KR19990006547A - 5'-데옥시-시티딘 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 의학적인 치료, 특히 종양 치료 용도에 사용하기 하기 화학식 1의 신규한 5'-데옥시-시티딘 유도체에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소 원자 또는 생리학적 조건하에서 쉽게 가수분해가능한 기이고;
R2는 수소 원자 또는 -CO-OR4기[이때, R4는 포화되거나 불포화된, 탄소수 1 내지 15의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기이거나 일반식 -(CH2)n-Y의 기(이때, Y는 사이클로헥실 또는 페닐이고, n은 0 내지 4의 정수임)이다]이고;
R3은 수소 원자, 브로모, 요오도, 시아노, C1-4알킬기(이 기는 할로겐 원자로 치환될 수도 있음), 비닐 또는 에티닐기(이 기는 할로겐 원자, C1-4알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 또는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유할 수도 있는 방향족 고리로 치환될 수도 있음) 또는 치환될 수도 있는 아르알킬기이다.

Description

5'-데옥시-시티딘 유도체
본 발명은 신규한 5'-데옥시-시티딘 유도체, 약학 조성물, 5-플루오로우라실을 종양 조직에 전달하는 것을 보조하는 키트 및 신규한 5'-데옥시-시티딘 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 1의 신규한 5'-데옥시-시티딘 유도체에 관한 것이다:
화학식 1
상기 식에서,
R1은 수소 원자 또는 생리학적 조건하에서 쉽게 가수분해가능한 기이고;
R2는 수소 원자 또는 -CO-OR4기[이때, R4는 포화되거나 불포화된, 탄소수 1 내지 15의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기이거나 일반식 -(CH2)n-Y의 기(이때, Y는 사이클로헥실 또는 페닐이고, n은 0 내지 4의 정수임)이다]이고;
R3은 수소 원자, 브로모, 요오도, 시아노, C1-4알킬기(이 기는 할로겐 원자로 치환될 수도 있음), 비닐 또는 에티닐기(이 기는 할로겐 원자, C1-4알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 또는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유할 수도 있는 방향족 고리로 치환될 수도 있음) 또는 치환될 수도 있는 아르알킬기이고;
R2및 R3은 동시에 수소 원자일 수는 없다.
5-플루오로우라실(5-FU) 또는 그의 유도체는 각종 딱딱한 종양을 치료하는데 임상적으로 유용한 항종양제이지만, 일반적으로 이들은 효능 및 안전성 면에서 아직도 만족스럽지 못하다. 이러한 문제점은 주로 디하이드로피리미딘 탈수소효소(DPD)에 의해 5-FU가 빠르게 불활성되고/되거나 종양 선택성에 있어서 종양 조직으로의 5-FU의 전달이 만족스럽지 못하기 때문이다. DPD를 억제하여 5-FU 또는 그의 유도체의 항종양 활성을 향상시키고자 하는 시도는 이미 보고된 바 있다(예를 들어, 우라실(미국 특허 제 4,328,229 호), 5-에티닐우라실(국제 특허출원 공개공보 제 92/04901 호), 5-클로로-2,4-디하이드록시피리딘(미국 특허 제 5,525,603 호) 등의 DPD 억제제와 5-FU 또는 그의 유도체를 함께 투여함). 이렇게 함께 투여하면 5-FU 또는 그의 유도체의 항종양 활성이 향상되지만, DPD 억제제를 종양 조직에 전달하는데 있어서의 선택성이 불충분하기 때문에 안전성 측면에서는 향상되지 않는다(결과적으로, 5-FU의 양이 종양 및 혈장 둘다에서 증가한다).
대조적으로, 본 발명에 따르면, 5-FU 또는 그의 유도체와 화학식 1의 신규한 5'-데옥시-시티딘 유도체를 함께 투여함으로써, 공지된 DPD 억제제(예: 5-에티닐우라실)와 5-FU 또는 그의 유도체의 조합과 비교시 5-FU를 종양 조직에 선택적으로 전달하는 것이 상당히 향상되었고, 인간의 암 이종이식편 모델에서 상당히 향상된 항종양 활성을 나타냄이 밝혀졌다.
본 발명의 목적은 5-FU 또는 그의 유도체의 항종양 활성을 향상시키기 위해 사용되는 DPD 활성 억제제의 종양에 대한 선택성을 향상시켜, 5-FU 또는 그의 유도체의 활성 및 안전성을 향상시키고자 하는 것이다.
상기 화학식 1의 기는 각각 하기와 같이 보다 자세하게 설명된다:
R 1 에 대한 설명
R1은 수소 원자 또는 생리학적 조건하에서 쉽게 가수분해가능한 기이다.
전술한 내용에서, 생리학적 조건하에서 쉽게 가수분해가능한 기라는 용어는 바람직하게는 아세틸, 프로피오닐, 벤조일, 톨루오일, 글리실, 알라닐, β-알라닐, 발릴, 리실 등을 의미한다.
R 2 에 대한 설명
R2는 수소 원자 또는 -CO-OR4기[이때, R4는 포화되거나 불포화된, 탄소수 1 내지 15의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기이거나 일반식 -(CH2)n-Y의 기(이때, Y는 사이클로헥실 또는 페닐이고, n은 0 내지 4의 정수임)이다]이다.
상기 R4기에서, 포화되거나 불포화된, 탄소수 1 내지 15의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기라는 용어는 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-이소프로필-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, n-부틸, 이소부틸, 2-에틸부틸, 3,3,-디메틸부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 2-프로필펜틸, n-헥실, 2-에틸헥실, n-헵틸, n-옥틸, 알릴, 2-부텐-1-일, 3-부텐-1-일, 3-펜텐-1-일, 4-펜텐-1-일, 3-헥센-1-일, 4-헥센-1-일, 5-헥센-1-일, n-트리데실 등을 의미한다.
일반식 -(CH2)n-Y의 기(이때, Y는 사이클로헥실 또는 페닐이고, n은 0 내지 4의 정수임)라는 용어는 바람직하게는 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 2-사이클로헥실에틸, 3-사이클로헥실프로필, 4-하이드로헥실부틸, 페닐, 벤질, 페네틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸 등을 의미한다. 본 발명에 따른 화합물의 가장 바람직한 양태에서, R4는 n-프로필, n-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 페닐에틸 및 사이클로헥실메틸을 의미한다.
R 3 에 대한 설명
R3은 수소 원자, 브로모, 요오도, 시아노, C1-4알킬기(이 기는 할로겐 원자로 치환될 수도 있음), 비닐 또는 에티닐기(이 기는 할로겐 원자, C1-4알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 또는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유할 수도 있는 방향족 고리로 치환될 수도 있음) 또는 치환될 수도 있는 아르알킬기이고, R2및 R3은 동시에 수소 원자일 수는 없다.
전술한 내용에서, C1-4알킬기(이 기는 할로겐 원자로 치환될 수도 있음)이라는 용어는 바람직하게는 메틸, 트리플루오로에틸, 에틸, 프로필 등을 의미한다.
비닐 또는 에티닐기(이 기는 할로겐 원자, C1-4알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 또는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유할 수도 있는 방향족 고리로 치환될 수도 있음)이라는 용어는 바람직하게는 비닐, 1-클로로비닐, 2-브로모비닐, 2-브로모-1-클로로비닐, 에티닐, 프로프-1-이닐, 부트-1-이닐, 펜트-1-일, 헥스-1-일, 3,3-디메틸-부트-1-이닐, 사이클로펜틸에티닐, 사이클로헥실에티닐, 페닐에티닐, 3-페닐프로프-1-이닐, 피리드-2-일에티닐, 이미다졸-2-일에티닐 등을 의미한다. 가장 바람직한 기는 에티닐 및 요오도이다.
치환될 수도 있는 아르알킬기라는 용어는 바람직하게는 3-(벤질옥시)벤질, 3-메톡시벤질, 3-브로모벤질, 3-메틸벤질, 3-하이드록시벤질 등을 의미한다.
본 발명의 바람직한 5'-데옥시-시티딘 유도체는 다음과 같다:
5'-데옥시-5-에티닐시티딘,
5'-데옥시-5-프로프-1-이닐시티딘,
5-부트-1-이닐-5'-데옥시시티딘,
5'-데옥시-5-펜트-1-이닐시티딘,
5'-데옥시-5-헥스-1-이닐시티딘,
5'-데옥시-5-요오도시티딘,
5-브로모-5'-데옥시시티딘,
5-(1-클로로비닐)-5'-데옥시시티딘,
5'-데옥시-5-비닐시티딘,
5'-데옥시-5-트리플루오로메틸시티딘,
5-(3-벤질옥시벤질)-5'-데옥시시티딘,
5-시아노-5'-데옥시시티딘,
5'-데옥시-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘,
5'-데옥시-N4-(n-펜틸옥시카보닐)-5-프로프-1-이닐시티딘,
5-부트-1-이닐-5'-데옥시-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘,
5'-데옥시-5-펜트-1-이닐-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘,
5'-데옥시-5-헥스-1-이닐-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘,
5'-데옥시-5-요오도-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘,
5-브로모-5'-데옥시-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘,
5-(1-클로로비닐)-5'-데옥시-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘,
N4-(에톡시카보닐)-5'-데옥시-5-비닐시티딘,
5'-데옥시-N4-(n-프로폭시카보닐)-5-비닐시티딘,
N4-(n-부톡시카보닐)-5'-데옥시-5-비닐시티딘,
5'-데옥시-N4-(n-펜틸옥시카보닐)-5-비닐시티딘,
N4-(벤질옥시카보닐)-5'-데옥시-5-비닐시티딘,
5'-데옥시-N4-(n-펜틸옥시카보닐)-5-트리플루오로메틸시티딘,
5-(3-벤질옥시벤질)-5'-데옥시-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘,
5-시아노-5'-데옥시-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-(메톡시카보닐)시티딘,
5'-데옥시-N4-(에톡시카보닐)-5-에티닐시티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-(n-프로폭시카보닐)시티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-(이소프로폭시카보닐)시티딘,
N4-(n-부톡시카보닐)-5'-데옥시-5-에티닐시티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-(이소부톡시카보닐)시티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(2-프로필펜틸옥시)카보닐]시티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-(이소펜틸옥시카보닐)시티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(2-메틸펜틸옥시)카보닐]시티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(3-메틸펜틸옥시)카보닐]시티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-(n-헥실옥시카보닐)시티딘,
5'-데옥시-N4-[(2-에틸부틸)옥시카보닐]-5-에티닐시티딘,
5'-데옥시-N4-[(2-에틸헥실)옥시카보닐]-5-에티닐시티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(2-페닐에톡시)카보닐]시티딘,
N4-(사이클로헥실옥시카보닐)-5'-데옥시-5-에티닐시티딘,
N4-[(사이클로헥실메톡시)카보닐)]-5'-데옥시-5-에티닐시티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-(네오펜틸옥시카보닐)시티딘,
5'-데옥시-N4-[(3,3-디메틸부톡시)카보닐)]-5-에티닐시티딘,
2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-에티닐-N4-(n-프로폭시카보닐)시티딘,
2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-에티닐-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘,
2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-비닐시티딘,
2',3'-디-O-아세틸-N4-(메톡시카보닐)-5'-데옥시-5-비닐시티딘,
2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-N4-(n-프로폭시카보닐)-5-비닐시티딘,
2',3'-디-O-아세틸-N4-(n-부톡시카보닐)-5'-데옥시-5-비닐시티딘,
2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-N4-(n-펜틸옥시카보닐)-5-비닐시티딘,
2',3'-디-O-아세틸-N4-(벤질옥시카보닐)-5'-데옥시-5-비닐시티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-(n-데실옥실카보닐)시티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(2,6-디메틸사이클로헥실옥시)카보닐]시티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-(벤질옥시카보닐)시티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(1-이소프로필-2-메틸-프로폭시)카보닐]시티딘 및
5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(3-메톡시벤질옥시)카보닐]시티딘.
화학식 1의 신규한 5'-데옥시-시티딘 유도체는 하기 방법에 따라 제조될 수 있다. 하기 A 내지 F 공정에서, P1은 하이드록시 보호기(예: 아세틸, 벤조일, 트리메틸실릴, 3급-부틸디메틸실릴 등)를 나타낸다.
A 공정
R1, R2및 R3이 전술한 바와 같은 화학식 1의 화합물은 산 수용체의 존재하에서 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시킨 후, 필요한 경우 보호기를 제거하여 제조할 수 있다:
R4OCOX
상기 식에서,
P1은 하이드록시 보호기이고,
R3과 R4는 전술한 바와 같고,
X는 클로로 또는 브로모이다.
B 공정
R1및 R2가 앞에서 정의한 바와 같고, R3이 에티닐 또는 비닐기(이 기는 할로겐 원자, C1-4알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 또는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유할 수도 있는 방향족 고리로 치환될 수도 있음)인 화학식 1의 화합물은 팔라듐 촉매의 존재하에서 하기 화학식 4의 화합물을 아세틸렌 또는 비닐 유도체와 반응시킨 후, 필요한 경우 보호기를 제거하여 제조할 수 있다:
상기 식에서,
P1및 R2는 앞에서 정의한 바와 같다.
C 공정
R1및 R2가 앞에서 정의한 바와 같고, R3이 시아노기인 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 4의 화합물을 알칼리 금속 시아나이드와 반응시킨 후, 필요한 경우 보호기를 제거하여 제조할 수 있다:
화학식 4
상기 식에서,
P1및 R2는 앞에서 정의한 바와 같다.
D 공정
R1및 R3이 앞에서 정의한 바와 같고, R2가 수소 원자인 화학식 1의 화합물은 산 수용체의 존재하에서 하기 화학식 5의 화합물을 포스포릴 클로라이드와 반응시키고, 암모니아로 처리한 후, 필요한 경우 보호기를 제거하여 제조할 수 있다:
상기 식에서,
P1및 R3은 앞에서 정의한 바와 같다.
E 공정
R1, R2및 R3이 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물은 루이스 산 촉매의 존재하에서 하기 화학식 6의 화합물을 하기 화학식 7의 화합물과 반응시킨 후, 필요한 경우 보호기를 제거하여 제조할 수 있다:
상기 식에서,
R2, R3및 P1는 앞에서 정의한 바와 같다.
F 공정
R3이 비닐 라디칼(이 라디칼은 할로겐 원자, C1-4알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 또는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함할 수도 있는 방향족 고리로 치환될 수도 있음)이고, R1및 R2가 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 8의 화합물을 린들라(Lindlar) 촉매로 접촉(catalytic) 수소화시킨 후, 필요한 경우 보호기를 제거하여 제조할 수 있다:
상기 식에서,
P1는 하이드록시 보호 라디칼이고,
R3은 에티닐 라디칼(이 라디칼은 할로겐 원자, C1-4알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 또는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유할 수도 있는 방향족으로 치환될 수도 있음)이고,
R2는 앞에서 정의한 바와 같다.
하기에서, 본 발명에 따른 화학식 1의 신규한 5'-데옥시-시티딘 유도체를 제조하는 공정을 보다 자세하게 설명할 것이다.
A 공정
화학식 2의 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다:
2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-에티닐시티딘,
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-에티닐시티딘,
2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-프로프-1-이닐시티딘,
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-프로프-1-이닐시티딘,
2',3'-디-O-아세틸-5-부트-1-이닐-5'-데옥시시티딘,
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5-부트-1-이닐-5'-데옥시시티딘,
2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-펜트-1-이닐시티딘,
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-펜트-1-이닐시티딘,
2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-헥스-1-이닐시티딘,
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-헥스-1-이닐시티딘,
2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-요오도시티딘,
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-요오도시티딘,
2',3'-디-O-아세틸-5-브로모-5'-데옥시시티딘,
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5-브로모-5'-데옥시시티딘,
2',3'-디-O-아세틸-5-(1-클로로비닐)-5'-데옥시시티딘,
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5-(1-클로로비닐)-5'-데옥시시티딘,
2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-비닐시티딘,
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-비닐시티딘,
2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-트리플루오로메틸시티딘,
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-트리플루오로메틸시티딘,
2',3'-디-O-아세틸-5-(3-벤질옥시벤질)-5'-데옥시시티딘,
5-(3-벤질옥시벤질)-2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시시티딘,
2',3'-디-O-아세틸-5-시아노-5'-데옥시시티딘 및
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5-시아노-5'-데옥시시티딘 등.
상기 화학식 2의 화합물과 상기 화학식 3의 화합물의 반응은 산 수용체(예: 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 루티딘 등)의 존재하에서 피리딘, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 용매중에서 수행될 수 있다. 이 반응은 0℃ 내지 30℃에서 수행할 수 있다.
필요한 경우, 보호기는 반응 후에 당 분야의 숙련자들에게 공지되어 있는 방법(예를 들어, 염기성 또는 산성 가수분해하거나 플루오라이드 음이온으로 처리함)으로 제거될 수도 있다.
B 공정
화학식 4의 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다:
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-요오도-N4-(메톡시카보닐)시티딘,
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-N4-(에톡시카보닐)-5-요오도시티딘,
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-요오도-N4-(n-프로폭시카보닐)시티딘,
N4-(n-부톡시카보닐)-2', 3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-요오도시티딘,
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-요오도-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘,
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-요오도-N4-(이소펜틸옥시카보닐)시티딘,
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-요오도-N4-(n-헥실옥시카보닐)시티딘,
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-N4-[(2-에틸부틸)옥시카보닐]-5-요오도시티딘,
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-요오도-N4-[(2-페닐에톡시)카보닐]시티딘,
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-N4-[(사이클로헥실메톡시)카보닐]-5'-데옥시-5-요오도시티딘,
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-요오도-N4-(네오펜틸옥시카보닐)시티딘,
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-N4-[(3,3-디메틸부톡시)카보닐]-5-요오도시티딘,
2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-요오도-N4-(에톡시카보닐)시티딘,
2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-요오도-N4-(n-프로폭시카보닐)시티딘,
2',3'-디-O-아세틸-N4-(n-부톡시카보닐)-5'-데옥시-5-요오도-시티딘 및
2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-요오도-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘 등.
본 커플링 반응에서 사용된 아세틸렌 또는 비닐 유도체의 구체적인 예는 트리메틸실릴 아세틸렌, 3급-부틸디메틸실릴 아세틸렌, 1-부틴, 1-펜틴, 1-헵틴, 1-헥신, 3-메틸-1-부틴, 3,3-디메틸-1-부틴, 사이클로헥실아세틸렌, 페닐아세틸렌, 3-페닐-1-프로핀, 트리-n-부틸(비닐)스탄난 등이다.
아세틸렌 유도체와 화학식 4의 화합물의 커플링 반응은 팔라듐 촉매(예: 비스(트리페닐포스파인)팔라듐(II) 클로라이드-구리(I) 요오다이드, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 아세테이트-구리(I) 요오다이드 등)의 존재하에서 수행될 수 있다. 비닐 유도체와 화학식 4의 화합물의 커플링 반응은 트리-2-푸릴포스핀, 트리페닐포스핀 등의 존재하에서 팔라듐 촉매(예: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(아세토니트릴)팔라듐(II) 클로라이드)의 존재하에서 수행될 수 있다.
이러한 반응은 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 용매중에서 수행될 수 있다. 본 발명은 0 내지 80℃, 바람직하게는 10 내지 60℃에서 수행될 수 있다.
C 공정
알칼리 금속 시아나이드(예: 나트륨 시아나이드, 칼륨 시아나이드 등)와 상기 화학식 4의 화합물의 반응은 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴 등과 같은 용매중에서 수행될 수 있다. 본 반응은 0 내지 100℃, 바람직하게는 10 내지 30℃에서 수행될 수 있다.
D 공정
화학식 5의 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다:
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-에티닐우리딘,
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-프로프-1-이닐우리딘,
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5-부트-1-이닐-5'-데옥시우리딘,
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-펜트-1-이닐우리딘,
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-헥스-1-이닐우리딘,
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-요오도우리딘,
5-브로모-2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시우리딘,
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5-(1-클로로비닐)-5'-데옥시우리딘,
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-비닐우리딘,
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-트리플루오로메틸우리딘,
5-(3-벤질옥시벤질)-2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시우리딘 및
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5-시아노-5'-데옥시우리딘 등.
전술한 출발 물질은 E 공정과 유사한 방법으로 공지된 5-치환된 우라실 유도체로부터 제조될 수 있으며, 이때 5-치환된 우라실 유도체는 5-치환된 시토신 유도체 대신에 사용된다.
포스포릴 클로라이드와 상기 화학식 5의 화합물의 반응은 0 내지 30℃에서 산 수용체(예: 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 루티딘, 이미다졸, N-메틸이미다졸, 트리아졸 등)의 존재하에 피리딘, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 용매중에서 수행될 수 있고, 그 다음 0 내지 30℃의 용매(예: 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등)중에서 수성 암모니아 또는 암모니아 기체로 처리된다.
E 공정
화학식 6의 화합물의 구체적인 예는 5-에티닐시토신, 5-프로프-1-이닐시토신, 5-프로프-1-이닐시토신, 5-부트-1-이닐-5'-데옥시시토신, 5-펜트-1-이닐시토신, 5-헥스-1-이닐시토신, 5-요오도시토신, 5-브로모시토신, 5-(1-클로로비닐)-시토신, 5-비닐시토신, 5-트리플루오로메틸시토신, 5-(3-벤질옥시-벤질)시토신, 5-시아노시토신 및 5-에티닐-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시토신 등이다.
상기 화학식 7의 화합물의 구체적인 예는 공지된 5-데옥시-1,2,3-O-트리아세틸-D-리보푸라노사이드, 5-데옥시-1,2,3-O-트리벤조일-D-리보푸라노사이드 등이다.
화학식 6의 화합물은 우선 실릴화 시약(예: 헥사메틸디실라잔)으로 트리메틸실릴 유도체로 우선 변환될 수 있고, 그 다음 루이스 산 촉매(예: 염화주석(IV), 염화티탄(IV) 등)의 존재하에서 화학식 7의 화합물과 커플링 반응시킨다. 이 커플링 반응은 0 내지 30℃, 바람직하게는 0 내지 10℃의 용매(예: 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 니트로메탄, 톨루엔 등)중에서 진행된다.
F 공정
화학식 8의 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다:
5'-데옥시-5-에티닐시티딘,
5'-데옥시-N4-(에톡시카보닐)-5-에티닐시티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-(n-프로폭시카보닐)시티딘,
N4-(n-부톡시카보닐)-5'-데옥시-5-에티닐시티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘,
N4-(벤질옥시카보닐)-5'-데옥시-5-에티닐시티딘,
2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-에티닐시티딘,
2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-에티닐-N4-(에톡시카보닐)시티딘,
2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-에티닐-N4-(n-프로폭시카보닐)시티딘 및
2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-에티닐-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘 등.
화학식 8의 화합물의 에티닐기의 접촉 수소화는 당 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 방법에 따라 린들라 촉매를 사용하여 수행될 수 있다(문헌[Synthetic Method, 1952, vol. 7, p38 (Interscience Publishers, Inc., New York)] 참조).
본 발명의 신규한 5'-데옥시-시티딘 유도체는 공지된 생리학적으로 허용가능한 약학 담체와 함께 항종양제로서 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 5'-데옥시-시티딘 유도체 및 5-플루오로우라실(5-FU) 또는 그의 유도체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 이러한 조성물에 있어서, 5'-데옥시-시티딘 유도체는 혈장내 5-FU의 농도를 크게 증가시키지 않고 상당히 더 많은 양의 5-FU를 종양 조직에 선택적으로 전달하기 때문에 5-플루오로우라실 또는 그의 유도체의 항종양성 효과를 강화시킨다.
암 치료에 있어서 향상된 효능 및 안전성을 갖는, 5-FU 또는 그의 유도체와 화학식 1의 5'-데옥시-시티딘 유도체의 혼합물에 있어서, 5-FU 유도체는 바람직하게 다음 화합물들로 구성된 그룹에서 선택된다:
5-플루오로-1-(2-테트라하이드로푸릴)우라실,
1-(n-헥실옥시카보닐)-5-플루오로우라실,
5'-데옥시-5-플루오로우리딘,
5'-데옥시-5-플루오로-N4-(n-프로폭시카보닐)시티딘,
N4-(n-부톡시카보닐)-5'-데옥시-5-플루오로시티딘,
5'-데옥시-5-플루오로-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘,
5'-데옥시-5-플루오로-N4-(이소펜틸옥시카보닐)시티딘,
5'-데옥시-5-플루오로-N4-(n-헥실옥시카보닐)시티딘,
5'-데옥시-N4-[(2-에틸부틸)옥시카보닐]-5-플루오로시티딘,
5'-데옥시-5-플루오로-N4-[(2-페닐에톡시)카보닐]시티딘,
N4-[(사이클로헥실메톡시)카보닐]-5'-데옥시-5-플루오로시티딘,
5'-데옥시-5-플루오로-N4-(네오펜틸옥시카보닐)시티딘,
5'-데옥시-N4-[(3,3-디메틸부톡시)카보닐)]-5-플루오로시티딘,
5'-데옥시-5-플루오로-N4-(3,5-디메틸벤조일)시티딘,
5'-데옥시-5-플루오로-N4-(3,5-디클로로벤조일)시티딘 및
2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-플루오로-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘 등.
화학식 1의 화합물은 단독으로 투여되거나 5-FU 또는 그의 유도체와 동시에 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명의 약학 조성물은 화학식 1의 화합물 및 5-FU 또는 그의 유도체를 배합하여 단일 제제로 수득될 수 있거나 별개의 두 개별적인 제제 형태로 제공될 수도 있다.
화학식 1의 약학 조성물은 5-FU 또는 그의 유도체를 투여하기 전에 또는 그와 동시에, 바람직하게는 5-FU 또는 그의 유도체를 투여하기 3시간 전에 또는 그와 동시에 투여될 수 있다.
5-FU 또는 그의 유도체 및 화학식 1의 5'-데옥시-시티딘 유도체를 포함하는 본 발명의 약학 조성물에 있어서, 두 성분의 적당한 몰비는 5-FU 또는 그의 유도체 1 몰 당 화학식 1의 화합물 약 0.001 내지 10 몰, 바람직하게는 0.002 내지 0.5 몰이다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물을 함유하는 약학 조성물(성분 A) 및 5-FU 또는 그의 유도체를 함유하는 약학 조성물(성분 B)을 포함하는 키트를 제공한다.
따라서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 및 선택적으로 5-FU 또는 그의 유도체로 이루어진 약학 조성물 및 결장직장암, 유방암, 위암, 폐암, 경추암, 방광암 및 다른 악성 질병 등의 치료를 위한 키트에 관한 것이다.
본 발명의 약학 조성물 및 키트 성분인 A와 B는 임의의 형태, 예를 들어 정제, 환제, 좌제, 캡슐, 과립, 분말 또는 유화액 등으로 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물을 배합하는데 유용한 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제는 일반적으로 사용되는 것들이다. 약학적으로 허용가능한 물질은 소장 투여, 경피 투여 또는 비경구 투여에 적당한 유기 또는 무기 불활성 담체 물질(예: 물, 젤라틴, 아라비아 고무, 락토즈, 전분, 스테아르산 마그네슘, 활석, 식물성 오일, 폴리알킬렌 글리콜 및 석유 젤리)일 수 있다. 본 발명에 의해 제공되는 약학 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 환제, 분말, 과립, 용액, 시럽, 현탁액 또는 엘릭시르 등의 형태로 경구 투여될 수 있다. 또한, 멸균 용액, 현탁액 또는 유화액의 형태로 비경구 투여될 수 있거나; 용액, 현탁액, 연고, 파우더 또는 에어로졸의 형태로 국부 투여될 수 있다. 약학 조성물은 멸균될 수 있고/있거나 추가로 보조제(예: 방부제, 안정제, 경화제, 유화제, 향-향상제, 삼투압 변화를 위한 염 또는 완충제로서 작용하는 물질)를 함유할 수 있다.
약학 조성물은 종래의 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 투여량은 투여 경로, 환자의 나이, 체중 및 상태, 및 치료할 특정 질병에 좌우된다. 성인에 있어서 경구, 직장 또는 비경구 투여하는 경우, 대략적인 1일 투여량은 화학식 1의 화합물 약 1㎎ 내지 약 2,000㎎이고, 사용되는 5-FU 유도체의 종류에 따라 5-FU 또는 그의 유도체 약 10㎎ 내지 약 4,000㎎이다. 경구 투여가 본 발명에 따른 약학 조성물의 바람직한 투여 경로이다.
화학식 1의 화합물에 의한 종양 DPD의 선택적 억제를 통한 5-FU의 종양으로의 선택적 전달은 하기 시험결과를 볼 때 분명하다.
1. 실시예 6의 화합물 A에 의한 종양 DPD의 선택적 억제
인간 전립선 암 이종이식편 PC-3을 지닌 BALB/c 누드 마우스에서, DPD 활성을 억제하는 하기 실시예 6의 화합물의 활성을 공지된 DPD 억제제인 5-에티닐우라실(5-EU)의 활성과 비교하였다. 화합물 A (0.5 mmol/㎏) 및 5-EU (0.05μmol/㎏)를 투여한 지 2시간 후 및 8시간 후에 3마리의 마우스로 이루어진 각 군으로부터 간 및 종양 조직의 일부를 떼어내었다. 그 다음, 이들 조직의 DPD 활성을 네기브(Naguib) 등의 문헌[Cancer Research 45, 5405-5412, 1985]에서 기술한 바와 같이 측정하였다. 5-EU는 간 및 종양 조직 둘다에서 DPD 활성을 억제한 반면, 화합물 A는 하기 표 1에서 보여주는 바와 같이 종양 조직에서만 DPD 활성을 강하게 억제하였다. 이러한 결과는 실시예 6의 화합물 A가 종양 조직에서만 선택적으로 DPD 활성을 억제한다는 것을 시사한다.
실시예 6의 화합물 A에 의한 DPD 활성의 억제
조직 DPD 활성(pmol/㎎ 단백질/분)
대조군 5-EU 화합물 A
2시간 후 8시간 후 2시간 후 8시간 후 2시간 후 8시간 후
간 288 162 46 83 177 326
종양 31 29 17 13 9 9
2. 플루오로피리미딘으로 처리된 마우스에서 실시예 6의 화합물 A에 의한 종양에서의 5-FU의 양의 선택적인 증가
하기 표 2에서 제시하고 있는 실험은, 실시예 6의 화합물 A가 플루오로피리미딘으로 처리된 마우스내의 종양에서 선택적으로 5-FU AUC(곡선 아래 부분의 면적)를 증가시킴을 증명한다. 이 연구에서, 5-FU, 독시플루리딘(5'-데옥시-5-플루오로우리딘) 및 카페시타빈(5'-데옥시-5-플루오로-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘)과 같은 플루오로피리미딘을 화합물 A 또는 5-EU와 함께 인간의 위암 이종이식편 MKN28을 지닌 BALB/c 누드 마우스에 투여하였다. 그 다음, 3마리의 마우스에게 플루오로피리미딘을 각각 투여한지 0.25시간, 0.5시간, 2시간, 4시간 및 7시간 후에 혈장 및 종양 조직내의 5-FU의 양을 측정하여, 5-FU AUC를 계산하였다. 공지된 DPD 억제제인 5-EU는 5-FU, 카페시타빈 또는 독시플루리딘으로 처리된 마우스내의 혈장 및 종양 조직 양쪽에서 5-FU AUC를 크게 증가시켰다. 혈장내 5-FU의 양이 증가하면 5-FU의 전신성 독성이 나타나기 때문에, 5-EU는 플루오로피리미딘의 효능 및 독성을 둘다 증진시킬 것이다.
대조적으로, 화합물 A는 5-FU를 이화하는 DPD 활성에 대한 화합물 A의 종양 선택적 억제의 결과로서 종양 조직에서만 5-FU AUC를 크게 증가시키는 것으로 생각된다. 따라서, 실시예 6의 화합물 A는 5-EU에 비해 플루오로피리미딘의 독성은 거의 증가시키지 않으면서 그의 효능은 증진시킨다.
플루오로피리미딘으로 처리한 마우스의 혈장 및 종양내의 5-FU AUC
시험 화합물(μmol/㎏) 플루오로피리미딘(mmol/㎏) 5-FU AUC(nmol·시간/mL)
혈장 종양
실험 1 - 5-FU(0.3) 9.3 1.3
화합물 A(2) 5-FU(0.3) 9.5 6.0
5-EU(1) 5-FU(0.3) 75 48
- 카페시타빈(1.5) 1.3 30
화합물 A(2) 카페시타빈(1.5) 3.1 67
5-EU(1) 카페시타빈(1.5) 53 120
실험 2 - 독시플루리딘(0.75) 2.6 8.0
화합물 A(2) 독시플루리딘(0.75) 11 30
5-EU(1) 독시플루리딘(0.75) 86 73
- 카페시타빈(1.5) 1.5 30
화합물 A(2) 카페시타빈(1.5) 3.8 76
5-EU(1) 카페시타빈(1.5) 54 120
3. 실시예 6의 화합물 A에 의한 카페시타빈의 항종양 활성의 증진
인간의 전립선암 이종이식편 PC-3을 지닌 BALB/c 누드 마우스에서의 카페시타빈의 효능을 증진시키는 활성에 대해 실시예 6의 화합물 A를 검사하였다. 종양 접종후 53일째(종양이 만져짐)에 시작하여 3주 동안 매주 5일 연속 화합물 A 및 카페시타빈을 동시에 또는 연속적으로 경구 투여하였다. 75일째, 종양의 체적 증가 및 종양 성장의 억제율을 계산하였다. 하기 표 3에서 제시하는 바와 같이, 카페시타빈은 화합물 A와 함께 동시에 또는 연속적으로 투여시, 종양 성장을 매우 크게 억제하였다. 화합물 A 자체는 세포독성이 없고(실험 결과는 제시하지 않음), DPD 활성을 억제함으로써 카페시타빈의 효능을 증진시킨다.
실시예 6의 화합물 A에 의한 카페시타빈 효능의 증진
카페시타빈(mmol/㎏/d) 화합물 A(μmol/㎏/d) 53일째에서 75일째의종양 체적의 변화(㎣) 57일째의종양 성장의 억제율(%) 75일째의체중의 변화(g) 75일째의 생존 마우스
- - 981 - -3.6 5/5
1.0 - 757 23 -3.4 5/5
1.0 1.0 323* 67 -1.8 5/5
1.0 1.0# 201* 80 -0.3 4/5
*대조군과 비교시 p0.05임.#카페시타빈을 투여하기 1시간전에 화합물 A를 투여함
하기 실시예는 본 발명을 보다 자세하게 설명하기 위한 것이지, 어떤 식으로든 본 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니다.
참고예 1
a) 2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-에티닐우리딘의 제조
5-에티닐우라실(12g, 88.2 mmol)을 헥사메틸디실라잔(240㎖)내 황산 암모늄(570㎎, 4.3mmol)의 용액에 현탁시켰다. 이 현탁액을 6시간 동안 환류시켰다. 감압하에서 반응 혼합물을 농축시킨 후, 아세토니트릴(300 ㎖)내 5-데옥시-1,2,3-트리-O-아세틸-D-리보푸라노사이드(27.5g, 105.8 mmol)의 용액을 잔류물에 첨가하였다. 그 다음, 0℃ 미만으로 유지하면서 혼합물에 니트로메탄(60 ㎖)내 무수 사염화 주석(27.6 g, 105.8 mmol)의 용액을 적가하였다. 0℃에서 4시간을 더 교반한 후, 중탄산나트륨을 첨가하고, 이어서 물을 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 이것을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액 및 세척액을 합하여, MgSO4로 건조시킨 후, 여과하였다. 여액을 감압하에서 증발시켰다.
실리카 겔 크로마토그래피(용리액; n-헥산:에틸 아세테이트=1:2)로 잔류물을 정제하여, 2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-에티닐우리딘(13.7g, 수율: 48%)을 수득하였다.
b) 2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-에티닐우리딘의 제조
0℃에서 교반하면서, 물(10 ㎖)내 수산화 나트륨(3.3g, 81.4 mmol)의 용액을 메탄올(100 ㎖)내 2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-에티닐우리딘(13.7g, 40.7mmol)의 용액에 적가하였다. 추가로 30분 동안 0℃에서 교반한 후, 1N 염산 수용액으로 반응 혼합물의 pH가 7이 되도록 조절하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켰다.
잔류물을 DMF(250 ㎖)에 용해시키고, 이 용액에 교반하면서 이미다졸(41.6 g, 610 mM) 및 3급-부틸디메틸클로로실란(30.7 g, 203 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 23시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 유기상을 모아 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 후 감압하에서 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리액; n-헥산:에틸 아세테이트=3:1)로 잔류물을 정제하여, 2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-에티닐우리딘(14.9 g, 수율: 76%)을 수득하였다.
상응하는 공지의 5-치환된 우라실 유도체를 사용하여 전술한 것과 동일한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다.
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-요오도우리딘
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-트리플루오로메틸우리딘
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5-(3-벤질옥시벤질)-5'-데옥시-우리딘
상응하는 공지의 5-치환된 우라실 유도체를 사용하여 전술한 것과 동일한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다:
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-프로프-1-이닐우리딘,
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5-부트-1-이닐-5'-데옥시우리딘,
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-펜트-1-이닐우리딘,
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-헥스-1-이닐우리딘,
5-브로모-2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시우리딘,
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5-(1-클로로비닐)-5'-데옥시우리딘 및
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-비닐우리딘.
실시예 1
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-에티닐시티딘의 제조
아르곤 분위기하의 빙욕중에서 포스포릴 클로라이드(14.4g, 93.8 mM)를 아세토니트릴(120 ㎖) 및 피리딘(12.6 ㎖, 155.5 mmol)내 디메틸아미노피리딘(19.0 g, 155.5 mmol)의 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 빙욕중에서 냉각시키면서 아세토니트릴(80 ㎖)내 2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-에티닐우리딘(14.9g, 31.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 25%의 암모니아 수용액(10 ㎖)의 제 1 분획을 반응 혼합물에 첨가하였다. 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 25%의 암모니아 수용액(65 ㎖)의 제 2 분획을 반응 혼합물을 첨가하였다. 이 혼합물을 45분 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온에서 물(200 ㎖)로 희석시킨 후, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 모아 1N-염산 수용액, 포화 중탄산 나트륨 수용액 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 여과한 후 감압하에서 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리액; n-헥산:에틸 아세테이트=2:1)로 잔류물을 정제하여 2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-에티닐시티딘(14.8 g, 수율: 99%)을 수득하였다.
하기 화합물들은 실시예 1과 유사한 방법으로 수득하였다.
실시예 2: 2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-요오도시티딘
실시예 3: 2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-트리플루오로 메틸시티딘
실시예 4: 5-(3-벤질옥시벤질)-2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시시티딘
실시예 5: 2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5-시아노-5'-데옥시시티딘
하기 화합물들을 실시예 5와 유사한 방법으로 수득하였다:
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-프로프-1-이닐시티딘,
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5-부트-1-이닐-5'-데옥시시티딘,
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-펜트-1-이닐시티딘,
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-헥스-1-이닐시티딘,
5-브로모-2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시시티딘,
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5-(1-클로로비닐)-5'-데옥시시티딘 및
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-비닐시티딘.
실시예 6
5'-데옥시-5-에티닐-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘의 제조
a) 2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-에티닐시티딘(45㎎, 0.09 mmol)을 디클로로메탄(1 ㎖) 및 피리딘(33 ㎕, 0.42 mM)에 용해시켰다. 이 혼합물에 Ar 분위기하의 빙욕중에서 n-펜틸 클로로포름에이트(42 ㎎, 0.28 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 모아 Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하였다. 여액을 감압하에서 증발시켰다.
실리카 겔 크로마토그래피(용리액; n-헥산:에틸 아세테이트=4:1)로 잔류물을 정제하여, 2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-에티닐-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘(40 ㎎, 수율: 72%)을 수득하였다.
b) Ar 분위기하의 실온에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드(93 ㎕, 0.09 mmol)[1.0M의 테트라하이드로푸란 용액]를 테트라하이드로푸란(500 ㎕)내 2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-에티닐-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘(19㎎, 0.03 mmol)의 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 수성층을 디클로로메탄으로 역추출하였다. 유기상을 모아 Na2SO4로 건조시킨 후 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리액; 디클로로메탄:메탄올=20:1)로 잔류물을 정제하여, 5'-데옥시-5-에티닐-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘(화합물 A)(9 ㎎, 수율: 81%)을 수득하였다.
하기 화합물들(실시예 7 내지 35)을 실시예 6과 유사한 방법으로 수득하였다.
실시예 7: 5'-데옥시-5-에틸-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘
실시예 8: 5'-데옥시-5-요오도-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘
실시예 9: 5'-데옥시-N4-(n-펜틸옥시카보닐)-5-트리플루오로메틸시티딘
실시예 10: 5-(3-벤질옥시벤질)-5'-데옥시-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘
실시예 11: 5-시아노-5'-데옥시-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘
실시예 12: 5'-데옥시-5-에티닐-N4-(n-프로폭시카보닐)시티딘
실시예 13: 5'-데옥시-5-에티닐-N4-(이소프로폭시카보닐)시티딘
실시예 14: N4-(이소부톡시카보닐)-5'-데옥시-5-에티닐시티딘
실시예 15: 5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(2-메틸펜틸옥시)카보닐]시티딘
실시예 16: 5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(3-메틸펜틸옥시)카보닐]시티딘
실시예 17: 5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(2-프로필펜틸옥시)카보닐]시티딘
실시예 18: 5'-데옥시-5-에티닐-N4-(n-옥틸옥시카보닐)시티딘
실시예 19: 5'-데옥시-N4-[(2-에틸헥실)옥시카보닐]-5-에티닐시티딘
실시예 20: 5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(2-페닐에톡시)카보닐]시티딘
실시예 21: N4-(사이클로헥실옥시카보닐)-5'-데옥시-5-에티닐시티딘
실시예 22: N4-[(사이클로헥실메톡시)카보닐]-5'-데옥시-5-에티닐시티딘
실시예 23: 5'-데옥시-5-에티닐-N4-(네오펜틸옥시카보닐)시티딘
실시예 24: 5'-데옥시-N4-[(3,3-디메틸부톡시)카보닐]-5-에티닐시티딘
실시예 25: 5'-데옥시-5-에티닐-N4-(트리데실옥시카보닐)시티딘
실시예 26: N4-(n-부톡시카보닐)-5'-데옥시-5-에티닐시티딘
실시예 27: 5'-데옥시-5-에티닐-N4-(n-헥실옥시카보닐)시티딘
실시예 28: 5'-데옥시-5-에티닐-N4-(n-데실옥시카보닐)시티딘
실시예 29: 5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(2,6-디메틸사이클로헥실옥시)카보닐]시티딘
실시예 30: 5'-데옥시-5-에티닐-N4-(벤질옥시카보닐)시티딘
실시예 31: 5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(1-이소프로필-2-메틸프로폭시)카보닐]시티딘
실시예 32: 5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(3-메틸벤질옥시)카보닐]시티딘
실시예 33: 5'-데옥시-5-에티닐-N4-(메톡시카보닐)시티딘
실시예 34: 5'-데옥시-5-에티닐-N4-(에틸옥시카보닐)시티딘
실시예 35: 5'-데옥시-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘
실시예 36: 5'-데옥시-N4-(n-펜틸옥시카보닐)-5-비닐시티딘
실시예 37: 5'-데옥시-N4-(벤질옥시카보닐)-5-비닐시티딘
실시예 38: N4-(에톡시카보닐)-5'-데옥시-5-비닐시티딘
실시예 39: 5'-데옥시-5-요오도-N4-[(2-페닐에톡시)카보닐]시티딘
실시예 40: 5'-데옥시-5-요오도-N4-(이소프로폭시카보닐)시티딘
실시예 41: N4-(사이클로헥실옥시카보닐)-5'-데옥시-5-요오도시티딘
하기 화합물들을 실시예 6의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다:
5'-데옥시-N4-(n-페틸옥시카보닐)-5-프로프-1-이닐시티딘,
5-부트-1-이닐-5'-데옥시-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘,
5'-데옥시-5-펜트-1-이닐-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘,
5'-데옥시-5-헥스-1-이닐-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘,
5'-데옥시-5-브로모-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘,
5'-데옥시-5-(1-클로로비닐)-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘,
5'-데옥시-N4-(n-펜틸옥시카보닐)-5-비닐시티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-(이소펜틸옥시카보닐)시티딘 및
5'-데옥시-N4-[(2-에틸부틸)옥시카보닐]-5-에티닐시티딘.
실시예 42
2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-요오도시티딘의 제조
5-요오도시토신(1.0g, 4.22 mmol) 및 촉매량의 (NH4)2SO4를 톨루엔(10 ㎖) 및 헥사메틸디실라잔(20 ㎖)의 용액에 현탁시켰다. 이 현탁액을 18시간 동안 110℃에서 가열하면 투명한 용액으로 되었다. 감압하에서 반응 혼합물을 농축시킨 후, 아세토니트릴(25 ㎖) 및 5-데옥시-1,2,3-트리-O-아세틸-D-리보푸라노사이드(1.32g, 5.06 mmol)를 잔류물에 첨가하였다. 그 다음, 니트로메탄(5 ㎖)내 무수 염화 주석(0.58 ㎖, 5.06 mmol)을 5분동안 혼합물에 적가하였다. 적가하는 동안, 혼합물을 빙냉시켜 0℃ 미만으로 유지시켰다. 혼합물을 2시간 동안 0 내지 5℃에서 교반한 후, 2g의 중탄산 나트륨을 첨가하고, 이어서 물(0.7 ㎖)을 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 30분 동안 실온에서 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 이 불용성 물질을 CH2Cl2로 세척하였다. 여액 및 세척액을 모아, 물 및 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 감압하에서 여액을 증발시켰다. 조질의 생성물을 SiO2에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액; 5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여, 5'-데옥시-2',3'-디-O-아세틸-5-요오도시티딘(1.22 g, 수율: 66%)을 무색의 고체로서 수득하였다.
실시예 43
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-요오도-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘의 제조
a) 5'-데옥시-2',3'-디-O-아세틸-5-요오도시티딘(200 ㎎, 0.46 mmol)을 메탄올(5 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 0℃에서 1mol/ℓ의 수산화 나트륨 용액을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 1N-염산 용액으로 반응 혼합물의 pH를 7이 되도록 조절하였다. 감압하에서 반응 혼합물을 증발시켰다.
DMF(5 ㎖)내 이미다졸(467 ㎎, 6.9 mmol)의 혼합물을 잔류물에 첨가하였다. 그 다음, 3급-부틸디메틸클로로실란(345 ㎎, 2.29 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 1시간 동안 50℃에서 반응 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 물로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 감압하에서 여액을 증발시켰다. 조질의 생성물을 SiO2에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액; 70% EtOAc/n-헥산에서부터 100% EtOAc)로 정제하여, 5'-데옥시-2',3'-디-O-3급-부틸디메틸실릴-5-요오도시티딘(176.5 ㎎, 수율: 66%)을 무색의 고체로서 수득하였다.
b) Ar 분위기하의 실온에서 피리딘(84 ㎕, 1.00 mmol), N,N-디메틸아미노-피리딘(6 ㎎, 0.05 mmol) 및 n-펜틸 클로로포름에이트(95 ㎕, 0.600 mmol)를 CH2Cl2(2 ㎖)내 5'-데옥시-2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5-요오도시티딘(116 ㎎, 0.200 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시킨 다음, 유기상을 분리하고, 수상을 CH2Cl2(15㎖×4)로 추출하였다. 유기상을 모아, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후 여과하였다. 여액을 감압하에서 증발시켰다. 조질의 생성물을 SiO2에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액; 20% EtOAc/n-헥산)로 정제하여, 2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-요오도-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘(132.4 ㎎, 수율: 91%)을 무색의 비정질 고체로서 수득하였다.
실시예 44
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-[(트리메틸실릴)-에티닐]-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘의 제조
CuI(10.7 ㎎, 0.1056 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(2.6 ㎎, 0.0036 mmol) 및 트리메틸실릴아세틸렌(58.6 ㎕, 0.40 mmol)을 CH2Cl2(2 ㎖) 및 Et3N(2 ㎖)내 2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-요오도-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘(130 ㎎, 0.18 mmol)의 용액에 첨가하고, 암실에서 Ar 분위기하의 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압하에서 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc(25㎖×3)에 용해시킨 후, 2%의 EDTA·2Na 수용액(10㎖×2), 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 감압하에서 여액을 증발시켰다. 조질의 생성물을 SiO2에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액; 10%의 EtOAc/n-헥산)로 정제하여, 2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-[(트리메틸실릴)에티닐]-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘(30.2 ㎎, 수율: 26%)을 무색의 비정질 고체로서 수득하였다.
실시예 45
5'-데옥시-2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5-시아노시티딘의 제조
NaCN(34.3 ㎎, 0.70 mmol)을 DMF(5 ㎖)내 5'-데옥시-2',3'-비스-(O-3급-부틸디메틸실릴옥시)-5-요오도시티딘(153 ㎎, 0.263 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 하루 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 EtOAc에 용해시킨 후, 물 및 염수로 세척하였다. 추출액을 Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하였다. 감압하에서 여액을 농축시켰다. 조질의 생성물을 SiO2에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액; EtOAc)로 정제하여, 5'-데옥시-2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5-시아노시티딘(71.1 ㎎, 수율: 56%)을 연황색의 고체로서 수득하였다.
실시예 46
2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-비닐시티딘의 제조
Ar 분위기하의 실온에서 Pd2(dba)3(67 ㎎, 0.073 mmol), 트리-2-푸릴포스핀(85 ㎎, 0.366 mmol) 및 트리-n-부틸(비닐)스탄난(2.1 ㎖, 7.318 mmol)을 DMF(10 ㎖)내 2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-요오도시티딘(Ro 09-4620)(1.6 g, 3.66 mmol)의 용액에 첨가하였다. 19시간 동안 교반한 후, 트리-n-부틸(비닐)스탄난(2.1 ㎖, 7.318 mmol)을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하면서 40℃로 가온시켰다. 진공하에서 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(용리액; 에틸 아세테이트에서부터 CH2Cl2:MeOH=95:5)에서 정제하여, 2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-비닐시티딘(1.13 ㎎, 수율: 92%)을 무색 고체로서 수득하였다.
실시예 47
5'-데옥시-5-비닐시티딘의 제조
실온에서 1N NaOH(0.32 ㎖, 0.32 mmol)를 메탄올(5 ㎖)내 2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-비닐시티딘(111 ㎎, 3.29 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 1N HCl(약 0.3 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가한 후, 감압하에서 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 고상 추출(MEGA Bond Elute LRC, 용리액; H2O에서부터 H2O:MeOH=1:1, 단계적 구배)로 정제하여, 5'-데옥시-5-비닐시티딘(82 ㎎, 98%)을 무색의 고체로서 수득하였다.
하기 실시예는 본 발명이 제공하는 화합물을 함유하는 약학 제제를 설명하고 있다.
실시예 A
하기의 성분을 각각 함유하는 맞물림 젤라틴 캡슐을 자체 공지의 방법으로 제조하였다.
5'-데옥시-5-에티닐-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘 40 ㎎
락토즈 70 ㎎
옥수수 전분 25 ㎎
스테아르산 마그네슘 1 ㎎
크로스포비돈 4 ㎎
총 140 ㎎
실시예 B
하기의 성분을 각각 함유하는 맞물림 젤라틴 캡슐을 자체 공지의 방법으로 제조하였다.
5'-데옥시-5-플루오로-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘 100 ㎎
5'-데옥시-5-에티닐-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘 10 ㎎
락토즈 70 ㎎
옥수수 전분 25 ㎎
스테아르산 마그네슘 1 ㎎
크로스포비돈 4 ㎎
총 210 ㎎
실시예 C
하기의 성분을 각각 함유하는 정제를 자체 공지의 방법으로 제조하였다.
5'-데옥시-5-에티닐-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘 40 ㎎
락토즈 70 ㎎
스테아르산 마그네슘 3 ㎎
크로스포비돈 7 ㎎
포비돈 10 ㎎
총 130 ㎎
필요한 경우, 정제는 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈, 활석 및 착색제로 필름-피복된다.
실시예 D
하기의 성분을 각각 함유하는 정제를 자체 공지의 방법으로 제조하였다.
5'-데옥시-5-플루오로-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘 300 ㎎
5'-데옥시-5-에티닐-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘 20 ㎎
락토즈 70 ㎎
스테아르산 마그네슘 3 ㎎
크로스포비돈 7 ㎎
포비돈 10 ㎎
186 ㎎
필요한 경우, 정제는 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈, 활석 및 착색제로 필름-피복된다.
본 발명에 따르면, 5-FU 또는 그의 유도체와 화학식 1의 신규한 5'-데옥시-시티딘 유도체를 함께 투여함으로써, 공지된 DPD 억제제(예: 5-에티닐우라실)와 5-FU 또는 그의 유도체의 조합과 비교시 5-FU를 종양 조직에 선택적으로 전달하는 것이 상당히 향상되었다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1의 화합물:
    화학식 1
    상기 식에서,
    R1은 수소 원자 또는 생리학적 조건하에서 쉽게 가수분해가능한 기이고;
    R2는 수소 원자 또는 -CO-OR4기[이때, R4는 포화되거나 불포화된, 탄소수 1 내지 15의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기이거나 일반식 -(CH2)n-Y의 기(이때, Y는 사이클로헥실 또는 페닐이고, n은 0 내지 4의 정수임)이다]이고;
    R3은 수소 원자, 브로모, 요오도, 시아노, C1-4알킬기(이 기는 할로겐 원자(들)로 치환될 수도 있음), 비닐 또는 에티닐기(이 기는 할로겐 원자, C1-4알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 또는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 방향족 고리로 치환될 수 있음) 또는 치환될 수 있는 아르알킬기이고;
    단, R2및 R3은 동시에 수소 원자일 수는 없다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R3이 수소 원자, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로필, 시아노, 비닐, 1-클로로비닐, 에티닐, 프로프-1-이닐, 부트-1-이닐, 펜트-1-이닐, 헥스-1-이닐 또는 브로모에티닐인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    5'-데옥시-5-에티닐시티딘,
    5'-데옥시-5-프로프-1-이닐시티딘,
    5-부트-1-이닐-5'-데옥시시티딘,
    5'-데옥시-5-펜트-1-이닐시티딘,
    5'-데옥시-5-헥스-1-이닐시티딘,
    5'-데옥시-5-요오도시티딘,
    5-브로모-5'-데옥시시티딘,
    5-(1-클로로비닐)-5'-데옥시시티딘,
    5'-데옥시-5-비닐시티딘,
    5'-데옥시-5-트리플루오로메틸시티딘,
    5-(3-벤질옥시벤질)-5'-데옥시시티딘,
    5-시아노-5'-데옥시시티딘,
    5'-데옥시-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘,
    5'-데옥시-N4-(n-펜틸옥시카보닐)-5-프로프-1-이닐시티딘,
    5-부트-1-이닐-5'-데옥시-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘,
    5'-데옥시-5-펜트-1-이닐-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘,
    5'-데옥시-5-헥스-1-이닐-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘,
    5'-데옥시-5-요오도-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘,
    5-브로모-5'-데옥시-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘,
    5-(1-클로로비닐)-5'-데옥시-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘,
    N4-(에톡시카보닐)-5'-데옥시-5-비닐시티딘,
    5'-데옥시-N4-(n-프로폭시카보닐)-5-비닐시티딘,
    N4-(n-부톡시카보닐)-5'-데옥시-5-비닐시티딘,
    5'-데옥시-N4-(n-펜틸옥시카보닐)-5-비닐시티딘,
    N4-(벤질옥시카보닐)-5'-데옥시-5-비닐시티딘,
    5'-데옥시-N4-(n-펜틸옥시카보닐)-5-트리플루오로메틸시티딘,
    5-(3-벤질옥시벤질)-5'-데옥시-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘,
    5-시아노-5'-데옥시-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘,
    5'-데옥시-5-에티닐-N4-(메톡시카보닐)시티딘,
    5'-데옥시-N4-(에톡시카보닐)-5-에티닐시티딘,
    5'-데옥시-5-에티닐-N4-(n-프로폭시카보닐)시티딘,
    5'-데옥시-5-에티닐-N4-(이소프로폭시카보닐)시티딘,
    N4-(n-부톡시카보닐)-5'-데옥시-5-에티닐시티딘,
    5'-데옥시-5-에티닐-N4-(이소부톡시카보닐)시티딘,
    5'-데옥시-5-에티닐-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘,
    5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(2-프로필펜틸옥시)카보닐]시티딘,
    5'-데옥시-5-에티닐-N4-(이소펜틸옥시카보닐)시티딘,
    5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(2-메틸펜틸옥시)카보닐]시티딘,
    5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(3-메틸펜틸옥시)카보닐]시티딘,
    5'-데옥시-5-에티닐-N4-(n-헥실옥시카보닐)시티딘,
    5'-데옥시-N4-[(2-에틸부틸)옥시카보닐]-5-에티닐시티딘,
    5'-데옥시-N4-[(2-에틸헥실)옥시카보닐]-5-에티닐시티딘,
    5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(2-페닐에톡시)카보닐]시티딘,
    N4-(사이클로헥실옥시카보닐)-5'-데옥시-5-에티닐시티딘,
    N4-[(사이클로헥실메톡시)카보닐)]-5'-데옥시-5-에티닐시티딘,
    5'-데옥시-5-에티닐-N4-(네오펜틸옥시카보닐)시티딘,
    5'-데옥시-N4-[(3,3-디메틸부톡시)카보닐)]-5-에티닐시티딘,
    2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-에티닐-N4-(n-프로폭시카보닐)시티딘,
    2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-에티닐-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘,
    2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-비닐시티딘,
    2',3'-디-O-아세틸-N4-(에톡시카보닐)-5'-데옥시-5-비닐시티딘,
    2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-N4-(n-프로폭시카보닐)-5-비닐시티딘,
    2',3'-디-O-아세틸-N4-(n-부톡시카보닐)-5'-데옥시-5-비닐시티딘,
    2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-N4-(n-펜틸옥시카보닐)-5-비닐시티딘,
    2',3'-디-O-아세틸-N4-(벤질옥시카보닐)-5'-데옥시-5-비닐시티딘,
    5'-데옥시-5-에티닐-N4-(n-데실옥시카보닐)시티딘,
    5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(2,6-디메틸사이클로헥실옥시)카보닐]시티딘,
    5'-데옥시-5-에티닐-N4-(벤질옥시카보닐)시티딘,
    5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(1-이소프로필-2-메틸-프로폭시)카보닐]시티딘 및
    5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(3-메톡시벤질옥시)카보닐]시티딘
    으로 구성된 그룹에서 선택된 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    의학적인 치료에 사용하기 위한 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    종양 치료에 사용하기 위한 화합물.
  6. 활성 성분으로서 제 1 항에서 정의한 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  7. 활성 성분으로서 제 1 항에서 정의한 화합물을 포함하는, 종양 치료를 위한 약학 조성물.
  8. 제 1 항에 따른 화합물 및 5-플루오로우라실 또는 그의 유도체를 포함하는 약학 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    5-플루오로우라실 또는 그의 유도체가
    5-플루오로-1-(2-테트라하이드로푸릴)우라실,
    1-(n-헥실옥시카보닐)-5-플루오로우라실,
    5'-데옥시-5-플루오로우리딘,
    5'-데옥시-5-플루오로-N4-(n-프로폭시카보닐)시티딘,
    N4-(n-부톡시카보닐)-5'-데옥시-5-플루오로시티딘,
    5'-데옥시-5-플루오로-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘,
    5'-데옥시-5-플루오로-N4-(이소펜틸옥시카보닐)시티딘,
    5'-데옥시-5-플루오로-N4-(n-헥실옥시카보닐)시티딘,
    5'-데옥시-N4-[(2-에틸부틸)옥시카보닐)]-5-플루오로시티딘,
    5'-데옥시-5-플루오로-N4-[(2-페닐에톡시)카보닐]시티딘,
    N4-[(사이클로헥실메톡시)카보닐]-5'-데옥시-5-플루오로시티딘,
    5'-데옥시-5-플루오로-N4-(네오펜틸옥시카보닐)시티딘,
    5'-데옥시-N4-[(3,3-디메틸부톡시)카보닐)]-5-플루오로시티딘,
    5'-데옥시-5-플루오로-N4-(3,5-디메틸벤조일)시티딘,
    5'-데옥시-5-플루오로-N4-(3,5-디클로로벤조일)시티딘 및
    2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-플루오로-N4-(n-펜틸옥시카보닐)시티딘
    으로 구성된 그룹에서 선택된 약학 조성물.
  10. 제 8 항에 있어서,
    종양 치료를 위한 약학 조성물.
  11. 활성 성분으로서 제 1 항에서 정의한 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 활성 성분으로서 5-플루오로우라실 또는 그의 유도체를 함유하는 약학 조성물을 포함하는 키트.
  12. 하기 (A) 내지 (F) 공정을 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물의 제조 방법:
    (A) R1, R2및 R3이 하기 정의된 바와 같은 하기 화학식 1의 화합물을 제조하기 위하여, 산 수용체의 존재하에 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시킨 후, 필요하다면 보호기를 제거하는 공정;
    (B) R1및 R2가 하기 정의된 바와 같고, R3이 에티닐 또는 비닐기(이 기는 할로겐 원자, C1-4알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 또는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유할 수도 있는 방향족 고리로 치환될 수 있음)인 화학식 1의 화합물을 제조하기 위하여, 팔라듐 촉매의 존재하에 하기 화학식 4의 화합물을 아세틸렌 또는 비닐 유도체와 반응시킨 후, 필요하다면 보호기를 제거하는 공정;
    (C) R1및 R2가 하기 정의된 바와 같고, R3이 시아노기인 하기 화학식 1의 화합물을 제조하기 위하여, 하기 화학식 4의 화합물을 알칼리 금속 시아나이드와 반응시킨 후, 필요하다면 보호기를 제거하는 공정;
    (D) R1및 R3이 하기 정의된 바와 같고, R2가 수소 원자인 하기 화학식 1의 화합물을 제조하기 위하여, 산 수용체의 존재하에 하기 화학식 5의 화합물을 포스포릴 클로라이드와 반응시키고 암모니아로 처리한 후, 필요하다면 보호기를 제거하는 공정;
    (E) R1, R2및 R3이 하기 정의된 바와 같은 하기 화학식 1의 화합물을 제조하기 위하여, 루이스 산 촉매의 존재하에 하기 화학식 6의 화합물을 하기 화학식 7의 화합물과 커플링 반응시킨 후, 필요하다면 보호기를 제거하는 공정;
    (F) R3이 비닐 라디칼(이 라디칼은 할로겐 원자, C1-4알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 또는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 방향족 고리로 치환될 수도 있음)이고, R1및 R2가 하기 정의된 바와 같은 하기 화학식 1의 화합물을 제조하기 위하여, 하기 화학식 8의 화합물을 린들라(Lindlar) 촉매로 접촉(catalytic) 수소화시킨 후, 필요하다면 보호기를 제거하는 공정:
    화학식 1
    화학식 2
    화학식 3
    R4OCOX
    화학식 4
    화학식 5
    화학식 6
    화학식 7
    상기 식에서,
    R1은 수소 원자 또는 생리학적 조건하에서 쉽게 가수분해가능한 기이고;
    R2는 수소 원자 또는 -CO-OR4기[이때, R4는 포화되거나 불포화된, 탄소수 1 내지 15의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기이거나 일반식 -(CH2)n-Y의 기(이때, Y는 사이클로헥실 또는 페닐이고, n은 0 내지 4의 정수임)이다]이고;
    R3은 수소 원자, 브로모, 요오도, 시아노, C1-4알킬기(이 기는 할로겐 원자로 치환될 수 있음), 비닐 또는 에티닐기(이 기는 할로겐 원자, C1-4알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 또는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 방향족 고리로 치환될 수 있음) 또는 치환될 수 있는 아르알킬기이고;
    단, R2및 R3은 동시에 수소 원자일 수는 없고,
    P1은 하이드록시 보호기이고,
    X는 클로로 또는 브로모이다;
    화학식 8
    상기 식에서,
    P1은 하이드록시 보호 라디칼이고,
    R3은 에티닐 라디칼(이 라디칼은 할로겐 원자, C1-4알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 또는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 방향족 고리로 치환될 수도 있음)이고,
    R2는 상기 정의한 바와 같다.
  13. 제 1 항에 있어서,
    제 12 항의 제조 방법에 의해 제조되는 화합물.
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