SA98190103B1 - مركبات 5‘-ديوكسي-سيتيدين 5 deoxy cytidine -وإستخدامها كعوامل مضادة لورم anti tumor - Google Patents
مركبات 5‘-ديوكسي-سيتيدين 5 deoxy cytidine -وإستخدامها كعوامل مضادة لورم anti tumor Download PDFInfo
- Publication number
- SA98190103B1 SA98190103B1 SA98190103A SA98190103A SA98190103B1 SA 98190103 B1 SA98190103 B1 SA 98190103B1 SA 98190103 A SA98190103 A SA 98190103A SA 98190103 A SA98190103 A SA 98190103A SA 98190103 B1 SA98190103 B1 SA 98190103B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- deoxy
- cytidine
- ethynyl
- pentyloxycarbonyl
- carbonyl
- Prior art date
Links
- HLPAJQITBMEOML-XVFCMESISA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical class O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 HLPAJQITBMEOML-XVFCMESISA-N 0.000 title abstract description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title description 3
- -1 bromo, iodo Chemical group 0.000 claims abstract description 90
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 27
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims abstract description 20
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 15
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims abstract description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- CKTSBUTUHBMZGZ-UHFFFAOYSA-N Deoxycytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1OC(CO)C(O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 202
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 claims description 202
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 claims description 199
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 79
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 16
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000062 cyclohexylmethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 claims description 9
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000005975 2-phenylethyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 claims description 5
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 claims description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 claims description 4
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 4
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000005924 2-methylpentyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- KNZZRJDODRFPDB-BPGGGUHBSA-N 4-amino-1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-phenyloxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound C1(=CC=CC=C1)[C@@]1([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)N1C(=O)N=C(N)C=C1 KNZZRJDODRFPDB-BPGGGUHBSA-N 0.000 claims description 2
- JFIWEPHGRUDAJN-DYUFWOLASA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-4-ethynyl-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@](O)(C#C)[C@@H](CO)O1 JFIWEPHGRUDAJN-DYUFWOLASA-N 0.000 claims description 2
- 241001115903 Raphus cucullatus Species 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- WFYPICNXBKQZGB-UHFFFAOYSA-N butenyne Chemical group C=CC#C WFYPICNXBKQZGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- ZKVRTEDVRUZZII-HCWSKCQFSA-N 4-amino-1-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-(trifluoromethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@]1(C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ZKVRTEDVRUZZII-HCWSKCQFSA-N 0.000 claims 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100452593 Caenorhabditis elegans ina-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940109615 oxy 10 Drugs 0.000 claims 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims 1
- CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 2'‐deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 0.000 abstract description 6
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 abstract description 3
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 48
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 46
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 43
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 23
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102100022334 Dihydropyrimidine dehydrogenase [NADP(+)] Human genes 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000463 material Substances 0.000 description 17
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 16
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 14
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical class NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QCWBIPKYTBFWHH-UHFFFAOYSA-N 1-[3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-ethynylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(C#C)=C1 QCWBIPKYTBFWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 7
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 7
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 6
- 150000005699 fluoropyrimidines Chemical class 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- USMRZIGXPBAUAW-HCWSKCQFSA-N 4-amino-1-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-iodooxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@]1(I)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 USMRZIGXPBAUAW-HCWSKCQFSA-N 0.000 description 5
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 5
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000013103 analytical ultracentrifugation Methods 0.000 description 5
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 4
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000001906 matrix-assisted laser desorption--ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N desoxyuridine Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 2'-deoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005925 3-methylpentyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 108010066455 Dihydrouracil Dehydrogenase (NADP) Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 description 2
- 240000003550 Eusideroxylon zwageri Species 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCZWMUWJWIXMBU-UHFFFAOYSA-N N,N-diethylethanamine 2-methylpyridine Chemical compound CC1=NC=CC=C1.C(C)N(CC)CC UCZWMUWJWIXMBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N eniluracil Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- YVXHZKKCZYLQOP-UHFFFAOYSA-N hept-1-yne Chemical compound CCCCCC#C YVXHZKKCZYLQOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBAOANSQGKRHF-XVFCMESISA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 WUBAOANSQGKRHF-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- CGHIBGNXEGJPQZ-UHFFFAOYSA-N 1-hexyne Chemical compound CCCCC#C CGHIBGNXEGJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBMDHZFQRDRHIY-XIDUGBJDSA-N 2,2-dimethylpropyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-ethynyl-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)OCC(C)(C)C)C(C#C)=C1 OBMDHZFQRDRHIY-XIDUGBJDSA-N 0.000 description 1
- WAVYAFBQOXCGSZ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=NC=CC=N1 WAVYAFBQOXCGSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- USCSRAJGJYMJFZ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-butyne Chemical compound CC(C)C#C USCSRAJGJYMJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MUULJOSBVMKGRC-GFOCRRMGSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4r,5r)-3,4-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-5-methyloxolan-2-yl]-5-bromopyrimidin-2-one Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@@H]1[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(Br)=C1 MUULJOSBVMKGRC-GFOCRRMGSA-N 0.000 description 1
- GLYFVVLRNHODAI-VDEHWKIFSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4r,5r)-3,4-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-5-methyloxolan-2-yl]-5-hex-1-ynylpyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C(C#CCCCC)=CN1[C@H]1[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@@H](C)O1 GLYFVVLRNHODAI-VDEHWKIFSA-N 0.000 description 1
- LQQGJDJXUSAEMZ-UAKXSSHOSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-iodopyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(I)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LQQGJDJXUSAEMZ-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- ARJQPXAKSPRTHM-TXUCAZNCSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-[(3-phenylmethoxyphenyl)methyl]pyrimidin-2-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(CC=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)=C1 ARJQPXAKSPRTHM-TXUCAZNCSA-N 0.000 description 1
- WLXYZJRKLHXRBP-VPCXQMTMSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-ethenylpyrimidin-2-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(C=C)=C1 WLXYZJRKLHXRBP-VPCXQMTMSA-N 0.000 description 1
- DVPHMOLRAZDTOU-VPCXQMTMSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-ethynylpyrimidin-2-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(C#C)=C1 DVPHMOLRAZDTOU-VPCXQMTMSA-N 0.000 description 1
- JRYUOWBAEXECJN-UHFFFAOYSA-N 5-ethynyl-1H-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C(#C)C=1C(NC(NC1)=O)=O.C(#C)C=1C(NC(NC1)=O)=O JRYUOWBAEXECJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPYCKNWNCIWDGL-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-(1-chloroethenyl)-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1C(Cl)=C QPYCKNWNCIWDGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNNARSZPGNJZIX-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-prop-1-ynyl-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound CC#CC1=CNC(=O)N=C1N QNNARSZPGNJZIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 241001135931 Anolis Species 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- NCHUTKFIAAAMNN-UHFFFAOYSA-N C#C.CCC=C Chemical compound C#C.CCC=C NCHUTKFIAAAMNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEUPVFVJMMUFSI-UHFFFAOYSA-N C#CCC.C#CCCC Chemical compound C#CCC.C#CCCC YEUPVFVJMMUFSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100365746 Caenorhabditis elegans sid-5 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- ZPLQIPFOCGIIHV-UHFFFAOYSA-N Gimeracil Chemical compound OC1=CC(=O)C(Cl)=CN1 ZPLQIPFOCGIIHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLTUOEGUWVYYBY-UHFFFAOYSA-N OC.OC.CCO.CC#N Chemical compound OC.OC.CCO.CC#N PLTUOEGUWVYYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960003369 butacaine Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MXOSTENCGSDMRE-UHFFFAOYSA-N butyl-chloro-dimethylsilane Chemical compound CCCC[Si](C)(C)Cl MXOSTENCGSDMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- CZZBXGOYISFHRY-UHFFFAOYSA-N copper;hydroiodide Chemical compound [Cu].I CZZBXGOYISFHRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-XVFCMESISA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000004163 cytometry Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- MSBPSFSYBUUPMC-UHFFFAOYSA-N furan-2-ylphosphane Chemical group PC1=CC=CO1 MSBPSFSYBUUPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229950009822 gimeracil Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 101150074899 gpa-10 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- SVEUVITYHIHZQE-UHFFFAOYSA-N n-methylpyridin-2-amine Chemical compound CNC1=CC=CC=N1 SVEUVITYHIHZQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YXCMTWUNIJCGBK-UHFFFAOYSA-N nitromethane;toluene Chemical compound C[N+]([O-])=O.CC1=CC=CC=C1 YXCMTWUNIJCGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- ABQZFXNDCVIZHH-CGEWXTDFSA-N pentyl (2s,3r,4s,5r)-2-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolane-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(N)=NC(=O)N1[C@]1(C(=O)OCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O ABQZFXNDCVIZHH-CGEWXTDFSA-N 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- NGKSKVYWPINGLI-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynylbenzene Chemical compound C#CCC1=CC=CC=C1 NGKSKVYWPINGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- GGOZGYRTNQBSSA-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3-diol Chemical compound OC1=CC=CN=C1O GGOZGYRTNQBSSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical compound [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000080 stannane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZHHBNFMUBYAWPG-KTDPBYDISA-N tridecyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-ethynyl-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(C#C)C(NC(=O)OCCCCCCCCCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 ZHHBNFMUBYAWPG-KTDPBYDISA-N 0.000 description 1
- AVCVDUDESCZFHJ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AVCVDUDESCZFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000002114 valyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
الملخص: مشتقات 5'- ديوكسي- سيتيدين _'5 جديدة متمثلة في الصيغة العامة deoxy-cytidineحيث يكون R1 هو ذرة هيدروجين hydrogenatom أو مجموعة قابلة للتحلل المائي hydrolyzable بسهولة تحت شروط فسيولوجية؛ r2 هو ذرة هيدروجين hydrogen atom، أو مجموعة -CO-OR4 [حيث يكون R4 هو مجموعة هيدروكربون hydocarbon مستقيمة أو متفرعة مشبعة أو غير مشبعة تتكون من ١ إلى 15 ذرةكربون carbon atom، أو مجموعة من الصيغة -(CH2)n-Y (التي فيها يكون Y هو هكسيل دائري cyclohexyl أو فنيل phenyl، ؛ يكون n هو عدد صحيح من صفر إلى ٤)]؛ R3 هو ذرة هيدروجين hydrogen atom، برومو bromo، أيودو iodo، سيانو cyano، مجموعة C1-4 الكيل C1-4 alkyl التي قد تستبدل مع ذرة (ذرات) هالوجين halogen ,مجموعة فنيل vinyl او ايثانيل ethynyl [التي قد تستبدل مع ذرة (ذرات) هالوجين halogen (C1-4 ،atom(s الكيل C1-4 alkyl، الكيل دائري cycloalkyl، أرالكيل aralkyl،أو حلقة أروماتية aromatic ring التي قد يكون لها ذرة (ذرات)مغايرة ]، او مجموعة ارايل الكيل aralkyl والتي قد تستبدل للاستخدام في المعالجه طبيا، خاصة معالجة الاورام .الاورام.
Description
¥ مركبات -'٠# ديوكسي- سيتيدين 5'-deoxy-cytidine وإستخدامها كعوامل مضادة لورم anti- tumor الوصف الكامل خلفية الإختراع يتعلق الإختراع الحالي بمشتقات #"- ديوكسي - سيتيدين S-deoxy-cytidine جديدة؛ oo بتركيبات دوائية compositions 018070206011681 بمجموعة kit من ذلك للمساعدة في توصيل © فلورويوراسيل 5-fluorouracil إنتقائي إلى أنسجة as وبعملية لتصنيع مشتقات 0'— ديوكسي - سيتيدين 5-deoxy-cytidine الجديدة. بصفة خاصة أكثرء يتعلق الإختراع الحالي بمشتقات 10 ديوكسي- سيتيدين 5'-deoxy-cytidine جديدة متمثلة في الصيغة العامة ()؛ 2 in R 3 NZ oY لم 0 0 5 OR’ ١ 10م حيث يكون R! هو ذرة هيدروجين hydrogen atom أو مجموعة قابلة للتحلل المائي بسهولة تحت شروط فسيولوجية؛ يكون R? هو ذرة هيدروجين chydrogen atom أو ic sane ثمعو-و0- [حيث يكون RY هو مجموعة هيدروكربون hydrocarbon مستقيمة أو متفرعة مشبعة أو غير مشبعة تتكون من ١ إلى ٠ ذرة كربون carbon atom أو مجموعة من الصيغة 77-,(03)- ٠ (التي فيها يكون 77 هو هكسيل دائري cyclohexyl أو فنيل phenyl هذه المجموعات قد تستبدل أحاديا أو ثنائيا بواسطة .0 الكيل Craalkyl أو Cry الكوكسي Craalkoxy يكون 07 هو عدد صحيح من صفر إلى ؛ )! يكون ثع هو ذرة هيدروجين <hydrogen atom برومو bromo أيودو dodo سيانو cCyano مجموعة Cig الكيل Craalkyl [التي قد تستبدل مع ذرة (ذرات) هالوجين [halogen atom(s) مجموعة فينيل vinyl أو مجموعة إيثينيل A] ethynyl قد تستبدل YX: مع ذرة (ذرات) هالوجين atom(s) 8 ير الكيل «Cyaalkyl الكيل دائري «cycloalkyl أرالكيل caralkyl أو حلقة أروماتية aromatic ring التي قد يكون لها ذرة (ذرات) مغايرة 14yv v hydrogen atom و13 لايعنيان ذرة هيدروجين R? واحدة أو أكثر]؛ بشرط أن hetero atom(s) في نفس الوقت. أو مشتقاته تكون (5-FU) 5-fluorouracil على الرغم أن *- فلورويوراسيل طبيا عوامل مضادة لورم مفيدة لمعالجة أورام صلبة مختلفة؛ إلا أنها لاتزال غير مُرضية السريع SFU يتعلق بالفعالية والأمان. ترجع عيوبها بشكل رئيسي إلى خمود Lud بشكل عام ٠ (DPD) dihydropyrimidine dehydrogenase بواسطة ثنائي هيدروبيريميدين ديهيدروجيناز إلى أنسجة ورم بالنسبة إلى إنتقائية ورم. سجلت SFU و/أو توصيل غير مرضي من
DPD مضاد ورم أو مشتقاته بواسطة تتبيط 5-FU بالفعل محاولات لتعزيز نشاط يوراسيل Je DPD الإعطضاء المشترك لمركب 51 أو مشتقاته مع متبط —-o ]17092/04901[ 5-ethynyluracil إيتينيسل يوراسيل —o0 ([USP4328229] uracil»
USP 5525603] 5_chloro-2,4-dihydroxypyridine ثنائي هيدروكسي بيريدين EY) أو مشتقاته؛ لكن لا 5-FU إلخ. ينتج عن هذا الإعطاء المشترك تعزيز النشاط المضاد لورم لمركب إلى أنسجة ورم؛ (تبعا DPD يتحسن جانب الأمان نتيجة الإنتقائية غير الكافية في توصيل مثبط في كل من الورم والبلازما). SFU لهذا ؛ يتزايد مستوى مركب وجد أن الإعطاء المشترك لمشتق *'- ديوكسي- سيتيدين all على العكس؛ طبقا للإختراع أو مشتق منه ينتج عنه تحسنا 5-FU مع (I) في الصيغة العامة Sid جديد 5'-deoxy-cytidine أو مشتق منه مع 5-FU إنتقائي لأنسجة الورم بالمقارنة مع إتحاد من 5-FU جوهريا في توصيل وأظهر تحسنا جوهريا في ¢5-ethynyluracil إيثينيل يوراسيل —© Jia معروف DPD متبط النشاط المضاد للورم في نماذج طعم مغاير لسرطان آدمي. اع ASO الوصف العام XY. بتفصيل أكثر كما يلي؛ (I) تشرح المجموعات الخاصة من الصيغة العامة أو مجموعة قابلة للتحلل المائي بسهولة تحت hydrogen atom هو ذرة هيدروجين R! يكون شروط فسيولوجية. كما هو أعلاه؛ فإن المصطلح " مجموعة قابلة للتحلل المائي بسهولة تحت شروط فسيولوجية" Yo جليسيل ctoluoyl توليويل benzoyl بنزويل cpropionyl بروبيونيل cacetyl يعني أسئيل ليسيل رونا إلخ. evalyl فاليل (B-alanyl Ja! -8 calanyl الانيل cglyeyl افق
¢ يكون R? هو ذرة هيدروجين dual -CO-OR" ic sana hydrogen atom يكون RY هو مجموعة هيدروكربون hydrocarbon مستقيمة أو متفرعة مشبعة أو غير مشبعة تتكون من ١ إلى ٠ ذرة كربون carbon atom أو مجموعة من الصيغة 17-,(و011)- (التي فيها يكون 17 هو ٠ هكسيل دائري cyclohexyl أو فنيل 1ل7ا0160؛ يكون 0 هو عدد صحيح من صفر إلى 4)]. في مجموعة Ici R* فإن المصطلح ' مجموعة هيدروكربون hydrocarbon مستقيمة أو متفرعة؛ مشبعة أو غير مشبعة تتكون من ١ إلى ١5 ذرة كربون" من المفشضل أن يعني ميثيل emethyl إيثيل cethyl 8- بروبيل -١ «n-propyl أيزوبروبيل-؟- ميثيل بروبيل 1-isopropyl-2-methylpropyl ٠1؟- ثلاثي ميثيل بروبيل ¢1,1,2-trimethylpropyl -n ٠ بوتيل n-butyl أيزوبوتيل —Y «isobutyl إيثيل بوتيل «2-ethylbutyl 7 - ثتائي ميثيل بوتيل -n ¢3,3-dimethylbutyl بنتيل en-pentyl أيزوبنتيل 0061 نيوبنتيل -١ «neopentyl بروبيل بنتيل -n «2-propylpentyl هكسيل n-hexyl ؟- إيثيل هكسيل -n 2-ethylhexyl هبتيل نامع -د؛ -n أوكتيل 0-001 الليل callyl 7- بوتين-١- يل 2-buten-1-yl #*- بوتين-١- يل <3-buten-1-yl ؟- بنتين -١- يل 3-penten-1-yl 4 - بنتين-١- يل ~Y «4-penten-1-yl No هكسين-١- يل 3-hexen-1-yl ؟- هكسين-١- يل 4-hexen-1-yl 0— هكسين-١- يل -yl 5-06*©0-1؛ -n ثلاثي ديسيل 0-2061 إلخ. إن المصطلح ' مجموعة من الصيغة (CH) Y (التي فيها يكون 177 هو هكسيل دائري cyclohexyl أو فنيل tphenyl يكون 8 هو عدد صحيح من صفر إلى ؛)' من المفضل أن يعني هكسيل دائري ccyclohexyl هكسيل دائري ميثيل ccyclohexylmethyl 7- هكسيل دائري Ji) 2-cyclohexylethyl ~~ ٠ 7- هكسيل دائري بروبيل 3-cyclohexylpropyl 4 - هكسيل دائري- بوتيل «4-cyclohexyl-butyl فنيل «phenyl بنزيل benzyl فينيثيل Ji - «phenethyl بروبيل (3-phenylpropyl 4- فئيل بوتيل «4-phenylbutyl 7 ثنائي ميتيل هكسيل دائري ابوعطماه بن اببطا 26-010 Y = ميثوكسي فنيل «2-methoxyphenyl إلخ. في التجسيد الأفضل للمركبات طبقا للإختراع الحالي؛ RY يعني 8 بروبيل n-propyl vo «- بوتيل -n n-butyl بنتيل en-pentyl أيزوبنتيل 150060 نيوبنتيل -n «neopentyl هكسيل «n-hexyl 7+- ثنائي ميثيل بوتيل «3,3-dimethylbutyl "- إيثيل بوتيل 2-ethylbutyl فنيل إيثيل «phenylethyl وهكسيل دائري ميثيل .cyclohexylmethyl ا
° يكون RY هو ذرة هيدروجين <hydrogen atom برومو bromo أيودو «cyano sib iodo مجموعة Cig الكيل انولله. [التي قد تستبدل مع ذرة (ذرات) هالوجين [halogen atom(s) مجموعة vinyl did أو مجموعة ايثينيل ethynyl [التي قد تستبدل مع ذرة (ذرات) هالوجين chalogen atom(s) ٠ بر الكيل «Ciusalkyl الكيل دائري «cycloalkyl أرالكيل caralkyl أو حلقة أروماتية J aromatic ring قد يكون لها ذرة (ذرات) مغايرة hetero atom(s) واحدة أو أكثر]؛ بشرط أن R? و23 Oley ذرة هيدروجين hydrogen atom في نفس الوقت. كما هو أعلاه؛ فإن المصطلح ' مجموعة © الكيل 1 التي قد تستبدل مع ذرة (ذرات) هالوجين "halogen atom(s) من المفضل أن يعني ميثيل 060:71 ثلاثي فلوروميتيل ctrifluoromethyl | ٠ إيثيل ethyl بروبيل propyl إلخ. إن المصطلح " مجموعة فينيل vinyl أو مجموعة إيثينيل ethynyl [التي قد تستبدل مع ذرة (ذرات) هملوجين chalogen atom(s) بن «Cyalkyl JS الكيل دائري cycloalkyl أرالكيل caralkyl أو حلقة أروماتية aromatic ring التي قد يكون لها ذرة (ذرات) مغايرة hetero atom(s) واحدة أو أكثر]" من المفضل أن يعني فينيل vinyl -١ Ne كلوروفينيل «l-chlorovinyl 7- بروموفينيل «2-bromovinyl 7- برومو-١- كلوروفينئيل «2-bromo-1-chlorovinyl إيثينيل cethynyl بروب-١- ينيل 0200-1-01 بوت-١- ينيل <but-1-ynyl بنت-٠١- ينيل pent-1-ynyl هكس-١- ينيل AL YoY chex-1-ynyl مييل- بوت-١- ينيل ¢3,3-dimethyl-but-1-ynyl بنتيل دائري ايقينيل «cyclopentylethynyl هكسيل دائري إيثينيل «cyclohexylethynyl فنيل cphenylethynyl Jif ؟- فنيل بروب-١- «3-phenylprop-l-ynyl dss © بيريد-7- يل إيثينيل epyrid-2-ylethynyl إيميدازول-"- يل إيثينيل cimidazol-2-ylethynyl إلخ. تكون المجموعة الأكثر تفضيلا هي ethynyl Jif وأيودو 100 يفضل أن تكون مشتقات 0'— ديوكسي- سيتيدين 5'-deoxy-cytidine من الإختراع الحالي هي: Yo 0'— ديوكسي- ٠ - إيثينيل سيتيدين «5'-deoxy-5-ethynyleytidine 0'— ديوكسي-ه - بروب-١- ينيل سيتيدين «5'-deoxy-5-prop-1-ynylcytidine 0— بوت-١- ينيل —lo— ديوكسي سيتيدين «5-but-1-ynyl-5'-deoxycytidine 14yv
0'— ديوكسي-5 - بنت-٠- ينيل سيتيدين «5'-deoxy-5-pent-1-ynylcytidine 8 ديوكسي-*- هكس Y= = ينيل سيتيدين «5'-deoxy-5-hex-1-ynylcytidine 0 ديوكسي-*- أيودو سيتيدين «5'-deoxy-5-iodocytidine gag 2 -© 07'= ديوكسي سيتيدين «5-bromo-5'-deoxycytiding -١(-5 ° كلوروفينيل)-0'- ديوكسي سيتيدين «5-(1-chlorovinyl)-5'-deoxycytidine حب ديوكسي-٠- فينيل سيتيدين ¢5'-deoxy-5-vinyleytidin 0'— ديوكسي-*- ثلاثي فلوروميثيل سيتيدين «5'-deoxy-5-trifluoromethylcytidine -*(-٠ بنزيل أوكسي بنزيل)-”'- ديوكسي سيتيدين؛ 5-(3-benzyloxybenzyl)-5'-deoxycytidine, ف ©- sila -*'- ديوكسي سيتيدين «5-cyano-5'-deoxycytidine -٠ ديوكسي-*11-(0- بنتيل أوكسي كربونيل) سيتيدين؛ _deoxy-N"-(n-pentyloxycarbonyl)cytidine, 5 -٠ ديوكسي -n)-N بنتيل أوكسي كربونيل)-*©- بروب-١- ينيل سيتيدين؛ 5'-deoxy-N*-(n-pentyloxycarbonyl)- 5-prop-1-ynylcytidine, isn) Nu mdi -١-توب =e أوكسي كربونيل) سيتيدين؛ 5-but-1-ynyl-5 '_deoxy-N*- (n-pentyloxycarbonyl)cytidine, iy) Noy -١-تنب = a gpa 10 أوكسي كربونيل) سيتيدين؛ 5'-deoxy-5-pent-1 -ynyl-N*-(n-pentyloxycarbonyl)cytidine, m0 oul 10 هكس-١- ينيل-*11-(8- بنتيل أوكسي كربونيل) Opin 5'-deoxy-5-hex-1 -ynyl-N*-(n-pentyloxycarbonyl)cytidine, Y. 0'— ديوكسي-©- أيودو -n)-N بنتيل أوكسي كربونيل) سيتيدين؛ 5'-deoxy-5-iodo-N"-(n-pentyloxycarb onyl)cytidine, ©- برومو =0'— ديوكسي-*17-(0- بنتيل أوكسي كربونيل) سيتيدين؛ 5-bromo-S5'-deoxy-N*-(n-pentyloxycarbonyl)cytidine, -١(-# كلوروفينيل)-*"- ديوكسي-"77-(«- بنتيل أوكسي كربونيل) سيتيدين؛ 5-(1-chlorovinyl)-5 '_deoxy-N*-(n-pentyloxycarbonyl)cytidine, "-(إيثوكسي كربونيل)-*'- 320 gu 0~ فينيل سيتيدين؛ 14yv
ل N*-(ethoxycarbonyl)-5'-deoxy- 5-vinylcytidine, 0'— ديوكسي n)-N*- بروبوكسي كربونيل)-*- فينيل سيتيدين» 5'-deoxy-N*-(n-propoxycarbonyl)-5 -vinylcytidine, -n)-N* بوتوكسي كربونيل)-*'- ديوكسي-*- فينيل سيتيدين؛ N*-(n-butoxycarbonyl)-5'-deoxy-5 -vinylcytidine, ° N gu 0 10 )0 بنتيل أوكسي كربونيل)-*- فينيل سيتيدين؛ 5'-deoxy-N"*-(n-pentyloxycarbonyl)-5 -vinylcytidine, *-(بنزيل أوكسي كربونيل)-*'- 333 gu 0— فينيل سيتيدين؛ N*-(n-benzyloxycarbonyl)-5'-deoxy-5 -vinylcytidine, -٠ Ve ديوكسي-*11-(0- بنتيل أوكسي كربونيل)-*- ثلاثي فلوروميثيل سيتيدين» 5'-deoxy-N*-(n-pentyloxycarbonyl)-5 -trifluoromethylcytidine, signs -٠ =10— ديوكسي-*17-(«- بنتيل أوكسي كربونيل) سيتيدين؛ 5-cyano-5 "_deoxy-N"-(n-pentyloxycarbonyl)cytidine, 0'— ديوكسي-* - إيثينيل-*11-(ميثوكسي كربونيل) سيتيدين؛ 5'-deoxy-5-ethynyl-N*-(methoxycarbonyl)cytidine, Vo SB) NH pus 10 كربونيل)-*- إيثينيل سيتيدين» '_deoxy-N*-(ethoxycarbonyl)- 5-ethynylcytidine, 5 0'— ديوكسي-*- )-N didi بروبوكسي كربونيل) سيتيدين؛ 5'-deoxy-5 —ethynyl-N*-(n-propoxycarbonyl)cytidine, oul sa —'0 Y. —0— ايثينيل-*71-(أيزوبروبوكسي كربونيل) consis 5'-deoxy-5 -ethynyl-N*-(isopropoxycarbonyl)cytidine, -n)-N* بوتوكسي 8 —'o— (Js ديوكسي-*- إيثينيل copii N*-(n-butoxycarbonyl)-5'-deoxy-5 -ethynylcytidine, 0'— ديوكسي-*- إيثينيل-15-(أيزوبوتوكسي كربونيل) سيتيدين؛ 5'-deoxy-5 -ethynyl-N*-(isobutoxycarbonyl)cytidin e, Yo 0'— ديوكسي-*- إيثينيل-*14-(0- بنتيل أوكسي كربونيل) سيتيدين؛ 5'-deoxy-5 —ethynyl-N*-(n-pentyloxycarbonylcyti dine, qv
A
ديوكسي-#- إيثينيل-*11-[(؟- بروبيل بنتيل أوكسي) كربونيل] سيتيدين» 8 5'-deoxy-5 —ethynyl-N*- [(2-propylpentyloxy)carbonyl]cytidine, pina ديوكسي-*- إيثينيل-*15-(أيزوبنتيل أوكسي كربونيل) —'0 5'-deoxy-5-ethynyl -N*-(isopentyloxycarbonyl)cytidine, ميثيل بنتيل أوكسي) كربونيل] سيتيدين؛ —Y)I-N did ديوكسي-*- —'0 ° 5'-deoxy-5 ~ethynyl-N*- [(2-methylpentyloxy)carbonyl]cytidine, إيثينيل-*14-[(*- ميثيل بنتيل أوكسي) كربونيل] سيتيدين؛ —0= ous —'0 5'-deoxy-5 -ethynyl-N*- [(3-methylpentyloxy)carbonyl] cytidine, إيثينيل-*74-(8- هكسيل أوكسي كربونيل) سيتيدين؛ —0= gu gna =o 5'.deoxy-5-ethynyl-N*-(n-hexyloxycarbonyl)cytidine, ١ ديوكسي-*11-[(7- إيثيل بوتيل) أوكسي كربونيل]-*- إيثينيل سيتيدين؛ 0 5.-deoxy-N*-[(2-ethylbutyl)oxycarbonyl]-5 -ethynylcytidine, ديوكسي-*11-[(7- إيثيل هكسيل) أوكسي كربونيل]-*- إيثينيل سيتيدين؛ 0 5'-deoxy-N*-[(2-ethylhexyl)oxycarbonyl]-5 -ethynylcytidine, ديوكسي-*- إيثينيل-*7([1-14- فنيل إيثوكسي) كربونيل] سيتيدين؛ —'0 5'-deoxy-5 -ethynyl-N*- [(2-phenylethoxy)carbonyl]cytidine, (Opin ديوكسي-*- إيثينيل ='0— (sige oS -(هكسيل دائري أوكسي
N*-(cyclohexyloxycarbonyl)-5'-deoxy-5 -ethynylcytidine, ديوكسي-*- إيثينيل سيتيدين ods S *-[(هكسيل دائري ميثوكسي)
N*-[(cyclohexylmethoxy)carbonyl]-5 '-deoxy-5-ethynylcytidine, Y. إيثينيل-*15-(نيوبنتيل أوكسي كربونيل) سيتيدين؛ —0m ug —'0 5'-deoxy-5 -ethynyl-N*-(neopentyloxycarbonyl) cytidine, ديوكسي-117-[(07*- ثنائي ميثيل بوتوكسي) كربونيل]-*- إيثينيل سيتيدين؛ 0 5'-deoxy-N*-[(3,3-dimethylbutoxy)carbonyl]-5 -ethynylcytidine, ثنائي-0- أستيل -*'- ديوكسي-*- إيثينيل-*14-(8- بروبوكسي كربونيل) سيتيدين؛ ITY Yo 2' 3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-3 -ethynyl-N*-(n-propoxycarbonyl)cytidine, ديوكسي-*- إيثينيل-*17-(«- بنتيل أوكسي كربونيل) سيتيدين؛ ='0= did ثنائي-0- -" انقح
3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5 —ethynyl-N*-(n-pentyloxycarbonyl)cytidine, '2 AE YY (-0- أستيل = 10 993 gus —0— فينيل سيتيدين؛ 3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-vinylcytidine, '2 YY ثنائي-0- أستيل-*17-(إيثوكسي كربونيل)-*'- ديوكسي-*- فينيل سيتيدين؛ '_di-O-acetyl-N*-(ethoxycarbonyl)-5'-deoxy-5-vinyl cytidine, ° 23 "- ثنائي-0- Jind 10 ديوكسي-"74-(8- بروبوكسي كربونيل)-©- فينيل سيتيدين؛ 2'3'-di-O-acetyl-5 '_deoxy-N"-(n-propoxycarbonyl)-5-vinylcyti dine, : TY ثنائي-0- (Ui s2 8 (gS i300) Nin 0'— ديوكسي-©- فينيل سيتيدين؛ '_di-O-acetyl-N*-(n-butoxycarbonyl)-5'-deoxy-5 -vinylcytidine, 2'3 FY Ve ثنائي-0- أستيل =0'— ديوكسي-*11-(1- بنتيل أوكسي (Jig S —0— فينيل سيتيدين؛ 2'3'-di-O-acetyl-5 _deoxy-N*-(n-pentyloxycarbonyl)-5-vinyl cytidine, ITY ثنائي-0- أستيل-*15-(بنزيل أوكسي كربونيل)-*'- 320 aS —0— فينيل سيتيدين؛ '_di-O-acetyl-N*-(benzyloxycarbonyl)-5'-deoxy-5 -vinylcytidine, 23 N's] —0= pu go ٠ )0 ديسيل أوكسي كربونيل) سيتيدين؛ 5'-deoxy-5 -ethynyl-N*-(n-decyloxycarbonyl)cytidine, Vo 0'— ديوكسي-*- -٠ IN Jd) ثنائي ميثيل هكسيل دائري أوكسي) كربونيل] سيتيدين؛ 5'-deoxy-5 ~ethynyl-N*- [(2,6-dimethylcyclohexyloxy)carbonyl] cytidine, =o ديوكسي-*- إيثينيل-*18-(بنزيل أوكسي كربونيل) contin 5'-deoxy-5 -ethynyl-N*-(benzyloxycarbonyl)cytidine, 7 5- ديوكسي-*- إيثينيل-*11-[(١- أيزوبروبيل-7- ميثيل - بروبوكسي)- كربونيل] سيتيدين» 5'-deoxy-5 -ethynyl-N*-[( 1-isopropyl-2-methyl-propoxy)-carbonyl] cytidine, nS gua —'0 —0— إيثينيل-*15-[(©*- ميثوكسي بنزيل أوكسي)- كربونيل] سيتيدين 5'-deoxy-5 ~ethynyl-N*- [(3-methoxybenzyloxy)-carbonyl]cytidine, يمكن إنتاج مشتقات #*'- ديوكسي- سيتيدين S'-deoxy-cytidine الجديدة المتمثلة في vo الصيغة () طبقا للطرق التالية. في عملية (أ-و) التالية؛ '2 يمثل مجموعة حماية هيدروكسي Jie hydroxy أستيل acetyl بنزويل benzoyl ثلاثي ميثيل سيليل -tert ctrimethylsilyl بوتيل ثنائي ميثيل سيليل «tert-butyldimethylsilyl إلخ. 14yv
Ye و83 متماثلين كما تحدد RE RD يمكن أن تحضر مركبات متمثلة في الصيغة )1( حيث يكون (IT) أعلاه بواسطة تفاعل مركب متمثل في الصيغة ول NTR eg od o )
PO bp! . هو نفسه كما تحدد أعلاه]؛ R® ويكون chydroxy هو مجموعة حماية هيدروكسي PT [حيث يكون مع مركب متمثل في الصيغة العامة (111)؛
R4OCOX {my [bromo ses أو chloro هو كلورو X هو نفسه كما تحدد أعلاه؛ ويكون RY [حيث يكون في وجود قابل حمض» ثم؛ عند الضرورة؛ بإزالة مجموعة (مجموعات) الحماية؛ ٠ عملية (ب) متماثلين كما تحدد R25 RY يمكن أيضا أن تحضر مركبات متمثلة في الصيغة (1)؛ حيث يكون [التي قد تستبدل مع ذرة vinyl أو مجموعة فينيل ethynyl أعلاه ويكون 18 هو مجموعة إيثينيل أرالكيل cycloalkyl الكيل دائري «Cyqalkyl ير الكيل chalogen atom(s) (ذرات) هالوجين التي قد يكون لها ذرة (ذرات) مغايرة aromatic ring أو حلقة أروماتية caralkyl ٠
HIV) واحدة أو أكثر]؛ بواسطة تفاعل مركب متمثل في الصيغة hetero atom(s) ’ R?
HIN ot
HQ. 0d a
YH
10م op! [ode] [حيث يكون 0 و18 متماثلين كما تحدد وجود محفز بلاديوم 0811800070 ثم؛ عند (vinyl أو مشتق فينيل acetylene مع مشتق أستيلين (مجموعات) الحماية. de gana الضرورة؛ بإزالة © 14v
١ عملية (ج): و2 متماثلين كما تحدد أعلاه RY يمكن أن تحضر مركبات متمثلة في الصيغة (1) حيث يكون (IV) ويكون 183 هو مجموعة سيانو 07800؛ بواسطة تفاعل مركب متمثل في الصيغة 2 ea ل “gol ب 16م op? [حيث يكون 71 و1282 متماثلين كما تحدد أعلاء]؛ 5 ثم؛ عند الضرورة؛ بإزالة مجموعة (مجموعات) calkali metal cyanide مع سيانيد فلز قلوي الحماية. و83 متمائلين كما تحدد RY يمكن أيضا أن تحضر مركبات متمثلة في الصيغة (1)؛ حيث يكون بواسطة تفاعل مركب متمثل في الصيغة chydrogen atom أعلاه ويكون 12 هو ذرة هيدروجين ٠ :)17( 0 wr 0 50 07
PIO op! متماثلين كما تحدد أعلاه]ء RP 5 PH [حيث يكون في وجود قابل حمض؛ ثم بالمعالجة مع أمونيا 01 chloride مع كلوريد فوسفوريل ثم؛ عند الضرورة؛ بإزالة مجموعة (مجموعات) الحماية. cammonia ٠ عملية (ه) و83 متمائلين كما 182 RY يمكن أيضا أن تحضر مركبات متمثلة في الصيغة (1)؛ حيث يكون (VI) تحدد أعلاه؛ بواسطة إقتران مركب متمثل في الصيغة
VY
NT
YT م متماثلين كما تحدد أعلاه]؛ RP 5 R? [حيث يكون (VII) مع مركب متمثل في الصيغة و قر ب (vil)
Pio oP! هو نفسه كما تحدد أعلاه] PT [حيث يكون 5 ثم؛ عند الضرورة؛ بإزالة مجموعة (مجموعات) الحماية. Lewis في وجود محفز حمض [الذي قد vinyl يمكن أن تحضر مركبات متمثلة في الصيغة (1) حيث يكون 183 هو شق فينيل الكيل دائري «Craalkyl الكيل Cig halogen يستبدل مع ذرة (ذرات) هالوجين التي قد يكون لها ذرة (ذرات) aromatic ring أو حلقة أروماتية caralkyl أر الكيل «cycloalkyl ٠ واحدة أو أكثر]؛ يكون 17و82 متماثلين كما تحدد أعلاه بواسطة هدرجة hetero atoms) مغايرة حفازة من مركب متمثل في الصيغة (111): و wa ry
H “el (VII plo OF’ (الذي قد ethynyl هو شق ايثينيل 183 chydroxy هو شق حماية- هيدروكسي PY [حيث يكون الكيل دائري «Cpqalkyl الكيل C14 chalogen atom(s) يستبدل مع ذرة (ذرات) هالوجين Ve التي قد يكون لها ذرة (ذرات) aromatic ring أو حلقة أروماتية caralkyl أر الكيل cycloalkyl واحدة أو أكثر)؛ ويكون 182 هو نفسه كما تحدد أعلاه]؛ hetero atom(s) مغايرة ثم؛ عند الضرورة؛ بإزالة شق (شقوق) الحماية. Lindlar مع محفز 14yv
أ
فيمايلي؛ سوف يتم شرح عملية لإنتاج مشتقات 8- ديوكسي - سيتيدين 5-deoxy-cytidine
جديدة متمثلة في الصيغة )1( طبقا للإختراع الحالي بتفصيل أكثر.
تتضمن أمثلة محددة من المركبات المتمثلة في الصيغة العامة (IT)
"+ ثنائي-0- أستيل-٠'- ديوكسي-*- إيثينيل سيتيدين؛ 3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5 -ethynylcytidine, '2 FY مكرر-0-(16- بوتيل ثنائي ميثيل سيليل)-#'- 5 gS —0— إيثينيل سيتيدين؛
2' 3'-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5 -ethynylcytidine,
YY ثنائي-0- ou 3 —'0 ind 0— بروب-١- ينيل سيتيدين؛ 2'3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-prop-1 -ynyleytidine, Ve tert)-0- 58 —'Y oY بوتيل ثنائي ميثيل (Jil 0 — ديوكسي-*- بروب-١- ينيل
سيتيدين؛ 3'-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5 '-deoxy-S-prop-1-ynylcytidine, '2 YY ثنائي-0- أستيل -ه - بوت-١- Ody ديوكسي سيتيدين؛ 3'-di-O-acetyl-5-but-1-ynyl-5 '-deoxycytidine, ve '2 - مكرر -0-(161- بوتيل ثنائي ميثيل سيليل)-*- بوت-١- ينيل -*'- ديوكسي سيتيدين؛ 3'-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5 -but-1-ynyl-5'-deoxycytidine, '2 "YY ثنائي-0- أستيل -15- oul a —0— بنت-١- ينيل سيتيدين» 3'-di-0-acetyl-5'-deoxy-5-pent-1 -ynylcytidine, '2 —'¥'Y مكرر-0-(16:1- بوتيل ثنائي ميثيل =O (Jilin ديوكسي-*- بنت-١- ينيل سيتيدين؛ 3'-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5 '.deoxy-S-pent-1-ynylcytidine, '2 FEY ثنائي-0- Jil =0'— ديوكسي-*- —V= aa ينيل سيتيدين؛ 3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-hex-1 -ynylcytidine, '2 - مكرر-0-(6- بوتيل ثنائي ميثيل (Jil 10 ديوكسي-*- همكس-١- ينيل Yo سيتيدين؛ 3'.bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5-hex-1 -ynylcytidine, '2 —'1Y ثنائي-0- أستيل -5'- ديوكسي-©- أيودو سيتيدين» 14v
¢\ 3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-iodocytidine, '2 -tert)-0- Se -7 بوتيل ثنائي ميثيل (Jilin =0'= ديوكسي-*- أيودو سيتيدين؛ 3'-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5 -iodocytidine, '2 gag 3 —O= Jal -0- J YY =0'= ديوكسي سيتيدين؛ 3'-di-O-acetyl-5-bromo-5'-deoxycytidine, ° '2 7 مكرر-0-(6:1- بوتيل ثنائي ميثيل —O= (dibs برومو-#'- ديوكسي سيتيدين» 3'-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5-bromo-5 '-deoxycytidine, '2 YY ثنائي-0- أستيل-©-(١- (ai 55 01S =0'— ديوكسي سيتيدين؛ 3'-di-O-acetyl-5-(1-chlorovinyl)-5'-deoxycytidine, '2 YEN ٠ مكرر-0-(60- بوتيل ثنائي ميثيل —V) mom (dil كلوروفينيل)-*'- ديوكسي سيتيدين؛ 3'-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5-(1-chloropheny!)-5'-deoxycyti dine, '2 "+ - ثنائي-0- أستيل -١- ديوكسي-#- فينيل سيتيدين؛ 3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-vinylcytidine, '2 vo "- مكرر-0-(16- بوتيل ثنائي ميثيل (ibis —0'— ديوكسي-*- فينيل سيتيدين؛ 3'-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5-vinylcytidine, '2 Jitu -0- AE VY =0'— ديوكسي-*- ثلاثي فلوروميثيل سيتيدين؛ 3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-trifluoromethylcytidine, '2 "- مكرر-0-(60- بوتيل ثنائي ميثيل سيليل)-*'- ديوكسي-*- ثلاثي فلوروميثيل Ye سيتيدينء 3'-bis-O-(tert-butyldimethyl silyl)- 5'-deoxy-5-trifluoromethylcytidine, '2 —'¥!Y ثنائي-0- أستيل-0-(*- بنزيل أوكسي (dan 0 ديوكسي سيتيدين؛ 3'-di-O-acetyl-5-(3-benzyloxybenzyl)-5'-deoxycytidine, '2 TY ثنائي-0- أستيل-*- =O signs ديوكسي سيتيدين؛ 3'-di-O-acetyl-5-cyano-5'-deoxycytidine, Yo '2 "0 مكرر-0-(88- بوتيل ثنائي ميثيل سيليل)-*- sla =10— ديوكسي سيتيدين؛ 3'-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5-cyano-5'-deoxycytidine, '2 14yv yo إلخ. يمكن أن يجرى تفاعل المركب من الصيغة العامة (11) أعلاه مع المركب من الصيغة رباعي «dioxane ثنائي أوكسان pyridine العامة (111) أعلاه في مذيب مثل بيريدين ْ ثنائي «chloroform كلوروفورم «acetonitrile أسيتونيتريل ctetrahydrofuran هيدروفيران Jd إلخ في وجود قابسل حمض مثل ثلاثي «dichloromethane كلوروميشان ٠ ثنائي ميثيل أمينو) -NeN)=¢ «picoline بيريدين 07110106» بيكولين triethylamine (yl يجرى التفاعل of إلخ. يمكن dlutidine لوتيدين «4-(N,N-dimethylamino)pyridine بيريدين عند درجة حرارة بين صفر و١٠ *”مئوية. قد تزال مجموعة (مجموعات) الحماية؛ عند الضرورة؛ بعد التفاعل بواسطة الإجراءات المعروفة للماهرين في الفن؛ مثل تحليل بالماء حامضي أو قاعدي؛ أو بالمعالجة مع أنيون فلوريد ٠ fluoride anion عملية (ب): (IV) تتضمن أمثلة محددة من المركبات المتمثلة في الصيغة العامة "؛- مكرر-0-(6:0- بوتيل ثنائي ميثيل سيليل)-*'- ديوكسي-*- أيودو -17-(ميثوكسي كربونيل) سيتيدين؛ ١ 2' 3'-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5 '_deoxy-5-iodo-N*-(methoxycarbonyl)cytidine, —0— (Jin oS ديوكسي-"11-(إيثوكسي —'0— (Ulin "؛- مكرر-0-(16- بوتيل ثنائي ميثيل أيودوسيتيدين؛ 2' 3'-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5 '_deoxy-N*-(ethoxycarbonyl)-5-iodocytidine, )-N*- بوتيل ثنائي ميثيل سيليل)-*"- ديوكسي-*- أيودو -tert)-O- Se -" Ye بروبوكسي كربونيل)- سيتيدين؛ 2' 3'-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5 -iodo-N*-(n-propoxycarbonyl)- cytidine, to (dlr ميثيل SAE بوتوكسي كربونيل)-7:7"- مكرر-0-(16:0- بوتيل -n)-N* ديوكسي-*- أيودوسيتيدين؛ Yo
N*-(n-butoxycarbonyl)-2',3"-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5- iodocytidine, av
- مكرر-0-(0©- بوتيل ثنائي ميثيل =o (ides ديوكسي-*#- أيودو-17-(0- بنتيل أوكسي- كربونيل)- سيتيدين؛ 3'-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5 -iodo-N*-(n-pentyloxy-carbonyl)- '2 cytidine, tert)-0- 8% —¥ o بوتيل ثنائي ميثيل —'o— (Ui ديوكسي-*- أيودو-*17-(أيزوبنتيل أوكسي- كربونيل) سيتيدين؛ 3'-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5 -iodo-N*-(isopentyloxy-carbonyl)- '2 cytidine, "؛- 8 5 ~tert)-O- بوتيل ثنائي ميثيل سيليل)-5'- ديوكسي-*- 535 n)-N* هكسيل ٠ أوكسي- كربونيل) سيتيدين؛ 3'-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5 -iodo-N*-(n-hexyloxy-carbony!)- '2 cytidine, 7- مكرر-0-(60- بوتيل ثنائي ميثيل =o (ils ديوكسي-11-[(7- إيثيل بوتيل) أوكسي كربونيل]-©- أيودوسيتيدين؛ 3'-bis-0O-(tert-butyldimethylsilyl)-5 '-deoxy-N*-[(2-ethylbutyl)oxy carbonyl]-5- Vo '2 iodocytidine, tert)-O- Sa - بوتيل ثنائي ميثيل سيليل)-0'- ديوكسي-*- أيودو-17-[7- فنيل إيثوكسي)- كربونيل] سيتيدين» 3'-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5-iod 0-N*-[(2-phenylethoxy)- '2 ص carbonyl] cytidine, -tert)-0- Sa - بوتيل ثنائي ميثيل سيليل)-*17-[(هكسيل دائري ميثوكسي) كربونيل]- 0 ديوكسي-*- أيودوسيتيدين؛ 3'-bis-O-(tert-butyldimethyl silyl)-N*-[(cyclohexylmethoxy)carbonyl]-5'-deoxy-5- '2 iodocytidine, -tert)-O0- Se —'Fe'Y Yo بوتيل ثنائي ميثيل (isms —0'— ديوكسي-*- أيودو-*17(نيوبنتيل أوكسي- كربونيل) سيتيدين؛ 14v
لاا 3'-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5 -iodo-N*-(neopentyloxy-carbonyl) '2 cytidine, "© مكرر-0-(6- بوتيل ثنائي ميثيل سيليل)-*'- Ver) N pS gn ثنائي ميقيل بوتوكسي)- كربونيل]-5 - أيودوسيتيدين» 3-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5 '_deoxy-N*-[(3,3-dimethylbutoxy)-carbonyl]- ° '2 5-iodocytidine, = ثنائي-0- أستيل-*'- ديوكسي-*- أيودو-*17-(إيثوكسي كربونيل)- سيتيدين» 2'3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5 -iodo-N*-(ethoxycarbonyl)-cytidine, —'¥Y ثنائي-0- أستيل-*'- ديوكسي-*- أيودو-77-(0- بروبوكسي كربونيل) سيتيدين؛ 2'3'-di-O-acetyl-5 '_deoxy-5-iodo-N"-(n-propoxycarbonyl)cytidine, ٠١ —'¥e'Y ثنائي-0- أستيل-*17-(0- بوتوكسي كربونيل)-*'- ديوكسي-*- أيودو- سيتيدين؛ 'di-O-acetyl-N*-(n-butoxycarbonyl)-5'-deoxy-5-iodo-cytidine, 23 —'o— did -0-( UE ~YY ديوكسي-*- أيودو-*71-(0- بنتيل أوكسي كربونيل) سيتيدين 3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5 -iodo-N*-(n-pentyloxycarbonyl)cytidine '2 ٠ للخ. تكون أمثلة محددة من مشتقات الأستيلين acetylene أو مشتقات الفينيل vinyl المستخدمة لأجل تفاعل الإقتران هي ثلاثي ميثيل سيليل أستيلين -tert «trimethylsilyl acetylene بوتيل ثنائي ميثيل سيليل أستيلين -١ ctert-butyldimethylsilyl acetylene بوتين (1-butyne -١ بنتين -١ <l-pentyne هبتين -١ ¢1-heptyne هكسين ¢1-hexyne *- ميقهيل-١- بوتين ¢«3-methyl-1-butyne | ٠ 7+- ثنائي ميثيل-١- بوتين ¢3,3-dimethyl-1-butyne مكسيل دائري أستيلين ccyclohexylacetylene فنيل أستيلين 011601866171606 7- فنيل-١- بروبين 3-phenyl-1-propyne ثلاثي-0- بوتيل (فينيل) ستانان etri-n-butyl(vinyl)stannane إلخ. يمكن أن ينجز تفاعل الإقتران للمركب المتمثل في الصيغة (IV) مع مشتق oda 6 في وجود محفز بلاديوم Jia palladium مكرر Yo (ثلاثي فيل فوسذؤين) كلوريد بلاديوم (I) أيوديد نحاس (0) «bis(triphenylphosphine)palladium(Il)chloride-copper(I)iodide مكرر (ثلاثي فنيسل a (asd بلاديوم (11) a gh نمس (I) اقح
YA
إلخ. يمكن أن ينجز تفاعل «bis(triphenylphosphine)palladium(II)acetate-copper(l)iodide في وجود محفز بلاديوم vinyl مع مشتق فينيل (IV) الإقتران للمركب المتمثل في الصيغة aga SL أسيتون) can (إنشائي tris مفثل تتراكيس (ثلانتي فنيل فوسفؤين) بلاديوم «tris(dibenzylideneacetone)dipalladium
Aye مكعسرر (أسسيتونيتريل) stetrakis(triphenylphosphine)palladium ٠ في وجود ثلاثتي-؟- فيريل فوسفين bis(acetonitrile)palladium )11(6101106 (IT) as إلخ. ctriphenylphosphene ثلاثي فنيل فوسفين «tri-2-furylphosphine ثنائي كلوروميثان cchloroform يمكن أن تجرى هذه التفاعلات في مذيب مثل كلوروفورم ميل بيروليدون -N tetrahydrofuran رباعي هيدروفيران «dichloromethane إلخ. يمكن (N,N-dimethylformamide فورماميد fia JUS -NeN «N-methylpyrrolidone ٠ .ةيوئم"٠١و ٠١ أن يجرى التفاعل عند درجة حرارة بين صفر و80”مئوية؛ يفضل بين عملية (ج): أعلاه مع سيانيد فلز (IV) يمكن أن يجرى تفاعل المركب من الصيغة العامة سيانيد بوتاسيوم csodium cyanide مثل سيانيد صوديوم alkali metal cyanide قلوي ميثيل فورماميد S85 -NeN إلسخ في مذيب مثل potassium cyanide ٠ أسيتونيتريل «dimethylsulfoxide نائي ميثيل سلفوكسيد ¢N,N-dimethylformamide إلخ. يمكن أن يجرى التفاعل عند درجة حرارة بين صفر و١٠٠"مئوية؛ يفضل بين cacetonitrile .ةيوئمت#+١و ٠ عملية (د): (V) تتضمن أمثلة محددة من المركبات المتمثلة في الصيغة العامة Ye مكرر-0-(60- بوتيل ثنائي ميثيل سيليل)-#'- ديوكسي-*- إيثينيل يوريدين» +" 2' 3'-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5-ethynyluridine, مكرر-0-(©- بوتيل ثنائي ميثيل سيليل)-*'- ديوكسي-*- بروب-١- ينيل YY يوريدين؛ 2' 3'-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5-prop-1-ynyluridine, Yo ديوكسي يوريدين؛ 10s -١-توب — 0 (Ue مكرر-0-(60- بوتيل ثنائي ميثيل -+ 2' 3'-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5-but-1-ynyl-5'-deoxyuridine, qv
=X مكرر-0-(16- بوتيل ثنائي ميثيل سيليل)-*'- ديوكسي-*- بنت-١- ينيل يوريدين؛ 3'-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5-pent-1 -ynyluridine, '2 ITY مكرر-0-(:6- بوتيل ثنائي ميثيل سيليل)-*'- ديوكسي-*#- همكس-١- ينيل يوريدين ؛ 3'-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5-hex-1 -ynyluridine, ° '2 -tert)-O- Sa IFN بوتيل ثنائي ميثيل (Ulin —0'— ديوكسي-*- أيودو يوريدين؛ 3'-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5-iodouridine, '2 ©- برومو = VY = مكرر-0-(:6- بوتيل ثنائي ميثيل (Jian 0'— ديوكسي يوريدين؛ 5-bromo-2',3"-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5'-deoxyuridine, -tert)-0-__% - ١ ve بوتيل ثنائي Jue سيليل)-*-(١- كلوروفينيل)-*'- ديوكسي يوريدين ؛ 3'-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5-(1 -chlorovinyl)-5'-deoxyuridine, '2 +- مكرر-0-(6- بوتيل ثنائي ميثيل mS gn —'0— (ili —0— فينيل يوريدين؛ 3'-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5-vinyluridine, '2 -tert)-0- 5% YY yo بوتيل ثنائي ميثيل سيليل)-5'- ديوكسي-*- ثلاثي فلوروميثيل يوريدين؛ 3'-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-3-trifluoromethyluridine, '2 TY مكرر-0-(160- بوتيل ثنائي ميثيل سيليل)-5- sila 0 ديوكسي يوريدين 3'-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5-cyano-5'-deoxyuridine '2 Ar يمكن أن تحضر المواد البادثة المسجلة أعلاه من مشتقات 0— مستبدل يوراسيل S-substituted uracil المعروفة بواسطة الطريقة المشابهة للعملية (مهما)حيث يستخدم مشتق 0— مستبدل يوراسيل S-substituted uracil بدلا من مشتق =O مستبدل سيتوسين .5-substituted cytosine Yo يمكن أن يجرى تفاعل المركب من الصيغة العامة (V) أعلاه مع كلوريد فوسفوريل phosphoryl chloride في مذيب مثل بيريدين pyridine ثنائي أوكسان «dioxane رباعي هيدروفيران tetrahydrofuran أسيتونيتريل «acetonitrile كلوروفورم Si «chloroform اقح
ول كلوروميثان «dichloromethane إلخ في وجود قابل حمض مثل ثلاثي إيثيل أمين ctriethylamine بيريدين «pyridine بيكولين -NeN)-¢ cpicoline ثنائي ميثيل أمينو) بيريدين «4-(N,N-dimethylamino)pyridine لوتيدين 110006 إيميدازول Jus -N «imidazole إيميدازول (N-methylimidazole ترايازول triazole إلخ عند درجة حرارة بين صفر 0 و١٠*مئوية؛ ثم بالمعالجة مع أمونيا 008 مائي أو غاز أمونيا ammonia gas في مذيب مثل ميثانول «methanol إيثانول ethanol أسيتونيتريل -NeN cacetonitrile ثنائي ميثيل فورماميد «N,N-dimethylformamide إلخ عند درجة حرارة بين صفر و١٠ 7"مئوية. عملية (ه) تتضمن أمثلة محددة من المركبات المتمثلة في الصيغة العامة (VI) 0— إيثينيل ٠ سيتوسين «S-ethynylcytosine ©- بروب-١- ينيل سيتوسين «5-prop-1-ynylcytosine 0— بروب-١- ينيل سيتوسين 5-0100-1-77171071051026» *- بوت-١- ينيل-ه- ديوكسي سيتوسين (S-but-1-ynyl-5'-deoxycytosing 0— بنت-١- ينيل سيتوسين (S-pent-1-ynylcytosine 0— هكس -١٠- ينيل سيتوسمسين ¢5-hex-1-ynylcytosine ©- أيودوسيتو سين ¢S-jodocytosine #*- بروموسيتوسسين «5-bromocytosing -١(-© No كلوروفينيل_ل)- Jd —0 (5-(1-chlorovinyl)-cytosine (mm sis سيتوسين (S-vinylcytosine 0— ثلاثي فلوروميثيل سيتوسين «5-trifluoromethylcytosine = سيانوسيتوسين ¢S-cyanocytosine = إيثينيل-*-(ه- بنتيل أوكسي كربونيل) سيتوسين -ethynyl-N*-(n-pentyloxycarbonyl)cytosine 5» إلخ. تتضمن Bd محددة من المركبات المتمظلة في الصيغة العامة (VID) EO mp Samo Ye أس_يؤيل -©- ريبوفيراتوسيد ¢5-deoxy-1 ,2,3-O-triacetyl-D-ribofuranoside ©- ديوكسي-٠0-7:070- ثلاثي بنزويل- ([- ريبوفيرانوسيد 5-deoxy-1,2,3-O-tribenzoyl-D-ribofuranoside المعروفان؛ إلخ. يمكن أن يتحول أولا مركب من الصيغة (VI) إلى مشتق ثلاثي ميثيل سيليل trimethylsilyl مع عامل سيليلية مثل هكسا ميثيل ثنائي سيلائزان chexamethyldisilazane ثم بواسطة تفاعل vo الإقتران مع مركب متمثل في الصيغة (VII) في وجود محفز حمض Jie Lewis قصدير -(0117)- كلوريد «tin-(IV)-chloride تيتانيوم-(17)- كلوريد ditanium-(TV)-chloride إلخ. يتم تفاعل الإقتران في مذيب مثل أسيتونيتريل cacetonitrile ثنائي كلوروميثان «dichloromethane “حك
د كلوروفورم (SL —Y¢) «chloroform كلوروإيثان ¢1,2-dichloroethane نيتروميقان nitromethane تولوين ctoluene إلخ؛ عند درجة حرارة بين صفر و١٠ (sO يفضل بين صفر و١٠”مئوية. عملية (و) > تتضمن أمثلة محددة من المركبات المتمثلة في الصيغة العامة (17111)؛ 0'— ديوكسي —0— إيثينيل سيتيدين «5'-deoxy-5-ethynylcytidine 0'— ديوكسي-"17-(إيثوكسي كربونيل)-*- إيثينيل سيتيدين؛ 5'-deoxy-N*-(ethoxycarbonyl)-5-ethynylcytidine, qua gp —'0 —0— إيثينيل-*17-(2- بروبوكسي كربونيل) سيتيدين؛ 5'-deoxy-5-ethynyl-N*-(n-propoxycarbonyl)cytidine, Ve *-(0- بوتوكسي 8 (Ji si —0— ديوكسي-*- إيثينيل سيتيدين؛ N*-(n-butoxycarbonyl)-5'-deoxy-5-ethynylcytidine, 0'— ديوكسي-*- إيثينيل-*77-(0- بنتيل أوكسي كربونيل) سيتيدين؛ 5'-deoxy-5 -ethynyl-N*-(n-pentyloxycarbonyl)cytidine, ب *-(بنزيل أوكسي (isn S —0~ ديوكسي-*- إيثينيل سيتيدين؛ N*-(benzyloxycarbonyl)-5'-deoxy-5-ethynylcytidine, "0 ثنائي-0- ou gp —'o— iid =0— إيثينيل سيتيدين؛ 3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-ethynylcytidine, '2 uu 23 —'0— iad -0- JE —'¥¢'Y =0— إيثينيل-*17-(إيثتوكسي كربونيل) سيتيدين؛ 2'3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5 -ethynyl-N*-(ethoxycarbonyl)cytidine, Ye "0 ثنائي-0- أستيل-#'- 1)-N Jail) —0— gu goa بروبوكسي كربونيل) (Opin 2',3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5 —ethynyl-N*-(n-propoxycarbonyl)cytidine, 0 ثنائي-0- dil —0'— ديوكسي-*- -n)-N* didi بنتيل أوكسي كربونيل) سيتيدين 3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5 -ethynyl-N*-(n-pentyloxycarbonyl)cytidine '2 ave يمكن أن تنجز الهدرجة المحفزة لمجموعة الإيثينيل ethynyl لمركب من الصيغة (VILL) بإستخدام حافز Lindlar طبقا للطريقة المعروفة للماهرين في الفن 14Vv
YY
[cf Synthetic Method, 1952,vol.7,P38 (Interscience Publishers, Inc., New York)]. الجديدة من الإختراع 5-deoxy-cytidine يمكن إستخدام مشتقات 0'— ديوكسي- سيتيدين دوائية مقبولة فسيولوجيا. carriers الحالي كعامل مضاد لورم معا مع مواد حاملة تركيبة دوائية تشتمل على مشتق *"- ديوكسي- سيتيدين Lad يوفر الإختراع الحالي و*- فلورويوراسيل (I) فسي الطصيغة العامة J Sais S-deoxy-cytidine ٠ -٠ أو مشتق من ذلك. مع هذه التركيبة؛ يقوي مشتق (5-FU) 5-fluorouracil من التأثير المضاد للورم من 0— فلورويوراسيل 5'-deoxy-cytidine ديوكسي- سيتيدين إنتقائي إلى الأنسجة بدون SFU أو مشتق منه بتوصيل كمية أعلى جوهريا من 5-fluorouracil في البلازما. SFU جوهرية لتركيز (1) المتمثل في الصيغة العامة 5'-deoxy-cytidine لأجل إتحاد مشتق 0'— ديوكسي- سيتيدين ve أو مشتق من ذلك لعلاج السرطان مع فعالية محسنة وجانب أمان؛ يفضل أن ينتقى 5-FU مع من المجموعة المتكونة من: 5-FU مشتق رباعي هيدروفيريل) يوراسيل؛ -7(-١-ورولف 0 5-fluoro-1-(2-tetrahydrofuryl)uracil, هكسيل أوكسي كربونيل)-*- فلورويوراسيل؛ -(-١ 1-(n-hexyloxycarbony!)-5-fluorouracil, ديوكسي-*- فلورويوريدين؛ © 5'-deoxy-5-fluorouridine, فلورو-*17-(8- بروبوكسي كربونيل) سيتيدين» —0= pS a 10 5'-deoxy-5-fluoro-N*-(n-propoxycarbonyl)cytidine, Ye فلوروسيتيدين؛ =O gu 933 بوتوكسي كربونيل)-*'- -0(-*
N*-(n-butoxycarbonyl)-5'-deoxy-5-fluorocytidine, فلورو-17-(8- بنتيل أوكسي كربونيل) سيتيدين» —o— aS gpa to 5'-deoxy-5-fluoro-N*-(n-pentyloxycarbonyl)cytidine, ديوكسي-*- فلورو-11-(أيزوبنتيل أوكسي كربونيل) سيتيدين؛ 10 Yo 5'.deoxy-5-fluoro-N"*-(isopentyloxycarbonyl)cytidine, ديوكسي-*- فلورو-11-(8- هكسيل أوكسي كربونيل) سيتيدين؛ —'0 14y yy 5'-deoxy-5 —fluoro-N*-(n-hexyloxycarbonyl)cytidine, ديوكسي-1177-[(7- إيثيل بوتيل) أوكسي كربونيل]-*- فلورو سيتيدين؛ 0 5'-deoxy-N*-[(2-ethylbutyl)oxycarbonyl]-5-fluorocytidine, فلورو-*7([1-77- فنيل إيثتوكسي) كربونيل] سيتيدين؛ —0— aS ga —'0 5'-deoxy-5-fluoro-N*-[(2-phenylethoxy)carbonyl]cytidine, ° *-[(هكسيل دائري ميثوكسي) كربونيل]-*'- ديوكسي-*- فلورو سيتيدين؛
N*-[(cyclohexylmethoxy)carbonyl]-5'-deoxy-5-fluorocytidine, ديوكسي-*- فلورو-*17-(نيوبنتيل أوكسي كربونيل)- سيتيدين؛ —'0 5'-deoxy-5-fluoro -N*-(neopentyloxycarbonyl)-cytidine, ديوكسي-177-[(7:7- ثنائي ميثيل بوتوكسي) كربونيل]-*- فلورو سيتيدين؛ 10 ٠ 5'-deoxy-N*-[(3,3-dimethylbutoxy)carbonyl]-5-fluorocytidine, فلورو-*17-(؛*- ثنائي ميثيل بنزويل) سيتيدين؛ —0— usp —'o 5'-deoxy-3-fluoro-N*-(3,5-dimethylbenzoyl)cytidine, فلورو-177-(؛*- ثنائي كلورو بنزويل) سيتيدين؛ —o— ul gn =o 5'-deoxy-5-fluoro-N*-(3,5-dichlorobenzoyl)cytidine, vo بنتيل أوكسي كربونيل) سيتيدين؛ -n)-N*- 5 gli أستيل —0'— ديوكسي-*- -O- (SUE —'¥'Y 2' 3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5 -fluoro-N*-(n-pentyloxycarbonyl)cytidine, إلخ. أو مشتق منه. SFU يمكن إعطاء مركب من الصيغة (1) سواء وحده أو في نفس الوقت مع ؛ طبقا لذلك؛ يمكن الحصول على تركيبة الإختراع الحالي الدوائية بصياغة مركب من الصيغة أو مشتق منه في مستحضر واحد أو يمكن توفيرها في شكل مستحضرين منفردين SFU )( أو مشتق SFU يمكن إعطاء تركيبة دوائية من الصيغة )1( قبل أو في نفس الوقت مع إعطاء أو مشتق منه. 5-FU منه؛ يفضل؛ خلال “ ساعات قبل أو في نفس الوقت مع إعطاء ديوكسي- =O أو مشتق منه ومشتق 5-FU في تركيبة الإختراع الحالي الدوائية المشتملة على Yo المتمثلة في الصيغة العامة )1( تكون النسبة الجزيئية الجرامية 5'-deoxy-cytidine سيتيدين و
Y¢ جزئ جرامي من 0m ¥ جزئ جرامي؛ يفضل ٠ ١ المناسبة للمكونين حوالي أو مشتق منه. SFU مركب (أ)لصيغة (1) على الجزئ الجرامي من يوفر الإختراع الحالي أيضا مجموعة تشمل تركيبة دوائية (مكون )1( تحتوي على مركب من
Ae أو مشتق 5-FU الصيغة (1) وتركيبة دوائية (مكون (ب)) تحتوي على لذلك؛ يتعلق الإختراع الحالي ايضا بتركيبات دوائية لمركب من الصيغة () و؛ إختيارياء؛ ٠ أو مشتق منه ومجموعة من ذلك لمعالجة سرطان القولون والمستقيم؛ سرطان القدي؛ 5-FU سرطان المعدة؛ سرطان الرئة؛ سرطان عنق الرحم؛ سرطان المثانة وأمراض خبيثة أخرى؛ إلخ. يمكن إعطاء التركيبات الدوائية والمكونين (أ) و(ب) للمجموعة من الإختراع الحالي في أي شكل؛ على سبيل المثال؛ أقراص؛ حبوب؛ تحاميل؛ كبسولات؛ حبيبات؛ مساحيق؛ أو مستحلبات؛ إلخ. إن المواد الحاملة والمواد المسوغة المقبولة دوائيا المفيدة في صياغة التركيبة الدوائية من ٠ الإختراع الحالي هى المستخدمة بصورة شائعة. يمكن أن تكون المواد المقبولة دوائيا هى مادة
SL عضوية أو غير عضوية مناسبة للإعطاء معوياء عبر الجلد أو عن طريق Alda حاملة «starch Lis تصن لاكتوز عبماعمل arabic صمغ عربي ¢gelating الهضمية مثل ماء ؛» جيلاتين عديد الكيلين vegetable oils زيوت نباتية ctale تالك (magnesium stearate ستيارات مغنسيوم يمكن إعطاء التركيبة petroleum jelly وهلام بترونلي polyalkylene glycols جليكولات ve في شكل أقراص؛ كبسولات؛ حبوب؛ مساحيق؛ Dla الدوائية التي يوفرها الإختراع الحالي بالفم؛ حبيبات؛ محاليل؛ أشربة؛ معلقات أو إلكسيرات. يمكن أيضا أن يتم الإعطاء عن غير طريق القناة في شكل محاليل؛ معلقات أو مستحلبات معقمة؛ أو موضعياء؛ مثلاء في شكل Ola الهضمية؛ محاليل؛ معلقات؛ مراهم ملطفة؛ مساحيق أو رذاذات هوائية. يمكن أن تكون التركيبة الدوائية معقمة للحفظ؛ للتثبيت؛ للضبط؛ للإستحلاب؛ Jul ge Jia و/أو يمكن أن تحتوي على مواد مساعدة إضافية عوامل لتحسين النكهة؛ أملاح لتنوع الضغط الأوزموزي أو مواد تؤثر كمواد مثبتة للأس الهيدروجيني. يمكن تحضير التركيبة الدوائية بطريقة تقليدية. تعتمد نطاقات جرعة التركيبة الدوائية للإختراع الحالي على طريقة الإعطاء؛ السن؛ الوزن وحالة المريض والمرض الخاص المراد علاج. في حالة الإعطاء بالفم؛ شرجيا أو عن غير طريق مجم إلى حوالي ١ ؛ تكون جرعة يومية تقريبية في المدى من حوالي Oza القناة الهضمية
SFU مجم إلى حوالي 50086 مجم من ٠١ ومن حوالي (I) مجم من مركب من الصيغة ٠
Hay
Yo المستخدم. إن الإعطاء بالفم هو طريقة إعطاء 5-FU أو مشتق منه؛ بالإعتماد على نوع مشتق مفضلة للتركيبة الدوائية المطابقة للإختراع الحالي. للورم بواسطة DPD إلى ورم من خلال تثبيط إنتقائي 5-FU لمركب SEY إن التوصيل مركب من الصيغة (1) يثبته الإختبار الموصوف هنا لاحقًا. + لورم بواسطة مركب (أ) من المثال DPD تثبيط إنتقائي -١ المعروف DPD مع نشاط المثبط DPD يقارن نشاط المركب )1( من المثال 7 في تثبيط نشاط تحمل رقعة BALB/c في فئران ناقصة المناعة (5-EU) 5-ethynyluracil (يثينيل يوراميل —© يتم فصل الكبد وأنسجة الورم بالتشريح من كل مجموعة PC-3 دخيلة لسرطان البروستاتا الآدمية 5-EUs ساعات بعد إعطاء المركب (أ) )0+ مللي جزئ جرامي/ كجم) Ay من ؟ فئران عند ؟ في هذه الأنسجة حسب الوصف في DPD ميكروجزئ جرامي/ كجم). يقاس عندئذ نشاط 000) ٠ نشاط 5-EU يشبط .(Naguib et al., Cancer Research 45, 5405-5412, 1985) أي مكان في كل من الكبد ونسيج الورم ؛ بينما يثبط المركب (أ) بقوة النشاط فقط في نسيج الورم DPD إنتقاتيا في نسيج DPD يثبط نشاط ١ تقترح هذه النتائج أن المركب (أ) من المثال .)١ (جدول ورم. + بواسطة مركب (أ) من المثال DPD تثبيط نشاط :١ جدول V0 مجم بروتين/ دقيقة) /pmol) DPD أنشطة (1) مركب 5-EU الأنسجة المثال المقارن ساعات - ماعتين + ساعات + gels . ساعات + pels 7١ فاخا AY 4 11 الكبد ا q a \'Y VY Ya A الورم في أورام بواسطة مركب (أ) من المثال > فى فئران معالجة 5-FU زيادة إنتقائية لمستويات -" fluoropyrimidines مع فلورو بيريميدينات ai المركب (أ) من المثال OY توضح التجربة المبينة في الجدول (المساحة تحت المنحني) إنتقاتيا في أورام في فئران معالجة 5-FU من AUC تعطي all في هذه fluoropyrimidines مع فلورو بيريميدينات © cesta دوك ¢5-FU فلوروبيري يميبدينات 101070017711101068؛ متسل و doxifluridine[ 5'-deoxy-5-fluorouridine] ديوك_سي-*- فلورويوريبيلدين] —'0] ديوكسي-*- فلورو- 17(« بنتيل أوكسي كربونيل) سيتيدين] =O] كابسيتابين لفئفران ناقصة «capecitabine[5'-deoxy-5-fluoro-N*-(n-pentyloxycarbonyl)cytidine] lav
نط المناعة Jas BALB/C رقعة دخيلة سرطان معدي آدمي 8 )1 في إتحاد مع سواء مركب (أ) أو ن-5. عندئذ؛ تقاس مستويات 5-FU في البلازما وأنسجة الورم عند 0,78 0,0 oY ولا ساعات بعد كل إعطاء للفلوروبيريميدين fluoropyrimidine (العدد = ؟ oo) وتحسب AUC من .5-FU إن مثبط DPD المعروف 5-EU يزيد بدرجة كبيرة AUCs من 5-FU في كل من 0 البلازما وأنسجة الورم في الفئران المعالجة سواء مع ¢5-FU كابسيتابين capecitabine أو دوكسيفلوريدين .doxifluridine لأن زيادة مستويات 5-FU في البلازما تسبب السمية العامة لمركب ناي فإن ay 5-EU من أن يزيد كلا من الفعالية والسمية للفلورو بيبريميدينات fluoropyrimidines على النقيض من ذلك؛ فإن المركب )1( يزيد بدرجة كبيرة AUC من S-FU فقط في أنسجة ٠ الورم ربما نتيجة للتثبيط (SEY) لورم بواسطة مركب (أ) لنشاط DPD الذي يساعد على إنحلال .5-FU إن المركب (أ) من المثال ١ يزيد لذلك فعالية الفقلورو بيريميدينات fluoropyrimidines مع زيادة ضئيلة جدا في سميتها. جدول AUC :Y 5-21 في بلازما و أورام في فئثران معالجة مع فلورو بيريميدينات fluoropyrimidines مركبات الإختبار فلوروبيريميدينات 5-FUAUC (نانوجرئ جرامي (ميكروجزئ fluoropyrimidines البلازما ساعة/ ملليلتر) جرامي/ كجم) (مللي جزئ جرامي/ الورم es تجربة ١ q,Y (+7) 5-FU - ¥,\ مركب )1( )%( q,0 (+,¥) 5-FU 1 vo (+,¥) 5-FU )١( 5-EU 2 (Y.°) capecitabine - ل :7 مركب )1( )¥( (Y,°) capecitabine ص ny YY. oY (1,0) capecitabine )١( 5-EU تجربة Y (+,Ye) doxifluridine = نص A مركب (أ) )¥( ~~ ١ (+.ve) doxifluridine ّم (+.Ve) doxifluridine )١( 5-EU تم ل capecitabine = )1,0( م ف مركب )1( (7) vA YA (1,2) capecitabine VY. of (Y,0) capecitabine )١( 5-EU ve ؟- زيادة نشاط الكابسيتابين 06 المضاد لورم بواسطة المركب )1( من المثال + 14v
Yv capecitabine من أجل نشاطه في زيادة فعالية الكابسيتابين 7 JU يختبر المركب (أ) من يعطى PC-3 تحمل رقعة دخيلة من سرطان بروستاتا آدمية BALB/C في فئران ناقصة المناعة
Ae بالفم في نفس الوقت أو بصورة متعاقبة © مرات capecitabine المركب (أ) وكابسيتابين بعد التلقيح بالورم عندما يصبح الورم محسوسا. في OF في الأسبوع لمدة 7 أسابيع بداية من اليوم تحسب الزيادة في حجم الورم والنسبة المئوية لتثبيط نمو الورم . كما هو مبين في GVO اليوم 8 يثبط نمو الورم بدرجة أكبر عند إعطاء المركب (أ) capecitabine الجدول ؟» فإن الكابسيتابين في إتحاد معه سواء في نفس الوقت أو بصورة متعاقبة. لأن المركب (أ) بذاته غير سام للخلايا
DPD بتثبيط نشاط capecitabine (البيانات غير مبينة)؛ فإنه يزيد فعالية الكابسيتابين + بواسطة المركب (أ) من المثال capecitabine جدول “: زيادة تأثير الكابسيتابين نمو تغيروزن لأحياء bell تغخير حجم الورم (72) .الجسم (جم) في اليوم (pe) الورم Vo Ye اليوم Vo اليوم Vo—of اليوم (1) كابسيتابين مركب (ميكروجزئ capecitabin كجم/ fin 155 1) جرامي/ كجم/_اليوم) اليوم) ofo -ي؟ ِ- TA) — = عم م YY لاه لا - \ ofo \,A- Ty YY ١ ١ 7 سل A *Y *y ١ بالمقارنة مع مجموعة المقارنة. rv, 00 > p * A) بساعة واحدة. capecitabine يعطى مركب )1( قبل إعطاء الكابسيتابين # يقصد بالأمثلة التالية توضيح الإختراع الحالي بتفصيل أكثر؛ لكن لا يقصد بها الحد من نطاقه بأي طريقة. :١ مثال مرجعى يوريدين Lid) ~~ ديوكسٍ —to— أستيل -0- SL 177 تحضير ( i ) Yo 2' 3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-ethynyluridine مللي جزئ جرامي) في محلول من سلفات أمونيوم AY جم؛ VY) يعلق ©- إيثينيل يوراسيل ملليلتر) . يخضضع ٠ 56ت مجم م مللي 15 جرامي) في هكساميثيل ثنائي سيلازان يضاف «aids المعلق لإعادة تكثيف البخار لمدة 7 ساعات. بعد تركيز خليط التفاعل تحت ضغط إلى المادة المتخلفة محلول من 0= ديوكسي-70701- ثلاثي-0- أستيل-10- ريبوفرانوسيد (7,5؟ ve 14yv
YA
مليلتر). ثم يضاف بالتنقيط محلول من Yo) مللي جزئ جرامي) في أسيتونيتريل ٠١5,48 جم؛ 10) مللي جزئ جرامي) في نيتروميثان ٠١5,8 رباعي كلوريد ستانيك لامائي (717,6 جم؛ ملليلتر) إلى الخليط مع الإحتفاظ بدرجة حرارة أقل من صفرمئوية. بعد تقليب الخليط عند صفرمئوية لمدة ؛ ساعات إضافية؛ يضاف بيكربونات صوديوم ثم إضافة ماء بالتنقيط. بعد تقليب الخليط لمدة ساعتان؛ يرشح خليط التفاعل لإزالة المادة غير القابلة للذوبان؛ التي تغسل مع أسيتات إيثيل. تتحد المادة المرشحة والمادة المغسولة وتجففان فوق 148807 وترشحان. تتبخر المادة المرشحة تحت ضغط مخفض. إن تنقية المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي هلام سليكا كمادة تصفية) تعطي 67"- ثنائي-0- أستيل-ه- 7:١ = J (بإستخدام ©- هكسان: أسيتات
LEA ديوكسي-*- إيثينيل يوريدين (ا,7١ جم؛ الإنتاجية
MALDI-MS: (m/z) 359[M+Na]", 375[M+K]" "
H-NMR: (270MHz;,CDCl): 8 1.47(3H,d,J=6.6), 2.10(3H,s), 2.12(3H,s), 3.23(1H, 5), 4.19-4.28(1H,m), 5.01-5.05(1H,m), 5.30-5.34(1H,m), 5.90(1H,d,J=4.95), 7.57 (1H,s), 8.34(1H,br.s) إيثينيل ~0— Son —o—(dilis (ب) تحضير ؟؛"- مكرر-0-(©- بوتيل ثنائي ميثيل يوريدين Ve 2' 3'-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5-ethynyluridine £0, can VTLV) ديوكسي-*- إيثينيل يوريدين 10m did ثنائي-0- YY إلى محلول من ملليلتر) يضاف بالتنقيط محلول من هيدروكسيد ٠٠١( مللي جزئ جرامي) مذاب في ميثانول مليلتر) مع التقليب عند صفر"مئوية. ٠١( جزئ جرامي) في ماء lle 41.4 جم؛ YOY) صوديوم 7 دقيقة إضافية؛ يضبط خليط التفاعل إلى أس هيدروجيني Te بعد التقليب عند صفر”مئوية لمدة ٠ عياري. ثم يتبخر الخليط تحت ضغط مخفض. ١٠- مع حمض هيدروكلوريك مائي مللي 1٠١ ملليلتر)؛ ويضاف إيميدازول (1,5؛ جم؛ You) DMF تذاب المادة المتخلفة في جم؛ 707 مللي جزئ جرامي) إلى YoY) بوتيل ثنائي ميثيل كلوروسيلان tert جزيئي جرامي) dtd ساعة. يقسم خليط التفاعل بين أسيتات YY المحلول مع التقليب. يستمر تقليب الخليط لمدة _وماء. يعاد إستخلاص الطبقة المائية مع أسيتات إيثيل. تغسل الطبقات العضوية المتحدة مع محلول YO ترشح وتتبخر تحت ضغط مخفض. إن تنقية المادة المتخلفة بواسطة (NaS ملحي؛ تجفف فوق كمادة تصفية) تعطي TY = تحليل كروماتوجرافي هلام سليكا (بإستخدام ©- هكسان: أسيتات إيثيل افق
YA
ديوكسي-*- إيثينيل يوريدين )16,9 جم؛ —'0= (Jie مكرر -0-(:16- بوتيل ثنائي ميثيل - 7 (AV الإنتاجية FAB-MS: (m/z) 48 1[M+H]"
H-NMR: (270MHz;CDCls): § 0.10-0.13(12H,m), 0.91(18H,m), 1.40(3H,d,J=6.6), 3.21(1H,s), 3.58(1H,dd,J=4.29,6.6), 4.08-4.17(2H,m), 5.62(1H,d,J]=2.64), 7.68(1H, s), 8.24(1H,br.s). تحضر المركبات التالية بنفس الطريقة كما هو موصوف أعلاه بإستخدام مشتقات متقابلة : معروفة 0— يوراسيل مستبدل: بوتيل ثنائي ميثيل سيليل)-*'- ديوكسي-*- أيودويوريدين tert)-O- "ء- مكرر 2' 3'-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl )-5'-deoxy-5-iodouridine Veo ow
FAB-MS: (m/z) 583[M+H]", 605[M+Na]"
H-NMR: (270MHz:DMSO-de): 5-0.09(3H,s), -0.03(3H.,s), 0.00(3H,s), 0.02(3H,s), 0.75(9H,s), 0.81(9H,s), 1.24(3H,d,J=6.6), 3.75(1H,dd,J=4.6,4.0), 3.86(1H,m), 6 (1H,dd,J=5.3,5.0), 5.59(1H,d,J=5.6), 7.91(1H,s), 11.69(1H,br.s). مكرر-0-(6- بوتيل ثنائي ميثيل سيليل)-*'- ديوكسي-#- ثلاثي فلوروميثيل يوريدين؛ VEY ne 2' 3'-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5 '-deoxy-5-trifluoromethyluridine,
FAB-MS: (m/z) 525[M-+H]" 'J1-NMR: (400MHz;CDCls): 5 0.00(6H,s), 0.02(3H.,s), 0.06(3Hs), 0.83(9H.s), 0.83 (9H,s), 1.32(3H,d,J=5.9), 3.47(1H,m), 4.05(1H,m), 4.16(1H,m), 5.54(1H,d,J=2.2), 7 84(1H,s), 8.43(1H,br.s). Y. يمكن أن تحضر المركبات التالية بنفس الطريقة كما هو موصوف أعلاه بإستخدام مشتقات متقابلة معروفة ©- يوراسيل مستبدل: مكرر -0-(16:10- بوتيل ثنائي ميثيل سيليل)-*'- ديوكسي-*- بروب-١- ينيل - 7 يوريدين» 2' 3'-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5-prop-1 -ynyluridine, Yo مكرر-0-(©- بوتيل ثنائي ميثيل سيليل)-*- بوت-١- ينيل-#- ديوكسي ITY يوريذين ؛ ts 2' 3'-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5-but-1-ynyl-5'-deoxyuridine, ديوكسي-*- بنت-١- ينيل يوريدين؛ —'o— (ile مكرر-0-(160- بوتيل ثنائي ميثيل -7 2' 3'-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5-pent-1-ynyluridine, مكرر-0-(0©- بوتيل ثنائي ميثيسل سيليل)-*"- ديوكسي-*#- همكس-١- ينيل -" يوريدين؛ ° 2' 3'-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5-hex-1-ynyluridine, ديوكسي يوريدين؛ —'0— (Jib برومو-ء؟"- مكرر-0-(16- بوتيل ثنائي ميثيل -© 5-bromo-2',3'-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5'-deoxyuridine, ديوكسي ='0= (id gy 5S -١(-*-)ليليس بوتيل ثنائي ميثيل tert)-0- 5 8a - ‘Grom ٠ 2' 3'-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5-(1-chlorovinyl)-5'-deoxyuridine, ديوكسي-*- فينيل يوريدين؛ —'0— (alas بوتيل ثنائي ميثيل -tert)-0- Se =e 2' 3'-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5-vinyluridine, ١ مثال ميثيل سيليل)-*'- ديوكسي-*- إيثينيل سيتيدين» SUE تحضير 707" مكرر-0-(6- بوتيل ١ 2' 3'-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5-ethynylcytidine, إلى محلول من ثنائي ميثيل أمينوبيريدين )1 جم؛ 10,0 مللي جزئ جرامي) في ملليلتقر؛ 195,8 مللي جزئ جرامي) كلوريد VY) ملليلتر) وبيريدين VY) أسيتونيتريل مللي جزيئي جرامي) يضاف بالتنقيط في حمام ثلج تحت 1,48 pa VEE) فوسفوريل بعد تقليب الخليط لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة؛ يضاف LAr جو أرجون © مع التبريد في حمام ثلج محلول من 707- مكرر-0-(468- بوتيل ثنائي ميثيل- pia’ عند مللي جزئ جرامي) في أسيتونيتريل ©٠١٠١ سيليل)-*'”- ديوكسي-*- ايثينيل يوريدين )16,3 جم؛ ملليلتر). يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. ثم يضاف محلول أمونيا مائي AY) ملليلتر) في دفعة واحدة إلى خليط التفاعل بينما تحفظ درجة الحرارة أقل من ٠١(( ٠ ملليلتر) إلى خليط te) Ye تضاف الدفعة الثانية من محلول أمونيا مائي .ةيوئم"٠١ Yo التفاعل بينما تحفظ درجة الحرارة أقل من ١٠*مئوية. يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة عند درجة حرارة الغرفة (Salle Yoo) مع ماء Jeli دقيقة. ثم يخفف خليط £0 افق
ويستخلص ثلاث مرات مع أسيتات إيثيل. تغسل الطبقات العضوية المتحدة على التوالي مع محلول
Ching. ale عياري؛ بيكربونات صوديوم مائي مشبع ومحلول ١- حمض هيدروكلوريك مائي ترشح وتتبخر تحت ضغط مخفض. إن تتقية المادة المتخلفة (MESO4 الطبقة العضوية فوق كمادة ٠:7 = بواسطة تحليل كروماتوجرافي هلام سليكا (بإستخدام «- هكسان: أسيتات إيتيل تصفية) تعطي 707 مكرر-0-(6- بوتيل ثنائي ميثيل سيليل)-*"- ديوكسي-*- إيثينيل ٠ (38 سيتيدين (8,؟١ جم؛ الإنتاجية
MALDI-MS: (m/z) 502[M+Na]", 51867
H-NMR: (400MHz,CDCl): & 0.05(3H,s), 0.06(3H,s), 0.12(3H,s), 0.24(3H,5), 0.89(9Hs), 0.92(9H,s), 1.41(3H,d,J=6.35), 3.36(1H,s), 3.46(1H,dd,J=3.91,7.81), 4.19-4.26(2H,m), 5.57(1H,s), 5.79(1H,br s), 7.57(1H,br.s), 7.80(1H,s). ve .١ نحصل على المركبات التالية بطريقة مشابهة للمثال بوتيل ثنائي ميثيل سيليل)-*'- ديوكسي-©- أيودوسيتيدين tert)-O- Se —VEY مثال ؟: 2' 3'-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5-iodocytidine
FAB-MS: (m/z) 582[M+H]" "H-NMR: (270MHz; DMSO-d): 8-0.00(3H,s), 0.02(3H,s), 0.06(3H,s), 0.08(3H,s), vo 0.82(9H,s), 0.88(9H,s), 1.30(3H,d,J=6.6), 3.78(1H,dd,J=4.6,4.3), 3.93(1H,m), 3 (1H,dd,J=4.9,4.6), 5.67(1H,d,J=5.0), 6.67(1H,br.s), 7.87(2H,br 5). ديوكسي-*- ثلاتي فلورو- To (ll بوتيل ثنائي ميثيل -tert)-0-) Se VY oY مثال 2' 3'-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5-trifluoro-methylcytidine Y.
FAB-MS: (m/z) 524[M+H]" 'H-NMR: (400MHz;CDCls): 5-0.00(6H,s), 0.08(3H,s), 0.19(3H,s), 0.84(9H,s), 0.87(9H,s), 1.35(3H,d,J=6.6), 3.38(1H,m), 4.15(1H,m), 4 21(1H,m), 5.51(1H,s), 7.97(1H,s). ديوكسى سيتيدين ='0= gil بوتيل ثنائي ميثيل سيليل)-*- tert)-O-, Se 72 iE Jha ve 2' 3'-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5-cyano-5'-deoxycytidine
FAB-MS: (m/z) 481[M+H]" اق
H-NMR: (270MHz;DMSO-ds): 8-0.04(3H,s), 0.00(3H,s), 0.02(3H,s), 0.7(9H.s), 0.82(9H,s), 1.21(3H,d,J=6.3), 3.81(1H,m), 4.05(1H,t,J=5.0), 4.71(1H,t,J=5.0), 5.65 (1H,d,J=5.3), 6.41(1H,s), 7.69(1H,br.s), 7.85(1H,br.s). يمكن أن نحصل على المركبات التالية طبقا لطريقة مشابهة للمثال 4. ° "- مكرر-0-(6- بوتيل ثنائي ميثيل سيليل)-*'- ديوكسي-*- بروب-١- ينيل سيتيدين؛ 3'-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5-prop- 1-ynylcytidine, '2 ؛- مكرر-0-(0©- بوتيل ثنائي ميثيل =o (ila بوت-١- ينيل -*'- ديوكسي سيتيدين؛ 3'-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5-but-1 -ynyl-5'-deoxycytidine, '2 ~tert)-O-_y_Sa 7 Va بوتيل ثنائي ميثيل سيليل)-#'- ديوكسي-*- بنت-١- ينيل سيتيدين؛ 3'-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5-pent- 1-ynylcytidine, '2 "؛- مكرر-0-(6- بوتيل ثنائي ميثيل سيليل)-*"- ديوكسي-*#- همكس-١- ينيل سيتيدين» bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5-hex-1 -ynylcytidine, 2,3 tert)-0- 5 Se = VY 5055 =O vo بوتيل ثنائي ميثيل (dit =0— ديوكسي سيتيدين؛ 5-bromo-2',3'-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5 '-deoxycytidine, FEY مكرر-0-(60- بوتيل ثنائي ميثيبل سيليل)-*-(١- كلوروفينيل)-*'- ديوكسي سيتيدين؛ 3'-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5-(1-chlorovinyl)-5 '-deoxycytidine, '2 Y. *+*- مكرر-0-(:16- بوتيل ثنائي ميثيل aS 533 "0 (Ulan —0— فينيل سيتيدين؛ 3'-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5 -vinylcytidine, '2 مثال م تحضير ©'- ديوكسي-*- إيثينيل-*11-(0- بنتيل أوكسي كربونيل) سيتيدين؛ 5'-deoxy-5 -ethynyl-N*(n-pentyloxycarbonyl)cytidine, () يذاب 707 مكرر-0-(6:0- بوتيل ثنائي ميثيل سيليل)-*'- (sid) —0 Sn سيتيدين )0 مجم؛ lle ١08 جزئ جرامي) في ثنائي كلوروميثان ١( ملليلتر) وبيريدين YY) ميكرولتر؛ 7 مللي جزيئي جرامي). إلى الخليط» يضاف في حمام ثلج تحت جو Ar بالتنقيط «- بنتيل 14v
لاف كلوروفورمات £Y) مجم؛ YA + مللي جزئ جرامي). يقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. يضاف ple ويقلب خليط التفاعل Ye sad دقيقة. يقسم خليط التفاعل بين ثنائي كلوروميثان وماء. تستخلص الطبقة المائية مع ثنائي كلوروميثان. تجفف الطبقات العضوية المتحدة فوق 118250 وترشح. تتبخر المادة المرشحة تحت ضغط مخفض. ° إن تنقية المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي هلام سليكا (بإستخدام -n هكسان: أسيتات إيثيل = )£2 كمادة تصفية) تعطي 7؛7"- ~tert)-O- 5 Sa بوتيل ثنائي ميثيل ~o— (ilu ديوكسي -0— إيثينيل-*11-(0- بنتيل أوكسي كربونيل) سيتيدين )£0 مجم؛ الإنتاجية (VY ِ
FAB-MS: (m/z) 594[M+H]"
H-NMR: (270MHz;CDCls): § 0.12-0.27(12H,m), 0.90-092(21H,m), 1.26-1.42(7H, m), 1.64-1.74(2H,m), 3.25-3.51(2H,m), 4.15-4.23(4H,m), 5.55-5.60(1H,m), 7.62 Ve (0.5H,br.s), 7.73(0.5H,br.s), 8.00(0.5H,br.s), 12.3(0.5H,br.s). 0 pa San (ب) إلى محلول من 7707 مكرر-0-(16- بوتيل ثنائي ميثيل سيليل)-*'- مللي جزئ جرامي) في رباعي ١07 إيثينيل-*15-(8- بنتيل أوكسي كربونيل) سيتيدين )19 مجم؛ ed ميكرولتر؛ AY) هيدروفيران )000 ميكرولتر) يضاف بالتنقيط رباعي بوتيل أمونيوم فلوريد جزيئي جرامي] عند درجة حرارة الغرفة تحت ١ مللي جزئ جرامي) [محلول رباعي هيدروفيران _ ١ بعد تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين» يتبخر خليط التفاعل تحت ضغط LAT جو مخفض. تقسم المادة المتخلفة بين ثنائي كلوروميثان وماء. يعاد إستخلاص الطبقة المائية مع ثنائي كلوروميثان . تجفف الطبقات العضوية المتحدة فوق 280507 ترشح وتتبخر تحت ضغط مخفض. إن تنقية المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي هلام سليكا (بإستخدام ثتائي كلوروميثان: كمادة تصفية) تعطي 0'= ديوكسي-©- إيثينيل-*17-(0- بنتيل أوكسي كربونيل) ١:٠0 = ميثانول © (AY سيتيدين (مركب (أ)) (9 مجم؛ الإنتاجية
FAB-MS: (m/z) 366[M+H]"
H-NMR: (400MHz DMSO-d): 5 0.88(3H,t,J=6.84), 1.30-1.32(7H,m), 1.59-1.63 (2H,m), 3.67-3.71(1H,m), 3.90-4.46(5H,m), 5.07(1H,m), 5.42(1H,m), 5.66 (1H,m), 7.89(0.5H,br.s), 8.14(0.5H,br.s), 9.53(0.5H,br.s), 11.7(0.5H,br.s). Yo نحصل على المركبات التالية (أمثلة 41-7) بطريقة مشابهة للمثال 0 مثال :١ 0'— ديوكسي-*- إيثيل-*8-(0- بنتيل أوكسي كربونيل) سيتيدين لكأ ve 5'-deoxy-5 -ethyl-N*-(n-pentyloxycarbonyl)cytidine
FAB-MS: (m/z) 370[M+H]"
H-NMR: (270MHz;CDCL): 5 0.91(3H,t,J=6.93), 1.16(3H,t,]=7.5), 1.36(4H,m), 1.41(3H,d,J=6.6), 1.72(2H,m), 2.47(2H,q,J=7.5), 3.22(1H,br.s), 3.93(1H,m), 4.16 (2H,1,J=6.93), 4.28(2H,m), 4.49(1H,br.s), 5.66(1H,d,J=3.63), 7.37(1H,br.s), 12.46 o (1H,br.s). : أيودو-*17-(- بنتيل أوكسي كربونيل) سيتيدين —0— uC on —'0 :١ مثال 5'-deoxy-5 -iodo-N*-(n-pentyloxycarbonyl)cytidine
FAB-MS: (m/z) 468[M+H]", 490[M+Na]" "H-NMR: (270MHz; DMSO-d): 5 1.36(3H,,J=7.0), 1.76-1.78(7H,m), 2.092H,m), ٠ 4.18(1H,m), 4.36(1H,m), 4.54(2H,1,1=5.9), 5.54(1H,br.d,J=5.0), 5.84(1H,br.d,J= 5.0), 6.09(1H,d,J=4.3), 8.47(1H,s), 12.24(1H,br.s). بنتيل أوكسي كربونيل)-*- ثلاثي فلوروميثيل سيتيدين -«( “NPS —'0 A مثال 5'-deoxy-N’-(n-pentyloxycarbonyl)-5-trifluoromethylcytidine FAB-MS: (m/z) 410[M+H]" vo 'H-NMR: (270MHz; CDCl): 5 0.88-0.94(3H,m), 1.32-1.39(4H,m), 1.42(3H,d,J= 6.6), 1.68-1.75(2H,m), 3.09-3.30(1H,m), 3.92(1H,m), 4.15-4.27(SH,m), 5.67(1H,d,
J=3.3), 8.05-8.31(1H,m), 12.6(1H,br.s), ديوكسي-*17- (- بنتيل أوكسي كربونيل) سيتيدين —'0 sibs —0 :4 مثال 5-cyano-5'-deoxy-N*-(n-pentyloxycarbonyl)cytidine Y.
FAB-MS: (m/z) 367[M+H]" 'H-NMR: (270MHz; DMSO-ds): 8 0.88(3H,t,J=6.9), 1.30(4H,s), 1.31(3H,d,J=6.3), 1.62(2H,m), 3.81(1H,quin.,J=6.3), 3.91(1H,quin.,J=6.3), 4.13(2H,t,7=6.6), 4.39(1H, m), 5.09(1H,d,J=6.3), 5.31(1H,d,J=5.3), 5.83(1H,d,J=4.0), 7.57(1H,s), 11.23(1H, br.s). Yo بروبوكسي كربونيل) سيتيدين -n)-N-diif) —0— uf gn —'0 :٠١ مثال 5'-deoxy-5 -ethynyl-N"*-(n-propoxycarbonyl)cytidine
Tay
Yo
FAB-MS: (m/z) 338[M+H]", 360[M+Na]” '-NMR: (270MHz; DMSO-dg): 5 0.91(3H,t,1=7.3), 1.31(3H,d,J=6.3), 1.63(2H, sextet, J=7.3), 3.69(1H,dt,J=5.9,5.3), 3.91(1H,quin.,J=5.9), 4.03(2H,t,J=6.6), 4.13 (1H,dt,J=5.0,4.3), 4.35(1H,br 5), 5.05(1H,d,J=5.9), 5.41(1H,d,7=5.3), 5.66(1H.d,
J=4.0), 8.01(1H,br.s). o ديوكسي-#- إيثينيل-*11-(أيزوبروبوكسي كربونيل) سيتيدين "© :١١ مثال 5'-deoxy-5 -ethynyl-N*-(isopropoxycarbonyl)cytidine
FAB-MS: (m/z) 338[M-+H]" "H-NMR: (270MHz; DMSO-d6): 5 1.24(6H,d,J=5.9), 1.31(3H,d,J=6.6), 3.68(1H,dt, 1=5.9,5.6), 3.90(1H,quin.,J=5.9), 4.12(1H,m), 4.30(1H,s), 4.85(1H,m), 5.05(1H,d,J= ٠ 5.9), 5.40(1H,d,J=5.3), 5.66(1H,d,J=3.6), 8.02(1H,br.s). إيثينيل سيتيدين —0 nS 993 —'0—(U gr 8 *11-(أيزوبوتوكسي VY مثال N*-(isobutoxycarbonyl)-5'-deoxy-5-ethynylcytidine FAB-MS: (m/z) 352[M+H]"
H-NMR: (270MHz; DMSO0-d6): § 0.91(6H,d,J=6.6), 1.30(3H,d,}=6.3), 1.91 (2H, Vo m), 3.68(1H,dt,J=5.9,5.3), 3.84(2H,d,J=6.6), 3.89(1H,quin,, 6.3), 4.11(1H,m), 4.30 (1H,s), 5.03(1H,d,J=5.9), 5.38(1H,d,J=5.3), 5.66(1H,d,J=4.0), 7.96(1H.s). إيثينيل-*18-[(7- ميثيل بنتيل أوكسي) كربونيل]- سيتيدين —0= ug "© 1 ¥ مثال 5'-deoxy-5 -ethynyl-N*-[(2-methylpentyloxy)carbonyl]-cytidine
FAB-MS: (m/z) 380[M+H]", 402[M+Na]" v.
IH.NMR: (270MHz; DMSO-d6): § 0.85-0.93(7TH,m), 1.31(3H,d,J=6.3), 1.28-1.37 (3H,m), 1.77(1H,m), 3.69(1H,dt,J=5.9,5.6), 3.88(2H,m), 3.92(1H,m), 4.13(1H,dt,
J=4.9.4.6), 437(1H,br.s), 5.06(1H,d,J=5.9), 5.41(1H,d,J=5.3), 5.66(1H,d,J=4.0), 8.02(1H,br.s), إيثينيل-*18-[(©*- ميثيل بنتيل أوكسي) كربونيل]- سيتيدين “0 ula 0 1 8 dla Yo 5'-deoxy-5-ethynyl-N*-[(3-methylpentyloxy)carbonyl]-cytidine
FAB-MS: (m/z) 380[M+H]" 14v
Al
H-NMR: (270MHz; CDCL): § 0.86-0.98(6H,m), 1.15-1.80(8H,m), 3.25-3 26(1H, m), 3.53(1H,brs), 3.90-3.95(1H,m), 4.25-4.37(4H,m), 5.33(1H,brs), 571(1H,d,J= 4.28), 7.69(1H,br.s), 8.13(1H,br 5), مثال 110 10 ديوكسي-*- إيثينيل-*14-[(7- بروبيل بنتيل أوكسي) كربونيل]- سيتيدين 5'-deoxy-5-ethynyl-N*- [(2-propylpentyloxy)carbonyl]-cytidine °
MALDI-MS: (m/z) 408.5[M+H]', 430.5[M+Na]", 446[M+K]" 'H-NMR: (270MHz, DMSO-d6): § 0.87(6H,br.m), 1.29(1 1H,br.m), 1.66(1H,br.m), 3.69(1H,rb.m), 3.94-4.5(5H,br.m), 5.06(1H,br.m), 5.42(1H,br.m), 5.66(1H,br.m), 7.90(0.5H,br.s), 8.14(0.5H,br.s), 9.53(0.5H,br.s). أوكتيل أوكسي كربونيل) سيتيدين -n)-N dnd) —0— ula —'0 V1 مثال ٠ 5'-deoxy-5 -ethynyl-N*-(n-octyloxycarbonyl)cytidine
FAB-MS: (m/z) 408[M+H]", 430[M~+Na]" 'H-NMR: (270MHz; DMSO-d6): 5 0.86(3H,1,J=5.0), 1.26(10H,m), 1.31(3H.d,
J=6.0), 1.60(2H,m), 3.69(1H,dt,J=5.9,5.6), 3.90(1H,quin.,J=6.3), 4.06(2H,t,]J=6.3), 4.13(1H,m), 4.35(1H,br 5), 5.05(1H,d,J=5.9), 5.41(1H,d,J=5.3), 5.66(1H,d,J=4.0), Vo 8.02(1H,br s). إيثينيل- سيتيدين —0— [sign 8 ديوكسي-*37-[(7- إيثيل هكسيل) أوكسي —'0 VY مثال 5'-deoxy-N"-[(2-ethylhexyl)oxycarbonyl]-S-ethynylcytidine FAB-MS: (m/z) 408[M~+H]" "H-NMR: (270MHz; CDCl3): 6 0.88-0.94(6H,m), 1.30-1.41(12H,m), 3.25(1H,d,J= Ye 3.63), 3.53(1H,m), 3.92-3.94(1H,m), 4.15-4.37(4H,m), 5.32(1H,m), 5.07(1H,dt,J= 4.61), 7.86(1H,br.s), 8.14(1H,br.s) ديوكسي-©- إيثينيل-*14-[(7- فنيل إيثثوكسي) كربونيل]- سيتيدين —'0 VA مثال 5'-deoxy-5 -ethynyl-N*-[(2-phenylethoxy)carbonyl]-cytidine
FAB-MS: (m/z) 400[M+H]" Yo av
TY
H-NMR: (270MHz, DMSO0-d6): 5 1.31(3H,d,J=63), 2.94(2H,t,]=6.9), 3.69(1H,dt,
J=5.9,5.6), 3.90(1H,quin.,J=6.3), 4.14(1H,m), 4.28(2H,,J=6.9), 1 (1H,br.s), 5.05 (1H,d,J=5.9), 5.41(1H,d,J=4.9), 5.66(1H,d,J=4.0), 7.27(5H,m), 8.01(1H,br.s), ديوكسي-*- إيثينيل سيتيدين 10 (i928 مثال )1 *18-(هكسيل دائري أوكسي
N*(cyclohexyloxycarbonyl)-5'-deoxy-5-ethynylcytidine °
FAB-MS: (m/z) 378[M~+H]"
H-NMR: (270MHz; DMSO-d6): § 1.06-1.48(9H,m), 1.69(2H,m), 1.86(2H,m), 3.65-3.72(1H,m), 3.88-3.93(1H,m), 4.13-4.61(3H,m), 5.06(1H,d,J=6.27), 5.42(1H, d,J=4.95), 5.66(1H,d,J=3.63), 7.9-8.1(1H,m), 9.4(0.5H,br.s), 11 .8(0.5H,br.s). “75-[(هكسيل دائري ميثوكسي) كربونيل]-*'- ديوكسي-*- إيثينيل سيتيدين iY مثال ٠
N*-[(cyclohexylmethoxy)carbonyl]-5'-deoxy-5 -ethynylcytidine
FAB-MS: (m/z) 392[M+H]", 414[M+Na]" "H-NMR: (270MHz; DMSO-d6): 3 0.86-1.25(5H,m), 1.31(3H,d,J=6.3), 1.61-1.72 (6H,m), 3.69(1H,dt,J=5.9,5.6), 3.89(2H,d,J,=6.3), 3.90(1H,m), 4. 14(1H,m), 4.36 (1Hbr.s), 5.05(1H,d,J=5.9), 5.41(1H,d,J=5 3), 5.66(1H,d,]=4.0), 8.02(1H,br.s). Yo ديوكسي-#- إيثينيل-114-(نيوبنتيل أوكسي كربونيل)- سيتيدين —'0 :7١ مثال 5'-deoxy-5-ethynyl-N4-(neopentyloxycarbonyl)-cytidine FAB-MS: (m/z) 366[M+H]", 388[M+Na]" "H-NMR: (270MHz; DMSO-d6): 6 1 30(3H,br.d), 3.67-4.27(5.5H, br.m), 4.47(0.5H,br.s), 5.06(1H,br.m), 5.39(1H,br.m), 5.43(1H,br.m), 7.88(0.5H, Te br.s), 8.16(0.5H,br.s), 9.56(0.5H,br.s), 11.69(0.5H,br s). ثنائي ميثيل بوتوكسي) كربونيل]-©- إيثينيل سيتيدين —Ve¥)]-NA- ou ga =10 :77 مثال 5'-deoxy-N4-[(3.3-dimethylbutoxy)carbony!]-5-ethynylcytidine FAB-MS: (m/z) 380[M+H]" "H-NMR: (270MHz; DMSO-d6): 5 1.01(9H,s), 1.39(3H,br.d), 1.63(2H,br.t), 3.77 Yo (1H,br.m), 3.98-4 32(4.5H,br.m), 4.56(0.5H,br.s), 5.13(1H,br.m), 5.45-5.5 1(1H, 14v
YA br.m), 5.73-5.75(1H,br.m), 7.96(0.5H,br.s), 8.23(0.5H,br.s), 9.57(0.5H,br.s), 11.76 (0.5H,br.s). ديوكسي-*- (يثينيل-134-(ثلاثي ديسيل أوكسي كربونيل) سيتيدين —'0 YY مثال 5'-deoxy-5-ethynyl-N4-(tridecyloxycarbonyl)cytidine MALDI-MS: (m/z) 478[M+H]", 516][M+K]" 5 "H-NMR: (270MHz, DMS0-d6): 6 0.85(3H,d,J=4.6), 1.24(20H,m), 1.303H,d,J= 6.3), 1.60(2H,m), 3.68(1H,dt,J=5.9,5.6), 3.90(1IL,quin.,J=6.3), 4.05(2H,t,J=6.6), 4.13(1H,dt,J=50,4.3), 4.34(1H,br.s), 5.05(1H,d,J=5.9), 5.40(1H,d,J=5.3), 5.65(1H,d,
J=3.6), 8.00(1H,br.s). بوتوكسي كربونيل)-*'- ديوكسي-*- ايثينيل سيتيدين NT مثال 4 ؟: ٠
N*-(n-butoxycarbonyl)-5'-deoxy-5-ethynyleytidine
FAB-MS: (m/z) 352[M+H]", 374[M+Na]" "H-NMR: (270MHz; DMSO-d6): 5 0.89(3H,t,J=7.2), 1.28-1.41(5H,m), 1.53-1.64 (2H,m), 3.64-3.71(1H,m), 3.85-3.92(1H,m), 4.03-4.15(3H,m), 4.34(1H,s), 5.04(1H, d,J=5.9), 5.39(1H,d,J=5.3), 5.64(1H,d,J=3.6), 8.06(1H,br.s). vo إيثينيل-*14-(0- هكسيل أوكسي كربونيل) سيتيدين —0— ul gn —'0 io Jha 5'-deoxy-5-ethynyl-N*(n-hexyloxycarbonyl)cytidine
FAB-MS: (m/z) 380[M+H]", 402[M+Na]" "H-NMR: (270MHz; DMSO-d6): 6 0.95(3H,t,J=6.6), 1.38-1.40(9H,m), 1.63-1.71 (2H,m), 3.74-3.80(1H,m), 3.94-4.03(1H,m), 4.14(2H,t,J=6.6), 4.19-4.24(1H,m), Ye 4.43(1H,s), 5.13(1H,d,J=5.9), 5.49(1H,d,J=5.3), 5.74(1H,d,}=4.0), 8.09(1H,br s). إيثينيل-*17-(8- دسيل أوكسي كربونيل) سيتيدين —0— una —'0 YT مثال 5-deoxy-5-ethynyl-N*-(n-decyloxycarbonyl)cytidine MS: FAB-MS: (m/z) 436[M+H]+ "H-NMR: (270MHz; DMSO0-d6): d 0.85(3H,t,J=6.4), 1.15-1.42(17H,m), 1.60(2H, Yo m), 3.69(1H,m), 3.90(1H,m), 4.05(2H,t,J=6.6), 4.13(1H,m), 4.34(1H,br.s), 5.04(1H, d,J=5.6), 5.40(1H,d,J=4.9), 5.66(1H,d,J=3.6), 8.01(1H,brs). ay
Ya إيثينيل-*707([1-14- ثنائي ميثيل_هكسيل دائري أوكسي)- كربونيل] m= ديوكسي "© 1 VV مثال 5'-deoxy-5-ethynyl-N*- [(2,6-dimethylcyclohexyloxy)-carbonyl]cytidine
MS: FAB-MS: (m/z) 406[M+H]+ "H-NMR: (270MHz; DMSO-d6): d 0.83(36H,d,J=6.3), 1.20-1 .50(9H,m), 1.55-1.75 ° (2H,m), 3.68(1H,m), 3.93(1H,m), 4. 12-4.20(2H,m), 4.45(0.7H,s), 4.86(0.3H,s), 5.04(1H,d,J=5.6), 5.43(1H,br.s), 5.67(1H,br.s), 7.96(0.3H,br.s), 8.14(0.7H,br.s), 9.50(0.7H,br.s) 12.00(0.3H,br.s). إيثينيل-*17-(بنزيل أوكسي كربونيل) سيتيدين 0m uo "© YA مثال 5'-deoxy-5-ethynyl-N*-(benzyloxycarbonyl)cytidine ٠
MS: FAB-MS: (m/z) 386[M+H]+ "H-NMR: (270MHz; DMSO-d6): d 1.30(3H,d,J=6.3), 3.69(1H,m), 3.89(1H,m), 4.13(1H,m), 4.35(1H,br.s), 5.05(1H,d,J=5.9),5.14(2H,s), 5.41(1H,d,J=5.3), 5.66 (1H,d,J=3.6), 7.31-7.45(5H,m), 8.01(1H,br.s). ٠ . مثال YA 0'— ديوكسي-*- إيثينيل-113-[( -١ أيزوبروبيل-7- ميثيل بروبوكسي)- كربونيل] 5'.deoxy-5-ethynyl-N*- [(1-isopropyl-2-methylpropoxy)-carbonyl]cytidine MS: FAB-MS: (m/z) 394[M+H]+ H-NMR: (270MHz; DMSO-d6): d 0.93(12H,d,]=6.6), 1.40(3H,d,J=6.6), 1.97(2H, m), 3.33(1H,d,J=3.6), 3.55(1H,s), 3.91(1H,m), 4.30(1H,m), 4.36(1H,m), 4.62(1H, Ye m), 5.40(1H,s), 5.72(1H,d,J=4.3), 7.69(1H,s), 8.1 1(1H,s). مثال :*١ 10 ديوكسي-*- —Y)IN did ميثيل بنزيل أوكسي)- كربونيل] سيتيدين 5'-deoxy-5-ethynyl-N*-[(3-methylbenzyloxy)-carbonyl] cytidine MS: FAB-MS: (m/z) 416[M+H]+ "H-NMR: (270MHz; DMSO-d6): d 1.31(3H,d,J=6.0), 3.70(1H,m), 3.76(3H,s), Yo 3.90(1H,m), 4.14(1H,m), 4.26(0.5SH,br.s), 4.44(0.5H,br.s), 5.06(2H,s), 5.16(1H, 14y brs), 5.41(1H,br.s), 5.66(1H,m), 6.91(1H,d,J=7.9), 7.00(2H,m), 7.30(1H,dd,J= 7.9.7.9), 7.89(0.5H,br s), 8.14(0.5H,br.s), 9.72(0.5H,br s), 11.7(0.5H,br.s). ديوكسي-*- إيثينيل-*18-(ميثوكسي كربونيل) سيتيدين —'0 :*١ مثال 5'-deoxy-5 -ethynyl-N*-(methoxycarbonyl)cytidine
MS: FAB-MS: (m/z) 310[M+H]+ o "H-NMR: (270MHz; DMSO-d6): d 1.30(3H,d,J=6.3), 3.66(3H,s), 3.70(1H,m), 3.90 (1H,quin.,J=6.3), 4.13(1H,m), 4.34(1H,s), 5.05(1H,d,J=5.9), 5.40(1H,d,J=5.3), 5.66 (1H,d,J=4.0), 8.00(1H,br 5). ديوكسي-*- إيثينيل-*17-(إيثيل أوكسي كربونيل) سيتيدين =o FY مثال 5'-deoxy-5-ethynyl-N*-(ethyloxycarbonyl)cytidine ve
MS: FAB-MS: (m/z) 324[M+H]}+ "H-NMR: (270MHz; DMSO-d6): d 1.23(3H,t,J=6.93), 1.31(3H,d,J=6.27), 3.69(1H, m), 3.90(1H,m), 4.08-4.14(3H,m), 4.35(1Hbr.s), 5.05(1H,d,J=5.94), 5.40(1H.d,J= 5.27), 5.66(1H,d,J=3.63), 8.02(1H,br.s). ديوكسي-*17-(0- بنتيل أوكسي كربونيل) سيتيدين =o FF مثال ١ 5'-deoxy-N*-(n-pentyloxycarbonyl)cytidine
FAB-MS: (m/z) 342[M+H]’, "H-NMR: (270MHz; DMSO0-d6): 6 0.88(3H,t,J=6.9), 1.31(4H,m), 1.32(3H,d,J= 6.3), 1.55-1.63(2H,m), 3.63(1H,dt,J=5.6,5.6), 3.93(1H,quin.,J=6.3), 3.98(1H,m), 4.01(2H,t,J=6.9), 5.04(1H,d,J=5.9), 5.42(1H,d,J=4.6), 5.73(1H,d,J=3.0), 7.07(1H,d, 9 1-7.6(, 7.97(1H,d,J=7.6), 10.66(1H,br 5). فينيل سيتيدين —0= (diss 8 مثال ؛©»: 10— ديوكسي-1177-(0- بنتيل أوكسي 5'-deoxy-N*-(n-pentyloxycarbonyl)-5-vinylcytidine
MS: LC-MS: (m/z) 368[M+H]+
H-NMR; (270MHz; DMSO-d6): § 0.88(3H,t,]=7.1), 1.31(7H,m), 1.61(2H,m), Yo 3.74(1H,m), 3.91(1H,m), 4.06(2H,t,]=6.4), 4.22(1H,m), 5.08(1H,d,J=5.3), ا
١ 5.20(1H,d,J=11.3), 5.40(1H,d,J=4.9), 5.69)111,4,1-4.0(, 5.88(1H,d,J=17.9), 6.57(1H,dd,J=11.3,17.9), 7.78(1H,s), 11.88(1H,s). فينيل سيتيدين —0— (igs 8 ديوكسي-"77-(بنزيل أوكسي —'0 FO مثال 5 --deoxy-N*-( benzyloxycarbonyl)-5-vinylcytidine
MS: FAB-MS: (m/z) 388[M+H]+, 410[M-+Na]+, °
H-NMR: (270MHz; DMSO-de): & 1.30(3H,d,J=6.3), 3.73(1H,m), 3.92(1H,m), 4.23(1H,m), 5.13(2H,s), 5.04-5.22(2H,m), 5.42(1H,d,J=5.3), 5.69(1H,d,J=4.3), 5.69(1H,dd,J=15.8,2.0), 6.55(1H,dd,J=11 2,15.8), 7.36-7.42(5H,m), 7.78(1H,s), 11.87(1H,s). *77-(إيثوكسي كربونيل)-*'- ديوكسي-*- فينيل سيتيدين YT _مثال ٠
N*-(ethoxycarbonyl)-5'-deoxy-5-vinylcytidine
MS: FAB-MS: (M/Z) 326[M+H]+, 348[M+NA]+
H-NMR: (270MHZ; DMSO-D): A 1.23(3H,T,J=7.26), 1.32(3H,D,J=6.27), 3.70- 3.76(1H,M), 3.89-3.94(1H,M), 4.11(2H,Q,J=7.26), 4.22(1H,M), 5.09(1H,D,J= 5.61), 5.18-5.22(1H,M), 5.42(1H,D,J=5 61), 5.69(1H,D,]=3.96), 5.85-5.92(1HM), ٠ 6.57(1H,DD,J=11.88,17.82), 7.79(1H,S), 11.88(1H,BR.S). ديوكسي-*- أيودو-*27-[(- فنيل إيثوكسي) كربونيل] سيتيدين =o iTV مثال 5'-deoxy-5 -iodo-N*-[(2-phenylethoxy)carbonyl] cytidine
MS: FAB-MS: (m/z) 502[M+H]+ 'H-NMR: (270MHz; DMSO-de): 8 1.30(3H,d,J=6.3), 2.96(2H,t,J=7.1), 3.69(1H,m), ٠ 3.88(1H,m), 4.17(1H,m), 4 292H,t,J=7.1), 5.07(1H,d,J=5.9), 5.38(1H,d,J=5.3), 5.62(1H,d,J=4.6), 7.19-7.35(5H,m), 8.01(1H,s), 11.70(1H,br.s). ديوكسي-©- أيودو-*17-(أيزوبروبوكسي كربونيل) سيتيدين —10 FA مثال 5'-deoxy-5-iodo-N"-(isopropoxycarbonyl)cytidine MS: MALDI-TOF: (m/z) 462.5[M+Na]+ Yo فق
زه 'H-NMR: (270MHz; DMSO-d6): 5 1.24(6H,d,J=6.3), 1.30(3H,d,J=6.3), 3.69(1H, m), 3.88(1H,m), 4.17(1H,m), 4.87(1H,m), 5.07(1H,d,J=5.6), 5.38(1H,d,J=5.3), 5.62 (1H,d,J=4 3), 8.02(1H,s), 11.77(1H,br.s). مثال 4: densa) NY دائري أوكسي كربونيل)-*'- 0S pss أيودوسيتيدين N*-(cyclohexyloxycarbonyl)-5'-deoxy-5-iodocytidine ° MS: LC-MS: (m/z) 479.9[M+H]+ "H-NMR: (270MHz; DMSO-d6): 5 1.23-1.42(6H,m), 1.29(3H,d,J=6.3), 1.70(2H,m), 1.89(2H,m), 3.69(1H,m), 3.88(1H,m), 4.16(1H,m), 4.60(1H,m), 5.05(1H,d,J=5.9), 5.37(1H,d,J=5.3), 5.62(1H,d,J=4.3), 8.00(1H,s). ٠ يمكن أن نحصل على المركبات التالية بطريقة مشابهة للمثال 0 0'— ديوكسي-17-(0- بنتيل أوكسي كربونيل)-5- بروب-١- ينيل سيتيدين؛ 5'-deoxy-N*-(n-pentyloxycarbonyl)-5-prop-1-ynylcytidine, ©— بوت-١- ينيل -*'- ديوكسي-*17-(- بنتيل أوكسي كربونيل) سيتيدين؛ 5-but-1-ynyl-5 -deoxy-N"*-(n-pentyloxycarbonyl)cytidine, =o Sa Te vo بنت-١- ينيل-*1-(8- بنتيل أوكسي كربونيل) سيتيدين؛ 5'-deoxy-5-pent-1 -ynyl-N"-(n-pentyloxycarbonyl)cytidine, ديوكسي-*- -n)-N dig =) = (usa بنتيل أوكسي كربونيل) سيتيدين؛ 5'-deoxy-5-hex-1 -ynyl-N*-(n-pentyloxycarbonyl)cytidine, 0'— ديوكسي-*- برومو-*17-(0- بنتيل أوكسي كربونيل) سيتيدين؛ 5'-deoxy-5-bromo-N"-(n-pentyloxycarbonyl)cytidine, Ye (i lS =) =O us 0 )1 بنتيل أوكسي كربونيل) سيتيدين؛ 5'-deoxy-5-(1 -chlorovinyl)-N*-(n-pentyloxycarbonyl)cytidine, -n)-N'- gS gp 10 بنتيل أوكسي كربونيل)-*- فينيل سيتيدين؛ 5'-deoxy-N*-(n-pentyloxycarbonyl)-5-vinylcytidine, Yo 0'— ديوكسي-*- (يثينيل-*11-(أيزوبنتيل أوكسي كربونيل) سيتيدين»؛ و 5'-deoxy-5 -ethynyl-N*-(isopentyloxycarbonyl)cytidine, te ديوكسي-277-[(7- إيثيل بوتيل) أوكسي كربونيل]-*- إيثينيل سيتيدين.
5'-deoxy-N*-(2-ethylbutyl)oxycarbonyl]-5-ethynylcytidine. أيودوسيتيدين —0— ui 413 —'0— ثنائي-0- أستيل VY تحضير :46 Jha 2'.3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-iodocytidine (NH4);SO04 جم؛ 4,77 مللي جزئ جرامي) وكمية محفزة من ١( يعلق ©- أيودو سيتوسين ملليلتر). يسخن المعلق عند Yo) سيلازان SU ملليلتر) وهكساميثيل ٠١( في محلول من تولوين ٠ ساعة ليصبح محلول صافي. بعد تركيز محلول التفاعل تحت ضغط مخفض؛ VA مئوية لمدة ٠ ثلاثي-0- أستيل-- ريبوفيراتنوسيد FY) = pg ملليلتر) و5- YO) يضاف أسيتونيتريل مللي جزئ جرامي) إلى المادة المتخلفة. ثم؛ يضاف بالتنقيط كلوريد ستانيك 50,١5 جم؛ ,77( ٠ لامائي )4,04 ملليلتر؛ 0,07 مللي جزئ جرامي) في نيتروميثان )0 ملليلتر) إلى الخليط خلال دقائق. يحفظ الخليط أثناء الإضافة عند درجة حرارة أقل من صفر”مئوية بواسطة تبريد بالثلج. بعد ٠ تقليب الخليط عند من صفر"مئوية إلى حوالي *"مئوية لمدة ساعتين؛ يضاف ؟ جم من بيكربونات صوديوم؛ ثم يضاف بالتنقيط ماء (7, ملليلتر). بعد الإضافة؛ يقلب الخليط بقوة عند درجة حرارة دقيقة. يرشح خليط التفاعل لإزالة المادة غير القابلة للذوبان ؛ التي تغسل مع 7١٠ الغرفة لمدة وبيكربونات صوديوم مائي ele تتحد المادة المرشحة والمادة المغسولة؛ وتغسلان مع .CH,Cl, مشبع؛ وبعدئذ تجففان فوق 1701507 وترشحان. تتبخر المادة المرشحة تحت ضغط مخفض. ينقى 10 75 (مادة تصفية: SiO; المنتج الخام بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميسضي على ثنائي-0- أستيل-©- أيودوسيتيدين كمادة صلبة YY aS ga -'© لإعطاء (CH,Cl,/MeOH (770 الإنتاجية pa), YY) عديمة اللون.
FAB-MS: (m/z) 438[M+H]", 460[M+Na]" © 1H-NMR: (270MHz:DMSO-d6): 5 1.32(3H,d,J=6.3), 2.04(3H,s), 2.06(3H,s), 4.02 ¥. (1H,quin.,J=6.3), 5.14(1H,,]=6.6), 5.48(1H,dd,J=6.6,4.3), 5.69(1H,d,J=4.0), 6.78 (1H,br.s), 8.01(1H,br.s), 8.11(1H,s). —0— بوتيل ثنائي ميثيل سيليل)-*'- ديوكسي tert)-O-) Se VEY مثال )6 تحضير أيودو-*17-(0- بنتيل أوكسي كربونيل) سيتيدين 2' 3'-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5-iodo-N*-(n-pentyloxycarbonyl) Yo cytidine av
(أ) يذاب *'- ديوكسي-07"- ثنائي-0- أستيل -*- أيودوسيتيدين You) مجم؛ ET + مللي جزئ جرامي) في ميثانول )© ملليلتر). إلى هذا المحلول ١ جزئ جرامي/ لتر يضاف باتنقيط عند haa مئوية محلول هيدروكسيد صوديوم. بعد التقليب لمدة ٠١ دقائق؛ يضبط خليط التفاعل إلى أس هيدروجيني ١7 مع محلول حمض هيدروكلوريك ١- عياري. يتبخر خليط التفاعل تحت ضغط © مخفض.
يضاف إلى المادة المتخلفة خليط من إيميدازول £1V) مجم؛ 1,5 مللي جزئ جرامي) في DMF )© ملليلتر). ثم يضاف tert بوتيل ثنائي ميثيل كلوروسيلان YEO) مجم؛ 7,74 مللي جزئ جرامي) إلى الخليط. يقلب خليط التفاعل عند 4500 لمدة ساعة واحدة. يستخلص الخليط مع ثنائي كلوروميثان؛ يغسل مع ele وبعدئذ يجفف فوق 14875047 ويرشح. تتبخر المادة المرشحة ٠ تحث ضغط مخفض. ينقى المنتج الخام بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي على SiO; (مادة تصفية: 71/0 506 / -n هكسان إلى EtOAc ++ )7( لإعطاء 0'— “Y= gu Sg ثنائي-0-:6- بوتيل ثنائي ميثيل سيليل-*©- أيودوسبتيدين كمادة صلبة عديمة اللون. Wo)
مجم؛ الإنتاجية A770 FAB-MS: (m/z) 582[M+H]" مد H-NMR: (270MHz:DMSO0-d6): 5 0.00(3H,s), 0.02(3H,s), 0.06(3H,s), 0.08(3H,5), 0.82(9Hs), 0.88(9HLs), 1.30(3H,d,J=6.6), 3.78(1H,dd,J=4.6,4.3), 3.93(1H,m), 4.33 (1H,dd,J=4.9,4.6), 5.67(1H,d,J=5.0), 6.67(1H,br.s), 7.87(2H,br 5). (ب) إلى محلول مقلب من 0'— ديوكسي-"؛"- مكرر-0-(:©- بوتيل ثنائي ميثيل سيليل)-*0- أيودوسيتيدين YY) مجم؛ lle ١7 جزئ جرامي) في يا11:0© Y) ملليلتر)؛ يضاف عند درجة Ye حرارة الغرفة تحت جو Ar بيريدين AE) ميكرولتر؛ lla ١ جزئ جرامي)؛ AE NN ميثيل أمينو- بيريدين (1 مجم؛ 0.06 مللي جزئ جرامي)؛ ny بنتيل كلوروفورمات )90 ميكرواتر؛ 7 مللي جزئ جرامي). بعد التقليب لمدة 9+0 دقيقة؛ يقسم خليط التفاعل بين (SLE كلوروميثان وماء وتفصل الحالة العضوية وتستخلص الحالة المائية مع ١٠١( CHCl ملليلتر X 4). تغسل الحالة العضوية المتحدة مع ماء ومحلول ملحي؛ تجفف فوق 140504 وترشح. تتبخر المادة vo المرشحة تحت ضغط مخفض. ينقى المنتج الخام بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي على sala) SiO; تصفية: [EtOAc 77١ «- هكسان) لإعطاء 7؛"- مكرر-0-(16- بوتيل St ay
اد ميثيل سيليل)-0'- ديوكسي-*- أيودو-*17-(0- بنتيل أوكسي كربونيل) سيتيدين كمادة صلبة متبلورة عديمة اللون. cana ١7,4( الإنتاجية 791). FAB-MS: (m/z) 696 [M+H]" "H-NMR: (270MHz, DMSO-ds): § 0.00(3H,s), 0.03(3H,s), 0.05(3H,s), 0.07(3H,s), 0.77(9H,s), 0.81(9H,s), 1.20-1.27(10H,m), 1.46-1.55(2H,m), 3.74(1H,dd,]=4.6,4.6), ° 3.80-4.01(3H,m), 4.37(1H,dd,J=4.5,4.6), 5.55(1H,d,J=4.6), 7.92(1H,s), 11.70 (1H,br.s). EY Jha تحضير 7" مكرر-0-(:6- بوتيل ثنائي ميثيل سيليل)-*'- fo Soin ميثيل سيليل)- إيثينيل]-*7<-(0- بنتيل أوكسي كربونيل) سيتيدين 3'-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5-[ (trimethylsilyl)-ethynyl |-N*-(n- Ye '2 pentyloxycarbonyl) cytidine إلى محلول من tert)-0- 5 Se —VY بوتيل ثنائي ميثيل سيليل)-*'- pu Sgn —0— أيودو-*14-(0- بنتيل أوكسي كربونيل) سيتيدين VT) مجم؛ 0,٠8 مللي جزئ جرامي) في (lille Y) CHoCly و2427 )¥ مليلتر) ٠7( Cul مجم؛ 0٠067 مللي جزئ جرامي)؛ vo يضاف .2000010:(:01 (1, aaa 0077 مللي جزئ جرامي)؛ وثلاثي ميثيل سيليل أسئيلين OAT) ميكرولتر؛ 4 مللي جزئ جرامي) ويقلب لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة تحت جو Ar في ظلام. يركز خليط التفاعل تحت ضغط مخفض وتذاب المادة المتخلفة في Yo) EtOAc : ملليلتر oF x تغسل مع EDTA02Na مائي 77 ٠١( ملليلتر (YX ماء ومحلول ملحي؛ تجفف فوق ,118450 وترشح. تتبخر المادة المرشحة تحت ضغط مخفض. ينقى المنتج الخام بواسطة © تحليل كروماتوجرافي وميضي على SiO; (مادة تصفية: -n [ETOAC 79٠١ هكسان) لإعطاء -tert)-0- 5 0S -" بوتيل ثنائي ميثيل سيليل)-5"- ديوكسي-©-[(إثلاثي ميثيل سلليل)- إيثينيل]-*17-(8- بنتيل أوكسي كربونيل) سيتيدين كمادة صلبة متبلورة عديمة اللون. TY) مجم؛ الإنتاجية 777). : ه6880 FAB-MS: (m/z) 666 [M+H]", "H-NMR: (270MHz; DMSO-d6): 5 -0.18(3H,s), -0.16(3H,s), -0.14(31Ls), - Yo 0.12(3H,s), 0.00(9H,s), 0.64(SH,s), 0.65(3H,s), 0.67(9H,s), 1.01(4H,m), افق
£1 1.14(3H,d,J=6.6), 1.40(2H,m), 3.58(1H,t,J=4.9), 3.79(1H,m), 3.87(2H,m), 4.20(1H,m), 5.43(1H,d,J=3.6), 7.88(1HLbr 5). مثال “Y= San -'# EY مكرر-0-(©6- بوتيل ثنائي ميثيل (ibis —0— سيانو سيتيدين 5'-deoxy-2',3'-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5-cyanocytidine إلى محلول مقلب من #'- ديوكسي-707"- مكرر-(161-0- بوتيل ثنائي ميثيل سيليل أوكسي)-*©- أيودوسيتيدين cae VOY) 777 مللي جزئ جرامي) في DMF )© ملليلتر) يضاف عند درجة حرارة الغرفة YET) NaCN مجم؛ ١,7 مللي جزئ جرامي). بعد التقليب لمدة يوم واحد؛ يركز خليط التفاعل تحت ضغط مخفض. يذاب المنتج الخام في (BtOAC وبعدئذ يغسل مع ماء ومحلول ملحي. تجفف المادة المستخلصة فوق 1182507 وترشح. تركز المادة المرشحة ٠ تحت ضغط مخفض. ينقى المنتج الخام بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي على SiO; (مادة تصفية: (EtOAc لإعطاء 8- ديوكسي<-"'؛7"- مكرر-0-(:6- بوتيل ثنائي ميثيل سيليل)-0- سيانو سيتيدين كمادة صلبة بلون أصفر باهت. 71,١( مجم الإنتاجية 707( FAB-MS: (m/z) 481 [M+H]" "H-NMR: (270MHz; DMSO-ds): 6 -0.04(3H,s), 0.00(3H,s), 0.02(3H,s), 0.76(%9H,s), م 5.65 0.82(9H,s), 1.21(3H,d,J=6.3), 3.81(1H,m), 4.05(1H,t,J=5.0), 4.71(1H,,]=5.0), (1H,d,J=5.3), 6.41(1H,s), 7.69(1H,br.s), 7.85(1H,br.s). مثال ؛؟؛: تحضير YY ثنائي-0- Sg —to— id —0— فينيل سيتيدين 3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-vinylcytidine '2 إلى محلول من 07؟- ثنائي-0- أستيل -0'- mom Se أيودو سيتيدين )1,1 جم 3,17 Ye مللي جزئ جرامي) في ٠١ DMF ملليلتر يضاف تحت جو Ar عند درجة حرارة الغرفة 1V) Pd2(dba); مجم؛ ١.0/5 مللي جزئ جرامي) Y= DU = فوريل فوسفين AO) مجم؛ 1 مللي جزئ جرامي) وثلاثي-0- بوتيل (فينيل) ستانان (١,؟ ملليلترء 1,918 مللي جزئ جرامي). بعد التقليب لمدة ١9 ساعة؛ يضاف إلى خليط التفاعل ثلاثي-0- بوتيل (Ji) ستانان lle 7,91 bike YY) جزئ جرامي)؛ وبعدئذ ly خليط التفاعل إلى 8٠؟"مئوية مع التقليب Yo المدة YE ساعة. يزال المذيب بالشفط؛ وتنقى المادة المتخلفة على عمود من هلام سليكا (مادة تصفية: أسيتات إينيل- وا116011:011:0 = 0:96( لإعطاء 07:"- ثنائي-0- أسئيل-ه- ديوكسي-©- فينيل سيتيدين YF) 1,0 جم؛ 797) كمادة صلبة عديمة اللون: و
ا MS: FABMS: (m/z) 338[M+H]+ H-NMR: (270MHz; DMSO-d6): 5 1.33(3H,d,J=6.3), 2.05(3H,s), 2.06(3Hs), 4.05(1H,quin.,J=6.3), 5.14(1H,d,J=10.8), 5.16(1H,,J=6.6), 5.54(1H,d,]=17.2), 5.53(1H,dd,J=6.9,5.9), 5.73(1H,d,J=4 3), 6.55(1H,dd,J=17.2,10.8), 7.20(1H,br.s), 7.57(1H,br.s), 7.88(1H,s). o مثال 10 تحضير 10 ديوكسي-*- فينيل سيتيدين 5'-deoxy-5-vinylcytidine إلى محلول من YY ثنائي-0- أستيل-6'- ديوكسي-*- فينيل سيتيدين ١١١1( مجم 3,14 مللي جزئ جرامي) في ميثانول © ملليلتر يضاف عند درجة حرارة الغرفة ١ NaOH عياري ١,97 lll YY) ٠ مللي جزئ جرامي). بعد التقليب baad ساعة واحدة؛ يضاف إلى خليط التفاعل 1101 ١ عياري (حوالي ١.7 ملليلتر)؛ وبعدئذ يركز خليط التفاعل تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة إستخلاص الحالة الصلبة (MEGA Bond Elute LRC) مادة تصفية: 0 إلى ¢V:Y= MeOH :H;0 خطوة متدرجة) لإعطاء ©'- ديوكسي-*- فينيل سيتيدين AY) مجم؛ 7548) كمادة صلبة عديمة اللون. MS: LC-MS: (m/z) 253.9 [M+H]+ vo H-NMR: (270MHz; DMSO-d6): d 1.29(3H,d,J=6.3), 3.68(1H,m), 3.86(1H,m), 4.08(1H,m), 4.97(1H,d,J=5.9), 5.12(1H,d,J=11.1), 5.28(1H,d,J=5.3), 5.50(1H,d,J= 5.70(1H,d,J=3.6), 6.58(1H,dd,J=11.1,17.2), 7.10(1H,br 5), 7.42(1H,br.5), 7.64 ,)17.2 (1H,s). 7 توضح الأمثلة التالية مستحضرات دوائية تحتوي على مركب متوفر بواسطة الإختراع الحالي. مثل )( تصنع بطريقة معروفة بذاتها كبسولات جيلاتين متشابك يحتوي كل منها على المقومات التالية: = ديوكسي-*- إيثينيل-*74-(- بنتيل أوكسي كربونيل)- سيتيدين ٠ مجم 5-Deoxy-5-ethynyl-N*-(n-pentyloxycarbonyl)-cytidine لاكتوز Ve Lactose مجم نشا ذرة YO Corn starch مجم إستيارات مغنسيوم ١ Magnesium stearate مجم كروس بوفيدون f Crospovidone مجم ٠ 0 مجم افق
ب مثال (ب) تصنع بطريقة معروفة بذاتها كبسولات جيلاتين متشابك يحتوي كل منها على المقومات التالية: 0'— ديوكسي-*- فلورو-*11-(0- بنتيل أوكسي كربونيل)- سيتيدين ٠ مجم 5'-Deoxy-5 -fluoro-N*-(n-pentyloxycarbonyl)-cytidine ديوكسي-*- إيثينيل-*15-(0- بنتيل أوكسي كربونيل)- سيتيدين ٠ مجم 5'-Deoxy-5-ethynyl-N*-(n-pentyloxycarbonyl)-cytidine لاكتوز Vo Lactose مجم Lis ذرة YO Corn starch مجم إستيارات مغنسيوم ١ Magnesium stearate مجم كروس بوفيدون f Crospovidone مجم ١٠ مجم مثال )=( تصنع بطريقة معروفة بذاتها أقراص يحتوي كل منها على المقومات التالية: -٠ ديوكسي-*- إيثينيل-*14-(- بنتيل أوكسي كربونيل)- سيتيدين ٠ مجم 5'-Deoxy-5 —ethynyl-N*-(n-pentyloxycarbonyl)-cytidine لاكتوز Vo Lactose مجم إستيارات مغنسيوم Magnesium stearate ¥ مجم كروس بوفيدون Crospovidone ا مجم بوفيدون ٠ Povidone مجم مجم ° عند الضرورة؛ يغلف القرص بغشاء مع هيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز chydroxypropylmethyl cellulose تالك talc ومادة ملونة. dba )3( تصنع بطريقة معروفة بذاتها أقراص يحتوي كل منها على المقومات التالية: =o ديوكسي-*- فلورو-"14-(0- بنتيل أوكسي كربونيل)- سيتيدين ٠ مجم 5'-Deoxy-5-fluoro-N*-(n-pentyloxycarbonyl)-cytidine 0'— ديوكسي-#- إيثينيل-*17-(0- بنتيل أوكسي كربونيل)- سيتيدين ٠ مجم 5'-Deoxy-5 —ethynyl-N*-(n-pentyloxycarbonyl)-cyti dine لاكتوز Ve Lactose مجم إستيارات مغنسيوم Magnesium stearate ؟ مجم كروس بوفيدون Crospovidone ا مجم بوفيدون ٠ Povidone مجم تم مجم عند الضرورة؛ يغلف القرص بغشاء مع هيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز chydroxypropylmethyl cellulose ٠ تالك talc ومادة ملونة. باحق
Claims (1)
- عناصر الحماية compound بكرم-١ ١ متمثل في الصيغة العامة (1): 2 اليم 7 1م A N | 0 HaC 0 | 0OR! Y ملم¥ حيث يكون R! هو ذرة هيدروجين hydrogen atom أو مجموعة قابلة للتحلل المائي بسهولة تحت؛ شروط فسيولوجية؛ يكون R? هو ذرة هيدروجين chydrogen atom أو مجموعة -CO-OR*٠ [حيث يكون RY هو مجموعة هيدروكربون hydrocarbon مستقيمة أو متفرعة مشبعة أو غير1 مشبعة تتكون من ١ إلى V0 ذرة كربون atom 68:000؛ أو مجموعة من الصيغة 1-.(وت0)-v (التي فيها يكون Y هو هكسيل دائري cyclohexyl أو فنيل phenyl هذه المجموعات قد تستبدل A أحاديا أو ثنائيا بواسطة Cg الكيل Craalkyl أو Cry الكوكسي ¢Craalkoxy يكون © هو sre4 صحيح من صفر إلى 4)]؛ يكون 183 هو ذرة هيدروجين chydrogen atom برومو bromo ٠ أيودو dodo سيانو cyano مجموعة Craalkyl JSD Cig [التي قد تستبدل مع ذرة (ذرات) ١ هالوجين [halogen atom(s) مجموعة فينيل vinyl أو مجموعة إيثينيل ethynyl [التي قد تستبدل ٠" مع ذرة (ذرات) هالوجين chalogen atom(s) بر الكيل انوالمرع؛ الكيل دائري «cycloalkyl ٠ . أرالكيل caralkyl أو حلقة أروماتية aromatic ring التي قد يكون لها ذرة (ذرات) مغايرة hetero atom(s) ٠4 واحدة أو أكثر]؛ بشرط أن ع و23 لايعنيان ذرة هيدروجين hydrogen atom في نفس ve الوقت.٠١ 7-مركب 000000000 من عنصر الحماية ١؛ حيث يكون 183 هو ذرة هيدروجين chydrogen atom Y برومو bromo أيودو 50 ثلاثي فلوروميثيل trifluoromethyl 1 إيثيل cethyl بروبيل «propyl سيانى ccyano فينيل -١ evinyl كلوروفيتيل ¢1-chlorovinyl1 إيثينيل cethynyl بروب-١- ينيل cprop-1-ynyl بوت-١- ينيل cbut-1-ynyl بنت-١- ينيل ° نيص 1 تادعم هكس-١- ينيل hex-1-ynyl أو» برومو إيثينيل bromoethynylcompound GS je=Y ٠١ من عنصر الحماية ١ أو ؟ ينتقى من المجموعة المتكونة من:nav on«5'-deoxy-S-ethynylcytidine سيتيدين Jaf - ديوكسي-» —'0 Y¥ 0'— ديوكسي-5- بروب-١- ينيل سيتيدين «5'-deoxy-5-prop-1-ynylcytidine1 © بوت-١- ينيل -*'- ديوكسي سيتيدين «5-but-1-ynyl-5'-deoxycytidine0 0'— ديوكسي-*- بنت-١- ينيل سيتيدين «5'-deoxy-5-pent-1-ynylcytidine1 0'— ديوكسي —0— هكس-٠١- ينيل سيتيدين «5'-deoxy-5-hex-1-ynylcytidine7 0'— ديوكسي-5- أيودو سيتيدين «5'-deoxy-5-iodocytidine«5-bromo-5'-deoxycytiding برومو-5'- ديوكسي سيتيدين —© A—'0—(Jsid 5 5 5lS -١(-٠ 4 ديوكسي سيتيدين «5-(1-chlorovinyl)-5'-deoxycytidine ٠١ 0'— ديوكسي-#- فينيل سيتيدين ¢5'-deoxy-5-vinyleytidin ul 2 -5 ١١ =0— ثلاثي فلوروميثيل سيتيدين «5'-deoxy-5-trifluoromethylcytidine VY 0— سيانو-#'- ديوكسي سيتيدين «5-cyano-5'-deoxycytidine ww 0'— ديوكسي-11-(0- بنتيل أوكسي كربونيل) سيتيدين؛ 5'-deoxy-N*-(n-pentyloxycarbonyl)cytidine, Vi ب 10 ديوكسي-"15-(8- بنتيل أوكسي كربونيل)-*- بروب-١- ينيل سيتيدين؛ 5'-deoxy-N*-(n-pentyloxycarbonyl)-5-prop-1-ynylcytidine, 1 1 0 بوت-١- ينيل —o= ديوكسي-*15-(8- بنتيل أوكسي كربونيل) سيتيدين؛ 5-but-1-ynyl-5 '"_deoxy-N"-(n-pentyloxycarbonyl)cytidine, VA =e 1s ديوكسي-*- بنت-١- on) N diy بنتيل أوكسي كربونيل) (oman 5'-deoxy-5-pent-1 ~ynyl-N*-(n-pentyloxycarbonyl)cytidine, Ye =e © ديوكسي-*- هكس-١- Ndi )0 بنتيل أوكسي كربونيل) سيتيدين؛ 5'-deoxy-5-hex-1-ynyl-N*-(n-pentyloxycarbonyl)cytidine, YY YY 10 ديوكسي-©- 525 -n)-N- بنتيل أوكسي كربونيل) سيتيدين 5'-deoxy-5-iodo-N*(n-pentyloxycarbonyl)cytidine, Ye Yo 0— 5053 =0'— ديوكسي-*17-(0- بنتيل أوكسي كربونيل) سيتيدين؛ 5-bromo-5'-deoxy-N*-(n-pentyloxycarbonyl)cytidine, 1 -١(-5 Tv كلوروفينيل)-*'- ديوكسي-"17-(0- بنتيل أوكسي كربونيل) سيتيدين؛ 5-(1-chlorovinyl)-5'-deoxy-N*-(n-pentyloxycarbonyl)cytidine, YA14yv o)va *-(إيثوكسي (Ji sa 0S —0'— ديوكسي-* - فينيل سيتيدين» N*-(ethoxycarbonyl)-5'-deoxy-5-vinylcytidine, ve N)-N- pS 50 ='0 9 بروبوكسي (dis =0— فينيل سيتيدين؛ 5'-deoxy-N*-(n-propoxycarbonyl)-5-vinylcytidine, rv -n)-N* TY بوتوكسي (sisi S 0'— ديوكسي-#- فينيل سيتيدين؛ N*-(n-butoxycarbonyl)-5'-deoxy-5-vinylcytidine, Ye -n)-N- gus gp 10 re بنتيل أوكسي (iin S —0— فينيل سيتيدين؛ 5'-deoxy-N*-(n-pentyloxycarbonyl)-5-vinylcytidine, 1 ry *-(بنزيل أوكسي كربونيل)-*'- ديوكسي-*- فينيل سيتيدين؛N*-(n-benzyloxycarbonyl)-5'-deoxy-5-vinylcytidine, YA ثلاثي فلوروميثيل سيتيدين» —o— (Jig 8 ديوكسي-11-(0- بنتيل أوكسي —'0 Ya5'-deoxy-N"*-(n-pentyloxycarbonyl)-5-trifluoromethylcytidine, 3 -٠ 3 سيانو-#'- ديوكسي-*17-(0- بنتيل أوكسي كربونيل) سيتيدين؛-cyano-5'-deoxy-N*-(n-pentyloxycarbonyl)cytidine, 7 5 ev ©" ديوكسي-»- إيثينيل-*17-(ميثوكسي كربونيل) سيتيدين؛5'-deoxy-5 —ethynyl-N*-(methoxycarbonyl)cytidine, tt كربونيل)-*- إيثينيل سيتيدين؛ SA) NES =e to 5'-deoxy-N*-(ethoxycarbonyl)-5-ethynylcytidine, £1 ديوكسي-*- إيثينيل-*11-(8- بروبوكسي كربونيل) سيتيدين؛ —'0 ty5'-deoxy-5-ethynyl-N*-(n-propoxycarbonyl)cytidine, 8 4 0'— ديوكسي-©- إيثينيل-*11-(أيزوبروبوكسي كربونيل) سيتيدين»5'-deoxy-5 -ethynyl-N*-(isopropoxycarbonyl)cytidine, on إيثينيل سيتيدين؛ —0— gu 303 0 (isa 8 بوتوكسي -n)-N* ١ N*-(n-butoxycarbonyl)-5'-deoxy-5-ethynylcytidine, oY إيثينيل-*17-(أيزوبوتوكسي كربونيل) سيتيدين؛ —0— pS gna —'0 ov5'-deoxy-5 _ethynyl-N*-(isobutoxycarbonyl)cytidine, of إيثينيل-*14-(8- بنتيل أوكسي كربونيل) سيتيدين؛ 0 aS gy —'0 00 av oY 5'-deoxy-5-ethynyl-N*-(n-pentyloxycarbonyl)cytidine, ol إيثينيل-*11-[(7- بروبيل بنتيل أوكسي) كربونيل] سيتيدين؛ —0- aS gin —'0 ov 5'-deoxy-5-ethynyl -N*-[(2-propylpentyloxy)carbonyl]cytidine, oA إيثينيل-*17-(أيزوبنتيل أوكسي كربونيل) سيتيدين» —0— ou gp —'o 04 5'-deoxy-5-ethynyl-N*-(isopentyloxycarbonyl)cytidine, 1. ميثيل بنتيل أوكسي) كربونيل] سيتيدين» —Y)IN did omni 5'-deoxy-5-ethynyl-N*-[(2-methylpentyloxy)carbonyl]cytidine, 21 (يثينيل-*14-[(”- ميثيل بنتيل أوكسي) كربونيل] سيتيدين؛ —0 ul ga —'0 1 5'-deoxy-5 —ethynyl-N*-[(3-methylpentyloxy)carbonyl]cytidine, 6 ب 0 ديوكسي-*- إيثينيل-*11-(«- هكسيل أوكسي كربونيل) سيتيدين؛ 5'-deoxy-5-ethynyl-N*-(n-hexyloxycarbonyl)cytidine, 11 ديوكسي-*11-[(7- إيثيل بوتيل) أوكسي كربونيل]-*- إيثينيل سيتيدين؛ -٠ wv 5'-deoxy-N*-[(2-ethylbutyl)oxycarbonyl]-5-ethynylcytidine, A إيثيل هكسيل) أوكسي كربونيل]-©- إيثينيل سيتيدين —Y)-N*- Sgn 0 14 5'-deoxy-N"*-[(2-ethylhexyl)oxycarbonyl]-5-ethynylcytidine, Ve إيثينيل-*17-[(7- فنيل إيثوكسي) كربونيل] سيتيدين؛ —o- pS ua —'0 a 5'-deoxy-5-ethynyl-N*-[(2-phenylethoxy)carbonyl]cytidine, VY دائري أوكسي كربونيل)-*'- ديوكسي-*- إيثينيل سيتيدين؛ Jana) -N vy N*-(cyclohexyloxycarbonyl)-5'-deoxy-5-ethynylcytidine, ve *-[(هكسيل دائري ميثوكسي) كربونيل]-*'- ديوكسي-* - إيثينيل سيتيدين؛ vo N*-[(cyclohexylmethoxy)carbonyl]-5'-deoxy-5-ethynylcytidine, v1 ديوكسي-*- إيثينيل-*7<7-(نيوبنتيل أوكسي كربونيل) سيتيدين؛ 10 vy S'-deoxy-5 —ethynyl-N*-(neopentyloxycarbonyl)cytidine, YA ديوكسي-"17-[(7؛7- ثنائي ميثيل بوتوكسي) كربونيل]-*- إيثينيل سيتيدين؛ 0 va 5'-deoxy-N*[(3,3-dimethylbutoxy)carbonyl]-5-ethynylcytidine, As ديوكسي-*- إيثينيل-*17-(8- بروبوكسي كربونيل) سيتيدين» ='0=(Jfiud ثنائي-0- -" A 2' 3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-ethynyl-N*-(n-propoxycarbonyl)cytidine, AYا oyTY AY ثنائي-0- ital =0'— ديوكسي-*- -n)-N didi بنتيل أوكسي كربونيل) سيتيدين؛2',3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5 —ethynyl-N*-(n-pentyloxycarbonyl)cytidine, At(Opin ديوكسي-*- فينيل —'0= ial ثنائي-0- YY Ao2' 3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-vinylcytidine, AYY AY ثنائي-0- أستيل-*11-(إيتوكسي كربونيل)-*"- ديوكسي-*- فينيل سيتيدين؛2' 3'-di-O-acetyl-N*-(ethoxycarbonyl)-5'-deoxy-5-vinylcytidine, AA—¥'Y A ثنائي-0- أستيل -5'- ديوكسي-"14-(8- بروبوكسي (dis S 0 فينيل سيتيدين؛2',3'-di-O-acetyl-5 '_deoxy-N*-(n-propoxycarbonyl)-5-vinylcytidine, a.5 "- ثنائي-0- أستيل-*17-(8- بوتوكسي كربونيل)-*'- 33 nS —0— فينيل سيتيدين؛2' 3'-di-O-acetyl-N*-(n-butoxycarbonyl)-5'-deoxy-5-vinylcytidine, ayav - ثنائي-0- -n)-N- ou 3 —'0= Jal بنتيل أوكسي (sig S —0— فينيل سيتيدين؛2'3'-di-O-acetyl-5 .deoxy-N*-(n-pentyloxycarbonyl)-5-vinylcytidine, at4 "- ثنائي-0- أستيل-*17-(بنزيل أوكسي كربونيل)-*'- ديوكسي-*- فينيل (Onin2,3 -01-0 -acetyl-N*-(benzyloxycarbonyl)- 5'-deoxy-5-vinylcytidine, a1av 0'— ديوكسي-*- إيثينيل-17-(8- ديسيل أوكسي كربونيل) سيتيدين؛5'-deoxy-5 -ethynyl-N*-(n-decyloxycarbonyl)cytidine, aATY )1-N"- dally =O pun as ثنائي ميثيل هكسيل دائري أوكسي) كربونيل] سيتيدين؛ 5'-deoxy-5-ethynyl-N*-[(2,6-dimethylcyclohexyloxy)carbonyl]cytidine, Yeo ٠١ 0'— ديوكسي-» - إيثينيل-*17-(بنزيل أوكسي كربونيل) سيتيدين؛ 5'-deoxy-5-ethynyl-N*-(benzyloxycarbonyl)cytidine, YoY er ©" ديوكسي-*- إيثينيل-*38-[(١- أيزوبروبيل-1- ميثيل- بروبوكسي)- كربونيل] سيتيدين؛ 5'-deoxy-5-ethynyl-N*-[( 1-isopropyl-2-methyl-propoxy)-carbonyl]cytidine, Vat Vee 0'— ديوكسي-*- إيثينيل-*17-[(7- ميثوكسي بنزيل أوكسي)- كربونيل] سيتيدين. 5'-deoxy-5-ethynyl-N*-[(3 -methoxybenzyloxy)-carbonyl]cytidine. yon ٠١" -4-مركب compound كما تحدد في عنصر الحماية Yo) أو ؟ للإستخدام في علاج دوائي.١ *-مركب compound كما تحدد في عنصر الحماية Yo) أو * للإستخدام في معالجة ورم.14Vv of تشتمل على مركب كما تحدد في عنصر pharmaceutical composition دوائية ةبيكرت-١ ١ ؟ أو 3 كمقوم نشط. ١ الحماية لمعالجة ورم تشتمل على مركب كما تحدد في pharmaceutical composition “7-تركيبة دوائية 0١ مقوم نشط. Jeg أو ؟ YO) عنصر الحماية Y Yo) تشتمل على مركب من عنصر الحماية pharmaceutical composition +-تركيبة دوائية ١ أو مشتق منها. S-fluorouracil أو * و#- فلورويوراسيل ¥ S-fluorouracil حيث ينتقى 0— فلورويوراسيل (A من عنصر الحماية composition 4-تركيبة ١ أو مشتق منه من المجموعة المتكونة من: Y رباعي هيدروفيريل) يوراسيل؛ -”7(-١-ورولف —o 1 5-fluoro-1-(2-tetrahydrofuryljuracil, ¢ فلورويوراسيل؛ —0— (sia S هكسيل أوكسي -n)=) ° 1-(n-hexyloxycarbonyl)-5-fluorouracil, 1 فلورويوريدين» —O— oS gua 10 ل 5'-deoxy-5-fluorouridine, A ديوكسي-* - فلورو-"17-(8- بروبوكسي كربونيل) سيتيدين؛ =o 9 5'-deoxy-5-fluoro-N*-(n-propoxycarbonyl)cytidine, Ye بوتوكسي كربونيل)-*'- ديوكسي-*- فلوروسيتيدين؛ -0)-N* ١ N*-(n-butoxycarbonyl)-5'-deoxy-5-fluorocytidine, VY ديوكسي-*- فلورو-*11-(0- بنتيل أوكسي كربونيل) سيتيدين؛ =o ٠ 5'-deoxy-5-fluoro-N*-(n-pentyloxycarbonyl)cytidine, Vi ديوكسي-©- فلورو-*11-(أيزوبنتيل أوكسي كربونيل) سيتيدين؛ =o vo 5'-deoxy-5-fluoro-N*-(isopentyloxycarbonyl)cytidine, 1 ديوكسي-*- فلورو-"77-(- هكسيل أوكسي كربونيل) سيتيدين؛ —'o VY 5'-deoxy-5-fluoro-N*-(n-hexyloxycarbonyl)cytidine, VA فلورو سيتيدين؛ =n S ديوكسي-*77-[(؟- إيثيل بوتيل) أوكسي 10 4 5'-deoxy-N*-[(2-ethylbutyl)oxycarbonyl]-5-fluorocytidine, أ ديوكسي-#- فلورو-*11-[(7- فنيل إيثوكسي) كربونيل] سيتيدين؛ -5 7 ay005'-deoxy-5-fluoro-N*-[(2-phenylethoxy)carbonyl]cytidine, 77 بق *-[(هكسيل دائري ميثوكسي) 0-558 ديوكسي-*- فلورو سيتيدين؛ N*[(cyclohexylmethoxy)carbonyl]-5'-deoxy-5-fluorocytidine, YE ديوكسي-*- فلورو-*11-(نيوبنتيل أوكسي كربونيل)- سيتيدين» —'0 Yo5'-deoxy-5 ~fluoro-N*-(neopentyloxycarbonyl)-cytidine, 1 VT) NE iS ga 10 7 = ثنائي ميثيل بوتوكسي) كربونيل]-5- فلورو سيتيدين؛ 5'-deoxy-N*-[(3,3-dimethylbutoxy)carbonyl]-5-fluorocytidine, YA Ya 10 ديوكسي-*- فلورو-117-(؛*- ثنائي ميثيل بنزويل) سيتيدين؛5'-deoxy-5-fluoro-N*-(3,5-dimethylbenzoyl)cytidine, Y. فلورو-*17-(؛*- ثنائي كلورو بنزويل) سيتيدين» mo uC ga 10 9 5'-deoxy-5 ~fluoro-N*-(3,5-dichlorobenzoyl)cytidine, YY ديوكسي-*- فلورو-*17-(0- بنتيل أوكسي كربونيل) سيتيدين. —'0— (inl ثنائي-0- ١ TY 2',3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-3 -fluoro-N*-(n-pentyloxycarbonyl)cytidine. vi-٠١ ١ تركيبة دوائية pharmaceutical composition من عنصر الحماية A لمعالجة ورم.-١١ ١ إستخدام مركب كما تحدد في عنصر الحماية ١١ ؟ أو * في تصنيع دواء لمعالجة ورم.-١١ ١ مجموعة )10 تشتمل على تركيبة دوائية pharmaceutical composition تحتوي Y على مركب كما تحدد في عنصر الحماية Y SY) كمقوم نشط و تركيبة دوائية pharmaceutical composition ¥ تحتوي على 0— فلورويوراسيل 5-fluorouracil أو مشتق £ منها كمقوم نشط.(1) لتصنيع مركب متمثل في الصيغة العامة process عملية VF)2 ين 3 8 :0 م 0 00 بن H OR’ . وام av onحيث يكون ل18 هو ذرة هيدروجين hydrogen atom أو مجموعة قابلة للتحلل المائيبسهولة تحت شروط فسيولوجية؛ يكون 187 هو ذرة هيدروجين chydrogen atom أو مجموعة-CO-OR’ . [حيث يكون RY هو مجموعة هيدروكربون hydrocarbon مستقيمة أو متفرعة1 مشبعة أو غير مشبعة تتكون من ١ إلى V0 ذرة كربون ccarbon atom أو مجموعة منy الصيغة 77-.(ه011)- (التي فيها يكون 57 هو هكسيل دائري cyclohexyl أو فنيل «phenyl هذهA المجموعات قد تستبدل أحاديا أو ثنائيا بواسطة Cpg الكيل Craalkyl أو Cig الكوكسي¢Crusalkoxy 9 يكون « هو عدد صحيح من صفر إلى 4)]؛ يكون RY هو ذرة هيدروجين <hydrogen atom ye برومو bromo أيودو cCyano sili iodo مجموعة بر الكيل Cyaalkyl 1) [التي قد تستبدل مع ذرة (ذرات) هالوجين [halogen atom(s) مجموعة VY فينيل vinyl أو مجموعة إيثينيل ll] ethynyl قد تستبدل مع ذرة (ذرات) هالوجين chalogen atom(s) VY مر الكيل «Crqalkyl الكيل داري cycloalkyl أرالكيل «aralkyl أو Ve حلقة أروماتية aromatic ring التي قد يكون لها 3,3 (ذرات) مغايرة hetero atom(s) واحدة Ve أو أكثر]؛ بشرط أن 182 RS لايعنيان ذرة هيدروجين hydrogen atom في نفس الوقت. 1 التي تشتمل على: VY (أ) من أجل مركب من الصيغة العامة (1) حيث يكون RY 182 و82 متماثلين كما تحدد أعلاه؛ 1A تفاعل مركب متمثل في الصيغة (IT)وبال N 2 88 ل وه 1 H vy (I) ’ PO Op! a ص حيث يكون P! هو مجموعة حماية هيدروكسي chydroxy ويكون R? هو نفسه كما تحدد eel ©“ مع مركب متمثل في الصيغة العامة (IIT) R40COX 01) 4 7 حيث يكون RY هو نفسه كما تحدد أعلاه؛ ويكون X هو كلورو chloro أو bromo ses» TE في وجود قابل حمض؛ ثم؛ عند الضرورة؛ بإزالة مجموعة (مجموعات) الحماية؛ Yo (ب) من أجل مركب متمثل في الصيغة (1)؛ حيث يكون R25 RY متماثلين كما تحدد أعلاه Yt ويكون تع هو de sana إيثينيل ethynyl أو مجموعة فينيل vinyl [التي قد تستبدل مع ذرة اق ov أرالكيل «cycloalkyl الكيل دائري «Craalkyl الكيل Cig chalogen atom(s) (ذرات) هالوجين vv التي قد يكون لها ذرة (ذرات) مغايرة aromatic ring أو حلقة أروماتية aralkyl YA :)17( واحدة أو أكثر]؛ بواسطة تفاعل مركب متمثل في الصيغة hetero atom(s) vs A 2 y INA 1) HAC oN (IV) ® P'O 1 y. و82 متماثلين كما تحدد أعلاه؛ PY حيث يكون 7١ ثم؛ عند «palladium في وجود محفز بلاديوم vinyl أو مشتق فينيل acetylene مع مشتق أستيلين YY برض الضرورة؛ بإزالة مجموعة (مجموعات) الحماية. و82 متماثلين كما تحدد أعلاه RY (ج) من أجل مركب متمثل في الصيغة (1) حيث يكون ve (IV) تفاعل مركب متمثل في الصيغة coyano هو مجموعة سيانو RY ويكون 0 R 2 HN N Nr 4 © ل (Iv) 0 10م opt rt و متماثلين كما تحدد أعلاه؛ P06 ب حيث (مجموعات) de same ثم؛ عند الضرورة؛ بإزالة calkali metal cyanide مع سيانيد فلز قلوي YA الحماية. © و83 متماثلين كما تحدد أعلاه RY (د) من أجل مركب متمثل في الصيغة (1)؛ حيث يكون 0 :)17( تفاعل مركب متمثل في الصيغة hydrogen atom هو ذرة هيدروجين R? ويكون ١ 0 3 ارخا 1 0 0 J 0 71 5106 op! 5 افق oA و83 متماثلين كما تحدد أعلاه؛ PP حيث يكون 1 ثم بالمعالجة cacid acceptor في وجود قابل حمض phosphoryl chloride كلوريد فوسفوريل gat ثم + عند الضرورة؛ بإزالة مجموعة (مجموعات) الحماية. ammonia مع أمونيا io متماثلين كما تحدد R35 R? RY حيث يكون o(T) (ه) من أجل مركب متمثل في الصيغة 32 (VI) أعلاه؛ إقتران مركب متمثل في الصيغة ؛" 8 2 يي . R N صو ان | vi) H $A و83 متماثلين كما تحدد أعلاه؛ R? حيث يكون 4 مع مركب متمثل في الصيغة (711؟): 5 HaC\.© N—OP 1 بأ (Vin P'o op! 5 حيث يكون 0 هو نفسه كما تحدد أعلاه oy ثم عند الضرورة»؛ بإزالة مجموعة (مجموعات) الحماية. Lewis في وجود محفز حمض oY [الذي قد vinyl حيث يكون 13 هو شق فينيل (I) (و) من أجل مركب متمثل في الصيغة ot «cycloalkyl (sls الكيل «Crqalkyl الكيل Cp chalogen يستبدل مع ذرة (ذرات) هالوجين 00 التي قد يكون لها ذرة (ذرات) مغايرة aromatic ring أو حلقة أروماتية caralkyl أرالكيل on و22 متماثلين كما تحدد أعلاه؛ هدرجة حفازة من RY واحدة أو أكثر]؛ يكون hetero atom(s) ov مركب متمثل فى الصيغة (7111؟): oA 82 ٍ > HIN 8 3 vy 0 VIII HG o | (VID PO 1م 04 (الذي قد ethynyl هو شق إيثينيل 183 chydroxy [حيث يكون 7 هو شق حماية- هيدروكسي © بر الكيل أتوالقير0؛ الكيل دائري halogen atom(s) يستبدل مع ذرة (ذرات) هالوجين 14yv oq cycloalkyl ٠ أرالكيل caralkyl أو حلقة أروماتية aromatic ring التي قد يكون لها ذرة (ذرات) TY مغايرة hetero atom(s) واحدة أو أكثر)؛ ويكون R? هو نفسه كما تحدد أعلاه]؛4+ . مع محفز Lindlar ثم؛ عند الضرورة؛ بإزالة شق (شقوق) الحماية. VE ١ مركب compound من عنصر الحماية ١ حيث يحضر بواسطة عملية process من عنصر AY الحماية : ABN الإختراع جوهريا كما هو موصوف هنا من قبل؛ خاصة بالرجوع إلى -١5 ١ و
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97108791 | 1997-06-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA98190103B1 true SA98190103B1 (ar) | 2006-04-18 |
Family
ID=8226859
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA98190103A SA98190103B1 (ar) | 1997-06-02 | 1998-05-26 | مركبات 5‘-ديوكسي-سيتيدين 5 deoxy cytidine -وإستخدامها كعوامل مضادة لورم anti tumor |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6114520A (ar) |
| JP (1) | JP3081185B2 (ar) |
| KR (1) | KR100312899B1 (ar) |
| CN (1) | CN1197871C (ar) |
| AR (1) | AR012878A1 (ar) |
| AT (1) | ATE440854T1 (ar) |
| AU (1) | AU746170B2 (ar) |
| BR (1) | BR9801744A (ar) |
| CA (1) | CA2237368C (ar) |
| CO (1) | CO4940436A1 (ar) |
| CZ (1) | CZ295706B6 (ar) |
| DE (2) | DE69841086D1 (ar) |
| ES (2) | ES2329428T3 (ar) |
| FR (1) | FR2763953B1 (ar) |
| GB (1) | GB2325931B (ar) |
| HR (1) | HRP980290A2 (ar) |
| HU (1) | HU227852B1 (ar) |
| ID (1) | ID19801A (ar) |
| IL (1) | IL124661A0 (ar) |
| IT (1) | ITMI981196A1 (ar) |
| MA (1) | MA26503A1 (ar) |
| MY (1) | MY128985A (ar) |
| NO (1) | NO316609B1 (ar) |
| NZ (1) | NZ330360A (ar) |
| PE (1) | PE79599A1 (ar) |
| PL (1) | PL192832B1 (ar) |
| RS (1) | RS50010B (ar) |
| RU (1) | RU2238278C2 (ar) |
| SA (1) | SA98190103B1 (ar) |
| SG (1) | SG66466A1 (ar) |
| TR (1) | TR199800988A2 (ar) |
| TW (1) | TW584636B (ar) |
| ZA (1) | ZA984478B (ar) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030119724A1 (en) * | 1995-11-22 | 2003-06-26 | Ts`O Paul O.P. | Ligands to enhance cellular uptake of biomolecules |
| EP1057831B1 (en) * | 1999-05-26 | 2004-09-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the preparation of vinyl pyrimidine derivatives |
| AU2002217980A1 (en) | 2000-12-01 | 2002-06-11 | Cell Works Inc. | Conjugates of glycosylated/galactosylated peptide |
| US8318756B2 (en) * | 2004-12-03 | 2012-11-27 | Adherex Technologies, Inc. | Methods for administering DPD inhibitors in combination with 5-FU and 5-FU prodrugs |
| US20060161076A1 (en) * | 2005-01-06 | 2006-07-20 | Diamics, Inc. | Systems and methods for collection of cell clusters |
| US20060189893A1 (en) * | 2005-01-06 | 2006-08-24 | Diamics, Inc. | Systems and methods for detecting abnormal cells |
| WO2009042064A2 (en) | 2007-09-21 | 2009-04-02 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Oligomer-nucleoside phosphate conjugates |
| WO2009094847A1 (fr) * | 2007-12-28 | 2009-08-06 | Topharman Shanghai Co., Ltd. | Dérivé hydroxyle de capécitabine, procédés de préparation et d' utilisation de la capécitabine |
| WO2009082844A1 (fr) * | 2007-12-28 | 2009-07-09 | Topharman Shanghai Co., Ltd | Dérivé hydroxyle de la capécitabine, ses procédés de préparation et ses utilisations pour préparer la capécitabine |
| CN101469008B (zh) * | 2007-12-29 | 2013-08-07 | 上海特化医药科技有限公司 | 卡培他滨羟基衍生物、其制备方法和用于制备卡培他滨 |
| WO2009082846A1 (fr) * | 2007-12-28 | 2009-07-09 | Topharman Shanghai Co., Ltd. | Dérivé hydroxyle de la capécitabine, ses procédés de préparation et ses utilisations pour préparer la capécitabine |
| DK2276774T3 (en) | 2008-03-14 | 2016-11-28 | Retrotope Inc | Drugs that modulate genome methylation. |
| US8603999B2 (en) * | 2008-12-05 | 2013-12-10 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Amphiphile prodrugs |
| GB0907551D0 (en) | 2009-05-01 | 2009-06-10 | Univ Dundee | Treatment or prophylaxis of proliferative conditions |
| CA2777546C (en) * | 2009-10-14 | 2019-11-05 | Adherex Technologies, Inc. | Treating neurotoxicity associated with combinations of 5-fu or its prodrugs and dpd inhibitors |
| CN104926890B (zh) * | 2015-06-04 | 2018-04-03 | 新乡学院 | 一种1,2‑o‑二乙酰基‑3,5‑o‑二苯甲酰基核糖的合成方法 |
| KR20200118827A (ko) | 2018-02-02 | 2020-10-16 | 마베릭스 온콜로지, 잉크. | 젬시타빈 모노포스페이트의 소분자 약물 컨쥬게이트 |
| CN113321694A (zh) * | 2021-06-22 | 2021-08-31 | 药康众拓(江苏)医药科技有限公司 | N4-羟基胞苷衍生物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5726278B2 (ar) * | 1973-03-13 | 1982-06-03 | ||
| GB1561290A (en) * | 1975-10-16 | 1980-02-20 | Nyegaard & Co As | Pyrimid - 2 - ones |
| US4071680A (en) * | 1976-12-20 | 1978-01-31 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5'-Deoxy-5-fluoropyrimidine nucleosides |
| CH633810A5 (en) * | 1978-01-01 | 1982-12-31 | Hoffmann La Roche | Novel nucleosides and process for their preparation |
| US4328229A (en) * | 1978-03-29 | 1982-05-04 | Taiho Pharmaceutical Company Limited | Anti-cancer composition for delivering 5-fluorouracil to cancer tissues |
| JPS5677226A (en) * | 1979-11-27 | 1981-06-25 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | Antitumorigenic agent |
| DE3481172D1 (de) * | 1983-10-26 | 1990-03-08 | Sheldon B Greer | Verfahren und materialien zum empfindlichmachen eines neoplastischen gewebes vor strahlung. |
| US5736531A (en) * | 1987-10-28 | 1998-04-07 | Pro-Neuron, Inc. | Compositions of chemotherapeutic agent or antiviral agent with acylated pyrimidine nucleosides |
| CA1327358C (en) * | 1987-11-17 | 1994-03-01 | Morio Fujiu | Fluoro cytidine derivatives |
| GB9020930D0 (en) * | 1990-09-26 | 1990-11-07 | Wellcome Found | Pharmaceutical combinations |
| ES2124257T4 (es) * | 1991-05-27 | 2012-03-23 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Composición, método y equipo para la estimulación de la actividad antitumoral y para el tratamiento de tumores. |
| DE4123520A1 (de) * | 1991-07-16 | 1993-01-21 | Inst Molekularbiologie Ak | Mittel zur regeneration des blutbildes durch foerderung der leukozytenproliferation |
| TW254946B (ar) * | 1992-12-18 | 1995-08-21 | Hoffmann La Roche | |
| AU671491B2 (en) * | 1992-12-18 | 1996-08-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines |
| WO1994026761A1 (en) * | 1993-05-14 | 1994-11-24 | Pro-Neuron, Inc. | Treatment of chemotherapeutic agent and antiviral agent toxicity with acylated pyrimidine nucleosides |
| DK0719271T3 (da) * | 1993-09-14 | 1997-12-29 | Merrell Pharma Inc | 5-(1-Fluorvinyl)-1H-pyrimidin-2,4-dion-derivater som antineoplastiske midler |
| US5476932A (en) * | 1994-08-26 | 1995-12-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for producing N4-acyl-5'-deoxy-5-fluorocytidine derivatives |
| EP0828508A2 (en) * | 1995-05-26 | 1998-03-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Compositions of interleukin and pyrimidine nucleosides |
-
1998
- 1998-05-04 NZ NZ330360A patent/NZ330360A/xx unknown
- 1998-05-12 CA CA002237368A patent/CA2237368C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-15 SG SG1998001066A patent/SG66466A1/en unknown
- 1998-05-20 AU AU67985/98A patent/AU746170B2/en not_active Expired
- 1998-05-22 AT AT98109318T patent/ATE440854T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-05-22 DE DE69841086T patent/DE69841086D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-22 ES ES98109318T patent/ES2329428T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-25 RS YUP-225/98A patent/RS50010B/sr unknown
- 1998-05-26 DE DE19823484A patent/DE19823484A1/de not_active Ceased
- 1998-05-26 SA SA98190103A patent/SA98190103B1/ar unknown
- 1998-05-26 ZA ZA984478A patent/ZA984478B/xx unknown
- 1998-05-27 IL IL12466198A patent/IL124661A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-28 AR ARP980102474A patent/AR012878A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-05-28 ID IDP980787A patent/ID19801A/id unknown
- 1998-05-29 ES ES009801125A patent/ES2142763B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-29 IT IT98MI001196A patent/ITMI981196A1/it unknown
- 1998-05-29 FR FR9806804A patent/FR2763953B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-29 MY MYPI98002409A patent/MY128985A/en unknown
- 1998-05-29 CZ CZ19981675A patent/CZ295706B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-29 NO NO982473A patent/NO316609B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-05-29 HU HU9801256A patent/HU227852B1/hu unknown
- 1998-05-29 CO CO98030313A patent/CO4940436A1/es unknown
- 1998-06-01 HR HR97108791.1A patent/HRP980290A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-06-01 GB GB9811762A patent/GB2325931B/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-01 BR BR9801744A patent/BR9801744A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-06-01 PE PE1998000438A patent/PE79599A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-01 KR KR1019980020195A patent/KR100312899B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-06-01 MA MA25095A patent/MA26503A1/fr unknown
- 1998-06-01 PL PL326604A patent/PL192832B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-06-01 CN CNB981087256A patent/CN1197871C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-01 RU RU98110369A patent/RU2238278C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-02 TR TR1998/00988A patent/TR199800988A2/xx unknown
- 1998-06-02 TW TW087108626A patent/TW584636B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-02 JP JP10152574A patent/JP3081185B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-01-14 US US09/484,174 patent/US6114520A/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-24 US US09/534,156 patent/US6211166B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA98190103B1 (ar) | مركبات 5‘-ديوكسي-سيتيدين 5 deoxy cytidine -وإستخدامها كعوامل مضادة لورم anti tumor | |
| US6815542B2 (en) | Nucleoside compounds and uses thereof | |
| AU2012223012B2 (en) | Phosphoramidate derivatives of 5 - fluoro - 2 ' - deoxyuridine for use in the treatment of cancer | |
| US7285658B2 (en) | Nucleotide mimics and their prodrugs | |
| EP1027359B9 (en) | Monocyclic l-nucleosides, analogs and uses thereof | |
| EP2739154B1 (en) | Vitamin b6 derivatives of nucleotides, acyclonucleotides and acyclonucleoside phosphonates | |
| JP2005524662A (ja) | ヌクレオシド５’−一リン酸模倣物およびこれらのプロドラッグ | |
| WO2006121820A1 (en) | Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection | |
| IL153379A (en) | 2 '- Dioxy -' 3 - D - Volynyl - ß - L - Cytidine and similar compounds as drug additives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH08501071A (ja) | １，５−アンヒドロヘキシトールヌクレオシド類似体および該類似体の医薬としての使用 | |
| EP1572705A2 (en) | Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors | |
| CA2400370A1 (en) | Nucleoside compounds and uses thereof | |
| JP2004522694A (ja) | ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンおよびピリミド［４，５−ｄ］ピリミジンヌクレオシド | |
| AU2001266927A1 (en) | 3'-prodrugs of 2'-deoxy-beta-L-nucleosides | |
| US6372725B1 (en) | Specific lipid conjugates to nucleoside diphosphates and their use as drugs | |
| CA2108041A1 (en) | Targeted drug delivery via mixed phosphate derivatives | |
| EP0882734B1 (en) | 5'-Deoxy-cytidine derivatives | |
| US7595390B2 (en) | Industrially scalable nucleoside synthesis | |
| CA2064916A1 (en) | Substituted 2', 3'-dideoxy-5-trifluoromethyluridines, processes for their preparation and their use in medicaments | |
| JP3032576B2 (ja) | ヌクレオシドの新規なリン脂質誘導体、それらの製造法、並びに抗ウイルス性医薬としてのそれらの使用 | |
| MXPA98004352A (en) | Derivatives of 5'-desoxicitid | |
| JPH01172384A (ja) | 新規ヌクレオシド誘導体およびこれを含有する抗ウィルス剤 |