Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på samme måte som beskrevet i trinn 46.

Trinn 53

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (L) ved at en forbindelse med formelen (III), reageres med et reagens som er i stand til selektivt å beskytte en aminogruppe i 4-posisjonen og en hydroksygruppe i 5'-posisjonen, fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel, og i nærvær av en base.

Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av det løsningsmiddel som bør anvendes, forutsatt at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen eller på de involverte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i noen grad. Eksempler på egnede løsningsmidler inkluderer: alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, heptan, ligroin eller petroleumeter; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen eller xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; estere, slik som etylformat, etylacetat, propylacetat, butylacetat eller dietylkarbonat; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter; ketoner, slik som aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, isoforon eller cykloheksanon; nitroforbindelser, slik som nitroetan eller nitrobenzen; nitriler, slik som acetonitril eller isobutyronitril; amider, slik som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid eller heksametylfosforsyretriamid; og sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid eller sulfolan. Blant disse, foretrekkes det de aromatiske hydrokarboner eller de halogenerte hydrokarboner.

Egnede beskyttelsesagenser som kan anvendes i denne reaksjon inkluderer: trifenylmetylklorid, 4-metoksytrifenyl-metylklorid og 4,4'-dimetoksytrifenylmetylklorid. Blant disse foretrekkes det 4,4'-dimetoksytrifenylmetylklorid.

Reaksjonen kan finne sted innen et bredt temperatur-område, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt sett foretrekkes det å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 10°C til 100°C, helst fra 20°C til 80°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig av reaksjonstemperaturen og naturen på de reagenser og løsningsmidler som anvendes. Forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående, vil imidlertid en periode på fra 1 til 100 timer, helst fra 1 til 20 timer, vanligvis være tilstrekkelig.

Trinn 54

I dette trinn, fremstilles en forbindelse med formelen (LI) ved at en forbindelse med formelen (L), som kan ha vært fremstilt som beskrevet i trinn 53, reageres med en karboksylsyreforbindelse med formelen R9 ^OH (hvor R 9 er som definert i det foregående) eller med et reaktivt derivat derav, slik som et syrehalogenid med formelen R^9 X (hvor R 9 og X er som definert i det foregående), et syreanhydrid med formelen R<2>OR<2> (hvor R<2> er som definert i det foregående) eller et blandet syreanhydrid, eksempelvis en forbindelse med formelen R<2>OCOOMe (hvor R<2> og Me er som definert i det foregående) eller R<2>OCOOEt (hvor R<2> og Et er som definert i det foregående), fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel. Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på en lignende måte som den som er beskrevet i trinn 1.

Trinn 55

I dette trinn behandles en forbindelse med formelen (LI), som kan ha vært fremstilt som beskrevet i trinn 54, med et avbeskyttelsesagens, normalt og fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel, med sikte på å avbeskytte den hydroksybeskyttende gruppe i 5'-posisjonen, og for dermed å muliggjøre en forbindelse med formelen (LII). Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på samme måte som beskrevet i trinn 17.

Trinn 56

I dette trinn reageres en forbindelse med formelen (XLVI) med et aminobeskyttende agens, fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel for å interomdanne den aminobeskyttende gruppe i 4'-posisjonen og for derved å muliggjøre en forbindelse med formelen (LIII).

Egnede beskyttelsesagenser som kan anvendes i denne reaksjon inkluderer: trikloretoksykarbonylklorid eller tribro-metoksykarbonylklorid. Blant disse foretrekkes det trikloretoksykarbonylklorid .

Reaksjonen kan finne sted innen et bredt temperatur-område, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt sett foretrekkes det å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -10°C til 100°C, helst fra 5°C til 50°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig av reaksjonstemperaturen og naturen på de reagenser og løsningsmidler som anvendes. Forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående, vil imidlertid en periode på fra 1 til 100 timer, helst fra 2 til 24 timer, vanligvis være tilstrekkelig.

Trinn 57

I dette trinn kan en forbindelse med formelen (VII) fremstilles ved at en forbindelse med formelen (LIII), som kan ha vært fremstilt som beskrevet i trinn 56, reageres med et avbeskyttelsesagens, fortrinnsvis i nærvær av et inert løs-ningsmiddel. Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på samme måte som beskrevet i trinn 49.

Trinn 58

I dette trinn kan en forbindelse med formelen (LV) fremstilles ved at en forbindelse med formelen (LIV) reageres med et sulfonylhalogenid, fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel, og fortrinnsvis i nærvær av en base.

Eksempler på sulfonylhalogenider som kan anvendes i denne reaksjon inkluderer: trifluormetansulfonylklorid, tri-fluormetansulfonylbromid og p-toluensulfonylklorid. Blant disse foretrekkes det trifluormetansulfonylklorid.

Det eksisterer likeledes ingen bestemt begrensning på naturen av den base som bør anvendes og enhver forbindelse som anvendes som base i konvensjonelle reaksjoner av denne type kan likeledes anvendes her. Foretrukne baser inkluderer: uorganiske baser, slik som alkalimetallkarbonater, eksempelvis natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller litiumkarbonat; alkalimetallhydrogenkarbonater, eksempelvis natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat eller litiumhydrogenkarbonat; og alkalimetallhydrider, eksempelvis natriumhydrid, kaliumhydrid, bariumhydrid eller litiumhydrid. Andre foretrukne baser inkluderer: alkalimetallalkoksider, slik som natriummetoksid, natriumetoksid, kalium-tert-butoksid eller litiummetoksid; alkalimetallsalter av merkaptaner, slik som natriummetyl-merkaptan eller natriumetylmerkaptan; organiske baser, slik som trietylamin, tributylamin, diisopropyletylamin, N-metylmorfolin, pyridin, 4-(N,N-dimetylamino)-pyridin, N,N-dimetyl-anilin, N,N-dietylanilin, l,5-diazabicyklo-[4.3.0]-non-5-en, l,4-diazabicyklo-[2.2.2]-oktan eller 1,8-diazabicyklo-[5.4.0]-undek-7-en; og organiske metallbaser, slik som butyllitium eller litiumisopropylamid. Blant disse foretrekkes det trietylamin eller pyridin.

naturen på de reagenser og løsningsmidler som anvendes. Forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående, vil imidlertid en periode på fra 1 til 50 timer, helst fra 5 til 24 timer, vanligvis være tilstrekkelig.

Trinn 59

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (XLIV) ved at en forbindelse med formelen (LV), som kan ha vært fremstilt som beskrevet i trinn 58, reageres med et cyaneringsagens.

Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av det løsningsmiddel som bør anvendes, forutsatt at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen eller på de involverte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i noen grad. Eksempler på egnede løsningsmidler inkluderer: alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, heptan, ligroin eller petroleumeter; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen eller xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; estere, slik som etylformat, etylacetat, propylacetat, butylacetat eller dietylkarbonat; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter; alkoholer, slik som metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, tert-butanol, isoamylalkohol, dietylenglykol, glyserin, oktanol, cykloheksanol eller etylenglykolmonometyleter; ketoner, slik som aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, isoforon eller cykloheksanon; nitroforbindelser, slik som nitroetan eller nitrobenzen; nitriler, slik som acetonitril eller isobutyronitril; amider, slik som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid eller heksametylfosforsyretriamid; og sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid eller sulfolan. Blant disse foretrekkes det amidene.

Eksempler på cyaneringsagenser som kan anvendes i denne reaksjon inkluderer: natriumcyanid, kaliumcyanid, trietylamincyanid og fortrinnsvis kaliumcyanid.

Reaksjonen kan finne sted innen et bredt temperatur-område, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt sett foretrekkes det å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 5°C til 100°C, helst fra 10"C til 50°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig av reaksjonstemperaturen og naturen på de reagenser og løsningsmidler som anvendes. Forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående, vil imidlertid en periode på fra 1 til 100 timer, helst fra 5 til 24 timer, vanligvis være tilstrekkelig.

Trinn 60

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (LVI) ved at en forbindelse med formelen (LIV), reageres med et halogeneringsagens.

Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av det løsningsmiddel som bør anvendes, forutsatt at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen eller på de involverte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i noen grad. Eksempler på egnede løsningsmidler inkluderer: alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, heptan, ligroin eller petroleumeter; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen eller xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; estere, slik som etylformat, etylacetat, propylacetat, butylacetat eller dietylkarbonat; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter; ketoner, slik som aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, isoforon eller cykloheksanon; nitroforbindelser, slik som nitroetan eller nitrobenzen; nitriler, slik som acetonitril eller isobutyronitril; amider, slik som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid eller heksametylfosforsyretriamid; og sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid eller sulfolan.

Eksempler på halogeneringsagenser som kan anvendes i denne reaksjon inkluderer: fosforoksyhalogenider, slik som fosforoksyklorid eller fosforoksybromid; tionylhalogenider, slik som tionylbromid, tionylklorid eller tionyljodid. Blant disse foretrekkes det tionyljodid.

Reaksjonen kan finne sted innen et bredt temperatur-område, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt sett foretrekkes det å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -20°C til 100°C, helst fra 10°C til 50°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig av reaksjonstemperaturen og naturen på de reagenser og løsningsmidler som anvendes. Forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående, vil imidlertid en periode på fra 1 til 50 timer, helst fra 5 til 24 timer, vanligvis være tilstrekkelig.

Trinn 61

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (XLIV) ved at en forbindelse med formelen (LVI), som kan ha vært fremstilt som beskrevet i trinn 60, reageres med et cyaneringsagens.

Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av det løsningsmiddel som bør anvendes, forutsatt at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen eller på de involverte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i noen grad. Eksempler på egnede løsningsmidler inkluderer: alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, heptan, ligroin eller petroleumeter; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen eller xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; estere, slik som etylformat, etylacetat, propylacetat, butylacetat eller dietylkarbonat; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter; alkoholer, slik som metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, tert-butanol, isoamylalkohol, dietylenglykol, glyserin, oktanol, cykloheksanol eller etylenglykolmonometyleter; ketoner, slik som aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, isoforon eller cykloheksanon; nitrofor-, bindelser, slik som nitroetan eller nitrobenzen; nitriler, slik som acetonitril eller isobutyronitril; amider, slik som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid eller heksametylfosforsyretriamid; og sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid eller sulfolan. Blant disse foretrekkes det fettsyreamidene eller heksaalkylfosforsyretriamidene.

Eksempler på cyaneringsagenser som kan anvendes i denne reaksjon inkluderer: natriumcyanid, kaliumcyanid eller trietylamincyanid. Blant disse foretrekkes det fortrinnsvis

kaliumcyanid.

Reaksjonen kan finne sted innen et bredt temperatur-område, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt sett foretrekkes det å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -10°C til 200°C, helst fra 10°C til 100°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig av reaksjonstemperaturen og naturen på de reagenser og løsningsmidler som anvendes. Forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående, vil imidlertid en periode på fra 1 til 100 timer, helst fra 5 til 24 timer, vanligvis være tilstrekkelig.

Trinn 62

I dette trinn fremstilles en ønsket forbindelse med formelen (XXIX), som er blant forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse, ved at en forbindelse med formelen (XLIV), som kan ha vært fremstilt som beskrevet i trinn 61, behandles med et avbeskyttelsesagens for en hydroksybeskyttende gruppe, fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel. Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på samme måte som beskrevet i trinn 46.

Trinn 63

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (LVIII) ved at en forbindelse med formelen (LVII) reageres med et reaktivt derivat av en karboksylsyre, slik som et syrehalogenid med formelen R-^X (hvor R<1> og X er som definert i det foregående), et syreanhydrid med formelen R^OR<1> (hvor R<1> er som definert i det foregående) eller et blandet syreanhydrid, eksempelvis en forbindelse med formelen R^-OCOOMe (hvor R<1> og Me er som definert i det foregående) eller R<1>OCOOEt (hvor R<1 >og Et er som definert i det foregående), fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel i fravær av en base. Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på en lignende måte som den som er beskrevet i trinn 2.

Trinn 64

I dette trinn reageres en forbindelse med formelen (Illa), med et hydroksybeskyttende agens for å beskytte hydroksygruppen i 5'-posisjonen alene, og for dermed å muliggjøre en forbindelse med formelen (Villa). Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på samme måte som beskrevet i trinn 5.

Trinn 65

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (Xlla) ved at en forbindelse med formelen (Villa), som kan ha vært fremstilt som beskrevet i trinn 64, reageres med en karboksylsyreforbindelse med formelen R^OH (hvor Rx er som definert i det foregående) eller med et reaktivt derivat derav, slik som et syrehalogenid med formelen R-^X (hvor R<1> og X er som definert i det foregående), et syreanhydrid med formelen R^-OR<1> (hvor R<1> er som definert i det foregående) eller et blandet syreanhydrid, eksempelvis en forbindelse med formelen R^OCOOMe (hvor R<1> og Me er som definert i det foregående) eller R<1>OCOOEt (hvor R<1> og Et er som definert i det foregående), fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel. Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på en lignende måte som den som er beskrevet i trinn 1.

Trinn 66

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (LIX) ved at en acyloksygruppe fjernes fra forbindelsen med formelen (Xlla), som kan ha vært fremstilt som beskrevet i

trinn 65, i nærvær eller fravær av en base.

Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av det løsningsmiddel som bør anvendes, forutsatt at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen eller på de involverte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i noen grad. Eksempler på egnede løsningsmidler inkluderer: aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen eller xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; estere, slik som etylformat, etylacetat, propylacetat, butylacetat eller dietylkarbonat; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter; ketoner, slik som aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, isoforon eller cykloheksanon; nitroforbindelser, slik som nitroetan eller nitrobenzen; nitriler, slik som acetonitril eller isobutyronitril; amider, slik som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid eller heksametylfosforsyretriamid; og sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid eller sulfolan. Blant disse foretrekkes det alkoholer.

Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av den base som anvendes og enhver base som vanligvis anvendes i konvensjonelle reaksjoner av denne type kan likeledes anvendes her. Egnede baser inkluderer eksempelvis organiske baser, slik som trietylamin, dietylamin eller monometylamin. Blant disse foretrekkes trietylamin.

Reaksjonen kan finne sted innen et bredt temperatur-område, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt sett foretrekkes det å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -10°C til 100°C, helst fra 0°C til 50°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig av reaksjonstemperaturen og naturen på de reagenser og løsningsmidler som anvendes. Forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående, vil imidlertid en periode på fra 1 til 100 timer, helst fra 1 til 24 timer, vanligvis være tilstrekkelig.

Trinn 67

I dette trinn behandles forbindelse med formelen (LIX) med et avbeskyttelsesagens for en hydroksybeskyttende gruppe, fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel, for å muliggjøre forbindelsen med formelen (LVIII), som er blant forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse. Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på samme måte som beskrevet i trinn 10.

Trinn 68

I dette trinn reageres en forbindelse med formelen (LVII) med en karboksylsyreforbindelse med formelen R^-OH (hvor R<1> er som definert i det foregående) eller med et reaktivt derivat derav, slik som et syrehalogenid med formelen R^X (hvor R<1> og X er som definert i det foregående), et syreanhydrid med formelen R^-OR<1> (hvor R<1> er som definert i det foregående) eller et blandet syreanhydrid, eksempelvis en forbindelse med formelen R^OCOOMe (hvor R^ og Me er som definert i det foregående) eller R<1>0C00Et (hvor og Et er som definert i det foregående), fortrinnsvis i nærvær av et inert løsnings-middel for å muliggjøre forbindelsen med formelen (LX). Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på en lignende måte som den som er beskrevet i trinn 1.

Trinn 69

I dette trinn reageres en forbindelse med formelen (Illa) med en karboksylsyreforbindelse med formelen R<1>OH (hvor R<1> er som definert i det foregående) eller med et reaktivt derivat derav, slik som et syrehalogenid med formelen R^X (hvor R<1> og X er som definert i det foregående), et syreanhydrid med formelen R^OR<1> (hvor R<1> er som definert i det foregående) eller et blandet syreanhydrid, eksempelvis en forbindelse med formelen R^OCOOMe (hvor R<1> og Me er som definert i det foregående) eller R-^OCOOEt (hvor R<1> og Et er som definert i det foregående), fortrinnsvis i nærvær av et inert løsnings-middel for å muliggjøre forbindelsen med formelen (IVa). Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på en lignende måte som den som er beskrevet i trinn 1.

Trinn 70

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (LX) som er blant forbindelsene ifølge oppfinnelsen, ved at acyloksygruppen fjernes fra forbindelsen med formelen (IVa), som kan ha vært fremstilt som beskrevet i trinn 69, fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel og i nærvær eller fravær av en base. Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på samme måte som beskrevet i trinn 65.

Trinn 71

I dette trinn reageres en forbindelse med formelen (LVII) med et aminobeskyttende agens, fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel, for å muliggjøre en forbindelse med formelen (LXI). Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på samme måte som beskrevet i trinn 4.

Trinn 72

I dette trinn reageres en forbindelse med formelen (LXI) med en karboksylsyreforbindelse med formelen R^OH (hvor r<1> er som definert i det foregående) eller med et reaktivt derivat derav, slik som et syrehalogenid med formelen R<1>X (hvor R<1> og X er som definert i det foregående), et syreanhydrid med formelen R-^OR<1> (hvor R^ er som definert i det foregående) eller et blandet syreanhydrid, eksempelvis en forbindelse med formelen R^COOMe (hvor R<1> og Me er som definert i det foregående) eller R^-OCOOEt (hvor R<1> og Et er som definert i det foregående), fortrinnsvis i nærvær av et inert løsnings-middel for å muliggjøre en forbindelse med formelen (LXII). Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på en lignende måte som den som er beskrevet i trinn 1.

Trinn 73

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (LXIII), som er blant forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse, ved at en forbindelse med formelen (LXII), som kan ha vært fremstilt som beskrevet i trinn 72, reageres med et avbeskyttelsesagens for en aminobeskyttende gruppe, fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel. Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på samme måte som beskrevet i trinn 13.

Trinn 74

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (LXII) ved at en forbindelse med formelen (Illa) reageres med et aminobeskyttende agens, fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel. Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på samme måte som beskrevet i trinn 4.

Trinn 75

I dette trinn reageres en forbindelse med formelen (Vila), som kan ha vært fremstilt som beskrevet i trinn 74, med en karboksylsyreforbindelse med formelen R-^OH (hvor R<1> er som definert i det foregående) eller med et reaktivt derivat derav, slik som et syrehalogenid med formelen R^X (hvor R<*> og X er som definert i det foregående), et syreanhydrid med formelen R<1>OR^ (hvor R<1> er som definert i det foregående) eller et blandet syreanhydrid, eksempelvis en forbindelse med formelen R<1>OCOOMe (hvor R<1> og Me er som definert i det foregående) eller R-^OCOOEt (hvor R<1> og Et er som definert i det foregående), fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel. Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på en lignende måte som den som er beskrevet i trinn 1.

Trinn 76

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (LXII), som befinner seg blant forbindelsene ifølge oppfinnelsen, ved at fjerning av acetoksygruppen fra forbindelsen med formelen (LXIV), som kan ha vært fremstilt som beskrevet i trinn 75, fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel og i nærvær eller fravær av en base. Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på samme måte som beskrevet i trinn 66.

Trinn 77

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (LXIII), som er blant forbindelsene ifølge oppfinnelsen, ved at en forbindelse med formelen (LXII), som kan ha vært fremstilt som beskrevet i trinn 76, reageres med et avbeskyttelsesagens for en aminobeskyttende gruppe, i nærvær av et inert løsningsmiddel. Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på samme måte som beskrevet i trinn 13.

Når den forbindelse som fremstilles i ett av trinnene 1, 3, 6, 11, 14, 18, 22, 27, 29, 34, 39, 46, 52, 55, 62, 63, 67, 68, 70, 73 og 77 inneholder en beskyttende gruppe for en hydroksy-, amino-, merkapto- eller karboksygruppe, kan hvert av trinnene også inkludere et beskyttende trinn, som kan følges av et avbeskyttende trinn.

Fremgangsmåten til eliminering av en beskyttende gruppe vil variere, avhengig av gruppens natur, noe som er velkjent i faget. Imidlertid kan disse beskyttende grupper eksempelvis fjernes som følger.

Når den hydroksybeskyttende gruppe er en silylgruppe, kan den beskyttende gruppe normalt elimineres ved at den beskyttede forbindelse behandles med en forbindelse som er i stand til å frembringe et fluoridanion, slik som tetrabutylammoniumfluorid. Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av det løsningsmiddel som bør anvendes, forutsatt at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen eller på de involverte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i noen grad. Eksempler på egnede løs-ningsmidler inkluderer etere, slik som tetrahydrofuran eller

dioksan.

Reaksjonen kan finne sted innen et bredt temperatur-område, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt sett foretrekkes det å utføre reaksjonen ved en temperatur i nærheten av romtemperaturen. Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, spesielt av reaks jons tempera turen og naturen på de reagenser og det løsningsmiddel som anvendes. Forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående, vil imidlertid en periode på fra 10 minutter til 18 timer vanligvis være tilstrekkelig.

Når den hydroksybeskyttende gruppe generelt sett er en aralkyl- eller aralkyloksykarbonylgruppe, elimineres den fortrinnsvis ved at den beskyttede forbindelse kontaktes med et reduksjonsmiddel (fortrinnsvis ved katalytisk reduksjon ved romtemperatur i nærvær av en katalysator og hydrogengass) eller ved anvendelse av et oksidasjonsmiddel i nærvær av et inert løsningsmiddel.

I den avbeskyttelsesreaksjon som anvender katalytisk reduksjon, utføres reaksjonen normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av det løsningsmiddel som bør anvendes, forutsatt at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen eller på de involverte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i noen grad. Eksempler på egnede løsningsmidler inkluderer: alkoholer, slik som metanol, etanol eller isopropanol; etere, slik som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan; aromatiske hydrokarboner, slik som toluen, benzen eller xylen; alifatiske hydrokarboner, slik som heksan eller cykloheksan; estere, slik som etylacetat eller propylacetat; fettsyrer, slik som eddiksyre; og blandinger av vann med én eller flere av disse organiske løsningsmidler.

Likeledes eksisterer det ingen bestemt begrensning på naturen av den katalysator som anvendes og enhver katalysator som vanligvis anvendes i konvensjonelle katalytiske reduksjonsreaksjoner kan likeledes anvendes her. Foretrukne katalysatorer inkluderer: palladium på trekull, Raney-nikkel, platinaoksid, platinasvart, rhodium på et aluminiumoksid, eller en kombinasjon av trifenylfosfin og rhodiumklorid og

palladium på bariumsulfat.

Trykket innen reaksjonskaret er ikke kritisk for reaksjonen, men reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis under fra 1 til 10 atmosfærers trykk.

Reaksjonen kan finne sted innen et bredt temperatur-område, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt sett foretrekkes det å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til 100°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig av reaksjonstemperaturen og naturen på de reagenser og det løs-ningsmiddel som anvendes. Forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående, vil imidlertid vanligvis en periode på fra 5 minutter til 24 timer være tilstrekkelig.

Når oksidasjon anvendes som avbeskyttelsesreaksjon, utføres reaksjonen normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løs-ningsmiddel. Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av det løsningsmiddel som bør anvendes, forutsatt at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen eller på de involverte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i noen grad. Eksempler på egnede løsningsmidler inkluderer: vandige, organiske løsningsmidler. Eksempler på foretrukne organiske løsningsmidler inkluderer: ketoner, slik som aceton; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform eller karbontetraklorid; nitriler, slik som acetonitril; etere, slik som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan; amider, slik som dimetylformamid, dimetylacetamid eller heksametylfosforsyretriamid; og sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid.

Likeledes eksisterer det ingen bestemt begrensning på naturen av det oksidasjonsmiddel som anvendes og ethvert oksidasjonsmiddel som vanlig anvendes i oksidasjonsreaksjoner av denne type kan likeledes anvendes her. Foretrukne oksidasjonsmidler inkluderer: kaliumpersulfat, natriumpersulfat, ceriumammoniumnitrat og 2,3-diklor-5,6-dicyano-p-benzokinon.

Reaksjonen kan finne sted innen et bredt temperatur-område, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Selv om den nøyaktige temperatur som anvendes vil avhenge av flere reaksjonskriterier, særlig av katalysatorens natur, foretrekkes det generelt å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til 150°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig av reaksjonstemperaturen og naturen på de reagenser, den katalysator og det løsningsmiddel som anvendes. Forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående, vil imidlertid en periode på fra 10 minutter til 24 timer vanligvis være tilstrekkelig.

Når den hydroksybeskyttende gruppe alternativt er en aralkyl- eller aralkyloksykarbonylgruppe, kan beskyttende grupper elimineres ved at den beskyttede forbindelse behandles med et alkalimetall, slik som litiummetall eller natriummetall, i væskeformig ammoniakk eller i en alkohol, slik som metanol eller etanol, ved en egnet temperatur, eksempelvis ved en temperatur på fra -78°C til -20°C.

En annen fremgangsmåte til eliminering av beskyttende grupper, hvor den hydroksybeskyttende gruppe er en aralkyl-eller aralkyloksykarbonylgruppe, er ved å anvende en kombinasjon av aluminiumklorid og natriumjodid, eller ved anvendelse av et alkylsilylhalogenid, slik som trimetylsilyljodid, i nærvær av et løsningsmiddel.

Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av det løsningsmiddel som bør anvendes, forutsatt at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen eller på de involverte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i noen grad. Eksempler på egnede løsningsmidler inkluderer: nitriler, slik som acetonitril; halogenerte hydrokarboner, særlig halogenerte, alifatiske hydrokarboner, slik som metylenklorid eller kloroform; og blandinger av to eller flere til-feldig valgte blant disse løsningsmidler.

Reaksjonen kan finne sted innen et bredt temperatur-område, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt sett foretrekkes det å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til 50°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig av reaksj onstemperaturen og naturen på de reagenser og det løs-ningsmiddel som anvendes. Forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående, vil imidlertid vanligvis en periode på fra 5 minutter

til 3 dager være tilstrekkelig.

Når substratet inkluderer en gruppe som inneholder et svovelatom, er foretrukne reagenser en kombinasjon av aluminiumklorid og natriumjodid.

Når den hydroksybeskyttende gruppe er en alkoksy-metyl-, tetrahydroksypyranyl-, tetrahydrotiopyranyl-, tetra-hydrofuranyl-, tetrahydrotiofuranyl- eller substituert etylgruppe, elimineres den normalt og fortrinnsvis ved at den beskyttede forbindelse behandles med en syre.

Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av den syre som bør anvendes og enhver Bronsted-syre som vanligvis anvendes i reaksjoner av denne type kan likeledes anvendes her. Foretrukne syrer inkluderer: uorganiske syrer, slik som saltsyre eller svovelsyre; organiske syrer, slik som eddiksyre eller p-toluensulfonsyre; og sterkt sure, kationiske ionebytterplaster, slik som "Dowex" (varemerke) 50W.

Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av det løsningsmiddel som bør anvendes, forutsatt at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen eller på de involverte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i noen grad. Eksempler på egnede reagenser inkluderer: alkoholer, slik som metanol eller etanol; etere, slik som tetrahydrofuran eller dioksan; og blandinger av vann og én eller flere av disse organiske løsningsmidler.

Reaksjonen kan finne sted innen et bredt temperatur-område, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt sett foretrekkes det å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til 50°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig av reaksjonstemperaturen og naturen av de reagenser, den syre og det løsningsmiddel som anvendes. Forutsatt at reaksjonen ut-føres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående, vil imidlertid vanligvis en periode på fra 10 minutter til 18 timer være tilstrekkelig.

Når den beskyttende gruppe er en allyloksykarbonyl-gruppe, kan avbeskyttelsen utføres enkelt, ved anvendelse av en kombinasjon av palladium og trifenylfosfin eller nikkeltetrakarbonyl og denne reaksjon har den fordel at sidereak-

sjoner reduseres.

Når den merkaptobeskyttende gruppe er en silylgruppe, elimineres den normalt og fortrinnsvis ved at den beskyttede forbindelse behandles med en forbindelse som er i stand til å frembringe fluoridanioner, slik som tetrabutylammoniumfluorid.

Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av det løsningsmiddel som bør anvendes, forutsatt at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen eller på de involverte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i noen grad. Eksempler på egnede løsningsmidler inkluderer etere, slik som tetrahydrofuran eller dioksan.

Reaksjonen kan finne sted innen et bredt temperatur-område, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt sett foretrekkes det å utføre reaksjonen ved en temperatur på ca. romtemperatur. Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig av reaksjonstemperaturen og naturen på de reagenser og det løs-ningsmiddel som anvendes. Forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående, vil imidlertid vanligvis en periode på fra 10 til 18 timer være tilstrekkelig.

Når den merkaptobeskyttende gruppe er en aralkyl-eller aralkyloksykarbonylgruppe, elimineres den fortrinnsvis ved at den beskyttede forbindelse kontaktes med et reduksjonsmiddel (fortrinnsvis ved katalytisk reduksjon i nærvær av en katalysator og hydrogen) eller ved anvendelse av et oksida-sj onsmiddel.

Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av det løsningsmiddel som bør anvendes, forutsatt at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen eller på de involverte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i noen grad. Eksempler på egnede løsningsmidler inkluderer: alkoholer, slik som metanol, etanol eller isopropanol; etere, slik som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen eller xylen; alifatiske hydrokarboner, slik som heksan eller cykloheksan; estere, slik som etylacetat eller propylacetat; fettsyrer, slik som eddiksyre; og blandinger av vann med én eller flere av disse organiske løsningsmidler.

I tilfellet med katalytisk reduksjon, eksisterer det ingen bestemt begrensning på naturen av den katalysator som bør anvendes og enhver katalysator som vanligvis anvendes til katalytisk reduksjon av forbindelser av denne type kan likeledes anvendes her. Foretrukne katalysatorer inkluderer: palladium på trekull, Raney-nikkel, platinaoksid, platinasvart, rhodium på aluminiumoksid, eller en kombinasjon av trifenylfosfin og rhodiumklorid eller palladium på bariumsulfat.

Trykket innen reaksjonskaret er ikke kritisk for pro-sessen, men reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis under fra 1 til 10 atmosfærers trykk.

Reaksjonen kan finne sted innen et bredt temperatur-område, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen, selv om den nøyaktig foretrukne temperatur, slik det er velkjent innen faget, vil variere avhenge av mange faktorer, særlig av katalysatorens natur, så vel som naturen på reagensene og løsningsmidlet. Generelt sett foretrekkes det å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til 100°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig av reaksjonstemperaturen og naturen på de reagenser og det løsningsmiddel som anvendes. Forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående, vil imidlertid vanligvis en periode på fra 5 minutter til 24 timer være tilstrekkelig.

Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av det løsningsmiddel som bør anvendes, forutsatt at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen eller på de involverte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i noen grad. Vandige, organiske løsningsmidler foretrekkes. Eksempler på egnede organiske løsningsmidler som kan utgjøre en del av et slikt løsningsmiddelsystem inkluderer: ketoner, slik som aceton; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform eller karbontetraklorid; nitriler, slik som acetonitril; etere, slik som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan; amider, slik som dimetylformamid, dimetylacetamid eller heksametylfosforsyretriamid;

og sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid.

Likeledes eksisterer det ingen bestemt begrensning på det oksidasjonsmiddel som bør anvendes og ethvert oksidasjonsmiddel som vanlig anvendes til oksidasjon av forbindelser av denne type kan likeledes anvendes her. Foretrukne oksidasjonsmidler inkluderer: kaliumpersulfat, natriumpersulfat, ceriumammoniumnitrat og 2,3-diklor-5,6-dicyano-p-benzokinon.

Reaksjonen kan finne sted innen et bredt temperatur-område og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen, selv om den nøyaktige foretrukne temperatur, slik det er velkjent innen faget, vil variere avhengig av mange faktorer, særlig av oksidasjonsmidlets natur, så vel som naturen på reagensene og løsningsmidlet. Generelt sett foretrekkes det å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til 150°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig av reaksjonstemperaturen og naturen på de reagenser og det løsningsmiddel som anvendes. Forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående, vil imidlertid vanligvis en periode på fra 10 minutter til 24 timer være tilstrekkelig.

Når den merkaptobeskyttende gruppe er en aralkyl-eller aralkyloksykarbonylgruppe, kan den også elimineres ved at den beskyttede forbindelse reageres med et alkalimetall, slik som litiummetall eller natriummetall, i væskeformet ammoniakk eller i en alkohol, slik som metanol eller etanol, ved en egnet temperatur, eksempelvis en temperatur på fra

-78°C til -20°C.

Den merkaptobeskyttende gruppe kan, når den er en aralkyl- eller aralkyloksykarbonylgruppe, også elimineres ved at den beskyttede forbindelse reageres med en kombinasjon av aluminiumklorid og natriumjodid, eller med et alkylsilylhalogenid, slik som trimetylsilyljodid.

Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av det løsningsmiddel som bør anvendes, forutsatt at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen eller på de involverte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i noen grad. Eksempler på egnede løsningsmidler inkluderer: nitriler, slik som acetonitril; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid eller kloroform og blandinger av to eller flere av disse organiske løsningsmidler.

Reaksjonen kan finne sted innen et bredt temperatur-område, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt sett foretrekkes det å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til 50°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig av reaksjonstemperaturen og naturen på de reagenser og det løs-ningsmiddel som anvendes. Forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående, vil imidlertid vanligvis en periode på fra 5 minutter til 3 dager være tilstrekkelig.

Særlig er et foretrukket avbeskyttelsesagens en kombinasjon av aluminiumklorid og natriumjodid.

Når den merkaptobeskyttende gruppe er en alkoksy-metyl-, tetrahydropyranyl-, tetrahydrotiopyranyl-, tetrahydro-furanyl-, tetrahydrotiofuranyl- eller substituert etylgruppe, elimineres den normalt og fortrinnsvis ved at den beskyttede forbindelse behandles med en syre, fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel.

Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av den syre som bør anvendes og enhver Bronsted-syre som vanligvis anvendes i reaksjoner av denne type kan likeledes anvendes her. Foretrukne syrer inkluderer: uorganiske syrer, slik som saltsyre eller svovelsyre; organiske syrer, slik som eddiksyre og p-toluensulfonsyre; og sterkt sure, kationiske ionebytterplaster, slik som "Dowex" (varemerke) 50W.

Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av det løsningsmiddel som bør anvendes, forutsatt at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen eller på de involverte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i noen grad. Eksempler på egnede løsningsmidler inkluderer: alkoholer, slik som metanol eller etanol; etere, slik som tetrahydrofuran eller dioksan; og blandinger av vann med én eller flere av disse organiske løsningsmidler.

Reaksjonen kan finne sted innen et bredt temperatur-område, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen, selv om den nøyaktige foretrukne temperatur, slik det er velkjent i faget, vil variere avhengig av mange faktorer, særlig av naturen på den anvendte syre, så vel som naturen av reagensene og løsningsmidlet. Generelt sett foretrekkes det å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til 50°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig av reaksjonstemperaturen og naturen av de reagenser og det løsningsmiddel som anvendes. Forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående, vil imidlertid en periode på fra 10 minutter til 18 timer vanligvis være tilstrekkelig.

Når den merkaptobeskyttende gruppe er en alkenyloksy-karbonylgruppe, kan utføres avbeskyttelse normalt og fortrinnsvis ved at den beskyttende forbindelse behandles med en base under de samme reaksjonsbetingelser som blir anvendt når den hydroksybeskyttende gruppe er den før nevnte alifatiske acyl-, aromatiske acyl- eller alkoksykarbonylgruppe.

Når den merkaptobeskyttende gruppe er en allyloksy-karbonylgruppe, kan avbeskyttelse utføres ganske enkelt ved anvendelse av en kombinasjon av palladium og trifenylfosfin eller nikkeltetrakarbonyl, hvilket har den fordel at sidereak-sjoner kan reduseres.

Når den aminobeskyttende gruppe er en silylgruppe, elimineres den normalt og fortrinnsvis ved at den beskyttede forbindelse behandles med en forbindelse som er i stand til å frembringe et fluoridanion, slik som tetrabutylammoniumfluorid.

Reaksjonen kan finne sted innen et bredt temperatur-område, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt sett foretrekkes det å utføre reaksjonen ved romtemperatur. Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig av reaksjonstemperaturen og naturen på de reagenser og det løsningsmiddel som anvendes. Forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående, vil imidlertid vanligvis en periode på fra 10 til 18 timer være tilstrekkelig.

Når den aminobeskyttende gruppe er en aralkyl- eller aralkyloksykarbonylgruppe, elimineres den fortrinnsvis ved at den beskyttede forbindelse kontaktes med et reduksjonsmiddel (fortrinnsvis ved katalytisk reduksjon i nærvær av en katalysator) eller ved anvendelse av et oksidasjonsmiddel i nærvær av et løsningsmiddel.

Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av det løsningsmiddel som bør anvendes i den katalytiske reduksjon, forutsatt at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen. Eksempler på foretrukne løsningsmidler inkluderer: alkoholer, slik som metanol, etanol eller isopropanol; etere, slik som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan; aromatiske hydrokarboner, slik som toluen, benzen eller xylen; alifatiske hydrokarboner, slik som heksan eller cykloheksan; estere, slik som etylacetat eller propylacetat; fettsyrer, slik som eddiksyre; og blandinger av vann med én eller flere av disse organiske løsningsmidler.

Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av den katalysator som bør anvendes og enhver katalysator som vanligvis anvendes i katalytiske reduksjonsreaksjoner av denne type kan likeledes anvendes her. Foretrukne katalysatorer inkluderer: palladium på trekull, Raney-nikkel, platinaoksid, platinasvart, rhodium på aluminiumoksid, eller en kombinasjon av trifenylfosfin og rhodiumklorid, og rhodium på bariumsulfat.

Reaksjonen kan finne sted innen et bredt temperatur-område, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen, selv om den nøyaktige foretrukne temperatur, slik det er velkjent i faget, vil avhenge av mange faktorer, særlig av katalysatorens natur, så vel som naturen på reagensene og løsningsmidlet. Generelt sett foretrekkes det å utføre reaksjonen ved en temperatur på 0°C til 100°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig av reaksjonstemperaturen og naturen på de reagenser og det løsningsmiddel som anvendes. Forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående, vil imidlertid en periode på fra 5 minutter til 24 timer vanligvis være tilstrekkelig.

I tilfellet med oksidasjonsreaksjonen, utføres denne normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av det løs-ningsmiddel som bør anvendes, forutsatt at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen eller på de involverte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i noen grad. Vandige, organiske løsningsmidler foretrekkes. Eksempler på egnede organiske løsningsmidler som kan utgjøre en del av et slikt løsningsmiddelsystem inkluderer: ketoner, slik som aceton; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform eller karbontetraklorid; nitriler, slik som acetonitril; etere, slik som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan; amider, slik som dimetylformamid, dimetylacetamid eller heksametylfosforsyretriamid; og sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid.

Likeledes eksisterer det ingen bestemt begrensning på det oksidasjonsmiddel som anvendes og ethvert oksidasjonsmiddel som vanligvis anvendes til oksidasjon av denne type forbindelser kan likeledes anvendes her. Foretrukne oksidasjonsmidler inkluderer: kaliumpersulfat, natriumpersulfat, ceriumammoniumnitrat og 2,3-diklor-5,6-dicyano-p-benzokinon.

Reaksjonen kan finne sted innen et bredt temperatur-område, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen, selv om den nøyaktige foretrukne temperatur, slik det er velkjent i faget, vil avhenge av mange faktorer, særlig av oksidasjonsmidlets natur, så vel som naturen på reagensene og løsningsmidlet. Generelt sett foretrekkes det å utføre reaksjonen ved en temperatur på 0°C til 150°C. Reaksjonstiden an også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig av reaksjonstemperaturen og naturen på de reagenser og det løsningsmiddel som anvendes. Forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående, vil imidlertid en periode på fra

10 minutter til 24 timer vanligvis være tilstrekkelig.

Når den aminobeskyttende gruppe spesielt er en allyl-oksykarbonylgruppe, kan den ganske enkelt elimineres ved anvendelse av en kombinasjon av palladium og trifenylfosfin eller nikkeltetrakarbonyl, hvilket har den fordel at sidereak-sjoner kan reduseres.

Når den karboksybeskyttende gruppe er en lavere alkylgruppe eller en allylgruppe, kan den elimineres ved at den beskyttede forbindelse behandles med en syre eller en base.

Egnede syrer inkluderer saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller hydrobromsyre. Basens natur er ikke kritisk, forutsatt at den ikke har noen skadelig virkning på andre deler av forbindelsen. Foretrukne baser inkluderer: alkalimetallkarbonater, slik som natriumkarbonat eller kaliumkarbonat; alkalimetallhydroksider, slik som natriumhydroksid eller kaliumhydroksid; og en konsentrert løsning av ammoniakk i metanol.

Imidlertid ledsages hydrolyse med anvendelse av en base noen ganger av isomerisering.

Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av det løsningsmiddel som bør anvendes, forutsatt at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen eller på de involverte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i noen grad. Eksempler på egnede løsningsmidler inkluderer: vann; eller en blanding av vann med én eller flere organiske løsningsmidler, slik som en alkohol (eksempelvis metanol, etanol eller propanol) eller en eter (eksempelvis tetrahydrofuran eller dioksan).

Reaksjonen kan finne sted innen et bredt temperatur-område, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt sett foretrekkes det å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til 150<C>C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig av reaksjonstemperaturen og naturen på de reagenser og det løs-ningsmiddel som anvendes. Forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående, vil imidlertid vanligvis en periode på fra 1 til 10 timer være tilstrekkelig.

Når den karboksybeskyttende gruppe er en diarylmetyl-gruppe, slik som en difenylmetylgruppe, elimineres den normalt og fortrinnsvis ved at den beskyttede forbindelse behandles med en syre fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel.

Foretrukne løsningsmidler som kan anvendes i denne reaksjon inkluderer aromatiske hydrokarboner, slik som anisol og foretrukne syrer inkluderer organiske fluorider, slik som trifluoreddiksyre.

Reaksjonen kan finne sted innen et bredt temperatur-område, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen, selv om den nøyaktige foretrukne temperatur slik det er velkjent innen faget, vil variere avhengig av mange faktorer, særlig av naturen på den syre som anvendes, så vel som naturen på reagensene og løsningsmidlet. Generelt sett foretrekkes det å utføre reaksjonen ved en temperatur på ca. romtemperatur. Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig av reaksjonstemperaturen og naturen på de reagenser, den syre og det løsningsmiddel som anvendes. Forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående, vil imidlertid vanligvis en periode på fra 30 minutter 10 timer være tilstrekkelig.

Når den karboksybeskyttende gruppe er en aralkylgruppe eller en lavere halogenalkylgruppe, elimineres den normalt og fortrinnsvis ved reduksjon, fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel.

I reduktiv avbeskyttelse, når den karboksybeskyttende gruppe er en lavere halogenalkylgruppe, elimineres den fortrinnsvis ved kjemisk reduksjon ved anvendelse av en kombinasjon av sink og eddiksyre; og når den karboksybeskyttende gruppe er en aralkylgruppe, elimineres den fortrinnsvis ved katalytisk reduksjon med anvendelse av en katalysator slik som palladium på trekull eller platina i nærvær av hydrogen, eller ved kjemisk reduksjon ved anvendelse av et alkalimetallsulfid, slik som kaliumsulfid eller natriumsulfid.

Begge disse reduksjonsreaksjoner utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av det løsningsmiddel som bør anvendes, forutsatt at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen eller på de involverte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i noen grad. Eksempler på egnede løsningsmidler inkluderer: alkoholer, slik som metanol eller etanol; etere, slik som tetrahydrofuran eller dioksan; fettsyrer, slik som eddiksyre; og blandinger av vann med ett eller flere av disse organiske løsningsmidler.

Reaksjonen kan finne sted innen et bredt temperatur-område, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt sett foretrekkes det å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til ca. romtemperatur. Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig av reaksjonstemperaturen og naturen på de reagenser og det løsningsmiddel som anvendes. Forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående, vil imidlertid vanligvis en periode på fra 5 minutter til 12 timer være tilstrekkelig.

Når den karboksybeskyttende gruppe er en alkoksy-metylgruppe, fjernes den normalt og fortrinnsvis ved at den beskyttede forbindelse behandles med en syre, fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel.

Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av den syre som bør anvendes og enhver Bronsted-syre som vanligvis anvendes i reaksjoner av denne type kan likeledes anvendes her. Foretrukne syrer inkluderer: uorganiske syrer, slik som saltsyre eller svovelsyre; organiske syrer, slik som eddiksyre og p-toluensulfonsyre.

Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av det løsningsmiddel som bør anvendes, forutsatt at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen eller på de involverte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i noen grad. Eksempler på egnede løsningsmidler inkluderer: alkoholer, slik som metanol eller etanol; etere, slik som tetrahydrofuran eller dioksan; og blandinger av vann og én eller flere av disse organiske løsningsmidler.

Reaksjonen kan finne sted innen et bredt temperatur-område, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt sett foretrekkes det å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til 50°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig av reaksjonstemperaturen og naturen på de reagenser og det løs-ningsmiddel som anvendes. Forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående, vil imidlertid vanligvis en periode på fra 10 minutter til 18 timer være tilstrekkelig.

Den karboksybeskyttende gruppe kan også bringes ut ved anvendelse av ammoniakk med konvensjonell teknikk, men i dette tilfelle ledsages dette noen ganger av amidering.

Om ønskelig, kan alkalimetallsalter av de karboksy-syreforbindelser som er fremstilt som beskrevet i det foregående, fremstilles ved hjelp av konvensjonelle teknikker ved at den frie karboksylsyre oppløses i en blanding av vann og et vannuløselig løsningsmiddel, slik som etylacetat, det til-settes en vandig løsning av et alkalimetallkarbonat eller alkalimetallhydrogenkarbonat, slik som kaliumkarbonat eller natriumhydrogenkarbonat, ved en egnet temperatur, eksempelvis en temperatur på fra 0°C til romtemperatur, pH justeres til en verdi på ca. 7 og deretter oppsamles det bunnfall som utskilles fra blandingen, eksempelvis ved filtrering.

Videre kan, om ønsket, en esterforbindelse med en estergruppe som lett hydrolyseres in vivo fremstilles ved at et salt eller en fri karboksylsyreforbindelse reageres med eksempelvis ca. 2 baseekvivalenter (fortrinnsvis en organisk base, slik som trietylamin eller dicykloheksylamin), et alkalimetallhydrid, slik som natriumhydrid eller et alkalimetallkarbonat eller -hydrogenkarbonat, slik som natriumhydrogenkarbonat, natriumkarbonat eller kaliumkarbonat) og påfølg-ende reagering av produktet med et egnet acyleringsagens (valgt, hvilket er velkjent, til introduksjon av den ønskede estergruppe), eksempelvis: et alifatisk acyloksymetylhalo-genid, slik som acetoksymetylklorid eller propionyloksymetyl-bromid; et l-(lavere alkoksy)-karbonyloksyetylhalogenid, slik som 1-metoksykarbonyloksyetylklorid eller 1-etoksykarbonyl-oksyetyljodid, et ftalidylhalogenid; eller et (2-okso-5-metyl-1,3-dioksolen-4-yl)-metylhalogenid. Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av det løsningsmiddel som bør anvendes, forutsatt at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen eller på de involverte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i noen grad. Eksempler på egnede løsningsmidler inkluderer: etere, slik som tetrahydrofuran; og polare løsningsmidler, slik som N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid, heksametylfosforsyretriamid eller trietyl-fosfat.

Reaksjonen kan finne sted innen et bredt temperatur-område, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt sett foretrekkes det å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til 100°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig av reaksjonstemperaturen og naturen på de reagenser og det løs-ningsmiddel som anvendes. Forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående, vil imidlertid vanligvis en periode på fra 0,5 til 10 timer være tilstrekkelig.

De karboksylsyreforbindelser som anvendes til fremstilling av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse er tilgjengelig kommersielt og kan fremstilles ved enhver egnet fremgangsmåte, eksempelvis dem som er beskrevet i de følgende reaksjonsskjemaers trinn 78 til og med trinn 99.

I de foregående formler er:

RA en alkylgruppe som inneholder fra 1 til 4 karbonatomer,

R<B> og R<c> en alkyl-, aryl- eller aralkylgruppe,

RD en alkyl-, aryl- eller aralkylgruppe,

alkyl-, ^ en alkyl-, aryl-, aralkyl- eller halogensubsti-tuert alkylgruppe,

R en alkyl-, aryl- eller aralkylgruppe,

RF en trialkylsilylgruppe.

X er et halogenatom, og

Z er et hydrogenatom eller R<D>CO (hvori RD er som definert i det foregående).

Eksempler på de alkyl-, aryl-, aralkyl- og halogen-substituerte alkylgrupper og halogenatomer det- er henvist til i det foregående, er som tidligere oppgitt i forbindelse med de lignende grupper og atomer som kan være inkludert i substituentene A og B.

Trinn. 78

I dette trinn kan en forbindelse med formelen (LXVI) fremstilles ved at en forbindelse med formelen (LXV) reageres med et substituert oksykarbonylhalogenid med formelen R<D>OCOX (hvori RD og X er som definert i det foregående), fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel og i nærvær av en base.

Egnede løsningsmidler som kan anvendes i denne reaksjon inkluderer blandinger av vann med én eller flere etere, slik som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan.

Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av den base som bør anvendes og enhver base som vanligvis anvendes i konvensjonelle reaksjoner av denne type kan likeledes anvendes her. Eksempler på foretrukne uorganiske baser inkluderer: alkalimetallkarbonater, eksempelvis natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller litiumkarbonat; og alkalimetallhydroksider, eksempelvis natriumhydroksid, kaliumhydroksid, bariumhydroksid eller litiumhydroksid. Eksempler på foretrukne organiske baser inkluderer: trietylamin, tributylamin, diisopropyletylamin, N-metylmorfolin, pyridin, 4-(N,N-dimetyl-amino)-pyridin, N,N-dimetylanilin, N,N-dietylanilin, 1,5-di-azabicyklo-[4.3.0]-non-5-en, l,4-diazabicyklo-[2.2.2]-oktan og 1,8-diazabicyklo-[5.4.0]-undek-7-en. Blant disse foretrekkes alkalimetallhydroksidene og de organiske baser (særlig pyridin, N-metylmorfolin og 1,8-diazabicyklo-[5.4.0]-undek-7-en).

Etter fullføring av reaksjonen, kan produktet utvinnes fra reaksjonsblandingen ved hjelp av konvensjonelle teknikker. Eksempelvis omfatter en egnet utvinningsprosedyre: det uløselige filtreres fra, avdestillering av løsningsmidlet; reaksjonsblandingen tømmes over i vann; blandingen surgjøres med en uorganisk syre, slik som saltsyre eller svovelsyre; blandingen ekstraheres med et vannuløselig løsningsmiddel, slik som benzen, dietyleter eller etylacetat; og deretter avdestilleres løsningsmidlet fra ekstrakten. Generelt sett kan produktet anvendes som et utgangsmateriale fea? det neste trinn uten noen ytterligere rensing. Imidlertid kan produktet om ønsket ytterligere renses ved hjelp av et utvalg kromatografiske teknikker eller ved hjelp av omkrystallisering.

Trinn 79

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (LXVII) ved at en forbindelse med formelen (LXV) reageres med en alkohol med formelen R<A>0H (hvori RA er som definert i det foregående), fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel og i nærvær av en syre.

Foretrukne løsningsmidler som kan anvendes i denne reaksjon inkluderer alkoholer, slik som metanol og etanol.

Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av den syre som bør anvendes, og enhver syre som kan anvendes som syrekatalysator i en konvensjonell reaksjon av denne type kan likeledes anvendes her. Eksempler på foretrukne Bronsted-syrer inkluderer: uorganiske syrer, slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, perklorsyre eller fosforsyre og organiske syrer, slik som eddiksyre, maursyre, oksalsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, trifluoreddiksyre og trifluormetansulfonsyre. Eksempler på foretrukne Lewis-syrer inkluderer: sinkklorid, tinntetraklorid, bortetraklorid, bortrifluorid og bortribromid. Blant disse foretrekkes de uorganiske syrer (særlig svovelsyre).

Etter fullføring av reaksjonen, kan produktet utvinnes fra reaksjonsblandingen ved hjelp av konvensjonelle teknikker. Eksempelvis omfatter en egnet utvinningsprosedyre: det uløselige filtreres fra, avdestillering av løsningsmidlet; reaksjonsblandingen tømmes over i vann; blandingen surgjøres med en uorganisk syre, slik som saltsyre eller svovelsyre; blandingen ekstraheres med et vannuløselig løsningsmiddel, slik som benzen, dietyleter eller etylacetat; og deretter avdestilleres løsningsmidlet fra ekstrakten. Generelt sett kan produktet anvendes som et utgangsmateriale for det neste trinn uten noen ytterligere rensing. Imidlertid kan produktet om ønsket ytterligere renses ved hjelp av et utvalg kromatografiske teknikker eller ved hjelp av omkrystallisering.

Trinn 80

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (LXVIII) ved at en forbindelse med formelen (LXV) reageres med et trisubstituert silylhalogenid med formelen R<F>X (hvori RF og X er som definert i det foregående), fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel og i nærvær av en base.

Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av den base som bør anvendes og enhver base som vanligvis anvendes i konvensjonelle reaksjoner av denne type kan likeledes anvendes her. Eksempler på foretrukne uorganiske baser inkluderer: alkalimetallkarbonater, eksempelvis natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller litiumkarbonat; og alkalimetallhydroksider, eksempelvis natriumhydroksid, kaliumhydroksid, bariumhydroksid eller litiumhydroksid. Eksempler på foretrukne organiske baser inkluderer: trietylamin, tributylamin, diisopropyletylamin, N-metylmorfolin, pyridin, 4-(N,N-dimetyl-amino)-pyridin, N,N-dimetylanilin, N,N-dietylanilin, 1,5-di-azabicyklo-[4.3.0]-non-5-en, l,4-diazabicyklo-[2.2.2]-oktan og 1, 8-diazabicyklo-[5.4.0]-undek-7-en. Blant disse foretrekkes alkalimetallhydroksidene og de organiske baser (særlig pyridin, N-metylmorfolin og 1,8-diazabicyklo-[5.4.0]-undek-7-en).

Trinn 81

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (LXIX) ved at en forbindelse med formelen (LXVII) reageres med et oksidasjonsmiddel, fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel.

Foretrukne løsningsmidler som kan anvendes i denne reaksjon inkluderer ketoner, slik som aceton eller metyletylketon og blandinger av vann med én eller flere av disse ketoner.

Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av det oksidasjonsmiddel som bør anvendes i denne reaksjon og ethvert slikt middel som vanlig anvendes i konvensjonelle oksidasjonsreaksjoner kan likeledes anvendes her. Eksempler på oksidasjonsmidler av typen uorganisk metall inkluderer; manganoksider og derivater derav, slik som kaliumpermanganat eller mangandioksid; rutheniumoksider, slik som ruthenium-tetraoksid; selenoksider, slik som selendioksid; jernforbind-elser, slik som ferriklorid; osmiumforbindelser, slik som osmiumtetraoksid; sølvforbindelser, slik som sølvoksid; kvikksølvforbindelser, slik som kvikksølvacetat; blyoksidfor-bindelser, slik som blyoksid eller blytetraoksid; kromsyrefor-bindelser, slik som kompleks av kaliumkromat, kromsyre og svovelsyre, eller kompleks av kromsyre og pyridin; og cerium-forbindelser, slik som ceriumammoniumnitrat. Eksempler på foretrukne uorganiske, halogenholdige oksidasjonsmidler inkluderer: halogenmolekyler, slik som klor-, brom- eller jod-molekyl. Eksempler på andre foretrukne, uorganiske oksidasjonsmidler inkluderer: perjodater, slik som natriumperjodat; ozon; vandig hydrogenperoksid; nitritter, slik som salpeter-syrling; klorsyreforbindelser, slik som kaliumkloritt eller natriumkloritt og persvovelsyreforbindelser, slik som kaliumpersulfat eller natriumpersulfat. Eksempler på foretrukne organiske oksidasjonsmidler inkluderer: organiske oksidasjonsmidler som anvendes i dimetylsulfoksid-oksidasjon, slik som dicykloheksylkarbodiimid, oksalylklorid, eddiksyreanhydrid eller fosforpentoksidkompleks, eller kompleks av pyridin og vannfri svovelsyre; peroksider, slik som tert-butylperoksid; stabile kationer, slik som trifenylmetylkation; suksinimider, slik som N-bromsuksinimid; hypoklorittforbindelser, slik som tert-butylhydrokloritt, azodikarboksylsyrefoBbindelser, slik som azodikarboksylat; en blanding av trifenylfosfin og di-sulfider, slik som dimetyldisulfid, difenyldisulfid eller di-pyridyldisulfid; nitritter, slik som metylnitritt; tetrahalo-genforbindelser, slik som karbontetrabromid og kinonforbind-elser, slik som 2,3-diklor-5,6-dicyano-p-benzokinon.

Etter fullføring av reaksjonen, kan produktet utvinnes fra reaksjonsblandingen ved hjelp av konvensjonelle teknikker. Eksempelvis omfatter en egnet utvinningsprosedyre: det uløselige filtreres fra; avdestillering av løsningsmidlet; reaksjonsblandingen tømmes over i vann; blandingen surgjøres med en uorganisk syre, slik som saltsyre eller svovelsyre; blandingen ekstraheres med et vannuløselig løsningsmiddel, slik som benzen, dietyleter eller etylacetat; og deretter avdestilleres løsningsmidlet fra ekstrakten. Generelt sett kan produktet anvendes som et utgangsmateriale for det neste trinn uten noen ytterligere rensing. Imidlertid kan produktet om ønsket ytterligere renses ved hjelp av et utvalg kromatografiske teknikker eller ved hjelp av omkrystallisering.

Trinn 82

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (LXX) ved at en forbindelse med formelen (LXVII) reageres med et alkyl-, aryl- eller aralkylhalogenid med formelen R X (hvori RE og X er som definert i det foregående), fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel og i nærvær av en base.

Eksempler på foretrukne løsningsmidler som kan anvendes i denne reaksjon inkluderer: alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, heptan, ligroin eller petroleumeter; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen eller xylen; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; ketoner, slik som aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, isoforon eller cykloheksanon; nitroforbindelser, slik som nitroetan eller nitrobenzen og nitriler, slik som acetonitril eller isobutyronitril.

Eksempler på baser som kan anvendes i denne reaksjon inkluderer: uorganiske baser, særlig alkalimetallkarbonater, (slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller litiumkarbonat) og alkalimetallhydroksider (slik so» natriumhydroksid, kaliumhydroksid, bariumhydroksid eller litiumhydroksid) og organiske baser, slik som trietylamin, tributylamin, diisopropyletylamin, N-metylmorfolin, pyridin, 4-(N,N-dimetylamino)-pyridin, N,N-dimetylanilin, N,N-dietylanilin, 1, 5-diazabicyklo-[4.3.0]-non-5-en, 1,4-diazabicyklo-[2.2.2]-oktan og 1,8-diazabicyklo-[5.4.0]-undek-7-en. Blant disse foretrekkes alkalimetallhydroksidene og de organiske baser (særlig pyridin, N-metylmorfolin og 1,8-diazabicyklo-[5.4.0]-undek-7-en).

Trinn 83

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen

(LXXII) ved at en forbindelse med formelen (LXVII) reageres med et halogeneringsmiddel eller et sulfonylhalogenid, fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel og i nærvær av en base.

Foretrukne halogeneringsmidler som kan anvendes inkluderer tionylklorid og oksalylklorid.

Foretrukne sulfonylhalogenider som kan anvendes inkluderer metansulfonylklorid, p-toluensulfonylklorid og trifluormetansulfonylklorid.

Trinn 84

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (LXXI) ved hydrolyse av en forbindelse med formelen (LXX), som kan ha vært fremstilt som beskrevet i trinn 82, fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel og i nærvær av en base.

Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av det løsningsmiddel som bør anvendes, forutsatt at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen eller på de involverte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i noen grad. Eksempler på egnede løsningsmidler inkluderer: alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, heptan, ligroin eller petroleumeter; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen eller xylen; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter og blandinger av vann med én eller flere av disse etere.

Eksempler på baser som kan anvendes i denne reaksjon inkluderer: uorganiske baser, særlig alkalime^feallkarbonater, (slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller litiumkarbonat) og alkalimetallhydroksider (slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, bariumhydroksid eller litiumhydroksid) og organiske baser, slik som trietylamin, tributylamin, diisopropyletylamin, N-metylmorfolin, pyridin, 4-(N,N-dimetylamino)-pyridin, N,N-dimetylanilin, N,N-dietylanilin, 1,5-diazabicyklo-[4.3.0]-non-5-en, 1,4-diazabicyklo-[2.2.2]-oktan og 1,8-diazabicyklo-[5.4.0]-undek-7-en. Blant disse foretrekkes alkalimetallhydroksidene og de organiske baser (særlig pyridin, N-metylmorfolin og 1,8-diazabicyklo-[5.4.0]-undek-7-en).

Trinn 85

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (LXXIV) ved at en forbindelse med formelen (LXXII) reageres med et azideringsmiddel, fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel.

Foretrukne løsningsmidler som kan anvendes i denne reaksjon inkluderer amider, slik som dimetylformamid eller dimetylacetamid.

Foretrukne azideringsmidler som kan anvendes i denne reaksjon inkluderer alkalimetallazider, slik som litiumazid eller natriumazid.

Etter fullføring av reaksjonen, kan produktet utvinnes fra reaksjonsblandingen ved hjelp av konvensjonelle teknikker. Eksempelvis omfatter en egnet utvirmingsprosedyre: det uløselige filtreres fra; avdestillering av løsningsmidlet; reaksjonsblandingen tømmes over i vann; blandingen surgjøres med en uorganisk syre, slik som saltsyre eller svovelsyre; blandingen ekstraheres med et vannuløselig løsningsmiddel, slik som benzen, dietyleter eller etylacetat; og deretter avdestilleres løsningsmidlet fra ekstrakten. Generelt sett kan produktet anvendes som et utgangsmateriale for det neste trinn uten noen ytterligere rensing. Imidlertid kan produktet om ønsket ytterligere renses ved hjelp av et utvalg kromatografiske teknikker eller ved hjelp av omkrystallisering.

Trinn 86

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (LXXIX), ved hydrolyse av en forbindelse med formelen (LXXIV), fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel og i nærvær av en base. Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på samme måte som beskrevet i trinn 84.

Trinn 87

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (LXXV) ved at en forbindelse med formelen (LXXIV), som kan ha vært fremstilt som beskrevet i trinn 86, kontaktes med et reduksj onsmiddel.

Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av det løsningsmiddel som bør anvendes, forutsatt at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen eller på de involverte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i noen grad. Eksempler på egnede løsningsmidler inkluderer: alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, heptan, ligroin eller petroleumeter; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen eller xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; estere, slik som etylformat, etylacetat, propylacetat, butylacetat eller dietylkarbonat; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter; alkoholer, slik som metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, tert-butanol,-isoamylalkohol, dietylenglykol, glyserin, oktanol, cykloheksanol eller etylenglykolmonometyleter; ketoner, slik som aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, isoforon eller cykloheksanon; nitroforbindelser, slik som nitroetan eller nitrobenzen; nitriler, slik som acetonitril eller isobutyronitril; amider, slik som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid eller heksametylfosforsyretriamid; og sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid eller sulfolan.

Reduksjonen i dette trinn kan, ved konvensjonell teknikk, utføres ved anvendelse av ethvert egnet reduksjonsmiddel som følger: (1) en reaksjon som anvender sink i vandig metanol som inneholder aluminiumklorid eller i vandig aceton som inneholder saltsyre, (2) en reaksjon som anvender et alkalimetallbor-hydrid, slik som natriumborhydrid eller litiumborhydrid; et aluminiumhydrid, slik som litiumaluminiumhydrid eller litiumtrietoksyaluminiumhydrid; et hydridreagens, slik som natriumtelluriumhydrid, i en alkohol, slik som metanol eller etanol, en eter, slik som tetrahydrofuran eller i en blanding av to eller flere av disse løsningsmidler, (3) en katalytisk reduksjonsreaksjon som anvender en katalysator, slik som palladium på trekull, platina eller Raney-nikkel ved omgivningstemperatur i et løsningsmiddel, eksempelvis i en alkohol, slik som metanol eller etanol, en eter, slik som tetrahydrofuran eller dioksan, en fettsyre, slik som eddiksyre, eller en blanding av vann og ett eller flere av disse organiske løsningsmidler, (4) en reaksjon som anvender et silisiumhydrid, slik som trietylsilylhydrid eller trifenylsilylhydrid med en Lewis-syre, slik som aluminiumklorid, tinntetraklorid eller titantetraklorid. (5) en reaksjon som anvender et radikalreduksjons-middel, slik som tributyltinnhydrid, trifenyltinnhydrid eller tributyltinnhydrid i nærvær av en radikalinitiator, eksempelvis azobisisobutyronitril eller trifenylbor som katalysator.

Trinn 88

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (LXXVI) ved hydrolyse av en forbindelse med formelen (LXXV), fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel og i nærvær av en base. Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på samme måte som beskrevet i trinn 84.

Trinn 89

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (LXXVII) ved at en forbindelse med formelen (LXXVI) reageres med et acyleringsmiddel, eksempelvis en forbindelse med formelen R<D>COX, R<D>CO.O.COR<D>, R<D>CO.O.COOMe eller R<D>CO.0.COOEt (hvori RD, Me, Et og X er som definert i det foregående), fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel og i nærvær av en base. Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på samme måte som beskrevet i trinn 80.

Trinn 90

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (LXXVIII) ved at en forbindelse med formelen (LXXVI) reageres med et oksykarbonylhalogenid, fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel og i nærvær av en base. Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på samme måte som beskrevet i trinn 78.

Trinn 91

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (LXXX) ved at en forbindelse med formelen (LXXII) reageres med en tiokarboksylsyreforbindelse med formelen R<c>C0SH (hvori R<c >er som definert i det foregående), fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel og i nærvær av en base.

Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av det løsningsmiddel som bør anvendes, forutsatt at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen eller på de involverte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i noen grad. Eksempler på egnede løsningsmidler inkluderer: alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, heptan, ligroin eller petroleumeter; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen eller xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; estere, slik som etylformat, etylacetat, propylacetat, butylacetat eller dietylkarbonat; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter; alkoholer, slik som metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, tert-butanol, isoamylalkohol, dietylenglykol, glyserin, oktanol, cykloheksanol eller etylenglykolmonometyleter; ketoner, slik som aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, isoforon eller cykloheksanon; nitroforbindelser, slik som nitroetan eller nitrobenzen; nitriler, slik som acetonitril eller isobutyronitril; amider, slik som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid eller heksametylfosforsyretriamid; og sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid eller sulfolan.

Eksempler på foretrukne baser som kan anvendes i denne reaksjon inkluderer: uorganiske baser, særlig alkalimetallkarbonater, (slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller litiumkarbonat) og alkalimetallhydroksider (slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, bariumhydroksid eller litiumhydroksid) og organiske baser, slik som trietylamin, tributylamin, diisopropyletylamin, N-metylmorfolin, pyridin, 4-(N,N-dimetylamino)-pyridin, N,N-dimetylanilin, N,N-dietyl-anilin, 1,5-diazabicyklo-[4.3.0]-non-5-en, 1, 4-diazabicyklo-[2.2.2]-oktan og 1,8-diazabicyklo-[5.4.0]-undek-7-en. Blant disse foretrekkes alkalimetallhydroksidene og de organiske baser (særlig pyridin, N-metylmorfolin og 1,8-diazabicyklo-[5.4.0]-undek-7-en).

Etter fullføring av reaksjonen, kan produktet utvinnes fra reaks jonsblandingen ved hjelp av konvensjonelle teknikker. Eksempelvis omfatter en egnet utvinningsprosedyre: det uløselige filtreres fra; avdestillering av løsningsmidlet; reaksjonsblandingen tømmes over i vann; blandingen surgjøres med en uorganisk syre, slik som saltsyre eller svovelsyre; blandingen ekstraheres med et vannuløselig løsningsmiddel, slik som benzen, dietyleter eller etylacetat; og deretter avdestilleres løsningsmidlet fra ekstrakten. Generelt sett kan produktet anvendes som et utgangsmateriale for det neste trinn uten noen ytterligere rensing. Imidlertid kan produktet om ønsket ytterligere renses ved hjelp av et utvalg kromatografiske teknikker eller ved hjelp av omkrystallisering.

Trinn 92

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (LXXXI) ved at en forbindelse med formelen (LXXX), som kan ha vært fremstilt som beskrevet i trinn 91, reageres med en alkohol, fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel og i nærvær av en syre.

Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av det løsningsmiddel som bør anvendes, forutsatt at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen eller på de involverte reagenser og at det kan oppløse—reagensene, i det minste i noen grad. Eksempler på egnede løsningsmidler inkluderer: alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, heptan, ligroin eller petroleumeter; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen eller xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; estere, slik som etylformat, etylacetat, propylacetat, butylacetat eller dietylkarbonat; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter; alkoholer, slik som metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, tert-butanol, isoamylalkohol, dietylenglykol, glyserin, oktanol, cykloheksanol eller etylenglykolmonometyleter; ketoner, slik som aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, isoforon eller cykloheksanon; nitroforbindelser, slik som nitroetan eller nitrobenzen; nitriler, slik som acetonitril eller isobutyronitril; amider, slik som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid eller heksametylfosforsyretriamid; og sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid eller sulfolan.

Likeledes eksisterer det ingen bestemt begrensning på naturen av den syre som bør anvendes og enhver syre som kan anvendes som syrekatalysator i konvensjonelle reaksjoner kan likeledes anvendes her. Foretrukne syrer inkluderer: uorganiske syrer, slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, perklorsyre eller fosforsyre; organiske Bronsted-syrer, slik som eddiksyre, maursyre, oksalsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, trifluoreddiksyre og trifluormetansulfonsyre og Lewis-syrer, slik som sinkklorid, tinntetraklorid, bortetraklorid, bortrifluorid og bortribromid. Blant disse foretrekkes de uorganiske syrer (særlig saltsyre).

Metanol er den foretrukne alkohol.

Etter fullføring av reaksjonen, kan produktet utvinnes fra reaksjonsblandingen ved hjelp av konvensjonelle teknikker. Eksempelvis omfatter en egnet utvinningsprosedyre: det uløselige filtreres fra; avdestillering av løsningsmidlet; reaksjonsblandingen tømmes over i vann; blandingen surgjøres med en uorganisk syre, slik som saltsyre eller svovelsyre; blandingen ekstraheres med et vannuløselig løsningsmiddel, slik som benzen, dietyleter eller etylacetat;—og deretter avdestilleres løsningsmidlet fra ekstrakten. Generelt sett kan produktet anvendes som et utgangsmateriale for det neste trinn uten noen ytterligere rensing. Imidlertid kan produktet om ønsket ytterligere renses ved hjelp av et utvalg kromatografiske teknikker eller ved hjelp av omkrystallisering.

Trinn 93

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (LXXXII) ved at en forbindelse med formelen (LXXXI), som kan ha vært fremstilt som beskrevet i trinn 92, reageres med et . sølvsalt.

Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av det løsningsmiddel som bør anvendes, forutsatt at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen eller på de involverte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i noen grad. Eksempler på egnede løsningsmidler inkluderer: alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, heptan, ligroin eller petroleumeter; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen eller xylen; estere, slik som etylformat, etylacetat, propylacetat, butylacetat eller dietylkarbonat; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter; alkoholer, slik som metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, tert-butanol, isoamylalkohol, dietylenglykol, glyserin, oktanol, cykloheksanol eller etylenglykolmonometyleter; ketoner, slik som aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, isoforon eller cykloheksanon; nitroforbindelser, slik som nitroetan eller nitrobenzen; nitriler, slik som acetonitril eller isobutyronitril; amider, slik som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid eller heksametylfosforsyretriamid; og sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid eller sulfolan.

Sølvacetat er det foretrukne sølvsalt.

Trinn 94

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (LXXXIII) ved at en forbindelse med formelen (LXXXII), som kan ha vært fremstilt som beskrevet i trinn 93, reageres med et disulfidiseringsmiddel.

Foretrukne disulfidiseringsmidler inkluderer en kombinasjon av det alkylmerkaptan hvis alkyltiogruppe det ønskes å introdusere og et 2,4-dinitrofenylsulfenylhalogenid, særlig 2,4-dinitrofenylsulfenylklorid.

Trinn 95

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (LXXXIV) ved hydrolyse av en forbindelse med formelen (LXXXIII), fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel og i nærvær av en base.

Eksempler på baser som kan anvendes i denne reaksjon inkluderer: uorganiske baser, særlig alkalimetallkarbonater, (slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller litiumkarbonat) og alkalimetallhydroksider (slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, bariumhydroksid eller litiumhydroksid) og organiske baser, slik som trietylamin, tributylamin, diisopropyletylamin, N-metylmorfolin, pyridin, 4-(N,N-dimetylamino)-pyridin, N,N-dimetylanilin, N,N-dietylanilin, 1, 5-diazabicyklo-[4.3.0]-non-5-en, 1,4-diazabicyklo-[2.2.2]-oktan og 1,8-diazabicyklo-[5.4.0]-undek-7-en. Blant disse foretrekkes alkalimetallhydroksidene og de organiske baser (særlig pyridin, N-metylmorfolin og 1,8-diazabicyklo-[5.4.0]-undek-7-en).

Trinn 96

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (LXXXV) ved at en forbindelse med formelen (LXXII) reageres med en tiolforbindelse med formelen R<B>SH (hvori R<B> er som definert i det foregående), fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel og i nærvær av en base.

Eksempler på baser som kan anvendes i denne reaksjon inkluderer: uorganiske baser, særlig alkalimetallkarbonater, (slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller litiumkarbonat) og alkalimetallhydroksider (slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, bariumhydroksid eller litiumhydroksid) og organiske baser, slik som trietylamin, tributylamin, diisopropyletylamin, N-metylmorfolin, pyridin, 4-(N,N-dimetylamino)-pyridin, N,N-dimetylanilin, N,N-dietylanilin, 1,5-diazabi-cyklo-[4.3.0]-non-5-en, l,4-diazabicyklo-[2.2.2]-oktan og 1,8-diazabicyklo-[5.4.0]-undek-7-en. Blant disse foretrekkes alkalimetallhydroksidene og de organiske baser (særlig pyridin, N-metylmorfolin og 1,8-diazabicyklo-[5.4.0]-undek-7-en).

Trinn 97

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (LXXXVI) ved hydrolyse av en forbindelse med formelen (LXXXV), som kan ha vært fremstilt som beskrevet i trinn 96, fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel og i nærvær av en base. Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på samme måte som beskrevet i trinn 84.

Trinn 98

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (LXXXVII) ved hydrolyse av en forbindelse med formelen (LXXXI), som kan ha vært fremstilt som beskrevet i trinn 92, fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel og i nærvær av en base. Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på samme måte som beskrevet i trinn 84.

Trinn 99

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (LXXIII) ved at en forbindelse med formelen (LXV) reageres med et trisubstituert silylhalogenid, fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel og i nærvær av en base. Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på samme måte som beskrevet i trinn 47.

Trinn 100

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (LXXXVIII) ved at en forbindelse med formelen—(LXXII reageres med et cyaneringsmiddel, fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel.

Foretrukne cyaneringsmidler som kan anvendes i denne reaksjon inkluderer alkalimetallcyanider, slik som kaliumcyanid eller .natriumcyanid.

Trinn 101

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (LXXXIX) ved hydrolyse av en forbindelse med formelen

(LXXXVIII) som kan ha vært fremstilt som beskrevet i trinn 100, fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel og i nærvær av en base. Reaksjonen er i det vesentlige den samme som, og kan utføres på samme måte som beskrevet i trinn 84.

Trinn 102

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (Illb), som kan være ett av utgangsmaterialene som anvendes til fremstilling av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse, ved isomerisering av en forbindelse med formelen (Illa), fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel og i nærvær av en base.

Foretrukne løsningsmidler som kan anvendes i denne reaksjon inkluderer vann alene eller en blanding av vann og et organisk løsningsmiddel, eksempelvis en eter, slik som tetrahydrofuran, dioksan eller dietyleter; et keton, slik som aceton eller metyletylketon; eller et aromatisk hydrokarbon, slik som benzen eller toluen.

Foretrukne isomeriseringsmidler som kan anvendes i denne reaksjon inkluderer: uorganiske baser, særlig alkalimetallkarbonater, (slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller litiumkarbonat); alkalimetallhydroksider (slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, bariumhydroksid eller litiumhydroksid) og dialkalimetallhydrogenfosfater (slik som dinatriumhydrogenfosfat eller dikaliumhydrogenfosfat); og organiske baser, slik som trietylamin, tributylamin, diisopropyletylamin, N-metylmorfolin, pyridin, 4-(N,N-dimetylamino)-pyridin, N,N-dimetylanilin, N,N-dietylanilin, 1,5-diazabi-cyklo-[4.3.0]-non-5-en, l,4-diazabicyklo-[2.2.2]-oktan og 1,8-diazabicyklo-[5.4.0]-undek-7-en. Blant disse foretrekkes dialkalimetallhydrogenfosfåtene (særlig dinatriumhydrogen-fosf at ).

Etter fullføring av reaksjonen, kan produktet utvinnes fra reaksjonsblandingen ved konvensjonell teknikk. Eksempelvis omfatter en egnet utvinningsprosedyre: pH justeres til en verdi på ca. 2,0 og deretter utskilles og renses den ønskede forbindelse ved hjelp av et utvalg kromatografiske teknikker eller ved omkrystallisering.

Trinn 103

I dette trinn fremstilles en forbindelse med formelen (Ib) ved isomerisering av en forbindelse med formelen (Ia), fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel og i nærvær av en base.

Foretrukne løsningsmidler som kan anvendes i denne reaksjon inkluderer vann alene eller en blanding av vann og et organisk løsningsmiddel, eksempelvis: en eter, slik som tetrahydrof uran, dioksan eller dietyleter; et keton, slik som aceton eller metyletylketon; eller et aromatisk hydrokarbon, slik som benzen eller toluen.

Foretrukne isomeriseringsmidler som kan anvendes i denne reaksjon inkluderer: uorganiske baser, særlig alkalimetallkarbonater, (slik som natriumkarbonat, -kaliumkarbonat eller litiumkarbonat); alkalimetallhydroksider (slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, bariumhydroksid eller litiumhydroksid) og dialkalimetallhydrogenfosfater (slik som dinatriumhydrogenfosfat eller dikaliumhydrogenfosfat); og organiske baser, slik som trietylamin, tributylamin, diisopropyletylamin, N-metylmorfolin, pyridin, 4-(N,N-dimetyl-amino)-pyridin, N,N-dimetylanilin, N,N-dietylanilin, 1,5-diazabicyklo-[4.3.0]-non-5-en, 1,4-diazabicyklo-[2.2.2]-oktan og 1,8-diazabicyklo-[5.4.0]-undek-7-en. Blant disse foretrekkes dialkalimetallhydrogenfosfåtene (særlig dinatriumhydrogenfosfat ).

Etter fullføring av reaksjonen, kan produktet utvinnes fra reaksjonsblandingen ved hjelp av konvensjonell teknikk. Eksempelvis omfatter en egnet utvinningsprosedyre: pH justeres til en verdi på 2,0; det uløselige filtreres fra; løsningsmidlet avdestilleres; reaksjonsblandingen tømmes over i vann; blandingen surgjøres med en uorganisk syre, slik som saltsyre eller svovelsyre; blandingen ekstraheres med et vann-uløselig løsningsmiddel, slik som benzen, dietyleter eller etylacetat; og løsningsmidlet avdestilleres fra ekstrakten. Dersom den resulterende forbindelse skal anvendes som et mellomprodukt i fremstillingen av andre forbindelser, kan den generelt sett anvendes uten noen ytterligere rensing. Imidlertid, siden produktet kan være det forventede sluttprodukt, kan det om ønsket renses ytterligere ved hjelp av et utvalg kromatografiske teknikker, særlig kolonnekromatografi eller preparativ tynnsjiktskromatografi, eller ved omkrystallisering.

Når en forbindelse med formelen (LXXXVII) anvendes som utgangsforbindelse i stedet for forbindelsen med formelen (LXV), kan de tilsvarende tioforbindelser fremstilles ved hjelp av lignende prosedyrer som dem som er beskrevet i trinn 78 til 82 og i trinn 84.

De syrehalogenider som anvendes til fremstilling av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved anvendelse av et konvensjonelt halogeneringsmiddel (slik som tionylklorid eller oksalylklorid).

Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse fremviser potente anti-tumoraktiviteter mot P388-celler som er inokulert i mus og mot et bredt utvalg humane krefttyper. De fremviste god oral absorpsjonsevne og en lav giftighet og er frie fra skadelige sideeffekter. Derfor kan de anvendes til behandling eller forebyggelse av tumorogene sykdommer som et nytt pyrimidin-nukleosidbasert anti-tumormedikament. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også egnede som mellomprodukter til fremstilling av andre utmerkede anti-tumormedikamenter. Pyrimidin-nukleosidderivatene ifølge oppfinnelsen kan administreres til varmblodige dyr, inklusive mennesker. Til dette formål kan de administreres parenteralt ved hjelp av intra-venøs injeksjon, hypodermisk injeksjon, intramuskulær injeksjon eller suppositorium, eller oralt i form av tabletter, kapsler, pulvere, granuler eller andre velkjente former.

Dosen varierer avhengig av pasientens tilstand så vel som administrasjonens vei, hyppighet og tidsrom, men generelt sett kan forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse administreres i en daglig dose på fra 0,05 til 5 g for en voksen human pasient, enten som en enkeltdose eller som oppdelte doser.

Forbindelsene kan, om ønsket, anvendes i samband med andre anti-tumormedikamenter, eksempelvis et nitrosourea-medikament, slik som "SFu", "AraC", "ACNU" eller "BCNU", "Cisplatin", "Daunomycin", "Adriamycin", "Motomycin C", "Eposide"<1> o.l. Farmasøytiske preparater som inneholder pyrimidin-nukleosidderivatene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles for administrering ifølge konvensjonell teknikk.

Midler for injeksjon kan tilbys i form av en ampulle for én doseringsenhet eller en liten medisinflaske for flere doseringer. Det kan eventuelt omfatte konvensjonelle addi-tiver, slik som suspensjonsmidler, stabilisatorer eller dispergenter. Generelt sett kan det tilbys i form av et pulver, som før anvendelse gjenoppløses i et egnet løsnings-middel, eksempelvis i et sterilt, vandig, pyrogenfritt medium. Et slikt farmasøytisk preparat kan eksempelvis fremstilles ved at pyrimidin-nukleosidderivatet oppløses i aceton, løsningen pipetteres over i en liten medisinflaske, det—tilsettes vann og frysetørkes. Midler for oral administrering kan tilbys i form av tabletter, kapsler, pulvere, granuler eller siruper, som hver for seg omfatter en egnet mengde av pyrimidin-nukleosidderivatet ifølge den foreliggende oppfinnelse i blanding med egnede bærere, fortynningsmidler eller tilsatser.

Biologisk aktivitet

Den biologiske aktivitet for forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse demonstreres ved de følgende forsøk.

1) Anti- tumoraktivitet mot p- 388- leukemi

De forsøksdyr som ble anvendt var hunnmus, åtte uker gamle, av CDF^-stammen, som hver veide 21-25 g. Musene ble oppdelt i grupper, hver på fem mus og alle mus innen gruppen ble behandlet likt. Inn i hver mus ble det intraperitonealt implantert 1 x 10^ celler av leukemitypen p-388.

Testforbindelsene 1-9, 1-11, 1-15, 1-31 og 1-62 ble oppløst i 0,2 ml N,N-dimetylacetamid og løsningen ble blandet med 10% "Emulphor" (varemerke) fysiologisk saltvann på en agatmorter. Testforbindelsene 1-34 og 1-41 ble oppløst i en liten mengde "Tween" 80 (registrert varemerke) og straks etter ble fysiologisk saltvann tilsatt løsningen til dannelse av en <1> Trolig USA-registrerte varemerker, o.a. suspensjon. Suspensjonen ble intraperitonealt administrert på første, femte og niende dag etter implanteringen av leukemi-cellene. Det tidsrom under hvilket musene overlevde ble bestemt. En kontrollgruppe ble behandlet identisk, bortsett fra at ingen aktiv forbindelse ble administrert.

Antitumoreffekten er i den følgende tabell 1 vist som økningen i levetid [ILS(%)], beregnet fra den følgende ligning [R. I. Geran et al., Cancer Chemother. Rept., 3 (1972)]:

hvor

Dt = forsøksgruppens gjennomsnittlige antall dagers overlevelse og

Dc = kontrollgruppens gjennomsnittlige antall dagers overlevelse.

I denne test var Dc ni til ti dager.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er i den følgende tabell identifisert ved hjelp av eksempelnummer.

Slik det er vist i tabell 1 i det foregående, fremviste alle de testede forbindelser høyere antitumoraktiviteter i den væskeformede type tumormodell (p-388 leukemi ip implantert) når det gjelder økning i levetid.

2) Anti- tumoraktivitet mot M5076- fibrosarkom

De anvendte forsøksdyr var hunmus, 8-10 uker gamle, av BDF^-stammen, som veide 20-25 g. Musene ble innkjøpt fra Charles River Japan Inc., Kanagawa Japan. Musene ble oppdelt i forsøksgrupper, idet hver gruppe inneholdt seks mus, og alle mus innen hver gruppe ble behandlet likt. Hver mus ble inokulert subkutant med 1 x 10^ levedyktige celler (antallet celler ble målt ved hjelp av en fargestoffeksklusjonsmetode under mikroskopering) av musefibrosarkom M5076.

Testforbindelsene som er opplistet i den følgende tabell ble oppløst i 0,2 ml N,N-dimetylacetamid, og løsningen ble blandet med 10% "Emulphor" (varemerke) fysiologisk saltvann på en agatmorter. Sluttkonsentrasjonen av N,N-dimetylacetamid var 5 vol%. Løsningen ble oralt administrert på første, fjerde, syvende, tiende, trettende og sekstende dag etter inokulering av fibrosarkom-cellene. Det tidsrom under hvilket musene overlevde og prosentandelen inhibering av tumorvekst ble bestemt. En kontrollgruppe ble ikke behandlet.

Den antitumoreffekt som er vist i den følgende tabell 2 som prosentandelen vekstinhibering [GI(%)] som er beregnet fra de følgende ligninger [R.I. Geran et al., Cancer Chemother. Rept., 3 (1972)]:

hvor

TDt = gjennomsnittsverdi på tumorstørrelser på den tyvende dag i den behandlede gruppe og

TDc = Gjennomsnittsverdi for tumorstørrelser på den tyvende dag i kontrollgruppen

Tumorstørrelse = (tumorlengde + tumorbredde)/2.

Slik det er vist i tabell 2, fremviste alle de testede forbindelser høyere anti-tumoraktiviteter i den fast-stoff baserte type tumormodell (M5076-fibrosarkom sc implantert) når det gjelder inhibering av tumorvekst.

Innen dette fagområde er begge de tester som er oppgitt i det foregående akseptert for å frembringe en modell på virkningen av anti-tumormedikamenter i mennesker.

Oppfinnelsen vil bli ytterligere belyst ved hjelp av de følgende eksempler, som viser fremstillingen av forskjellige forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse. I disse eksempler er alle maskestørrelser basert på Tyler-standarden.

Eksempel 1

2' - cyano- 2 ' - deoksy- N4- palmitoyl- l- p- D- arabinof uranosylcytosin Ka) 2'- cyano- 2'- deoksy- l- B- D- arabinofuranosylcytosin

En løsning av 8,66 g (30 mmol) 2'-cyano-2'-deoksy-1-p-D-arabinofuranosylcytosin-monohydroklorid oppløst i 50 ml vann ble ført gjennom en kolonne som var pakket med 90 ml "Dowex" 1X2 (varemerke) ionebytterharpiks av (CH3COO"-typen), og kolonnen ble skylt med 300 ml vann. Effluenten og skyl-lingene ble kombinert og frysetørket, for å gi 7,23 g (95,5% utbytte) av tittelforbindelsen i form av et fargeløst pulver.

NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 270 MHz) 6 ppm:

7,28 (1H, bred singlett)

7,23 (1H, bred singlett)

7,83 (1H, dublett, J = 7,8 Hz)

6,17 (1H, dublett, J = 7,3 Hz)

6,17 (1H, dublett, J = 5,9 Hz)

5,77 (1H, dublett, J = 7,3 Hz)

5,12 - 5,16 (1H, multiplett)

4,36 - 4,44 (1H, multiplett)

3,56 - 3,80 (4H, multiplett)

Kb) 2'- cvano- 2'- deoksv- 3'. 5'- 0-( 1. 1. 3. 3- tetraisopropyl- disil-oksan- 1, 3- diyl)- 1- B- D- arabinofuranosylcytosin

5,045 g (20 mmol) 2'-cyano-2'-deoksy-l-B-D-arabinofuranosylcytosin [fremstilt som i trinn (a) i det foregående] ble tørket tre ganger ved azeotropisk destillasjon med pyridin, og destillasjonsresten ble suspendert i 200 ml pyridin. 6,7 ml (21 mmol) 1,3-diklor-l,1,3,3-tetraisopropyldisiloksan ble tilsatt suspensjonen og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i én time i nitrogenatmosfære. Løsningen ble konsentrert til ca. halvparten av dens opprinne-lige volum ved hjelp av destillering under redusert trykk, og konsentratet ble fortynnet med 200 ml etylacetat. Den fortynnede løsning ble vasket to ganger, hver gang med 200 ml mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat. Den ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet ved hjelp av destillering under redusert trykk, og den resulterende destillasjonsrest ble blandet med en blanding av toluen og metanol. Blandingen ble underkastet azeotropisk destillasjon, for å gi 11,21 g inndampingsrest. Denne ble renset ved kolonnekromatografi gjennom 300 g silikagel (230-400 mesh), ved anvendelse av metylenklorid som inneholdt 5 vol% metanol som elueringsmiddel, for å gi 8,67 g (87% utbytte) av tittelforbindelsen i form av et skum.

NMR-spektrum (CDCI3, 270 MHz) 6 ppm:

7,69 (1H, dublett, J = 7,26 Hz)

6,31 (1H, dublett, J = 7,26 Hz)

5,74 (1H, dublett, J = 7,26 Hz)

4,64 (1H, dublett av dubletter, J = 7,26 & 7,26 Hz) 4,15 - 4,04 (2H, multiplett)

3,84 (1H, dublett av tripletter, J = 7,26 & 3,30 Hz) 3,67 (1H, dublett av dubletter, J = 7,26 & 7,26 Hz) 1,15 - 0,93 (28H, multiplett).

1 ( c) 2 ' - cvano- 2 ' - deoksv- N4- palmitovl- 3 ' . 5' - 0- ( 1. 1, 3. 3- tetraiso-propvl- disiloksan- 1. 3- diyl)- l- B- D- arabinofuranosylcytosin

En blanding av 1,48 g (3 mmol) 2'-cyano-2'-deoksy-3', 5'-O-(1,1,3,3-tetraisopropyldisiloksan-l, 3-diyl)-1-B-D-arabinofuranosylcytosin [fremstilt som i trinn (b) i det foregående] og 3,07 g (12 mmol) palmitinsyre ble tørket ved hjelp av azeotropisk destillasjon ved anvendelse av 50 ml benzen, og destillasjonsresten ble oppløst i 30 ml tetrahydrofuran. 2,47 g (12 mmol) dicykloheksylkarbodiimid og 120 mg (0,9 mmol) 4-(N,N-dimetylamino)-pyridin ble tilsatt til løs-ningen, og den resulterende blanding ble omrørt ved 50"C i 2,5 time i nitrogenatmosfære. Ved avslutning av dette tidsrom, ble det uløselige fjernet ved filtrering, og filtratet ble fridd fra løsningsmidlet ved hjelp av destillering under redusert trykk. Destillasjonsresten ble fordelt mellom 100 ml etylacetat og 50 ml 5% (vekt/vol) vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat. Det organiske lag ble vasket med 50 ml av en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og destillasjonsresten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi gjennom silikagel, ved anvendelse av metylenklorid som inneholdt i 1 vol% metanol som elueringsmiddel, for å gi 1,85 g av tittelforbindelsen i form av et karamell-lignende fast stoff.

NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 270 MHz) 6 ppm:

10,94 (1H, singlett)

8,02 (1H, dublett, J = 7,82 Hz)

7,30 (1H, dublett, J = 7,32 Hz)

6.21 (1H, dublett, J = 7,83 Hz)

4,69 (1H, singlett)

4.22 (2H, multiplett)

3,98 (1H, dublett, J =2,45 Hz)

3,42 (1H, dublett, J = 3,92 Hz)

2,40 (2H, triplett, J = 7,32 Hz)

1,53 (2H, singlett)

0,82 - 1,23 (55H).

1( d) 2'- cyano- 27- deoksy- N4- palmitoyl - l- ff- D- arabiragfuranosyl-

cytosin

0,31 ml (5,45 mmol) eddiksyre og 2,84 g (10,9 mmol) tetrabutylammoniumfluorid ble under isavkjøling og omrøring tilsatt til en løsning av 4,0 g (5,45 mmol) 2'-cyano-2'-deoksy-N<4->palmitoyl-3' ,5' -O- (1,1, 3, 3-tetraisopropyldisiloksan-l, 3-diyl) -1-/3-D-arabinofuranosylcytosin [fremstilt som beskrevet i trinn (c) i det foregående] i 60 ml tetrahydrofuran (som tidligere hadde vært tørket over molekylær sil 3A), og den resulterende blanding ble omrørt i 40 minutter i nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert til tørrhet ved avdamping under redusert trykk, og inndampingsresten ble fordelt mellom 100 ml metylenklorid og 50 ml mettet vandig løsning av natriumklorid. Det organiske lag ble vasket med 50 ml mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved hjelp av avdestillering under redusert trykk, og det gjenværende karamell-lignende faste stoff ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel, ved anvendelse av metylenklorid som inneholdt 4 vol% metanol som elueringsmiddel, for å gi 2,25 g av tittelforbindelsen som et fargeløst pulver.

NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 270 MHz), 6 ppm:

10,91 (1H, singlett)

8,36 (1H, dublett, J = 7,8 Hz)

7,29 (1H, dublett, J = 7,8 Hz)

6,25 (1H, dublett, J = 5,4 Hz)

6.21 (1H, dublett, J = 7,3 Hz)

5.22 (1H, bred singlett)

4,43 (1H, multiplett)

3,61 - 3,93 (4H, multiplett)

2,40 (2H, triplett, J = 7,3 Hz)

1,54 (2H, triplett, J = 6,8 Hz)

1,24 (24H, singlett)

0,83 - 0,88 (3H, multiplett.

Eksempel 2

2' -cyano-2' -deoksy-N4-palmitoyl -1-/3-D-ar ab inof uranosylcytosin

En blanding av 12,9 g (51,1 mmol) 2'-cyano-2'-deoksy-1-/3-D-arabinofuranosylcytosin [fremstilt som beskrevet i trinn Ka) i det foregående] og 38,1 g (76,7 mmol) palmitinsyreanhydrid ble plassert i en 1-liters rundkolbe, og 51 ml dimetylformamid ble tilsatt dertil. Den resulterende blanding ble omrørt i et oljebad som ble holdt ved 100°C i 20 minutter, mens det ble sørget for å beskytte den fra fuktighet. Det at utgangsforbindelsen forsvant ble bekreftet ved tynnsjiktkroma-tografi (ved anvendelse av metylenklorid som inneholdt 5 vol% metanol som fremkallingsløsning). Når utgangsforbindelsen hadde forsvunnet, ble 513 ml diisopropyleter under omrøring tilsatt reaksjonsblandingen, og blandingen ble tillatt å stå i én time, under isavkjøling. Ved avslutning av dette tidsrom, ble det uløselige oppsamlet ved filtrering. Det uløselige ble fullstendig oppløst i 513 ml propanol ved oppvarming under omrøring, og løsningen ble tillatt å stå over natten i kjøle-skap, for å gi 18,0 g av tittelforbindelsen i form av et fargeløst pulver, som hadde de samme fysikalsk-kjemiske egenskaper som produktet fra eksempel 1.

Eksempel 3

2' -cyano-2' -deoksy-N4-palmitoyl.-l-/3-D-arabinofuranosylcytosin

En løsning av 290 mg (1 mmol) 2'-cyano-2' - deoksy-1-/3-D-arabinofuranosylcytosin-monohydroklorid ble tre ganger destillert azeotropisk og destillasjonsresten ble oppløst på nytt i pyridin. 0,65 ml (5 mmol) trimetylsilylklorid ble deretter tilsatt løsningen, under isavkjøling, og blandingen ble omrørt i 30 minutter, fremdeles under isavkjøling. 1,53 (5 mmol) palmitylklorid ble deretter tilsatt blandingen, som deretter ble omrørt ved romtemperatur i fem timer. Ved avslutning av dette tidsrom, ble 2 ml vann tilsatt reaksjonsblandingen, under is-avkjøling, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i to timer. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved Hjelp av avdestillering under redusert trykk, og destillasjonsresten ble blandet med en 1:2:2 volumetrisk blanding av vann, pyridin og metylenklorid. Det organiske lag ble separert, vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvoretter løsnings-midlet ble fjernet ved hjelp av destillering under redusert trykk. Destillasjonsresten ble oppløst i en 96:4 volumetrisk blanding av metylenklorid og metanol og plassert på en kolonne som var pakket med silikagel. Kolonnen ble eluert med den samme blanding av metylenklorid og metanol, som er beskrevet i det foregående, for å gi 0,44 g av tittelforbindelsen, med de samme fysikalsk-kjetniske egenskaper som produktet fra eksempel 1.

Eksempel 4 4

å ' -cyano-2' -deoksy-N -palmitoyl -l-/3-D-arabinof uranosylcytosin 4 (a) N<4>—palmitoylcytidin

En blanding av 24,3 g (100 mmol) cytidin og 54,34 g (110 mmol) palmitinsyreanhydrid ble plassert i en rundkolbe, og 60 ml dimetylformamid ble tilsatt blandingen. Den resulterende blanding ble omrørt i et oljebad som ble holdt ved 100°C i fire timer, og den ble deretter avkjølt til romtemperatur, hvoretter 500 ml diisopropyleter ble tilsatt under omrøring. De krystaller som således fremkom, ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra 500 ml propanol. De resulterende krystaller ble igjen oppsamlet ved filtrering og tørket i en ekssikkator, for å gi 44,85 g av tittelforbindelsen i form av et fargeløst pulver.

NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 270 MHz), 5 ppm:

10,81 (1H, singlett)

8,40 (1H, dublett, J = 7,32 Hz)

7,20 (1H, dublett, J = 7,33 Hz)

5,76 (1H, dublett, J = 2,44 Hz)

5,45 (1H, singlett)

5,08 (2H, dublett, J = 29,78 Hz)

3,90 (1H, singlett)

9,95 (2H, triplett, J = 4,88 Hz)

3,66 (2H, dublett av dubletter, J = 12,21 & 40,00 Hz).

4 ( b) 3' , 5'- 0-( 1, 1, 3, 3- tetraisopropyldisiloksan- l, 3- diyl)- N4-

' palmitoyl . x . q _ p. rjbof uranosylcy tos in

6,71 ml (21 mmol) 1,3-diklor-l,1,3,3-tetraisopropyldisiloksan ble tilsatt til en løsning av 10,11 g (21 mmol) N<4->pal-mitylcytidin [fremstilt som beskrevet i trinn (a) i det foregående] i 105 ml pyridin, og den resulterende blanding ble om-rørt ved romtemperatur i 21 timer. Ved avslutning av dette tidsrom, ble 2,225 g (21 mmol) natriumkarbonat, 1,76 g (21 mmol) natriumhydrogenkarbonat og 10 ml metanol tilsatt reaksjonsblandingen, og den blanding som således fremkom ble konsentrert til tørrhet ved hjelp av avdamping under redusert trykk. Den resulterende inndampingsrest ble blandet med etanol og på nytt konsentrert ved avdamping under redusert trykk. Denne operasjon ble nok en gang gjentatt. Inndampingsresten ble deretter blandet med toluen og igjen konsentrert tre ganger ved hjelp av avdamping under redusert trykk. Inndampingsresten ble fortynnet med 100 ml etylacetat, og den resulterende, fortynnede løsning ble plassert i en mikrobølge-vibrator og deretter tillatt å stå i kjøleskap. Uløselig

materiale ble filtrert fra, og filtratet ble konsentrert til tørrhet ved hjelp av avdamping under redusert trykk, for å gi 17 g ubearbeidet produkt. Dette ubearbeidede produkt ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel, ved anvendelse av metylenklorid som inneholdt 1 vol% metanol som elueringsmiddel. De fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse ble oppsamlet og konsentrert til tørrhet ved avdamping under redusert trykk, for å gi 14,5 g av tittelforbindelsen i form av et fargeløst karamell-lignende fast stoff.

NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 270 MHz), 6 ppm:

10,84 (1H, multiplett)

8,12 (1H, dublett, J = 7,33 Hz)

7,22 (1H, dublett, J = 7,33 Hz)

5,59 (1H, singlett)

4,24 (1H, singlett)

4,19 (1H, singlett)

4,05 (2H, kvartett, J = 6,35 & 7,32 Hz)

3,95 (1H, singlett)

2,37 (2H, triplett, J = 7,3 Hz)

1,52 (2H, singlett)

0,82 - 1,23 (55H).

4( c) 1-[ 3, 5- 0-( 1, 1, 3, 3- tetraisopropyldisiloksan- l, 3- diyl)- B - D - erytropentofuran-2 -urosyl] -N<4->palmitoyl.-cytosin

7,41 g (19,71 mmol) pyridindikromat, 6 g molekylærsil 3A og 1,86 ml (19,71 mmol) eddiksyreanhydrid ble tilsatt til 50 ml tørr metylenklorid, og den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter. En løsning av 4,76 g (6,57 mmol), 3',5'-0-(1,1, 3, 3-tetraisopropyldisiloksan-l, 3-diyl) -N4-palmityl-l-/3-D-ribofuranosylcytosin [fremstilt som beskrevet i trinn (b) i det foregående] som var oppløst i 30 ml metylenklorid ble deretter tilsatt blandingen. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i syv timer, hvoretter 100 ml etylacetat ble tilsatt, og det uløselige ble filtrert fra. Fil-

tratet ble vasket med 50 ml av hver av 0,5 N vandig saltsyre, en mettet vandig løsning av natriumklorid, en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat (to ganger) og igjen med en mettet vandig løsning natriumklorid, i nevnte rekkefølge, og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Det ble deretter konsentrert til tørrhet ved avdamping under redusert trykk, for å gi 4,19 g av tittelforbindelsen i form av et ubearbeidet produkt .

NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 270 MHz), 6 ppm:

10,9 (1H, dublett, J = 18,07 Hz)

8,14 (1H, dublett, J = 7,32 Hz)

7,26 (1H, dublett, J = 7,33 Hz)

6,09 (1H, dublett, J = 7,32 Hz)

5,06 (1H, dublett, J = 8,3 Hz)

3,93 - 4,03 (2H, multiplett)

1,51 (2H, dublett, J = 5,86 Hz)

0,82 - 1,23 (55H).

4( d) 2'- cyano- 3', 5'- 0-( 1, 1. 3, 3- tetraisopropyldisiloksan- l, 3-diyl) -N4-palmitoyl--l-/3-D-ribofuranosylcytosin

121 ml 1 M vandig løsning av natriumdihydrogenfosfatert-dihydrat og 4,47 g natriumcyanid ble under omrøring tilsatt til en løsning av 1-[3,5-0-(1,1,3,3-tetraisopropyldisiloksan-1, 3-diyl) -/3-D-erytropentofuran-2-urosyl] -N4-palmitylcytosin [fremstilt som beskrevet i trinn (c) i det foregående] i 243 ml etylacetat, og den resulterende blanding ble kraftig omrørt ved romtemperatur i 4,5 timer. Ved avslutning av dette tidsrom, ble det organiske lag separert og vasket tre ganger, hver gang med 100 ml mettet vandig løsning av natriumklorid. Løs-ningen ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, tørkemidlet ble filtrert fra og filtratet ble konsentrert til tørrhet ved avdamping under redusert trykk, for gi 35,57 g av tittelforbindelsen i form av et ubearbeidet produkt.

NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 270 MHz), 6 ppm:

10,97 (1H, dublett, J = 9,76 Hz)

7,82 (1H, dublett, J = 7,32 Hz)

7,68 (1H, singlett)

7.23 - 7,32 (1H, multiplett)

6,33 (1H, singlett)

4.24 (1H triplett, J = 7,32 Hz)

3,92 - 4,13 (6H, multiplett)

2,37 - 2,42 (2H, multiplett)

1,53 (2H, triplett, J = 5,61 Hz)

0,82 - 1,23 (55H).

4 ( e) 2 ' - cyano- 3' , 5' - 0- ( 1, 1. 3. 3- tetraisopropyldis" lloksan- l, 3-diyl) - N4- palmitoyl.- 2' - fenoksytiokarbonyloksy- ff- D- ribofuranosylcytosin

123 mg (1,01 mmol) 4-(N,N-dimetylamino)-pyridin, 8,74 ml (63,21 mmol) fenoksytiokarbonylklorid og 8,81 ml (63,21 mmol) trietylamin ble tilsatt til en løsning av 31,57 g (4 (mmol) 2' - cyano-3',5'-0-(1,1,3,3-tetraisopropyldisiloksan-l,3-diyl)-N<4->palmityl-l-/S-D-ribofuranosylcytosin [fremstilt som beskrevet i trinn (d) i det foregående] i 250 metylenklorid, under en strøm av nitrogen, og den resulterende blanding ble omrørt i seks timer. Ved avslutning av dette tidsrom, ble reaksjonsblandingen vasket tre ganger, hver gang med 100 ml mettet vandig løsning av natriumklorid, og den ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Tørkemidlet fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert til tørrhet ved avdamping under redusert trykk, for gi 39,37 g av tittelforbindelsen i form av et ubearbeidet produkt.

NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 270 MHz), 5 ppm:

11,08 (1H, singlett)

7,98 (1H, dublett, J = 7,32 Hz)

7,29 (5H, multiplett)

6,97 (1H, dublett, J = 7,32 Hz)

6,81 (1H, singlett)

4,03 - 4,21 (12H, multiplett)

2,41 - 2,48 (2H, multiplett)

1,54 (2H, dublett, J = 6,35 Hz)

0,82 - 1,22 (55H.

4 ( f) 2' - cyano- 27 - deoksy- N4- paMitoyl - 37 , 5' - Q- ( 1, 1, 3 , 3- tetraiso-

propyldisiloksan- l, 3- diyl) - fl- D- ribofuranosylcytosin

1,029 g (6,268 mmol) azo-bis-isobutyronitril og 16,88 ml (62,68 mmol tributyltinnhydrid ble, under en strøm av nitrogen, tilsatt til en løsning av 37 g (41,79 mmol) 2'-cyano-3 7,5'-0-(1,1,3,3-tetraisopropyldisiloksan-l,3-diyl)-N4-palmityl-2' -f enoksytiokarbonyloksy-/3-D-ribofuranosylcytosin [fremstilt som beskrevet i trinn (e) i det foregående] i 210 toluen, og den resulterende blanding ble opprørt under til-bakeløpskjøling i et oljebad som ble holdt ved 100°C i 3,5 timer. Ved avslutning av dette tidsrom, ble reaksjonsblandingen konsentrert til tørrhet ved avdamping under redusert trykk. Inndampingsresten ble oppløst i metylenklorid og renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel, ved anvendelse av metylenklorid som inneholdt 2 vol% metanol som elueringsmiddel, for å gi 16,33 g av tittelforbindelsen i form av et karamell-lignende fast stoff.

4( g) 27- cyano- 27- deoksy- N4- palmitoyl - ff- D- arabinofuranosylcytosin

Ved å følge en fremgangsmåte som tilsvarer den som er beskrevet i eksempel 1(d), fremkom tittelforbindelsen, med de samme fysikalsk-kjemiske egenskaper som produktet fra eksempel 1, med et utbytte på 67%.

Eksempel 5

2' - cyano- 2' - deoksy- 5' - 0- palmito yl,- i - B - D- arabinofuranosylcytosin 5( a) N4- benzyloksykarbonyl- 2'- cyano- 2'- deoksy- l- ff- D-arabinofuranosylcytosin

En løsning av 2,89 g (10 mmol) 2'-cyano-2'-deoksy-l-/3-D-arabinofuranosylcytosin [fremstilt som beskrevet eksempel l(a)] i pyridin ble destillert azeotropisk og destillasjonsresten ble oppløst i 50 ml pyridin. 6,32 ml (50 mmol) trimetylsilylklorid ble gradvis tilsatt den resulterende løsning, under isavkjøling, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i én time. 24,4 ml (50 mmol) 30-35% løsning av karbobenzoksyklorid i toluen ble deretter tilsatt dråpevis under isavkjøling. Reaks jonsblandingen ble omrørt... ved romtemperatur og deretter tillatt å stå over natten. Ved avslutning av dette tidsrom, ble 20 ml vann tilsatt blandingen, under isavkjøling, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i to timer, hvoretter det ble tilsatt metylenklorid. Det organiske lag ble separert, vasket tre ganger, hver gang med en mettet, vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved avdestillering under redusert trykk, og destillasjonsresten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel, ved anvendelse av en 96:4 volumetrisk blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel, for å gi 1,72 g av tittelforbindelsen i form av tynne, hvite nåler.

NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 270 MHz), 6 ppm:

10,92 (1H, singlett)

8,36 (1H, dublett, J = 7,3 Hz)

7,34 - 7,44 (5H, multiplett)

7,11 (1H, dublett, J = 7,3 Hz)

6,25 (1H, dublett, J = 5,4 Hz)

6,21 (1H, dublett, J = 6,8 Hz)

5,24 (1H, dublett, J = 5,4 Hz)

5,20 (2H, singlett)

4,40 - 4,47 (1H, multiplett)

3,63 - 3,93 (4H, multiplett).

5( b) N4- benzyloksykarbonyl- 2'- cyano- 2'- deoksy- 5^ 0-dimetoksytrityl- 1- 6 - D- arabinofuranosylcytosin

En løsning av 1,70'g (4,40 mmol) N<4->benzyloksykarbonyl-2'-cyano-2 '-deoksy-l-/?-arabinofuranosylcytosin [fremstilt som beskrevet i trinn (a) i det foregående] i pyridin ble destillert azeotropisk, og den resulterende inndampingsrest ble opp-løst i 50 ml pyridin. 2,16 g (6,60 mmol) dimetoksytritylklorid ble tilsatt til løsningen, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i seks timer under en strøm av nitrogen. Reaksjonsblandingen ble tillatt å stå over natten, og deretter ble 0,72 g (2,20 mmol) dimetoksytritylklorid tilsatt. Blandingen ble deretter omrørt i én time. Ved avslutning av dette tidsrom, ble løsningsmidlet fjernet ved avdestillering under redusert trykk, og destillasjonsresten ble løst i etylacetat. Den resulterende løsning ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved hjelp av destillering under redusert trykk, og destillasjonsresten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel, ved anvendelse av en 98:2 volumetrisk blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel, for å gi 2,37 g av tittelforbindelsen i form av et skum.

NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 270 MHz), 6 ppm:

10,95 (1H, singlett)

8.24 (1H, dublett, J = 7,3 Hz)

7.25 - 7,43 (9H, multiplett)

6,90 - 6,96 (5H, multiplett)

6,38 (1H, dublett, J = 5,9 Hz)

6,27 (1H, dublett, J = 7,3 Hz)

5,20 (2H, singlett)

4,57 - 4,62 (1H, multiplett)

3,94 - 3,98 (2H, multiplett)

3,75 (6H, singlett)

3,42 (2H, dublett av dubletter, J = 4,4 & 11,0 Hz).

5(c) N<4->benzyloksykarbonyl-3'-0-tert-butyldimetylsilyl-2'-cyano- 2' - deoksy- l- ff- D- arabinofuranosylcytosin

6,41 g (42,52 mmol) tert-butyldimetylsilylklorid og 3,29 g (48,3 mmol) imidazol ble tilsatt til en løsning av 3,27 g (4,75 mmol) N<4->benzyloksykarbonyl-2'-cyano-2'-deoksy-5'-0-dimetoksytrityl-l-Æ-D-arabinofuranosylcytosin [fremstilt som

beskrevet i trinn (b) i det foregående] i 150 ml dimetylformamid, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i fire timer i en strøm av nitrogen, hvoretter den ble tillatt å stå over natten ved samme temperatur. Løsningsmidlet ble

deretter fjernet ved avdestillering under redusert trykk, og den resulterende inndampingsrest ble oppløst i etylacetat. Løsningen ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsnings-midlet ble deretter fjernet ved hjelp av avdestillering under redusert trykk, og inndampingsresten ble blandet med 50 ml metylenklorid. Det uløselige ble filtrert fra og 50 ml metylenklorid som inneholdt 5 vol% trifluoreddiksyre ble dråpevis, under isavkjøling tilsatt til filtratet. Blandingen ble deretter omrørt i to timer, under isavkjøling. Ved avslutning av dette tidsrom, ble 150 ml mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble omrørt i 15 minutter. Det organiske lag ble

deretter separert og vasket med en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid, i nevnte rekkefølge. Blandingen ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet ved hjelp av avdestillering under redusert trykk. Den resulterende destillasjonsrest ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel, ved anvendelse av en 98:2 volumetrisk blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel, for å gi 1,77 g av tittelforbindelsen i form av et skum.

NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 270 MHz), 6 ppm:

10,94 (1H, singlett)

8,33 (1H, dublett, J = 7,8 Hz)

7,13 (1H, dublett, J = 7,8 Hz)

6,23 (1H, dublett, J = 7,3 Hz)

4,61 (1H, triplett, J = 7,3 Hz)

3,99 - 4,04 (1H, multiplett)

3,56 - 3,89 (3H, multiplett)

0,88 (9H, singlett)

0,14 - 0,15 (6H, multiplett).

5(d) N<4->benzyloksykarbonyl-3'-0-tert-butyldimetylsilyl-2'-

cyano- 2'- deoksy- 5'- O-paJmi tpyl- 1- ff- D- arabinofuranosylcytosin

En blanding av 1,75 g (3,58 mmol) N<4->benzyloksykarbonyl-3 ' -0-tert-butyldimetylsilyl-2' -cyano-2' -deoksy-l-/3-D-arabinofuranosylcytosin [fremstilt som beskrevet i trinn (c) i det foregående] og pyridin ble destillert azeotropisk, og destillasjonsresten ble løst i 50 ml pyridin. 0,96 ml palmitylklorid og 87 mg (0,72 mmol) dimetylaminopyridin ble tilsatt til løs-ningen, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i seks timer, hvoretter 0,96 ml palmitylklorid ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble tillatt å stå over natten ved romtemperatur, og deretter ble løsningsmidlet fjernet ved avdestillering under redusert trykk. Den resulterende destillasjonsrest ble oppløst i etylacetat, og løsningen ble vasket med 0,1 N vandig saltsyre, med en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og med en vandig løsning av natriumklorid i nevnte rekkefølge. Blandingen ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og deretter ble løsningsmidlet fjernet ved hjelp av avdestillering under redusert trykk. Den resulterende inndampingsrest ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel, ved anvendelse av en 98,4:1,6 volumetrisk blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel, for å gi 1,71 g av tittelforbindelsen i form av et skum.

NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 270 MHz), 6 ppm:

10,98 (1H, singlett)

8,07 (1H, dublett, J = 7,8 Hz)

7.34 - 7,43 (5H, multiplett)

7,15 (1H, dublett, J = 7,8 Hz)

6,27 (1H, dublett, J = 7,8 Hz)

5,20 (2H, singlett)

4,68 (1H, triplett, J = 7,3 Hz)

4,02 - 4,38 (4H, multiplett)

2.35 - 2,40 (2H, multiplett)

1,51 - 1,56 (2H, multiplett)

1,22 (24H, singlett)

0,82 - 0,88 (12H, multiplett)

0,13 - 0,16 (6H, multiplett).

5 ( e) N4 - benzyl oksykarbonyl - 2' - cyano- 2' - deoksy- 5' - O- palmitoyl.- l-6 - D- arabinofuranosylcytosin

0,13 ml (2,29 mmol) eddiksyre og 1,22 g (4,65 mmol) tetrabutylammoniumfluorid ble tilsatt til en løsning av 1,69 g (2,29 mmol) N<4->benzyloksykarbonyl-3'-O-tert-butyldimetylsilyl-2' -cyano-2' -deoksy-5' -0-palmitoyl-1-jS-D-arabinofuranosylcytosin [fremstilt som beskrevet i trinn (d) i det foregående] i 35 ml tetrahydrofuran, i en strøm av nitrogen og under isavkjøling. Den resulterende blanding ble deretter omrørt i to timer, også under isavkjøling. Ved avslutning av dette tidsrom, ble løs-

ningsmidlet fjernet ved avdestillering under redusert trykk, og den resulterende inndampingsrest ble underkastet kolonnekromatografi gjennom silikagel, ved anvendelse av en 97:3 volumetrisk blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel, for å gi 1,06 g av tittelforbindelsen i form av tynne hvite nåler.

NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 270 MHz), 6 ppm:

10,97 (1H, singlett)

8,07 (1H, dublett, J = 7,8 Hz)

7,32 - 7,43 (5H, multiplett)

7,14 (1H, dublett, J = 7,3 Hz)

6,39 (1H, dublett, J = 4,9 Hz)

6,22 (1H, dublett, J = 7,3 Hz)

5,20 (2H, singlett)

3,92 - 4,48 (5H, multiplett)

2,35 (2H, triplett, J = 7,3 Hz)

1,50 - 1,55 (2H, multiplett)

1,22 (24H, bred singlett)

0,82 - 0,87 (3H, multiplett.

5 ( f) 2' - cyano- 2' - deoksy- 5' - 0- palmityl- l-/ 3- D- arabinofuranosylcytosin

En løsning av 1,00 g (1,60 mmol) N<4->benzyloksykarbonyl-2'-cyano-2' -deoksy-5' -0-palmitoyl-1-jS-D-arabinofuranosylcytosin [fremstilt som beskrevet i trinn (e) i det foregående] oppløst i 50 ml eddiksyre, ble omrørt ved romtemperatur i tre timer i nærvær av 100 mg 10 vekt% palladium på trekull og i en hydrogenatmosfære. Ved avslutning av dette tidsrom, ble katalysatoren fjernet ved filtrering, og filtratet ble fridd fra løsningsmidlet ved avdestillering under redusert trykk. Destillasjonsresten ble blandet med etanol, og blandingen ble underkastet azeotropisk destillering. Destillasjonsresten ble oppløst i en blanding av metylenklorid, og etanol og den resulterende- løsning ble filtrert gjennom et membranfilter. Filtratet ble fridd fra løsningsmidlet ved avdestillering under redusert, trykk og inndampingsresten ble frysetørret fra benzen, for å gi 263 mg av tittelforbindelsen i form av et fargeløst pulver.

Eksempel 6

N4- acetyl- 2' - cyano- 2' - deoksy- 5' - 0- palmitoylr- 1-/ 3- D- arabino-

furanosylcytos in

6( a) N4- acetyl- 2'- cyano- 2'- deoksy- 5'- O- dimetoksytrityl-

1- g- D- arabinofuranosylcytosin

1,73 g (5,097 mmol) dimetoksytritylklorid ble tilsatt til en løsning av 1,0 g (3,398 mmol) N<4->acetyl-2'-cyano-2'-deoksy-1-jS-D-arabinofuranosylcytosin i 25 ml pyridin, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur og deretter tillatt å stå over natten ved samme temperatur. Ved avslutning av dette tidsrom, ble løsningsmidlet fjernet ved hjelp av avdestillering under redusert trykk, og destillasjonsresten ble blandet med etylacetat og vann. Det organiske lag ble separert, vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og destillasjonsresten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel, ved anvendelse av en 95:5 volumetrisk blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel, for å gi 1,90 g av en fraksjon som i hovedsak bestod av tittelforbindelsen.

NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 270 MHz), 6 ppm:

10,96 (1H, singlett)

8.23 (1H, dublett, J = 7,8 Hz)

7.24 - 7,41 (10H, multiplett)

7,11 (1H, dublett, J = 7,8 Hz)

6,88 - 6,92 (5H, multiplett)

6,37 (1H, dublett, J = 5,9 Hz)

6,28 (1H, dublett, J = 7,3 Hz)

4,57 - 4,62 (1H, multiplett)

3,93 - 3,99 (2H, multiplett)

3,75 (6H, singlett)

3,31 - 3,41 (2H, multiplett)

2,11 (3H, singlett).

6( b) N4- acetyl- 3'- 0- tert- butyldimetylsilyl- 2'- cyano- 2'-

deoksy- 1- g- D- arabinofuranosylcytosin

4,22 g (28 mmol) tert-butyldimetylsilylklorid og 2,17 g (31,84 mmol) imidazol ble tilsatt til en løsning av 1,90 g (3,18 mmol) N<4->acetyl-2'-cyano-2'-deoksy-5'-O-dimetoksytrityl-l-/3-D-arabinofuranosylcytosin [fremstilt som beskrevet i trinn (a) i det foregående] i 150 ml dimetylformamid, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i syv timer og deretter tillatt å stå over natten ved samme temperatur. Ved avslutning av dette tidsrom, ble løsningsmidlet fjernet ved avdestillering under redusert trykk, og den resulterende destillasjonsrest ble blandet med vann som inneholdt 80 vol% eddiksyre. Blandingen ble deretter oppvarmet under tilbake-løpskjøling i 15 minutter, hvoretter løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og destillasjonsresten ble opp-løst i etylacetat. Den resulterende løsning ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og med en mettet vandig løsning av natriumklorid, i nevnte rekkefølge. Løsningen ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og deretter ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Destillasjonsresten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel, ved anvendelse av en 99:1 volumetrisk blanding av

metylenklorid og metanol som elueringsmiddel, for å gi 0,89 g av tittelforbindelsen i form av et skum.

NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 270 MHz), 6 ppm:

10,96 (1H, singlett)

8,33 (1H, dublett, J = 7,8 Hz)

7,27 (1H, dublett, J = 7,8 Hz)

6,24 (1H, dublett, J = 7,3 <Hz>)

5,26 - 5,30 (1H, multiplett)

4,61 (1H, triplett, J = 7,3 Hz)

<4>'<01> (1H, triplett, J = 7,3 Hz)

3,56 - 3,89 (3H, multiplett)

2,11 (3H, singlett)

0,89 (9H, singlett)

0,12 - 0,15 (6H, multiplett).

6( c) N4- acetyl- 3'- O- tert- butyldimetylsilyl- 2'- cyano-2'- deoksy- 5'- Q- palmitoyl- i- lf- p- arabinofuranosylcytosin

0,90 ml (2,94 mmol) palmitylklorid ble under isavkjøling tilsatt til en løsning av 0,60 g (1,47 mmol) N<4->acetyl-3'-0-tert-butyldimetylsilyl-2' -cyano-2' -deoksy-l-jS-D-arabinofuranosylcytosin [fremstilt som beskrevet i trinn (b) i det foregående] i 30 ml pyridin, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 3,5 timer. Ved avslutning av dette tidsrom, ble løsningsmidlet fjernet ved avdestillering under redusert trykk, og destillasjonsresten ble blandet med en blanding av etylacetat og vann. Det organiske lag ble separert, vasket med 0,1 N vandig saltsyre, med en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og med en mettet vandig løsning av natriumklorid, i nevnte rekkefølge og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet ved avdestillering under redusert trykk, og destillasjonsresten ble renset ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel, ved anvendelse av en 97:3 volumetrisk blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel, for å gi 0,35 g av tittelforbindelsen i form av et skum.

NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 270 MHz), 6 ppm:

10,99 (1H, singlett)

8,08 (1H, dublett, J = 7,8 Hz)

7,3 0 (1H, dublett, J = 7,8 Hz)

6,27 (1H, dublett, J = 7,8 Hz)

4,69 (1H, triplett, J = 7,3 Hz)

4.22 - 4,38 (2H, multiplett)

4,02 - 4,09 (2H, multiplett)

2,37 (2H, triplett, J = 7,3 Hz)

2,12 (3H, singlett)

1,51 - 1,56 (2H, multiplett)

1.23 (24H, singlett)

0,83 - 0,88 (12H, multiplett)

0,14 (6H, dublett, J = 8,3 Hz).

6 ( d) N4- acetyl- 2' - cyano- 2' - deoksy- 5' - 0- palmitoyl.- 1-/ 3- D-

arabinofuranosylcytosin

0,02 ml (0,356 mmol) eddiksyre og 186 mg (0,711 mmol) tetrabutylammoniumfluorid ble, under isavkjøling og under en strøm av nitrogen, tilsatt til en løsning av 0,23 g (0,356 mmol) N<4->acetyl-3'-O-tert-butyldimetylsilyl-2'-deoksy-5'-0-palmityl-l-/3-D-arabinofuranosylcytosin [fremstilt som beskrevet i trinn (c) i det foregående] i 5 ml tetrahydrofuran, og den resulterende blanding ble omrørt i to timer fremdeles under isavkjøling. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved avdestillering under redusert trykk, og destillasjonsresten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel, ved anvendelse av en 97:3 volumetrisk blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det ubearbeidede produkt som således fremkom, ble omkrystallisert fra benzen for å gi 176 mg av tittelforbindelsen i form av tynne, hvite nåler.

NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 270 MHz), 6 ppm:

10,98 (1H, singlett)

8,07 (1H, dublett, J = 7,8 Hz)

7,29 (1H, dublett, J = 7,3 Hz)

6,38 (1H, dublett, J = 5,9 Hz)

6,23 (1H, dublett, J = 7,3 Hz)

3,92 - 4,51 (5H, multiplett)

2,35 (2H, triplett, J = 7,3 Hz)

2,11 (3H, singlett)

1,50 - 1,55 (2H, multiplett)

1,22 (24H, singlett)

0,83 - 0,88 (3H, multiplett).

Eksempel 7

2'- cyano- 2'- deoksy- 3'- O-pa lmitoyl- l- ff- D- arabinofuranosylcytosin 7( a) 2' - cyano- 2'- deoksy- N4- 5'- 0- bis-( dimetoksytrityl)-

1 - 6 - D- arabinofuranosylcytosin

En blanding av 2,0 g (6,93 mmol) 2'-cyano-2'-deoksy-l-/3-D-arabinofuranosylcytosin-monohydroklorid og pyridin ble destillert azeotropisk, og destillasjonsresten ble oppløst i 50 ml pyridin. 3,52 g (10,4 mmol) dimetoksytritylklorid ble tilsatt til løsningen, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i to timer i nitrogenatmosfære. Ved avslutning av dette tidsrom, ble løsningsmidlet fjernet ved hjelp av avdestillering under redusert trykk, og destillasjonsresten ble oppløst i etylacetat. Denne løsning ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved avdestillering under redusert trykk, og destillasjonsresten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel, ved anvendelse av en 95:5 volumetrisk blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel, for å gi 2,5 g av tittelforbindelsen i form av et skum.

NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 270 MHz), 5 ppm:

8,50 (1H, bred singlett)

7,65 (1H, dublett, J = 7,3 Hz)

7,10 - 7,37 (17H, multiplett)

6,81 - 6,91 (10H, multiplett)

6,23 (1H, dublett, J = 6,8 Hz)

6,15 (1H, dublett, J = 7,3 Hz)

4,47 - 4,49 (1H, multiplett)

3,81 - 3,84 (2H, multiplett)

3,28 (2H, bred singlett)

3,72 - 3,74 (12H, multiplett).

7 ( b) 2 ' - cyano- 27 - deoksy- 3 7 - 0-palmitoy l. - 1 - B - D - arablnof uranosyl - cytosin

1,90 ml (6,18 mmol) palmitylklorid og 60 mg (0,49 mmol) dimetylaminopyridin ble tilsatt til en løsning av 2,12 g (2,47 mmol) 27 -cyano-27 -deoksy-N4-57 -O-bis- (dimetoksytrityl) -l-/?-D-arabinofuranosylcytosin [fremstilt som beskrevet i trinn (a) i det foregående] i 100 ml pyridin, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i fire timer. Ved avslutning av dette tidsrom, ble 0,38 mg (1,24 mmol) palmitylklorid og 20 mg (0,07 mmol) dimetylaminopyridin tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 2,5 time, hvoretter løsningsmidlet ble fjernet ved hjelp av avdestillering under redusert trykk. Destillasjonsresten ble oppløst i etylacetat, og den resulterende løsning ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid. Den ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsningsmidlet ble fjernet ved avdestillering under redusert trykk, og destillasjonsresten ble blandet med 140 ml vann som inneholdt 90 vol% eddiksyre. Blandingen ble oppvarmet ved 60°C i én time, og deretter ble løs-ningsmidlet fjernet ved avdestillering under redusert trykk. Destillasjonsresten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel, ved anvendelse av en 90:10 volumetrisk blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. De fraksjoner som inneholdt tittelforbindelsen ble oppsamlet og konsentrert

ved avdamping under redusert trykk for å gi 0,85 g av en inndampingsrest som ble omkrystallisert fra 6 ml metanol for å gi 27 0 mg av tittelforbindelsen i form av tynne, hvite nåler.

NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 270 MHz), <5 ppm:

7,82 (1H, dublett, J = 7,3 Hz)

7,32 (1H, bred singlett)

7,27 (1H, bred singlett)

6,12 (1H, dublett, J = 6,8 Hz)

5,79 (1H, dublett, J = 7,3 Hz)

5,40 - 5,44 (1H, multiplett)

5,18 - 5,22 (1H, multiplett)

4,03 - 4,12 (2H, multiplett)

3,57 - 3,75 (2H, multiplett)

2,34 - 2,39 (2H, triplett, J = 7,3 Hz)

1,51 - 1,56 (2H, triplett, J = 6,8 Hz)

1,24 (24H, singlett)

0,83 - 0,89 (3H, multiplett).

Eksempel 8

2 ' - cyano- 27 - deoksy- 37 , 57 - di- O-pa^ito yl- l- fl- D- arabinofuranosylcytosin

8( a) 2'- cyano- 27- deoksy- N4-( 2, 2, 2- trikloretyloksykarbonyl)-1 - 6 - D - arabinofuranosylcytos in

4,42 ml klortrimetylsilan ble tilsatt, ved 0°C og i nitrogenatmosfære, til en løsning av 2,00 g 27-cyano-2 7-deoksy-1-/3-D-arabinofuranosylcytosin-monohydroklorid i 35 ml pyridin, og den resulterende blanding ble omrørt i to timer, hvoretter 4,65 ml 2, 2,2 -trikloretylklorformat ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur, hvoretter den ble blandet med 15 ml vann, omrørt i to timer og ekstrahert med metylenklorid. Ekstrakten ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet ved avdestillering under redusert trykk. Destillasjonsresten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel, ved anvendelse av en 95:5 volumetrisk blanding av metylenklorid og metanol som

elueringsmiddel, for å gi 2,35 g av tittelforbindelsen i form av tynne hvite nåler.

NMR-spektrum ((CD3OD + CDCI3, 270 MHz), 6 ppm:

8,48 (1H, dublett, J = 8 Hz)

7,37 (1H, dublett, J = 8 Hz)

6,27 (1H, dublett, J = 7 Hz)

4,92 (2H, singlett)

4,61 (1H, triplett, J = 7 Hz)

3,70 - 4,10 (12H, multiplett).

8 ( b) 2' - cyano- 2' - deoksy- 3' - 5' - di- O- paMitoyi- N4- ( 2, 2, 2-

trikloretoksykarbonyl)- 1- g- D- arabinofuranosylcytosin

7 mg 4-dimetylaminopyridin, 575 mg dicykloheksylkarbodiimid og 716 mg palmitinsyre ble tilsatt til en løsning av 542 mg 2'-cyano-2'-deoksy-N<4->(2,2,2-trikloretyloksy-karbonyl)-1-Æ-D-arabinofuranosylcytosin [fremstilt som i trinn (a) i det foregående] i 16 ml tetrahydrofuran, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 7,5 timer i nitrogenatmosfære. 366 mg palmitinsyre og 263 mg dicykloheksylkarbodiimid ble deretter tilsatt blandingen, som deretter ble omrørt over natten ved romtemperatur. Ved avslutning av dette tidsrom, ble 163 mg palmitinsyre og 132 mg dicykloheksylkarbodiimid tilsatt reaksjonsblandingen, og blandingen ble omrørt i ytterligere fire timer. Det resulterende bunnfall ble filtrert fra og filtratet ble fridd fra løsningsmidlet ved hjelp av destillering under redusert trykk. Destillasjonsresten ble oppløst i tetrahydrofuran, og det resulterende bunnfall ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert ved avdamping under redusert trykk, og inndampingsresten ble oppløst i etylacetat. Det resulterende bunnfall ble igjen fjernet ved filtrering. Filtratet ble vasket med 0,1 N vandig saltsyre og med en mettet vandig løsning av natriumklorid i nevnte rekkefølge og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet ved avdestillering under redusert trykk, og destillasjonsresten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel, ved anvendelse av en 3:1 volumetrisk blanding av cykloheksan og etylacetat som elueringsmiddel, for å gi 70 mg av tittelforbindelsen i form av et ????.

NMR-spektrum (CDCI3, 270 MHz), 6 ppm:

8,03 (1H, dublett, J = 7 Hz)

7,35 (1H, dublett, J = 7 Hz)

6,15 (1H, dublett, J = 5 Hz)

5,43 (1H, dublett, J = 2 Hz)

4,85 (2H, singlett)

4,60 (1H, dublett av dubletter, J = 13 & 3 Hz)

4.42 (1H, dublett av dubletter, J = 13 & 3 Hz)

4,33 (1H, multiplett)

4,03 (1H, dublett, J = 5 Hz)

2.43 (2H, triplett, J = 7 Hz)

2,38 (2H, triplett, J = 7 Hz)

1,50 - 1,60 (4H, multiplett)

1,10 - 1,40 (48H, multiplett)

0,88 (6H, triplett, J = 7 Hz).

8 ( c) 2' - cyano- 2' - deoksy- 3 ' . 5' - di- 0-p a3mitayl,- i-/ 3- D- arabinofuranosylcytosin

16,3 ml 1 M vandig løsning av natriumdihydrogenfosfat og 358 mg sinkstøv ble tilsatt til en løsning av 355 mg 2'-cyano-2'-deoksy-3'-5'-di-0-palmitoyl-N<4->(2,2,2-trikloretoksykarbo-nyl)-1-Æ-D-arabinofuranosylcytosin [fremstilt som beskrevet i trinn (b) i det foregående] i 16,5 ml tetrahydrofuran, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i to timer, hvoretter den ble tillatt å stå over natten i kjøleskap. Ved avslutning av dette tidsrom, ble løsningsmidlet fjernet ved avdestillering under redusert trykk, og den resulterende inndampingsrest ble ekstrahert med en 2:1 volumetrisk blanding av metylenklorid og metanol, under oppvarming. Utfelt materiale ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble fritt fra løs-ningsmidlet ved avdestillering under redusert trykk. Destillasjonsresten ble oppløst i metylenklorid, og den resulterende løsning ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesi-

umsulfat og konsentrert ved avdamping under redusert trykk, for gi fargeløse krystaller, som ble omkrystallisert fra etanol for å gi 170 g av tittelforbindelsen. Moderluten ble konsentrert ved avdamping under redusert trykk, og inndampingsresten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel, ved anvendelse av en 95:5 volumetrisk blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel for å gi 51 mg av tittelforbindelsen i form av hvite nåler.

NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz), 6 ppm:

7,70 (1H, dublett, J = 7 Hz)

5,78 (1H, dublett, J = 7 Hz)

6,17 (1H, dublett, J = 5 Hz)

5,40 (1H, dublett, J = 3 Hz)

4,59 (1H, dublett av dubletter, J = 12 & 3 Hz)

4,40 (1H, dublett av dubletter, J = 12 & 4 Hz)

4,26 (1H, multiplett)

3,93 (1H, dublett, J = 5 Hz)

2,43 (2H, triplett, J = 7 Hz)

2,37 (2H, triplett, J = 7 Hz)

1,50 - 1,70 (4H, multiplett)

1,10 - 1,40 (48H, multiplett)

0,88 (6H, triplett, J = 7 Hz).

Eksempel 9

2 ' - cyano- 2' - deoksy- N4- heksanoyl- l-) g- D- arabinofuranosylcytosin 4 ml dimetylformamid ble tilsatt til en blanding av 1,00 g (4 mmol) 2'-cyano-2'-deoksy-l-Æ-D-arabinofuranosylcytosin [fremstilt som beskrevet i eksempel 1(a) i det foregående] og 1,29 g (6 mmol) heksansyreanhydrid, og den resulterende blanding ble omrørt i et oljebad som ble holdt ved 100°C i 30 minutter. Ved avslutning av dette tidsrom, ble løsningsmidlet fjernet ved avdestillering under redusert trykkm, og destillasjonsresten ble blandet med 100 ml diisopropyleter og triturert ved anvendelse av en ultralydvibrator. Det uløselige ble oppsamlet ved filtrering og tørket ved avdamping under redusert trykk. Det ble deretter oppsamlet i en liten mengde blanding av metylenklorid og metanol. Løsningen ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel, ved anvendelse av en 99:1 volumetrisk blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel for å gi 0,88 g av tittelforbindelsen i form av et skum.

NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 270 MHz), 6 ppm:

10,92 (1H, singlett)

8,36 (1H, dublett, J = 7,8 Hz)

7,29 (1H, dublett, J = 7,3 Hz)

6,26 (1H, dublett, J = 5,4 Hz)

6,21 (1H, dublett, J = 6,8 Hz)

5,23 (1H, triplett, J = 5,4 Hz)

4,43 (1H, kvartett, J = 7,3 & 13,2 Hz)

3,59 - 3,93 (4H, multiplett)

2,40 (2H, triplett, J = 7,3 Hz)

1,50 - 1,61 (2H, multiplett)

1,23 - 1,33 (4H, multiplett)

0,87 (3H, triplett, J = 6,8 Hz).

Eksempel 10

2' -cyano-N4-dekanoyl-2' -deoksy-l-/?-D-arabinofuranosylcytosin

4 ml dimetylformamid ble tilsatt til en blanding av 1,00 g (4 mmol) 2'-cyano-2'-deoksy-l-Æ-D-arabinofuranosylcytosin [fremstilt som beskrevet i eksempel l(a) i det foregående] og 1,96 g (6 mmol) dekansyreanhydrid, og den resulterende blanding ble omrørt i et oljebad som ble holdt ved 100°C i 3 0 minutter. Ved avslutning av dette tidsrom, ble løsningsmidlet fjernet ved avdestillering under redusert trykk, og destillasjonsresten ble blandet med 100 ml diisopropyleter og triturert ved anvendelse av en ultralydvibrator. Det uløselige ble oppsamlet ved filtrering og tørket ved avdamping under redusert trykk, hvoretter det ble oppløst i en liten mengde blanding av metylenklorid- og metanol. Løsningen ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel, ved anvendelse av en 99:1 volumetrisk blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel for å gi 1,06 g av tittelforbindelsen i form av tynne, hvite nåler.

NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 270 MHz), 5 ppm:

10,91 (1H, singlett)

8,36 (1H, dublett, J = 7,3 Hz)

7,29 (1H, dublett, J = 7,8 Hz)

6,2 6 (1H, dublett, J = 5,4 Hz)

6,21 (1H, dublett, J = 7,3 Hz)

5.24 (1H, triplett, J = 5,4 Hz)

4,43 (1H, kvartett, J = 7,3 & 12,7 Hz)

3,60 - 3,93 (4H, multiplett)

2,40 (2H, triplett, J = 7,3 Hz)

1,54 (2H, triplett, J = 6,8 Hz)

1.25 (12H, bred singlett)

0,83 - 0,88 (3H, multiplett).

Eksempel 11

2' -cyano-2'-deoksy-N4-lauroyl-l-Æ-D-arabinofuranosylcytosin

4 ml dimetylformamid ble tilsatt til en blanding av 1,00 g (4 mmol) 2'-cyano-2'-deoksy-l-Ø-D-arabinofuranosylcytosin [fremstilt som beskrevet i eksempel Ka) i det foregående] og 2,30 g (6 mmol) laurylsyreanhydrid, og den resulterende blanding ble omrørt i et oljebad som ble holdt ved 100°C i 30 minutter. Ved avslutning av dette tidsrom, ble løsningsmidlet fjernet ved avdestillering under redusert trykk, og den resulterende destillasjonsrest ble blandet med 100 ml diisopropyleter og triturert ved anvendelse av en ultralydvibrator. Det uløselige ble oppsamlet ved filtrering og blandet med 100 ml metanol. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling og deretter filtrert gjennom et membranfilter. Filtratet ble tillatt å stå over natten i kjøleskap, og de krystaller som skilte seg ut ble oppsamlet ved filtrering for å gi 72 g av tittelforbindelsens første krystaller. Moderluten ble deretter fridd fra løsningsmidlet ved avdamping under redusert trykk, for å gi 1,85 g inndampingsrest, som ble oppløst i 20 ml metanol under oppvarming. Løsningen ble tillatt å stå i kjøleskap for å gi ytterligere 663 mg sekundære krystaller av tittelforbindelsen. Moderluten ble deretter konsentrert ved avdamping under redusert trykk for gi 1,10 g av en inndampingsrest, som ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel, ved anvendelse av en 98:2 volumetrisk blanding av metylenklorid og-metanol som elueringsmiddel, for å gi ytterligere 0,47 g av tittelforbindelsen i form av krystaller.

NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 270 MHz), 6 ppm:

10,92 (1H, singlett)

8,36 (1H, dublett, J = 7,8 Hz)

7,29 (1H, dublett, J = 7,3 Hz)

6,28 (1H, bred singlett)

6,21 (1H, dublett, J = 7,3 Hz)

5,25 (1H, bred singlett)

4,44 (1H, triplett, J = 6,8 Hz)

3,61 - 3,94 (4H, multiplett)

2,40 (2H, triplett, J = 7,3 Hz)

1,52 - 1,57 (2H, multiplett)

1,24 (16H, singlett)

0,85 (3H, triplett, J = 6,8 Hz).

Eksempel 12

2' - cyano-2' -deoksy-N4-stearoyl-1-/3-D-arabinof uranosylcytosin

2,5 ml dimetylformamid ble tilsatt til en blanding av 0,63 g (2,5 mmol) 2'-cyano-2'-deoksy-l-/?-D-arabinofuranosylcytosin [fremstilt som beskrevet i eksempel l(a) i det foregående] og 1,44 g (2,61 mmol) stearinsyreanhydrid, og den resulterende blanding ble omrørt i et oljebad som ble holdt ved 100°C i 30 minutter. Ved avslutning av dette tidsrom, ble løsningsmidlet

fjernet ved avdestillering under redusert trykk, og destillasjonsresten ble blandet med 100 ml diisopropyleter og triturert ved anvendelse av en ultralydvibrator. Det uløselige ble oppsamlet ved filtrering og tørket ved avdamping under redusert trykk, hvoretter det ble blandet med 110 ml metanol. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling og deretter tillatt å stå over natten i kjøleskap. De krystaller som skilte seg ut, ble oppsamlet ved filtrering og tørket ved avdamping under redusert trykk, for å gi 886 mg av tittelforbindelsen i form av tynne, hvite nåler.

NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 270 MHz), 6 ppm:

10,91 (1H, singlett)

8,36 (1H, dublett, J = 7,8 Hz)

7,29 (1H, dublett, J = 7,3 Hz)

6,25 - 6,27 (1H, multiplett)

6.21 (1H, dublett, J = 7,3 Hz)

5.22 - 5,25 (1H, multiplett)

4,40 - 4,47 (1H, multiplett)

3,60 - 3,93 (4H, multiplett)

2,40 (2H, triplett, J = 7,3 Hz)

1,54 (2H, bred singlett)

1.23 (28H, bred singlett)

0,83 - 0,88 (3H, multiplett.

Eksempel 13

2' -cyano-2' -deoksy-N4-dokosanoyl-l-/3-D-arabinofuranosylcytosin

4 ml dimetylformamid ble tilsatt til en blanding av 1,00 g (4 mmol) 2'-cyano-2'-deoksy-l-Æ-D-arabinofuranosylcytosin [fremstilt som beskrevet i eksempel l(a) i det foregående] og 3,98 g (6 mmol) dokosansyreanhydrid, og den resulterende blanding ble omrørt i et oljebad som ble holdt ved 100°C i 30 minutter. Ved avslutning av dette tidsrom, ble løsningsmidlet fjernet ved avdestillering under redusert trykk, og destillasjonsresten ble blandet med 100 ml diisopropyleter og triturert ved anvendelse av en ultralydvibrator. Det uløselige ble oppsamlet ved filtrering og tørket ved avdamping under redusert trykk. Den fremgangsmåte som er beskrevet i det foregående ble gjentatt ved anvendelse av ytterligere 100 ml diisopropyleter. Det uløselige ble oppløst i 40 ml etylacetat under oppvarming og tillatt å stå over natten ved romtemperatur. De krystaller som skilte seg ut ble oppsamlet ved filtrering. De ble deretter opparbeidet ved anvendelse av 80 ml etylacetat og ved anvendelse av den samme fremgangsmåte som beskrevet i det foregående (oppvarming, henstand og filtrering), for å gi 1,575 g at tittelforbindelsen i form av krystaller.

NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 270 MHz), 6 ppm:

10,91 (1H, singlett)

8,3 6 (1H, dublett, J = 8,3 Hz)

7,29 (1H, dublett, J = 7,8 Hz)

6,26 - 6,28 (1H, multiplett)

6,21 (1H, dublett, J = 6,8 Hz)

5,23 (1H, bred singlett)

4,41 - 4,46 (1H, multiplett)

3,62 - 3,93 (4H, multiplett)

2.40 (2H, triplett, J = 6,8 Hz)

1.41 - 1,53 (2H, multiplett)

1,12 - 1,23 (36H, multiplett)

0,83 - 0,85 (3H, multiplett).

Eksempel 14

N4- ( 12- aminododekanoyl) - 2' - cyano- 2' - deoksy- 1-/ 3- D- arabino-furanosylcvtosin- monohydroklorid

14( a) N4- tert- butoksykarbonylaminododekanoyl- 2'- cyano-2' - deoksy- 3'. 5 '- 0 -( 1 . 1 . 3 , 3- tetraisopropyldisiloksan- l, 3-diyl)- 1 - 8 - D- arabinofuranosylcytosin

En blanding av 148,4 mg (0,3 mmol) 2'-cyano-2'-deoksy-3 ' , 5 ' -0- (1,1,3, 3-tetraisopropyldisiloksan-l, 3-diyl) -1-/3-D-arabinofuranosylcytosin [fremstilt som beskrevet i eksempel Kb) i det foregående] og 378,5 mg (1,2 mmol) N-(tert-butoksy-karbonyl) -aminododekansyre ble blandet med benzen og tørket ved hjelp av azeotropisk destillasjon, og den gjenværende blanding ble oppløst i 3 ml tetrahydrof uran.- 247, 6 mg (1,2 mmol) dicykloheksylkarbodiimid og 12 mg (0,09 mmol) dimetylaminopyridin ble tilsatt til løsningen, og den resulterende blanding ble omrørt ved 50°C i en periode på 2 timer og 20 minutter i nitrogenatmosfære. Det uløselige fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert ved avdamping under redusert trykk. Inndampingsresten ble blandet med 50 ml 5%

(vekt/vol) vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, og deretter omrørt ved romtemperatur i 3 0 minutter. Ved avslutning av dette tidsrom, ble reaksjonsblandingen ekstrahert med 50 ml etylacetat. Ekstrakten ble vasket én gang med 50 ml 5%

(vekt/vol) vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved avdestillering under redusert trykk, for å gi 0,69 g destillasjonsrest, som ble renset ved kolonnekromatografi gjennom 30 g silikagel (230-400 mesh), ved anvendelse av metylenklorid som inneholdt 1-3 vol% metanol som elueringsmiddel, for å gi 193,2 mg (81% utbytte) av tittelforbindelsen i form av et skum.

NMR-spektrum (CDCI3, 270 MHz), 6 ppm:

9,97 (1H, bred singlett)

8,03 (1H, dublett, J = 7,92 Hz)

7,55 (1H, dublett, J = 7,92 Hz)

6,37 (1H, dublett, J = 6,60 Hz)

4,64 (1H, dublett av dubletter, J = 7,92 & 7,92 Hz)

4,55 (1H, bred singlett)

4,21 - 4,04 (2H, multiplett)

3,90 (1H, dublett av dubletter, J = 7,92 & 2,85 Hz)

3,77 (1H, dublett av dubletter, J = 6,60 & 8,58 Hz)

3,14 - 3,04 (2H, multiplett)

2,64 - 2,42 (2H, multiplett)

1,72 - 1,62 (2H, multiplett)

1,45 (9H, singlett)

1,26 (16H, bred singlett)

1,50 - 0,95 (28H, multiplett).

14(b) N<4->tert-butoksykarbonylaminododekanoyl-2'-cyano-2'- deoksy- l- fi- D- arabinofuranosylcytosin

13 /xl (0,235 mmol) eddiksyre og en løsning av 0,47 ml (0,47 mmol) tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran ble tilsatt til en løsning av 186,5 mg (0,235 mmol) N<4->tert-butoksykarbonylaminododekanoyl-2'-cyano-2'-deoksy-3',5'-0-(1,1,3,3-tetraisopropyldisiloksan-l,3-diyl)-1-Æ-D-arabinofuranosylcytosin [fremstilt som beskrevet i trinn (a) i det foregående] i 0,47 ml tetrahydrofuran, og den resulterende blanding ble omrørt grundig i 30 minutter under isavkjøling, i argonatmosfære. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved avdestillering under redusert trykk, og destillasjonsresten ble oppløst i 20 ml etylacetat. Denne løsning ble vasket med 20 ml mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvoretter løsningsmidlet ble fjernet ved avdestillering under redusert trykk. Destillasjonsresten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom 10 g silikagel (230-400 mesh), ved anvendelse av metylenklorid som inneholdt 3-4 vol% metanol som elueringsmiddel, for å gi 122,4 mg (95% utbytte) av tittelforbindelsen i form av et skum.

NMR-spektrum (CDCI3<+><D>2<0,> 270 MHz), 6 ppm:

8,26 (1H, dublett, J = 7,91 Hz)

7,55 (1H, dublett, J = 7,91 Hz)

6,24 (1H, dublett, J = 6,60 Hz)

4,75 - 4,68 (1H, multiplett)

4,10 - 3,83 (4H, multiplett)

3,12 - 3,03 (2H, multiplett)

2,48 - 2,38 (2H, multiplett)

1,70 - 1,55 (2H, multiplett)

1,44 (9H, singlett)

1,24 (16H, bred singlett).

14 ( c) N4- ( 12- aminododekanoyl) - 2' - cyano- 2' - deoksy- l-/ 6- D-arabinofuranosylcytosin- monohydroklorid

1,5 ml 4N dioksanløsning av saltsyre ble tilsatt til en løsning av 63,8 mg (0,116 mmol) N<4->tert-butoksykarbonylaminododekanoyl-2'-cyano-2'-deoksy-l-Æ-D-arabinofuranosylcytosin [fremstilt som beskrevet i trinn (a) i det foregående] i 10,5 ml dioksan, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i én time, hvoretter 1,5 ml 4 N dioksanløsning av hydrogenklorid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i

to timer, og deretter ble løsningsmidlet fjernet ved avdestillering under redusert trykk. Den resulterende inndampingsrest ble renset ved kolonnekromatografi gjennom en "Lobar"-kolonne (Gro /Se B) , ved anvendelse av vann som inneholdt 20 vol% acetonitril som elueringsmiddel, for å gi 15,7 mg (28% utbytte) av tittelforbindelsen i form av et hvitt pulver.

Eksempel 15

2' - cyano- 2' - deoksy- N4- heptadekanoyl- l-./ 3- D- arabinofuranosylcytosin

290 fil klortrimetylsilan ble ved 0°C og i nitrogenatmosfære, tilsatt til en løsning av 116 mg 2'-cyano-2'-

deoksy-l-/S-D-arabinofuranosylcytosin [fremstilt som beskrevet 1 eksempel 1(a) i det foregående] i pyridin, og den resulterende blanding ble omrørt i to timer, hvoretter 755 fil heptadekanoylklorid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omr-ørt over natten ved romtemperatur, hvoretter den ble fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Ekstrakten ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter ble løs-ningsmidlet fjernet ved avdestillering under redusert trykk. Destillasjonsresten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel, ved anvendelse av en 1:4 volumetrisk blanding av cykloheksan og etylacetat som elueringsmiddel. Det resulterende ubearbeidede produkt ble omkrystallisert fra etylacetat, for å gi 94 mg av tittelforbindelsen i form av krystaller.

NMR-spektrum (CD3OD + CDCI3, 270 MHz), 6 ppm:

8,42 (1H, dublett, J = 8 Hz)

7,56 (1H, dublett, J = 8 Hz)

6,27 (1H, dublett, J = 7 Hz)

4,61 (1H, triplett, J = 6 Hz)

3,70 - 4,10 (12H, multiplett)

2,45 (2H, triplett, J = 7 Hz)

1,70 (2H, kvintett, J = 7 Hz)

1,20 - 1,50 (26H, multiplett)

0,89 (3H, triplett, J = 7 Hz) .

Eksempel 16

2 ' -cyano-2 ' -deoksy-N4-oktanoyl-l-/?-D-arabinofuranosylcytosin

Ved å følge en fremgangsmåte som tilsvarer den som er beskrevet i eksempel 9, men ved anvendelse av en ekvivalent mengde oktansyreanhydrid i stedet for heksansyreanhydrid, fremkom 0,95 g av tittelforbindelsen i form av tynne, hvite nåler.

NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 270 MHz), 5 ppm:

10,91 (1H, bred singlett)

8,3 6 (1H, dublett, J = 7,3 Hz)

7,29 (1H, dublett, J = 7,3 Hz)

6,25 (1H, dublett, J = 5 Hz)

6.22 (1H, dublett, J = 7 Hz)

5.23 (1H, dublett, J = 5 Hz)

4.44 (1H, dublett av tripletter, J = 5 & 7 Hz)

3,91 (1H, triplett, J = 7 Hz)

3,60 - 3,90 (3H, multiplett)

2,40 (2H, triplett, J = 7 Hz)

1.45 - 1,65 (2H, multiplett)

1,10 - 1,40 (8H, multiplett)

0,86 (3H, triplett, J = 7 Hz).

Eksempel 17

2' - cyano- 2' - deoksy- N4- tetradekanoyl- l- j6- D- arabinofuranosylcytosin

Ved å følge en fremgangsmåte som tilsvarte den som er beskrevet i eksempel 9, men ved anvendelse av en ekvivalent mengde tetradekansyreanhydrid i stedet for heksansyreanhydrid, fremkom 1,05 g av tittelforbindelsen i form av tynne, hvite nåler.

NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 270 MHz), 6 ppm:

10,90 (1H, bred singlett)

8,3 6 (1H, dublett, J = 7,5 Hz)

7,29 (1H, dublett, J = 7,5 Hz)

6,25 (1H, dublett, J = 6 Hz)

6,21 (1H, dublett, J = 7 Hz)

4,43 (1H, dublett av tripletter, J = 6 & 7 Hz)

3,90 (1H, triplett, J = 7 Hz)

3,59 - 3,86 (3H, multiplett)

2,39 (2H, triplett, J = 7 Hz)

1,45 - 1,65 (2H, multiplett)

1,10 - 1,40 (20H, multiplett)

0,85 (3H, triplett, J = 7 Hz).

Eksempel 18

2 ' - cyano- 27 - deoksy- N4- pentadekanoyl- l-/ 6- D- arabinofuranosylcytosin

Ved å følge en fremgangsmåte som tilsvarte den som er beskrevet i eksempel 9, men ved anvendelse av en ekvivalent mengde pentadekansyreanhydrid i stedet for heksansyreanhydrid, fremkom 0,96 g av tittelforbindelsen i form av tynne, hvite nåler.

NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 270 MHz), 6 ppm:

10,90 (1H, bred singlett)

8,3 6 (1H, dublett, J = 7 Hz)

7,29 (1H, dublett, J = 7 Hz)

6,25 (1H, dublett, J = 6 Hz)

6.21 (1H, dublett, J = 7 Hz)

5.22 (1H, dublett, J = 5 Hz)

4,43 (1H, dublett av tripletter, J = 5 & 7 Hz)

3,91 (1H, triplett, J = 7 Hz)

3,81 - 3,87 (1H, multiplett)

3,76 & 3,62 (hver 1H, doblet dublett av dubletter, J = 12,

5 & 3, & J = 12, 5 & 4 Hz)

2,40 (2H, triplett, J = 7 Hz)

1,50 - 1,60 (2H, multiplett)

1,10 - 1,40 (22H, multiplett)

0,85 (3H, triplett, J = 7 Hz).

Eksempel 19

2' -cyano-2' -deoksy-N4-ikosanoyl-l-Æ-D-arabinofuranosylcytosin

Ved å følge en fremgangsmåte som tilsvarte den som er beskrevet i eksempel 9, men ved anvendelse av en ekvivalent mengde ikosansyreanhydrid i stedet for heksansyreanhydrid, fremkom 0,56 g av tittelforbindelsen i form av hvite nåler.

NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 270 MHz), 6 ppm:

10,91 (1H, bred singlett)

8,36 (1H, dublett, J = 7,8 Hz)

7,29 (1H, dublett, J = 7,8 Hz)

6,25 (1H, dublett, J = 6 Hz)

6.21 (1H, dublett, J = 7 Hz)

6.22 (1H, dublett, J = 5 Hz)

4,43 (1H, dublett av tripletter, J = 6 & 7 Hz)

3,91 (1H, triplett, J = 7 Hz)

3,60 - 3,90 (3H, multiplett)

2,39 (2H, triplett, J = 7 Hz)

1,50 - 1,60 (2H, multiplett)

1,10 - 1,40 (32H, multiplett)

0,85 (3H, triplett, J = 7 Hz).

Eksempel 20

27 - cyano- 27- deoksy- N4-( 10- metoksyetoksymetoksydekanoyl)-

l-/ 3- D- arabinof uranosylcytosin

En løsning av 1,80 g etoksymaursyre-10-metoksyetoksymet-oksydekansyreanhydrid i 5 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt til en løsning av 899 mg 2<7->cyano-2<7->deoksy-l-/S-D-arabinofuranosylcytosin [fremstilt som beskrevet i eksempel l(a) i det foregående] i 10 ml tørr dimetylformamid, og den resulterende blanding ble omrørt ved 100°C i 1,5 time, mens fuktighet ble holdt borte. Ved avslutning av dette tidsrom, ble løs-ningsmidlet fjernet ved avdestillering under redusert trykk, og den resulterende destillasjonsrest ble triturert med diisopropyleter, ved anvendelse av en spatel til oppstarting av krystallisering. Det krystallinske faste stoff ble brutt opp til fine deler, og deretter tillatt å stå over natten i kjøle-skap. De resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering. De ble oppløst i metylenklorid og renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel, ved anvendelse av metylenklorid som inneholdt 0,5 vol% metanol som elueringsmiddel. De fraksjoner som inneholdt det ønskede produkt ble slått sammen, og løs-ningsmidlet ble fjernet ved avdestillering under redusert trykk. Den resulterende destillasjonsrest ble omkrystallisert fra en blanding av heksan og etylacetat, til frembringelse av 964 g av tittelforbindelsen i form av tynne, hvite nåler.

NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 270 MHz), 6 ppm:

10,91 (1H, bred singlett)

8,34 (1H, dublett, J = 7,5 Hz)

7,29 (1H, dublett, J = 7,5 Hz)

6,25 (1H, dublett, J = 6 Hz)

6.21 (1H, dublett, J = 7 Hz)

5.22 (1H, multiplett)

4,59 (2H, singlett)

4,43 (1H, dublett av tripletter, J = 5 & 7 Hz)

3,91 (1H, triplett, J = 7 Hz)

3,59 - 3,86 (3H, multiplett)

3,55 (2H, multiplett)

3,38 - 3,48 (4H, multiplett)

3,24 (3H, singlett)

2.40 (2H, triplett, J = 7 Hz)

1.41 - 1,62 (4H, multiplett)

1,12 - 1,37 (10H, multiplett).

Eksempel 21

2' - cyano- 2' - deoksy- N4- ( 10- metoksymetoksydekanoyl) - 1-/ 3- D-

arabinofuranosylcytosin

Ved å følge en fremgangsmåte som tilsvarte den som er beskrevet i eksempel 20, men ved anvendelse av en ekvivalent mengde etoksymaursyre-10-metoksymetoksydekansyreanhydrid i stedet for etoksymaursyre-10-metoksyetoksymetoksydekansyrean-hydrid, fremkom 0,956 g av tittelforbindelsen i form av tynne, hvite nåler.

NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 270 MHz), <5 ppm:

10,91 (1H, bred singlett)

8,36 (1H, dublett, J = 7,5 Hz)

7,29 (1H, dublett, J = 7,5 Hz)

6,25 (1H, dublett, J = 6 Hz)

6.21 (1H, dublett, J = 7 Hz)

5.22 (1H, multiplett)

4,43 (1H, dublett av tripletter, J = 5 & 5 Hz)

4,59 (2H, singlett)

3,90 (1H, triplett, J = 7 Hz)

3,58 - 3,87 (3H, multiplett)

3,42 (2H, triplett, J = 7 Hz)

3.23 (3H, singlett)

2.40 (2H, triplett, J = 7 Hz)

1.41 - 1,62 (4H, multiplett)

1,14 - 1,38 (10H, multiplett).

Eksempel 22

2' - cyano- 2' - deoksy- N4- ( 11- metoksykarbonylundekanoyl) - 1-/ 3- D-arabinofuranosylcytosin

Ved å følge en fremgangsmåte som tilsvarte den som er beskrevet i eksempel 20, men ved anvendelse av en ekvivalent mengde etoksymaursyre-ll-metoksykarbonylundekansyreanhydrid i stedet for etoksymaursyre-10-metoksyetoksymetoksydekansyrean-hydrid, fremkom 0,85 g av tittelforbindelsen i form av tynne, hvite nåler.

NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 270 MHz), 5 ppm:

10,91 (1H, bred singlett)

8,36 (1H, dublett, J = 7,8 Hz)

7,29 (1H, dublett, J = 7,8 Hz)

6,25 (1H, dublett, J = 6 Hz)

6.21 (1H, dublett, J = 7 Hz)

5.22 (1H, dublett, J = 5 Hz)

4,43 (1H, dublett av tripletter, J = 6 & 7 Hz)

3,91 (1H, triplett, J = 7 Hz)

3,60 - 3,90 (3H, multiplett)

3,57 (3H, singlett)

2,40 (2H, triplett, J = 7 Hz)

2,28 (2H, triplett, J = 7 Hz)

1,45 - 1,60 (4H, multiplett)

1,15 - 1,40 (12 H, multiplett).

Eksempel 23

2' - cyano- N4- ( 11- cyanoundekanoyl) - 2' - deoksy- l-/ 3- D- arabino-

furanosylcytosin

Ved å følge en fremgangsmåte som tilsvarte den som er beskrevet i eksempel 20, men ved anvendelse av en ekvivalent mengde 11-cyanoundekansyreetoksymaursyreanhydrid i stedet for etoksymaursyre-10-metoksyetoksymetoksydekansyreanhydrid, fremkom 0,95 g av tittelforbindelsen i form av tynne, hvite nåler.

NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 270 MHz), 6 ppm:

10,91 (1H, bred singlett)

8,35 (1H, dublett, J = 7,8 Hz)

7,2 9 (1H, dublett, J = 7,8 Hz)

6,25 (1H, dublett, J = 5 Hz)

6,21 (1H, dublett, J = 7 Hz)

5,23 (1H, dublett, J = 5 Hz)

4,43.(1H, dublett av tripletter, J = 5 & 7 Hz)

3,91 (1H, triplett, J = 7 Hz)

3,60 - 3,85 (3H, multiplett)

2,46 (2H, triplett, J = 7 Hz)

2,40 (2H, triplett, J = 7 Hz)

1,44 - 1,66 (4H, multiplett)

1,16 - 1,44 (12 H, multiplett).

Eksempel 24

2' - cyano- 27 - deoksy- N4- ( 16- hydroksyheksadekanoyl) - 1-/ 3- D-

arabinofuranosylcytosin

Ved å følge en fremgangsmåte som tilsvarte den som er beskrevet i eksempel 20, men ved anvendelse av en ekvivalent mengde etoksymaursyre-16-hydroksyheksadekansyreanhydrid i stedet for etoksymaursyre-10-metoksyetoksymetoksydekansyrean-hydrid, fremkom 0,85 g av tittelforbindelsen i form av tynne, hvite nåler.

NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 270 MHz), 6 ppm:

10,90 (1H, bred singlett)

8,35 (1H, dublett, J = 7 Hz)

7,29 (1H, dublett, J = 7 Hz)

6,25 (1H, dublett, J = 6 Hz)

6.21 (1H, dublett, J = 7 Hz)

5.22 (1H, dublett, J = 5 Hz)

4,44 (1H, dublett av tripletter, J = 6 & 7 Hz)

4,29 (1H, triplett, J = 5 Hz)

3,60 - 3,90 (3H, multiplett)

3,57 (2H, dublett av tripletter, J = 5 & 7 Hz)

2,4 (2H, triplett, J = 7 Hz)

1,10 - 1,60 (26H, multiplett).

Eksempel 25

27 - cyano- 27- deoksy- N4-( 16- metoksyetoksymetoksyheksadekanoyl)-

l- fi- D- arabinofuranosylcytosin

Ved å følge en fremgangsmåte som tilsvarte den som er beskrevet i eksempel 20, men ved anvendelse av en ekvivalent mengde etoksymaursyre-16-metoksyetoksymetoksyheksadekansyrean-hydrid i stedet for etoksymaursyre-10-metoksyetoksymetoksyde-kansyreanhydrid, fremkom 0,95 g av tittelforbindelsen i form av tynne, hvite nåler.

NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 270 MHz), <5 ppm:

10,91 (1H, bred singlett)

8,36 (1H, dublett, J = 7,5 Hz)

7,29 (1H, dublett, J = 7,5 Hz)

6,25 (1H, dublett, J = 5 Hz)

6.21 (1H, dublett, J = 7 Hz)

5.22 (1H, dublett, J = 5 Hz)

4,43 (1H, dublett av tripletter, J = 5 & 7 Hz)

3,90 (1H, triplett, J = 7 Hz)

3,59 - 3,86 (3H, multiplett)

3,52 - 3,58 (2H, multiplett)

3,24 (3H, singlett)

3.40 (2H, triplett, J = 7 Hz)

1.41 - 1,61 (4H, multiplett)

1,12 - 1,37 (22H, multiplett).

Eksempel 26

2 7 - cyano- 27 - deoksy- N4 - ( 16- metoksymetoksyheksadekanoyl) - 1-/ 3- D-

arabinofuranosylcytosin

Ved å følge en fremgangsmåte som tilsvarte den som er beskrevet i eksempel 20, men ved anvendelse av en ekvivalent mengde etoksymaursyre-16-metoksymetoksyheksadekansyreanhydrid i stedet for etoksymaursyre-10-metoksyetoksymetoksydekan-syreanhydrid, fremkom 0,86 g av tittelforbindelsen i form av tynne, hvite nåler.

NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 270 MHz), 6 ppm:

10,90 (1H, bred singlett)

8,3 7 (1H, dublett, J = 7,3 Hz)

7,31 (1H, dublett, J = 7,3 Hz)

6,30 (1H, dublett, J = 5 Hz)

6,21 (1H, dublett, J = 6,6 Hz)

5,28 (1H, triplett, J = 5,31 Hz)

4,53 (2H, singlett)

4,42 (1H, dublett av tripletter, J = 5,0 & 7,3 Hz)

3,90 (1H, triplett, J = 7,3 Hz)

3,85 - 3,65 (3H, multiplett)

3.23 (3H, singlett)

2,40 (2H, multiplett)

1,39 - 1,62 (4H, multiplett)

1.24 (22H, bred singlett).

Eksempel 27

N4-( 16- acetoksyheksadekanoyl)- 2'- cyano- 2'- deoksy- 1- ff- D-

arabinofuranosylcytosin

Ved å følge en fremgangsmåte som tilsvarte den som er beskrevet i eksempel 20, men ved anvendelse av en ekvivalent mengde 16-acetoksyheksadekansyreetoksymaursyreanhydrid i stedet for etoksymaursyre-10-metoksyetoksy-metoksydekansyreanhydrid, fremkom 0,95 g av tittelforbindelsen i form av tynne, hvite nåler.

NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 270 MHz), 6 ppm:

10,91 (1H, bred singlett)

8,35 (1H, dublett, J = 7,5 Hz)

7,29 (1H, dublett, J = 7,5 Hz)

6,25 (1H, dublett, J = 6 Hz)

6,21 (1H, dublett, J = 7 Hz)

5,23 (1H, dublett, J = 5 Hz)

4,43 (1H, dublett av tripletter, J = 6 & 7 Hz)

3.97 (2H, triplett, J = 7 Hz)

3,90 (1H, triplett, J = 7 Hz)

3,59 - 3,86 (3H, multiplett)

2,39 (2H, triplett, J = 7 Hz)

1.98 (3H, singlett)

1,43 - 1,63 (4H, multiplett)

1,17 - 1,38 (22H, multiplett).

Eksempel 2 8

N4- ( 16- karbamoyloksyheksadekanoyl) - 2' - cyano- 2' - deoksy- l- jS- D-

arabinofuranosylcytosin

Ved å følge en fremgangsmåte som tilsvarte den som er

beskrevet i eksempel 20, men ved anvendelse av en ekvivalent mengde 16-karbamoyloksyheksadekansyreetoksymaursyreanhydrid i stedet for etoksymaursyre-10-metoksyetoksymetoksydekansyrean-hydrid, fremkom 0,56 g av tittelforbindelsen i form av tynne, hvite nåler.

NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 270 MHz), 6 ppm:

10,91 (1H, bred singlett)

8,37 (1H, dublett, J = 7,5 Hz)

7,30 (1H, dublett, J = 7,5 Hz)

6.39 (2H, bred singlett)

6,25 (1H, dublett, J = 5,3 Hz)

6,21 (1H, dublett, J = 7 Hz)

5,24 (1H, triplett, J = 5,3 Hz)

4,44 (1H, dublett av tripletter, J = 5 & 7 Hz)

3,90 (1H, triplett, J = 7 Hz)

3,59 - 3,97 (5H, multiplett)

2.40 (2H, triplett, J = 7,3 Hz)

1,40 - 1,65 (4H, multiplett)

1,10 - 1,39 (22H, multiplett).

Eksempel 29

N4- ( 16- acetyltioheksadekanoyl) - 2' - cyano- 2' - deoksy- 1-/ 3- D-arabinofuranosylcytosin

Ved å følge en fremgangsmåte som tilsvarte den som er beskrevet i eksempel 20, men ved anvendelse av en ekvivalent mengde 16-acetyltioheksadekansyreetoksymaursyreanhydrid i stedet for etoksymaursyre-10-metoksyetoksymetoksydekansyrean-hydrid, fremkom 0,86 g av tittelforbindelsen i form av tynne, hvite nåler.

NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 270 MHz), 5 ppm:

10,91 (1H, bred singlett)

8,36 (1H, dublett, J = 7 Hz)

7,2 9 (1H, dublett, J = 7 Hz)

6,25 (1H, dublett, J = 6 Hz)

6,21 (1H, dublett, J = 7 Hz)

5,23 (1H, multiplett)

4,43 (1H, dublett av tripletter, J = 6 & 7 Hz)

3,91 (1H, triplett, J = 7 Hz)

3,60 - 3,90 (3H, multiplett)

2,81 (2H, triplett, J = 7 Hz)

2,40 (2H, triplett, J = 7 Hz)

2,31 (3H, singlett)

1,40 - 1,70 (4H, multiplett)

1,10 - 1,40 (22H, multiplett).

Eksempel 3 0

N4-( 16- benzyloksykarbonylaminoheksadekanoyl)- 2'- cyano- 2'-

deoksy- 1- lf- D- arabinofuranosylcytosin

Ved å følge en fremgangsmåte som tilsvarte den som er beskrevet i eksempel 20, men ved anvendelse av en ekvivalent mengde 16-benzyloksykarbonylaminoheksadekansyreetoksymaursyre-anhydrid i stedet for etoksymaursyre-10-metoksyetoksymetoksy-dekansyreanhydrid, fremkom 1,15 g av tittelforbindelsen i form av tynne, hvite nåler.

NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 270 MHz), 6 ppm:

10,91 (1H, bred singlett)

8,36 (1H, dublett, J = 7 Hz)

7,29 (1H, dublett, J = 7 Hz)

7,25 - 7,45 (5H, multiplett)

7.20 (1H, bred triplett, J = 6 Hz)

6,25 (1H, dublett, J = 6 Hz)

6.21 (1H, dublett, J = 7 Hz)

5,23 (1H, dublett, J = 5 Hz)

5,00 (2H, singlett)

4,43 (1H, dublett av tripletter, J = 6 & 7 Hz)

3,91 (1H, triplett, J = 7 Hz)

3,60 - 3,90 (3H, multiplett)

2,97 (2H, triplett, J = 6 Hz)

2,40 (2H, triplett, J = 7 Hz)

1,10 - 1,60 (26H, multiplett).

Eksempel 31

N4-( 16- azidoheksadekanoyl)- 27- cyano- 27- deoksy- l- ff- D- arabinofuranosylcytosin

Ved å følge en fremgangsmåte som tilsvarte den som er

beskrevet i eksempel 20, men ved anvendelse av en ekvivalent mengde 16-azidoheksadekansyreetoksymaursyreanhydrid i stedet for etoksymaursyre-10-metoksyetoksymetoksydekansyreanhydrid, fremkom 0,88 g av tittelforbindelsen i form av tynne, hvite nåler.

NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 270 MHz), 6 ppm:

10,91 (1H, bred singlett)

8,36 (1H, dublett, J = 7,3 Hz)

7.29 (1H, dublett, J = 7,3 Hz)

6,25 (1H, dublett, J = 6 Hz)

6,21 (1H, dublett, J = 7 Hz)

5,23 (1H, triplett, J = 5 Hz)

4,43 (1H, dublett av tripletter, J = 6 & 7 Hz)

3,91 (1H, triplett, J = 7 Hz)

3,60 - 3,90 (3H, multiplett)

3.30 (2H, triplett, J = 7 Hz)

2,40 (2H, triplett, J = 7 Hz)

1,40 - 1,70 (4H, multiplett)

1,10 - 1,40 (26H, multiplett).

Eksempel 32

2' -cyano-2'-deoksy-N4-(16-metylsulfonyloksyheksadekanoyl)-l-Æ-

D- arabinofuranosylcytosin

Ved å følge en fremgangsmåte som tilsvarte den som er beskrevet i eksempel 20, men ved anvendelse av en ekvivalent mengde etoksymaursyre-16-metylsulfonyloksyheksa-dekansyreanhydrid i stedet for etoksymaursyre-10-metoksy-etoksymetoksydekansyreanhydrid, fremkom 0,87 g av tittelforbindelsen i form av tynne, hvite nåler.

NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 270 MHz), 6 ppm:

10,91 (1H, bred singlett)

8.36 (1H, dublett, J = 7,8 Hz)

7,29 (1H, dublett, J = 7,8 Hz)

6,25 (1H, dublett, J = 6 Hz)

6,23 (1H, dublett, J = 7 Hz)

5,00 - 5,40(1H, multiplett)

4.37 - 4,48 (1H, multiplett)

4,17 (2H, triplett, J = 6,5 Hz)

3,90 (1H, triplett, J = 7 Hz)

3,80 - 3,90 (3H, multiplett)

3.14 (3H, singlett)

2,4 (2H, triplett, J = 7 Hz)

1,45 - 1,75 (4H, multiplett)

1.15 - 1,45 (22H, multiplett).

Eksempel 33

2'- cyano- 2'- deoksy- N4-( 16- metyltiometoksyheksadekanoyl)- l- fi- D-

arabinofuranosylcytosin

Ved å følge en fremgangsmåte som tilsvarte den som er beskrevet i eksempel 20, men ved anvendelse av en ekvivalent mengde etoksymaursyre-16-metyltiometoksyheksadekansyreanhydrid i stedet for etoksymaursyre-10-metoksyetoksymetoksydekan-syreanhydrid, fremkom 0,45 g av tittelforbindelsen i form av tynne, hvite nåler.

NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 270 MHz), 6 ppm:

10,90 (1H, bred singlett)

8,36 (1H, dublett, J = 7,3 Hz)

7,29 (1H, dublett, J = 7,3 Hz)

6,25 (1H, dublett, J = 5,9 Hz)

6.21 (1H, dublett, J = 6,8 Hz)

5.22 (1H, triplett, J = 5,4 Hz)

4,43 (1H, dublett av tripletter, J = 5,9 & 7,3 Hz)

3,90 (1H, dublett av tripletter, J = 6,8 & 7,3 Hz)

3,83, 3,76 & 3,62 (hver 1H, tilsammen multiplett)

3,43 (2H, triplett, J = 6,4 Hz)

2,40 (2H, triplett, J = 7,3 Hz)

2,07 (3H, singlett)

1,38 - 1,61 (4H, multiplett)

1,12 - 1,37 (22H, multiplett).

Eksempel 34

N4- ( ll- karbamoylundekanoyl) - 2' - ovanom - deoksy- 1- fi- D- arabino - furanosylcytosin

Ved å følge en fremgangsmåte som tilsvarte den som er beskrevet i eksempel 20, men ved anvendelse av en ekvivalent mengde ll-karbamoylundekansyreetoksymaursyreanhydrid i stedet for etoksymaursyre-10-metoksyetoksymetoksydekansyreanhydrid, . fremkom 0,55 g av tittelforbindelsen i form av tynne, hvite nåler.

NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 270 MHz), 6 ppm:

10,91 (1H, bred singlett)

8,36 (1H, dublett, J = 7,8 Hz)

7,29 (1H, dublett, J = 7,8 Hz)

7,19 (1H, bred singlett)

6,65 (1H, bred singlett)

6,26 (1H, dublett, J = 5 Hz)

6,21 (1H, dublett, J = 7 Hz)

5,23 (1H, triplett, J = 5 Hz)

4,44 (1H, dublett av tripletter, J = 4 & 7 Hz)

3,91 (1H, triplett, J = 7 Hz)

3,60 - 3,90 (3H, multiplett)

2,40 (2H, triplett, J = 7 Hz)

2,01 (2H, triplett, J = 7 Hz)

1,35 - 1,65 (4H, multiplett)

1,10 - 1,35 (12H, multiplett).

Eksempel 35

N4-( 6- bromheksanoyl)- 2'- cyano- 2'- deoksy- l- fl- D- arabino-furanosvlcytosin

Ved å følge en fremgangsmåte som tilsvarte den som er beskrevet i eksempel 20, men ved anvendelse av en ekvivalent mengde 6-bromheksansyreetoksymaursyreanhydrid i stedet for etoksymaursyre-10-metoksyetoksymetoksydekansyreanhydrid, fremkom 0,78 g av tittelforbindelsen i form av et hvitt pulver.

NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 270 MHz), 5 ppm:

10,93 (1H, bred singlett)

8,36 (1H, dublett, J = 7,8 Hz)

7.29 (1H, dublett, J = 7,8 Hz)

6,27 (1H, dublett, J = 6 Hz)

6.21 (1H, dublett, J = 7 Hz)

5.22 (1H, dublett, J = 5 Hz)

4,44 (1H, dublett av tripletter, J = 6 & 7 Hz)

3,91 (1H, triplett, J = 7 Hz)

3,60 - 3,90 (3H, multiplett)

3,53 (2H, triplett, J = 7 Hz)

2,42 (2H, triplett, J = 7 Hz)

1,81 (2H, kvartett, J = 7 Hz)

1,58 (2H, kvartett, J = 7 Hz)

1.30 - 1,45 (2H multiplett).

Eksempel 3 6

N4-( 3- benzylditiopropionyl)- 2 '- cyano- 2' - deoksy- 1- fi- D- arabino-furanosylcytos in

Ved å følge en fremgangsmåte som tilsvarte den som er beskrevet i eksempel 20, men ved anvendelse av en ekvivalent mengde 3-benzylditiopropionsyreetoksymaursyreanhydrid i stedet for etoksymaursyre-10-metoksyetoksymetoksydekansyreanhydrid, fremkom 0,21 g av tittelforbindelsen i form av et hvitt pulver.

NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 270 MHz), 6 ppm:

11,05 (1H, bred singlett)

8,3 8 (1H, dublett, J = 7,5 Hz)

7,23 - 7,33 (6H, multiplett)

6,25 (1H, dublett, J = 5 Hz)

6,21 (1H, dublett, J = 7 Hz)

5,23 (1H, triplett, J = 5 Hz)

4,44 (1H, dublett av tripletter, J = 5 & 7 Hz)

3,99 (2H, singlett)

3,91 (1H, triplett, J = 7 Hz)

3,59 - 3,85 (3H, multiplett)

2,81 (4H, bred singlett).

Eksempel 37

2'-cyano-2'-deoksy-N4-palmitoylcytidin

37( a) 2'- cyano- 2'- deoksycytidin

En løsning 1,0 g 2'-cyano-2' -deoksy-l-Æ-D-arabinofuranosylcytosin [fremstilt som beskrevet i eksempel 1(a) i det foregående] oppløst i 40 ml 0,2 M vandig dinatriumhydrogenfosfat (med en pH-verdi på 9,00) ble tillatt å stå ved romtemperatur i 16 timer, hvoretter dens pH ble justert til en verdi på 2,16 ved tilsats av 15 ml l N vandig saltsyre. Reaksjonsblandingen ble deretter renset ved kromatografi gjennom en preparativ høytrykks væskekromatografkolonne ("Inertsil" PREP-ODS, 20,0 x 250 mm, SHI7502), ved anvendelse av vann som inneholdt 2,5 vol% metanol som elueringsmiddel. Ureagert 2'-cyano-2'-deoksy-l-/S-D-arabinofuranosylcytosin ble først eluert. Etterat dette var blitt eluert, ble de følgende eluenter fra hver kolonne slått sammen, og løsningsmidlet ble fjernet ved avdestillering under redusert trykk. Destillasjonsresten ble frysetørret, til frembringelse av 500 mg av tittelforbindelsen i form av et hvitt pulver.

NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 270 MHz), 6 ppm:

7,79 (1H, dublett, J = 7,3 Hz)

7,48 - 7,67 (2H, bred dublett, J = 51,7 Hz)

6,30 (1H, dublett, J = 7,8 Hz)

6,26 (1H, dublett, J = 5,8 Hz)

5,82 (1H, dublett, J = 7,3 Hz)

5,13 (1H, singlett)

4,34 - 4,39 (1H, multiplett)

3,90 - 3,94 (1H, multiplett)

3,56 - 3,67 (3H, multiplett).

37(b) 2'-cyano-2'-deoksy-N4-palmitoylcytidin

1,47 g (2,97 mmol) palmitinsyreanhydrid ble tilsatt til en løsning av 500 mg 2'-cyano-2'-deoksycytidin [fremstilt som beskrevet i trinn (a) i det foregående] i 10 ml dimetylformamid og den resulterende blanding ble omrørt i et oljebad som ble holdt ved 95°C i 30 minutter. Ved avslutning av dette tidsrom, ble reaksjonsblåndingen konsentrert til tørrhet ved avdamping under redusert trykk, og inndampingsresten ble omkrystallisert fra metanol til frembringelse av 860,9 mg av tittelforbindelsen i form av tynne hvite nåler.

NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 270 MHz), 6 ppm:

10,92 (1H, singlett)

8,25 (1H, dublett, J = 7,8 Hz)

7,25 (1H, dublett, J = 7,3 Hz)

6,28 (2H, triplett, J = 5,8 Hz)

4.38 (1H, singlett)

3,97 - 4,00 (1H, dublett av dubletter, J = 6,3 & 7,3 Hz) 3,75 (2H, triplett, J = 6,3 Hz)

3,57 - 3,65 (1H, multiplett)

2.39 (2H, triplett, J = 7,3 Hz)

1,48 - 1,55 (2H, dublett av dubletter, J = 13,1 & 14,6 Hz) 1,23 (24H, singlett)

0,85 (3H, triplett, J = 6,8 Hz).

Eksempel 3 8

2 ' - cyano- 2' - deoksy- N4- ( 9- palmitoleyl) - l-/ 3- D- arabinofuranosyl-

cytosin

0,115 ml (1,2 mmol) etylklorkarbonat og 0,167 ml (1,2 mmol) trietylamin ble under isavkjøling og omrøring i nitrogenatmosfære, tilsatt til en løsning av 0,14 ml (0,8 mmol) 9-palmitolsyre i 4 ml tetrahydrofuran, og den resulterende blanding ble omrørt i to timer ved 0°C og deretter i ytterligere 5,5 timer ved romtemperatur. Det hvite materiale som falt ut, ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble fridd fra løsningsmidlet ved avdestillering under redusert trykk. Destillasjonsresten ble oppløst i 0,5 ml dimetylformamid, og 101 mg (0,4 mmol) 2'-cyano-2'-deoksy-l-/3-D-arabinofuranosylcytosin [fremstilt som beskrevet i eksempel l(a) i det foregående] ble tilsatt løsningen. Den resulterende blanding ble omrørt ved 100°C i 40 minutter, hvoretter løsnings-midlet ble fjernet ved avdestillering under redusert trykk, og den resulterende destillasjonsrest ble blandet med 5 ml diisopropyleter og triturert ved anvendelse av en ultralydvibrator. Det uløselige ble oppsamlet ved sentrifugering og renset ved

kolonnekromatografi gjennom silikagel (23 0-400 mesh), ved anvendelse av metylenklorid som inneholdt 4 vol% metanol som

elueringsmiddel, for å gi 108 mg av tittelforbindelsen i form av et hvitt pulver etter frysetørring fra benzen.

NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 270 MHz), 6 ppm:

10,91 (1H, singlett)

8,36 (1H, dublett, J = 7,8 Hz)

7,29 (1H, dublett, J = 7,8 Hz)

6.25 (1H, dublett, J = 5,9 Hz)

6,21 (1H, dublett, J = 7,3 Hz)

5,31 - 5,34 (2H, multiplett)

5,23 (1H, triplett, J = 5,4 Hz)

4,40 - 4,47 (1H, multiplett)

3,60 - 3,93 (4H, multiplett)

2,40 (2H, triplett, J = 7,3 Hz)

1,95 - 1,99 (3H, multiplett)

1,51 - 1,54 (2H, multiplett)

1.26 (16H, singlett)

0,82 - 0,87 (3H, multiplett).

Eksempel 39

2' - cyano- 2' - deoksy- N4- ( 9, 12, 15- oktadekatrienyl) - l- j8- D- arabino-

furanosylcytosin

0,105 ml (1,1 mmol) etylklorkarbonat og 0,153 ml (1,1 mmol) trietylamin ble, under isavkjøling og omrøring i nitrogenatmosfære, tilsatt til en løsning av 0,22 ml (0,735 mmol) 9,12,15-oktadekatriensyre i 4 ml tetrahydrofuran, og den resulterende blanding ble omrørt i to timer ved 0°C og deretter i ytterligere 3,5 timer ved romtemperatur. Det hvite

materiale som falt ut, ble fjernet ved filtrering og filtratet ble fridd fra løsningsmidlet ved avdestillering under redusert trykk. Den resulterende destillasjonsrest ble oppløst i 0,5 ml dimetylformamid, og 80 mg (0,32 mmol) 2'-cyano-2'-deoksy-l-jS-D-arabinofuranosylcytosin [fremstilt som beskrevet i eksempel l(a) i det foregående] ble tilsatt til løsningen. Den resulterende blanding ble omrørt ved 100°C i 60 minutter, hvoretter løsningsmidlet ble fjernet ved avdestillering under redusert

trykk, og den resulterende destillasjonsrest ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel (230-400 mesh), ved anvendelse av metylenklorid som inneholdt 5 vol% metanol som elueringsmiddel, for å gi 77 mg av tittelforbindelsen i form av et hvitt pulver etter frysetørring fra benzen.

NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 270 MHz), 6 ppm:

10,91 (1H, singlett)

8,36 (1H, dublett, J = 7,8 Hz)

7,29 (1H, dublett, J = 7,8 Hz)

6,25 (1H, dublett, J = 5,9 Hz)

6.21 (1H, dublett, J = 7,3 Hz)

5.22 - 5,41 (6H, multiplett)

4,40 - 4,47 (1H, multiplett)

3,57 - 3,93 (4H, multiplett)

2,75 - 2,79 (4H, multiplett)

2,40 (2H, triplett, J = 7,3 Hz)

1,98 - 2,09 (4H, multiplett)

1,51 - 1,56 (2H, multiplett)

1,27 (8H, singlett)

0,89 - 0,95 (3H, multiplett).

Claims

1. Kjemiske forbindelser, karakterisert ved at de har formelen (I): hvor R<1>, R2 og R<3> er like eller forskjellige, og hver for seg er et hydrogenatom, en alkanoylgruppe med fra 2 til 24 karbonatomer, en substituert alkanoylgruppe som har fra 2 til 24 karbonatomer, og som er substituert med i det minste én av substituentene A og/eller substituentene B, definert i det følgende, eller en alkenylkarbonylgruppe med fra 3 til 24 karbonatomer , under forutsetning av at i det minste én av R<1>, R2 og R<3> er en usubstituert alkanoylgruppe med fra 5 til 24 karbonatomer, den substituerte alkanoylgruppe eller alkenylkarbonylgruppen, én av R4 og R<5> er et hydrogenatom og den andre er en cyanogruppe, substituentene A velges fra hydroksygruppe, aminogruppe, fenylalkyloksykarbonylaminogrupper hvori alkyldelen har fra 1 til 4 karbonatomer, eller alkoksyalkylaminogrupper hvori alkoksy- og alkyldelen hver har fra 1 til 5 karbonatomer , azidogruppe, cyanogruppe og halogenatomer, substituentene B velges fra alkanoyloksygrupper med fra 1 til 10 karbonatomer, alkoksyalkoksygrupper hvori hver alkoksydel har fra 1 til 6 karbonatomer, alkyltioalkoksygrupper hvori alkyldelen og alkoksydelen hver for seg har fra 1 til 6 karbonatomer, alkoksyalkoksyalkoksygrupper hvori hver alkoksydel har fra 1 til 6 karbonatomer, alkoksykarbonylgrupper hvor alkoksydelen har fra 1 til 6 karbonatomer, alkanoyltiogrupper med fra 1 til 6 karbonatomer, fenylalkylditiogrupper hvor alkyldelen har fra 1 til 4 karbonatomer, alkylsulfonyloksygrupper hvor alkyldelen har fra 1 til 6 karbonatomer, karbamoylgrupper og karbamoyloksygrupper, og farmasøytisk akseptable salter derav.

2. Kjemiske forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1>, R2 og R<3> er like eller forskjellige, og hver for seg er: et hydrogenatom, en alkanoylgruppe med fra 5 til 24 karbonatomer, en substituert alkanoylgruppe som har fra 2 til 24 karbonatomer, og som er substituert med i det minste én av substituentene A og/eller substituentene B, som er definert i krav 1, eller en alkenylkarbonylgruppe med fra 3 til 24 karbonatomer , under forutsetning av at i det minste én av R<1>, R<2> og R3 er den usubstituerte alkanoylgruppe, den substituerte alkanoylgruppe eller alkenylkarbonylgruppen.

3. Kjemiske forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1>, R2 og R<3> er like eller forskjellige, og hver for seg er: et hydrogenatom, en alkanoylgruppe med fra 8 til 20 karbonatomer, en substituert alkanoylgruppe som har fra 6 til 20 karbonatomer, og som er substituert med i det minste én av substituentene A og/eller substituentene B, som er definert i krav 1, eller en alkenylkarbonylgruppe med fra 8 til 20 karbonatomer , under forutsetning av at i det minste én av R<1>, R<2> og R3 er den usubstituerte alkanoylgruppe, den substituerte alkanoylgruppe eller alkenylkarbonylgruppen.

4. Kjemiske forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1>, R2 og R<3> er like eller forskjellige, og hver for seg er: et hydrogenatom, en alkanoylgruppe med fra 8 til 20 karbonatomer, en substituert alkanoylgruppe som har fra 6 til 20 karbonatomer, og som er substituert med i det minste én av substituentene A' og/eller substituentene B', som er definert i det følgende, eller en alkenylkarbonylgruppe med fra 8 til 20 karbonatomer , under forutsetning av at i det minste én av R<1>, R<2> og R3 er den usubstituerte alkanoylgruppe, den substituerte alkanoylgruppe eller alkenylkarbonylgruppen, substituentene A' velges fra hydroksygruppe, aminogruppe, fenylalkyloksykarbonylamino- eller alkoksyalkylaminogrupper med fra 2 til 21 karbonatomer, azidogruppe og cyanogruppe, substituentene B' velges fra alkanoyloksygrupper med fra 1 til 10 karbonatomer, alkoksyalkoksygrupper hvori hver alkoksydel har fra 1 til 6 karbonatomer, og alkoksyalkoksyalkoksygrupper hvori hver alkoksydel har fra 1 til 3 karbonatomer.

5. Kjemiske forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1>, R<2> og R<3> er like eller forskjellige, og hver for seg er: et hydrogenatom, en alkanoylgruppe med fra 8 til 20 karbonatomer, en substituert alkanoylgruppe som har fra 6 til 20 karbonatomer, og som er substituert med i det minste én av substituentene A'' og/eller substituentene B'', som er definert i det følgende, eller en alkenylkarbonylgruppe med fra 8 til 20 karbonatomer, under forutsetning av at i det minste én av R<1>, R<2> og R3 er den usubstituerte alkanoylgruppe, den substituerte alkanoylgruppe eller alkenylkarbonylgruppen, substituentene A'' velges fra hydroksygruppe, aminogruppe, merkaptogruppe, fenylalkyloksykarbonylamino- eller alkoksyalkylaminogrupper med fra 2 til 21 karbonatomer, azidogruppe og cyanogruppe, substituentene B'' velges fra alkanoyloksygrupper med fra 1 til 10 karbonatomer, alkoksymetoksygrupper hvori alkoksydelen har fra 1 til 3 karbonatomer, og alkoksyalkoksymetoksygrupper hvori hver alkoksydel har fra 1 til 3 karbonatomer.

6. Kjemiske forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at én av R<1> og R2 er et hydrogenatom og den andre av R<1> og R<2> er en alkanoylgruppe med fra 12 til 18 karbonatomer, eller en substituert alkanoylgruppe som har fra 12 til 18 karbonatomer, og som er substituert med i det minste én substituent som utvelges fra hydroksygrupper, cyanogrupper, metoksymetoksygrupper og metoksyetoksymetoksygrupper, og R<3> er et hydrogenatom.

7. Kjemiske forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> er en alkanoylgruppe med fra 12 til 18 karbonatomer eller en substituert alkanoylgruppe som har fra 12 til 18 karbonatomer, og som er substituert med i det minste én substituent som utvelges fra cyanogrupper, metoksymetoksygrupper og metoksyetoksymetoksygrupper, og R2 og R<3> begge er hydrogenatomer.

8. Kjemiske forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at de er 2 ' -cyano-2 ' -deoksy-N4-lauroyl-l-B-D-arabinof uranosylcytosin, 2 ' -cyano-2' -deoksy-N4-tetradekanoyl-l-B-D-arabinofuranosylcytosin, 2 ' -cyano-2' -deoksy-N4-pentadekanoyl-l-p-D-arabinofuranosylcytosin, 2' -cyano-2' -deoksy-N4-palmitoyl-l-p-D-arabinofuranosylcytosin, 2' -cyano-2' -deoksy-N4-heptadekanoyl-l-p-D-arabinofuranosylcytosin, 2 ' -cyano-2' -deoksy-N4- (12-metoksymetoksydodekanoyl) - 1-p-D-arabinofuranosylcytosin, 2 ' -cyano-2' -deoksy-N4- (14-metoksymetoksytetradekano-yl)-1-p-D-arabinofuranosylcytosin, 2 ' -cyano-2 ' -deoksy-N4-(16-metoksymetoksyheksadekanoyl)-1-p-D-arabinofuranosylcytosin, 2' -cyano-2' -deoksy-N4- (14-metoksyetoksymetoksytetra-dekanoyl)-1-p-D-arabinofuranosylcytosin, 2' -cyano-2' -deoksy-N4-(16-metoksyetoksymetoksyheksa-dekanoyl)-1-p-D-arabinofuranosylcytosin, 2 ' -cyano-N4-( 11-cyanoundekanoyl )-2' -deoksy-1-p-D-arabinof uranosylcytosin, 2 ' -cyano-N4-( 15-cyanopentadekanoyl )-2 1 -deoksy-l-p-D-arabinofuranosylcytosin, 2' -cyano-N4-( 16-cyanoheksadekanoyl )-2' -deoksy-l-B-D-arabinofuranosylcytosin, 2'-cyano-2'-deoksy-5'-0-palmitoyl-l-p-D-arabinofuranosylcytosin, 2 ' -cyano-2' -deoksy-N4-lauroylcytidin, 2 ' -cyano-2 ' -deoksy-N4-tetradekanoylcytidin, 2 ' -cyano-2' -deoksy-N4-pentadekanoylcytidin, 2 ' -cyano-2' -deoksy-N4-palmitoylcytidin og 2' -cyano-2' -deoksy-N4-heptadekanoylcytidin, og farmasøytisk akseptable salter derav.

9. Farmasøytisk preparat til behandling eller profylakse av tumorer, karakterisert ved at det omfatter en effektiv mengde av en aktiv forbindelse blandet med en farmasøytisk akseptabel bærer eller et fortynningsmiddel, hvori den aktive forbindelse er i det minste én forbindelse med formelen (I) eller et salt eller en ester derav, ifølge et av kravene 1-8.