PL192832B1 - Pochodna 5'-dezoksy-cytydyny, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca oraz zestaw - Google Patents
Pochodna 5'-dezoksy-cytydyny, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca oraz zestawInfo
- Publication number
- PL192832B1 PL192832B1 PL326604A PL32660498A PL192832B1 PL 192832 B1 PL192832 B1 PL 192832B1 PL 326604 A PL326604 A PL 326604A PL 32660498 A PL32660498 A PL 32660498A PL 192832 B1 PL192832 B1 PL 192832B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- deoxy
- cytidine
- ethynyl
- formula
- group
- Prior art date
Links
- -1 bromo, iodo Chemical group 0.000 claims abstract description 61
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 36
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 28
- HLPAJQITBMEOML-XVFCMESISA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical class O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 HLPAJQITBMEOML-XVFCMESISA-N 0.000 claims abstract description 23
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims abstract description 18
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 17
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 15
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 claims abstract description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 70
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 12
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IIKWQAOWPYWUHX-BPGGGUHBSA-N pentyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-ethynyl-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(C#C)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 IIKWQAOWPYWUHX-BPGGGUHBSA-N 0.000 claims description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 9
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UDGKHMGZUDFALT-KLICCBINSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4r,5r)-3,4-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-5-methyloxolan-2-yl]-2-oxopyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@@H]1[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(C#N)=C1 UDGKHMGZUDFALT-KLICCBINSA-N 0.000 claims description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 7
- YQBWLOFQDIOSFV-RPULLILYSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-(4-amino-5-iodo-2-oxopyrimidin-1-yl)-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(I)=C1 YQBWLOFQDIOSFV-RPULLILYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 7
- GMQDVFCNZUXMCW-DLVXIWMQSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4r,5r)-3,4-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-5-methyloxolan-2-yl]-5-ethynylpyrimidin-2-one Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@@H]1[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(C#C)=C1 GMQDVFCNZUXMCW-DLVXIWMQSA-N 0.000 claims description 6
- NELWQUQCCZMRPB-UBPLGANQSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-(4-amino-5-ethenyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(C=C)=C1 NELWQUQCCZMRPB-UBPLGANQSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- LEQOCNBKSZAKSM-UGKPPGOTSA-N ethyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-ethynyl-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(C#C)C(NC(=O)OCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 LEQOCNBKSZAKSM-UGKPPGOTSA-N 0.000 claims description 6
- ILLCRJYQHXHKEB-KTDPBYDISA-N pentyl n-[1-[(2r,3r,4r,5r)-3,4-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-5-methyloxolan-2-yl]-5-iodo-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(I)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@@H](C)O1 ILLCRJYQHXHKEB-KTDPBYDISA-N 0.000 claims description 6
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OVZFNPWDNPNNPD-GFOCRRMGSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4r,5r)-3,4-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-5-methyloxolan-2-yl]-5-iodopyrimidin-2-one Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@@H]1[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(I)=C1 OVZFNPWDNPNNPD-GFOCRRMGSA-N 0.000 claims description 5
- WXBDLTLZAGFUSL-BMLYNZSSSA-N C(CCC)OC(=O)C1(NC(N([C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O2)C=C1C#C)=O)N Chemical compound C(CCC)OC(=O)C1(NC(N([C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O2)C=C1C#C)=O)N WXBDLTLZAGFUSL-BMLYNZSSSA-N 0.000 claims description 5
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- SSIDJRKKVMGWJX-BPGGGUHBSA-N pentyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-ethenyl-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(C=C)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 SSIDJRKKVMGWJX-BPGGGUHBSA-N 0.000 claims description 5
- LOGFBOROUBPGDA-UORFTKCHSA-N propyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-ethynyl-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(C#C)C(NC(=O)OCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 LOGFBOROUBPGDA-UORFTKCHSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- ZRLVEKAQPHFLHN-WKJVYXAOSA-N 2-ethylhexyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-ethynyl-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(C#C)C(NC(=O)OCC(CC)CCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 ZRLVEKAQPHFLHN-WKJVYXAOSA-N 0.000 claims description 4
- IXNPUVHKWONKGO-KAZOONKASA-N 2-methylpentyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-ethynyl-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(C#C)C(NC(=O)OCC(C)CCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 IXNPUVHKWONKGO-KAZOONKASA-N 0.000 claims description 4
- ODVWCGYOKKXJET-HALQFCHDSA-N 2-phenylethyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-ethynyl-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)OCCC=2C=CC=CC=2)C(C#C)=C1 ODVWCGYOKKXJET-HALQFCHDSA-N 0.000 claims description 4
- CQMRPIIQNSJNAB-HALQFCHDSA-N 2-propylpentyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-ethynyl-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(C#C)C(NC(=O)OCC(CCC)CCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CQMRPIIQNSJNAB-HALQFCHDSA-N 0.000 claims description 4
- MHMGJYXCFQKGDP-BPGGGUHBSA-N 3,3-dimethylbutyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-ethynyl-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)OCCC(C)(C)C)C(C#C)=C1 MHMGJYXCFQKGDP-BPGGGUHBSA-N 0.000 claims description 4
- SZKABWRBRCCHMI-KAZOONKASA-N 3-methylpentyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-ethynyl-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(C#C)C(NC(=O)OCCC(C)CC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 SZKABWRBRCCHMI-KAZOONKASA-N 0.000 claims description 4
- DDXVKMPKIBTMEQ-GFOCRRMGSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4r,5r)-3,4-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-5-methyloxolan-2-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-one Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@@H]1[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(C(F)(F)F)=C1 DDXVKMPKIBTMEQ-GFOCRRMGSA-N 0.000 claims description 4
- ARXCTZBHJGMXQN-OHNBDJBFSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4r,5r)-3,4-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-5-methyloxolan-2-yl]-5-[(3-phenylmethoxyphenyl)methyl]pyrimidin-2-one Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@@H]1[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(CC=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)=C1 ARXCTZBHJGMXQN-OHNBDJBFSA-N 0.000 claims description 4
- WXIYDMVTKAKESQ-JKGQPHCRSA-N C(C)OC(=O)C1(NC(N([C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O2)C=C1C=C)=O)N Chemical compound C(C)OC(=O)C1(NC(N([C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O2)C=C1C=C)=O)N WXIYDMVTKAKESQ-JKGQPHCRSA-N 0.000 claims description 4
- WNFWEKAFNZHWBK-INRGUWRVSA-N C1(CCCCC1)COC(=O)C1(NC(N([C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O2)C=C1C#C)=O)N Chemical compound C1(CCCCC1)COC(=O)C1(NC(N([C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O2)C=C1C#C)=O)N WNFWEKAFNZHWBK-INRGUWRVSA-N 0.000 claims description 4
- YHMLUPPPLYHDPE-JYJFWWQPSA-N C1(CCCCC1)OC(=O)C1(NC(N([C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O2)C=C1C#C)=O)N Chemical compound C1(CCCCC1)OC(=O)C1(NC(N([C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O2)C=C1C#C)=O)N YHMLUPPPLYHDPE-JYJFWWQPSA-N 0.000 claims description 4
- WWNGFCDTQSVEMP-BNGXUDDSSA-N benzyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-ethynyl-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C(C#C)=C1 WWNGFCDTQSVEMP-BNGXUDDSSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- RXCSWUILOVZZGW-UORFTKCHSA-N pentyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-2-oxo-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 RXCSWUILOVZZGW-UORFTKCHSA-N 0.000 claims description 4
- RGTUILDNRQRLJA-WANLVOGUSA-N pentyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-2-oxo-5-[(3-phenylmethoxyphenyl)methyl]pyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound CCCCCOC(=O)NC1=NC(=O)N([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](C)O2)O)C=C1CC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 RGTUILDNRQRLJA-WANLVOGUSA-N 0.000 claims description 4
- CFRLAJNTTLUNSK-OJAKKHQRSA-N pentyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)OCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFRLAJNTTLUNSK-OJAKKHQRSA-N 0.000 claims description 4
- PBRGPWBZQBYGAW-UORFTKCHSA-N pentyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-iodo-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(I)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 PBRGPWBZQBYGAW-UORFTKCHSA-N 0.000 claims description 4
- PTHLEEWBVYTUIH-XIDUGBJDSA-N pentyl n-[5-cyano-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(C#N)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 PTHLEEWBVYTUIH-XIDUGBJDSA-N 0.000 claims description 4
- DZFVJFAYTBBJTR-UORFTKCHSA-N propan-2-yl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-ethynyl-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(C#C)C(NC(=O)OC(C)C)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 DZFVJFAYTBBJTR-UORFTKCHSA-N 0.000 claims description 4
- OBMDHZFQRDRHIY-XIDUGBJDSA-N 2,2-dimethylpropyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-ethynyl-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)OCC(C)(C)C)C(C#C)=C1 OBMDHZFQRDRHIY-XIDUGBJDSA-N 0.000 claims description 3
- SOCIDOPODVQZGF-XIDUGBJDSA-N 2-methylpropyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-ethynyl-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(C#C)C(NC(=O)OCC(C)C)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 SOCIDOPODVQZGF-XIDUGBJDSA-N 0.000 claims description 3
- VUHQLZGAVFOGLR-DSPGLSBSSA-N 2-phenylethyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-iodo-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)OCCC=2C=CC=CC=2)C(I)=C1 VUHQLZGAVFOGLR-DSPGLSBSSA-N 0.000 claims description 3
- DGBRVKZFMYSVRC-VPCXQMTMSA-N 4-amino-5-(1-chloroethenyl)-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(C(Cl)=C)=C1 DGBRVKZFMYSVRC-VPCXQMTMSA-N 0.000 claims description 3
- 241000220479 Acacia Species 0.000 claims description 3
- VNVBFAFXCVOQDA-BMLYNZSSSA-N C(C(C)C)OC(=O)C1(NC(N([C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O2)C=C1C#C)=O)N Chemical compound C(C(C)C)OC(=O)C1(NC(N([C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O2)C=C1C#C)=O)N VNVBFAFXCVOQDA-BMLYNZSSSA-N 0.000 claims description 3
- FYTKKIAIXRWEOX-INRGUWRVSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C1(NC(N([C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O2)C=C1C=C)=O)N Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C1(NC(N([C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O2)C=C1C=C)=O)N FYTKKIAIXRWEOX-INRGUWRVSA-N 0.000 claims description 3
- IGBHBLUTDSNMKF-GGPHXSGJSA-N C1(CCCCC1)OC(=O)C1(NC(N([C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O2)C=C1I)=O)N Chemical compound C1(CCCCC1)OC(=O)C1(NC(N([C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O2)C=C1I)=O)N IGBHBLUTDSNMKF-GGPHXSGJSA-N 0.000 claims description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- KDCMZAIFEXKCSY-DLVXIWMQSA-N decyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-ethynyl-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(C#C)C(NC(=O)OCCCCCCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 KDCMZAIFEXKCSY-DLVXIWMQSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 3
- JBZUVJAYVKGVQM-XKVFNRALSA-N hexyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-ethynyl-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(C#C)C(NC(=O)OCCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 JBZUVJAYVKGVQM-XKVFNRALSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 claims description 3
- LOTNILWGCUWWBE-GFOCRRMGSA-N octyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-ethynyl-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(C#C)C(NC(=O)OCCCCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 LOTNILWGCUWWBE-GFOCRRMGSA-N 0.000 claims description 3
- GLGUXWRFDBOKSJ-BPGGGUHBSA-N pentyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-ethyl-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(CC)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GLGUXWRFDBOKSJ-BPGGGUHBSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- FCTITGUHVIWULG-PNHWDRBUSA-N propan-2-yl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-iodo-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(I)C(NC(=O)OC(C)C)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 FCTITGUHVIWULG-PNHWDRBUSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 2
- ZHHBNFMUBYAWPG-KTDPBYDISA-N tridecyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-ethynyl-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(C#C)C(NC(=O)OCCCCCCCCCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 ZHHBNFMUBYAWPG-KTDPBYDISA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 abstract description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 61
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 52
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 46
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 25
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 24
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N eniluracil Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 102100022334 Dihydropyrimidine dehydrogenase [NADP(+)] Human genes 0.000 description 18
- 108010066455 Dihydrouracil Dehydrogenase (NADP) Proteins 0.000 description 18
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 16
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 16
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 150000005699 fluoropyrimidines Chemical class 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 5
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 5
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 5
- AWDJKURNYYAGQS-DLVXIWMQSA-N 1-[(2r,3r,4r,5r)-3,4-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-5-methyloxolan-2-yl]-5-ethynylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@@H]1[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C#C)=C1 AWDJKURNYYAGQS-DLVXIWMQSA-N 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000001906 matrix-assisted laser desorption--ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 3
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WLXYZJRKLHXRBP-VPCXQMTMSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-ethenylpyrimidin-2-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(C=C)=C1 WLXYZJRKLHXRBP-VPCXQMTMSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFOLUFHQLWDQFV-UBPLGANQSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-(5-ethynyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C#C)=C1 KFOLUFHQLWDQFV-UBPLGANQSA-N 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 3
- 239000000306 component Substances 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCMJXAWSWXCEGZ-XPWNBWMWSA-N pentyl 6-amino-3-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxo-1H-pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCCCCC)(N)NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 KCMJXAWSWXCEGZ-XPWNBWMWSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical class C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- NXEJETQVUQAKTO-UHFFFAOYSA-N (4,5-diacetyloxy-2-methyloxolan-3-yl) acetate Chemical compound CC1OC(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O NXEJETQVUQAKTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKUBZODSCNAOQP-DLVXIWMQSA-N 1-[(2r,3r,4r,5r)-3,4-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-5-methyloxolan-2-yl]-5-(1-chloroethenyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@@H]1[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(Cl)=C)=C1 CKUBZODSCNAOQP-DLVXIWMQSA-N 0.000 description 2
- MAJBJALRLWAVJJ-GFOCRRMGSA-N 1-[(2r,3r,4r,5r)-3,4-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-5-methyloxolan-2-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@@H]1[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 MAJBJALRLWAVJJ-GFOCRRMGSA-N 0.000 description 2
- LOWRQAANUZDFQJ-OHNBDJBFSA-N 1-[(2r,3r,4r,5r)-3,4-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-5-methyloxolan-2-yl]-5-[(3-phenylmethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@@H]1[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(CC=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)=C1 LOWRQAANUZDFQJ-OHNBDJBFSA-N 0.000 description 2
- OMKODTNJVDPAAZ-GFOCRRMGSA-N 1-[(2r,3r,4r,5r)-3,4-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-5-methyloxolan-2-yl]-5-bromopyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@@H]1[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 OMKODTNJVDPAAZ-GFOCRRMGSA-N 0.000 description 2
- UNBNBKHQCFKAHC-JWUVWSEFSA-N 1-[(2r,3r,4r,5r)-3,4-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-5-methyloxolan-2-yl]-5-but-1-ynylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C#CCC)=CN1[C@H]1[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@@H](C)O1 UNBNBKHQCFKAHC-JWUVWSEFSA-N 0.000 description 2
- BRJNMGIARQNJQI-DLVXIWMQSA-N 1-[(2r,3r,4r,5r)-3,4-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-5-methyloxolan-2-yl]-5-ethenylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@@H]1[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C=C)=C1 BRJNMGIARQNJQI-DLVXIWMQSA-N 0.000 description 2
- WRLYSVFIZCFTLA-VDEHWKIFSA-N 1-[(2r,3r,4r,5r)-3,4-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-5-methyloxolan-2-yl]-5-hex-1-ynylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C#CCCCC)=CN1[C@H]1[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@@H](C)O1 WRLYSVFIZCFTLA-VDEHWKIFSA-N 0.000 description 2
- JEQMUPNNTNSUNR-GFOCRRMGSA-N 1-[(2r,3r,4r,5r)-3,4-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-5-methyloxolan-2-yl]-5-iodopyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@@H]1[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 JEQMUPNNTNSUNR-GFOCRRMGSA-N 0.000 description 2
- SSQHXMMVPGSDHX-KTDPBYDISA-N 1-[(2r,3r,4r,5r)-3,4-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-5-methyloxolan-2-yl]-5-pent-1-ynylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C#CCCC)=CN1[C@H]1[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@@H](C)O1 SSQHXMMVPGSDHX-KTDPBYDISA-N 0.000 description 2
- NJEJKJMIBYPFEU-XLBJILASSA-N 1-[(2r,3r,4r,5r)-3,4-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-5-methyloxolan-2-yl]-5-prop-1-ynylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C#CC)=CN1[C@H]1[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@@H](C)O1 NJEJKJMIBYPFEU-XLBJILASSA-N 0.000 description 2
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GCXQRASJXJOONY-DSPGLSBSSA-N 2-ethylbutyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-ethynyl-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(C#C)C(NC(=O)OCC(CC)CC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GCXQRASJXJOONY-DSPGLSBSSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPRSUVWMILBRGD-BPGGGUHBSA-N 3-methylbutyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-ethynyl-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(C#C)C(NC(=O)OCCC(C)C)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 XPRSUVWMILBRGD-BPGGGUHBSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHUTULIWXDQFGJ-DLVXIWMQSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4r,5r)-3,4-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-5-methyloxolan-2-yl]-5-(1-chloroethenyl)pyrimidin-2-one Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@@H]1[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(C(Cl)=C)=C1 QHUTULIWXDQFGJ-DLVXIWMQSA-N 0.000 description 2
- MUULJOSBVMKGRC-GFOCRRMGSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4r,5r)-3,4-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-5-methyloxolan-2-yl]-5-bromopyrimidin-2-one Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@@H]1[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(Br)=C1 MUULJOSBVMKGRC-GFOCRRMGSA-N 0.000 description 2
- PVHCQMIVGOVUJS-JWUVWSEFSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4r,5r)-3,4-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-5-methyloxolan-2-yl]-5-but-1-ynylpyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C(C#CCC)=CN1[C@H]1[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@@H](C)O1 PVHCQMIVGOVUJS-JWUVWSEFSA-N 0.000 description 2
- IURLHUCFRXYEDP-DLVXIWMQSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4r,5r)-3,4-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-5-methyloxolan-2-yl]-5-ethenylpyrimidin-2-one Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@@H]1[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(C=C)=C1 IURLHUCFRXYEDP-DLVXIWMQSA-N 0.000 description 2
- GLYFVVLRNHODAI-VDEHWKIFSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4r,5r)-3,4-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-5-methyloxolan-2-yl]-5-hex-1-ynylpyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C(C#CCCCC)=CN1[C@H]1[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@@H](C)O1 GLYFVVLRNHODAI-VDEHWKIFSA-N 0.000 description 2
- LKHVPJHMNPTSBF-KTDPBYDISA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4r,5r)-3,4-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-5-methyloxolan-2-yl]-5-pent-1-ynylpyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C(C#CCCC)=CN1[C@H]1[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@@H](C)O1 LKHVPJHMNPTSBF-KTDPBYDISA-N 0.000 description 2
- AAOQBRVKEHLLMU-XLBJILASSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4r,5r)-3,4-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-5-methyloxolan-2-yl]-5-prop-1-ynylpyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C(C#CC)=CN1[C@H]1[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@@H](C)O1 AAOQBRVKEHLLMU-XLBJILASSA-N 0.000 description 2
- DVPHMOLRAZDTOU-VPCXQMTMSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-ethynylpyrimidin-2-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(C#C)=C1 DVPHMOLRAZDTOU-VPCXQMTMSA-N 0.000 description 2
- UFVWJVAMULFOMC-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-iodo-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound NC=1NC(=O)N=CC=1I UFVWJVAMULFOMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXTATNOAVWFBKJ-UBPLGANQSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-(4-amino-5-ethynyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(C#C)=C1 WXTATNOAVWFBKJ-UBPLGANQSA-N 0.000 description 2
- NLGCGUZQGTXWTH-MYFFOXHASA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-[5-ethynyl-2-oxo-4-(pentoxycarbonylamino)pyrimidin-1-yl]-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound C1=C(C#C)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O1 NLGCGUZQGTXWTH-MYFFOXHASA-N 0.000 description 2
- RDIRMLYDDCQGTF-GWBBYGMBSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-[5-ethynyl-2-oxo-4-(propoxycarbonylamino)pyrimidin-1-yl]-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound C1=C(C#C)C(NC(=O)OCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O1 RDIRMLYDDCQGTF-GWBBYGMBSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N but-1-yne Chemical compound CCC#C KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- YZGAUZJKKMAPLM-PNHWDRBUSA-N methyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-ethynyl-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(C#C)C(NC(=O)OC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 YZGAUZJKKMAPLM-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- XHRRYUDVWPPWIP-UHFFFAOYSA-N pentyl carbonochloridate Chemical compound CCCCCOC(Cl)=O XHRRYUDVWPPWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCZPWCSOBHBFOL-GTVIQNQPSA-N pentyl n-[1-[(2r,3r,4r,5r)-3,4-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-5-methyloxolan-2-yl]-2-oxo-5-(2-trimethylsilylethynyl)pyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(C#C[Si](C)(C)C)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@@H](C)O1 JCZPWCSOBHBFOL-GTVIQNQPSA-N 0.000 description 2
- NKILPIMOBKUGKG-GFOCRRMGSA-N pentyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-2-oxo-5-pent-1-ynylpyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(C#CCCC)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 NKILPIMOBKUGKG-GFOCRRMGSA-N 0.000 description 2
- FQPSTTDZAPTKDN-XKVFNRALSA-N pentyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-2-oxo-5-prop-1-ynylpyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(C#CC)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 FQPSTTDZAPTKDN-XKVFNRALSA-N 0.000 description 2
- YSGJYMWHMHZUGR-KLICCBINSA-N pentyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-hex-1-ynyl-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(C#CCCCC)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 YSGJYMWHMHZUGR-KLICCBINSA-N 0.000 description 2
- CIZYQNBIBPWIDD-BPGGGUHBSA-N pentyl n-[5-(1-chloroethenyl)-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(C(Cl)=C)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CIZYQNBIBPWIDD-BPGGGUHBSA-N 0.000 description 2
- KFVBPCASROSDJO-UORFTKCHSA-N pentyl n-[5-bromo-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(Br)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 KFVBPCASROSDJO-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- OTJHESYGCGVFGB-DNNBLBMLSA-N pentyl n-[5-but-1-ynyl-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(C#CCC)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 OTJHESYGCGVFGB-DNNBLBMLSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- FFNMBRCFFADNAO-UHFFFAOYSA-N pirenzepine hydrochloride Chemical compound [H+].[H+].[Cl-].[Cl-].C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 FFNMBRCFFADNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- QXEFKOUKAQAVLX-NFBAFIMDSA-N (3-methoxyphenyl)methyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-ethynyl-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound COC1=CC=CC(COC(=O)NC=2C(=CN(C(=O)N=2)[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](C)O2)O)C#C)=C1 QXEFKOUKAQAVLX-NFBAFIMDSA-N 0.000 description 1
- CZYFCRSFWGWHKT-HALQFCHDSA-N (3-methylphenyl)methyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-ethynyl-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)OCC=2C=C(C)C=CC=2)C(C#C)=C1 CZYFCRSFWGWHKT-HALQFCHDSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMMNAWHNFIQUTQ-KLICCBINSA-N 1-[(2r,3r,4r,5r)-3,4-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-5-methyloxolan-2-yl]-2,4-dioxopyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@@H]1[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C#N)=C1 SMMNAWHNFIQUTQ-KLICCBINSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 2'‐deoxycytidine Chemical class O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- QPBDAEBAYRGXOB-IECMDCGYSA-N 2,2-dimethylpropyl 6-amino-3-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxo-1h-pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC(C)(C)C)(N)NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 QPBDAEBAYRGXOB-IECMDCGYSA-N 0.000 description 1
- QIPCBJMOFZTHCH-JWUVWSEFSA-N 2,2-dimethylpropyl n-[1-[(2r,3r,4r,5r)-3,4-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-5-methyloxolan-2-yl]-5-iodo-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@@H]1[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)OCC(C)(C)C)C(I)=C1 QIPCBJMOFZTHCH-JWUVWSEFSA-N 0.000 description 1
- ZJZVFCZVDKFJAS-UGKPPGOTSA-N 2,2-dimethylpropyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)OCC(C)(C)C)C(F)=C1 ZJZVFCZVDKFJAS-UGKPPGOTSA-N 0.000 description 1
- DQKDEWRBTQJSTE-LSCFUAHRSA-N 2,4-dimethylpentan-3-yl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-ethynyl-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(C#C)C(NC(=O)OC(C(C)C)C(C)C)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 DQKDEWRBTQJSTE-LSCFUAHRSA-N 0.000 description 1
- PEDTZQKTPPZSRN-QMBPOEKNSA-N 2-ethylbutyl n-[1-[(2r,3r,4r,5r)-3,4-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-5-methyloxolan-2-yl]-5-iodo-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(I)C(NC(=O)OCC(CC)CC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@@H](C)O1 PEDTZQKTPPZSRN-QMBPOEKNSA-N 0.000 description 1
- GOMXJFCJZBVAQT-LHNIVKCTSA-N 2-ethylbutyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCC(CC)CC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GOMXJFCJZBVAQT-LHNIVKCTSA-N 0.000 description 1
- WAVYAFBQOXCGSZ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=NC=CC=N1 WAVYAFBQOXCGSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKWJBBZCRYOOFL-UCRVAIAZSA-N 2-phenylethyl n-[1-[(2r,3r,4r,5r)-3,4-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-5-methyloxolan-2-yl]-5-iodo-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@@H]1[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)OCCC=2C=CC=CC=2)C(I)=C1 WKWJBBZCRYOOFL-UCRVAIAZSA-N 0.000 description 1
- VTBWTQPKWFQWRE-DSPGLSBSSA-N 2-phenylethyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)OCCC=2C=CC=CC=2)C(F)=C1 VTBWTQPKWFQWRE-DSPGLSBSSA-N 0.000 description 1
- PPWNCLVNXGCGAF-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbut-1-yne Chemical compound CC(C)(C)C#C PPWNCLVNXGCGAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIHXRNCVZPUVCF-KTDPBYDISA-N 3,3-dimethylbutyl n-[1-[(2r,3r,4r,5r)-3,4-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-5-methyloxolan-2-yl]-5-iodo-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@@H]1[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)OCCC(C)(C)C)C(I)=C1 ZIHXRNCVZPUVCF-KTDPBYDISA-N 0.000 description 1
- LDJHWIPDHFPDJK-UORFTKCHSA-N 3,3-dimethylbutyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)OCCC(C)(C)C)C(F)=C1 LDJHWIPDHFPDJK-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- JKFHGYCLMNTYON-CHOYNLESSA-N 3,5-dichloro-n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]benzamide Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)C=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)C(F)=C1 JKFHGYCLMNTYON-CHOYNLESSA-N 0.000 description 1
- 125000006279 3-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Br)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006291 3-hydroxybenzyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006180 3-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QOIIMMXTWAXNLS-KTDPBYDISA-N 3-methylbutyl n-[1-[(2r,3r,4r,5r)-3,4-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-5-methyloxolan-2-yl]-5-iodo-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(I)C(NC(=O)OCCC(C)C)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@@H](C)O1 QOIIMMXTWAXNLS-KTDPBYDISA-N 0.000 description 1
- PPVCPOIDSSQXMR-UORFTKCHSA-N 3-methylbutyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCC(C)C)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 PPVCPOIDSSQXMR-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GTMLZQHSRVLCFU-FJGDRVTGSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-2-oxopyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(C#N)=C1 GTMLZQHSRVLCFU-FJGDRVTGSA-N 0.000 description 1
- BIEVSMMHSWZDQQ-ZIYNGMLESA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(C(F)(F)F)=C1 BIEVSMMHSWZDQQ-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- ARJQPXAKSPRTHM-TXUCAZNCSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-[(3-phenylmethoxyphenyl)methyl]pyrimidin-2-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(CC=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)=C1 ARJQPXAKSPRTHM-TXUCAZNCSA-N 0.000 description 1
- SNSZFFDKBXKANB-XIDUGBJDSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-hex-1-ynylpyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C(C#CCCCC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 SNSZFFDKBXKANB-XIDUGBJDSA-N 0.000 description 1
- YMFSDPSSPUNGFD-ZIYNGMLESA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-iodopyrimidin-2-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(I)=C1 YMFSDPSSPUNGFD-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- OMTHGJZODBCDHZ-UORFTKCHSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-pent-1-ynylpyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C(C#CCCC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 OMTHGJZODBCDHZ-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- MHUNCUAYGQUXLM-PNHWDRBUSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-prop-1-ynylpyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C(C#CC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 MHUNCUAYGQUXLM-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 1
- BQCVXWSXLYWBSI-ZIYNGMLESA-N 4-amino-5-bromo-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(Br)=C1 BQCVXWSXLYWBSI-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- SLCVFFQXJCEHSN-UGKPPGOTSA-N 4-amino-5-but-1-ynyl-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C(C#CCC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 SLCVFFQXJCEHSN-UGKPPGOTSA-N 0.000 description 1
- KFDKBQHGALFUAJ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-oxo-1h-pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound NC=1NC(=O)N=CC=1C#N KFDKBQHGALFUAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPYCKNWNCIWDGL-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-(1-chloroethenyl)-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1C(Cl)=C QPYCKNWNCIWDGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHILKUISCGPRMQ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-(trifluoromethyl)-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1C(F)(F)F OHILKUISCGPRMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOAVQGOUVYQGOW-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-[(3-phenylmethoxyphenyl)methyl]-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1CC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 VOAVQGOUVYQGOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFVKLKDEXOWFSL-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-bromo-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound NC=1NC(=O)N=CC=1Br QFVKLKDEXOWFSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPIODDDSOONWLM-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-ethenyl-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1C=C WPIODDDSOONWLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPYAFPNEHGRGIQ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-ethynyl-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1C#C PPYAFPNEHGRGIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFBPQIPZIJSURG-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-hex-1-ynyl-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound CCCCC#CC1=CNC(=O)N=C1N WFBPQIPZIJSURG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHOJIRCKAQUZGE-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-pent-1-ynyl-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound CCCC#CC1=CNC(=O)N=C1N ZHOJIRCKAQUZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNNARSZPGNJZIX-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-prop-1-ynyl-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound CC#CC1=CNC(=O)N=C1N QNNARSZPGNJZIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJPWPQVMVIQVRH-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-propyl-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound CCCC1=CNC(=O)N=C1N OJPWPQVMVIQVRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NSQCJFFJFHHYOW-INRGUWRVSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C1(NC(N([C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O2)C=C1C#C)=O)N Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C1(NC(N([C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O2)C=C1C#C)=O)N NSQCJFFJFHHYOW-INRGUWRVSA-N 0.000 description 1
- WDIXQNPBHRMDPA-BMLYNZSSSA-N C(CCC)OC(=O)C1(NC(N([C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O2)C=C1C=C)=O)N Chemical compound C(CCC)OC(=O)C1(NC(N([C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O2)C=C1C=C)=O)N WDIXQNPBHRMDPA-BMLYNZSSSA-N 0.000 description 1
- VJDVNNXSCJGKHZ-MEOHZMDPSA-N C(CCC)OC(=O)C1(NC(N([C@H]2[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@@H](C)O2)C=C1I)=O)N Chemical compound C(CCC)OC(=O)C1(NC(N([C@H]2[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@@H](C)O2)C=C1I)=O)N VJDVNNXSCJGKHZ-MEOHZMDPSA-N 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZPLQIPFOCGIIHV-UHFFFAOYSA-N Gimeracil Chemical compound OC1=CC(=O)C(Cl)=CN1 ZPLQIPFOCGIIHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- LSPXVMGYSNLFNO-GWBBYGMBSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-(4-amino-2-oxo-5-pent-1-ynylpyrimidin-1-yl)-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound O=C1N=C(N)C(C#CCCC)=CN1[C@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O1 LSPXVMGYSNLFNO-GWBBYGMBSA-N 0.000 description 1
- OOOFXYSUAABFFO-AXTGTSHSSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-(4-amino-2-oxo-5-prop-1-ynylpyrimidin-1-yl)-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound O=C1N=C(N)C(C#CC)=CN1[C@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O1 OOOFXYSUAABFFO-AXTGTSHSSA-N 0.000 description 1
- KBESCWFQKSCQAN-RPULLILYSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-(4-amino-5-bromo-2-oxopyrimidin-1-yl)-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(Br)=C1 KBESCWFQKSCQAN-RPULLILYSA-N 0.000 description 1
- ASBJHCSWEDHIBT-APGPQJPKSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-(4-amino-5-but-1-ynyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound O=C1N=C(N)C(C#CCC)=CN1[C@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O1 ASBJHCSWEDHIBT-APGPQJPKSA-N 0.000 description 1
- COVBNBSOIQIVGM-NNGGQVLBSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-(4-amino-5-cyano-2-oxopyrimidin-1-yl)-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(C#N)=C1 COVBNBSOIQIVGM-NNGGQVLBSA-N 0.000 description 1
- CWVCWKIHMQHLIA-NFBAFIMDSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-(4-amino-5-hex-1-ynyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound O=C1N=C(N)C(C#CCCCC)=CN1[C@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O1 CWVCWKIHMQHLIA-NFBAFIMDSA-N 0.000 description 1
- SOAFNBXGVBWJGA-NFBAFIMDSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-[4-(butoxycarbonylamino)-5-ethenyl-2-oxopyrimidin-1-yl]-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound C1=C(C=C)C(NC(=O)OCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O1 SOAFNBXGVBWJGA-NFBAFIMDSA-N 0.000 description 1
- KYRUCPDIMJBTPW-APGPQJPKSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-[4-(butoxycarbonylamino)-5-iodo-2-oxopyrimidin-1-yl]-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound C1=C(I)C(NC(=O)OCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O1 KYRUCPDIMJBTPW-APGPQJPKSA-N 0.000 description 1
- CPOKBOMPIUOZEN-APGPQJPKSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-[4-(ethoxycarbonylamino)-5-ethynyl-2-oxopyrimidin-1-yl]-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound C1=C(C#C)C(NC(=O)OCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O1 CPOKBOMPIUOZEN-APGPQJPKSA-N 0.000 description 1
- UHXXCOMFBIHKSO-UBPLGANQSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-[4-(ethoxycarbonylamino)-5-iodo-2-oxopyrimidin-1-yl]-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound C1=C(I)C(NC(=O)OCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O1 UHXXCOMFBIHKSO-UBPLGANQSA-N 0.000 description 1
- UMAJIKMRCFARHG-RPULLILYSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-[4-amino-2-oxo-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-1-yl]-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(C(F)(F)F)=C1 UMAJIKMRCFARHG-RPULLILYSA-N 0.000 description 1
- XYHCQEIZKVGWMX-CLYVGVOYSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-[4-amino-2-oxo-5-[(3-phenylmethoxyphenyl)methyl]pyrimidin-1-yl]-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(CC=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)=C1 XYHCQEIZKVGWMX-CLYVGVOYSA-N 0.000 description 1
- GSZVVJWXNOZULC-UBPLGANQSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-[4-amino-5-(1-chloroethenyl)-2-oxopyrimidin-1-yl]-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(C(Cl)=C)=C1 GSZVVJWXNOZULC-UBPLGANQSA-N 0.000 description 1
- BUJNPTZVJRLCTC-JRJNMRRASA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-[5-ethenyl-2-oxo-4-(phenylmethoxycarbonylamino)pyrimidin-1-yl]-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C(C=C)=C1 BUJNPTZVJRLCTC-JRJNMRRASA-N 0.000 description 1
- BUDJBIHILQIVHH-GWBBYGMBSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-[5-ethenyl-2-oxo-4-(propoxycarbonylamino)pyrimidin-1-yl]-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound C1=C(C=C)C(NC(=O)OCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O1 BUDJBIHILQIVHH-GWBBYGMBSA-N 0.000 description 1
- PZQPWVIDVVDYDG-APGPQJPKSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-[5-ethenyl-4-(ethoxycarbonylamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound C1=C(C=C)C(NC(=O)OCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O1 PZQPWVIDVVDYDG-APGPQJPKSA-N 0.000 description 1
- WMJHGZFQHPCWQZ-GWBBYGMBSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-[5-fluoro-2-oxo-4-(pentoxycarbonylamino)pyrimidin-1-yl]-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O1 WMJHGZFQHPCWQZ-GWBBYGMBSA-N 0.000 description 1
- DMRJZLDRHABVJL-AXTGTSHSSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-[5-iodo-2-oxo-4-(propoxycarbonylamino)pyrimidin-1-yl]-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound C1=C(I)C(NC(=O)OCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O1 DMRJZLDRHABVJL-AXTGTSHSSA-N 0.000 description 1
- YYVYDUDXXWMDLD-UHFFFAOYSA-M [Cu]I.C(C)(=O)O Chemical compound [Cu]I.C(C)(=O)O YYVYDUDXXWMDLD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RBYGDVHOECIAFC-UHFFFAOYSA-L acetonitrile;palladium(2+);dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].CC#N.CC#N RBYGDVHOECIAFC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- VFRJKOSAZBWSKR-JKGQPHCRSA-N butyl 6-amino-3-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxo-1H-pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)OCCCC)(N)NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 VFRJKOSAZBWSKR-JKGQPHCRSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- FMPHIVCWEXSQON-PCLXQLDZSA-N cyclohexylmethyl 6-amino-3-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxo-1H-pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound C1(CCCCC1)COC(=O)C1(NC(N([C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O2)C=C1F)=O)N FMPHIVCWEXSQON-PCLXQLDZSA-N 0.000 description 1
- JGSFBNKJXSXFRO-UTADQONYSA-N cyclohexylmethyl n-[1-[(2r,3r,4r,5r)-3,4-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-5-methyloxolan-2-yl]-5-iodo-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@@H]1[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)OCC2CCCCC2)C(I)=C1 JGSFBNKJXSXFRO-UTADQONYSA-N 0.000 description 1
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical class NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- TVKQZIPIEWRBSH-UFMXMSTQSA-N decyl 6-amino-3-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxo-1H-pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound C(CCCCCCCCC)OC(=O)C1(NC(N([C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)C=C1)=O)N TVKQZIPIEWRBSH-UFMXMSTQSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N ethyl ethylene Natural products CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSDOZHXRAWRPNW-DLVXIWMQSA-N ethyl n-[1-[(2r,3r,4r,5r)-3,4-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-5-methyloxolan-2-yl]-5-iodo-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(I)C(NC(=O)OCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@@H](C)O1 KSDOZHXRAWRPNW-DLVXIWMQSA-N 0.000 description 1
- SSDZYLQUYMOSAK-UHFFFAOYSA-N ethynylcyclohexane Chemical group C#CC1CCCCC1 SSDZYLQUYMOSAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229950009822 gimeracil Drugs 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- YVXHZKKCZYLQOP-UHFFFAOYSA-N hept-1-yne Chemical compound CCCCCC#C YVXHZKKCZYLQOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAUBAKJLUNBTEP-UHFFFAOYSA-N hexyl 5-fluoro-2,4-dioxopyrimidine-1-carboxylate Chemical compound CCCCCCOC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O LAUBAKJLUNBTEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXHOURZGPBKDOG-QLJSRWMYSA-N hexyl 6-amino-3-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxo-1H-pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCCCCCC)(N)NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 QXHOURZGPBKDOG-QLJSRWMYSA-N 0.000 description 1
- UTRGITVARWJMAB-VDEHWKIFSA-N hexyl n-[1-[(2r,3r,4r,5r)-3,4-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-5-methyloxolan-2-yl]-5-iodo-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(I)C(NC(=O)OCCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@@H](C)O1 UTRGITVARWJMAB-VDEHWKIFSA-N 0.000 description 1
- CYXWQMGIIQZTTI-XIDUGBJDSA-N hexyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CYXWQMGIIQZTTI-XIDUGBJDSA-N 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000001288 lysyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- OZGUXOJJIJDBOL-KLICCBINSA-N methyl n-[1-[(2r,3r,4r,5r)-3,4-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-5-methyloxolan-2-yl]-5-iodo-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(I)C(NC(=O)OC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@@H](C)O1 OZGUXOJJIJDBOL-KLICCBINSA-N 0.000 description 1
- WXBNVNCKOOTYMR-IWCJZZDYSA-N n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]-3,5-dimethylbenzamide Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)C=2C=C(C)C=C(C)C=2)C(F)=C1 WXBNVNCKOOTYMR-IWCJZZDYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKYIZFUDWTYGCJ-UHFFFAOYSA-N pentyl n-(5-ethynyl-2-oxo-1h-pyrimidin-6-yl)carbamate Chemical compound CCCCCOC(=O)NC1=NC(=O)NC=C1C#C OKYIZFUDWTYGCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFEZXYUOYJRCGS-HBAHCVPVSA-N pentyl n-[1-[(2r,3r,4r,5r)-3,4-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-5-methyloxolan-2-yl]-5-ethynyl-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(C#C)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@@H](C)O1 FFEZXYUOYJRCGS-HBAHCVPVSA-N 0.000 description 1
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- NGKSKVYWPINGLI-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynylbenzene Chemical compound C#CCC1=CC=CC=C1 NGKSKVYWPINGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OEPLRFBMFSYPAY-XLBJILASSA-N propyl n-[1-[(2r,3r,4r,5r)-3,4-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-5-methyloxolan-2-yl]-5-iodo-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(I)C(NC(=O)OCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@@H](C)O1 OEPLRFBMFSYPAY-XLBJILASSA-N 0.000 description 1
- ZQJPCEHUMZCSJT-UORFTKCHSA-N propyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-ethenyl-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(C=C)C(NC(=O)OCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 ZQJPCEHUMZCSJT-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- OJLIMLARCDSSCZ-PNHWDRBUSA-N propyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 OJLIMLARCDSSCZ-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940071182 stannate Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- RTYNRTUKJVYEIE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-ethynyl-dimethylsilane Chemical group CC(C)(C)[Si](C)(C)C#C RTYNRTUKJVYEIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N tris(furan-2-yl)phosphane Chemical compound C1=COC(P(C=2OC=CC=2)C=2OC=CC=2)=C1 DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000002114 valyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1. Pochodna 5'-dezoksy-cytydyny o ogólnym wzorze (l) w którym: R 1 oznacza atom wodoru albo grupe tertbutylodimetylosilylowa badz acetylowa, R 2 oznacza atom wodoru albo grupe -CO-OR 4 , gdzie R 4 oznacza nasycona lub nienasycona, pro- sta lub rozgaleziona grupe weglowodorowa zawierajaca 1-15 atomów wegla albo grupe o wzorze -(CH 2 ) n -Y, gdzie Y oznacza grupe cykloheksylowa lub fenylowa, a n oznacza liczbe calkowita 0-4, R 3 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, grupe cyjanowa, grupe C 1-4 -alkilowa ewentualnie pod- stawiona jednym lub kilkoma atomami fluorowca, grupe winylowa lub etynylowa, które moga byc ewentualnie podstawione jedna lub kilkoma grupami C 1-4 -alkilowymi, albo oznacza benzylowa, ewen- tualnie podstawiona grupa benzyloksylowa; z tym, ze R 2 i R 3 nie oznaczaja równoczesnie atomu wodoru. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne 5'-dezoksy-cytydyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia nowotworów, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz zestaw obejmujący taką kompozycję farmaceutyczną.
Pewne pochodne 5-fluoroacylu (5-FU) są znane z publikacji patentowych EP-602454, EP-602478 oraz EP-316704. Ujawniono w nich także stosowanie takich związków w kompozycjach farmaceutycznych użytecznych jako środki przeciwnowotworowe. Pomimo, że 5-fluorouracyl oraz jego pochodne są klinicznie użytecznymi środkami przeciwnowotworowymi do leczenia różnych guzów litych, to na ogół są one jeszcze niezadowalające pod względem skuteczności i bezpieczeństwa. Wadami są głównie szybka inaktywacja 5-FU przez dehydrogenazę dihydropirymidynową (DPD) i/lub niezadowalające dostarczanie 5-FU do tkanki nowotworowej pod względem selektywności nowotworu. Opisywano już próby polepszenia aktywności przeciwnowotworowej 5-FU lub jego pochodnych przez hamowanie DPD, takie jak wspólne podawanie 5-FU lub jego pochodnych z inhibitorem DPD, takim jak uracyl (USP 4328229), 5-etynylouracyl (WO 92/04901), 5-chloro-2,4-dihydroksypirydyna (USP 5525603) itp. Wynikiem takiego wspólnego podawania było polepszenie aktywności przeciwnowotworowej 5-FU lub jego pochodnych, lecz stopień bezpieczeństwa nie uległ takiemu polepszeniu w związku z niewystarczającą selektywnością przy dostarczaniu inhibitora DPD do tkanek nowotworowych (w związku z czym poziom 5-FU wzrastał zarówno w nowotworze jak i w plazmie).
Nieoczekiwanie stwierdzono, że w wyniku wspólnego podawania nowych pochodnych 5'-dezooksy-cytydyny o ogólnym wzorze (I) wraz z 5-FU lub jego pochodnymi uzyskuje się znacznie polepszone dostarczanie 5-FU selektywnie do tkanek nowotworowych w porównaniu z zestawem 5-FU lub jego pochodnych ze znanym inhibitorem DPD, takim jak 5-etynylouracyl, oraz uzyskuje się znacznie polepszoną aktywność przeciwnowotworową w modelach heteroprzeszczepów ludzkiego raka.
Przedmiotem wynalazku jest pochodna 5'-dezoksy-cytydyny o ogólnym wzorze (I),
w którym:
1
R1 oznacza atom wodoru albo grupę tertbutylodimetylosilylową bądź acetylową,
R2 oznacza atom wodoru albo grupę -CO-OR4, gdzie R4 oznacza nasyconą lub nienasyconą, prostą lub rozgałęzioną grupę węglowodorową zawierającą 1-15 atomów węgla albo grupę o wzorze -(CH2)n-Y, gdzie Y oznacza grupę cykloheksylową lub fenylową, a n oznacza liczbę całkowitą 0-4,
R3 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, grupę cyjanową, grupę C1-4-alkilową ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma atomami fluorowca, grupę winylową lub etynylową, które mogą być ewentualnie podstawione jedną lub kilkoma grupami C1-4-alkilowymi, albo oznacza benzylową, ewentualnie podstawioną grupą benzyloksylową;
z tym, że R2 i R3 nie oznaczają równocześnie atomu wodoru.
Poniżej wyjaśnia się bliżej znaczenie poszczególnych grup w ogólnym wzorze (I):
Grupa tertbutylodimetylosilylowa jest grupą łatwo ulegającą hydrolizie w warunkach fizjologicznych.
Określenie grupa ulegająca łatwo hydrolizie w warunkach fizjologicznych korzystnie oznacza grupę acetylową, propionylową, benzoilową, toluoilową, glicylową, alanylową, b-alanylową, walilową, lizylową i tym podobne.
PL 192 832 B1
W powyższym podstawniku R4 określenie nasycona lub nienasycona, prosta lub rozgałęziona grupa węglowodorowa zawierająca 1-15 atomów węgla korzystnie oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, 1-izopropylo-2-metylopropylową, 1,1,2-trimetylopropylową, n-butylową, izobutylową, 2-etylobutylową, 3,3-dimetylobutylową, n-pentylową, izopentylową, neopentylową, 2-propylopentylową, n-heksylową, 2-etyloheksylową, n-heptylową, n-oktylową, allilową, 2-buten-1-ylową, 3-buten-1-ylową, 3-penten-1-ylową, 4-penten-1-ylową, 3-heksen-1-ylową, 4-heksen-1-ylową, 5-heksen-1-ylową, n-tridecylową i tym podobne.
Określenie grupa o wzorze -(CH2)n-Y, w której Y oznacza grupę cykloheksylową lub fenylową, a n oznacza liczbę całkowitą 0-4 korzystnie oznacza grupę cykloheksylową, cykloheksylometylową, 2-cykloheksyloetylową, 3-cykloheksylopropylową, 4-cykloheksylobutylową, fenylową, benzylową, fenyloetylową, 3-fenylopropylową, 4-fenylobutylową i tym podobne. W szczególnie korzystnych związkach według wynalazku R4 oznacza grupę n-propylową, n-butylową, n-pentylową, izopentylową, neopentylową, n-heksylową, 3,3-dimetylobutylową, 2-etylobutylową, fenyloetyIową i cykloheksylometylową.
W korzystnym wykonaniu niniejszego wynalazku R3 oznacza atom wodoru, atom jodu, grupę trifluorometylową, etylową, cyjanową, winylową, etynylową.
Jako dalszy przedmiot wynalazku wymienia się pochodne 5'-dezoksy-cytydyny wybrane z grupy składającej się z:
5-(1-chlorowinylo)-5'-dezoksycytydyny,
5'-dezoksy-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydyny,
5'-dezoksy-5-jodo-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydyny,
N4-(etoksykarbonylo)-5'-dezoksy-5-winylocytydyny,
5'-dezoksy-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-5-winylocytydyny,
N4-(benzyloksykarbonylo)-5'-dezoksy-5-winylocytydyny,
5'-dezoksy-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-5-trifluorometylocytydyny,
5-(3-benzyloksybenzylo)-5'-dezoksy-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydyny,
5-cyjano-5'-dezoksy-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydyny,
5'-dezoksy-N4-(etoksykarbonylo)-5-etynylocytydyny,
5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(n-propoksykarbonylo)-cytydyny,
5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(izopropoksykarbonylo)-cytydyny,
N4-(n-butoksykarbonylo)-5'-dezoksy-5-etynylocytydyny,
5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(izobutoksykarbonylo)-cytydyny,
5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydyny,
5'-dezoksy-5-etynylo-N4-[(2-propylopentyloksy)-karbonylo]-cytydyny,
5'-dezoksy-5-etynylo-N4-[(2-metylopentyloksy)-karbonylo]-cytydyny,
5'-dezoksy-5-etynylo-N4-[(3-metylopentyloksy)-karbonylo]-cytydyny,
5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(n-heksyloksykarbonylo)-cytydyny,
5'-dezoksy-N4-[(2-etyloheksylo)-oksykarbonylo]-5-etynylocytydyny,
5'-dezoksy-5-etynylo-N4-[(2-fenyloetoksy)-karbonylo]-cytydyny,
N4-(cykloheksyloksykarbonylo)-5'-dezoksy-5-etynylocytydyny,
N4-[(cykloheksylometoksy)-karbonylo]-5'-dezoksy-5-etynylocytydyny,
5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(neopentyloksykarbonylo)-cytydyny,
5'-dezoksy-N4-[(3,3-dimetylobutoksy)-karbonylo]-5-etynylocytydyny,
2',3'-di-O-acetylo-5'-dezoksy-5-winylocytydyny,
5'-dezoksy-5-etynylo-N4-[(1-izopropylo-2-metylo-propoksy)-karbonylo]-cytydyny.
Jako kolejny przedmiot wynalazku wymienia się pochodne 5'-5 dezoksy-cytydyny wybrane z grupy składającej się z:
2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-etynylocytydyny,
2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-jodocytydyny,
2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-trifluorometylocytydyny,
5-(3-benzyloksybenzylo)-2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksycytydyny,
2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5-cyjano-5'-dezoksycytydyny,
5'-dezoksy-5-etylo-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydyny,
N4-(izobutoksykarbonylo)-5'-dezoksy-5-etynylocytydyny,
5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(n-oktyloksykarbonylo)-cytydyny,
5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(tridecyloksykarbonylo)-cytydyny,
5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(n-decyloksykarbonylo)-cytydyny,
PL 192 832 B1
5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(benzyloksykarbonylo)-cytydyny,
5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(etyloksykarbonylo)-cytydyny,
5'-dezoksy-5-jodo-N4-[(2-fenyloetoksy)-karbonylo]-cytydyny,
5'-dezoksy-5-jodo-N4-(izopropoksykarbonylo)-cytydyny,
N4-(cykloheksyloksykarbonylo)-5'-dezoksy-5-jodocytydyny,
2',3'-di-O-acetylo-5'-dezoksy-5-jodocytydyny,
2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-jodo-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydyny,
5'-dezoksy-2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5-cyjanocytydyny.
W kolejnym aspekcie wynalazek dotyczy pochodnej 5'-deoksycytydyny opisanej wzorem ogólnym (I) do stosowania w terapii medycznej, zwłaszcza w leczeniu nowotworów.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, zwłaszcza do leczenia nowotworów, zawierająca jedną lub więcej zaróbek wybranych spośród wody, żelatyny, gumy arabskiej, laktozy, skrobi, stearynianu magnezu, talku, oleju roślinnego, glikoli polialkilenowych i wazeliny oraz jeden lub więcej składników aktywnych przy czym jako składnik aktywny zawierająca związek o ogólnym wzorze (I) określonym powyżej.
W szczególności przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zwłaszcza do leczenia nowotworów, zawierająca jedną lub więcej typowych zaróbek i dwa składniki aktywne znamienna tym, że zawiera jako składnik aktywny związek o ogólnym wzorze (I) określonym powyżej i 5-fluorouracyl lub jego pochodną w stosunku wagowym odpowiednio od 1:2 do 1:10.
Bardziej szczególnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako 5-fluorouracyl lub jego pochodną 5'-dezoksy-5-fluoro-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydynę.
Kolejnym aspektem wynalazku jest zastosowanie pochodnej 5'-deoksy-cytydyny o wzorze ogólnym (I) określonym powyżej do wytwarzania leku do leczenia nowotworów.
Według jeszcze innego aspektu przedmiotem wynalazku jest zestaw obejmujący kompozycję farmaceutyczną zawierającą jedną lub więcej typowych zaróbek i jako składnik aktywny pochodną 5'-deoksy-cytydyny o wzorze ogólnym (I) określonym powyżej oraz kompozycję farmaceutyczną zawierającą jedną lub więcej typowych zaróbek i jako składnik aktywny 5-fluorouracyl lub jego pochodną.
Nowe pochodne 5'-dezoksy-cytydyny o wzorze (I) można wytwarzać w różny sposób. Tak więc, przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania pochodnej 5'-deoksy-cytydyny o wzorze ogólnym (I)
w którym:
R1 oznacza atom wodoru albo grupę tertbutylodimetylosilylową bądź acetylową,
R2 oznacza atom wodoru albo grupę -CO-OR4, [w której R4 oznacza nasyconą lub nienasyconą, prostą lub rozgałęzioną grupę węglowodorową zawierającą 1-15 atomów węgla albo grupę o wzorze -(CH2)n-Y, (w której Y oznacza grupę cykloheksylową lub fenylową, a n oznacza liczbę całkowitą 0-4)],
R3 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, grupę cyjanową, grupę C1-4-alkilową (ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma atomami fluorowca), grupę winylową lub etynylową, (które to grupy mogą być ewentualnie podstawione jedną lub kilkoma grupami C1-4-alkilowymi), albo oznacza ewentualnie podstawioną grupę aralkilową, która może być ewentualnie podstawiona grupą benzyloksylową; z tym, że R2 i R3 nie oznaczają równocześnie atomu wodoru obejmujący 1 2 3 (A) w przypadku wytwarzania związków o wzorze ogólnym (I), w którym R , R i R mają znaczenia jak określone powyżej, związek o wzorze (II),
PL 192 832 B1
w którym P1 oznacza grupę ochronną grupy hydroksylowej, a R3 ma znaczenie jak określone dla wzoru (I), poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze (III),
R4OCOX (III) w którym R4 ma znaczenie jak określone dla wzoru (I), a X oznacza atom chloru, w obecności środka wiążącego kwas, po czym ewentualnie usuwa się grupę(y) ochronną(e), (B) w przypadku wytwarzania związków o wzorze (I), w którym R1 i R2 mają znaczenia jak określone powyżej, a R3 oznacza grupę etynylową lub winylową, które to grupy są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma grupami C1-4-alkilowymi związek o wzorze (IV),
w którym P1 i R2 mają znaczenie jak określone dla wzoru (I), poddaje się reakcji z pochodną acetylenową lub winylową w obecności katalizatora palladowego, po czym ewentualnie usuwa się grupę(y) ochronną(e), (C) w przypadku wytwarzania związków o wzorze (I), w którym R1 i R2 mają znaczenia jak określone powyżej, a R3 oznacza grupę cyjanową, związek o wzorze (IV),
w którym P1 i R2 mają znaczenie jak określone dla wzoru (I), poddaje się reakcji z cyjankiem metalu alkalicznego, po czym ewentualnie usuwa się grupę(y) ochronną(e), (D) w przypadku wytwarzania związków o wzorze (I), w którym R1 i R3 mają znaczenia jak określone powyżej, a R2 oznacza atom wodoru, związek o wzorze (V),
PL 192 832 B1
w którym P1 i R3 mają znaczenia jak określone powyżej, poddaje się reakcji z chlorkiem fosforylu w obecności środka wiążącego kwas, a następnie reakcji z amoniakiem, po czym ewentualnie usuwa się grupę(y) ochronną(e),
2 3 (E) w przypadku wytwarzania związków o wzorze (I), w którym R1, R2 i R3 mają znaczenia jak określone powyżej, związek o wzorze (VI),
w którym R2 i R3 mają znaczenia jak określone dla wzoru (I), sprzęga się ze związkiem o wzorze (VII),
1 w którym P1 ma znaczenie jak określone dla wzoru (I), w obecności kwasu Lewisa jako katalizatora, po czym ewentualnie usuwa się grupę(y) ochronną(e), 3 (F) w przypadku wytwarzania związków o wzorze (I), w którym R oznacza grupę winylową, któ12 rą jest ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma grupami C1-4-alkilowymi, a R1 i R2 mają znaczenia jak określone powyżej, związek o wzorze (VIII),
w którym P1 oznacza grupę ochronną grupy hydroksylowej, R3 oznacza grupę etynylową, która jest ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma grupami C1-4-alkilowymi, a R2 ma znaczenie jak określone dla wzoru (I), poddaje się katalitycznemu uwodornianiu w obecności katalizatora Lindlara, po czym ewentualnie usuwa się grupę(y) ochronną(e).
W procesach A-F symbol P1 oznacza grupę ochronną grupy hydroksylowej, taką jak grupa acetylowa, benzoilowa, trimetylosililowa, t-butylodimetylosililowa i tym podobne.
PL 192 832 B1
Poniżej wyjaśnia się bardziej szczegółowo sposób wytwarzania nowych pochodnych 5'-dezoksy-cytydyny o wzorze (I) według wynalazku.
W sposobie A jako przykłady związków o wzorze (II) wymienia się następujące związki:
2',3'-di-O-acetylo-5'-dezoksy-5-etynylocytydyna,
2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-etynylocytydyna,
2',3'-di-O-acetylo-5'-dezoksy-5-prop-1-ynylocytydyna,
2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-prop-1-ynylocytydyna,
2',3'-di-O-acetylo-5-but-1-ynylo-5'-dezoksycytydyna,
2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5-but-1-ynylo-5'-dezoksycytydyna,
2',3'-di-O-acetylo-5'-dezoksy-5-pent-1-ynylocytydyna,
2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-pent-1-ynylocytydyna,
2',3'-di-O-acetylo-5'-dezoksy-5-heks-1-ynylocytydyna,
2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-heks-1-ynylocytydyna,
2',3'-di-O-acetylo-5'-dezoksy-5-jodocytydyna,
2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-jodocytydyna,
2',3'-di-O-acetylo-5-bromo-5'-dezoksycytydyna,
2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5-bromo-5'-dezoksycytydyna,
2',3'-di-O-acetylo-5-(1-chlorowinylo)-5'-dezoksycytydyna,
2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5-(1-chlorowinylo)-5'-dezoksycytydyna,
2',3'-di-O-acetylo-5'-dezoksy-5-winylocytydyna,
2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-winylocytydyna,
2',3'-di-O-acetylo-5'-dezoksy-5-trifluorometylocytydyna,
2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-trifluorometylocytydyna,
2',3'-di-O-acetylo-5-(3-benzyloksybenzylo)-5'-dezoksycytydyna,
5-(3-benzyloksybenzylo)-2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksycytydyna,
2',3'-di-O-acetylo-5-cyjano-5'-dezoksycytydyna,
2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5-cyjano-5'-dezoksycytydyna i tym podobne.
Reakcję związku o wzorze (II) ze związkiem o wzorze (III) można prowadzić w rozpuszczalniku, takim jak pirydyna, dioksan, tetrahydrofuran, acetonitryl, chloroform, dichlorometan i tym podobne, w obecności środka wiążącego kwas, takiego jak trietyloamina, pirydyna, pikolina, 4-(N,N-dimetyloamino)-pirydyna, lutydyna i tym podobne. Proces można prowadzić w temperaturze 0-30°C. Grupy ochronne ewentualnie usuwa się znanymi metodami, np. drogą zasadowej lub kwasowej hydrolizy albo przez traktowanie anionem fluorkowym.
W sposobie B jako przykłady związków o wzorze (IV) wymienia się następujące związki:
2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-jodo-N4-(metoksykarbonylo)-cytydyna,
2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-N4-(etoksykarbonylo)-5-jodocytydyna,
2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-jodo-N4-(n-propoksykarbonylo)-cytydyna,
N4-(n-butoksykarbonylo)-2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-jodocytydyna,
2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-jodo-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydyna,
2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-jodo-N4-(izopentyloksykarbonylo)-cytydyna,
2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-jodo-N4-(n-heksyloksykarbonylo)-cytydyna,
2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-N4-[(2-etylobutylo)-oksykarbonylo]-5-jodocytydyna,
2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-jodo-N4-[(2-fenyloetoksy)-karbonylo]-cytydyna,
2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-N4-[(cykloheksylometoksy)-karbonylo]-5'-dezoksy-5-jodocytydyna,
2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-jodo-N4-(neopentyloksykarbonylo)-cytydyna,
2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-N4-[(3,3-dimetylobutoksy)-karbonylo]-5-jodocytydyna,
2',3'-di-O-acetylo-5'-dezoksy-5-jodo-N4-(etoksykarbonylo)-cytydyna,
2',3'-di-O-acetylo-5'-dezoksy-5-jodo-N4-(n-propoksykarbonylo)-cytydyna, 2',3'-di-O-acetylo-N4-(n-butoksykarbonylo)-5'-dezoksy-5-jodocytydyna, 2',3'-di-O-acetylo-5'-dezoksy-5-jodo-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydyna i tym podobne.
Jako przykłady pochodnych acetylenowych lub winylowych stosowanych w tej reakcji sprzęgania wymienia się trimetylosililoacetylen, t-butylodimetylosililoacetylen, 1-butyn, 1-pentyn, 1-heptyn, 1-heksyn, 3-metylo-1-butyn, 3,3-dimetylo-1-butyn, cykloheksyloacetylen, fenyloacetylen, 3-fenylo-1-propyn, tri-n-butylo(winylo)cynian i tym podobne.
Reakcję sprzęgania związku o wzorze (IV) z pochodną acetylenową można prowadzić w obecności katalizatora palladowego, takiego jak chlorek bis-(trifenylofosfino)-palladu(II) - jodek miedzi(I),
PL 192 832 B1 octan bis-(trifenylofosfino)-palladu(II) - jodek miedzi(I) i tym podobne. Reakcję sprzęgania związku o wzorze (IV) z pochodną winylową można prowadzić w obecności katalizatora palladowego, takiego jak tris-(dibenzylidenoacetono)-dipallad, tetrakis-(trifenylofosfino)-pallad, chlorek bis-(acetonitrylo)-palladu(II) w obecności tri-2-furylofosfiny, trifenylofosfiny i tym podobne.
Proces ten można prowadzić w rozpuszczalniku, takim jak chloroform, dichlorometan, tetrahydrofuran, N-metylopirolidon, N,N-dimetyloformamid i tym podobne. Reakcję można prowadzić w temperaturze 0-80°C, korzystnie 10-60°C.
W sposobie C reakcję związków o wzorze 4 z cyjankiem metalu alkalicznego, takim jak cyjanek sodu, cyjanek potasu itp., można prowadzić w rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid, sulfotlenek dimetylowy, acetonitryl i tym podobne. Proces można prowadzić w temperaturze 0-100°C, korzystnie 10-30°C.
W sposobie D jako przykłady związków o wzorze (V) wymienia się następujące związki:
2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-etynylourydyna,
2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-prop-1-ynylourydyna,
2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5-but-1-ynylo-5'-dezoksyurydyna,
2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-pent-1-ynylourydyna,
2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-heks-1-ynylourydyna,
2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-jodourydyna,
5-bromo-2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksyurydyna,
2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5-(1-chlorowinylo)-5'-dezoksyurydyna,
2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-winylourydyna,
2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-trifluorometylourydyna,
5-(3-benzyloksybenzylo)-2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksyurydyna,
2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5-cyjano-5'-dezoksyurydyna i tym podobne.
Wymienione powyżej związki wyjściowe można wytwarzać ze znanych 5-podstawionych pochodnych uracylu sposobem analogicznym do sposobu E, w którym stosuje się 5-podstawioną pochodną uracylu zamiast 5-podstawionej pochodnej cytozyny.
Reakcję związku o wzorze (V) z chlorkiem fosforylu można prowadzić w rozpuszczalniku, takim jak pirydyna, dioksan, tetrahydrofuran, acetonitryl, chloroform, dichlorometan i tym podobne, w obecności środka wiążącego kwas, takiego jak trietyloamina, pirydyna, pikolina, 4-(N,N-dimetyloamino)-pirydyna, lutydyna, imidazol, N-metyloimidazol, triazol i tym podobne, w temperaturze 0-30°C, po czym mieszaninę traktuje się wodnym amoniakiem albo amoniakiem gazowym w rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, acetonitryl, N,N-dimetyloformamid i tym podobne, w temperaturze 0-30°C.
W sposobie E jako przykłady związków o wzorze (VI) wymienia się 5-etynylocytozynę, 5-prop-1-nylocytozynę, 5-prop-1-ynylocytozynę, 5-but-1-ynylo-5'-dezoksycytozynę, 5-pent-1-ynylocytozynę, 5-heks-1-ynylocytozynę, 5-jodocytozynę, 5-bromocytozynę, 5-(1-chlorowinylo)-cytozynę, 5-winylocytozynę, 5-trifluorometylocytozynę, 5-(3-benzyloksy-benzylo)-cytozynę, 5-cyjanocytozynę, 5-etynylo-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytozynę i tym podobne.
Jako przykłady związków o wzorze (VII) wymienia się znany 5-dezoksy-1,2,3-O-triacetylo-D-rybofuranozyd, 5-dezoksy-1,2,3-O-tribenzoilo-D-rybofuranozyd i tym podobne.
Związek o wzorze (VI) można najpierw przeprowadzać w pochodną trimetylosililową za pomocą odczynnika sililującego, takiego jak heksametylodisilazan, a następnie poddawać reakcji sprzęgania ze związkiem o wzorze (VII) w obecności kwasu Lewisa jako katalizatora, takiego jak chlorek cyny(IV), chlorek tytanu(IV) i tym podobne. Proces sprzęgania prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl, dichlorometan, chloroform, 1,2-dichloroetan, nitrometan, toluen i tym podobne, w temperaturze 0-30°C, korzystnie 0-10°C.
W sposobie F jako przykłady związków o wzorze (VIII) wymienia się następujące związki:
5'-dezoksy-5-etynylocytydyna,
5'-dezoksy-N4-(etoksykarbonylo)-5-etynylocytydyna,
5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(n-propoksykarbonylo)-cytydyna,
N4-(n-butoksykarbonylo)-5'-dezoksy-5-etynylocytydyna,
5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydyna,
N4-(benzyloksykarbonylo)-5'-dezoksy-5-etynylocytydyna,
2',3'-di-O-acetylo-5'-dezoksy-5-etynylocytydyna,
2',3'-di-O-acetylo-5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(etoksykarbonylo)-cytydyna,
2',3'-di-O-acetylo-5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(n-propoksykarbonylo)-cytydyna,
PL 192 832 B1
2',3'-di-O-acetylo-5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydyna i tym podobne.
Katalityczne uwodornianie grupy etynylowej związków o wzorze (VIII) można prowadzić, stosując katalizator Lindlara według znanych metod [np. Synthetic Method, 1952, tom 7, str. 38 (Interscience Publishers, Inc., Nowy Jork)].
Nowe pochodne 5'-dezoksy-cytydyny według wynalazku można stosować jako środek przeciwnowotworowy wraz ze znanymi fizjologicznie dopuszczalnymi nośnikami.
Podane wyżej określenie grupa C1-4-alkilowa ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma atomami fluorowca korzystnie oznacza grupę metylową, trifluorometylową, etylową, propylową i tym podobne.
Określenie grupa winylowa lub etynylowa, które to grupy są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma atomami fluorowca, grupami C1-4-alkilowymi, cykloalkilowymi, aralkilowymi albo pierścieniami aromatycznymi, które mogą zawierać jeden lub więcej heteroatomów korzystnie oznacza grupę winylową, 1-chlorowinylową, 2-bromowinylową, 2-bromo-1-chlorowinylową, etynylową, prop-1-ynylową, but-1-ynylową, pent-1-ynylową, heks-1-ynylową, 3,3-dimetylo-but-1-ynylową, cyklopentyloetynylową, cykloheksyloetynylową, fenyloetynylową, 3-fenyloprop-1-ynylową, piryd-2-yloetynylową, imidazol-2-iloetynylową i tym podobne. Szczególnie korzystna jest grupa etynylowa oraz jod.
Określenie ewentualnie podstawiona grupa aralkilowa oznacza korzystnie grupę 3-(benzyloksy)-benzylową, 3-metoksybenzylową, 3-bromobenzylową, 3-metylobenzylową, 3-hydroksybenzylową i tym podobne.
Związki według wynalazku ujawniono w grupie składającej się z następujących związków:
5'-dezoksy-5-etynylocytydyna,
5'-dezoksy-5-prop-1-ynylocytydyna,
5-but-1-ynylo-5'-dezoksycytydyna,
5'-dezoksy-5-pent-1-ynylocytydyna,
5'-dezoksy-5-heks-1-ynylocytydyna,
5'-dezoksy-5-jodocytydyna,
5-bromo-5'-dezoksycytydyna,
5-(1-chlorowinylo)-5'-dezoksycytydyna,
5'-dezoksy-5-winylocytydyna,
5'-dezoksy-5-trifluorometylocytydyna,
5-(3-benzyloksybenzylo)-5'-dezoksycytydyna,
5-cyjano-5'-dezoksycytydyna,
5'-dezoksy-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydyna,
5'-dezoksy-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-5-prop-1-ynylocytydyna,
5-but-1-ynylo-5'-dezoksy-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydyna,
5'-dezoksy-5-pent-1-ynylo-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydyna,
5'-dezoksy-5-heks-1-ynylo-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydyna,
5'-dezoksy-5-jodo-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydyna,
5-bromo-5'-dezoksy-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydyna,
5-(1-chlorowinylo)-5'-dezoksy-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydyna,
N4-(etoksykarbonylo)-5'-dezoksy-5-winylocytydyna,
5'-dezoksy-N4-(n-propoksykarbonylo)-5-winylocytydyna,
N4-(n-butoksykarbonylo)-5'-dezoksy-5-winylocytydyna,
5'-dezoksy-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-5-winylocytydyna,
N4-(benzyloksykarbonylo)-5'-dezoksy-5-winylocytydyna,
5'-dezoksy-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-5-trifluorometylocytydyna,
5-(3-benzyloksybenzylo)-5'-dezoksy-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydyna,
5-cyjano-5'-dezoksy-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydyna,
5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(metoksykarbonylo)-cytydyna,
5'-dezoksy-N4-(etoksykarbonylo)-5-etynylocytydyna,
5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(n-propoksykarbonylo)-cytydyna,
5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(izopropoksykarbonylo)-cytydyna,
N4-(n-butoksykarbonylo)-5'-dezoksy-5-etynylocytydyna,
5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(izobutoksykarbonylo)-cytydyna,
5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydyna,
5'-dezoksy-5-etynylo-N4-[(2-propylopentyloksy)-karbonylo]-cytydyna,
PL 192 832 B1
5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(izopentyloksykarbonylo)-cytydyna,
5'-dezoksy-5-etynylo-N4-[(2-metylopentyloksy)-karbonylo]-cytydyna,
5'-dezoksy-5-etynylo-N4-[(3-metylopentyloksy)-karbonylo]-cytydyna,
5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(n-heksyloksykarbonylo)-cytydyna,
5'-dezoksy-N4-[(2-etylobutylo)-oksykarbonylo]-5-etynylocytydyna,
5'-dezoksy-N4-[(2-etyloheksylo)-oksykarbonylo]-5-etynylocytydyna,
5'-dezoksy-5-etynylo-N4-[(2-fenyloetoksy)-karbonylo]-cytydyna,
N4-(cykloheksyloksykarbonylo)-5'-dezoksy-5-etynylocytydyna,
N4-[(cykloheksylometoksy)-karbonylo]-5'-dezoksy-5-etynylocytydyna,
5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(neopentyloksykarbonylo)-cytydyna,
5'-dezoksy-N4-[(3,3-dimetylobutoksy)-karbonylo]-5-etynylocytydyna,
2',3'-di-O-acetylo-5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(n-propoksykarbonylo)-cytydyna,
2',3'-di-O-acetylo-5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydyna,
2',3'-di-O-acetylo-5'-dezoksy-5-winylocytydyna,
2',3'-di-O-acetylo-N4-(etoksykarbonylo)-5'-dezoksy-5-winylocytydyna,
2',3'-di-O-acetylo-5'-dezoksy-N4-(n-propoksykarbonylo)-5-winylocytydyna,
2',3'-di-O-acetylo-N4-(n-butoksykarbonylo)-5'-dezoksy-5-winylocytydyna,
2',3'-di-O-acetylo-5'-dezoksy-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-5-winylocytydyna,
2',3'-di-O-acetylo-N4-(benzyloksykarbonylo)-5'-dezoksy-5-winylocytydyna,
5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(n-decyloksykarbonylo)-cytydyna,
5'-dezoksy-5-etynylo-N4-[(2,6-dimetylocykloheksyloksy)-karbonylo]-cytydyna,
5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(benzyloksykarbonylo)-cytydyna,
5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(1-izopropylo-2-metylo-propoksy)-karbonylo]-cytydyna,
5'-dezoksy-5-etynylo-N4-[(3-metoksybenzyloksy)-karbonylo]-cytydyna.
Wynalazek niniejszy ujawnia także kompozycję farmaceutyczną zawierającą pochodną 5'-dezoksy-cytydyny o ogólnym wzorze (I) określonym powyżej oraz 5-fluorouracyl (5-FU) albo jego pochodną. Za pomocą tej kompozycji pochodna 5'-dezoksy-cytydyny wzmaga przeciwnowotworowe działanie 5-fluorouracylu lub jego pochodnej przez dostarczanie znacznie większej ilości 5-FU selektywnie do tkanki nowotworowej bez znacznego wzrostu stężenia 5-FU w plazmie.
Następujące związki:
5-fluoro-1-(2-tetrahydrofurylo)-uracyl,
1-(n-heksyloksykarbonylo)-5-fluorouracyl,
5'-dezoksy-5-fluorourydyna,
5'-dezoksy-5-fluoro-N4-(n-propoksykarbonylo)-cytydyna,
N4-(n-butoksykarbonylo)-5'-dezoksy-5-fluorocytydyna,
5'-dezoksy-5-fluoro-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydyna,
5'-dezoksy-5-fluoro-N4-(izopentyloksykarbonylo)-cytydyna,
5'-dezoksy-5-fluoro-N4-(n-heksyloksykarbonylo)-cytydyna,
5'-dezoksy-N4-[(2-etylobutylo)-oksykarbonylo]-5-fluorocytydyna,
5'-dezoksy-5-fluoro-N4-[(2-fenyloetoksy)-karbonylo]-cytydyna,
N4-[(cykloheksylometoksy)-karbonylo]-5'-dezoksy-5-fluorocytydyna,
5'-dezoksy-5-fluoro-N4-(neopentyloksykarbonylo)-cytydyna,
5'-dezoksy-N4-[(3,3-dimetylobutoksy)-karbonylo]-5-fluorocytydyna,
5'-dezoksy-5-fluoro-N4-(3,5-dimetylobenzoilo)-cytydyna,
5'-dezoksy-5-fluoro-N4-(3,5-dichlorobenzoilo)-cytydyna,
2',3'-di-O-acetylo-5'-dezoksy-5-fluoro-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydyna i tym podobne mogą mieć zastosowanie w zestawach analogicznych do zastrzeganego zestawu.
Związek o wzorze (I) można podawać sam albo równocześnie z 5-FU lub jego pochodną.
W związku z tym kompozycję farmaceutyczną według wynalazku można otrzymywać przez formułowanie związku o wzorze (I) i 5-FU lub jego pochodnej w jednym preparacie albo w postaci dwóch oddzielnych preparatów.
Kompozycję farmaceutyczną zawierającą związek o wzorze (I) można podawać przed albo równocześnie z podawaniem 5-FU lub jego pochodnej, korzystnie na 3 godziny przed albo równocześnie z podawaniem 5-FU lub jego pochodnej.
W kompozycji farmaceutycznej według wynalazku zawierającej 5-FU lub jego pochodną oraz pochodną 5'-dezoksy-cytydyny o wzorze ogólnym (I) korzystny stosunek molowy tych dwóch składniPL 192 832 B1 ków wynosi około 0,001-10 moli, zwłaszcza 0,002-0,5 moli związku o wzorze (I) na mol 5-FU lub jego pochodnej.
Zestaw według wynalazku zawiera kompozycję farmaceutyczną (składnik A) zawierającą związek o wzorze (I) i kompozycję farmaceutyczną (składnik B) zawierającą 5-FU lub jego pochodną.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające związki o wzorze (I) i ewentualnie 5-FU lub jego pochodne oraz zawierające je zestawy mają zastosowanie do leczenia raka okrężnicy i odbytnicy, raka piersi, raka żołądka, raka płuc, raka szyjki macicy, raka pęcherza i innych chorób nowotworowych i tym podobnych.
Kompozycje farmaceutyczne oraz składniki A i B zestawu według wynalazku można podawać w dowolnej postaci, na przykład jako tabletki, pigułki, czopki, kapsułki, granulki, proszki lub emulsje itp. Jako farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i podłoża do kompozycji farmaceutycznych według wynalazku stosuje się substancje konwencjonalne. Jako substancje farmaceutycznie dopuszczalne można stosować organiczne lub nieorganiczne obojętne nośniki nadające się do podawania dojelitowego, poprzezskórnego lub pozajelitowego, takie jak woda, żelatyna, guma arabska, laktoza, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roślinne, glikole polialkilenowe i wazelina. Kompozycję farmaceutyczną według wynalazku można podawać doustnie, np. w postaci tabletek, kapsułek, pigułek, proszków, granulek, roztworów, syropów, zawiesin lub eliksirów. Można je podawać także pozajelitowo, np. w postaci sterylnych roztworów, zawiesin lub emulsji, albo miejscowo, np. w postaci roztworów, zawiesin, maści, proszków lub aerozoli. Kompozycja farmaceutyczna może być sterylizowana i/lub może zawierać dalsze substancje pomocnicze, takie jak substancje konserwujące, stabilizujące, wiążące, środki emulgujące, środki polepszające smak, sole do zmiany ciśnienia osmotycznego albo substancje działające jako bufory.
Kompozycję farmaceutyczną według wynalazku można wytwarzać w sposób konwencjonalny.
Zakres dawkowania kompozycji farmaceutycznej według wynalazku zależy od drogi podawania, wieku, wagi i stanu pacjenta i od rodzaju leczonej choroby. W przypadku doustnego, doodbytniczego lub pozajelitowego podawania osobnikom dorosłym przybliżona dawka dzienna wynosi od około 1 mg do około 2000 mg związku o wzorze (I) i od około 10 mg do około 4000 mg 5-FU lub jego pochodnej, w zależności od rodzaju stosowanej pochodnej 5-FU. Kompozycję farmaceutyczną według wynalazku podaje się korzystnie drogą doustną.
Selektywne dostarczanie 5-FU do nowotworu poprzez selektywne hamowanie nowotworowej DPD za pomocą związku o wzorze l wynika z niżej opisanych testów.
1. Selektywne hamowanie nowotworowej DPD za pomocą związku A z przykładu 6
Działanie związku A z przykładu 6 hamujące aktywność DPD porównuje się z działaniem znanego inhibitora DPD 5-etynylouracylu (5-EU) na nieowłosionych myszach BALB/c z heteroprzeszczepem ludzkiego raka gruczołu krokowego PC-3. Tkanki wątroby i nowotworu wycina się każdej grupie 3 myszy w 2 i 8 godzin po podaniu związku A (0,5 mmoli/kg) i 5-EU (0,05 mmoli/kg). Następnie mierzy się aktywność DPD w tych tkankach w sposób opisany w literaturze (Naguib i inni, Cancer Research 45, 5405-5412, 1985). 5-EU hamuje działanie DPD zarówno w tkance wątroby jak i nowotworu, podczas gdy związek A silnie hamuje tę aktywność tylko w tkance nowotworowej (tabela 1). Wyniki te sugerują, że związek A z przykładu 6 hamuje aktywność DPD selektywnie w tkance nowotworowej. W tabeli 1hr oznacza godziny.
Tabe l a 1
Hamowanie aktywności DPD przez związek A z przykładu 6
| Aktywność DPD (pmol/mg białka/minutę) | ||||||
| Tkanki | Kontrola | 5-EU | Związek A | |||
| 2 hr | 8 hr | 2 hr | 8 hr | 2 hr | 8 hr | |
| Wątroba | 288 | 162 | 46 | 83 | 177 | 326 |
| Nowotwór | 31 | 29 | 17 | 13 | 9 | 9 |
2. Selektywny wzrost poziomu 5-FU w nowotworach przy użyciu związku A z przykładu 6 u myszy traktowanych fluoropirymidynami
Wyniki testu przedstawione w tabeli 2 wykazują, że związek A z przykładu 6 podwyższa selektywnie 5-FU AUC (Area under curve - pole pod krzywą wykresu funkcji) w nowotworach u myszy trak12
PL 192 832 B1 towanych fluoropirymidynami. W teście tym fluoropirymidyny, takie jak 5-FU, doksyflurydyna (5'dezoksy-5-fluorourydyna) i kapecytabina [5'-dezoksy-5-fluoro-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydyna], podaje się nieowłosionym myszom BALB/c z heteroprzeszczepem ludzkiego raka żołądka MKN28 w kombinacji albo ze związkiem A albo z 5-EU. Następnie mierzy się poziom 5-FU w plazmie i tkance nowotworowej po upływie 0,25; 0,5; 2; 4 i 7 godzin po każdym podaniu fluoropirymidyny (n=3 myszy) i oblicza się 5-FU AUC. Znany inhibitor DPD, czyli 5-EU, znacznie podwyższa wartość 5-FU AUC zarówno w plazmie jak i w tkance nowotworowej u myszy traktowanej 5-FU, kapecytabiną lub doksyflurydyną. Ponieważ wzrost poziomu 5-FU w plazmie powoduje systemiczną toksyczność 5-FU, 5-EU powinien polepszać zarówno skuteczność jak i stopień toksyczności fluoropirymidyn.
Natomiast związek A znacznie zwiększa 5-FU AUC tylko w tkankach nowotworowych, prawdopodobnie w wyniku selektywnego hamowania przez związek A w nowotworze aktywności DPD, co katabolizuje 5-FU. Związek A z przykładu 6 zwiększa więc skuteczność fluoropirymidyn z niewielkim tylko wzrostem ich toksyczności.
T a b e l a 2
5-FU AUC w plazmie i nowotworach u myszy traktowanych fluoropirymidynami
| Testowane związki (mmol/kg) | Fluoropirymidyny (mmol/kg) | 5-FU AUC (nmolohr/ml) | |
| Plazma | Nowotwór | ||
| Test 1 | |||
| - | 5-FU (0,3) | 9,3 | 1,3 |
| Związek A (2) | 5-FU (0,3) | 9,5 | 6,0 |
| 5-EU (1) | 5-FU (0,3) | 75 | 48 |
| - | Kapecytabina (1,5) | 1,3 | 30 |
| Związek A (2) | Kapecytabina (1,5) | 3,1 | 67 |
| 5-EU (1) | Kapecytabina (1,5) | 53 | 120 |
| Test 2 | |||
| - | Doksyflurydyna (0,75) | 2,6 | 8,0 |
| Związek A (2) | Doksyflurydyna (0,75) | 11 | 30 |
| 5-EU (1) | Doksyflurydyna (0,75) | 86 | 73 |
| - | Kapecytabina (1,5) | 1,5 | 30 |
| Związek A (2) | Kapecytabina (1,5) | 3,8 | 76 |
| 5-EU (1) | Kapecytabina (1,5) | 54 | 120 |
3. Polepszenie działania przeciwnowotworowego kapecytabiny przez związek A z przykładu 6 Związek A z przykładu 6 testuje się pod kątem jego działania polepszającego skuteczność kapecytabiny na nieowłosionych myszach BALB/c z heteroprzeszczepem ludzkiego raka gruczołu krokowego PC-3. Związek A i kapecytabinę podaje się doustnie równocześnie lub kolejno przez 5 kolejnych dni w tygodniu w ciągu 3 tygodni, poczynając od 53 dnia po inokulacji nowotworu, gdy nowotwór staje się macalny. W dniu 75 mierzy się objętość nowotworu i oblicza procentowe hamowanie wzrostu nowotworu. Z tabeli 3 wynika, że kapecytabina hamuje wzrost nowotworu bardziej, gdy stosuje się związek A w kombinacji czy to równocześnie czy w kolejności. Ponieważ sam związek A nie jest cytotoksyczny (danych nie przedstawiono), podwyższa on skuteczność kapecytabiny przez hamowanie aktywności DPD.
PL 192 832 B1
Tabe l a 3
Polepszanie skuteczności kapecytabiny przez związek A z przykładu 6
| Kapecytabina (mmol/kg/d) | Związek A (mmol/kg/d) | 1 | 2 | 3 | 4 |
| - | - | 981 | - | -3,6 | 5/5 |
| 1,0 | - | 757 | 23 | -3,4 | 5/5 |
| 1,0 | 1,0 | 323* | 67 | -1,8 | 5/5 |
| 1,0 | 1,0# | 201* | 80 | -0,3 | 4/5 |
Oznaczenia stosowane w tabeli 3:
* p<0,05 w porównaniu z grupą kontrolną # Związek A podaje się na jedną godzinę przed podaniem kapecytabiny
1- Zmiana objętości nowotworu (mm3) - dzień 53-75
- Hamowanie wzrostu nowotworu (%) - dzień 75
- Zmiana wagi ciała (g) - dzień 75
- Osobniki przeżywające w dniu 75
Następujące przykłady bliżej wyjaśniają wynalazek, nie ograniczając jego zakresu w żadnej mierze.
Przykład odni esi enia I
a) Wytwarzanie 2',3'-di-O-acetylo-5'-dezoksy-5-etynylourydyny
5-Etynylouracyl (12 g, 88,2 mmoli) zawiesza się w roztworze siarczanu amonu (570 mg, 4,3 mmoli) w heksametylodisilazanie (240 ml). Zawiesinę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod obniżonym ciśnieniem, po czym do pozostałości dodaje się roztwór 5-dezoksy-1,2,3-tri-O-acetylo-D-rybofuranozydu (27,5 g, 105,8 mmoli) w acetonitrylu (300 ml). Następnie do mieszaniny wkrapla się roztwór bezwodnego czterochlorku cyny (27,6 g, 105,8 mmoli) w nitrometanie (60 ml), utrzymując temperaturę poniżej 0°C. Mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C przez dodatkowe 4 godziny, dodaje wodorowęglan sodu, po czym wkrapla wodę. Mieszaninę miesza się w ciągu 2 godzin, sączy w celu usunięcia nierozpuszczalnych składników, które przemywa się octanem etylu. Przesącz i przemywki łączy się i suszy nad MgSO4 i sączy. Przesącz odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu pozostałości drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (stosując n-heksan:octan etylu=1:2 jako eluent) otrzymuje się 2',3'-di-O-acetylo-5'-dezoksy-5-etynylourydynę (13,7 g, 48% wydajności). MALDI-MS: (m/z) 359[M+Na]+, 375[M+K]+ 1H-NMR: (270MHz; CDCl3) : d 1,47 (3H, d, J=6,6), 2,10 (3H, s), 2,12 (3H, s), 3,23 (1H, s), 4,19-4,28 (1H, m), 5,01-5,05 (1H, m), 5,30-5,34 (1H, m), 5,90 (1H, d, J=4,95), 7,57 (1H, s), 8,34 (1H, br.s)
b) Wytwarzanie 2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-etynylourydyny
Do roztworu 2',3'-di-O-acetylo-5'-dezoksy-5-etynylourydyny (13,7 g, 40,7 mmoli) w metanolu (100 ml) wkrapla się roztwór wodorotlenku sodu (3,3 g, 81,4 mmoli) w wodzie (10 ml), mieszając, w temperaturze 0°C. Miesza się dalej w temperaturze 0°C w ciągu 30 minut, po czym mieszaninę reakcyjną doprowadza się do wartości pH 7 za pomocą wodnego 1N kwasu solnego. Następnie mieszaninę odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w DMF (250 ml) i do roztworu dodaje się, mieszając, imidazol (41,6 g, 610 mM) i t-butylodimetylochlorosilan (30,7 g, 203 mmoli). Mieszaninę miesza się dalej w ciągu 23 godzin, po czym rozdziela pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę wodną reekstrahuje się octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemywa się solanką, suszy nad Na2SO4, sączy i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu pozostałości drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (stosując n-heksan:octan etylu=3:1 jako eluent) otrzymuje się 2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-etynylourydynę (14,9 g, 76% wydajności). FAB-MS: (m/z) 481 (M+H)+ 1H-NMR: (270 MHz; CDCl3): d 0,10-0,13 (12H, m), 0,91 (18H, m), 1,40 (3H, d, J=6,6), 3,21 (1H, s), 3,58 (1H, dd, J=4,29, 6,6), 4,08-4,17 (2H, m), 5,62 (1H, d, J=2,64), 7,68 (1H, s), 8,24 (1H, br.s).
W sposób analogiczny do wyżej opisanego wytwarza się też następujące związki, stosując odpowiednie znane 5-podstawione pochodne uracylu:
2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-jodourydyna FAB-MS: (m/z) 583[M+H]+, 605[M+Na]+
PL 192 832 B1 1H-NMR: (270MHz;DMSO-d6): d -0.09 (3H, s), -0.03 (3H, s), 0.00 (3H, s), 0.02 (3H, s), 0.75 (9H,s), 0.81 (9H,s), 1.24 (3H, d, J = 6.6), 3.75 (1H,dd, J = 4.6, 4.0), 3.86 (1H, m), 4.36 (1H, dd, J = 5.3, 5.0), 5.59 (1H, d, J = 5.6), 7.91 (1H, s), 11.69 (1H, br.s)
2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-trifluorometylourydyna
FAB-MS: (m/z) 525 [M+H]+ 1H-NMR : (400MHz; CDCI3): d 0.00 (6H, s), 0.02 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.83 (9H, s), 0.83 (9H, s), 1.32 (3H, d, J = 5.9), 3.47 (1H, m), 4.05 (1H, m), 4.16 (1H, m), 5.54 (1H, d, J = 2.2), 7.84 (1H, s), 8.43 (1H, br.s)
2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5-(3-benzyloksybenzylo)-5'-dezoksy-urydyna
FAB-MS : (m/z) 653 [M+H]+ 1H-NMR : (270MHz; CDCI3): d -0.09-0.01 (12H, m), 0.77-0.82 (18H, m), 0.90 (3H, d, J = 6.3), 3.27 (1 H, m), 3.31 (1H, d, J = 16.5), 3.61 (1H, d, J = 16.5), 3.86 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.94 (2H, s), 5.50 (1H, d, J = 2.0), 6.68-6.78 (4H, m), 7.12-7.34 (6H, m), 8.54 (1H, br.s)
W sposób analogiczny do wyżej opisanego można też wytwarzać następujące związki, wychodząc z odpowiednich znanych 5-podstawionych pochodnych uracylu:
2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-prop-1-ynylourydyna,
2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5-but-1-ynylo-5'-dezoksyurydyna,
2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-pent-1-ynylourydyna,
2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-heks-1-ynylourydyna,
5-bromo-2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksyurydyna,
2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5-(1-chlorowinylo)-5'-dezoksyurydyna,
2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-winylourydyna.
Przykład 1. Wytwarzanie 2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-etynylocytydyny
Do roztworu dimetyloaminopirydyny (19,0 g, 155,5 mmoli) w acetonitrylu (120 ml) i pirydynie (12,6 ml, 155,5 mmoli) wkrapla się chlorek fosforylu (14,4 g, 93,8 mM) w kąpieli lodowej w atmosferze argonu. Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym dodaje się roztwór 2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-etynylourydyny (14,9 g, 31,1 mmoli) w acetonitrylu (80 ml) w temperaturze 5°C, chłodząc w kąpieli lodowej. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Następnie do mieszaniny reakcyjnej w jednej porcji dodaje się 25% wodny roztwór amoniaku (10 ml), utrzymując temperaturę poniżej 10°C. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się drugą porcję 25% wodnego roztworu amoniaku (65 ml), utrzymując temperaturę poniżej 10°C. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 45 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą (200 ml) w temperaturze pokojowej i ekstrahuje trzykrotnie octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemywa się kolejno wodnym 1N roztworem kwasu solnego, wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Warstwę organiczną suszy się nad MgSO4, sączy i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (stosując n-heksan:octan etylu = 2:1 jako eluent) i otrzymuje się 2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-etynylocytydynę (14,8 g, 99% wydajności).
MALDI-MS : (m/z) 502[M+Na]+, 518[M+K]+ 1H-NMR : (400MHz;CDCl3): d 0.05 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.12 (3H, s), 0.24 (3H, s), 0.89 (9H, s), 0.92 (9H, s), 1.41 (3H, d, J = 6.35), 3.36 (1H, s), 3.46 (1H, dd, J = 3.91,7.81), 4.19-4.26 (2H, m), 5.57 (1H, s), 5.79 (1H, br.s), 7.57 (1H, br.s), 7.80 (1H, s)
Analogicznie do przykładu 1 otrzymuje się następujące związki:
Przykład 2. 2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-jodocytydyna
FAB-MS : (m/z) 582[M+H]+ 1H-NMR : (270MHz;DMSO-d6) d 0.00 (3H, s), 0.02 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.82 (9H, s), 0.88 (9H, s), 1.30 (3H, d, J = 6.6), 3.78 (1H, dd, J = 4.6, 4.3), 3.93 (1H, m), 4.33 (1H, dd, J = 4.9, 4.6), 5.67 (1H, d, J = 5.0), 6.67(1H, br.s), 7.87 (2H, br.s)
Przykład 3. 2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-trifluorometylocytydyna
FAB-MS : (m/z) 524 [M+H]+ 1H-NMR : (400MHz;CDCI3): d 0.00 (6H, s), 0.08 (3H, s), 0.19 (3H, s), 0.84 (9H, s), 0.87 (9H, s),
1.35 (3H, d, J = 6.6), 3.38 (1H, m), 4.15 (1H, m), 4.21 (1 H, m), 5.51 (1 H, s), 7.97 (1H, s)
Przykład 4. 5-(3-benzyloksybenzylo)-2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksycytydyna
FAB-MS : (m/z) 652 [M+H]+
PL 192 832 B1 1H-NMR : (270MHz;CDCl3) : d -0.01 (3H, s), 0.00 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.22 (3H, s), 0.86 (9H, s), 0.90 (9H, s), 1.10 (3H, d, J = 6.6), 3.37 (1H, m), 3.57 (2H, s), 4.08-4.18 (2H, m), 5.03 (2H, s), 5.59 (1H, s), 6.75-6.90 (3H, m), 7.11 (1 H, s), 7.26 (1H, m), 7.31-7.44 (5H, m)
P r zyk ł a d 5. 2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5-cyjano-5'-dezoksycytydyna
FAB-MS: (m/z) 481[M+H]+ 1H-NMR : (270MHz;DMSO-d6): d -0.04 (3H, s), 0.00 (3H, s), 0.02 (3H,s), 0.76 (9H, s), 0.82 (9H, s), 1.21 (3H, d, J = 6.3), 3.81 (1H, m), 4.05 (1H, t, J = 5.0), 4.71 (1H, t, J = 5.0), 5.65 (1H, d, J = 5.3), 6.41 (1H, s), 7.69 (1H, br.s), 7.85 (1H, br.s)
W sposób analogiczny do przykładu 5 można też otrzymywać następujące związki:
2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-prop-1-ynylocytydyna,
2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5-but-1-ynylo-5'-dezoksycytydyna,
2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-pent-1-ynylocytydyna,
2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-heks-1-ynylocytydyna,
5-bromo-2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksycytydyna,
2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5-(1-chlorowinylo)-5'-dezoksycytydyna,
2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-winylocytydyna.
P r zyk ł a d 6. Wytwarzanie 5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydyny a) 2',3'-Bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-etynylocytydynę (45 mg, 0,09 mmola) rozpuszcza się w dichlorometanie (1 ml) i pirydynie (33 ml, 42 mM). Do mieszaniny wkrapla się chloromrówczan n-pentylu (42 mg, 0,28 mmola) w kąpieli lodowej w atmosferze argonu. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Dodaje się wodę i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 30 minut. Mieszaninę reakcyjną rozdziela się pomiędzy dichlorometan i wodę. Warstwę wodną ekstrahuje się dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne suszy się nad Na2SO4 i sączy. Przesącz odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem.
Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (stosując n-heksan:octan etylu = 4:1 jako eluent) i otrzymuje się 2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydynę (40 mg, 72% wydajności).
FAB-MS : (m/z) 594[M+H]+ 1H-NMR : (270MHz;CDCl3) d 0.12-0.27 (12H, m), 0.90-0.92 (21H, m), 1.26-1.42 (7H, m), 1.64-1.74 (2H, m), 3.25-3.51 (2H, m), 4.15-4.23 (4H, m), 5.55-5.60 (1H, m), 7.62 (0.5H, br.s), 7.73 (0.5H, br.s), 8.00 (0.5H, br.s), 12.3 (0.5H, br.s)
b) Do roztworu 2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydyny (19 mg, 0,03 mmola) w tetrahydrofuranie (500 ml) wkrapla się fluorek tetrabutyloamoniowy (93 ml, 0,09 mmola) (1,0 M roztwór w tetrahydrofuranie) w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, po czym odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozdziela się pomiędzy dichlorometan i wodę. Warstwę wodną reekstrahuje się dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne suszy się nad Na2SO4, sączy i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (stosując dichlorometan:metanol = 20:1 jako eluent) i otrzymuje się 5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydynę (związek A) (9 mg, 81% wydajności).
FAB-MS : (m/z) 366[M+H]+ 1H-NMR : (400MHz;DMSO-d6): d 0.88 (3H, t, J=6.84), 1.30-1.32 (7H, m), 1.59-1.63 (2H, m), 3.67-3.71 (1H, m), 3.90-4.46 (5H, m), 5.07 (1H, m), 5.42 (1H, m), 5.66 (1H, m), 7.89 (0.5H, br.s), 8.14 (0.5H, br.s), 9.53 (0.5H, br.s), 11.7 (0.5H br.s)
Następujące związki (przykłady 7-35) wytwarza się analogicznie do przykładu 6.
P r zyk ł a d 7. 5'-dezoksy-5-etylo-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydyna
FAB-MS : (m/z) 370[M+H]+ 1H-NMR : (270MHz;CDCl3): d 0.91 (3H, t, J = 6.93), 1.16 (3H, t, J = 7.5), 1.36 (4H, m), 1.41 (3H, d, J = 6.6), 1.72 (2H, m), 2.47 (2H, q, J = 7.5), 3.22 (1H, br.s), 3.93 (1H, m), 4.16 (2H, t, J = 6.93), 4.28 (2H, m), 4.49 (1H, br.s), 5.66 (1H, d, J = 3.63), 7.37 (1H, br.s), 12.46 (1H, br.s)
P r zyk ł a d 8. 5'-dezoksy-5-jodo-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydyna
FAB-MS : (m/z) 468 [M+H]+, 4.90[M+Na]+ 1H-NMR : (270 MHz; DMSO-d6) : d 1.36 (3H, t, J = 7.0), 1.76-1.78 (7H, m), 2.09 (2H, m), 4.18 (1H, m), 4.36 (1H, m), 4.54 (2H, t, J = 5.9), 5.54 (1H, br.d, J = 5.0), 5.84 (1H, br.d, J = 5.0), 6.09 (1H, d, J = 4.3), 8.47 (1H, s), 12.24 (1 H, br.s)
PL 192 832 B1
P r zyk ł a d 9. 5'-dezoksy-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-5-trifluorometylocytydyna
FAB-MS: (m/z) 410[M+H]+ 1H-NMR : (270MHz;CDCl3): d 0.88-0.94 (3H, m), 1.32-1.39 (4H, m), 1.42 (3H, d, J = 6.6), 1.68-1.75 (2H, m), 3.09-3.30 (1H, m), 3.92 (1H, m), 4.15-4.27 (5H, m), 5.67 (1H, d, J = 3.3), 8.05-8.31 (1H, m), 12.6 (1H, br.s)
P r zyk ł a d 10. 5-(3-benzyloksybenzylo)-5'-dezoksy-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydyna
FAB-MS: (m/z) 538 [M+H]+ 1H-NMR : (270MHz;CDCl3): d 0.90 (3H, t, J = 6.9), 1.04 (3H, d, J = 6.6), 1.26-1.39 (4H, m), 1.72 (2H, m), 3.16 (1H, br.s), 3.67 (1H, d, J = 16.5), 3.71 (1H, m), 3.75 (1H, d, J = 16.5), 4.10 (2H, m), 4.16 (2H, t, J = 6.9), 4.40 (1H, br.s), 5.04 (2H, s), 5.62 (1H, d, J = 3.3), 6.79 (1H, d, J = 7.6), 6.84-6.89 (2H, m), 6.97 (1H, br.s), 7.22-7.43 (6H, m), 12.41 (1H, br.s)
P r zyk ł a d 11. 5-cyjano-5'-dezoksy-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydyna
FAB-MS : (m/z) 367[M+H]+ 1H-NMR : (270MHz;DMSO-d3): d 0.88 (3H, t, J = 6.9), 1.30 (4H, s), 1.31 (3H, d, J = 6.3), 1.62 (2H, m), 3.81 (1H, quin., J = 6.3), 3.91 (1H, quin., J= 6.3), 4.13 (2H, t, J = 6.6), 4.39 (1H, m), 5.09 (1H, d, J = 6.3), 5.31 (1H, d, J = 5.3), 5.83 (1H, d, J = 4.0), 7.57 (1H, s), 11.23 (1H, br.s)
P r zyk ł a d 12. 5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(n-propoksykarbonylo)-cytydyna
FAB-MS : (m/z) 338[M+H]+, 360[M+Na]+ 1H-NMR : (270MHz;DMSO-d6): d 0.91 (3H, t, J = 7.3), 1.31 (3H, d, J = 6.3), 1,63 (2H, sextet, J = 7.3), 3.69 (1H, dt, J = 5.9,5.3), 3.91 (1H, quin., J = 5.9), 4.03 (2H, t, J = 6.6), 4.13 (1 H, dt, J = 5.0, 4.3), 4.35 (1H, br.s), 5.05 (1H, d, J = 5.9), 5.41 (1H, d, J = 5.3), 5.66 (1H, d, J = 4.0), 8.01 (1H, br.s)
P r zyk ł a d 13. 5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(izopropoksykarbonylo)-cytydyna
FAB-MS : (m/z) 338[M+H]+ 1H-NMR : (270MHz;DMSO-d6): d 1.24 (6H, d, J = 5.9), 1.31 (3H, d, J = 6.6), 3.68 (1H, dt, J = 5.9, 5.6), 3.90 (1H, quin., J = 5.9), 4.12 (1H, m), 4.30 (1H, s), 4.85 (1H, m), 5.05 (1 H, d, J = 5.9), 5.40 (1H, d, J = 5.3), 5.66 (1H, d, J = 3.6), 8.02(1H, br.s)
P r zyk ł a d 14. N4-(izobutoksykarbonylo)-5'-dezoksy-5-etynylocytydyna
FAB-MS: (m/z) 352[M+H]+ 1H-NMR: (270MHz;DMSO-d6): d 0.91 (6H, d, J = 6.6), 1.30 (3H, d, J = 6.3), 1.91 (2H, m), 3.68 (1H, dt, J = 5.9,5.3), 3.84 (2H, d, J = 6.6), 3.89 (1H, quin., 6.3), 4.11 (1H, m), 4.30 (1H, s), 5.03 (1H, d, J = 5.9), 5.38 (1H, d, J = 5.3), 5.66 (1H, d, J = 4.0), 7.96(1H, s)
P r zyk ł a d 15. 5'-dezoksy-5-etynylo-N4-[(2-metylopentyloksy)-karbonylo]-cytydyna
FAB-MS: (m/z) 380[M+H]+,402[M+Na]+ 1H-NMR : (270MHz;DMSO-d6): d 0.85-0.93 (7H, m), 1.31 (3H, d, J = 6.3), 1.28-1.37 (3H, m), 1.77 (1H, m), 3.69 (1H, dt, J = 5.9, 5.6), 3.88(2H, m), 3.92(1H, m), 4.13 (1H, dt, J = 4.9, 4.6), 4.37(1H, br.s), 5.06 (1H, d, J = 5.9), 5.41 (1H, d, J = 5.3), 5.66 (1H,d,J = 4.0), 8.02 (1H, br.s).
P r zyk ł a d 16. 5'-dezoksy-5-etynylo-N4-[(3-metylopentyloksy)-karbonylo]-cytydyna
FAB-MS : (m/z) 380[M+H]+ 1H-NMR : (270MHz;CDCl3): d 0.86-0.98 (6H, m), 1.15-1.80 (8H, m), 3.25-3.26 (1H, m), 3.53 (1H, brs), 3.90-3.95 (1H, m), 4.25-4.37 (4H, m), 5.33 (1H, brs), 5.71 (1H, d, J =4.28), 7.69 (1H, br.s), 8.13 (1H, br.s).
P r zyk ł a d 17. 5 '-dezoksy-5-etynylo-N4-[(2-propylopentyloksy)-karbonylo]-cytydyna
MALDI-MS : (m/z) 408.5[M+H]+, 430.5[M+Na]+, 446[M+K]+ 1H-NMR : (270MHz;DMSO-d6): d 0.87 (6H, br.m), 1.29 (11H, br.m),1.66 (1H, br.m), 3.69 (1H, br.m), 3.94-4.5 (5H, br.m), 5.06 (1H, br.m), 5.42 (1H, br.m), 5.66 (1H, br.m), 7.90 (0.5H, br.s), 8.14 (0.5H, br.s), 9.53 (0.5H, br.s)
P r zyk ł a d 18. 5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(n-oktyloksykarbonylo)-cytydyna
FAB-MS : (m/z) 408[M+H]+, 430[M+Na]+ 1H-NMR : (270MHz;DMSO-d6): d 0.86 (3H, t, J = 5.0), 1.26 (10H, m), 1.31 (3H, d, J = 6.0), 1.60 (2H, m), 3.69 (1H, dt, J = 5.9,5.6), 3.90 (1H, quin., J = 6.3), 4.06 (2H, t, J = 6.3), 4.13 (1H, m), 4.35 (1H, br.s), 5.05 (1H, d, J = 5.9), 5.41 (1 H, d, J = 5.3), 5.66 (1H, d, J = 4.0), 8.02 (1H, br.s)
P r zyk ł a d 19. 5'-dezoksy-N4-[(2-etyloheksylo)-oksykarbonylo]-5-etynylo-cytydyna
FAB-MS : (m/z) 408[M+H]+ 1H-NMR : (270MHz;CDCl3): d 0.88-0.94 (6H, m), 1.30-1.41 (12H, m), 3.25 (1H, d, J = 3.63), 3.53 (1H, m), 3.92-3.94 (1H, m), 4.15-4.37 (4H, m), 5.32 (1H, m), 5.70 (1H, dt, J =4.61), 7.86 (1H, br.s), 8.14 (1H, br.s)
PL 192 832 B1
P r zyk ł a d 20. 5'-dezoksy-5-etynylo-N4-[(2-fenyloetoksy)-karbonylo]-cytydyna
FAB-MS : (m/z) 400[M+H]+ 1H-NMR : (270MHz;DMSO-d6) : d 1.31 (3H, d, J = 6.3), 2.94 (2H, t, J = 6.9), 3.69 (1H, dt, J = 5.9, 5.6), 3.90 (1H, quin., J = 6.3), 4.14 (1H, m), 4.28 (2H, t, J = 6.9), 4.31 (1H, br.s), 5.05 (1H, d, J = 5.9), 5.41 (1H, d, J = 4.9), 5.66 (1H, d, J = 4.0), 7.27 (5H, m), 8.01 (1H, br.s).
P r zyk ł a d 21. N4-(cykloheksyloksykarbonylo)-5'-dezoksy-5-etynylocytydyna
FAB-MS : (m/z) 378[M+H]+ 1H-NMR : (270MHz;DMSO-d6): d 1.06-1.48 (9H, m), 1.69 (2H, m), 1.86 (2H, m), 3.65-3.72 (1H, m), 3.88-3.93 (1H, m), 4.13-4.61 (3H, m), 5.06 (1H, d, J = 6.27), 5.42 (1H, d, J = 4.95), 5.66 (1H, d, J = 3.63), 7.9-8.1 (1H, m), 9.4 (0.5H,br.s), 11.8 (0.5H, br.s)
P r zyk ł a d 22. N4-[(cykloheksylometoksy)-karbonylo]-5'-dezoksy-5-etynylocytydyna
FAB-MS : (m/z) 392[M+H]+, 414[M+Na]+ 1H-NMR : (270MHz;DMSO-d6): d 0.86-1.25 (5H, m), 1.31 (3H, d, J = 6.3), 1.61 -1.72 (6H, m), 3.69 (1 H, dt, J = 5.9,5.6), 3.89 (2H, d, J = 6.3), 3.90 (1H, m), 4.14 (1H, m), 4.36 (1H, br.s), 5.05 (1H, d, J = 5.9), 5.41 (1H, d, J = 5.3), 5.66 (1H, d, J = 4.0), 8.02 (1H, br.s).
P r zyk ł a d 23. 5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(neopentyloksykarbonylo)-cytydyna
FAB-MS : (m/z) 366[M+H]+, 388[M+Na]+ 1H-NMR : (270MHz;DMSO-d6): d 0.93 (9H, s), 1.30 (3H, br.d), 3.67-4.27 (5.5H, br.m), 4.47 (0.5H, br.s), 5.06 (1H, br.m), 5.39 (1H, br.m), 5.43 (1H, br.m), 7.88 (0.5H, br.s), 8.16 (0.5H, br.s), 9.56 (0.5H, br.s), 11.69 (0.5H, br.s)
P r zyk ł a d 24. 5'-dezoksy-N4-[(3,3-dimetylobutoksy)-karbonylo]-5-etynylocytydyna
FAB-MS: (m/z) 380[M+H]+ 1H-NMR : (270MHz;DMSO-d6): d 1.01 (9H, s), 1.39 (3H, br.d), 1.63 (2H, br.t), 3.77 (1H, br.m), 3.98-4.32 (4.5H, br.m), 4.56 (0.5H, br.s), 5.13 (1H, br.m), 5.45-5.51 (1H, br.m), 5.73-5.75 (1 H, br.m), 7.96 (0.5H, br.s), 8.23 (0.5H, br.s), 9.57 (0.5H, br.s), 11.76 (0.5H, br.s)
P r zyk ł a d 25. 5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(tridecyloksykarbonylo)-cytydyna
MALDI-MS : (m/z) 478[M+H]+, 516[M+K]+ 1H-NMR : (270MHz;DMSO-d6): d 0.85 (3H, d, J = 4.6), 1.24 (20H, m), 1.30 (3H, d, J = 6.3), 1.60 (2H, m), 3.68 (1 H, dt, J = 5.9,5.6), 3.90 (1 H, quin., J = 6.3), 4.05 (2H, t, J = 6.6), 4.13 (1H, dt, J = 5.0,4.3), 4.34 (1H, br.s), 5.05 (1H, d, J = 5.9), 5.40 (1H, d, J = 5.3), 5.65 (1H, d, J = 3.6), 8.00 (1H, br.s)
P r zyk ł a d 26. N4-(n-butoksykarbonylo)-5'-dezoksy-5-etynylocytydyna
FAB-MS : (m/z) 352 [M+H]+, 374 [M+Na]+ 1H-NMR : (270 MHz; DMSO-d6): d 0.89 (3H, t, J = 7.2), 1.28 -1.41 (5H, m), 1.53 -1.64 (2H, m), 3.64 -3.71 (1H, m), 3.85 - 3.92 (1H, m), 4.03 - 4.15 (3H, m), 4.34 (1H, s), 5.04 (1H, d, J = 5.9), 5.39 (1H, d, J = 5.3), 5.64 (1H, d, J = 3.6), 8.06 (1H, br.s)
P r zyk ł a d 27. 5 '-dezoksy-5-etynylo-N4-(n-heksyloksykarbonylo)-cytydyna
FAB-MS : (m/z) 380 [M+H]+, 402 [M+Na]+ 1H-NMR : (270 MHz; DMSO-d6): d 0.95 (3H, t, J = 6.6), 1.38 -1.40 (9H, m), 1.63 -1.71 (2H, m), 3.74 -3.80 (1H, m), 3.94 - 4.03 (1H, m), 4.14 (2H, t, J = 6.6), 4.19 - 4.24 (1H, m), 4.43 (1H, s), 5.13 (1H, d, J = 5.9), 5.49 (1H, d, J = 5.3), 5.74 (1H, d, J = 4.0), 8.09 (1H, br.s)
P r zyk ł a d 28. 5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(n-decyloksykarbonylo)-cytydyna
MS:FAB-MS : (m/z) 436 [M+H]+ 1H-NMR : (270MHz; DMSO-d6): d 0.85 (3H, t, J = 6.4), 1.15 -1.42 (17H, m), 1.60 (2H, m), 3.69 (1H, m), 3.90 (1H, m), 4.05 (2H, t, J = 6.6), 4.13 (1H, m), 4.34 (1H, br.s), 5.04 (1H, d, J = 5.6), 5.40 (1H, d, J = 4.9), 5.66 (1H, d, J = 3.6), 8.01 (1H, br.s)
P r zyk ł a d 29. 5'-dezoksy-5-etynylo-N4-[(2,6-dimetylocykloheksyloksy)-karbonylo]-cytydyna
MS:FAB-MS : (m/z) 406 [M+H]+ 1H-NMR : (270MHz; DMSO-d6): d 0.83 (36H, d, J = 6.3), 1.20 -1.50 (9H, m), 1.55-1.75 (2H, m), 3.68 (1H, m), 3.93 (1H, m) 4.12 - 4.20 (2H, m), 4.45 (0.7H, s), 4.86 (0.3H, s), 5.04 (1H, d, J = 5.6), 5.43 (1H, br.s), 5.67 (1H, br.s), 7.96 (0.3H, br.s), 8.14 (0.7H, br.s), 9.50 (0.7H, br.s) 12.00 (0.3H, br.s)
P r zyk ł a d 30. 5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(benzyloksykarbonylo)-cytydyna
MS:FAB-MS : (m/z) 386 [M+H]+ 1H-NMR : (270MHz; DMSO-d6): d 1.30 (3H, d, J = 6.3), 3.69 (1H, m), 3.89 (1H, m), 4.13 (1H, m), 4.35 (1H, br.s), 5.05 (1H, d, J = 5.9), 5.14 (2H, s), 5,41 (1H, d, J = 5.3), 5.66 (1H, d, J = 3.6), 7.31-7.45 (5H, m), 8.01 (1 H, br.s)
PL 192 832 B1
Przykład 31. 5'-dezoksy-5-etynylo-N4-[(1-izopropylo-2-metylopropoksy)-karbonylo]-cytydyna
MS:FAB-MS : (m/z) 394 [M+H]+ 1H-NMR : (270MHz; DMSO-d6): d 0.93 (12H, d, J = 6.6), 1.40 (3H, d, J = 6.6), 1.97 (2H, m), 3.33 (1 H, d, J = 3.6), 3.55 (1H, s), 3.91 (1H, m), 4.30 (1H, m), 4.36 (1H, m), 4.62 (1H, m), 5.40 (1H, s), 5.72 (1H, d, J =4.3), 7.69 (1H, s), 8.11 (1H,s)
P r zyk ł a d 32. 5'-dezoksy-5-etynylo-N4-[(3-metylobenzyloksy)-karbonylo]-cytydyna
MS:FAB-MS : (m/z) 416 [M+H]+ 1H-NMR : (270MHz; DMSO-d6): d 1.31 (3H, d, J = 6.0), 3.70 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.90 (1H, m) 4.14 (1H, m), 4.26 (0.5H, br.s), 4.44 (0.5H, br.s), 5.06 (2H, s), 5.16 (1H, br.s), 5.41 (1H, br.s), 5.66 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 7.9), 7.00 (2H, m), 7.30 (1H, dd, J = 7.9, 7.9), 7.89 (0.5H, br.s), 8.14 (0.5H, br.s), 9.72 (0.5H, br.s), 11.7 (0.5H, br.s)
P r zyk ł a d 33. 5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(metoksykarbonylo)-cytydyna
MS:FAB-MS : (m/z) 310 [M+H]+ 1H-NMR : (270MHz; DMSO-d6): d 1.30 (3H, d, J = 6.3), 3.66 (3H, s), 3.70 (1H, m), 3.90 (1H, quin., J = 6,3), 4.13 (1H, m), 4.34 (1H, s), 5.05 (1H, d, J = 5.9), 5.40 (1H, d, J = 5.3) 5.66 (1H, d, J = 4.0), 8.00 (1H, br.s)
P r zyk ł a d 34. 5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(etyloksykarbonylo)-cytydyna
MS:FAB-MS : (m/z) 324 [M+H]+ 1H-NMR : (270MHz; DMSO-d6) : d 1.23 (3H, t, J = 6.93), 1.31 (3H, d, J = 6.27), 3.69 (1H, m), 3.90 (1H, m), 4.08 - 4.14 (3H, m), 4.35 (1H, br.s), 5.05 (1H, d, J = 5.94), 5.40 (1H, d, J = 5.27), 5.66 (1H, d, J =3.63), 8.02 (1H, br.s)
P r zyk ł a d 35. 5'-dezoksy-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydyna
FAB-MS : (m/z) 342[M+H]+, 1H-NMR : (270MHz;DMSO-d6) : d 0.88 (3H, t, J=6.9), 1.31 (4H, m), 1.32 (3H, d, J=6.3), 1.55-1.63 (2H, m), 3.63 (1H, dt, J=5.6, 5.6), 3.93 (1H, quin., J=6.3), 3.98 (1H, m), 4.01 (2H, t, J=6.9), 5.04 (1H, d, J=5.9), 5.42 (1H, d, J=4.6), 5.73 (1H, d, J=3.0), 7.07 (1H, d, J=7.6), 7.97 (1H, d, J=7.6), 10.66 (1H, br. s)
P r zyk ł a d 36. 5'-dezoksy-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-5-winylocytydyna
MS:LC-MS : (m/z) 368 [M+H]+ 1H-NMR : (270MHz; DMSO-d6): d 0.88 (3H, t, J = 7.1), 1.31 (7H, m), 1.61 (2H, m), 3.74 (1H, m), 3.91 (1H, m), 4.06 (2H, t, J = 6.4), 4.22 (1H, m), 5.08 (1H, d, J = 5.3), 5.20 (1H, d, J = 11.3), 5.40 (1H, d, J =4.9), 5.69 (1H, d, J = 4.0), 5.88 (1H, d, J = 17.9), 6.57 (1H, dd, J = 11.3, 17.9), 7.78 (1H, s), 11.88 (1H, s)
P r zyk ł a d 37. 5'-dezoksy-N4-(benzyloksykarbonylo)-5-winylocytydyna
MS:FAB-MS : (m/z) 388 [M+H]+, 410 [M+Na]+, 1H-NMR : (270 MHz; DMSO-d6) : d 1.30 (3H, d, J = 6.3), 3.73 (1H, m), 3.92 (1H, m), 4.23 (1H, m), 5.13 (2H, s), 5.04-5.22 (2H, m), 5.42 (1H, d, J = 5.3), 5.69 (1H, d, J = 4.3), 5.69 (1H, dd, J = 15.8, 2.0), 6.55 (1H, dd, J =11.2, 15.8), 7.36-7.42 (5H, m), 7.78 (1H, s), 11.87 (1H, s).
P r zyk ł a d 38. N4-(etoksykarbonylo)-5'-dezoksy-5-winylocytydyna
MS:FAB-MS : (M/Z) 326 [M+H]+, 348 [M+NA]+ 1H-NMR : (270 MHZ; DMSO-D6): D 1.23 (3H, T, J = 7.26), 1.32 (3H, D, J = 6.27), 3.70-3.76 (1H, M), 3.89-3.94 (1H, M), 4.11 (2H, Q, J = 7.26), 4.22 (1H, M), 5.09 (1H, D, J = 5.61), 5.18-5.22 (1H, M), 5.42 (1H, D, J = 5.61), 5.69 (1H, D, J = 3.96), 5.85-5.92 (1H, M), 6.57 (1H, DD, J =11.88, 17.82), 7.79 (1H, S), 11.88(1 H, BR.S)
P r zyk ł a d 39. 5'-dezoksy-5-jodo-N4-[(2-fenyloetoksy)-karbonylo]-cytydyna
MS:FAB-MS : (m/z) 502 [M+H]+ 1H-NMR : (270MHz; DMSO-d6): d 1.30 (3H, d, J = 6.3), 2.96 (2H, t, J = 7.1), 3.69 (1H, m), 3.88 (1H, m), 4.17 (1H, m), 4.29 (2H, t, J = 7.1), 5.07 (1H, d, J = 5.9), 5.38 (1H, d, J = 5.3), 5.62 (1H, d, J = 4.6), 7.19 - 7.35 (5H, m), 8.01 (1H, s), 11.70(1H, br.s)
P r zyk ł a d 40. 5'-dezoksy-5-jodo-N4-(izopropoksykarbonylo)-cytydyna
MS:MALDI-TOF : (m/z) 462.5 [M+Na]+ 1H-NMR : (270MHz; DMSO, d6): d 1.24 (6H, d, J = 6.3), 1.30 (3H, d, J = 6.3), 3.69 (1H, m), 3.88 (1H, m), 4.17 (1H, m), 4.87 (1H, m), 5.07 (1H, d, J = 5.6), 5.38 (1H, d, J = 5.3), 5.62 (1H, d, J = 4.3), 8.02 (1H, s), 11.77 (1 H, br.s)
P r zyk ł a d 41. N4-(cykloheksyloksykarbonylo)-5'-dezoksy-5-jodocytydyna
MS:LC-MS : (m/z) 479.9 [M+H]+
PL 192 832 B1 1H-NMR : (270MHz; DMSO-d6): d 1,23-1.42 (6H, m), 1.29 (3H, d, J = 6.3), 1.70 (2H, m), 1.89 (2H, m), 3.69 (1H, m), 3.88 (1H, m), 4.16 (1H, m), 4.60 (1H, m), 5.05 (1H, d, J = 5.9), 5.37 (1H, d, J = 5.3), 5.62 (1H, d, J = 4.3), 8.00 (1H, s)
Analogicznie do przykładu 6 można też otrzymywać następujące związki:
5'-dezoksy-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-5-prop-1-ynylocytydyna,
5-but-1-ynylo-5'-dezoksy-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydyna,
5'-dezoksy-5-pent-1-ynylo-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydyna,
5'-dezoksy-5-heks-1-ynylo-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydyna,
5'-dezoksy-5-bromo-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydyna,
5'-dezoksy-5-(1-chlorowinylo)-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydyna,
5'-dezoksy-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-5-winylocytydyna,
5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(izopentyloksykarbonylo)-cytydyna i
5'-dezoksy-N4-[(2-etylobutylo)-oksykarbonylo]-5-etynylocytydyna.
Przykład 42. Wytwarzanie 2',3'-di-O-acetylo-5'-dezoksy-5-jodocytydyny
5-Jodocytozynę (1,0 g, 4,22 mmoli) i katalityczną ilość (NH4)2SO4 zawiesza się w roztworze toluenu (10 ml) i heksametylosilazanu (20 ml). Zawiesinę ogrzewa się do temperatury 110°C w ciągu 18 godzin, uzyskując klarowny roztwór. Roztwór reakcyjny zatęża się pod obniżonym ciśnieniem, a do pozostałości dodaje się acetonitryl (25 ml) i 5-dezoksy-1,2,3-tri-O-acetylo-D-rybofuranozyd (1,32 g, 5,06 mmoli). Następnie do mieszaniny wkrapla się bezwodny chlorek cynowy (0,58 ml, 5,06 mmoli) w nitrometanie (5 ml) w ciągu 5 minut. W czasie dodawania mieszaninę utrzymuje się w temperaturze poniżej 0°C, chłodząc lodem. Mieszaninę miesza się w temperaturze 0~5°C w ciągu 2 godzin, dodaje 2 g wodorowęglanu sodu, a następnie wkrapla wodę (0,7 ml). Po zakończeniu dodawania mieszaninę miesza się energicznie w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut. Mieszaninę reakcyjną sączy się w celu usunięcia substancji nierozpuszczalnych, które przemywa się za pomocą CH2Cl2. Przesącz i przemywki łączy się i przemywa wodą i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, po czym suszy nad Na2SO4 i sączy. Przesącz odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii na SiO2 (eluent: 5% MeOH/CH2Cl2), otrzymując 5'-dezoksy-2',3'-di-O-acetylo-5-jodocytydynę w postaci bezbarwnej substancji stałej (1,22 g, 66% wydajności).
FAB-MS: (m/z) 438[M+H]+, 460[M+Na]+ 1NMR: (270 MHz; DMSO-d6) : d 1,32 (3H, d, J=6,3), 2,04 (3H, s), 2,06 (3H, s), 4,02 (1H, kwintet, J=6,3), 5,14 (1H, t, J=6,6), 5,48 (1H, dd, J-6,6, 4,3), 5,69 (1H, d, J=4,0), 6,78 (1H, br.s), 8,01 (1H, br.s), 8,11 (1H, s).
P r z y k ł a d 43. Wytwarzanie 2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-jodo-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydyny
a) 5'-Dezoksy-2',3'-di-O-acetylo-5-jodocytydynę (200 mg, 0,46 mmola) rozpuszcza się w metanolu (5 ml). Do tego roztworu wkrapla się roztwór 1 mola/litr wodorotlenku sodu w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 10 minut, po czym doprowadza do wartości pH 7 za pomocą 1N roztworu kwasu solnego. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się mieszaninę imidazolu (467 mg, 6,9 mmoli) w DMF (5 ml). Następnie do mieszaniny dodaje się t-butylodimetylochlorosilan (345 mg, 2,29 mmoli). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 50°C w ciągu 1 godziny. Mieszaninę ekstrahuje się dichlorometanem, przemywa wodą i następnie suszy nad Na2SO4 i sączy. Przesącz odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii na SiO2 (eluent: 70% EtOAc/n-heksan do 100% EtOAc) i otrzymuje się 5'-dezoksy-2',3'-di-O-t-butylodimetylosililo-5-jodocytydynę w postaci bezbarwnej substancji stałej (176,5 mg, 66% wydajności).
FAB-MS: (m/z) 582[M+H]+ 1NMR: (270 MHz; DMSO-d6) d 0,00 (3H, s), 0,02 (3H, s), 0,06 (3H,s), 0,08 (3H,s), 0,82 (9H,s), 0,88 (9H,s), 1,30 (3H, d, J=6,6), 3,78 (1H, dd, J=4,6, 4,3), 3,93 (1H,m), 4,33 (1H, dd, J=4,9, 4,6), 5,67 (1H, d, J=5,0), 1H, br.s), 7,87 (2H, br.s).
b) Do roztworu 5'-dezoksy-2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5-jodocytydyny (116 mg, 0,200 mmola) w CH2Cl2 (2 ml) dodaje się, mieszając, pirydynę (84 ml, 1,00 mmol), N,N-dimetyloaminopirydynę (6 mg, 0,05 mmola) i chloromrówczan n-pentylu (95 ml, 0,600 mmola) w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu. Mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut, po czym rozdziela pomiędzy dichlorometan i wodę i fazę organiczną oddziela się, a fazę wodną ekstrahuje CH2Cl2 (15 ml x 4). Połączone fazy organiczne przemywa się wodą i solanką, suszy nad Na2SO4 i sączy. Przesącz odpa20
PL 192 832 B1 rowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii na SiO2 (eluent: 20% EtOAc/n-heksan), otrzymując 2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-jodoN4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydynę jako bezbarwną bezpostaciową substancję stałą (132,4 mg, 91% wydajności).
FAB-MS: (m/z) 696 [M+H]+ 1H-NMR: (270 MHz; DMSO-d6) : d 0,00 (3H,s), 0,03 (3H,s), 0,05 (3H,s), 0,07 (3H,s), 0,77 (9H,s), 0,81 (9H,s), 1,20-1,27 (10H,m), 1,46-1,55 (2H,m), 3,74 (1H, dd, J=4,6, 4,6), 3,89-4,01 (3H,m), 4,37 (1H, dd, J=4,5, 4,6), 5,55 (1H, d, J=4,6), 7,92 (1H,s), 11,70 (1H, br.s).
P r z y k ł a d 44. Wytwarzanie 2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-[(trimetylosililo)-etynylo]-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydyny
Do roztworu 2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-jodo-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydyny (130 mg, 0,18 mmola) w CH2Cl2 (2 ml) i Et3N (2 ml) wprowadza się CuJ (10,7 mg, 0,1056 mmola), Pd(PPh3)2Cl2 (2,6 mg, 0,0036 mmola) i trimetylosililoacetylen (58,6 ml, 0,40 mmola) i miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu bez dostępu światła. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszcza się w EtOAc (25 ml x 3), przemywa 2% wodnym EDTA.2Na (10 ml x 2), wodą i solanką, suszy nad Na2SO4 i sączy. Przesącz odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii na SiO2 (eluent: 10% EtOAc/n-heksan) i otrzymuje się 2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-[(trimetylosililo)-etynylo]-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydynę jako bezbarwną bezpostaciową substancję stałą (30,2 mg, 26% wydajności).
FAB-MS: (m/z): 666[M+H]+, 688[M+Na]+ 1H-NMR: (270 MHz; DMSO-d6) : d -0,18 (3H,s), -0,16 (3H,s), -0,14 (3H,s), -0,12 (3H,s), 0,00 (9H,s), 0,64 (9H,s), 0,65 (3H,s), 0,67 (9H,s), 1,01 (4H,m), 1,14 (3H,d, J=6,6), 1,40 (2H,m), 3,58 (1H,t,J=4,9), 3,79 (1H,m), 3,87 (2H,m), 4,20 (1H,m), 5,43 (1H, d, J=3,6), 7,88 (1H, br.s).
P r zyk ł a d 45. 5'-Dezoksy-2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5-cyjanocytydyna
Do roztworu 5'-dezoksy-2',3'-bis-(O-t-butylodimetylosililoksy)-5-jodocytydyny (153 mg, 0,263 mmola) w DMF (5 ml) wprowadza się, mieszając, NaCN (34,3 mg, 0,70 mmola) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę miesza się przez 1 dzień, po czym zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt rozpuszcza się w EtOAc, po czym przemywa wodą i solanką. Wyciąg suszy się nad Na2SO4 i sączy. Przesącz zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii na SiO2 (eluent: EtOAc), otrzymując 5'-dezoksy-2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5-cyjanocytydynę w postaci bladożółtej substancji stałej (71,1 mg, 56% wydajności).
FAB-MS: (m/z) 481 [M+H]+ 1H-NMR: (270 MHz; DMSO-d6) : d -0,04 (3H,s), 0,00 (3H,s), 0,02 (3H,s), 0,76 (9H,s), 0,82 (9H,s), 1,21 (3H, d, J=6,3), 3,81 (1H, m), 4,05 (1H, t, J=5,0), 4,71 (1H, t, J=5,0), 5,65 (1H, d, J=5,3), 6,41 (1H,s), 7,69 (1H, br.s), 7,85 (1H, br.s).
P r zyk ł a d 46. Wytwarzanie 2',3'-di-O-acetylo-5'-dezoksy-5-winylocytydyny
Do roztworu 2',3'-di-O-acetylo-5'-dezoksy-5-jodocytydyny, Ro 09-4620, (1,6 g, 3,66 ramoli) w 10 ml DMF wprowadza się Pd2(dba)3 (67 mg, 0,073 mmola) i tri-2-furylofosfinę (85 mg, 0,366 mmola) oraz cynian tri-n-butylo-(winylu) (2,1 ml, 7,318 mmoli) w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej. Mieszaninę miesza się w ciągu 19 godzin, po czym dodaje cynian tri-n-butylo-(winylu) (2,1 ml, 7,318 mmoli) i następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do 40°C, mieszając w ciągu 24 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość oczyszcza się na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: octan etylu ~ CH2Cl2:MeOH=95:5) i otrzymuje się 2',3'-di-O-acetylo-5'-dezoksy-5-winylocytydynę (1,13 g, 92%) w postaci bezbarwnej substancji stałej.
MS:FABMS: (m/z) 338 [M+H]+ 1H-NMR : (270 MHz; DMSO-d6) : d 1,33 (3H, d, J=6,3), 2,05 (3H,s), 2,06 (3H,s), 4,05 (1H, kwintet, J=6,3), 5,14 (1H, d, J=10,8), 5,16 (1H, t, J=6,6), 5,54 (1H, d, J=17,2), 5,53 (1H, dd, J=6,9, 5,9), 5,73 (1H, d, J=4,3), 6,55 (1H, dd, J=17,2, 10,8), 7,20 (1H, br.s), 7,57 (1H, br.s), 7,88 (1H,s).
P r zyk ł a d 47. Wytwarzanie 5'-dezoksy-5-winylocytydyny
Do roztworu 2',3'-di-O-acetylo-5'-dezoksy-5-winylocytydyny (111 mg, 3,29 mmoli) w 5 ml metanolu wprowadza się 1N NaOH (0,32 ml, 0,32 mmola) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny, dodaje 1N HCl (około 0,3 ml), po czym mieszaninę reakcyjną zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się drogą ekstrakcji fazy stałej (MEGA Bond Elute LRC, eluent: woda ~ woda:MeOH = 1:1, gradient stopniowy) i otrzymuje się 5'-dezoksy-5-winylocytydynę (82 mg, 98%) w postaci bezbarwnej substancji stałej.
PL 192 832 B1
MS:LC-MS: (m/z) 253,9 [M+H]+ 1H-NMR: (270 MHz; DMSO-d6) : d 1,29 (3H, d, J=6,3), 3,68 (1H, m), 3,86 (1H,m), 4,08 (1H,m), 4,97 (1H, d, J=5,9), 5,12 (1H, d, J=11,1), 5,28 (1H, d, J=5,3), 5,50 (1H, d, J=17,2), 5,70 (1H, d, J=3,6), 6,58 (1H, dd, J=11,1, 17,2), 7,10 (1H, br.s), 7,42 (1H, br.s), 7,64 (1H,s).
Następujące przykłady przedstawiają preparaty farmaceutyczne zawierające związki według wynalazku.
Przykład A. Sprzężone kapsułki żelatynowe, każda zawierająca następujące składniki, wytwarza się w sposób konwencjonalny:
5'-Dezoksy-5-etynylo-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydyna 40 mg
Laktoza 70 mg
Skrobia kukurydziana 25 mg
Stearynian magnezu 1mg
Krospowidon_4 mg
140 mg
Przykład B. Sprzężonekapsułki żelatynowe, każda zawierająca następujące składniki, wytwarza się w sposób konwencjonalny:
5'-Dezoksy-5-fluoro-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydyna 100 mg
5'-Dezoksy-5-etynylo-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydyna 10 mg
Laktoza 70 mg
Skrobia kukurydziana 25 mg
Stearynian magnezu 1mg
Krospowidon_4 mg
210 mg
P r z y k ł a d C. Tabletki, każda zawierająca następujące składniki, wytwarza się w sposób konwencjonalny:
5'-Dezoksy-5-etynylo-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydyna 40 mg
Laktoza 70 mg
Stearynian magnezu 3 mg
Krospowidon 7 mg
Powidon_10 mg
130 mg
Jeśli to pożądane, tabletki można powlekać hydroksypropylometylocelulozą, talkiem i barwnikiem.
P r z y k ł a d D. Tabletki, każda zawierająca następujące składniki, wytwarza się w sposób konwencjonalny:
5'-Dezoksy-5-fluoro-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydyna 300 mg
5'-Dezoksy-5-etynylo-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydyna 20 mg
Laktoza 70 mg
Stearynian magnezu 3 mg
Krospowidon 7 mg
Powidon_10 mg
186 mg
Jeśli to pożądane, tabletki można powlekać hydroksypropylometylocelulozą, talkiem i barwnikiem.
Claims (11)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodna 5'-dezoksy-cytydyny o ogólnym wzorze (l) w którym:R1 oznacza atom wodoru albo grupę tertbutylodimetylosilylową bądź acetylową,R2 oznacza atom wodoru albo grupę -CO-OR4, gdzie R4 oznacza nasyconą lub nienasyconą, prostą lub rozgałęzioną grupę węglowodorową zawierającą 1-15 atomów węgla albo grupę o wzorze -(CH2)n-Y, gdzie Y oznacza grupę cykloheksylową lub fenylową, a n oznacza liczbę całkowitą 0-4,R3 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, grupę cyjanową, grupę C1-4-alkilową ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma atomami fluorowca, grupę winylową lub etynylową, które mogą być ewentualnie podstawione jedną lub kilkoma grupami C1-4-alkilowymi, albo oznacza benzylową, ewentualnie podstawioną grupą benzyloksylową;z tym, że R2 i R3 nie oznaczają równocześnie atomu wodoru.
- 2. Pochodna 5'-dezoksy-cytydyny według zastrz. 1, w której R3 oznacza atom wodoru, jodu, grupę trifluorometylową, etylową, cyjanową, winylową, etynylową.
- 3. Pochodna 5'-dezoksy-cytydyny według zastrz. 1 wybrana z grupy składającej się z:5-(1-chlorowinylo)-5'-dezoksycytydyny,5'-dezoksy-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydyny,5'-dezoksy-5-jodo-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydyny,N4-(etoksykarbonylo)-5'-dezoksy-5-winylocytydyny,5'-dezoksy-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-5-winylocytydyny,N4-(benzyloksykarbonylo)-5'-dezoksy-5-winylocytydyny,5'-dezoksy-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-5-trifluorometylocytydyny,5-(3-benzyloksybenzylo)-5'-dezoksy-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydyny,5-cyjano-5'-dezoksy-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydyny,5'-dezoksy-N4-(etoksykarbonylo)-5-etynylocytydyny,5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(n-propoksykarbonylo)-cytydyny,5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(izopropoksykarbonylo)-cytydyny,N4-(n-butoksykarbonylo)-5'-dezoksy-5-etynylocytydyny,5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(izobutoksykarbonylo)-cytydyny,5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydyny,5'-dezoksy-5-etynylo-N4-[(2-propylopentyloksy)-karbonylo]-cytydyny,5'-dezoksy-5-etynylo-N4-[(2-metylopentyloksy)-karbonylo]-cytydyny,5'-dezoksy-5-etynylo-N4-[(3-metylopentyloksy)-karbonylo]-cytydyny,5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(n-heksyloksykarbonylo)-cytydyny,5'-dezoksy-N4-[(2-etyloheksylo)-oksykarbonylo]-5-etynylocytydyny,5'-dezoksy-5-etynylo-N4-[(2-fenyloetoksy)-karbonylo]-cytydyny,N4-(cykloheksyloksykarbonylo)-5'-dezoksy-5-etynylocytydyny,N4-[(cykloheksylometoksy)-karbonylo]-5'-dezoksy-5-etynylocytydyny,5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(neopentyloksykarbonylo)-cytydyny,5'-dezoksy-N4-[(3,3-dimetylobutoksy)-karbonylo]-5-etynylocytydyny,2',3'-di-O-acetylo-5'-dezoksy-5-winylocytydyny,5'-dezoksy-5-etynylo-N4-[(1-izopropylo-2-metylopropoksy)-karbonylo]-cytydyny.
- 4. Pochodna 5'-deoksy-cytydyny według zastrz. 1 wybrana z grupy składającej się z:PL 192 832 B12',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-etynylocytydyny,2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-jodocytydyny,2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-trifluorometylocytydyny,5-(3-benzyloksybenzylo)-2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksycytydyny,2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5-cyjano-5'-dezoksycytydyny,5'-dezoksy-5-etylo-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydyny,N4-(izobutoksykarbonylo)-5'-dezoksy-5-etynylocytydyny,5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(n-oktyloksykarbonylo)-cytydyny,5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(tridecyloksykarbonylo)-cytydyny,5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(n-decyloksykarbonylo)-cytydyny,5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(benzyloksykarbonylo)-cytydyny,5'-dezoksy-5-etynylo-N4-(etyloksykarbonylo)-cytydyny,5'-dezoksy-5-jodo-N4-[(2-fenyloetoksy)-karbonylo]-cytydyny,5'-dezoksy-5-jodo-N4-(izopropoksykarbonylo)-cytydyny,N4-(cykloheksyloksykarbonylo)-5'-dezoksy-5-jodocytydyny,2',3'-di-O-acetylo-5'-dezoksy-5-jodocytydyny,2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5'-dezoksy-5-jodo-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydyny,5'-dezoksy-2',3'-bis-O-(t-butylodimetylosililo)-5-cyjanocytydyny.
- 5. Pochodna 5'-deoksy-cytydyny według zastrz. 1, do stosowania w terapii medycznej, zwłaszcza w leczeniu nowotworów.
- 6. Sposób wytwarzania 5'-deoksy-cytydyny o wzorze ogólnym (I) w którym:1R1 oznacza atom wodoru albo grupę tertbutylodimetylosilylową bądź acetylową,R2 oznacza atom wodoru albo grupę -CO-OR4, [w której R4 oznacza nasyconą lub nienasyconą, prostą lub rozgałęzioną grupę węglowodorową zawierającą 1-15 atomów węgla albo grupę wzorze -(CH2)n-Y, (w której Y oznacza grupę cykloheksylową lub fenylową, a n oznacza liczbę całkowitą 0-4)],R3 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, grupę cyjanową, grupę C1-4-alkilową (ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma atomami fluorowca), grupę winylową lub etynylową (które to grupy mogą być ewentualnie podstawione jedną lub kilkoma grupami C1-4-alkilowymi), albo oznacza ewentualnie podstawioną grupę aralkilową, która może być ewentualnie podstawiona grupą benzyloksylową;z tym, że R2 i R3 nie oznaczają równocześnie atomu wodoru, znamienny tym, że obejmuje (A) w przypadku wytwarzania związków o wzorze ogólnym (I), w którym R1, R2 i R3 mają znaczenia jak określone powyżej, związek o wzorze (II),PL 192 832 B11 3 w którym P1 oznacza grupę ochronną grupy hydroksylowej, aR3 ma znaczenie jak określone dla wzoru (I), poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze (III),R4OCOX (III) w którym R4 ma znaczenie jak określone dla wzoru (I), a X oznacza atom chloru, w obecności środka wiążącego kwas, po czym ewentualnie usuwa się grupę(y) ochronną(e), (B) w przypadku wytwarzania związków o wzorze (I), w którym R1 i R2 mają znaczenia jak określone powyżej, a R3 oznacza grupę etynylową lub winylową, które to grupy są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma grupami C1-4-alkilowymi związek o wzorze (IV), w którym P1 i R2 mają znaczenie jak określone dla wzoru (I), poddaje się reakcji z pochodną acetylenową lub winylową w obecności katalizatora palladowego, po czym ewentualnie usuwa się grupę(y) ochronną(e), (C) w przypadku wytwarzania związków o wzorze (I), w którym R1 i R2 mają znaczenia jak określone powyżej, a R3 oznacza grupę cyjanową, związek o wzorze (IV), w którym P1 i R2 mają znaczenie jak określone dla wzoru (I), poddaje się reakcji z cyjankiem metalu alkalicznego, po czym ewentualnie usuwa się grupę(y) ochronną(e), (D) w przypadku wytwarzania związków o wzorze (I), w którym R1 i R3 mają znaczenia jak określone powyżej, a R2 oznacza atom wodoru, związek o wzorze (V),PL 192 832 B1 w którym P1 i R3 mają znaczenia jak określone powyżej,poddaje się reakcji z chlorkiem fosforylu w obecności środka wiążącego kwas, a następnie reakcji z amoniakiem, po czymewentualnie usuwa się grupę(y) ochronną(e),1 2 3 (E) w przypadku wytwarzania związków o wzorze (I), w którym R1, R2 i R3 mają znaczenia jak określone powyżej, związek o wzorze (VI), w którym R2 i R3 mają znaczenia jak określone dla wzoru (I), sprzęga się ze związkiem o wzorze (VII), 1 w którym P1 ma znaczenie jak określone dla wzoru (I), wobecności kwasu Lewisa jako katalizatora, po czym ewentualnie usuwa się grupę(y) ochronną(e), 3 (F) w przypadku wytwarzania związków o wzorze (I), wktórym R oznacza grupę winylową, któ12 ra jest ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma grupami C1-4-alkilowymi, a R1 iR2 mają znaczenia jak określone powyżej, związek o wzorze(VIII),13 w którym P1 oznacza grupę ochronną grupy hydroksylowej, R3 oznacza grupę etynylową, która jest ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma grupami C1-4-alkilowymi, a R2 ma znaczenie jak określone dla wzoru (I), poddaje się katalitycznemu uwodornianiu w obecności katalizatora Lindlara, po czym ewentualnie usuwa się grupę(y) ochronną(e).
- 7. Kompozycja farmaceutyczna, zwłaszcza do leczenia nowotworów, zawierająca jedną lub więcej zaróbek wybranych spośród wody, żelatyny, gumy arabskiej, laktozy, skrobi, stearynianu ma26PL 192 832 B1 gnezu, talku, oleju roślinnego, glikoli polialkilenowych i wazeliny oraz jeden lub więcej składników aktywnych, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera związek jak określono w zastrz. 1.
- 8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 7, zwłaszcza do leczenia nowotworów, zawierająca jedną lub więcej typowych zaróbek i dwa składniki aktywne, znamienna tym, że zawiera jako składnik aktywny związek jak określono w zastrz. 1 i 5-fluorouracyl lub jego pochodną w stosunku wagowym odpowiednio od 1:2 do 1:10.
- 9. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 8, znamienna tym, że jako 5-fluorouracylem lub jego pochodną zawiera 5'-dezoksy-5-fluoro-N4-(n-pentyloksykarbonylo)-cytydynę.
- 10. Zastosowanie pochodnej 5'-deoksy-cytydyny o wzorze ogólnym (I) jak określono w zastrz. 1do wytwarzania leku do leczenia nowotworów.
- 11. Zestaw obejmujący kompozycję farmaceutyczną zawierającą jedną lub więcej typowych zaróbek i jako składnik aktywny pochodną 5'-deoksy-cytydyny o wzorze ogólnym (I) jak określono w zastrz. 1 oraz kompozycję farmaceutyczną zawierającą jedną lub więcej typowych zaróbek i jako składnik aktywny 5-fluorouracyl lub jego pochodną.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97108791 | 1997-06-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL326604A1 PL326604A1 (en) | 1998-12-07 |
| PL192832B1 true PL192832B1 (pl) | 2006-12-29 |
Family
ID=8226859
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL326604A PL192832B1 (pl) | 1997-06-02 | 1998-06-01 | Pochodna 5'-dezoksy-cytydyny, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca oraz zestaw |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6114520A (pl) |
| JP (1) | JP3081185B2 (pl) |
| KR (1) | KR100312899B1 (pl) |
| CN (1) | CN1197871C (pl) |
| AR (1) | AR012878A1 (pl) |
| AT (1) | ATE440854T1 (pl) |
| AU (1) | AU746170B2 (pl) |
| BR (1) | BR9801744A (pl) |
| CA (1) | CA2237368C (pl) |
| CO (1) | CO4940436A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ295706B6 (pl) |
| DE (2) | DE69841086D1 (pl) |
| ES (2) | ES2329428T3 (pl) |
| FR (1) | FR2763953B1 (pl) |
| GB (1) | GB2325931B (pl) |
| HR (1) | HRP980290A2 (pl) |
| HU (1) | HU227852B1 (pl) |
| ID (1) | ID19801A (pl) |
| IL (1) | IL124661A0 (pl) |
| IT (1) | ITMI981196A1 (pl) |
| MA (1) | MA26503A1 (pl) |
| MY (1) | MY128985A (pl) |
| NO (1) | NO316609B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ330360A (pl) |
| PE (1) | PE79599A1 (pl) |
| PL (1) | PL192832B1 (pl) |
| RS (1) | RS50010B (pl) |
| RU (1) | RU2238278C2 (pl) |
| SA (1) | SA98190103B1 (pl) |
| SG (1) | SG66466A1 (pl) |
| TR (1) | TR199800988A2 (pl) |
| TW (1) | TW584636B (pl) |
| ZA (1) | ZA984478B (pl) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030119724A1 (en) * | 1995-11-22 | 2003-06-26 | Ts`O Paul O.P. | Ligands to enhance cellular uptake of biomolecules |
| DK1057831T3 (da) * | 1999-05-26 | 2005-01-31 | Hoffmann La Roche | Fremgangsmåde til fremstilling af vinylpyrimidinderivater |
| WO2002043771A2 (en) | 2000-12-01 | 2002-06-06 | Cell Works Inc. | Conjugates of glycosylated/galactosylated peptide |
| JP2008521930A (ja) * | 2004-12-03 | 2008-06-26 | アドヘレックス テクノロジーズ， インコーポレイテッド | ５−ｆｕおよび５−ｆｕプロドラッグと併用してｄｐｄ阻害物質を投与するための方法 |
| US20060161076A1 (en) * | 2005-01-06 | 2006-07-20 | Diamics, Inc. | Systems and methods for collection of cell clusters |
| US20060189893A1 (en) * | 2005-01-06 | 2006-08-24 | Diamics, Inc. | Systems and methods for detecting abnormal cells |
| US8058261B2 (en) * | 2006-07-24 | 2011-11-15 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | 3′-ethynylcytidine derivative |
| US8741858B2 (en) | 2007-09-21 | 2014-06-03 | Zhongxu Ren | Oligomer-nucleoside phosphate conjugates |
| KR101013312B1 (ko) * | 2007-11-19 | 2011-02-09 | 한미홀딩스 주식회사 | 카페시타빈의 제조방법 및 이에 사용되는 β-아노머가강화된 트리알킬카보네이트 화합물의 제조방법 |
| CN101469008B (zh) * | 2007-12-29 | 2013-08-07 | 上海特化医药科技有限公司 | 卡培他滨羟基衍生物、其制备方法和用于制备卡培他滨 |
| WO2009082844A1 (fr) * | 2007-12-28 | 2009-07-09 | Topharman Shanghai Co., Ltd | Dérivé hydroxyle de la capécitabine, ses procédés de préparation et ses utilisations pour préparer la capécitabine |
| WO2009094847A1 (fr) * | 2007-12-28 | 2009-08-06 | Topharman Shanghai Co., Ltd. | Dérivé hydroxyle de capécitabine, procédés de préparation et d' utilisation de la capécitabine |
| WO2009082846A1 (fr) * | 2007-12-28 | 2009-07-09 | Topharman Shanghai Co., Ltd. | Dérivé hydroxyle de la capécitabine, ses procédés de préparation et ses utilisations pour préparer la capécitabine |
| DK2276774T3 (en) | 2008-03-14 | 2016-11-28 | Retrotope Inc | Drugs that modulate genome methylation. |
| WO2010063080A1 (en) | 2008-12-05 | 2010-06-10 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Amphiphile prodrugs |
| GB0907551D0 (en) | 2009-05-01 | 2009-06-10 | Univ Dundee | Treatment or prophylaxis of proliferative conditions |
| JP2013508293A (ja) * | 2009-10-14 | 2013-03-07 | アドヘレックス テクノロジーズ， インコーポレイテッド | ５−ｆｕ又はそのプロドラッグと、ｄｐｄ阻害剤との組合せに付随した神経毒性の処置 |
| CN104926890B (zh) * | 2015-06-04 | 2018-04-03 | 新乡学院 | 一种1,2‑o‑二乙酰基‑3,5‑o‑二苯甲酰基核糖的合成方法 |
| PE20210367A1 (es) | 2018-02-02 | 2021-02-26 | Maverix Oncology Inc | Conjugados de farmacos de molecula pequena de monofosfato de gemcitabina |
| CN113321694A (zh) * | 2021-06-22 | 2021-08-31 | 药康众拓(江苏)医药科技有限公司 | N4-羟基胞苷衍生物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5726278B2 (pl) * | 1973-03-13 | 1982-06-03 | ||
| GB1561290A (en) * | 1975-10-16 | 1980-02-20 | Nyegaard & Co As | Pyrimid - 2 - ones |
| US4071680A (en) * | 1976-12-20 | 1978-01-31 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5'-Deoxy-5-fluoropyrimidine nucleosides |
| CH633810A5 (en) * | 1978-01-01 | 1982-12-31 | Hoffmann La Roche | Novel nucleosides and process for their preparation |
| US4328229A (en) * | 1978-03-29 | 1982-05-04 | Taiho Pharmaceutical Company Limited | Anti-cancer composition for delivering 5-fluorouracil to cancer tissues |
| JPS5677226A (en) * | 1979-11-27 | 1981-06-25 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | Antitumorigenic agent |
| WO1985001871A1 (en) * | 1983-10-26 | 1985-05-09 | Greer Sheldon B | Method and materials for sensitizing neoplastic tissue to radiation |
| US5736531A (en) * | 1987-10-28 | 1998-04-07 | Pro-Neuron, Inc. | Compositions of chemotherapeutic agent or antiviral agent with acylated pyrimidine nucleosides |
| CA1327358C (en) * | 1987-11-17 | 1994-03-01 | Morio Fujiu | Fluoro cytidine derivatives |
| GB9020930D0 (en) * | 1990-09-26 | 1990-11-07 | Wellcome Found | Pharmaceutical combinations |
| EP0543015B1 (en) * | 1991-05-27 | 1998-11-11 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Composition, method and kit for potentiating antitumor activity and for curing tumor |
| DE4123520A1 (de) * | 1991-07-16 | 1993-01-21 | Inst Molekularbiologie Ak | Mittel zur regeneration des blutbildes durch foerderung der leukozytenproliferation |
| TW254946B (pl) * | 1992-12-18 | 1995-08-21 | Hoffmann La Roche | |
| AU671491B2 (en) * | 1992-12-18 | 1996-08-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines |
| AU6081294A (en) * | 1993-05-14 | 1994-12-12 | Pro-Neuron, Inc. | Treatment of chemotherapeutic agent and antiviral agent toxicity with acylated pyrimidine nucleosides |
| ATE160571T1 (de) * | 1993-09-14 | 1997-12-15 | Merrell Pharma Inc | 5-(1-fluorovinyl)-1h-pyrimidin-2,4-dion-derivat als antineoplastische mittel |
| US5476932A (en) * | 1994-08-26 | 1995-12-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for producing N4-acyl-5'-deoxy-5-fluorocytidine derivatives |
| TR199701435T1 (xx) * | 1995-05-26 | 1998-03-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | İnterleukin ve pirimidin nükleositlerinin kompozisyonları |
-
1998
- 1998-05-04 NZ NZ330360A patent/NZ330360A/xx unknown
- 1998-05-12 CA CA002237368A patent/CA2237368C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-15 SG SG1998001066A patent/SG66466A1/en unknown
- 1998-05-20 AU AU67985/98A patent/AU746170B2/en not_active Expired
- 1998-05-22 ES ES98109318T patent/ES2329428T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-22 AT AT98109318T patent/ATE440854T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-05-22 DE DE69841086T patent/DE69841086D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-25 RS YUP-225/98A patent/RS50010B/sr unknown
- 1998-05-26 ZA ZA984478A patent/ZA984478B/xx unknown
- 1998-05-26 DE DE19823484A patent/DE19823484A1/de not_active Ceased
- 1998-05-26 SA SA98190103A patent/SA98190103B1/ar unknown
- 1998-05-27 IL IL12466198A patent/IL124661A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-28 AR ARP980102474A patent/AR012878A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-05-28 ID IDP980787A patent/ID19801A/id unknown
- 1998-05-29 NO NO982473A patent/NO316609B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-05-29 MY MYPI98002409A patent/MY128985A/en unknown
- 1998-05-29 ES ES009801125A patent/ES2142763B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-29 HU HU9801256A patent/HU227852B1/hu unknown
- 1998-05-29 IT IT98MI001196A patent/ITMI981196A1/it unknown
- 1998-05-29 CO CO98030313A patent/CO4940436A1/es unknown
- 1998-05-29 CZ CZ19981675A patent/CZ295706B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-29 FR FR9806804A patent/FR2763953B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-01 KR KR1019980020195A patent/KR100312899B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-01 MA MA25095A patent/MA26503A1/fr unknown
- 1998-06-01 PL PL326604A patent/PL192832B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-06-01 RU RU98110369A patent/RU2238278C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-01 CN CNB981087256A patent/CN1197871C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-01 PE PE1998000438A patent/PE79599A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-01 BR BR9801744A patent/BR9801744A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-06-01 GB GB9811762A patent/GB2325931B/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-01 HR HR97108791.1A patent/HRP980290A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-06-02 TR TR1998/00988A patent/TR199800988A2/xx unknown
- 1998-06-02 TW TW087108626A patent/TW584636B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-02 JP JP10152574A patent/JP3081185B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-01-14 US US09/484,174 patent/US6114520A/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-24 US US09/534,156 patent/US6211166B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL192832B1 (pl) | Pochodna 5'-dezoksy-cytydyny, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca oraz zestaw | |
| Matsuda et al. | Nucleosides and nucleotides. 100. 2'-C-Cyano-2'-deoxy-1-. beta.-D-arabinofuranosylcytosine (CNDAC): design of a potential mechanism-based DNA-strand-breaking antineoplastic nucleoside | |
| JP2501297B2 (ja) | Ｎ４−（置換−オキシカルボニル）−５′−デオキシ−５−フルオロシチジン誘導体 | |
| AU737902B2 (en) | Anti-viral pyrimidine nucleoside analogues | |
| Azuma et al. | Nucleosides and nucleotides. 122. 2'-C-Cyano-2'-deoxy-1-. beta.-D-arabinofuranosylcytosine and its derivatives. A new class of nucleoside with a broad antitumor spectrum | |
| FI94763B (fi) | Menetelmä uusien 2'-halogeenimetylideeni-, 2'-etenylideeni- ja 2'-etynyyliadenosiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JP3625276B2 (ja) | ５′−デオキシシチジン誘導体 | |
| EP0882734B1 (en) | 5'-Deoxy-cytidine derivatives | |
| EP0799834A1 (en) | Modified nucleotides | |
| HK1016991A (en) | 5'-deoxy-cytidine derivatives | |
| WO1990004603A1 (en) | Nucleoside derivatives | |
| MXPA98004352A (en) | Derivatives of 5'-desoxicitid | |
| MXPA00007497A (en) | 5'-deoxycytidine derivatives | |
| MXPA99009965A (en) | Anti-viral pyrimidine nucleoside analogues |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100601 |