CZ167598A3

CZ167598A3 - 5´-Deoxycytidinové deriváty

Info

Publication number: CZ167598A3
Application number: CZ981675A
Authority: CZ
Inventors: Kazuo Hattori; Tohru Ishikawa; Hideo Ishitsuka; Yasunori Kohchi; Nobuhiro Oikawa; Nobuo Shimma; Hitomi Suda
Original assignee: F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date: 1997-06-02
Filing date: 1998-05-29
Publication date: 1998-12-16
Also published as: ID19801A; JP3081185B2; FR2763953B1; NO316609B1; KR100312899B1; ZA984478B; GB2325931A; ES2142763A1; ES2329428T3; HU9801256D0; JPH10330395A; CA2237368A1; IL124661A0; ATE440854T1; SG66466A1; NO982473L; GB9811762D0; CZ295706B6; BR9801744A; RU2238278C2

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká nových 5'deoxvcytidinových derivátů, farmaceutických kompozic, jejich souprav pro pomoc dodávání 5-fluoruracilu selektivně do nádorových tkání a způsobu výroby nových 5'-deoxycytidinových derivátů. ^:

Dosavadní stav techniky

Ačkoli 5-fluoruracil (5-FU) nebo jejich deriváty jsou klinicky užitečnými protinádorovými prostředky pro léčení různých závažných nádorů, obecně nejsou ještě dostatečnými, . pokud jde o jejich účinnost a bezpečnost. Tyto nevýhody jsou zejména způsobeny rychlou inaktivací 5-FU dihydropyrimidindehydrogenasou (DPD) a/nebo nedostatečného dodání 5-FU do nádorových tkání s ohledem na nádorovou selektivitu. Pokusy zvýšit protinádorovou účinnost 5-FU nebo jeho derivátů inhibicí DPD již byly uváděny: současné podávání 5-FU nebo jeho derivátu s DPD inhibitorem jako je uráčil (US patent 4 328 229) 5-ethinyluracil (W092/04901), 5-chlor-2,4-dihydroxypyridin (US patent 5 525 603) atd. Takovéto současné podávání vedlo ke zvýšení protinádorové účinnosti 5-FU nebo jeho derivátů, ale bezpečnostní profil nebyl dost zvýšen vlivem nedostatečné selektivity v dodávání DPD inhibitoru do nádorových tkání (jako důsledek se zvýšila hladina 5-FU jak v nádoru tak v plasmě) .

Na rozdíl od toho, u předloženého vynálezu bylo zjištěno, že současné podávání nového 5'-deoxycytidinového derivátu představeného obecným vzorcem I s 5-FU nebo jeho derivátem vede k významně zvýšené dodávce 5-FU selektivně do nádorových * ·

tkání ve srovnání s kombinací 5-FU nebo jeho derivátu se známým DPD inhibitorem jako je 5-ethinyluracil, a ukazuje významně zvýšenou protinádorovou účinnost u lidských rakovinných xenoimplantátových modelů.

Podstata vynálezu

Vynález se zejména týká nových 5-deoxycytidinových derivátů představených obecným vzorcem ± ^:

kde je atom vodíku nebo skupina snadno hydrolyzovatelná za fyziologických podmínek^

R jě atom vodíku nebo -CO-OR skupina (kde R je nasycena nebo nenasycená přímá nebo rozvětvená uhlovodíková skupina sestávající z 1 až 15 uhlíkových atomů nebo skupina vzorce —(CH^) -Ϊ (kde Y je cyklohexyl nebo fenyl, n je celé číslo od 0 do 4)),

R je atom vodíku, brom, jod, kyan, C^_^alkylová skupina (která může být substituována atomy halogenu), vinylová skupina nebo ethinylová skupina (které mohou být substituovány atomy halogenu), C^_^alkyl;m_f cykloalkylem.

• *

U t.

aralkylem nebo aromatickým kruhem, který může mít 1 nebo více heteroatomů) nebo aralakylová skupina, která může být substituována,

3 z za předpokladu, že R a R neznamenají současně atom vodíku.

Příslušné skupiny obecného vzorce I jsou vysvětleny detailněji následovně.

Vysvětlení R^:

R·^ je atom vodíku nebo skupina snadno hydrolyzovatelná za fyziologického stavu.

Ve výše uvedeném výraz skupina snadno hydrolyzovatelná za fyziologického stavu výhodně znamená acetyl, propionyl, benzoyl, toluoyl, glycyl, alanýl, beta-alanyl, valyl, lysyl a podobně.

Vysvětleni R :

4 4

R je atom vodíku nebo -CO-OR skupina /kde R je nasycená nebo nenasycená přímá nebo rozvětvená uhlovodíková skupina sestávající z 1 až 15 atomů uhlíku nebo skupina vzorce -(CH₂)_n“Y (kde Y je cyklohexyl nebo fenyl, n je celé číslo od 0 do 4)/.

Ve výše uvedené skupině výraz nasycená nebo nenasycená přímá nebo rozvětvená uhlovodíková skupina sestávající z 1 až 15 atomů uhlíku výhodně znamená methyl, ethyl, n-propyl, l-isopropyl-2-raethylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, n-butyl, isobutyl, 2-ethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, 2-propylpentyl, n-hexyl, 2-ethylhexyl, n-heptyl, « · ·

Η • · * ·

Μ *·

n-oktyl, allyl, 2-buten-l-yl, 3-buten-l-yl, 3-penten-l-yl,

4-penten-l-yl, 3-hexen-l-yl, 4-hexen-l-yl, 5-hexen-l-yl, n-.tridecyl a podobně.

Vyraz skupina vzorce —(CH₂) -Y (ve které Y je cyklohexyl nebo fenyl, n je celé číslo od 0 do 4) výhodně znamená cyklohexyl, cyklohexylmethyl ,-l«cyklohexylethyl, 3-cyklohexylpropyl, 4-cyklohexylbutyl, fenyl, benzyl, fenethvl, 3-fenylpropyl, 4-fenylbutyl a podobně. V nejvýhodnějších provedeních sloučenin podle předloženého vynálezu R* znamená n-propyl, n-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexvl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, fenylethyl a cyklchexylmethyl.

Vysvětlení R^:

R je atom vodíku, brom, jod, kyan,. C^_₄alkylova skupina, (která může být substituována atomem nebo atomy halogenů), vinylová nebo ethinylová skupina (která může být substituována atomem nebo atomy halogenů, C^_₄alkylem, cykloakylem, aralkylem nebo aromatickým kruhem, který může mít 1 nebo více heteroatomů) nebo aralkylová skupina, která může být substituována, za předpokladu, že

3

R a R neznamenají současně atom vodíku.

Výše, výraz C^_₄alkylová skupina, která může být substituována atomem nebo atomy halogenů výhodně znamená methyl, trifluormethyl, ethyl, propyl a podobně.

Výraz vinylová nebo ethinylová skupina (která může být substituována atomem nebo atomy halogenů, i_em cykloalkylem, aralkylem nebo aromatickým kruhem, který může mít 1 nebo více heteroatomů) výhodně zanamená vinyl, 1-chlorvinyl, 2-bromvinyl, 2-brom-l-chlorvinyl, ethinyl, prop-l-inyl,

but-l-inyl, pent-l-inyl, hex-l-inyl, 3,3-dimethyl-but-l-inyl, cyklopentylethinyl, cyklohexylethinyl, fenylethinyl, 3-fenylprop-l-inyl, pyrid-2-ylethinyl, imidazol-2-ylethinyl a pod. Nejvýhodnější skupina je ethinyl a jod.

Výraz aralkylová skupina, která může být substituována” výhodně znamená 3-(benzyloxy)benzyl, 3-methoxybenzyl, 3-brombenzyl, 3-methylbenzyl, 3-hydroxybenzyl a podobně.

Výhodné 5'-deoxycytidinové deriváty tohoto vynálezu jsou:

5'-deoxy-5-ethinylcytidin,

5'-deoxy-5-prop-l-inylcytidin,

5-but-l-inyl-5'-deoxycytidin,

5'-deoxy-5-pent-l-inylcytidin,

5'-deoxy-5-hex-l-inylcytidin,

5-deoxy-5-jodcytidin,

5-brom-5'-deoxycytidin,

5-(1-chlorvinyl)-5’-deoxycytidin,

5'-deoxy-5-vinylcytidin,

5'-deoxy-5-trifluormethylcytidin,

5-(3-benzyloxybenzyl)-5'-deoxycytidin,

5-kyan-5'-deoxycytidin,

5'-deoxy-N -(n-pentyloxykarbonyl)cytidin,

5'-deoxy-N -(n-pentyloxykarbonyl)-5-prop-l-inylcytidin,

5-but-l-inyl-5'-deoxy-N -(n-pentyloxykarbonyl)cytidm,

5'-deoxy-5-pent-l-inyl-N^-(n-pentyloxykarbonyl)cytidin, .

5'-deoxy-5-hex-l-inyl-N^-(n-pentyloxykarbonyl)cytidin,

5'-deoxy-5-jod-N -(n-pentyloxykarbonyl)cytidin,

5-brom-5'-deoxy-N -(n-pentyloxykarbonyl)cytidin,

5-(1-chlorvinyl)-5'-deoxy-N^-(n-pentyloxykarbonyl)cytidin,

N -(ethoxykarbonyl)-5'-deoxy-5-vinylcytidin,

5'-deoxy-N -(n-propoxykarbonyl)-5-vinylcytidin,

N -(n-butoxykarbonyl)-5'-deoxy-5-vinylcytidin,

5'-deoxy-N -(n-pentyloxykarbony)-5-vinylcytidin,

N -(benzyloxykarbonyl)-5'-deoxy-5-vinylcytidin,

5'-deoxy-N⁴-(n-pentyloxykarbonyl)-5-trifluormethylcytidin,

5- ( 3-benzyloxybenzyl) -5' -deoxy-iSU- (n-pentyloxykarbonyl) cytidin,

5-kyan-5'-deoxy-M^-(n-pentyloxykarbonyl)cytidin,

5'-deoxy-5-ethinyl-N^-(methoxykarbonyl)cytidin,

5'-deoxy-N -(ethoxykarbonyl)-5-ethinylcytidin,

5'-deoxy-5-ethinyl-N^-(n-propoxykarbonyl)cytidin,

-deoxy-5-ethinyl-N -(isopropoxykarbonyl)cytidin, (n-butoxykarbonyl)-5'-deoxy-5-ethinylcytidin,

5'-deoxy-5-ethinyl-N^-(isobutoxykarbonyl)cytidin,

-deoxy-5-ethinyl-N - (n-pentyloxykarbonyl) cytidin,

-deoxy-5-ethinyl-N 2-propylpentyloxy)karbony1/cytidin,

5'-deoxy-5-ethinyl-N^-(isopentyloxykarbonyl)Cytidin,

5' -deoxy-S-ethinyl-N⁴-/^ 2-methylpentyloxy)karbonyl7cytidin,

-deoxy-5-ethinyl-N -/'(3-methylpentyloxyl)karbonyl7cytidin_r

5'-deoxy-5-ethinyl-N^-(n-hexvloxykarbonyl)cytidin,

5'-deoxy-N^-Z(2-ethylbutyl)oxykarbonyl/-5-ethinylcytidin,

5'-deoxy-N^~Z(2-ethylhexyl)oxykarbonyl/-5-ethinylcytidin,

5'-deoxy-S-ethinyl-N^-^C 2-fenylethoxy)karbonyl7cytidin,

N -(cyklohexyloxykarbonyl)-5'-deoxy~5-ethinylcytidin,

N -Z(cyklohexylmethoxy)karbony1/-5' -deoxy-5-ethinylcytidin.,

-deoxy-5-ethinyl-N -(neopentyloxykarbonyl)cytidin,

5' -deoxy-N^-ZX 3,3-diraethylbutoxy) karbony l/-5-ethinylcytidin,

2',3'-di-0-acetyl-5'-deoxy-5-ethinyl-N^-(n-propoxykarbony1)cytidin,

2',3'-di-0-aceatyl-5'-deoxy-5-ethinyl-N^-(n-pentyloxykarbonyl) cytidin,

2',3'-di-0-acetyl-5'-deoxy-5-vinylcytidin,

2', 3'-di-O-acetyl-N^-(ethoxykarbonyl) -5'-deoxy-5-vinylcytidin,

2', 3'-di-0-acetyl-5'-deoxy-N^- (n-propoxykarbonyl) -5-vinylcytidin,

2', 3'-di-O-acetyl-N^-(n-butoxykarbonyl) -5' -deoxy-5-vinylcytidin,

2', 3'-di-0-acetyl-5'-deoxy-N^-(n-pentyloxykarbonyl)-5-vinylcytidin,

Φ Φ φ

Φ · « ř Φ · φ • φ φ φ

-72' , 3 '-di-0-acetyl-N *-(benzyloxykarbonyl)-5'-deoxy-5-vinylcytidin,

-deoxy-5-ethinyl-N -(n-decyloxykarbonyl)cytidin,

-deoxy-5-ethinyl-N -£( 2,6-dimethylcyklohexyloxy)karbonyl7cytidin, / 5'-deoxy-5-ethinyl-N⁴-(benzyloxykarbonyl)cytidin,

5' -deoxy-S-ethinyl-N**-/'! 1-i sopropyl-2-methylpropoxy) karbony 1/t cytidin a

A

5'-deoxy-S-ethinyl-N**-^ 3-methoxybenžyloxy)karbonyl/cytidin. '

Nové 5’-deoxycytidinové deriváty představené vzorcem I mohou být vytvořeny následujícími postupy. V následujícím postupu A až F, p^ představuje hydroxy chránící skupinu jako je acetyl, benzoyl, trimethylsilyl, terč-butyldimethylsilyl, a podobně.

Postup A

3

Sloučeniny představené vzorcem I, kde R , R a R jsou tytéž jak jsou definovány výše, mohou být připraveny reakcí sloučeniny představenou vzorcem II

(Π)

3 (kde P je hydroxy-chránicí skupina, a R je stejný jak je výše definováno), se sloučeninou představenou obecným vzorcem III

R⁴OCOX (III) ·

- 8 99 to · to ·· *999

to (kde j_e stejný jak je definováno výše, X je chlor nebo brom), v přítomnosti akceptoru kyseliny, načež následuje, když je to nutné, odstranění chránící skupiny nebo skupin.

Postup B

Sloučeniny představené vzorcem I, kde R a R jsou stej3 né jak jsou výše definovány a R je ethinylová nebo vinylová skupina, (která může být substituována halogenovým atomem nebo atomy, C^_^alkylem, cykloalkylem, aralkylem nebo aromatickým kruhem, který může mít 1 nebo více heteroatomů/, mohou být připraveny reakcí sloučeniny představené vzorcem. IV

(IV)

Σ 2 (kde P²· _a r^z jsou stejné jak jsou výše definovány), s acetylenovým nebo vinylovým derivátem v přítomnosti palladiového katalyzátoru, načež následuje, když je třeba, odstranění chránící skupiny nebo skupin.

• i * b i · b » · * »· «

b «

Postup C „ 1 2 Sloučeniny představené vzorcem I, kde R a R jsou stejné, jak jsou výše definovány a R^ je kyanová skupina, mohou být připraveny reakcí sloučeniny představené vzorcem IV

(IV) {kde P a R jsou stejné jak jsou výše definovány), s kyanidem alkalického kovu, načež následuje, když je třeba, odstranění chránící skupiny nebo skupin.

Postup D „ - , 1 3

Sloučeniny představené vzorcem I, kde R a R jsou stej2 né jak jsou definovány výše a R je atom vodíku, mohou být připraveny reakcí sloučeniny představené vzorcem V

(V) • · · t » · * b · · »

U «♦ (kde P a R jsou stejné jak jsou definovány výše), s fosforylchloridem v přítomnosti akceptoru kyseliny, načež následuje zpracování s amoniakem, které je následováno, když je třeba, odstraněním chránící skupiny nebo skupin.

Postup E

3

Sloučeniny představené vzorcem I, kde R , R a R jsou stejné jak je výše definováno, mohou být připraveny sloučením sloučeniny představené vzorcem VI .R²HN

H (VI)

3 (kde R a R jsou stejné jak je definováno výše), se sloučeninou představenou vzorcem VII

(Vil) (kde P¹ je stejný jak je definován výše), v přítomnosti katalyzátoru Lewisovy kyseliny, načež následuje, když je třeba, odstranění chránící skupiny nebo skupin.

Postup F ,

Sloučeniny představené vzorcem I, kde R je vinylová skupina (která může být substituována atomem halogenů nebo atomy halogenů, C^_₄alkylem, cvkloalkylem, aralkylem nebo aromatickým kruhem, který může mít 1 nebo více heteroatomů), R a R jsou stejné jak jsou definovány výše, mohou být připraveny katalytickou hydrogenací sloučeniny představené vzorcem VIII

(VHI) (kde P¹ je hydroxy-chránicí skupina, R² je ethinylová skupina, (která může být substituována halogenovým atomem nebo atomy,. (^alkylem, cykloalkylem, aralkylem nebo aromatickým kruhem, který může mít 1 nebo více heteroatomů), a R² je stejný jak je definován výše), s Lindlarovým katalyzátorem, načež následuje, když je to nutné, odstranění chránící skupiny nebo skupin.

Dále bude postup pro přípravu 5'-deoxycytidinových derivátů představených vzorcem I podle tohoto vynálezu, vysvětlen detailněji.

t ^w • » ♦

Postup A

Specifické příklady sloučenin představených obecným vzorcem II zahrnují

2',3'-di-0-acetyl-5'-deoxy-5-ethiylcytidin, ' , 3 '-bis-O-(terč.butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5-ethinylcytidin,

2',3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-prop-l-inylcytidin,

2',3'-bis-O-(terč.butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5-prop-l-inylcytidin

2', 3'-di-O-acetyl-5-but-l-inyl-5'-deoxycytidin,

2’,3'-bis-O-(terč.butyldimethylsilyl)-5-but-l-inyl-5'-deoxycytidin,

2', 3 '-di-0~acetyl-5'-deoxy-5-pent-l-inylcytidin,

2',3'-bis-O-(terč.butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5-pent-l-inylcytidin, ', 3 '-di-O-acetyl-5 *-deoxy-5-hex-l-inylcytidin,

2',3'-bis-O-(terč.butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5-hex-l-inylcytidin,

2', 3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-jodcytidin,

2’,3'-bis-O-(terč.butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5-jodcytidin,

2', 3'-di-0-acetyl-5-brom-5'-deoxycytidin,

2',3'-bis-O-(terč.butyldimethylsilyl)-5-brom-5'-deoxycitidin,

2', 3'-di-O-acetyl-5-(1-chlorvi'nyl)-5'-deoxycytidin,

2'3'-bis-O-(terč.butyldimethylsilyl)-5-(1-chlorvinyl)-5'-deoxycytidin,

2',3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-vinylcytidin,

2',3'-bis-O-(terč.butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5-vinylcytidin,

2',3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-trifluormethylcytidin,

2',3'-bis-O-{terč.butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5-trifluormethylcytidin ,

2' _f3'-di-O-acetyl-5-(3-benzyloxybenzyl)-5'-deoxycytidin,

5-(3-benzyloxybenzyl)-2',3'-bis-O-(terč.butyldimethylsilyl)-5'deoxycytidin,

2',3'-di-O-acetyl-5-kyan-5'-deoxycytidin,

2',3'-bis-O-(terč.butyldimethylsilyl)-5-kyan-5'-deoxycytidin, a podobně.

Reakce sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce II se sloučeninou výše uvedeného vzorce III může být prováděna v rozpouštědle jako je pyridin, dioxan, tetrahydrofuran, acetonitril, chloroform/ dichlormethan a podobně v přítomnosti akceptoru kyseliny jako je triehtylamin, pyridin, pikolin,

4-(N,N-dimethylamino)pyridin, lutidin, a podobně. Reakce může být prováděna při teplotě 0 až 30 °C,.

Chrániči skupina nebo skupiny mohou být odstraněny, když je to nutné, po reakci postupy známými odborníkům v oboru, například zásaditou nebo kyselou hydrolýzou nebo zpracováním fluoridovým aniontem.

Postup B

Specifické příklady sloučenin představených obecným vzorcem IV zahrnují

2'3' -bis-O-(terč, butyldimethy lsilyl) -5' -deoxy-5-jod-N^-( methoxykarbonyl )cytidin, ₄

2_r 3/-bis-O-(terč.butyldimethylsilyl)^5'-deoxy-N -(ethoxykarbonyl)-5-jodcytidin,

2',3'-bis-O-(terč.butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5-jod-N⁴(n-propoxykarbonyl)cytidin,

N -(n-butoxykarbonyl)-2',3'-bis-O-(terč.butyldimethylsilyl) 5'-deoxy-5-jodcytidin,

2',3'-bis-O-(terč.butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5-jod-N^(n-pentyloxykarbony1)cytidin,

2',-3'-bis-O-(terč.butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5-jod-N⁴(isopentyloxykarbonyl)cytidin,

2',3'-bis-O-(terč.butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5-jod-N (n-hexyloxykarbony1)cytidin,

2'3'-bis-O-(terč.butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-ri⁴-Z{ 2-ethylbutyl)oxykarbonyl/-5-jodcytidin,

A

2',3'-bis-0-(terc.butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5-jod-N“/(2-fenylethoxy)karbony1/cytidin,

2',3'-bis-O-(terč.butyldimethylsilyl)-N⁴-/(cyklohexylmethoxy)karbonyX7“5'-deoxy-5-jodcytidin,

2',3'-bis-O-(terč.butyldimethylsilyl) -5'-deoxy-5-jod-N -(neopentyloxykarbonyl)cytidin,

2',3'-bis-O-(terč.butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-N⁴-/’( 3,3-dimethylbutoxy)karbonyl/-5-jodcytidin,

2',3'-di-0-acetyl-5'-deoxy-5-jod-N⁴-(ethoxykarbonyl)cytidin, 2',3'-di-0-acetyl-5'-deoxy-5-jod-N⁴-(n-propoxykarbonyl)cytidin, 2'3' -di-O-acetyl-N⁴-(n-butoxykarbonyl) -5^ř -deoxy-5-jodcytidin, 2',3'-di-0-acetyl-5'-deoxy-5-jod- N⁴-(n-pentyloxykarbonyl)cytidin, a podobně.

Specifickými příklady acetylenových nebo vinylových derivátů použitých pro tuto slučovací reakci jsou trimethylacetylen, terc.butyldimethylsilylacetylen, 1-butin, 1-pentin, 1-hektin, 1-hexin, 3-methyl-l-butin, 3,3-dimethyl-l-butin, cyklohexylacetylen, fenylacetylen, 3-fenyl-l-propin, 3-n-butyl(vinyl)stanan a podobně.

Slučovací reakce sloučeniny představené vzorcem IV s acetylenovým derivátem může být prováděna v přítomnosti palladiového katalyzátoru jako je bis(trifenylfosfin)chlorid palladnatý-jodid mědný, bis(bistrifenylfosfin)octan palladnatý-jodid mědný a podobně.

Slučovací reakce sloučeniny představené vzorcem IV s vinylovým derivátem může být prováděna v přítomnosti palladiového katalyzátoru jako je tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, tetrakis(trifenylfosfin)palladium, bis(acetonitril)chlorid palladnatý v přítomnosti tri-2-furylfosfinu, trifenylfosfinu a podobně.

Tyto reakce mohou být prováděny v rozpouštědle jako je chloroform, dichloremthan, tetrahydrofuran, N-methylpyrrolidon, Ν,Ν-dimethylformamid, a podobně.

Reakce může být prováděna při teplotě mezi 0 až 80 °C, výhodně mezi 10 až 60 °C.Postup C

Reakce sloučeniny výše uvedeného vzorce IV s kyanidem alkalického kovu jako je kyanid sodný, kyanid draselný atd. může být prováděna v rozpouštědle jako je N,N-dimcthylform amid, dimethylsulfoxid, acetonitril a podobně. Reakce může být prováděna při teplotě mezi 0 až 100 °C, výhodně mezi 10 až 30 °C.

- 16 Postup D

Specifické příklady sloučenin představených obecným vzorcem V zahrnují

2', 3'-bis-O-(terč.butyldimethylsilyl) -5'-deoxy-5-ethinyluridin,

2', 3'-bis-O-(terč.butyldimethylsilyl) - 5'-deoxy-5-prop-l-inyl-uridin,

2',3'-bis-O-(terč,butyldimethylsilyl)-5-but-l-inyl-5'-deoxyuridin,

2',3'-bis-O-(terč.butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5-pent-l-inyluridin,

2', 3'-bis-O-(tercie.butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5-hex-l-inyluridin,

2',3'-bis-O-(terč.butyldimethylsilyl) -5'-deoxy-5-joduridin,

5-brom-2',3'-bis-O-(terč.butyldimethylsilyl)-5'-deoxyuridin,

2',3'-bis-O-(terč.butyldimethylsilyl)-5-(1-chlorvinyl)-5'deoxyuridin,

2',3'-bis-O-(terč.butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5-vinyluridin,

2',3'-bis-O-(terč,butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5-trifluormethyluridin,

5-(3-benzyloxybenzyl)-2',3'-bis-O-(terč.butyldimethylsilyl)5'-deoxyuridin,

2',3'-bis-O-(terč.butyldimethylsilyl)-5-kyan-5'-deoxyuridin a podobně.

Výchozí materiály, které jsou uvedeny výše, mohou být připraveny ze známých 5-substituovaných uracilových derivátů způsobem podobným postupu E, kde 5-substituovaný urácilový derivát je použit místo 5-substituovaného cytosinového derivátu.

* ·Ι · • · · · *φ ·· φ «

Reakce sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce V s fosforylchloridem může být prováděna v rozpouštědle jako je pyridin, dioxan, tetrahydrofuran, acetonitril, chloroform, dichlormethan a podobně v přítomnosti akceptoru kyseliny jako je triethylamin, pyridin, pikolin, 4-(N_íN-dimethylamino)pyridin, lutidin, imidazol·^ N-methylimidazol, triazol a podobně p0i teplotě mezi 0 až 30 °C, načež následuje zpracování vodným amoniakem nebo plynným amoniakem v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, acetonitril, Ν,Ν-dimethylformamid a podobně pfíi teplotě mezi 0 až 30 °C.

Postup E

Specifickými příklady sloučenin představených obecným vzorcem VI jsou 5-ethinylcytosin, 5-prop-l-inylcytosin, 5-prop1-inýlcytosin, 5-but-l-inyl-5'-deoxycytosin, 5-pent-l-inylcytósin, 5-hex-l-inylcytosin, 5-jodcytosin, 5-bromcytosin, 5-(l-chlorvinyl)cytosin, 5-vinylcytosin, 5-trifluormethylcytosin, 5-(3-benzyloxybenzyl)cytosin, 5-kyancytosin, 5-ethi- nyl-N -(n-pentyloxykarbonyl)cytosin, a podobně.

Specifické příklady sloučenin představených obecným vzorcem VII zahrnují známý 5-deoxy-l,2,3-O-triacetyl-D-ribofuranosid, 5-deoxy-l,2,3-0-tribenzoyl~D-ribofuranosid a podobně i

Sloučenina vzorce VI může být nejdříve převedena na trimethylsilylový derivát silylačním prostředkem jako je hexamethyldisilazan, načež následuje kondenzační reakce se sloučeninou představenou vzorcem VII v přítomnosti Lewisovy kyseliny jako katalyzátoru, jako je chlorid cíničitý, chlorid titaničitý a podobně. Tato kondenzační reakce probíhá v roz-. pouštědle jako je acetonitril, dichlormethan, chloroform, to « * · ·· to ·). ·· t #1 to · to ·· to

1,2-dichlorethan, nitromethhn, toluen a podobně při teplotě mezi 0. až 30 °C, výhodně mezi 0 až 10 °C.

Postup F

Specifické příklady sloučenin představených obecným vzorcem -VIII zahrnují

5'-deoxy-5-ethinylcytidin,

5'-deoxy-N^-(ethoxykarbonyl)-5-ethinylcytidin,

-deoxy-5-ethinyl-N -(n-propoxykarbonyl)cytidin,

N -(n-butoxykarbonyl)-5'-deoxy-5-ethinylcytidin,

5'-deoxy-5-ethinyl-N -(n-pentyloxykarbonyl)cytidin,

N -(benzyloxykarbonyl) -5'-deoxy-5-ethinylcytidin,

-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-ethinylcytidin,

2',3'-di-O-acetyl-5’-deoxy-5-ethinyl-N^-(ethoxykarbonyl)cytidin, 2, 2_f-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-ethinyl-N -(n-propoxykarbonyl)cytidin,

2',3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5~ethinyl-N^-(n-pentyloxykarbonyl )cytidin, a podobně.

Katalytická hydrogenace ethinylové skupiny sloučeniny vzorce VIII může být prováděna za použití Lindlarova katalyzátoru způsobem známým odborníkům v oboru (viz Synthetic.Method, 1952, sv. 7, P38 (Interscience Publishers, lne., New York)).

Nové 5'-deoxycytidinové deriváty tohoto vynálezu mohou být použity jako protinádorové prostředky spolu se známými fyziologicky akceptovatelnými farmaceutickými nosiči.

Předložený vynález také zajišťuje farmaceutickou kompozici obsahující 5'-deoxycytidinový derivát představený obecným vzorcem I a 5-fluoruracyl (5-FU) nebo jeho derivát. U této kompozice 5'-deoxycytidinový derivát potenciuje protinádorový účinek 5-fluoruracylu nebo jeho derivátu dodáním významně vySšího množství 5-FU selektivně do nádorových tkání bez význameného vzrůstu 5-FU koncentrace v plasmě.

Pro kombinaci 5-deoxycytidinového derivátu představeného obecným vzorcem I s 5-FU nebo jeho derivátem pro léčení rakoviny se zvýšenou účinností a bezpečnostním profilem, je 5-FU derivát výhodně vybrán ze skupiny zahrnující

5-fluor-1-(2-tetrahydrofuryl)uracyl,

1-(n-hexyloxykarbonyl)-5-fluoruracyl,

5'-deoxy-5-fluoruridin,

5'-deoxy-5-fluor-N^-(n-propoxykarbonyl)cytidin,

N -(n-butoxykarbonyl)-5'-deoxy-5-fluorcytidin,

-deoxy-5-fluor-N -(n-pentyloxykarbonyl)cytidin, 5'-deoxy-5-fluor-N^-(isopentyloxykarbonyl)cytidin, 5'-deoxy-5-fluor-N^-(n-hexyloxykarbonyl)cytidin, 5'-deoxy-N^-Zí2-ethylbutyl)oxykarbonyl/-5-fluorcytidin, 5'-deoxy-5-fluor-N^-/(2-fenylethoxy)karbonylýčytidin, N -/(cyklohexylmethoxy)karbony1/-5'-deoxy-5-fluorcytidin, 5'-deoxy-5-fluor-N^-(neopentyloxykarbonyl)cytidin,

5'-deoxy-N —Z (3 ,3-dimethylbutoxy)karbonylý-S-fluorcytidin,

5'-deoxy-5-fluor-N -(3,5-dimethylbenzoyl)cytidin, 5'-deoxy-5-fluor-N^-(3,5-dichlorbenzoyl)cytidin, 2',3'-di-0-acetyl-5'-deoxy-5-fluor-N^-(n-pentyloxykarbonyl)cytidin a podobně.

- 20 Sloučenina vzorce I může být podávána bud samotná nebo současně s 5-FU nebo jeho derivátem.

Tudíž farmaceutická kompozice tohoto vynálezu může být získána formulací sloučeniny vzorce I a 5-FU nebo jeho derivátu do jediného přípravku nebo může být opatřena ve formě dvou oddělených individuálních přípravků.

Farmaceutická kompozice vzorce I může být podávána p0ed nebo současně s podáváním 5-FU nebo jeho derivátu, výhodně ve 3 hodinách před nebo současně s podáváním 5-FU nebo jeho derivátu.

Ve farmaceutické kompozici tohoto vynálezu obsahující 5-FU nebo jeho derivát a 5'-deoxycytidinový derivát představený obecným vzorcem I, vhodný molární poměr těchto dvou složek je asi 0,001 až 10 molů, výhodně 0,002 až 0,5 molu slou- ¹ceniny vzorce I na mol 5-FU nebo jeho derivát.

Předložený vynález také zajišťuje soupravu farmaceutické kompozice (složka A) obsahující sloučeninu vzorce I a farmaceutické kompozice (složka B) obsahující 5-FU nebo jeho derivát.

Takto se předložený vynález také týká farmaceutických kompozic sloučeniny vzorce I a případně 5-FU nebo jeho derivátu a jejich souprav pro léčení kolorektální rakoviny, rakoviny prsu, rakoviny žaludku, rakoviny plic, cerviální rakoviny, rakovin měchýře a jiných zhoubných nemocí a podobně.

Farmaceutické směsi a složky A a B soupravy tohoto vynálezu mohou být podávány jakýmkoli způsobem například jako tablety, pilulky, čípky, tobolky, granule, prásky nebo emulze a podobně. Farmaceuticky akceptovatelné nosiče a excipienty výhodné p$i formulaci farmaceutické kompozice tohot vynálezu jsou takové, které jsou běžně používány.

» · • ♦ ·*♦ · J :

- 21 Farmaceuticky akceptovatelné materiály mohou být organické nebo anorganické inertní nosiče vhodné pro enterální, perkutánní nebo parenterální podávání jako je voda, želatina, arabská guma, škrob, stearan horečnatý, talek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly a ropná vazelína.

Farmaceutická kompozice vytvořená podle předloženého vynálezu může být podávána orálně například ve formě tablet, tobolek, pilulek, prášků, granulí, roztoků, sirupů, suspenzí nebo elixírů. Podávání může být také prováděno paranteřálně například ve formě sterilních roztoků, suspenzí nebo emulzí, nebo lokálně například ve formě roztoků, suspenzí, mastí, prášků nebo aerosolu.

Farmaceutická kompozice může být sterilizována a/nebo může obsahovat další adjuvans jako jsou konzervační, stabilizační, ztužovací, emulgační prostředky, aromatizační prostředky, soli pro úpravu osmotického tlaku nebo látky působící jako pufry.

Farmaceutická kompozice může být připravena konvenčním způsobem.

Dávková rozmezí pro farmaceutickou kompozici tohoto vynálezu závisejí na způsobu podávání, věku/ hmotnosti a stavu pacienta a na příslušné nemoci, která má být léčena. V případě orálního, rektálního nebo paranterálního podávání pro dospělé jsou přibližné denní dávky v rozmezí od 1 mg do asi 2000 mg sloučeniny vzorce I a od 10 mg do asi 4000 mg- 5-FUnebo jeho derivátu v závislosti na druhu použitého 5-FU derivátu. Orální podávání je preferovaný způsob podávání farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu.

- 22 Selektivní dodávka 5-FU do nádoru vzhledem k selektivní inhibici nádorové DPD sloučeninou vzorce I je evidentní z dále popsaného testu.

1. Selektivní inhibice nádorové DPD sloučeninou A z příkladu 6

Aktivita sloučeniny A z příkladu 6 inhibovat účinek DPD byla srovnána s aktivitou známého DPD inhibitoru 5-ethinyluracilu (5-EU) u BALB/c holých myší nesoucích xenoimplantát PC-3 lidské rakoviny prostaty. Játra a nádorové tkáně byly resektovány z každé skupiny 3 myší po 2 a 8 hodinách po podání sloučeniny A (0,5 mmol/kg) a 5-EU (0,05 mikromol/kg) . DPD aktivita v těchto tkáních pak byla měřena jak je popsáno jinde (Naguib a j., Cancer. Research 45, 5405-5412, 1985).

5-EU inhiboval DPD aktivitu jak v játrech, tak v nádorové tkáni, zatímco sloučenina A silně inhibovala aktivitu jen v nádorové tkáni (tabulka 1). Tyto výsledky naznačují, že Sloučenina A z příkladu 6 inhibuje DPD aktivitu selektivně v nádorové tkáni.

Tabulka 1

Inhibice DPD aktivity sloučeninou A z příkladu 6

DPD aktivity (pmol/mg proteinu/min)

tkáně	kontrola 2h 8 h	5-EU 2 h	8 h	sloučenina A 2 h 8 h
játra	288	162	46	8tí	177	326
nádor	31	29	17	13	•9	9

2. Selektivní zvýšení hladin 5-FU v nádorech sloučeninou A z příkladu 6 u myší ošetřených fluorpyrimidiny

Experiment znázorněný v tabulce 2 demonstruje, že sloučenina A z příkladu 6 zvySuje 5-FU AUC (o vlas pod křivkou) selektivně v nádoru u myší ošetřených fluorpyrimidiny. V této studii fluorpyrimidiny jako je 5-FU, doxifluoridin (5''-deoxy-5-fluoruridin) a capecitabin (5'-deoxy-5-fluorN^-(n-pentyloxykarbonyl)cytidin) byly podávány BALB/c holým myBím nesoucím lidský žaludeční rakovinný xenoimplantát MKN28 v kombinaci s bud sloučeninou A nebo 5-EU. Pak byly měřeny hladiny 5-FU v plasmě a nádorových tkáních v 0,25, 0,5, 2, 4 a 7 hodinách po každém podání fluorpyrimidinu (n=3 myši) a byly vypočteny 5-FU AUC. Známý DPD inhibitor 5-EU značně zvýšil 5-FU AUC jak v plasmě tak v nádorových tkáních u myší ošetřených bud 5-FU, capecitabinem nebo doxifluoridinem. Protože vzrůst 5-FU hladin v plasmě má za následek systemickou toxicitu 5-FU, by zvýšil jak účinek¹,! tak toxicitu fluorpyrimidinu.

V kontrastu s tím sloučenina A značně zvyšuje 5-FU AUC jen v nádorových tkáních pravděpodobně jako výsledek nádorové selektivní inhibice DPD aktivity sloučeninou A, která katabolizuje 5-FU. Sloučenina A z příkladu 6 tudíž zvyšuje účinek fluorpyrimidinu s malým zvýšením jejich toxicity.

« · · ·· *·

Tabulka 2

5-FU AUC v plasmě a nádorech u myší ošetřených fluorpyrimidiny

Testované sloučeniny (pmol/kg)	Fluorpyrimidiny (mmol/kg)	5-FU AUC plasma	(nmol/hr/ml) nádor
Exp. 1
-	5-FU (0,3)		9,3	^: 1,3
sloučenina A	5-FU (0,3)		9,5	6,0
5-EU (1)	5-FU (0,3)		75	48
-	capecitabin	(1,5)	1,3	30
sloučenina A (2)	capecitabin	(1/5)	3,1	67
5-EU (1)	capecitabin	(1,5)	53	120
Exp. 2
-	doxifluoridin (0,	75)	2,6	8,0
sloučenina A(2)	doxifluoridin (0,	75)	11	30
5-EU (1)	doxifluoridin (0,	75)	86	73
-	capecitabin	(1,5)	1,5	30
slouč. A (2)	capecitabin.	(1,5)	3,8	76
5-EU (1)	capecitabin	(1,5)	54	120

- 25 • · · · · ·

11*1 · · ·· ♦· ·· v·· · • · ««

3. Zvýšení protinádorového účinku capecitabinu sloučeninou Ά z příkladu 6

Sloučenina A z příkladu 6 byla zkoušena na svůj účinek k zvýšení účinnosti capecitabinu u BALB/c holých myší nesoucích rakovinný implantát PC-3 rakoviny lidské prostaty.. Sloučenina A a capecitabin byly podávány orálně simultánně nebo postupně 5 po sobě jdoucích dnů v týdnu po dobu 3 týdnů začínajíce v den 53 po nádorové inokulaci, když se nádor stal hmatným. V den 75 byl vypočten objemový přírůstek a procentáž inhibice nádorového růstu.

- 25αJak tabulka 3 ukazuje, capecitabin inhibuje růst nádoru ve větší míře, když je přidána sloučenina A v kombinaci buá současně nebo následně. Protože sloučenina A sama o sobě není cytotoxická (údaje nejsou uvedeny), zvylluje účinnost capecitabinu inhibici DPD aktivity.

Tabulka 3

Zvýšení účinnosti capecitabinu sloučeninou A z příkladu 6

capecitabin (mmol/kg/d)	sloučenina A (jam/kg/d)	změna objemu nádoru (mm ) den 53-75	inhibice růstu nádoru (%) den 75	změna těles. hmotn. (g) den 75	přežití 75. den
-	—	981	—	- 3,6	5/5
1,0 .		757	. 23	- 3,4	5/5
1,0	1,0	323^x)	67	- 1,8	5/5
1,0	l,0^Xx)	201^x)	80	- 0,3	4/5

p menší než 0,05 ve srovnání s kontrolní skupinou sloučenina A byla podána 1 hodinu před podáním capecitabinu • · · ·· ··

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady jsou určeny k podrobnější ilustraci předloženého vynálezu, ale nejsou určeny k jakémukoli omezení jeho rozsahu.

Referenční příklad 1

a) Příprava 2',3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-ethinyluridinu

5-Ethinyluracil (12 g, 88,2 mmol) byl suspendován v roztoku síranu amonného (570 mg, 4,3 mmol) v hexamethyldisilazanu (240 ml). Suspenze byla refluxována po dobu 6 hodin. Po koncentraci reakční směsi za sníženého tlaku byl ke zbytku přidán roztok 5-deoxy-l,2,3-tri-O-acetyl-D-ribofranosidu (27,5 g, 105,8 mmol) v acetonitril.u. (300 ml). Pak byl do směsi po kapkách přidán roztok bezvodého chloridu cíničitého (27,6 g, 105,8 mmol) v nitromethanu (60 ml) při udržování teploty pod 0 °C, Po míchání směsi při 0 °C po další 4 hodiny byl přidán hydrogenuhličitan sodný a následoval přídavek vody po kapkách. Po míchání směsi po dobu 2 hodin byla reakční směs zfiltrována k odstranění nerozpustného materiálu, který byl promyt ethylacetatem. Filtrát a výplachy byly sloučeny a vysušeny nad MgSO^ a zfiltrovány. Filtrát byl odpařen za sníženého tlaku.

Vyčištění zbytku silikagelovou chromatografií (za použití n-hexan:ethylacetat = 1:2 jako eluentu) poskytlo .2',3'-di0-acetyl-5'-deoxy-5-ethinyluridin (13,7 g, 48%ní výtěžek).

MALDI-MS : (m/z) 359[M+Na]+, 375[M+KJ+ 1H-NMR: (270MHz;CDCl3): δ 1,47 (3H, d, J = 6,6), 2,10 (3H, s), 2,12 (3H, s), 3,23 (1H, s), 4,19-4,28 (1H, m), 5,01-5,05 (1H, m), 5,30-5,34 (1H, m), 5,90 (1H, d, J = 4,95), 7,57 (1H, s), 8,34 (1H, br,s)

b) Příprava 2',3'-bis-O~(terč.butyldimethylsilyl)-5'-deoxy5-ethinyluridinu

Do roztoku 2 ',3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-ethinyluridinu (13,7 g, 4,7 mmol) rozpuštěného v methanolu (100 ml) byl přidán po kapkách roztok hydroxidu sodného (3,3 g, 81,4 mmol) ve vodě (10 ml) za míchání při 0 °C. Po míchání při 0 °C dalších 30 minut byla rekační směs nastavena na pH 7 vodným roztokem 1N chlorovodíkové kyseliny. Pak byla směs odpafiena za sníženého tlaku.

Zbytek byl rozpuštěn v D’4F (250 ml) a do roztoku byl ^0idán imidazol (41,6 g, 610 mM) a terč.butyldimethylchlorsilan (30,7 g, 203 mmol) za míchání. Míchání směsi pokračovalo po dobu 23 hodin. Reakční směs byla rozdělena mezi ethylacetat a vodu. Vodná vrstva byla zpětně extrahována ethylacetatem. Sloučené organické vrstvy byly promyty solankou, vysušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a odpařeny za sníženého tlaku.

Vyčištění zbytku silikagelovou chromatografií (za použití eluentu n-hexan:ethylacetat = 3:1) poskytlo 2',3'-bis0-(terč.butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5-ethinyluridin (14,9 g, 76%ní výtěžek).

FAB-MS: (m/z) 481[M+H]+

1H-NMR: (270MHz;CDCl3): δ 0,10-0,13 (12H, m), 0,91 (18H, m), 1,40 (3H, d, J = 6,6), 3,21(114, 8),3,58 (1H, dd, 2,64), 7,68(1 H, s), 8,24(1 H, br,s)

6,6), 4,08-4,17 (2H, m), 5,62(1 H, d, J =

Následující sloučeniny byly připraveny stejným způsobem jak je popsáno výše za použití odpovídajících známých 5-sub stituovaných uracilových derivátů.

- 28 2' r3'-bis-O-(terč.butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5-joduridin,

FAB-MS : (m/z) 583[M+H]+, 605[M+Na]+ ¹H-NMR : (270MHz;DMSO-d6): δ -0,09 (3H, s), -0,03 (3H, s), 0,00 (3H, s), 0,02 (3H, s), 0,75 (9H,s), 0,81 (9H,s), 1,24 (3H, d, J = 6,6), 3,75 (1 H,dd, J = 4,6, 4,0), 3,86 (1H, m), 4,36 (1H, ad, J = 5,3, 5,0), 5,59 (1H, d, J = 5,6), 7,91 (1H,s), 11,69 (1H, br,s)

2',3'-bis-O-(terč.butyldimethylsilyl) -5'-deoxy-5-trifluormethyluridin,

FAB-MS : (m/z) 525 [M+H]+

H-NMR : (400MHz;CDCl3): δ 0,00 (6H, s), 0,02 (3H, s), 0,06 (3H, s), 0,83 (9H, s), 0,83 (9H, s), 1,32 (3H, d, J = 5,9), 3,47 (1H, m), 4,05 (1H, m), 4,16 (1H, m), 5,54 (1H, d, J = 2,2), 7,84 (1H, s), 8,43 (1H, br,s)

2',3'-bis-O-(terč.butyldimethylsilyl)-5-(3-benzyloxybenzyl) 5'-deoxyuridin,

FAB-MS : (m/z) 653 [M+H]+ ¹ H-NMR : (270MHz;CDCl3): δ -0,09-0,01 (12H, m), 0,77-0,82 (18H, m),

0,90 (3H, d, J = 6,3), 3,27 (IH, m), 3,31 (1H, d, J = 16,5), 3,61 (1H. d, J = 16,5), 3,86 (1H, m), 3,95 (1H, m), 4,94 (2H, s), 5,50 (1H, d, J = 2,0), 6,686,78 (4H, m), 7,12-7,34 (6H, m), 8,54 (1H, br,s)

Následující sloučeniny mohou být připraveny stejným způsobem jak je výše popsáno za použití odpovídajících známých 5-substituovaných uracilových derivátů.

2',3'-bis-O-(terč.butyldimethylsilyl)5'-deoxy-5-prop-l-inyluridin,

2',3'-bis-O-(terč.butyldimethylsilyl)-5-but-l-inyl-5'deoxyuridin,

2',3'-bis-O-(terč.butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5-pent-linyluridin,

2' ,3'-bis-O-(terč.butyldimethylsilyl) -5'-deoxy-5-hex-l-inyluridin,

5-brom-2', 3'-bis-O-(terč.butyldimethylsilyl)-5'-deoxyuridin,

2',3'-bis-O-(terč.butyldimethylsilyl)-5-(1-chlorvinyl)-5'deoxyuridin,

2',3'-bis-O-(terč.butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5-vinyluridin.

Příklad 1

Příprava 2' , 3'-bis-O-(terč.butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5ethinylcytidinu

Do roztoku dimethylaminopyridinu (19,0 g, 155,5 mmol) v acetonitrilu (120 ml) a pyridinu (12,6 ml, 155,5 mmol) byl přidán fosforylchlorid (14,4 g, 93,8 mmol) po kapkách v ledové lázni pod atmosférou argonu. Po míchání směsi po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti byl přidán roztok 2',3'-bis0-(terč.butyldimethylsil-yl)-5' -deoxy-5-ethinyluridinu (14,9 g, 31,1 mmol) v acetonitrilu (80 ml) při teplotě 5 °C za chlazení v ledové lázni. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Pak byl přidán 25%ní vodný roztok amoniaku (10 ml) v 1 podílu do reakční směsi, přičemž se udržovala teplota pod 10 °C. Druhý podíl 25%ního vodného roztoku amoniaku (65 ml) byl přidán do reakční směsi, zatímco byla udržována teplota pod 10 °C,

- 30 Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 45 minut.Pak byla reakční směs zředěna vodou (200 ml) při teplotě místnosti a extrahována třikrát ethylacetatem. Sloučené organické vrstvy byly promyty postupně vodným roztokem IN kyseliny chlorovodíkové, vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva byla vysušena nad síranem horečnatým, zfiltrována a odpařena za sníženého tlaku. Vyčištění zbytku silikagel-ovou chromatografií (za použití eluentu n-hexan:ethylacetat = 2:1) poskytlo 2',3'-bis-O-(terc.~ butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5-ethinylcytidin (14,8 g, 995ní výtěžek).

MALDI-MS : (m/z) 502[M+Na]+ 518[M+K]+ ¹H-NMR : (400MHz;CDCl3): δ 0,05 (3H, s), 0,06 (3H, s), 0,12 (3H, s), 0,24 (3H, s), 0,89 (9H, s), 0,92 (9H, s), 1,41 (3H, d, J = 6,35), 3,36 (1H, s), 3,46 (1H, dd, J = 3,91,7,81), 4,19-4,26 (2H, m), 5,57 (1H, s), 5,79 (1H, br,s), 7,57 (1H, br,s), 7,80(1 H,s)

Následující sloučeniny byly získány způsobem analogickým způsobu z příkladu 1.

Příklad 2

2',3'-bis-O-(terč.butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5-jodcytidin

FAB-MS: (m/z) 582[M+H]+ ¹H-NMR : (270MHz;DMSO-d6) δ 0_;00 (3H, s), 0,02 (3H, s), 0,06 (3H, s), 0,08 (3H, s), 0,82 (9H, s)_s 0,88 (9H, s), 1,30 (3H, d, J = 6.6), 3,78 (1H, dd, J =

4,6,4,3), 3,93 (1H, m), 4,33 (1H, dd, J = 4,9, 4,6), 5,67 (1H, d, J = 5_;0), 6,67(1 H, br,s), 7,87(2H, br,s)

♦ · ·	» · © ·	• «	• · ··. • ··· · · • · *
« · · · ·· · ·»	• * ¹ ··	* «	«· ··

Příklad 3 ,3'-bis-O-(terč.butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5-trifluormethylcytidin

FAB-MS: (m/z) 524 [M+HJ+ ¹H-NMR : (400MHz;GDCl3): δ 0,00 (6H, s), 0,08 (3H, s), 0,19 (3H, s), 0,84 (9H, s), 0,87 (9H, s), 1,35 (3H, d, J = 6,6), 3,38 (1H, m), 4,15 (1H, m), 4,21 (1H, m), 5,51 (1H, s), 7,97 (1H, s)

Příklad 4

5- (3-benzyloxybenzyl)-2',3'-bis-O-(terč.butyldimethylsilyl)5'-deoxycytidin

FAB-MS (m/z) 652 [M+H]+ ¹ H-NMR : (270MHz;CDCÍ3): δ -0,01 (3H, s), 0,00 (3H, s), 0,09 (3H, s), Q,22 (3H, s), 0,86 (9H, s), 0,90 (9H, s), 1,10 (3H, d, J = 6,6), 3,37 (1H, m),.3,57 (2H, s), 4,08-4,18 (2H, m), 5,03 (2H, s), 5,59 (1H, s), 6,75-6,90 (3H, m), 7,11 (1H, s), 7,26 (1H, m), 7,31-7,44 (5H, m)

Příklad 5

2',3'-bis-O-(terč.butyldimethylsilyl)-5-kyan-5'-deoxycytidin

FAB-MS: (m/z) 481[M+H]+

H-NMR : (270MHz;DMSO-de): δ -0,04 (3H, s), 0,00 (3H, s), 0,02 (3H,s),

0,76 (9H, s), 0,82 (9H, s)„ 1,21 (3H, d,. J = 6,3), 3,81 (1H, m), 4,05 (1H, t, J = 5,0), 4,71 (1H, t, J = 5,0), 5,65 (1H, d, J = 5^3), 6,41 (1H, s), 7,69 (1H, br>s),

7,85 (1H, br,s)

Následující sloučeniny mohou být získány způsobem analogickým způsobu z příkladu 5.

jriC ·'

- 32 2',3'bis-O-(terč.butyldimethylsilyl) -5'-deoxy-5-prop-l-inylcytidin,

2',3'-bis-O-(terč.butyldimethylsilyl)-5-but-l-inyl-5'-deoxycytidin,

2',3'-bis-O-(terč.butyldimthylsilyl)-5'-deoxy-5-pent-l-inylcytidin,

2',3'-bis-O-(terč.butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5-hex-l-inylcytidin,

5-brom-2',3'-bis-O-(terč.butyldimethylsilyl)-5'-deoxycytidin,

2', 3'-bis-O-(terč.butyldimethylsilyl)-5-(1-chlorvinyl)-5'deoxycytidin,

2',3'-bis-O-(terč.butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5-vinylcytidin.

Příklad 6

Příprava 5'-deoxy-5-ethiny1-N^-(n-pentyloxykarbonyl)cytidinu

a) 2',3'-Bis-O-(terč.butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5-ethinylcytidin (45 mg, 0,09 mmol) byl rozpuštěn v dichlormethanu (1 ml a pyridinu (33 mikrol., 0,42 mM). Do směsi byl přidán n-pentylchlorformat (42,0 mg, 0,28 mmol) po kapkách v ledové lázni pod argonem. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Byla přidána voda a reakční směs byla míchána po dobu 30- minut. Reakční směs rozdělená mezi dichlormethán a vodu. Vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem. Sloučené organické vrstvy byly vysušeny nad Na2SO₄ a zfiltrovány. Filtrát byl odpařen za sníženého tlaku.

Vyčištění zbytku silikagelovou chromatografií (za pov « y “ k) i s ** užití eluentu n-hexan:ethylacetat = 4:1) poskytlo 2',3' O-(terč.butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5-ethinyl-N -(n-pentyloxykarbonyl ) cytidin (40 mg, 72%ní výtěžek).

- 33 FAB-MS: (m/z) 594[M+H]+

1H-NMR : (270MHz;CDCl3): δ 0,12-0,27 (12H, m), 0,90-0,92 (21H, m), 1,26-1,42 (7H, m), 1,64-1,74 (2H, m), 3,25-3,51 (2H, m), 4,15-4,23 (4H, m), 5,55-5,60 (1H, m), 7,62 (0,5H, br,s), 7,73 (0,5H, br,s), 8,00 (0,5H, br,s), 12,3 (0_t5H, br,s)

b) po roztoku

5-ethinyl-N -(

3 r-bis-O-(terč.butyIdimethyIsilyl) n-pentyloxykarbonyl)cytidinu (19 mg,

-5*-deoxy0,03 mmol) v tetrahydrofuranu (500 jum) byl po kapkách přidán tetr^butyl amoniumfluorid (93jum, 0,09 mmol)(l,0M tetrahydrofuranový roztok) při teplotě místnosti pod argonovou atmosférou.

Po míchání směsi pfii teplotě místnosti po dobu 2 hodin byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl rozdělen mezi dichlonnethan a vodu. Vodná vrstva byla zpětně extrahována dichlormethanem. Sloučené organické vrstvy byly vysušeny nad r^SO^, zfiltrovány a odpařeny za sníženého tlaku. .

Vyčištění zbytku silikagelovou chromatografií (za použití eluentu dichlormethan:methanol = 20:1) poskytlo 5'-deoxy5-ethinyl-N -(n-pentyloxykarbonyl)cytidin (sloučenina A) (9 mg, 81%ní výtěžek).

FAB-MS: (m/z) 366[M+H]+ ¹H-NMR : (400MHz;DMSO-d6): δ 0,88 (3H, t, J=6,84), 1,30-1,32 (7H, m), 1,591,63 (2H, m), 3,67-3,71 (1H, m), 3,90-4,46 (5H, m), 5,07 (1H, m), 5,42 (1H, m),

5,66 (1H, m), 7,89 (0.5H, br.s), 8,14 (0,5H, br,s),.9>53 (0,5H, .br,s), 11,7 (Q,5H, br,s)

Následující sloučeniny (příklady 7 až 35) byly získány způsobem analogickým způsobu z příkladu 6.

• <

- 34 * «

• ·· · e • ♦ «· »·· · ··» »9 ·* ·♦ ··

Příklad 7

-deoxy-5-ethyl-N -(n-pentyloxykarbonylcytidin

FAB-MS: (m/z) 370[M+H]+ ¹H-NMR : (270MHz;CDCl3): δ 0,91 (3H, t, J = 6,93), 1,16 (3H, t, J = 7,5), 1,36 (4H, m), 1/1 (3H, d, J = 6,6), 1,72 (2H, m), 2/7 (2H, q, J = 7,5), 3,22 (1H, br^s), 3,93 (1H, m), 4,16 (2H, t, J = 6,93), 4,28 (2H, m), 4/9 (1H, br_ss),

5,66 (1H, d, J - 3,63), 7_}37 (1H, br,s), 12,46(1 H, br,s)

Příklad 8

5'-deoxy-5-jod-N^-(n-pentyloxykarbonyl)cytidin

FAB-MS: (m/z) 468 [M+HJ+, 490[M+Na]+ ¹H-NMR : (270 MHz; DMSO-d6): δ 1,36 (3H, t, J = 7,0), 1,76-1,78 (7H, m), 2,09 (2H, m), 4,18 (1H, m), 4,36 (1H, m), 4,54 (2H, l, J = 5,9), 5,54 (1H, br,d, J = 5,0), 5,84 (1H, br/, J = 5,0), 6,09 (1H, d, J = 4,3), 8/7 (1H, s), 12.,24 (1H,br,s)

Příklad 9

5'-deoxy-N -(n-pentyloxykarbonyl)-5-trifluormethylcytidin FAB-MS: (m/z) 410[M+H]+ ¹H-NMR : (270MHz;CĎCl3): 80,88-0,94 (3H, m), 1,32-1,39 (4H, m), 1/2 (3H, d, J = 6,6), 1,68-1,75 (2H, m), 3,09-3,30 (1H, m), 3,92 (1H, m), 4,154,27 (5H, m), 5,67 (1H, d, J = 3,3), 8,05-8,31 (1Ή, m), 12,6 (1H, br,s)

Příklad 10....._ . _.......

A

5-(3-benzyloxybenzyl) -5' -deoxy-N -(n-pentyloxykarbonyl) cytidin

FAB-MS : (m/z) 538 [M+HJ+

1H-NMR : (270MHz;CDCl3): δ 0,90 (3H, t, J = 6,9), 1,04 (3H, d, J = 6,6),

1,26-1,39 (4H, m), 1,72 (2H, m), 3,16 (1H, br,s), 3,67 (1H, d, J = 16,5), 3,71 (1H, m),3,75 (1H, d, j = 16,5), 4,10 (2H, m), 4,16 (2H, t, J = 6,9), 4/0 (1H, br/), 5,04 (2H, s), 5,62 (1H, d, J = 3,3), 6,79 (1H, d, J = 7,6), 6,84-6,89 (2H, m), 6,97 (1H, br,s), 7,22-7,43 (6H, m), 12/1 (1H, bt/) ·· · · ·» » · · «, • * · » · · ··« ( itl _s , • · · wm * · · · · «

Příklad 11

5-kyan-5*-deoxy-N -(n-pentyloxykarbonyl)cytidin

FAB-MS : (m/z) 367[M+H]+ ¹H-NMR : (270MHz;DMSO-d6): δ 0,88 (3H, t, J = 6,9), 1,30 (4H, s),

1,31 (3H, d, J = 6,3), 1,62 (2H, m), 3,81 (1H, kvín·, J = 6,3), 3,91 (1H,kvin·, J = 6,3), 4,13 (2H, t, J = 6,6), 4,39 (1H, m), 5,09 (1H, d, J = 6,3), 5,31 (1H, d, J = 5,3), 5,83( 1H, d, J = 4,0), 7,57 (1H, s), 11,23 (1H, br,s)

Příklad 12

5'-deoxy-5-ethinyl-N -(n-propoxykarbonyl)cytidin

FAB-MS : (m/z) 338[M+H]+, 360[M+Na]+

H-NMR : (270MHz;DMSO-d6): δ 0,91 (3H, t, J = 7,3), 1,31 (3H, d, J = 6,3),

1,63 (2H, sextet, J = 7,3), 3,69 (1H, dt, J « 5,9,5,3), 3,91 (1H,kvín., J = 5,9),. 4,03 (2H, t, J = 6,6), 4,13 (1H, dt, J = 5,0,4,3), 4,35 (1H, br,s), 5,05 (1H, d, J = 5,9), 5,41 (1H, d, J = 5,3), 5,66 (1H, d, J = 4,0), 8,01 (1H. br,s)

Příklad 13

5'-deoxy-5-ethinyl-N -(Isopropoxykarbonyl)cytidin

FAB-MS: (m/z) 338[M+H]+ ¹ H-NMR : (270MHz;DMSO-d6): δ 1,24 (6H, d, J = 5,9), 1,31 (3H, d, J = 6,6),

3,68 (1H, dt, J = 5,9,5,6), 3,90 (1H, kvin.¹- J = 5,9), 4,12 (1H, m), 4,30 (1H, s),

4,85 (1H, m), 5,05 (1H, d, J = 5,9), 5,40 (1H, d, J = 5,3), 5,66 (1H, d, J = 3,6), 8,02 (1H, br,s)

Příklad 14

N^-(isobutoxykarbonyl)-5'-deoxy-5-ethinylcytidin

FAB-MS: (m/z) 352[M+H]+

H-NMR : (270MHz;DMSO-d6): δ 0,91 (6H, d, J = 6,6), 1,30 (3H, d, J = 6,3), 1,91 (2H, m), 3,68 (1H, dt, J = 5,9,5,3), 3,84 (2H, d, J = 6,6), 3,89 (1H, kvin-

6,3), 4,11 (1H, m), 4,30 (1H, s), 5,03 (1H, d, J = 5,9), 5,38 (1H, d, J = 5,3),

5,66 (IH, d, J = 4,0), 7,96(1 H, s)

*. ·>ι·ιι

	w		•	*	• «· to
•	•	«	•	•	•	•	to to	• to
•	to	to	• ·	•		··*	• toto·	• ·
•	•	to	• *		•	•	• ·
toto	···	«		··	• to	toto

Příklad 15 *-deoxy-5-ethinyl-N -/(2-methylpentyloxy)karbonyl/cytidin

FAB-MS : (m/z) 380[M+H]+,402[M+NaJ+

1H-NMR : (270MHz;DMSO-d6) : δ 0,85-0,93 (7H, m), 1,31 (3H, d, J = 6,3), 1,28-1,37 (3H, m), 1,77 (1H, m), 3,69 (1H, dt, J = 5,9, 5,6), 3,88(2H, m), 3,92(1 H, m), 4,13 (1H, dt, J = 4,9,4jB), 4,37(1 H, br,s), 5,06 (1H, d, J = 5,9),

5,41 (1H, d, J = 5,3), 5,66 (1 H,d,J = 4,0), 8,02 (1H, br,s).

Příklad 16 *-deoxy-5-ethinyl-N -/(3-methylpentyloxy)karbonyl/cytidin

FAB-MS : (m/z) 380[M+H]+ ¹H-NMR : (270MHz;CDCl3): δ 0,86-0,98 (6H, m), 1,15-1,80 (8H, m), 3,253,26 (1H, m), 3,53 (1H, bjs), 3,90-3,95 (1H, m), 4,25-4,37 (4H, m), 5,33 (1H, brs), 5,71 (1H, d, J = 4,28), 7,69 (1H, br,s), 8,13 (1H, br,s),

Příklad 17

5'-deoxy-5-ethinyl-N -/(2-propylpentyloxy)karbonyl/cytidin

MALDI-MS : (m/z) 408,5[M+H]+, 430,5[M+Na]+, 446[M+K]+ ¹H-NMR : (270MHz,OMSO-d6): δ 0,87 (6H, br.m), 1,29 (11H, br,m),1,66 (1H, br/n), 3,69 (1H, br,m), 3,94-4,5 (5H, br,m), 5,06 (1H, br,m), 5,42 (1H, br,m), 5_Z66 (1H, br>m), 7,90 (0,5H, br,s), 8/4 .{0,5H_r br,s), 9,53 (0£H, br,s)

Příklad 18.............. ......

5'-deoxy-5-ethinyl-N -(n-oktyloxykarbonyl)cytidin

FAB-MS : (m/z) 408[M+H]+, 430[M+Na]+

1H-NMR : (270MHz;DMSO-d6): δ 0,86 (3H, t, J = 5,0), 1,26 (10H, m), 1,31 (3H, d, J = 6,0), 1,60 (2H, m), 3,69 (1H, dt, J = 5,9,5,6), 3,90 (1H, i|$vm; J =

6,3), 4,06 (2H, t, J = 6'3), 4,13 (1H, m), 4,35 (1H, br,s), 5,05 (1H, d, J = 5,9),

5,41 (1H, d, J = 5,3), 5,66 (1H, d, J = 4,0), 8,02 (1H, br,s)

Příklad 19

5' -deoxy-N⁴-/^ 2-ethylhexyl) oxykarbonyiy-5-ethinylcytidin

FAB-MS: (m/z) 408[M+H}+

1H-NMR : (270MHz;CDCl3): 50,88-0,94 (6H, m), 1,30-1,41 (12H, m), 3,25 (1H, d, J 3,63), 3,53 (1H, m), 3,92-3,94 (1H, m), 4,15-4,37 (4H, m), 5,32 (1H, m), 5,70 (1H, dt, J = 4,61), 7,86 (1H, br,s), 8,14 (1H, br,s)

Příklad 20 5' -deoxy-S-ethinyl-N⁴-/^ 2-fenylethoxy)karbonyl/cytidin _:

FAB-MS: (m/z) 400[M+H]+ ¹H-NMR : (270MHz;DMSO-d6): δ 1,31 (3H, d, J = 6,3), 2,94 (2H, t, J = 6,9),

3,69 (1H, dt, J = 5,9,5,6), 3,90 (1H,kvf*i., J = 6,3), 4,14 (1H, m), 4,28 (2H, t, J = 6,9), 4,31 (1H, br^), 5,05 (1H, d, J = 5,9), 5,41 (1H, d, J = 4,9), 5,66 (1H, d, J = 4,0), 7^7 (5H, m), 8,01 (1H, brjs),

Příklad 21

N -(cyklohexyloxykarbony1)-5'-deoxy-5-ethinylcytidin

FAB-MS: (m/z) 378[M+H]+ ¹H-NMR : (270MHz;DMSO-d6): δ 1,06-1,48 (9H, m), 1,69 (2H, m), 1,86 (2H, m), 3,65-3,72 (1H, m), 3,88-3,93 (1H ,m), 4,13-4,61 (3H, m), 5,06 (1H, d, J = 6,27), 5,42 (1H, d, J = 4,95), 5,66 (1H, d, J = 3,63), 7,9-8,1 (1H, m), 9,4 (0,5H, br^s), 11,8(0.5H, br_;s) *

Příklad 22

N⁴-/( cyklohexylmethoxy) karbonyl7-5 ' -deX^xy-5-ethinylcytidin

FAB-MS: (m/z) 392[M+H]+,'414[M+Na]+ ¹H-NMR ’ (270MHz;DMSO-d6): 5 0,86-1,25 (5H, m), 1,31 (3H, d, J = 6,3), 1,61-1,72 (6H, m), 3,69 (1H, dt, J = 5,9,5,6), 3,89 (2H, d, J = 6,3), 3,90 (1H, m), 4,14 (1H, m), 4,36 (1H, br,s), 5,05 (1H, d, J = 5,9), 5,41 (1H, d, J = 5,3),

5,66 (1H, d, J = 4,0), 8,02 (1H, br,s).

Příklad 23 *-deoxy-5-ethinyl-N4-(neopentyloxykarbonyl)cytidin

FAB-MS : (m/z) 366[M+H]+, 388[M+Na]+

1H-NMR : (270MHz;DMSO-d6): δ 0,93 (9H, s), 1,30 (3H, br,d), 3,67-4,27 (5,5H, br,m), 4,47 (0,5H, br,s), 5,06 (1H, br,m), 5,39 (1H, br,m), 5,43 (1H, br,m), 7,88 (0,5H, br,s), 8/6 (0»5H, br,s). 9,56 (0,5H, bj^s), 11,69 (0,5H, br,s)

Příklad 24 * -deoxy-N4-/‘( 3,3-dimethylbutoxy) kar bony l/-5-ethinylcytidin

FAB-MS: (m/z) 380[M+H]+ ¹ H-NMR: (270MHz;DMSO-d6): δ 1,01 (9H, s), 1,39 (3H, br,d), 1,63 (2H, br/), 3,77 (1H, br-m), 3,98-4,32 (4,5 H, br,m), 4,56 (0,5H, br,s), 5,13 (1H, .

br,m), 5,45-5,51 (1H, br,m), 5,73-5,75 (1H, br,m), 7,96 (0,5H, br,s), 8,23 (0,5H, br,s), 9,57 (0,5H, br,s), 11,76 (0,5H, br,s)

Příklad 25

5'-deoxy-5-ethiny1-N4-(tridecyloxykarbonyl)cytidin

MALDI-MS : (m/z) 478[M+H]+ 516[M+K]+

H-NMR : (270MHz;DMSO-d6): δ 0,85(3H, d, J = 4.6), 1^4(20H, m), 1,30 (3H, d, J = 6,3), 1,60 (2H, m), 3,68 (1H, dt, J = 5,9,5,6), 3,90 (1H, kvin. J =

6,3), 4,05 (2H, t, J = 6,6), 4,13 (1H, dt, J = 5,0,4,3), 4,34 (1H, br,s). 5,05 (1H, d, J = 5,9), 5,40 (1H, d, J = 5,3), 5,65 (1H, d, J = 3,6), 8,00 (1H, br,s)

Příklad 26

N⁴-(n-butoxykarbonyl)-5'-deoxy-5-ethinylcytidin

FAB-MS : (m/z) 352 [M+HJ+, 374 [M+Na]+ ¹ H-NMR : (270 MHz; DMSO-d6): δ 0,89 (3H, t, J = 7,2), 1,28 -1,41 (5H, m), 1,53 -1,64 (2H, m), 3,64 -3,71 (1H, m), 3,85 - 3,92 (1H, m), 4,03 - 4/5 (3H, m), 4,34 (1H, s), 5,04 (1H, d, J = 5,9), 5,39 (1H, d, J = 5,3), 5^4 (1H, d, J = 3^), 8,06 (1H,’br,s) • · ·· ··

- 39 Příklad 27

5'-deoxy-5-ethinvl-N⁴-(n-hexyloxykarbonyl)cytidin

FAB-MS : (m/z) 380 [M+HJ+, 402 [M+Na]+ ¹ H-NMR : (270 MHz; DMSO-d6): δ 0,95 (3H, t, J = 6,6), 1,38 -1,40 (9H, m),

1,63 -1,71 (2H, m), 3,74 -3,80 (1H, m), 3,94 - 4,03 (1H, m), 4,14 (2H, t, J =

6,6), 4,19 -4,24 (1H, m), 4,43 (1H, s), 5,13 (1H, d, J = 5,9), 5,49 (1H, d, J =

5,3), 5,74 (1H, d, J — 4,0), 8,09 (1H, br,s)

Příklad 28 .

5'-deoxy-5-ethinyl-N⁴-(n-decyloxykarbonyl)cytidin

MS:FAB-MS : (m/z) 436 [M+HJ+

1H-NMR : (270MHz; DMSO-d6): d 0,85 (3H, t, J = 6,4), 1,15 -

1.42 (17H, m), 1,60 (2H, m), 3,69 (1H, m), 3,90 (1H, m), 4,05 (2H, t, J = 6,6), 4,13 (1H, m), 4,34 (1H, br,s), 5,04 (1H, d, J = 5,6), 5,40 (1H, d, J = 4.9), 5,66 (1H, d, J = 3,6), 8,01 (1H, br,s)

Příklad 29

5' -deoxy-5-ethinyl-N⁴-/( 2,6-dimethylcyklohexyloxy)karbony1/cytidin

MS:FAB-MS : (m/z) 406 [M+HJ+ ¹ H-NMR : (270MHz; DMSO-d6): d 0,83 (36H, d, J = 6,3), 1,20 1_;50 (9H, m), 1,55 -1,75 (2H, m), 3,68 (1H, m), 3,93 (1H, m) 4,12

- 4,20 (2H, m), 4,45 (0,7H, s), 4,86 (0,3H, s), 5,04 (1H, d, J = 5,6),

5.43 (1H, br,s), 5,67 (1H, br,s), 7,96 (0,3H, br,s), 8,14 (0,7H, br,s),

9,50 (0,7H, br,s) 12,00 (0,3H, br,s)

Příklad 30

5'-deoxy-5-ethiny1-N⁴-(benzyloxykarbonyl)cytidin

MS:FAB-MS : (m/z) 386 [M+HJ+

H-NMR: (270MHz; DMSO-d6): d 1,30 (3H, d, J = 6,3), 3,69 (1H,

m), 3,89 (1H, m), 4,13 (1H, m), 4,35 (1H, br,s), 5,05 (1H, d, J =

5,9), 5,14 (2H,.s), 5,41 (1H, d, J = 5,3), 5,66 (1H, d, J = 3,6), 7,31

-7,45 (5H, m), 8,01 (1H, br,s)

Příklad 31 ’-deoxy-5-ethinyl-N^-/'(l-isopropyl-2-niethylpropoxy )karbonyl/cytidin

MS:FAB-MS : (m/z) 394 [M+HJ+

1H-NMR : (270MHz; DMSO-d6): d 0,93 (12H, d, J = 6,6), 1,40 (3H, d, J = 6,6), 1,97 (2H_t m), 3,33 (1H, d, J = 3,6), 3,55 (1H, s),

3,91 (1H, m), 4,30 (1H, m), 4,36 (1H, m), 4,62 (1H, m), 5/0 (1H, s),

5,72 (1H, d, J = 4,3), 7,69 (1H, s), 8,11 (1H,s)

Příklad 32

5'-deoxy-S-ethinyl-N^-Zt 3-methylbenzyloxy)karbony1/cytidln

MS:FAB-MS : (m/z) 416 [M+H]+ ¹ H-NMR : (270MHz; DMSO-d6): d 1,31 (3H, d, J = 6,0), 3,70 (1H,

m), 3,76 (3H, s), 3,90 (1H, m) 4,14 (1H, m), 4,26 (0,5 H, br,s),

4,44 (0,5H, br,s), 5,06 (2H, s), 5,16 (1H. br,s), 5,41 (1H, br,s),

5,66 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 7,9), 7,00 (2H, m), 7,30 (1H, dd, J = .

7,9, 7,9), 7,89 (0/H, br,s), 8,14 (0,5H, br,s), 9,72 (0,5H, br,s),

11,7 (0,5H, br,s)

Příklad 33

5'-deoxy-5-ethinyl-N -(methoxykarbonyl)cytidin

MS:FAB-MS : (m/z) 310 [M+H]+ ^H-NMR : (270MHz; DMSO-d6): d 1/0 (3H, d, J = 6,3), 3,66 (3H,

s), 3,70 (1H, m), 3,90 (1H, fcwin., J = 6,3), 4,13 (1H, mj, 4,34 (1H,

s), 5,05 (1H, d, J = 5,9), 5,40.(1H, d, J = 5,3).5,66 (1H, d, J = 4,0),

8/0 (1H, br,s)

Příklad 34

5'-deoxy-5-ethiny1-N^“(ethyloxykarbonyl)cytidln

MS:FAB-MS : (m/z) 324 [M+H]+

H-NMR : (270MHz; DMSO-d6): d 1,23 (3H, t, J = 6,93), 1 /1 (3H.

d, J = 6/7), 3,69 (1H, m), 3,90 (1H, m), 4,08 - 4,14 (3H, m), 4,35 (1H, br,s), 5,05 (1H, d, J = 5,94), 5,40 (1H, d, J = 5/7), 5,66 (1H, d, J = 3,63), 8,02 (1H, br,s) ··» ♦ φ · · •Φ ♦·

φ · · φ ♦ φ · φ ·

ΦΦ φ® příklad 35

5' -deoxy-N - (n-pentyloxykarbony 1) cytidm

FAB-MS: (m/z) 342[M+H]+, ¹H-NMR : (270MHz;DMSO-d6): 5 0,88 (3H, t, J=6,9), 1,31 (4H, m), 1,32 (3H, d, J=6,3)₁1,55-1,63 (2H, m), 3,63 (1H, dt, J=5,6, 5,6), 3,93 (1H, kvin, J=6,3), 3,98 (1H, m), 4,01 (2H, t, J=6,9), 5,04 (1H, d, J=5,9), 5,42 (1H, d, J=4/), 5,73 (1H, d, J=3,0),7,07 (1H, d, J=7,6), 7,97 (1H, d, J=7,6), 10/6 (1H, br, s)

Příklad 36

5'-deoxy-N -(n-pentyloxykabonyl)-5-vinylcytidin

MS.-LC-MS : (m/z) 368 [M+HJ+ ¹H-NMR : (270MHz; DMSO-d6): δ 0,88 (3H, t, J = 7,1), 1,31 (7H, m), 1/1 (2H, m), 3,74 (1H, m), 3,91 (1H, m), 4,06 (2H. t, J = 6/), 4,22 (1H, m), 5/8 (1H, d, J = 5,3), 5,20 (1H, d, J = 11,3), 5,40 (1H, d, J = 4,9), 5/9 (1H, d, J = 4,0), 5/8 (1H, d, J « 17,9), 6,57 (1H, dd, J = 11/,17_z9), 7,78 (1H, s), 11,88 (1H, s)

Příklad 37 *-deoxy-N^-(benzyloxykarbonyl)-5-vinylcytidin

MS:FAB-MS : (m/z) 388 [M+HJ+, 410 [M+Na]+, ¹H-NMR : (270 MHz; DMSO-d₆): δ 1,30 (3H, d, J = 6,3), 3,73 (1H, m), 3,92 (1H, m), 4,23 (1H, m), 5,13 (2H, s), 5,04-5,22 (2H, m), 5,42 (1H, d, J = 5,3),

5,69 (1H, d, J = 4,3), 5,69 (1H, dd, J = 15,8, 2,0), 6,55 (1H, dd, J =11/,15/), 7,36-7,42 (5H, m), 7,78 (1H, s), 11/7 (1H, s).

Příklad 38

N^-(ethoxykarbonyl)-5'-deoxy-5-vinylcytidin

MS:FAB-MS : (M/Z) 326 [M+HJ+, 348 [M+NAJ+.....

1H-NMR : (270 MHZ; DMSO-D₆): Δ 1/3 (3H, T, J = 7/6), 1 /2 (3H; D, J = 6,27), 3,70-3,76 (1H, M), 3,89-3,94 (1H, M), 4,11 (2H, Q, J = 7/6), 4,22 (1H, M), 5,09 (1H, D, J = 5,61), 5,18-5,22 (1 Η, M), 5,42 (1H, D, J = 5/1), 5/9 (1H, D, J = 3,96), 5,85-5,92 (1H, M), 6,57 (1H, DD, J =11/8,17/2), 7,79 (1H, S), 11,88 (1H, BR,S) • · příklad 39

5'-de#(oxy-5- jod-N⁴-/'( 2-fenylethoxy Jkarbonyl/cytidin MS:FAB-MS : (m/z) 502 [M+H]+ ¹H-NMR : (270MHz; DMSO-d6): δ 1,30 (3H, d, J = 6,3), 2£6 (2H, t, J = 7,1),

3,69 (1H, m), 3£8 (1H, m), 4,17 (1H, m), 4,29 (2H, t, J = 7_?1), 5,07 (1H, d, J = 5,9), 5,38 (1H, d, J = 5,3), 5,62 (1H, d, J = 4,6), 7.,19 - 7£5 (5H, m), 8,01 (1H, s), 11,70 (1H, br,s)

Příklad 40

5'-de'oxy-5-jod-N⁴-(isopropoxykarbonyl)cytidin

MS:MALDI-TOF : (m/z) 462.5 [M+Na]+ ¹ H-NMR : (270MHz; DMSO-d6): δ 1,24 (6H, d, J = 6.3), 1,30 (3H, d, J = 6,3),

3.69 (1H, m), 3,88 (1H, m), 4,17 (1H, m), 4,87 (1H, m), 5,07 (1H, d, J = 5.,6), 5,38 (1H, d, J = 5,3), 5,62 (1H, d, J = 4,3), 8,02 (1H, s), 11,77 (1H, br,s)

Příklad 41

N⁴-(cyklohexyloxykarbonyl)-5’-deoxy-5-jodcytidin MS:LC-MS: (m/z) 479.9 [M+HJ+ ¹H-NMR : (270MHz; DMSO-d6): δ 1,23-1,42 (6H, m), 1,29 (3H, d, J = 6,3),

1.70 (2H, m), 1,89 (2H, m), 3,69 (1H, m), 3,88 (1H, m), 4,16 (1H. m), 4,60 (1H, m), 5,05 (1H, d, J = 5,9), 5,37 (1H, d, J = 5,3), 5,62 (1H, d, J = 4,3), 8,00 (1 H,S),

Následující sloučeniny mohou být také získány způsobem analogickým způsobu z příkladu 6.

5'-deoxy-N⁴-(n-pentyloxykarbonyl)-5-prop-l-inylcytidin_ř5-but-l-inyl-5'-deoxy-N⁴-(n-pentyloxykarbonyl)cytidin 5'-deoxy-5-pent-l-inyl-N⁴-(n-pentyloxykarbonyl)cytidin, 5 ‘ -deoxy-5-hex-l-inyl-N⁴-(n-pentyloxykarbonyl)cytidin, '-deoxy-5-brom-N⁴-(n-pentyloxykarbonyl)cytidin, · -deoxy-5-(1-chlorvinyl)-N⁴-(n-pentyloxykarbonyl)cytidin, *-deoxy-N⁴-(n-pentyloxykarbonyl)-5-vinylcytidin,

5' -deoxy-5-ethinyl-N⁴-(isopentyloxykarbonyl)cytidin _t a

5'-deoxy-N⁴-/! 2-ethylbutyl)oxykarbonyl7-5-ethinylcytidin.

• · • « · «· ·· ~ «

Příklad 42

Příprava 2' _f3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-jodcytidinu

5-Jodcytosin (1,0 g, 4,22 mmol) a katalytické množství (NH^Í^SO^ byly suspendovány v roztoku toluenu (10 ml) a hexamethyldisilazanu (20 ml). Suspenze byla zahřívána při 110 °C po dobu 18 hodin, čímž vznikl čirý roztok. .Po zkoncentrování reakčního roztoku za sníženého tlaku byl přidán ke zbytku acetonitril (25 ml) a 5-deoxy-l,2,3-tri-O-acetyl-D-ribofurandsid (1,32 g, 5,06 mmol). Pak byl po kapkách přidán bezvodý chlorid cíničitý (1,58 ml, 5,06 mmol) v nitromethanu (5 ml) do směsi během 5 minut. Během přídavku byla směs udržována pod 0 °C za chlazení ledem. Po míchání směsi při 0 až 5 °C po dobu 2 hodin byly přidány 2 g hydrogenuhličitanu sodného, načež následoval přídavek vody po kapkách (0,7 ml). Po tomto přídavku byla směs živě míchána při teplotě místnosti po dobu 30 minut.

Reakční směs byla zfiltrována, čímž se odstranil nerozpoustný materiál, který byl promyt CH^C^- Filtrát a výplachy byly sloučeny a promyty vodou a nasyceným vodným roztokem hydrog.en, uhličitanu sodného a pak vysušeny nad síranem sodným a zfiltrovány. Filtrát byl odpařen za sníženého tlaku.

Surový produkt byl vyčištěn mžikovou chromatografií na

SiO£ (eluent: 5%ní MeOH/CHjC^), čímž se získal 5'-deoxy-2', 3'di-O-acetyl-5-jodcytidin jako bezbarvá tuhá látka (1,22 g, (6·6%ηί výtěžek) ......

FAB-MS ; (m/z) 438[M+H]+ 460[M+Na]+

1H-NMR: (270MHz;DMSO-d6): δ 1^2(3H, d, J = 6.3), 2>04(3H, s), 2,06(3H_;s), 4,02(1 H, kvin.J = 6,3), 5,14(1 H, t, J = 6,6), 5,48(1 H, dd, J = 6,6, 4,3), 5,69(1 H, d, J =4,0), 6,78(1 H, br,s), 8,01 (1H, br,s), 8,11 (1H, s)

- 44 Příklad 43

Příprava 2',3'-bis-0-(terc.butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5-jod4

N -(n-pentyloxykarbonyl)cytidinu

a) 5'-deoxy-2',3'-di-0-acetyl-5-jodcytidin (200 mg, 0,46 mmol) byl rozpuštěn v methanolu (5 ml). Do tohoto roztoku byl po kapkách přidán při 0 °C roztok 1 mol/1 hydroxidu sodného. Po míchání po dobu 10 minut byla reakční směs nastavena na pH 7.roztokem 1N kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku.

Ke zbytku byla přidána směs imidazolu (467 mg, 6,9 mmol) v DMF (5 ml). Pak byl ke směsi přidán terč.butyldimethylchlorsilan (345 mg, 2,29 mmol). Reakční směs byla míchána při 50 °C po dobu 1 hodiny. Směs byla extrahována dichlormethanem, promyta vodou a pak vysušena nad síranem sodným a zfiltrována. Filtrát byl odpařen za sníženého tlaku. Surový produkt byl vyčištěn mžikovou chromatografií na SiC^ (eluent: 70 % EtOAc/n-hexan do 100 % EtOAc), čímž se získal 5'-deoxy-2',3'-di-O-terc.butyldimethylsilyl-5-jodcytidin jako bezbarvá tuhá látka (176,5 mg, 66%ní výtěžek).

FAB-MS: (m/z) 582[M+H]+ 1H-NMR : (270MHz;DMSO-d6) δ 0,00 (3H. s), 0,02 (3H, s), 0,06 (3H, s), 0,08 (3H, S), 0,82 (9H, s), 0,88 (9H, s), 1 £0 (3H, d, J = 6,6), 3,78 (1H, dd, J = 4,6, 4,3), 3,93 (1H, m), 4,33 (1H, dd, J = 4,9, 4,6), 5,67 (1H, d, J = 5,0), 6,67(1 H, br,s), 7,87(2H, br,sj

b) Do míchaného roztoku 5'-deoxy-2',3'-bis-O-(terc.butyldimethylsilyl)-5-jodcytidinu (116 mg, 0,200 mmol) v (2 ml), pyridinu(84 mikrol., 1,0 mmol), N,N-dimethylaminopyridinu(6 mg, 0,05 mmol) a n-pentylchlorformat (95 mikrol., 0,600 mmol) byl přidán při teplotě místnosti pod argonem.

- 45 Po míchání po dobu 30 minut byla reakční směs rozdělena dichlormethanem a vodou a organická fáze byla separována a vodná fáze byla extrahována CI^C^ (4x15 ml). Sloučená organická fáze byla promyta vodou a solankou, vysušena nad síranem sodným a zfiltrována. Filtrát byl odpařen za sníženého tlaku.

Surový produkt byl vyčištěn mžikovou chromatografií na

SiO '(20 % EtOAc/n-hexan),čímž.se získal 2'>3' ^t“^rc*^buty-^L.

dimethylsilyl)-5'-deoxy-5-jod-N -(n-pentyloxykarbonyl)cytidin jako bezbarvá amorfní tuhá látka (132,4 mg, 91%ní výtěžek).

FAB-MS : (m/z) 696 [M+HJ+ ¹H-NMR : (270MHz; DMSO-d₆): δ 0,00 (3H, s), 0,03 (3H, s), 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,77 (9H, s), 0,81 (9H, s), 1,20-1,27 (1 OH, m), 1,46-1,55 (2H, m), 3,74(1 H, dd, J = 4,6, 4,6), 3,89-4,01 (3H, m),4,37(1H, dd, J = 4,5, 4,6), 5,55 (1H, d, J = 4,6), 7,92 (1H, s), 11,70 (1H, br,s)

Příklad 44

Příprava 2', 3'-bis-O-(terč.butyldimethylsilyl)-5'-deoxy-5/(t.rimethylsilyl) ethinylý-N^- (n-pentyloxykarbonyl) cytidinu

Do roztoku 23'-bis-O-(terč.butyldimethylsilyl)-5'-deoxy5-jod-N^-(n-pentyloxykarbonyl)cytidinu (130 mg, 0,18 mmol) v CH₂C1₂ (2 ml) a Et^N (2 ml) Cuď (10,7 mg, 0,1056 mmol), Pd (Ph^)₂Cl₂ (2,6 mg, 0,0036 mmol) a trimethylsilylacetylen (58,6 mikrol., 0,40 mmol) byly přidány a míchány po dobu 2 hodin při teplotě místnosti pod argonem ve tmě. Reakční směs byla koncentrována za sníženého tlaku a zbytek byl rozpouštěn v EtOAc (3x25 ml), promyta 2%ním vodným EDTAo2Na (2x10 ml), vodou a solankou, vysušena NajSO^ a zfiltrována.

- 46 Filtrát byl odpařen za sníženého tlaku.

Surový produkt byl vyčištěn mžikovou chromatografií na

SiO^ (sluent: lOšní EtOAc/n-hexan), čímž se získal 2',3'-bis-O(terč.butyldimethylsilyl) -5'-deoxy-5-/(trimethylsilyl)ethinyl7N^-(n-pentyloxykarbonyl)cytidin jako bezbarvá amorfní tuhá látka. (30,2 mg, 26%ní výtěžek.)

FAB-MS : (m/z)666[M+H]+, 688[M+Na]+ ¹ H-NMR : (270MHz;DMSO-d6): δ -008 (3H, s), -006 (3H, s), -0,14 (3H,s), -002 (3H,s), 0,00 (9H,s), 0,64 (9H, s), 0/5 (3H, s), 0,67 (9H, s), 1,01(4H, m), 104 (3H, d, J = 6,6), 1,40 (2H, m), 3/8 (1H, t, J = 4/), 3,79 (1H, m), 3,87 (2H, mj, 4/0 (1H, m), 5,43 (1H, d, J = 3/), 7/8 (1H, br,s)

Příklad 45

5' -Deoxy-2 ’, 3' -b.is-O- (terč .butyldimethylsilyl) -5-kyancytidin

Do míchaného roztoku 5'-deoxy-2',3'-bis-tO+terc.butyldimethylsilyloxy)-5-jodcytidinu (153 mg, 0,263 mmol) v DMF (5 ml) byl přidán NaCN (34,3 mg, 0,70 mmol) při teplotě místnosti. Po míchání po dobu 1 dne byla reakční směs koncentrována za sníženého tlaku. Surový produkt byl rozpuštěn v EtOAc a pak promyt vodou a solankou. Extrakt byl vysušen nad síranem sodným a zfiltrován. Filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku.

Surový produkt byl vyčištěn mžikovu chromatografií ha SiC>2 (eluent: EtOAc), čímž se získal 5'-deoxy-2',3'-bis-0(terč.butyldimethylsilyl)-5-kyancytidin jako bleděžlutá tuhá látka. (71,1 mg, 56%ní výtěžek.)

FAB-MS: (m/z) 481 [M+H]+ ¹ H-NMR: (270MHz; DMSO-d6): δ -0/4 (3H, s), 0/0 (3H, s), 0,02 (3H,s), 0,76 (9H, s), 0/2 (9H, s), 1/1 (3H, d, J = 6,3), 3,81 (1H, m), 4,05 (1H, t, J = 5,0), 4,71 (1H, t, J = 5/), 5/5 (1H, d, J = 5,3), 6,41 (1H, s), 7,69 (1H, br,s), 7,85 (1H, br,s) ··♦ φ

·♦

Příklad 46

Příprava 2 ', 3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-jodcytidinu, Ro 09-4620, (1,6 g, 3,66 mmol) v 10 ml DMFd byl přidán Pd_Q (dba), (67 mg,

Z 3

0,073 mmol) a tri-2-furylfosfin (85 mg, 0,366 mmol) a tri-nbutyl(vinylJstanan (2,1 ml, 7,318 mmol) pod argonovou atmosférou při teplotě místnosti. Po míchání po dobu 19 hodin byl do reakční směsi přidán tri-n-butyl(vinyl)stanan (2,1 ml, 7,318 mmol) a pak byla reakční směs zahřívána na 40 °C za míchání po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakúa a zbytek byl vyčištěn na sloupci silikagelu (eluent; ethylacetat^ VH_nČl_o ,. _{ΛΤΤ nc} ... - - - , . , _, ₀, ,.

2 : MeOH ~ 95:5), cimz se získal 2 ,3 -di-O-acetyl-5'-deoxy-5-vinylcytidin (1,13 g, 92 %) jako bezbarvá tuhá látka.

MS:FABMS: (m/z) 338 [M+HJ+ ¹H-NMR : (270MHz; DMSO-d6): d í,33 (3H, d, J= 6,3), 2.,05 (3H, s), 2,06 (

Příklad 47

Příprava 5'-deoxy-5-vinylcytidinu

Do roztoku 2',3'-di-Ó-acetyI-5'-děóxy-5-vinylcytidinú (111 mg, 3,29 mmol) v 5 ml methanolu byl přidán IN NaOH (0,32 ml, 0,32 mmol) při teplotě místnosti. Po míchání po dobu 1 hodiny byla do reakční směsi přidána IN HC1 a pak byla reakční směs koncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn extrakcí tuhé fáze (MEGA Rond Elute LRC, eluent1<2θ^:MeOH= = 1:1, stupňový gradient), čímž se získal 5'-deoxy-5-vinyl“

- 48 cytidin (82 mg, 98 %) jako bezbarvá tuhá látka.

MS:LC-MS : (m/z) 253,9 [M+H]+ ’Η-NMR : (270MHz; DMSO-d6): d 1,29 (3H, d, J = 6,3), 3,68 (1H, m ), 3,86 ( 1H, m), 4J38 (1H, m), 4,97 (1H, d, J = 5,9), 5,12 (1H, d, J = 11,1), 5,28 (

IH, d, J = 5,3), 5,50 (1H, d, J = 17,2), 5,70 (1H, d, J = 3,6), 6£8 (1H, dd, J =

II, 1,17,2 ),7,10 (1H, br,s), 7,42 (1H, br,s), 7,64 (1H, s)

Následující příklady znázorňují farmaceutické přípravky obsahující sloučeninu vytvořenou tímto vynálezem.

Příklad A

Do sebe zapadající želatinové tobolky, každá obsahující následující složky, byly vyrobeny o sobě známým způsobem.

5 ' -deoxy-5-ethinyl-N^-(n-pentyloxykarbonyl)cytidin	40 mg
laktosa	70 mg
kukuřičný škrob	25 mg
stearan horečnatý	1 mg
crospovidon	4 mg

140 mg

Příklad B ' ..........

- 49 5'-deoxy-5-fluor-N*-(n-pentyloxykarbonyl)cytidin 100 mg

5'-deoxy-5-ethinyl-N^-(n-pentyloxykarbonyl)cytidin10 mg laktosa70 mg kukuřičný škrob25 mg stearan horečnatý1 mg crospovidon4 mg

210^: mg

Příklad C

Tablety, každá obsahující následující složky, byly vyrobeny o sobě známým způsobem.

5'-deoxy-5-ethinyl-N^-(n-pentyl.oxykarbonyl)cytidin 40 mg laktosa 70 mg stearan hořečnatý 3 mg crospovidon 7 mg povidon mg

130 mg

Když je to nutné, tableta je pokryta filmem s hydroxypropylmethylcelulosoú, tálkem a barvivém. - ......

Příklad D

• Μ * ♦ · * .'««««a··

- 50 - ’

5'-deoxy-5-fluor-N -(n-pentyloxykarbonyl)cytidin .

5'-deoxy-5-ethinyl-M -(n-pentyloxykarbonyl)cytidin laktosa stearan horečnatý crospovidon povidon.

Když je to nutné, tableta je povlečena filmem propylmethylcelulosou, talkem a barvivém.

300 mg mg mg mg mg mg

185 mg hydroxy-

Claims

<* »

' 7 - patentové NÁROKY V ' Sloučenina představená obecným vzorcem I * -7 ’

je atom vodíku nebo skupina snadno hydrolyzovatelná za fyziologických podmínek,

4 4 je atom vodíku nebo -CO-OR skupina, kde R je nasycená nebo nenasycená rozvětvená nebo nerozvětvená uhlovodíková skupina sestávající z 1 až 15 atomů uhlíku nebo skupina vzorce -(CHj) -Y, ve které Y je cyklohexyl nebo fenyl, n je celé číslo od 0 do 4, je atom vodíku, brom, jod, kyan, C^^alkylová skupina, která může být substituována atomem nebo atomy halogenu, vinylová nebo ethinylová skupina, která může být substituována atomem nebo atomy halogenu, C^_^alkyl, cykloalkyl, aralkyl nebo aromatický kruh, který může mít 1 nebo více heteroatomů, nebo aralakylová skupina, která může být substituována, za předpokladu, že R^z a R° neznamenají současně atom vodíku.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde R je atom vodíku, brom, jod, trifluormethyl, ethyl, propyl, kyan, vinyl, 1-chlorvinyl, ethinyl, prop-l-inyl, but-l-inyl, pent-l-inyl, hex-l-inyl, nebo bromethinyl.
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 vybraná ze skupiny zahrnující .5'-deoxy-5-ethinylcytidin,

5'-deoxy-5-prop-l-inylcytidin,

5-but-l-inyl-5'-deoxycytidin,

5^r-deoxy-5-pent-l-inylcytidin,

5'-deoxy-5-hex-l-inylcytidin,

5'-deoxy-5-jbdcytidin,

5-brom-5'-deoxycytidin,

5-(l~chlorvinyl)-5'-deoxycytidin,

5'-deoxy-5-vinylcytidin,

5'-deoxy-5-trifluormethylcytidin,

5-(3-benzyloxybenzyl) - 5'-deoxycytidin,

5-kyan-5'-deoxycytidin,

5'-deoxy-N'-(n-pentyloxykarbonyl)cytidin,
4 ...
5'-deoxy-N -(n-pentyloxykarbonyl)-5-prop-l-inylcytidm, 5-but-l-inyl~5'-deoxy-N⁴-(n-pentyloxykarbonyl)cytidin,.

5'-deoxy-5-pent-l-inyl-N⁴-(n-pentyloxykarbonyl)cytidin,

5'-deoxy-5-hex-l-inyl-N⁴-(n-pentyloxykarbonyl)cytidin,

5'-deoxy-5-jod-N -(n-pentyloxykarbonyl)cytidin,

5-brom-5'-deoxy-N -(n-pentyloxykarbonyl)cytidin,

5-(í-chlorvinyl) - 5'-deoxy-N⁴-(n-pentyloxykarbonyl)cytidin,

N - (ethoxykarbonyl) -5'-deoxy-5-vinylcytidin,

5 '-deoxy-N -(n-propoxykarbonyl) -5-vinylcytidm,

N -(n-butoxykarbonyl)-5'-deoxy-5-vinylcytidin,

5'-deoxy-N -(n-pentyloxykarbonyl)-5-vinylcytidin,

N -(benzyloxykarbonyl)-5'-deoxy-5-vinylcytidin.,

5'-deoxy-N⁴-(n-pentyloxykarbonyl)-5-trifluormethylcytidin,

5-(3-benzyloxybenzyl)-5'-deoxy-N⁴-(n-pentyloxykarbonyl)cytidin,

5-kyan-5'-deoxy-N -(n-pentyoloxykarbonyl)cytidin,

5'-deoxy-5-ethinyl-N -(methoxykarbonyl)cytidin,

5'-deoxy-N -(ethoxykarbonyl)-5-ethinylcytidin,

5'-deoxy-5-ethinyl-N⁴-(n-propoxykarbonyl)cytidin,

5'-deoxy-5-ethinyl-N -(isopropoxykarbonyl)cytidin, N⁴-(n-butoxykarbonyl) -5'-deoxy-5-ethinylcytidin,

- 53 4 ⁵'-deoxy-5-ethinyl-N -(isobutoxykarbonyl)cytidin,

5'-deoxy-5-ethinyl-N'-(n-pentyloxykarbonyl)cytidin,

5' -deoxy-5-ethinyl“N^-Z(2-propylpentyloxy)karbcnyl/cytidin,

4 . .

5' -deoxy-5-ethinyl-N -(isopentyloxykarbonyl)cytidin,

5'-deoxy-5-ethinyl-N^-/(2-methylpentyloxy)karbonyl/cytidin,

5'-deoxy-5-ethinyl-Ν^-/(3-methylpentyloxy)karbonyl/cytidin,

5'-deoxy-5-ethinyl-N -(n-hexyloxykarbonyl)cytidin,

5'-deoxy-N -/( 2-ethylbutyl JoxykarbonyVS-ethinylcytidin_r

5’-deoxy-N^-/(2-ethylhexyl)oxykarbonylZ-5-ethinylcytidin,

5'-deoxy-5-ethinyl-N^-/(2-fenylethoxy)karbonyl/cytidin,

N -(cyklohexyloxykarbonyl)-5'-deoxy-5-ethmylcytidin,

N^-/( cyklohexylmethoxy)karbonyl7-5'-deoxy-5-ethinylcytidin,

4 . ·

5'-deoxy-5-ethinyl-N -(neopentyloxykarbonyl)cytidin,

5' -deoxy-N^-/(3,3-dimethylbutoxy)karbonyl7-5-ethinylcytidin,

2', 3' -di-O-acetyl-5’-deoxy-5-ethinyl-N -(n-propoxykarbonyl)cytidin, 2',3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-ethinyl-N^-(n-pentyloxykarbonyl)cytidin,

2' ,3'-di-0-acetyl-5'-deoxy-5-vinylcytidin,

2',3*-di-O-acetyl-N^-(ethoxykarbonyl)-5'-deoxy-5-vinylcytidin,

2', 3' -di-O-acetyl-5'-deoxy-N^-(n-propoxykarbonyl)-5-vinylcytidin,

2', 3 ' -di-O-acetyl-5'-deoxy-N^-{n-pentyloxykarbonyl)-5-vinylcytidin,

2'₁3'-di-O-acetyl-N -(benzyloxykarbonyl)— 5'-deoxy-5-vinylcytidin,

5'-deoxy-5-ethinyl-bT-(n-decyloxykarbonyl)cytidin,

5' -deoxy-5-ethinyl-N.4-/( 2 ,.6-dimethylcyklohexylpxy)karbony 17cytidin,

5'-deoxy-5-ethinyl-N^-(benzyloxykarbonyl)cytidin,

5'-deoxy-S-ethinyl-N^-/^l-isopropyl-2-methylpřopoxy)karbonyl7cytidin a

5' -deoxy-S-ethinyl-N^-ZX 3-methoxybenzyloxy) karbonyl_7cytidin.

- 54 4.

Sloučenina podle nároku 1,

2 nebo 3 pro použití v lékařské terapii.

5.

Sloučenina podle nároku 1,

2 nebo 3 pro použití při léčení nádoru.
6. Farmaceutická směs vyznačená tím, že obsahuje sloučeninu definovanou v nároku 1, 2 nebo 3' jako aktivní složku.
7. Farmaceutická kompozice pro léčení nádoru obsahující sloučeninu definovanou v nároku 1, 2 nebo 3 a aktivní složku.
8. Farmaceutická kompozice obsahující sloučeninu z nároku

1, 2 nebo 3 a 5-fluoruracil nebo jeho derivát.
9. Kompozice podle nároku 8 vyznačená tím, že 5-fluoruracil nebo jeho drivát je vybrán ze skupiny zahrnující

5-fluor-1-(2-tetrahydrofuryl)uráčil,

1-(n-hexyloxykarbony1)-5-fluoruracil,

5'-deoxy-5-fluoruridin,

5'-deoxy-5-fluor-N^-(n-propoxykarbonyl)cytidin,

N -(n-butoxykarbonyl)-5'-deoxy-5-fluorcytidin,

5’-deoxy-5-fluor-N -(n-pentyloxykarbonyl)cytidin,

5'-deoxy-5-fluor-N^-(isopentyloxykarbonyl)cytidin,

5'-deoxy-5-fluor-N -(n-hexyloxykarbonyl)cytidin,

5'-deoxy-N^-/”( 2-ethylbutyl )oxykarbonyl/-5-fluorcytidin,

5'-deoxy-5-fluor-ίΐ -/(2-fenýlethóxyJRarbonyl/cytidin,

N^-/( cyklohexylmethoxy )karbonyl_7-5' -deoxy-5-fluorcytidin,

5'-deoxy-5-fluor-Ň^-(neopentylóxykarbonyl)cytidin,

5 *-deoxy-N^-/( 3,3-dimethylbutoxy)karbonyl/-5-fluorcytidin,

5'-deoxy-5-fluor-N^-(3,5-dimethylbenzoyl)cytidin,

5'-deoxy-5-fluor-N^-(3_f5-dichlorbenzoyl)cytidin a

2',3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-fluor-N^-(n-pentyloxykarbonyl)cytidin.

Farmaceutická kompozice podle nároku

S pro léčení • ♦ · · · • t · · · » • · · · · · ·♦ ·♦
10. nádoru.
11.

robě

Použití sloučeniny podle nároku 1, 2 léčiva pro léčení nádoru.

nebo 3 při výSestava vyznačená tím, že obsahuje farmaceutickou kom- 2 nebo 3 jako ak~
12-.

pozici obsahující- sloučeninu podle nároku 1, tivní složku a farmaceutickou kompozici obsahující 5-fluoruracil nebo jeho derivát jako aktivní složku.
13.

Způsob výroby sloučeniny představené obecným vzorcem 1 (I) kde za fyziologických podmínek,

K je atom vodíku nebo skupina snadno hydrolyzovatelná

4 4 .

je atom vodíku nebo -CO-OR skupina, kde R je nasycená nebo nenasycená rozvětvená nebo nerozvětvená uhlovodíková skupina sestávající z 1 až 15 atomů uhlíku ůnebo skupina vzorce -(CH₂) -Y, ve které Y je cyklohexýl nebo fenyl, h jé celé číslo od 0'd'O' 4·,'

R³ je atom vodíku, bom, jod, kyan, C^^alkylová skupina, která může být substituována atomem nebo atomy halogenu’! vinylová nebo ethinylová skupina, která může být substituována atomem nebo atomy halogenu, C^_^alkyl, cykloalkyl, aralkyl nebo aromatický kruh, který může mít 1 nebo více heteroatomů, nebo aralkylová skupina, která může být substituována, za předpokladu, že R a R neznamenají současně atom vodíku, φ φ • φ · φ __ · φ φφ

- 56 vyznačený tím, že

12 3 (A) pro sloučeninu obecného vzorce I, kde R , R a R jsou stejné jak byly výše definovány, se nechá reagovat sloučenina představená vzorcem II kde P je hydroxy chránící skupina a R je stejný jak je výše definován, se sloučeninou představenou obecným vzorcem III

R⁴OCOX /111/ kde R⁴ je stejný jak je výše definován,

X je chlor nebo brom, v přítomnosti akceptoru kyseliny, načež následuje, když je třeba, odstranění chránící skupiny nebo skupin, (B) pro sloučeninu představenou vzorcem I, kde

3 2 ^q

R a R jsou stejné jak jsou výše definovány a R je ethinylova nebo vinylová skupina, která může být substituována atomem nebo atomy halogenu.,.,-^C]/_ax j^y]·_; cy^ioaikyi; aralkyl nebo aromatický kruh, který může mít 1 nebo více heteroatomů, se nechá reagovat sloučenina představená vzorcem IV,

HN^Z

Λ

Cr hr ^H3Cí°J

P¹O OP¹ (IV) • ·

- 57 l· «·· · ♦ · · · »· · · · · · · ·♦·« · «··· * « · · · ♦ ·» * ·· ··._.

kde P a R jsou stejné jak jsou definovány výše, s acetylenem nebo vinylovým derivátem v přítomnosti palladiového katalyzátoru, načež následuje, když je, třeba, odstranění chránící skupiny nebo skupin, (C) pro sloučeninu představenou vzorcem I, kde

R' a R mají výše uvedený význam a R je kyanová skupina, se nechá reagovat sloučenina představená vzorcem IV kde P’ a R mají výše uvedený význam, s kyanidem alkalického kovu, načež následuje, když je třeba, odstranění chránící skupiny nebo skupin, (D) pro sloučeninu představenou vzorcem I, kde

13, 2

R a R mají výše uvedený význam a R je atom vodíku, se nechá reagovat sloučenina představená vzorcem V (V) kde .P a R mají výše uvedený význam, s fosforylchloridem v přítomnosti akceptoru kyseliny, načež následuje zpracováůní s amoniakem, načež následuje, když je třeba, odstranění chránící skupiny nebo skupin, • · «** ·· • · · 9 9999 · • · · · · · ·· · ·· ·· (E) pro sloučeninu představenou vzorcem I, kde R , R a R jsou stejné jak jsou definovány výše, se sloučí sloučenina představená vzorcem VI

O „R²HN (VI)

2 3 kde R a R jsou stejné jak jsou definovány výše, se sloučeninou představenou vzorcem VII (Vil) i - , kde P ma stejný význam jak je definován výše, v přítomnosti Lewisovy kyseliny jako katalyzátoru, načež následuje, když je to nutné, odstranění chránící skupiny nebo skupin, (F) pro sloučeninu představenou vzorcem I, kde R je vinylová skupina, která může být substituována atomem nebo atomy halogenu, C^_^alkylem, cykloalkylem, aralkylem nebo aromatickým kruhem, který může mít 1 nebo více heteroatomů,

1 2

R a R. . mají...stejný význam jak- je definován···výše, se provede katalytická hydrogenace sloučeniny představené vzorcem’ VIII ' (vm)

P¹O OP¹ ♦ 9 · · · Φ ΦΦΦ φ Φ • · Φ ♦ Φφφ Φ φ « . ·· ♦♦ -·· Φ ΦΦ ··« · * ' ’ - 59 1 kde Ρ je hydroxy chránící skupina,

3 .

R je ethinylová skupina, která může být substituována atomem nebo atomy halogenu, C^_^alkylem, cykloalkylem, aralkylem nebo aromatickým kruhem, který může mít jeden nebo více heteroatomů, .a

R^Z má stejný význam jak je definován výše, s Lindlarovým katalyzátorem, načež následuje, když je to nutné, odstranění chránící skupiny nebo chránících skupin.
14. Sloučenina podle nároku 1 kdykoli připravená způsobem podle nároku 13.