NO316609B1 - 5'-Deoksy-cytidinderivater, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasøytisk preparat og sett - Google Patents
5'-Deoksy-cytidinderivater, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasøytisk preparat og sett Download PDFInfo
- Publication number
- NO316609B1 NO316609B1 NO982473A NO982473A NO316609B1 NO 316609 B1 NO316609 B1 NO 316609B1 NO 982473 A NO982473 A NO 982473A NO 982473 A NO982473 A NO 982473A NO 316609 B1 NO316609 B1 NO 316609B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- deoxy
- cytidine
- ethynyl
- formula
- group
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- HLPAJQITBMEOML-XVFCMESISA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical class O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 HLPAJQITBMEOML-XVFCMESISA-N 0.000 title description 8
- -1 3-methylbenzoyl Chemical group 0.000 claims description 99
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 85
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 79
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 claims description 79
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 claims description 78
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 41
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 30
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 18
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 16
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005975 2-phenylethyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 6
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 claims description 6
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000006279 3-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Br)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000006291 3-hydroxybenzyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000005932 isopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 claims description 4
- WLXYZJRKLHXRBP-VPCXQMTMSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-ethenylpyrimidin-2-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(C=C)=C1 WLXYZJRKLHXRBP-VPCXQMTMSA-N 0.000 claims description 3
- DVPHMOLRAZDTOU-VPCXQMTMSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-ethynylpyrimidin-2-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(C#C)=C1 DVPHMOLRAZDTOU-VPCXQMTMSA-N 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- XEHVFKKSDRMODV-UHFFFAOYSA-N ethynyl Chemical compound C#[C] XEHVFKKSDRMODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 3
- ORGHESHFQPYLAO-UHFFFAOYSA-N vinyl radical Chemical compound C=[CH] ORGHESHFQPYLAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YMFSDPSSPUNGFD-ZIYNGMLESA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-iodopyrimidin-2-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(I)=C1 YMFSDPSSPUNGFD-ZIYNGMLESA-N 0.000 claims description 2
- BQCVXWSXLYWBSI-ZIYNGMLESA-N 4-amino-5-bromo-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(Br)=C1 BQCVXWSXLYWBSI-ZIYNGMLESA-N 0.000 claims description 2
- WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000062 cyclohexylmethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- LAUBAKJLUNBTEP-UHFFFAOYSA-N hexyl 5-fluoro-2,4-dioxopyrimidine-1-carboxylate Chemical compound CCCCCCOC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O LAUBAKJLUNBTEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005933 neopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 2
- ZJZVFCZVDKFJAS-UGKPPGOTSA-N 2,2-dimethylpropyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)OCC(C)(C)C)C(F)=C1 ZJZVFCZVDKFJAS-UGKPPGOTSA-N 0.000 claims 1
- 125000005924 2-methylpentyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- UCGHJQOQGMBIQE-SKQVUTMLSA-N 4-amino-1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-[(3-phenylmethoxyphenyl)methyl]pyrimidin-2-one 4-amino-1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(CC=2C(=NC(N([C@H]3[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O3)C2)=O)N)C=CC1.FC(C=1C(=NC(N([C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O2)C1)=O)N)(F)F UCGHJQOQGMBIQE-SKQVUTMLSA-N 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims 1
- ZQJPCEHUMZCSJT-UORFTKCHSA-N propyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-ethenyl-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(C=C)C(NC(=O)OCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 ZQJPCEHUMZCSJT-UORFTKCHSA-N 0.000 claims 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 68
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 46
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 18
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 16
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 16
- 102100022334 Dihydropyrimidine dehydrogenase [NADP(+)] Human genes 0.000 description 15
- 108010066455 Dihydrouracil Dehydrogenase (NADP) Proteins 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N eniluracil Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 7
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 150000005699 fluoropyrimidines Chemical class 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000001906 matrix-assisted laser desorption--ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011729 BALB/c nude mouse Methods 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 3
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical class NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFVWJVAMULFOMC-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-iodo-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound NC=1NC(=O)N=CC=1I UFVWJVAMULFOMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNNARSZPGNJZIX-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-prop-1-ynyl-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound CC#CC1=CNC(=O)N=C1N QNNARSZPGNJZIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000013103 analytical ultracentrifugation Methods 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N but-1-yne Chemical compound CCC#C KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- XHRRYUDVWPPWIP-UHFFFAOYSA-N pentyl carbonochloridate Chemical compound CCCCCOC(Cl)=O XHRRYUDVWPPWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N tris(furan-2-yl)phosphane Chemical compound C1=COC(P(C=2OC=CC=2)C=2OC=CC=2)=C1 DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- NXEJETQVUQAKTO-UHFFFAOYSA-N (4,5-diacetyloxy-2-methyloxolan-3-yl) acetate Chemical compound CC1OC(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O NXEJETQVUQAKTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWDJKURNYYAGQS-DLVXIWMQSA-N 1-[(2r,3r,4r,5r)-3,4-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-5-methyloxolan-2-yl]-5-ethynylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@@H]1[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C#C)=C1 AWDJKURNYYAGQS-DLVXIWMQSA-N 0.000 description 1
- CGHIBGNXEGJPQZ-UHFFFAOYSA-N 1-hexyne Chemical compound CCCCC#C CGHIBGNXEGJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBXNCJKFFQIKKY-UHFFFAOYSA-N 1-pentyne Chemical compound CCCC#C IBXNCJKFFQIKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 2'‐deoxycytidine Chemical class O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- GCXQRASJXJOONY-DSPGLSBSSA-N 2-ethylbutyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-ethynyl-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(C#C)C(NC(=O)OCC(CC)CC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GCXQRASJXJOONY-DSPGLSBSSA-N 0.000 description 1
- WAVYAFBQOXCGSZ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=NC=CC=N1 WAVYAFBQOXCGSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- PPWNCLVNXGCGAF-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbut-1-yne Chemical compound CC(C)(C)C#C PPWNCLVNXGCGAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKFHGYCLMNTYON-CHOYNLESSA-N 3,5-dichloro-n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]benzamide Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)C=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)C(F)=C1 JKFHGYCLMNTYON-CHOYNLESSA-N 0.000 description 1
- 125000006180 3-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- USCSRAJGJYMJFZ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-butyne Chemical compound CC(C)C#C USCSRAJGJYMJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPRSUVWMILBRGD-BPGGGUHBSA-N 3-methylbutyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-ethynyl-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(C#C)C(NC(=O)OCCC(C)C)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 XPRSUVWMILBRGD-BPGGGUHBSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GTMLZQHSRVLCFU-FJGDRVTGSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-2-oxopyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(C#N)=C1 GTMLZQHSRVLCFU-FJGDRVTGSA-N 0.000 description 1
- BIEVSMMHSWZDQQ-ZIYNGMLESA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(C(F)(F)F)=C1 BIEVSMMHSWZDQQ-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- ARJQPXAKSPRTHM-TXUCAZNCSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-[(3-phenylmethoxyphenyl)methyl]pyrimidin-2-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(CC=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)=C1 ARJQPXAKSPRTHM-TXUCAZNCSA-N 0.000 description 1
- KFDKBQHGALFUAJ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-oxo-1h-pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound NC=1NC(=O)N=CC=1C#N KFDKBQHGALFUAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPYCKNWNCIWDGL-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-(1-chloroethenyl)-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1C(Cl)=C QPYCKNWNCIWDGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHILKUISCGPRMQ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-(trifluoromethyl)-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1C(F)(F)F OHILKUISCGPRMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOAVQGOUVYQGOW-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-[(3-phenylmethoxyphenyl)methyl]-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1CC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 VOAVQGOUVYQGOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFVKLKDEXOWFSL-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-bromo-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound NC=1NC(=O)N=CC=1Br QFVKLKDEXOWFSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPIODDDSOONWLM-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-ethenyl-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1C=C WPIODDDSOONWLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPYAFPNEHGRGIQ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-ethynyl-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1C#C PPYAFPNEHGRGIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFBPQIPZIJSURG-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-hex-1-ynyl-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound CCCCC#CC1=CNC(=O)N=C1N WFBPQIPZIJSURG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHOJIRCKAQUZGE-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-pent-1-ynyl-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound CCCC#CC1=CNC(=O)N=C1N ZHOJIRCKAQUZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- ZPLQIPFOCGIIHV-UHFFFAOYSA-N Gimeracil Chemical compound OC1=CC(=O)C(Cl)=CN1 ZPLQIPFOCGIIHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010043515 Throat cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ASBJHCSWEDHIBT-APGPQJPKSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-(4-amino-5-but-1-ynyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound O=C1N=C(N)C(C#CCC)=CN1[C@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O1 ASBJHCSWEDHIBT-APGPQJPKSA-N 0.000 description 1
- YQBWLOFQDIOSFV-RPULLILYSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-(4-amino-5-iodo-2-oxopyrimidin-1-yl)-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(I)=C1 YQBWLOFQDIOSFV-RPULLILYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- RBYGDVHOECIAFC-UHFFFAOYSA-L acetonitrile;palladium(2+);dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].CC#N.CC#N RBYGDVHOECIAFC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- BUMGIEFFCMBQDG-UHFFFAOYSA-N dichlorosilicon Chemical compound Cl[Si]Cl BUMGIEFFCMBQDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- SSDZYLQUYMOSAK-UHFFFAOYSA-N ethynylcyclohexane Chemical group C#CC1CCCCC1 SSDZYLQUYMOSAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229950009822 gimeracil Drugs 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- YVXHZKKCZYLQOP-UHFFFAOYSA-N hept-1-yne Chemical compound CCCCCC#C YVXHZKKCZYLQOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JBZUVJAYVKGVQM-XKVFNRALSA-N hexyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-ethynyl-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(C#C)C(NC(=O)OCCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 JBZUVJAYVKGVQM-XKVFNRALSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000001288 lysyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- UVBXZOISXNZBLY-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);triphenylphosphane;diacetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UVBXZOISXNZBLY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FQPSTTDZAPTKDN-XKVFNRALSA-N pentyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-2-oxo-5-prop-1-ynylpyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(C#CC)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 FQPSTTDZAPTKDN-XKVFNRALSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- NGKSKVYWPINGLI-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynylbenzene Chemical compound C#CCC1=CC=CC=C1 NGKSKVYWPINGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000003351 stiffener Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- RTYNRTUKJVYEIE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-ethynyl-dimethylsilane Chemical group CC(C)(C)[Si](C)(C)C#C RTYNRTUKJVYEIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000002114 valyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye 5'-deoksy-cytidin-derivater, farmasøytiske preparater, et sett derav for å assistere ved administrering av 5-fluoruracil selektivt til tumorvev, og fremgangsmåte for fremstilling av de nye 5'-deoksy-cytidin-derivater.
Mer spesielt angår foreliggende oppfinnelse nye 5'-deoksy-cytidin-derivater representert ved den generelle formel (I)>
hvor
R.<1> er et hydrogenatom eller en gruppe som er lett hydrolyserbar under fysiologiske betingelser;
r<2> er et hydrogenatom eller en -CO-OR^-gruppe, hvor R^ er en mettet eller umettet, lineær eller forgrenet hydrokarbongruppe bestående av ett til femten karbonatomer, eller en gruppe med formelen -(CH2)n-Y, hvor Y er cykloheksyl eller fenyl;
n er et helt tall fra 0 til 4)]; R^ er et hydrogenatom, brom, jod, cyano, en Ci-4-alkylgruppe [som kan være substituert med halogenatom(er)], en vinyl- eller etynylgruppe eller 3(benzyloksy)benzyl, 3-metoksybenzyl, 3-brombenzyl, 3-metylbenzoyl og 3-hydroksybenzyl med det forbehold at R 2 og R^ ikke på samme tid betyr et hydrogenatom.
Selv om 5-fluoruracil (5-FU) eller derivater derav er klinisk nyttige antitumor-
midler for behandlingen av forskjellige faste tumorer, er de generelt fortsatt ikke tilfredsstillende når det gjelder virkning og sikkerhet. Disse ulemper har i hovedsak sin grunn i at 5-FU deaktiveres hurtig av dihydropyrimidin-dehydrogenase (DPD) og/eller den utilfredsstillende levering av 5-FU til tumorvev med henblikk på tumorselektivitet. Forsøk på å forbedre antitumor-aktiviteten for 5-FU eller dets derivater ved inhibering av DPD er allerede blitt beskrevet: Ko-administrering av 5-FU eller dets derivat med en DPD-
inhibitor så som uracil [USP 4,328,229], 5-etynyluracil [WO92/04901], 5-klor-2,4-dihydroksypyridin [USP 5,525,603], etc. Slik ko-administrering resulterte i forbedring av
antitumoraktiviteten for 5-FU eller dets derivater, men sikkerhetsprofilen ble ikke særlig forbedret på grunn av utilstrekkelig selektivitet ved levering av DPD-inhibitoren til tumorvev (som en konsekvens øker nivået av 5-FU både i tumor og plasma).
I motsetning til dette er det i henhold til foreliggende oppfinnelse blitt funnet at ko-administrering av et nye 5 -deoksycytidin-derivat representert ved den generelle formel (I) med 5-FU eller dets derivat resulterer i tydelig forbedret levering av 5-FU selektivt til tumorvev, sammenliknet med kombinasjonen av 5-FU eller dets derivat med en kjent DPD-inhibitor, så som 5-etynyluracil, og det vises tydelig forbedret antitumoraktivitet i humane kreft-xenograft-modeller.
De respektive grupper med den generelle formel (I) skal forklares mer detajert som følger:
Forklaring avR<*>:
Ri er et hydrogenatom eller en gruppe som er lett hydrolyserbar under fysiologiske betingelser.
I det ovenstående betyr betegnelsen "en gruppe som er lett hydrolyserbar under fysiologiske betingelser", fortrinnsvis acetyl, propionyl, benzoyl, toluoyl, glycyl, alanyl, b-alanyl, valyl, lysyl og lignende.
Forklaring av R^:
R<2> er et hydrogenatom eller en -CO-OR^gruppe [hvor R^ er en mettet eller umettet, lineær eller forgrenet hydrokarbongruppe bestående av ett til femten karbonatomer, eller en gruppe med formel -(CH2)n-Y (hvor Y er cykloheksyl eller fenyl; n er et helt tall på fra 0 til 4)].
I den ovenfor angitte gruppe R^ betyr betegnelsen "en mettet eller umettet, lineær eller forgrenet hydrokarbongruppe bestående av ett til femten karbonatomer" fortrinnsvis metyl, etyl, n-propyl, l-isopropyl-2-metylpropyl, 1,1,2-trimetylpropyl, n-butyl, isobutyl, 2-etylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, 2-propylpentyl, n-heksyl, 2-etylheksyl, n-heptyl, n-oktyl, allyl, 2-buten-l-yl, 3-buten-l-yl, 3-penten-l-yl, 4-penten-l-yl, 3-heksen-l-yl, 4-heksen-l-yl, 5-heksen-l-yl, n-tridecyl og lignende.
Betegnelsen "en gruppe med formelen -(CFf2)n-Y (hvor Y er cykloheksyl eller fenyl; n er et helt tall fra 0 til 4)" betyr fortrinnsvis cykloheksyl, cykloheksylmetyl, 2-cykloheksyletyl, 3-cykloheksylpropyl, 4-cykloheksyl-butyl, fenyl, benzyl, fenetyl, 3-fenylpropyl, 4-fenylbutyl og lignende. I den mest foretrukkede utførelsesform i henhold til foreliggende oppfinnelse betyr R^ n-propyl, n-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-
heksyl, 3,3-dimetylbutyl, 2-etylbutyl, fenyletyl og cykloheksylmetyl.
Forklaring avR^:
R^ er et hydrogenatom, brom, jod, cyano, a Cl.4 alkylgruppe [som kan være substituert med halogenatom(er)], en vinyl- eller etynylgruppe [som kan være substituert med halogenatom(er), Ci-4-alkyl, cykloalkyl, aralkyl eller en aromatisk ring som kan ha ett eller flere heteroatom(er)] eller an aralkylgruppe som kan være substituert; med det forbehold at R^ og R^ ikke samtidig betyr et hydrogenatom.
Betegnelsen i det foregående, nemlig "en Ci-4-alkylgruppe som kan være substituert med halogenatom(er)" betyr fortrinnsvis metyl, trifluormetyl, etyl, propyl og lignende.
Betegnelsen "en vinyl- eller ethynylgruppe [som kan være substituert med halogenatom(er), Cl.4 alkyl, cykloalkyl, aralkyl eller en aromatisk ring som kan ha én eller flere hetero atom(er)]", betyr fortrinnsvis vinyl, 1-klorvinyl, 2-bromvinyl, 2-brom-l-klorvinyl, etynyl, prop-l-ynyl, but-l-ynyl, pent-l-ynyl, heks-l-ynyl, 3,3-dimetyl-but-l-ynyl, cyklopentyletynyl, cykloheksyletynyl, fenyletynyl, 3-fenylprop-l-ynyl, pyrid-2-yletynyl, imidazol-2-yletynyl og lignende. Den mest foretrukne gruppe er etynyl og jod.
Betegnelsen "en aralkylgruppe som kan være substituert" betyr fortrinnsvis 3-(benzyloksy)benzyl, 3-metoksybenzyl, 3-brombenzyl, 3-metylbenzyl, 3-hydroksybenzyl og lignende.
Foretrakkede 5-deoksy-cytidin-derivater ifølge foreliggende oppfinnelse er:
5'-deoksy-5-etynylcytidin,
5'-deoksy-5-jodcytidin,
5 -brom-5 '-deoksycytidin,
5 '-deoksy-5-vinylcytidin,
5 '-deoksy- 5 -tri fluormetylcytidi n
5-(3-benzyloksybenzyl)-5'-deoksycytidin,
5-cyano-5'-deoksycytidin,
5'-deoksy-N^-(n-pentyloksykarbonyl)cytidin,
5'-deoksy-5-jod-N<4->(n-pentyloksykarbonyl)cytidin,
5-brom-5'-deoksy-N^-(n-pentyloksykarbonyl)cytidin,
N<4->(etoksykarbonyl)-5'-deoksy-5-vinylcytidin,
5'-deoksy-N<4->(n-propoksykarbonyl)-5-vinylcytidin,
N^-(n-butoksykarbonyl)-5'-deoksy-5-vinylcytidin, 5'-deoksy-N^-(n-pentyloksykarbonyl)-5-vinylcytidin, N^-OjenzyloksykarbonylJ-S^deoksy-S-vinylcytidin, S-deoksy-N^-^-pentyloksykarbonylJ-S-trifluormetylcytidin, 5-(3-benzyloksybenzyl)-5<1->deoksy-N<4->(n-pentyloksykarbonyl)cytidin, S-cyano-S-deoksy-N^-fn-pentyloksykarbonylJcytidin, 5'-deoksy-5-etynyl-N<4->(metoksykarbonyl)cytidin 5'-deoksy-N<4->(etoksykarbony])-5-etynylcytidin 5'-deoksy-5-etynyl-N<4->(n-propoksykarbonyl)cytidin, 5'-deoksy-5-etynyl-N<4->(isopropoksykarbonyl)cytidin, ^-(n-butoksykarbonylJ-S^deoksy-S-etynylcytidin, 5'-deoksy-5-etynyl-N<4->(isobutoksykarbonyl)cytidin, 5'-deoksy-5-etynyl-N<4->(n-pentyloksykarbonyl)cytidin, 5'-deoksy-5-etynyl-N^-[(2-propylpentyloksy)karbonyl]cytidin, 5'-deoksy-5-etynyl-N<4->(isopentyloksykarbonyl)cytidin, S^deoksy-S-etynyl-N^-ffZ-metylpentyloksyJkarbonyllcytidin, S^deoksy-S-etynyl-N^-ffS-metylpentyloksyJkarbonylJcytidin, S^deoksy-S-etynyl-^-fn-heksyloksykarbonylJcytidin, 5'-deoksy-N'*-[(2-etylbutyI)oksykarbonyl]-5-etynyIcytidin, 5'-deoksy-N^-[(2-etylheksyl)oksykarbonyl]-5-etynylcytidin, 5'-deoksy-5-etynyl-N<4->[(2-fenyletoksy)karbonyl]cytidin, ^-(cykloheksyloksykarbonylJ-S^deoksy-S-etynylcytidin, N^-[(cykIoheksylmetoksy)karbonyl]-5,-deoksy-5-etynylcytidinJ S-deoksy-S-etynyl-N^-tneopentyloksykarbonylJcytidin, 5 *-deoksy-N^-[(3,3 -dimetylbutoksy)karbonyl] -5 -etynylcytidin,
2,)3,-di-0-acetyl-5'-deoksy-5-etynyl-N4-(n-propoksykarbony!)cytidin og 2',3'-di-0-acetyl-5'-deoksy-5-etynyl-N'*-(n-pentyloksykarbonyl)-cytidin 2',3l<->di-0-acetyl-5l<->deoksy-5-vinylcytidin1
2,,3'-di-0-acetyl-N<4->(etoksykarbonyl)-5'-deoksy-5-vinylcytidin
Z^S^di-O-acetyl-S^deoksy-N^-fn-propoksykarbony^-S-vinylcytidin, 2,,3'-di-0-acetyl-N<4->(n-butoksykarbonyl)-5'-deoksy-5-vinylcytidin, 2\3'-di-0-acetyl-5,-deoksy-N4-(n-pentyloksykarbonyl)-5-vinyIcytidiri og 2,,3,-di-0-acetyl-N<4->(benzyloksykarbonyl)-5'-deoksy-5-vinylcytidin. 5'-deoksy-5-etynyI-N<4->(n-decyloksykarbonyl)cytidin
5'-deoksy-5-etynyl-N<4->[(2,6-dimetylcykloheksyloksy)-karbonyl]cytidin 5'-deoksy-5-erynyl-N<4->(benzyloksykarbonyl)cytidin
5,-deoksy-5-etynyl-N<4->[(l-isopropyl-2-metyl-propoksy)karbonyl]cytidin 5'-deoksy-5-etynyl-N<4->[(3-metoksybenzyloksy)-karbonyl]cytidin.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre fremgangmåte for fremstilling av en forbindelse representert ved den generelle formel (I),
hvor
R.<1> er et hydrogenatom eller en gruppe som er lett hydrolyserbar under fysiologiske betingelser;
R<2> er et hydrogenatom eller en -CO-OR^-gruppe, hvor R<4> er en mettet eller umettet, lineær eller forgrenet hydrokarbongruppe bestående av ett til femten karbonatomer, eller en gruppe med formelen -(CH2)n-Y, hvor Y er cykloheksyl eller fenyl;
n er et helt tall fra 0 til 4)]; R^ er et hydrogenatom, brom, jod, cyano, en Ci-4-alkylgruppe [som kan være substituert med halogenatom(er)], en vinyl- eller etynylgruppe eller 3(benzyloksy)benzyl, 3-metoksybenzyl, 3-brombenzyl, 3-metylbenzoyl og 3-hydroksybenzyl med det forbehold at R^ og R^ ikke på samme tid betyr et hydrogenatom
kjennetegnet ved at den omfatter
(A) for en forbindelse med den generelle formel (I) hvor R.<1>, R^ og R-<*> er de samme som definert ovenfor, reaksjon av en forbindelse representert ved formelen (fl)
hvor pl er en hydroksy-beskyttelsesgruppe og R^ er den samme som definert ovenfor, med en forbindelse representert ved den generelle formel (III),
hvor R<4> er den samme som definert ovenfor; X er klor eller brom, i nærvær av syreakseptor, om nødvendig fulgt av fjerning av beskyttelsesgruppen(e),
(B) for en forbindelse representert ved formelen (I), hvor R<*> og R^ er de samme som definert ovenfor og R^ er en etynyl- eller vinylgruppe, ved reaksjon av en forbindelse
representert ved formelen (IV)
hvor pl og R<2> er de samme som definert ovenfor,
med et acetylen- eller vinylderivat i nærvær av en palladiumkatalysator, om nødvendig etterfulgt av fjerning av beskyttelsesgruppen(e),
(C) for en forbindelse representert ved formelen (I), hvor Ri og R^ er de samme som definert ovenfor og R-<*> er a cyanogruppe, reaksjon av en forbindelse representert ved
formelen (IV)
hvor pl og R.<2> er de samme som definert ovenfor, med alkalimetallcyanid, om nødvendig etterfulgt av fjerning av beskyttelsesgruppen(e),
(D) for en forbindelse representert ved formelen (I), hvor Ri og R^ er de samme som definert ovenfor og R^ er et hydrogenatom, reaksjon av en forbindelse representert ved
formelen (V)
hvor pl og R<3> er de samme som definert ovenfor, med fosforylklorid i nærvær av en syreakseptor, fulgt av behandling med ammoniakk, om nødvendig etterfulgt av fjerning av beskyttelsesgruppen(e), (E) for en forbindelse representert ved formelen (I), hvor Ri, R^ og R-^ er de samme som definert ovenfor, kobling av en forbindelse representert ved formelen (VI) hvor R<2> og R-<*> er de samme som definert ovenfor, med en forbindelse representert ved formelen (VII)
hvor pl er den samme som definert ovenfor, i nærvær av Lewis-syre katalysator, om nød-vendig etterfulgt av fjerning av beskyttelsesgruppen(e),
(F) for en forbindelse representert ved formelen (I) hvor R.<3> er et vinylradikal, og hvor Ri og R<2> er de samme som definert ovenfor, katalytisk hydrogenering av en forbindelse
reprentert ved formelen (VIII)
[hvor pl er et hydroksy-beskyttende radikal, R^ er et etynylradikal, og R^ er den samme som definert ovenfor],
med Lindlar-katalysator, om nødvendig etterfulgt av fjerning av beskyttende rester.
De nye 5'-deoksy-cytidin-derivater representert ved formelen (I) kan følgelig fremstilles i henhold til de følgende metoder. I de følgende prosesser A-F, representerer pl en hydroksy-beskyttelsesgruppe, så som acetyl, benzoyl, trimetylsilyl, tert-butyldimetylsilyl og lignende.
Prosess A:
Forbindelser representert ved formelen (I) hvor Ri, R^ og R^ er de samme som definert ovenfor, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse representert ved formelen (II):
[hvor pl er en hydroksy-beskyttelsesgruppe og R.<3> er som definert ovenfor], med en forbindelse representert ved den generelle formel.(III),
[hvor R<4> er den samme som definert ovenfor; X er klor eller brom], i nærvær av syreakseptor, om nødvendig fulgt av fjerning av beskyttelsesgruppen(e),
Prosess B:
Forbindelser representert ved formelen (I), hvor R<*> og R^ er de samme som definert ovenfor og R-<*> er en etynyl- eller vinylgruppe [som kan være substituert med halogenatom(er), Ci_4 alkyl, cykloalkyl, aralkyl eller aromatisk ring som kan ha ett eller flere heteroatom(er)], kan også fremstilles ved å reagere en forbindelse representert ved formelen (IV)
[hvor pl og R<2> er de samme som definert ovenfor],
med et acetylen- eller vinyl-derivat i nærvær av en palladiumkatalysator, om nødvendig etterfulgt av fjerning av beskyttelsesgruppen(e).
Prosess C:
Forbindelser representert ved formelen (I), hvor Ri og R^ er de samme som definert ovenfor og R-<*> er en cyanogruppe, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse representert ved formelen (IV):
[hvor pl og R<2> er de samme som definert ovenfor], med alkalimetallcyanid, om nødvendig etterfulgt av fjerning av beskyttelsesgruppen(e).
Prosess D:
Forbindelser representert ved formelen (I), hvor R<*> og R^ er de samme som definert ovenfor og R^ er et hydrogenatom, kan også fremstilles ved å reagere en forbindelse representert ved formelen (V)
[hvor pl og R<3> er de samme som definert ovenfor], med fosforylklorid i nærvær av en syreakseptor, fulgt av behandling med ammoniakk, om nødvendig etterfulgt av fjerning av beskyttelsesgruppen(e).
Prosess E:
Forbindelser representert ved formelen (I), hvor Ri, R^ og R^ er de samme som definert ovenfor, kan også fremstilles ved kobling av en forbindelse representert ved formelen (VI)
[hvor R.<2> og R-<*> er de samme som definert ovenfor], med en forbindelse representert ved formelen (VII)
[hvor pl er den samme som definert ovenfor], i nærvær av Lewis-syre katalysator, om nødvendig etterfulgt av fjerning av beskyttelsesgruppen(e).
Prosess F:
Forbindelser representert ved formelen (I) hvor R^ er en vinylrest- [som kan være substituert med halogenatom(er), Cl-4-alkyl, cykloalkyl, aralkyl eller en aromatisk ring som kan ha én eller flere heteroatom(er)], og R^and R^ er de samme som definert ovenfor, kan fremstilles ved katalytisk hydrogenering av en forbindelse representert ved formelen
(vin)
[hvor pl er et hydroksy-beskyttende radikal, R^ er et etynylradikal (som kan være substituert med halogenatom(er), Ci-4-alkyl, cykloalkyl, aralkyl eller en aromatisk ring som kan ha én eller flere heteroatom(er)), og R^ er de samme som definert ovenfor], med Lindlar-katalysator, om nødvendig etterfulgt av fjerning av beskyttende radikal(er).
I det følgende skal fremgangsmåten for fremstilling av nye 5-deoksy-cytidin-derivater representert ved formelen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse forklares mer detaljert.
Prosess A:
Spesifikke eksempler på forbindelsene representert ved den generelle formel (II) omfatter: 2\3'-di-0-acetyl-5'-deoksy-5-etynylcytidin,
2',3,-bis-0-(tert-butyldimetylsiIyl)-5-deoksy-5-etynylcytidin} 2,,3'-di-0-acetyl-5l-deoksy-5-prop-1 -ynylcytidin,
2',3,-bis-0-(tert-butyldimetylsilyI)-5'-deoksy-5-prop-l-ynylcytidin, 2',3'-di-0-acetyl-5-but-1 -ynyl-5'-deoksycytidin,
2',3l<->bis-0-(tert-butyldimetylsilyl)-5-but-l-ynyl-5'-deoksycytidin, 2',3'-di-0-acetyl-5l<->deoksy-5-pent-l-ynylcytidin,
2,,3'-bis-0-(tert-butyldimetylsilyl)-5l<->deoksy-5-pent-l-ynylcytidin, 2',3'-di-0-acetyl-5'-deoksy-5-heks-l-ynylcytidinJ
2<1>,3,-bis-0-(tert-butyldimetylsilyl)-5,-deoksy-5-heks-l-ynylcytidin, 2,,3,-di-0-acetyl-5'-deoksy-5-jodcytidin,
2',3'-bis-0-(tert-butyIdimetylsilyl)-5,-deoksy-5-jodcytidin, 2,,3'-di-0-acetyl-5-brom-5,-deoksycytidin,
2,,3'-bis-0-(tert-butyldimetylsilyl)-5-brom-5'-deoksycytidin, 2,,3'-di-0-acetyl-5-(l-klorvinyl)-5'-deoksycytidin)
2'}3,-bis-0-(tert-butyldimetylsilyl)-5-(l-klorvinyl)-5'-deoksycytidin, 2'33,-di-0-acetyl-5'-deoksy-5-vinylcytidinJ
2',3,-bis-0-(tert-butyldimetylsilyl)-5,-deoksy-5-vinylcytidin, 2,J3,-di-0-acetyl-5,-deoksy-5-trifluormetylcytidin}
2')3,-bis-0-(tert-butyldimetylsilyl)-5,-deoksy-5-trifluormetylcytidin, 2,,3l<->di-0-acetyl-5-(3-benzyloksybenzyl)-5'-deoksycytidin, 5-(3-benzyloksybenzyl)-2,,3'-bis-0-(tert-butyldimetylsilyl)-5,-deoksycytidin) 2,,3'-di-0-acetyl-5-cyano-5'-deoksycytidin,
2,,3,-bis-0-(tert-butyldimetylsilyl)-5-cyano-5'-deoksycytidin,
og lignende.
Reaksjonen av forbindelsen med den ovenfor angitte generelle formel (II) med forbindelsen med den ovenfor angitte generelle formel (III) kan utføres i et løsemiddel så som pyridin, dioksan, tetrahydrofuran, acetonitril, kloroform, diklormetan og lignende, i nærvær av an syreakseptor så som trietylamin, pyridin, pikolin, 4-(N,N-dimetylamino)pyridin, lutidin og lignende. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur mellom 0 og 30°C. Beskyttelsesgruppen(e) kan, om nødvendig fjernes etter reaksjonen ved hjelp av fremgangsmåter som er kjente av fagfolk på området, f.eks. ved basisk eller sur hydrolyse eller behandling med fluorid-anion.
Prosess B:
Spesifikke eksempler på forbindelsen representert ved generelle formel (IV) omfatter: 2',3'-bis-0-(tert-butyldimetylsilyl)-5'-deoksy-5-jod-N<4->(metoksykarbonyl)cytidin, 2',3'-bis-0-(tert-butyldimetylsilyl)-5'-deoksy-N<4->(etoksykarbonyl)-5-jodcytidin, 2,,3,-bis-0-(tert-butyldimetylsilyl)-5,-deoksy-5-jod-N<4->(n-propoksykarbonyl)cytidin, N^-(n-butoksykarbonyl)-2\3'-bis-0-(tert-butyldimetylsilyl)-5'-deoksy-5-jodcytidin, 2',3'-bis-0-(tert-butyldimetylsilyl)-5 -deoksy-5-jod-N4-(n-pentyloksy-karbonyl)cytidin, 2\3'-bis-0-(tert-butyldimetylsilyl)-5'-deotø^ 2\3'-bis-0-(tert-butyldimetylsilyl)-5,-deolcsy-5-jod-N4-(n-heksyloksy-karbonyl)cytid^ 2^3'-bis-0-(tert-butyldimetylsilyl)-5'-deok 2^3'-bis-0-(tert-butyldimetylsilyl)-5'-deoksy-5-jod-N4-[(2-fenyletoksy)-karbonyl]cytid 2V3M>is-C^tetr-butyldime^ 2',3'-bis-0-(tert-butyldimetylsilyl)-5'-deoksy 2'3'-bis-Ct(tetr-butyldimerylsUyl)-5,-deoksy-N4-[(3,3-dimetyfc^ 2<l>,3'-di-0-acetyl-5,-deoksy-5-jod-N<4->(etoksykarbonyl)-cytidin,
2<l>,3'-di-0-acetyl-5l<->deoksy-5-jod-N<4->(n-propoksykarbonyl)cytidin 2',3,-di-0-acetyl-N<4->(n-butoksykarbonyl)-5'-deoksy-5-jod-cytidinJ 2',3,-di-0-acetyl-5'-deoksy-5-jod-N'*-(n-pentyloksykarbonyl)cytidin,
og lignende.
Spesifikke eksempler på acetylen- eller vinylderivater anvendt for denne koblingsreaksjon er trimetysilyl-acetylen, tert-butyldimetysilyl acetylen, 1-butyn, 1-pentyn, 1-heptyn, 1-heksyn, 3-metyl-l-butyn, 3,3-dimetyl-l-butyn, cykloheksylacetylen, fenylacetylen, 3-fenyl-l-propyne, tri-n-butyl(vinyl)stannan og lignende.
Koblingsreaksjonen av en forbindelse representert ved formelen (IV) med et acetylenderivat kan utføres i nærvær av en palladiumkatalysator så som bis-(trifenylfosfin)palladium(II)-klorid/kobber(I)-jodid, bis(trifenylfosfin)palladium(II) acetat/kobber(I)-jodid og lignende. Koblingsreaksjonen av en forbindelse representert ved formelen (IV) med et vinylderivat kan utføres i nærvær av en palladiumkatalysator så som tris(dibenzylideneaceton)-dipalladium, tetrakis(trifenylfosfin)palladium, bis(acetonitril)palladium(II)-klorid i nærvær av tri-2-furylfosfin, trifenylfosfin og lignende.
Disse reaksjoner kan utføres i et løsemiddel så som kloroform, diklormetan, tetrahydrofuran, N-metylpyrrolidon, N,N-dimetylformamid og lignende. Reaksjonene kan utføres ved en temperatur mellom 0 og 80°C, fortrinnsvis mellom 10 og 60 °C.
Prosess C:
Reaksjonen av forbindelsen med den generelle formel (IV) ovenfor med alkalimetallcyanid, så som natriumcyanid, kaliumcyanid etc., kan utføres i et løsemiddel så som N,N-dimetyIformamid, dimetylsulfoksyd, acetonitril og lignende. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis mellom 10 og 30°C.
Prosess D:
Spesifikke eksempler på forbindelsene representert ved den generelle formel (V) omfatter: l^^bis-O-ftert-butyldimetylsily^-S-deoksy-S-etynyluridin, 2,,3,-bis-0-(tert-butyldimetylsilyl)-5'-deoksy-5-prop-l-ynyluridin, 2,,3'-bis-0-(tert-butyldimetylsilyl)-5-but-1 -ynyl-S-deoksyuridin, 2,,3,-bis-0-(tert-butyldimetylsilyl)-5,-deoksy-5-pent-l-ynyluridin, 2',3'-bis-0-(tert-butyldimetylsilyl)-5,-deoksy-5-heks-l-ynyluridin, 2,,3'-bis-0-(tert-butyldimetylsilyl)-5,-deoksy-5-joduridin,
5-brom-2,,3,-bis-0-(tert-butyldimetylsilyl)-5'-deoksyuridin, 2\3'-bis-0-(tert-butyldimetylsilyl)-5-(l-klorvinyl)-5'-deoksyuridin, 2,,3'-bis-0-(tert-butyldimetylsilyl)-5'-deoksy-5-vinyluridin, 2<l>,3<l->bis-0-(tert-butyldimetylsilyl)-5'-deoksy-5-trifluormetyluridin, 5-(3-benzyloksybenzyl)-2<l>,3,-bis-0-(tert-butyldimetylsilyl)-5'-deoksyuridin,
2',3'-bis-0-(tetr-butyldimetylsilyl)-5-cyano-5,-deoksyuridin,
og lignende.
Utgangsmaterialene opplistet ovenfor kan fremstilles fra de kjente 5-substituerte uracil-derivater ved metoden lignende prosess E hvor 5-substituert uracil-derivat anvendes istedenfor 5-substituert cytosin-derivat.
Reaksjonen av forbindelsen med den generelle formel (V) ovenfor med fosforylklorid kan utføres i et løsemiddel så som pyridin, dioksan, tetrahydrofuran, acetonitril, kloroform, diklormetan og lignende, i nærvær av syreakseptor så som trietylamin, pyridin, pikolin, 4-(N,N-dimetylamino)pyridin, lutidin, imidazole, N-metyl-imidazole, triazole og lignende, ved en temparatur mellom 0 og 30°C, fulgt av behandling med vandig ammoniakk eller ammoniakkgas i et løsemiddel så som metanol, etanol,
acetonitril, N,N-dimetylformamid og lignende, ved en temperatur mellom 0 og 30 °C.
Prosess E:
Spesifikke eksempler på forbindelsene representert ved den generelle formel (VI) omfatter 5-etynylcytosin, 5-prop-l-ynylcytosin, 5-prop-l-ynylcytosin, 5-but-l-ynyl-5'-deoksycytosin, 5-pent-l-ynylcytosin, 5-heks-l-ynylcytosin, 5-jodcytosin, 5-bromcytosin, 5-(l-klorvinyl)-cytosin, 5-vinylcytosin, 5-trifluormetylcytosin, 5-(3-benzyloksy-benzyl)cytosin, 5-cyanocytosin, 5-etynyl-N<4->(n-pentyloksykarbonyl)cytosin og lignende.
Spesifikke eksempler på forbindelsen representert ved den generelle formel (VII) omfatter kjent 5-deoksy-l,2,3-0-triacetyl-D-ribofuranosid, 5-deoksy-l,2,3-0-tribenzoyl-D-ribofuranosid og lignende.
En forbindelse med formel (VI) kan først omdannes til trimetylsilyl-derivatet med silyleringsreagens så som heksametyldisilazan, fulgt av koblingsreaksjonen med en forbindelse representert ved formelen (VII), i nærvær av Lewis-syre-katalysator så som tinn(rV)-klorid, titan(IV)-klorid og lignende. Denne koblingsreaksjon finner sted i et løsemiddel så som acetonitril, diklormetan, kloroform, 1,2-dikloretan, nitrometan, toluen og lignende, ved en temperatur mellom 0 og 30 °C, fortrinnsvis mellom 0 og 10 °C.
Prosess F:
Spesifikke eksempler på forbindelsene representert ved den generelle formel (VIII) omfatter
5'-deoksy-5-etynylcytidin,
5'-deoksy-N<4->(etoksykarbonyl)-5-etynylcytidin
5'-deoksy-5-etynyl-N<4->(n-propoksykarbonyl)cytidin,
N<4->(n-butoksykarbonyl)-5'-deoksy-5-etynylcytidin,
5'-deoksy-5-etynyl-N<4->(n-pentyloksykarbonyl)cytidin,
N<4->(benzy]oksykarbonyl)-5'-deoksy-5-etynylcytidin,
2',3 '-di-O-acetyl-5 -deoksy- 5 -etynylcytidi n,
2's3<1->di-0-acetyl-5'-deoksy-5-etynyl-N<JI*->(etoksykarbonyl)cytidin, 2',3,-di-0-acetyl-5,-deoksy-5-etynyl-N<4->(n-propoksykarbonyl)cytidin,
2'J3,-di-0-acetyl-5'-deoksy-5-etynyl-N<4->(n-pentyloksykarbonyl)cytidin,
og lignende.
Den katalytiske hydrogenering av etynylgruppen i forbindelsen med formel (VIII) kan utføres ved anvendelse av Lindlar-katalysator i henhold til fremgangsmåten kjent av fagfolk på området [cf. Synthetic Method, 1952, vol. 7, P38 (Interscience Publishers, Inc., New York)].
De nye 5'-deoksy-cytidin-derivater ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes som antitumor-middel sammen med kjente fysiologisk godtagbare farmasøytiske bærere.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse som definert i krav 1,2 eller 3 og en aktiv bestanddel. Foreliggende oppfinnelse vedrører vider farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det omfatter en forbindelse ifølge krav 1,2 eller 3 og 5-fluoruracil eller et derivat derav. Med dette preparat potensierer 5'-deoksy-cytidin-derivatet antitumoreffekten av 5-fluoruracil eller dets derivat ved å levere en betydelig større mengde 5-FU selektivt til tumorvev uten betydelig økning av 5-FU-konsentrasjonen i plasma.
For kombinasjonen av 5'-deoksy-cytidin-derivat representert ved den generelle formel (I) med 5-FU eller et derivat derav for behandlingen av kreft med en forbedret virknings- og sikkerhetsprofil, velges 5-FU derivatet fortrinnsvis fra gruppen bestående av:
5-fluor-1 -(2-tetrahydrofuryl)uracil,
l-(n-heksyloksykarbonyl)-5-fluoruracil,
5'-deoksy-5-fluomridin,
5'-deoksy-5-fluor-N<4->(n-propoksykarbonyl)cytidin,
N<4->(n-butoksykarbonyl)-5'-deoksy-5-fluorcytidin,
5'-deoksy-5-fluor-N<4->(n-pentyloksykarbonyl)cytidin,
5'-deoksy-5-fluor-N<4->(isopentyloksykarbonyl)cytidin,
5'-deoksy-5-fluor-N^-(n-heksyloksykarbonyl)cytidin,
5'-deoksy-N<4->[(2-etylbutyl)oksykarbonyl]-5-fluorcytidin,
5'-deoksy-5-lfuor-N<4->[(2-fenyletoksy)karbonyl]cytidin,
N<4->[(cykloheksylmetoksy)karbonyl]-5'-deoksy-5-fluorcytidin, 5'-deoksy-5-lfuor-N<4->(neopentyloksykarbonyl)-cytidin,
5,-deoksy-N<4->[(3,3-dimetylbutoksy)karbonyl]-5-fluorcytidin, 5'-deoksy-5 - fluor-N^-(3,5 -dimetylbenzoyl)c ytidin,
5'-deoksy-5-lfuor-N^-(3,5-diklorbenzoyl)cytidin,
l^^■di-O-acet<y>l-S^deoksy-S-fluor-<N>^-^-<p>ent<y>loks<y>karbon<y>lJc<y>tidin<,>
og lignende.
En forbindelse med formel (I) kan administreres enten alene eller samtidig med 5-FU eller et derivat derav.
I henhold til dette kan det farmasøytiske preparat ifølge foreliggende oppfinnelse oppnås ved formulering av en forbindelse med formel (I) og 5-FU eller et derivat derav i ett enkelt preparat eller kan tilveiebringes i form av to separate enkeltpreparater.
Et farmasøytisk preparat med formel (I) kan administreres før eller samtidig med administreringen av 5-FU eller et derivat derav, fortrinnsvis i løpet av 3 timer før eller samtidig med administreringen av 5-FU eller et derivat derav.
I det farmasøytiske preparat ifølge foreliggende oppfinnelse omfattende 5-FU eller et derivat derav og et 5<*->deoksy-cytidin-derivat representert ved den generelle formel (I), er det egnede molare forhold for to komponenter omtrent 0,001-10 mol, fortrinnsvis 0,002-0,5 mol av en forbindelse med formel (1) pr. mol 5-FU eller dets derivat.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også et sett k kjennetegnet ved at det omfatter et farmasøytisk preparat som inneholder en forbindelse som definert i krav 1,2 eller 3 som en aktiv bestanddel, og et farmasøytisk preparat inneholdende 5-fluoruracil eller et derivat derav som en aktiv bestanddel.
Foreliggende oppfinnelse angår således også farmasøytiske preparater av en forbindelse med formel (I) og, eventuelt, 5-FU eller et derivat derav, og et sett derav for behandling of colorektal kreft, brystkreft, magekreft, lungekreft, halskreft, blærekreft og andre ondartede sykdommer, og lignende.
De farmasøytiske preparater og komponentene i settet ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres i hvilken som helst form, for eksempel som tabletter, piller, suppositorier, kapsler, granuler, pulvere eller emulsjoner etc. Farmasøytisk godtagbare bærere og tilsetningsmidler nyttige ved formulering av det farmasøytiske preparat ifølge foreliggende oppfinnelse er slike som vanligvis anvendes. Farmasøytisk godtagbare materialer kan være et organisk eller uorganisk inert bærermateriale egnet for enteral, perkutan eller parenteral administrering, så som vann, gelatin, gummi arabicum, laktose, stivelse, magnesiumstearat, talk, vegetabilske oljer, polyalkylenglykoler og petroleumgel. Det farmasøytiske preparat tilveiebrakt ved foreliggende oppfinnelse kan administreres oralt, f.eks., i form av tabletter, kapsler, piller, pulvere, granuler, løsninger, siruper, suspensjoner eller eliksirer. Administreringen kan også utføres parenteralt, f.eks. i form av sterile løsninger, suspensjoner eller emulsjoner; eller lokalt, f.eks., i form av løsninger, suspensjoner, salver, pulvere eller aerosoler. Det farmasøytiske preparat kan steriliseres og/eller kan inneholde ytterligere hjelpestoffer, så som preserverings-, stabiliserings-, stivnings-, og emulgeringsmidler, samt smaksforbedrende midler, salter for variasjon av det osmotiske trykk eller substanser som virker som buffere.
Det farmasøytiske preparat kan fremstilles på konvensjonell måte.
Doseringsmengder for det farmasøytiske preparat ifølge foreliggende oppfinnelse avhenger av administreringsmåte, og av pasientens alder, vekt og tilstand, samt av den spesielle sykdom som skal behandles. I tilfellet av oral, rektal eller parenteral administrering for voksne, anvendes en daglig dosering i området fra omtrent 1 mg til omtrent 2 000 mg av en forbindelse med formel (I) og fra omtrent 10 mg til omtrent 4 000 mg 5-FU eller dets derivat, avhengig av typen av of 5-FU-derivat anvendt. Oral administrering er en foretrukket administreringsvei for det farmasøytiske preparat ifølge foreliggende oppfinnelse.
Den tumorselektive levering 5-FU gjennom den tumor-DPD-selektive inhibering ved hjelp av en forbindelse med formel (I) fremgår av testen beskrevet i det følgende.
1. Tumor- DPD - selektiv inhibition med forbindelse A ifølge eksempel 6
Aktiviteten for forbindelse A ifølge eksempel 6 for hemming av DPD-aktivitet ble sammenliknet med aktiviteten for den kjente DPD-inhibitor 5-etynyluracil (5-EU) i BALB/c naken-mus som bar det humane prostata-kreft-xenograft PC-3. Leveren og tumorvevene ble operert bort fra hver gruppe av tre mus 2 og 8 timer etter administreringen av forbindelsen A (0,5 mmol/kg) og 5-EU (0,05 mmol/kg). DPD-aktivitet i disse vev ble deretter målt som beskrevet annetsteds (Naguib et al., Cancer Research 45, 5405-5412,1985). 5-EU inhiberte DPD-aktiviteten både i leveren og tumorvevet, mens forbindelse A sterkt inhiberte aktiviteten bare i tumorvev (Tabell 1). Disse resultater antyder at forbindelse A ifølge eksempel 6 hemmer DPD-aktivitet selektivt i tumorvev.
Tabell 1. Hemming av DPD-aktivitet ved hjelp av forbindelse A ifølge eksempel 6
2. Selektiv økning av 5- FU nivåer i tumorer ved hjelp av forbindelse A ifølge Eksempel 6 i mus behandlet med fluorp<y>rimidiner
Forsøket vist i tabell 2 demonstrerer at forbindelse A ifølge ksempel 6 øker 5-FU AUC (areal under kurve) selektivt i tumorer i mus behandlet med fluorpyrimidiner. I denne studie ble fluorpyrimidiner, så som 5-FU, doxifluridin [S^deoksy-S-lfuoruridin] og capecitabin [5'-deoksy-5-fluor-N<4->(n-pentyloksykarbonyl)cytidin], gitt til BALB/c nakenmus som bar human gastrisk kreft-xenograft MKN28, i kombinasjon med enten forbindelse A eller 5-EU. Deretter ble 5-FU-nivåer i plasma og tumorvev målt 0,25,0,5, 2, 4 og 7 timer etter hver fluorpyrimidin-administrering (n = 3 mus) og 5-FU AUC ble beregnet. Den kjente DPD-inhibitor 5-EU øket i høy grad 5-FU AUC-er både i plasmaet og tumorvevet i mus behandlet med enten 5-FU, capecitabin eller doxifluridin. Ettersom økningen av 5-FU-nivåer i plasmaet resulterer i den systemiske toksisitet for 5-FU, burde 5-EU øke både virkningen og toksisiteten for fluorpyrimidinene.
Derimot øker forbindelse A i høy grad 5-FU AUC-er bare i tumorvev, sannsyn-ligvis som et resultat av forbindelse A's tumor-selektive hemming av DPD-aktivitet som bryter ned 5-FU. Forbindelse A ifølge Eksempel 6 øker derfor virkningen av fluorpyrimidiner med liten økning i deres toksisitet.
3. Øking av antitumoraktivitet for capecitabin ved hjelp av forbindelse A ifølge Eksempel 6
Forbindelse A ifølge eksempel 6 ble undersøkt med henblikk på aktiviteten for å øke virkningen av capecitabin i BALB/c nakenmus med den humane prostatakreft-xenograft PC-3. Forbindelse A og capecitabin ble gitt oralt samtidig eller sekvensielt i S etter hverandre følgende dager pr. uke i 3 uker, begynnende på dag 53 etter tumor-innpoding når tumoren blir merkbar. På dag 75 øker tumorvolumet og den prosentvise tumorvekst-inhibering ble beregnet. Som tabell 3 viser, inhiberte capecitabin tumorvekst i større grad når forbindelse A ble gitt i kombinasjon enten samtidig eller sekvensielt. Ettersom forbindelse A i seg selv ikke er cytotoksisk (data ikke vist), fører den til en økning i virkningen av capecitabin ved å inhibere DPD-aktivitet.
De følgende Eksempler er ment å illustrere foreliggende oppfinnelse mer detaljert, men er ikke ment å begrense oppfinnelsens ramme på noen måte.
Referanse-eksempel 1:
a) Fremstilling av 2', 3'- di- Q- acetvl- 5'- deoksy- 5- etynyluridin
5-Etynyluracil (12g, 88,2 mmol) ble suspendert i en oppløsning av ammoniumsulfat
(570mg, 4,3 mmol) i heksametyldisilazan (240ml). Suspensjonen ble tilbakeløpskokt i 6 timer. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen under redusert trykk ble en oppløsning av 5-deoksy-l,2,3-tri-0-acetyl-D-irbofranosid (27,5g, 105,8 mmol) i acetonitril (300ml) satt til resten. Deretter ble en oppløsning av vannfritt tinn(IV)-tetraklorid (27,6g, 105,8 mmol) i nitrometan (60ml) satt dråpevis til blandingen mens temperaturen ble holdt under 0°C. Etter omrøring av blandingen ved 0°C i ytterligere 4 timer ble natriumbikarbonat tilsatt, fulgt av dråpevis tilsetning av vann. Etter at blandingen var blitt omrørt i 2 timer, ble reaksjonsblandingen filtrert for å fjerne uoppløselig materiale, som ble vasket med etylacetat. Filtratet og vaskeløsningene ble samlet og tørret over MgSC*4 og filtrert. Filtratet ble inndampet under redusert trykk.
Rensning av resten ved hjelp av silikagel-kromatografi (ved anvendelse av n-heksan : etylacetat= 1: 2 som elueringsmiddel) ga 2',3'-di-0-acetyl-5'-deoksy-5-etynyluridin (13,7g, 48%utbytte).
MALDI-MS : (m/z) 359[M+Na]<+>, 375[M+K]<+>
<i>H-NMR: (270MHz;CDCl3) :8 1,47 (3H, d, J = 6,6), 2,10 (3H, s), 2,12 (3H, s), 3,23 (1H, s), 4,19^,28 (1H, m), 5,01-5,05 (1H, m), 5,30-5,34 (1H, m), 5,90 (1H, d, J = 4,95), 7,57 (1H, s), 8,34 (1H, br.s)
b) Fremstilling av 2'. 3'- bis- 0-( tetr- butvldimetvlsilvl)- 5'- dcoksv- 5- etvnyluridin
Til en oppløsning av 2',3l<->di-0-acetyl-5'-deoksy-5-etynyluridin (13,7g, 40,7 mmol)
som var oppløst i metanol (lOOml) ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av natriumhydroksyd (3,3g, 81,4 mmol) i vann (lOml) under omrøring ved 0°C. Etter omrøring ved 0°C i ytterligere 30 minutter ble reaksjonsblandingen justert til pH7 med vandig lN-saltsyre. Deretter ble blandingen inndampet under redusert trykk.
Resten ble oppløst i DMF (250ml) og imidazol (41,6g, 610 mM) og tert-butyldimetylklorsilan (30,7g, 203 mmol) ble satt til løsningen under omrøring. Blandingen ble fortsatt omrørt i 23 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det vandige laget ble tilbake-ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørret over Na2S04, filtrert og inndampet under redusert trykk. Rensning av resten ved hjelp av silikagel-kromatografi (ved anvendelse av n-heksan: etylacetat = 3:1 som elueringsmiddel) ga2',3'-bis-0-(tert-butyldimetylsilyl)-5'-deoksy-5-etynyluridin (14,9g, 76%utbytte).
FAB-MS : (m/z) 481[M+H]<+>
1H-NMR : (270MHz;CDCl3) : 6 0,10-0,13 (12H, m), 0,91 (18H, m), 1,40 (3H, d, J = 6,6), 3,21(1H, s), 3,58 (1H, dd, J = 4,29,6,6), 4,08-4,17 (2H, m), 5,62(1H, d, J = 2,64), 7,68(1 H, s), 8,24(1 H, br.s)
De følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte som beskrevet ovenfor ved anvendelse av de tilsvarende kjente 5-substituerte uracil-derivater:
2', 3'- bis- 0- ftert- butyldimetylsilyl)- 5'- deoksy- 5- joduridin,
FAB-MS : (m/z) 583[M+H]<+>, 605[M+Na]<+>
!H-NMR : (270MHz;DMSO-d6) : 5 -0,09 (3H, s), -0,03 (3H, s), 0,00 (3H, s), 0,02 (3H, s), 0,75 (9H,s), 0,81 (9H,s), 1,24 (3H, d, J = 6,6), 3,75 (lH,dd, J = 4,6,4,0), 3,86 (1H, m), 4,36 (1H, dd, J = 5,3, 5,0), 5,59 (1H, d, J = 5,6), 7,91 (1H, s), 11,69 (1H, br.s)
2\ 3'- bis- 0- ftcrt- butvldimetvlsi1vn- 5'- deok5V- 5- trilfuormetyluridin,
FAB-MS : (m/z) 525 [M+H]<+>
iH-NMR : (400MHz;CDCl3) : 8 0,00 (6H, s), 0,02 (3H, s), 0,06 (3H, s), 0,83 (9H, s), 0,83 (9H, s), 1,32 (3H, d, J = 5,9), 3,47 (1H, m), 4,05 (1H, m), 4,16 (1H, m), 5,54 (1H, d, J = 2,2), 7,84 (1H, s), 8,43 (1H, br.s)
2\ 3'- bis- 0- ftert- butyldimetylsiIvl)- 5- f3- benzvloksvbenzvn- 5'- deoksy- uridin,
FAB-MS : (m/z) 653 [M+H]<+>
!H-NMR : (270MHz;CDCl3): 5 -0,09-0,01 (12H, m), 0,77-0,82 (18H, m), 0,90 (3H, d, J = 6,3), 3,27 (1H, m), 3,31 (1H, d, J = 16,5), 3,61 (1H, d, J = 16,5), 3,86 (1H, m), 3,95 (1H, m), 4,94 (2H, s), 5,50 (1H, d, J = 2,0), 6,68-6,78 (4H, m), 7,12-7,34 (6H, m), 8,54 (1H, br.s)
De følgende forbindelser kan fremstilles på samme måte som beskrevet ovenfor ved anvendelse av de tilsvarende kjente 5-substituerte uracil-derivater: 2<l>,3,-bis-0-(tert-butyldimetylsilyl)-5'-deoksy-5-prop-l-ynyluridin, 2',3,-bis-0-(tetr-butyldimetylsilyl)-5-but-1 -ynyl-5'-deoksyuridin, 2',3I<->bis-0-(tert-butyldimetylsilyl)-5,-deoksy-5-pent-l-ynyluridin, 2,,3'-bis-0-(tert-butyldimetylsilyl)-5'-deoksy-5-heks-l-ynyluridin, 5-brom-2',3,-bis-0-(tert-butyldimetylsilyl)-5'-deoksyuridin, 2,,3,-bis-0-(tert-butyldimetylsilyl)-5-(l-klorvinyl)-5'-deoksyuridin, 2,,3'-bis-0-(tert-butyldimetylsilyl)-5,-deoksy-5-vinyluridin,
Eksempel 1:
Fremstilling av 2', 3'- bis- 0- ftetr- butyldimetylsilyl)- 5'- deoksv- 5- etynylcytidin
Til en oppløsning av dimetylaminopyridin (19,0g, 155,5 mmol) i acetonitril (120 ml) og pyridin (12,6ml, 155,5 mmol), ble fosforylklorid (14,4g, 93,8mM) tilsatt dråpevis i et isbad under Ar-atmosfære. Etter omrøring av blandingen i 1 time ved romtemperatur ble en oppløsning av 2',3'-bis-0-(tert-butyldimetylsilyl)-5'-deoksy-5-etynyluridin (14,9g, 31,1 mmol) i acetonitril (80 ml) tilsatt ved 5°C under avkjøling i et isbad. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Deretter ble 25% vandig ammoniakkløsning (10 ml) tilsatt i én porsjon til reaksjonsblandingen mens temperaturen ble holdt under 10°C. En andre porsjon av 25 % vandig ammoniakk-løsning (65ml) ble satt til reaksjonsblandingen mens temperaturen ble holdt under 10°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 45 min. Deretter ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann (200ml) ved romtemperatur og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De samlede organiske lag ble vasket suksessivt med vandig lN-saltsyreløsning, vandig, mettet natriumbikarbonat og saltvann. Det organiske laget ble tørret over MgSC«4, filtrert og inndampet under redusert trykk. Rensning of resten ved hjelp av silikagel-kromatografi (ved anvendelse av n-heksan : etylacetat = 2:1 som elueringsmiddel) ga 2',3'-bis-0-(tert-butyldimetylsilyl)-5'-deoksy-5-etynylcytidin (14,8g, 99% utbytte).
MALDI-MS : (m/z) 502[M+Na]<+> 518[M+K]<+>
iH-NMR : (400MHz;CDCl3) :5 0,05 (3H, s), 0,06 (3H, s), 0,12 (3H, s), 0,24 (3H, s), 0,89 (9H, s), 0,92 (9H, s), 1,41 (3H, d, J = 6,35), 3,36 (1H, s), 3,46 (1H, dd, J = 3,91,7,81), 4,19-4,26 (2H, m), 5,57 (1H, s), 5,79 (1H, br.s), 7,57 (1H, br.s), 7,80(1H, s)
De følgende forbindelser ble oppnådd i på tilsvarende måte som i eksempel 1.
Eksempel 2: 2'. 3'- bis- 0- ftetr- butvldimetvlsilyl)- 5'- deoksy- 5- jodcytidin.
FAB-MS : (m/z) 582[M+H]<+>
iH-NMR : (270MHz;DMSO-d6) 6 0,00 (3H, s), 0,02 (3H, s), 0,06 (3H, s), 0,08 (3H, s), 0,82 (9H, s), 0,88 (9H, s), 1,30 (3H, d, J = 6,6), 3,78 (1H, dd, J = 4,6,4,3), 3,93 (1H, m), 4,33 (1H, dd, J = 4,9,4,6), 5,67 (1H, d, J = 5,0), 6,67(1H, br.s), 7,87(2H, br.s)
Eksempel 3: 2', 3'- bis- Q- ftert- butvldimetvlsilvn- 5'- deoksy- 5- trifluor- metylcvtidin.
FAB-MS : (m/z) 524 [M+H]<+>
<i>H-NMR: (400MHz;CDCl3): 8 0,00 (6H, s), 0,08 (3H, s), 0,19 (3H, s), 0,84 (9H, s), 0,87 (9H, s), 1,35 (3H, d, J = 6,6), 3,38 (1H, m), 4,15 (1H, m), 4,21 (1H, m), 5,51 (1H, s), 7,97 (1H, s)
Eksempel 4: 5-( 3- benzvloksybenzvn- 2', 3'- bis- 0-( tetr- butyldimetylsilvlV5'- deoksvcytidin,
FAB-MS : (m/z) 652 [M+H]<+>
<!>H-NMR : (270MHz;CDCl3) : 8 -0,01 (3H, s), 0,00 (3H, s), 0,09 (3H, s), 0,22 (3H, s), 0,86 (9H, s), 0,90 (9H, s), 1,10 (3H, d, J = 6,6), 3,37 (1H, m), 3,57 (2H, s), 4,08-4,18
(2H, m), 5,03 (2H, s), 5,59 (1H, s), 6,75-6,90 (3H, m), 7,11 (1H, s), 7,26 (1H, m), 7,31-7,44 (5H,m)
Eksempel 5: 5:2', 3'- bis- 0- ftert- butvldimetylsilvlV5- cvano- 5- deoksvcvtidin
FAB-MS : (m/z) 481[M+H]<+>
iH-NMR : (270MHz;DMSO-d6) : 6 -0,04 (3H, s), 0,00 (3H, s), 0,02 (3H,s), 0,76 (9H, s), 0,82 (9H, s), 1,21 (3H, d, J = 6,3), 3,81 (1H, m), 4,05 (1H, t, J = 5,0), 4,71 (1H, t, J = 5,0), 5,65 (1H, d, J = 5,3), 6,41 (1H, s), 7,69 (1H, br.s), 7,85 (1H, br.s)
De følgende forbindelser kan oppnås på en måte som tilsvarer den i eksempel 5. ^^'-bis-O-^ert-butyldimetylsilyO-S-deoksy-S-prop-l-ynylcytidin, 2,,3'-bis-0-(tert-butyldimetylsilyl)-5-but-l-ynyl-5'-deoksycytidin, 2',3,-bis-0-(tert-butyldimetylsilyl)-5'-deoksy-5-pent-l-ynylcytidin, 2',3,-bis-0-(tert-butyldimetylsilyl)-5'-deoksy-5-heks-l-ynylcytidin, 5-brom-2<1>,3,-bis-0-(tert-butyldimetylsilyl)-5'-deoksycytidin, 2',3,-bis-0-(tert-butyldimetylsilyl)-5-(l-klorvinyl)-5,-deoksycytidin, 2,,3,-bis-0-(tert-butyldimetylsilyl)-5'-deoksy-5-vinylcytidin,
Eksempel 6:
Fremstillin<g> av 5'- deoksy- 5- etynvl- N4-( n- pentvloksvkarbonvlkvtidin
a) 2,,3'-Bis-0-(tert-butyldimetylsilyl)-5'-deoksy-5-etynylcytidin (45 mg, 0,09 mmol) ble oppløst i diklormetan (lml) og pyridin (33 ml,0,42 mM). Til blandingen ble n-pentyl-klorformiat (42mg, 0,28 mmol) tilsatt dråpevis i et isbad under Ar. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Vann ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom diklormetan og vann. Det vandige laget ble ekstrahert med diklormetan. De samlede organiske lag ble tørret over Na2S04 og filtrert. Filtratet ble inndampet under redusert trykk.
Rensning of resten ved hjelp av silikagel-kromatografi (ved anvendelse av n-heksan : etylacetat = 4:1 som elueringsmiddel) ga 2\3,-bis-0-(tert-butyldimetyIsilyl)-5'-deoksy-5-etynyl-N<4->(n-pentyloksykarbonyl)cytidin (40 mg, 72% utbytte).
FAB-MS : (m/z) 594[M+H]<+>
iH-NMR : (270MHz;CDCl3) : 6 0,12-0,27 (12H, m), 0,90-0,92 (21H, m), 1,26-1,42 (7H, m), 1,64-1,74 (2H, m), 3,25-3,51 (2H, m), 4,15-4,23 (4H, m), 5,55-5,60 (1H, m), 7.62 (0,5H, br.s), 7,73 (0,5H, br.s), 8,00 (0,5H, br.s), 12,3 (0,5H, br.s)
b) Til en oppløsning av 2',3'-bis-0-(tert-butyldimetylsilyl)-5,-deoksy-5-etynyl-N<4->(n-pentyloksykarbonyl)cytidin (19mg, 0,03 mmol) i tetrahydrofuran (500ml) ble det dråpevis
tilsatt tetrabutylammoniumfluorid (93ml, 0,09 mmol) [1,0M tetrahydrofuranløsning] ved romtemperatur under Ar-atmosfære. Etter at blandingen var blitt omrørt ved romtemperatur i 2 timer, ble reaksjonsblandingen inndampet under redusert trykk. Resten ble fordelt mellom diklormetan og vann. Det vandige laget ble tilbake-ekstrahert med diklormetan. De samlede organiske lag ble tørret over Na2S04, filtrert og inndampet under redusert trykk. Rensning av resten ved hjelp av silikagel-kromatografi (ved anvendelse av diklormetan: metanol = 20 :1 som elueringsmiddel) ga 5'-deoksy-5-etynyl-N<4->(n-pentyloksykarbonyl)cytidin (forbindelse A) (9 mg, 81% utbytte).
FAB-MS : (m/z) 366[M+H]<+>
^-NMR : (400MHz;DMSO-d6) : 6 0,88 (3H, t, J=6,84), 1,30-1,32 (7H, m), 1,59-1.63 (2H, m), 3,67-3,71 (1H, m), 3,90-4,46 (5H, m), 5,07 (1H, m), 5,42 (1H, m), 5,66 (1H, m), 7,89 (0,5H, br.s), 8,14 (0,5H, br.s), 9,53 (0,5H, br.s), 11,7 (0,5H, br.s)
De følgende forbindelser (eksempler 7-35) ble oppnådd på en måte som tilsvarer den i eksempel 6.
Eksempel 7: 5'- deoksv- 5- etvl- N4-( n- pentvloksvkarbonvncytidin
FAB-MS : (m/z) 370[M+H]<+>
iH-NMR : (270MHz;CDCl3): 8 0,91(3H, t, J = 6,93), 1,16 (3H, t, J = 7,5), 1,36 (4H, m), 1,41 (3H, d, J = 6,6), 1,72 (2H, m), 2,47 (2H, q, J = 7,5), 3,22 (1H, br.s), 3,93 (1H, m), 4,16 (2H, t, J = 6,93), 4,28 (2H, m), 4,49 (1H, br.s), 5,66 (1H, d, J = 3,63), 7,37 (1H, br.s), 12,46(lH,br.s)
Eksempel 8: 5'- deoksv- 5- iod- N4-( n- pentvloksykarbonv0cytidin
FAB-MS : (m/z) 468 [M+H]<+>, 490[M+Na]<+>
!H-NMR : (270 MHz; DMSO-de) : 8 1,36 (3H, t, J = 7,0), 1,76-1,78 (7H, m), 2,09
(2H, m), 4,18 (1H, m), 4,36 (1H, m), 4,54 (2H, t, J = 5,9), 5,54 (1H, br.d, J = 5,0), 5,84 (1H, br.d, J = 5,0), 6,09 (1H, d, J = 4,3), 8,47 (1H, s), 12,24 (1H, br.s)
Eksempel 9: 5'- deoksy- N^- fn- pentyloksykarbonyl)- 5- trifluormetylcvtidin
FAB-MS : (m/z) 410[M+H]<+>
^H-NMR : (270MHz;CDCl3) : 5 0,88-0,94 (3H, m), 1,32-1,39 (4H, m), 1,42 (3H, d, J = 6,6), 1,68-1,75 (2H, m), 3,09-3,30 (1H, m), 3,92 (1H, m), 4,15-4,27 (5H, m), 5,67 (1H, d, J = 3,3), 8,05-8,31 (1H, m), 12,6 (1H, br.s)
Eksempel 10: 5- f3- benzvloksybenzyl)- 5'- deoksy- N4- fn- pentyloksv- karbonyl) cvtidin FAB-MS : (m/z) 538 [M+H]<+>
<i>H-NMR: (270MHz;CDCl3): 8 0,90 (3H, t, J = 6,9), 1,04 (3H, d, J = 6,6), 1,26-1,39 (4H, m), 1,72 (2H, m), 3,16 (1H, br.s), 3,67 (1H, d, J = 16,5), 3,71 (1H, m),3,75 (1H, d, J = 16,5), 4,10 (2H, m), 4,16 (2H, t, J = 6,9), 4,40 (1H, br.s), 5,04 (2H, s), 5,62 (1H, d, J = 3,3), 6,79 (1H, d, J = 7,6), 6,84-6,89 (2H, m), 6,97 (1H, br.s), 7,22-7,43 (6H, m), 12,41
(1H, br.s)
Eksempel 11: 5- cyano- 5'- deoksy- N4-( n- pentyloksykarbonyncvtidin
FAB-MS : (m/z) 367[M+H]<+>
iH-NMR : (270MHz;DMSO-d6): 8 0,88 (3H, t, J = 6,9), 1,30 (4H, s), 1,31(3H, d, J = 6,3), 1,62 (2H, m), 3,81 (1H, kin., J = 6,3), 3,91 (1H, kin., J = 6,3), 4,13 (2H, t, J = 6,6) , 4,39 (1H, m), 5,09 (1H, d, J = 6,3), 5,31 (1H, d, J = 5,3), 5,83( 1H, d, J = 4,0), 7,57 (1H, s), 11,23 (lH,br.s)
Eksempel 12: 5'- deoksy- 5- etynyl- N4- fn- propoksykarbonvl) cytidin
FAB-MS : (m/z) 338[M+H]+, 360[M+Na]+
!h-NMR : (270MHz;DMSO-d6): 8 0,91 (3H, t, J = 7,3), 1,31 (3H, d, J = 6,3), 1,63 (2H, sextet, J = 7,3), 3,69 (1H, dt, J = 5,9,5,3), 3,91 (1H, kin., J = 5,9), 4,03 (2H, t, J = 6,6), 4,13 (1H, dt, J = 5,0,4,3), 4,35 (1H, br.s), 5,05 (1H, d, J = 5,9), 5,41 (1H, d, J = 5,3), 5,66 (1H, d,J=4,0), 8,01 (1H, br.s)
Eksempel 13: 5'- deoksy- 5- etynyl- N4- fisopropoksykarbonvncvtidin
FAB-MS : (m/z) 338[M+H]<+>
<i>H-NMR: (270MHz;DMSO-d6) : 5 1,24 (6H, d, J = 5,9), 1,31 (3H, d, J = 6,6), 3,68 (1H, dt, J = 5,9,5,6), 3,90 (1H, kin., J = 5,9), 4,12 (1H, m), 4,30 (1H, s), 4,85 (1H, m), 5,05 (1H, d, J = 5,9), 5,40 (1H, d, J = 5,3), 5,66 (1H, d, J = 3,6), 8,02 (1H, br.s)
Eksempel 14: N4-( isobutoksykarbonyl)- 5'- deoksy- 5- etvnylcvtidin
FAB-MS : (m/z) 352[M+H]<+>
iH-NMR : (270MHz;DMSO-d6): 5 0,91 (6H, d, J = 6,6), 1,30 (3H, d, J = 6,3), 1,91 (2H, m), 3,68 (1H, dt, J = 5,9,5,3), 3,84 (2H, d, J = 6,6), 3,89 (1H, kin., 6,3), 4,11 (1H, m), 4,30 (1H, s), 5,03 (1H, d, J = 5,9), 5,38 (1H, d, J = 5,3), 5,66 (1H, d, J = 4,0), 7,96(1H, s)
Eksempel 15: 5'- deoksv- 5- etynyl- N4- r( 2- metvlpentvloksv) karbonyll- cvtidin
FAB-MS : (m/z) 380[M+H]<+>,402[M+Na]<+>
iH-NMR : (270MHz;DMSO-d6): 5 0,85-0,93 (7H, m), 1,31 (3H, d, J = 6,3), 1,28-1,37 (3H, m), 1,77 (1H, m), 3,69 (1H, dt, J = 5,9, 5,6), 3,88(2H, m), 3,92(1H, m), 4,13 (1H, dt, J = 4,9,4,6), 4,37(1H, br.s), 5,06 (1H, d, J = 5,9), 5,41 (1H, d, J = 5,3), 5,66 (lH,d,J = 4,0), 8,02 (1H, br.s),
Eksempel 16: 5'- deoksv- 5- etvnvl- N4- f( 3- metvlpentvloksv) karbonyll- cytidin
FAB-MS : (m/z) 380[M+H]<+>
iH-NMR : (270MHz;CDCl3): 8 0,86-0,98 (6H, m), 1,15-1,80 (8H, m), 3,25-3,26 (1H, m), 3,53 (1H, brs), 3,90-3,95 (1H, m), 4,25-4,37 (4H, m), 5,33 (1H, bra), 5,71 (1H, d, J = 4,28), 7,69 (1H, br.s), 8,13 (1H, br.s),
Eksempel 17: 5'- dæksy- 5- etynyl- N4- rf2- propylpentyloksy) karbonyl]- cytidin MALDI-MS : (m/z) 408,5[M+H]+, 430,5[M+Na]+, 446[M+K]+
iH-NMR : (270MHz;DMSO-d6) : 8 0,87 (6H, br.m), 1,29 (11H, br.m),l,66 (1H, br.m), 3,69 (1H, br.m), 3,94-4,5 (5H, br.m), 5,06 (1H, br.m), 5,42 (1H, br.m), 5,66 (1H, br.m), 7,90 (0,5H, br.s), 8,14 (0,5H, br.s), 9 ,53 (0,5H, br.s)
Eksempel 18: 5'- deoksv- 5- etynvl- N4- fn- oktvloksykarbonvl) cvtidin
FAB-MS : (m/z) 408[M+H]<+> 430[M+Na]<+>
iH-NMR : (270MHz;DMSO-d6) : 8 0,86 (3H, t, J = 5,0), 1,26 (10H, m), 1,31 (3H, d, J = 6,0), 1,60 (2H, m), 3,69 (1H, dt, J = 5,9,5,6), 3,90 (1H, kin., J = 6,3), 4,06 (2H, t, J = 6,3), 4,13 (1H, m), 4,35 (1H, br.s), 5,05 (1H, d, J = 5,9), 5,41 (1H, d, J = 5,3), 5,66 (1H, d, J = 4,0), 8,02 (1H, br.s)
Eksempel 19: 5'- deoksy- N4-[( 2- etvlheksvl) oksykarbonyl1- 5- etvnvl- cytidin
FAB-MS : (m/z) 408[M+H]<+>
iH-NMR : (270MHz;CDCl3) : 5 0,88-0,94 (6H, m), 1,30-1,41 (12H, m), 3,25 (1H, d, J = 3,63), 3,53 (1H, m), 3,92-3,94 (1H, m), 4,15-4,37 (4H, m), 5,32 (1H, m), 5,70 (1H, dt, J = 4,61), 7,86 (1H, br.s), 8,14 (1H, br.s)
Eksempel 20: 5'- deoksv- 5- etvnvl- N4-[( 2- fenyletoksy) karbonvn- cvtidin
FAB-MS : (m/z) 400[M+H]<+>
<i>H-NMR : (270MHz;DMSO-d6): 5 1,31 (3H, d, J = 6,3), 2,94 (2H, t, J = 6,9), 3,69 (1H, dt, J = 5,9,5,6), 3,90 (1H, kin, J = 6,3), 4,14 (1H, m), 4,28 (2H, t, J = 6,9), 4,31 (1H, br.s), 5,05 (1H, d, J = 5,9), 5,41 (1H, d, J = 4,9), 5,66 (1H, d, J = 4,0), 7,27 (5H, m), 8,01 (lH,br.s),
Eksempel 21: N4- fcykloheksyloksykarbonvl)- 5'- deoksv- 5- etynylcytidin
FAB-MS : (m/z) 378[M+H]<+>
iH-NMR : (270MHz;DMSO-d6): 6 1,06-1,48 (9H, m), 1,69 (2H, m), 1,86 (2H, m), 3,65-3,72 (1H, m), 3,88-3,93 (1H ,m), 4,13-4,61 (3H, m), 5,06 (1H, d, J = 6,27), 5,42 (1H, d, J = 4,95), 5,66 (1H, d, J = 3,63), 7,9-8,1 (1H, m), 9,4 (0,5H, br.s), 11,8(0,5H, br.s)
Eksempel 22: ^-[( cvkloheksvlmetoksvlkarbonyll- S- deoksy- S- etynylcvtidin FAB-MS : (m/z) 392[M+H]+, 414[M+Na]+
<i>H-NMR : (270MHz;DMSO-d6): 8 0,86-1,25 (5H, m), 1,31 (3H, d, J = 6,3), 1,61-1,72 (6H, m), 3,69 (1H, dt, J = 5,9,5,6), 3,89 (2H, d, J = 6,3), 3,90 (1H, m), 4,14 (1H, m),
4,36 (1H, br.s), 5,05 (1H, d, J = 5,9), 5,41 (1H, d, J = 5,3), 5,66 (1H, d, J = 4,0), 8,02 (1H, br.s).
Eksempel 23: 5'- deoksy- 5- etynyl- N4- fneoijentvloksvkarbonvl)- cvtidin
FAB-MS : (m/z) 366[M+H]+, 388[M+Na]+
<i>H-NMR: (270MHz;DMSO-d6) : 8 0,93 (9H, s), 1,30 (3H, br.d), 3,67-4,27 (5,5H, br.m), 4,47 (0,5H, br.s), 5,06 (1H, br.m), 5,39 (1H, br.m), 5,43 (1H, br.m), 7,88 (0,5H, br.s), 8,16 (0,5H, br.s), 9,56 (0,5H, br.s), 11,69 (0,5H, br.s)
Eksempel 24: 5'- deoksv- N4- ff3. 3- dimetylbutoksv) karbonyll- 5- etynylcytidin
FAB-MS: (m/z) 380[M+H]<+>
iH-NMR : (270MHz;DMSO-d6) : 5 1,01 (9H, s), 1,39 (3H, br.d), 1,63 (2H, br.t), 3,77 (1H, br.m), 3,98-4,32 (4,5H, br.m), 4,56 (0,5H, br.s), 5,13 (1H, br.m), 5,45-5,51 (1H, br.m), 5,73-5,75 (1H, br.m), 7,96 (0,5H, br.s), 8,23 (0,5H, br.s), 9,57 (0,5H, br.s), 11,76
(0,5H, br.s)
Eksempel 25: 5'- deoksy- 5- etvnyl- N4-(' tridecvloksvkarbonvncvtidin
MALDI-MS : (m/z) 478[M+H]+, 516[M+K]+
iH-NMR : (270MHz;DMSO-d6) : 8 0,85(3H, d, J = 4,6), 1,24(20H, m), 1,30 (3H, d,J = 6,3), 1,60 (2H,m), 3,68 (1H, dt, J = 5,9,5,6), 3,90 (1H, kin, J = 6,3), 4,05(2H,t,J = 6,6), 4,13 (1H, dt, J = 5,0,4,3), 4,34 (1H, br.s), 5,05 (1H, d, J = 5,9), 5,40 (1H, d, J = 5,3), 5,65 (1H, d, J = 3,6), 8,00 (1H, br.s)
Eksempel 26: N4-( n- butoksvkarbonyiy5'- deoksv- 5- etvnvlcvtidin
FAB-MS : (m/z) 352 [M+H]<+>, 374 [M+Na]<+>
iH-NMR : (270 MHz; DMSO-de) : 8 0,89 (3H, t, J = 7,2), 1,28 -1,41 (5H, m), 1,53 - 1,64 (2H, m), 3,64 -3,71 (1H, m), 3,85 - 3,92 (1H, m), 4,03 - 4,15 (3H, m), 4,34 (1H, s), 5,04 (1H, d, J = 5,9), 5,39 (1H, d, J = 5,3), 5,64 (1H, d, J = 3,6), 8,06 (1H, br.s)
Eksempel 27: 5'- deoksv- 5- etynvl- N4-( n- heksvloksvkarbonvl) cytidin
FAB-MS : (m/z) 380 [M+H]+ 402 [M+Na]<+>
iH-NMR : (270 MHz; DMSO-d<5): 8 0,95 (3H, t, J = 6,6), 1,38 - 1,40 (9H, m),
1,63 -1,71 (2H, m), 3,74 -3,80 (1H, m), 3,94 - 4,03 (1H, m), 4,14 (2H, t, J = 6,6), 4,19 - 4,24 (1H, m), 4,43 (1H; s), 5,13 (1H, d, J = 5,9), 5,49 (IH, d, J = 5,3), 5,74 (1H, d, J = 4,0), 8,09 (1H, br.s)
Eksempel 28: 5'- deoksv- 5- etvnvl- N4- fn- decvloksykarbonyl) cytidin
MS:FAB-MS : (m/z) 436 [M+H]+
iH-NMR : (270MHz; DMSO-d6) : 8 0,85 (3H, t, J = 6,4), 1,15-1,42 (17H, m), 1,60 (2H, m), 3,69 (1H, m), 3,90 (1H, m), 4,05 (2H, t, J = 6,6), 4,13 (IH, m), 4,34 (1H, br.s), 5,04 (IH, d, J = 5,6), 5,40 (IH, d, J = 4,9), 5,66 (IH, d, J = 3,6), 8,01 (IH, br.s)
Eksempel 29: 5'- deoksv- 5- etynyl- N4-[ f2, 6- dimetylcyloheksyloksy)- karbonyllcytidin MS:FAB-MS : (m/z) 406 [M+H]+
iH-NMR : (270MHz; DMSO-d6): 8 0,83 (36H, d, J = 6,3), 1,20 - 1,50 (9H, m), 1,55 - 1,75 (2H, m), 3,68 (IH, m), 3,93 (IH, m) 4,12 - 4,20 (2H, m), 4,45 (0,7H, s), 4,86 (0,3H, s), 5,04 (IH, d, J = 5,6), 5,43 (IH, br.s), 5,67 (IH, br.s), 7,96 (0,3H, br.s), 8,14 (0,7H, br.s), 9,50 (0,7H, br.s) 12,00 (0,3H, br.s)
Eksempel 30: 5'- deoksy- 5- etynyl- N4- fbenzyloksykarbonyl) cytidin
MS:FAB-MS : (m/z) 386 [M+H]+
iH-NMR : (270MHz; DMSO-d6) : 8 1,30 (3H, d, J = 6,3), 3,69 (IH, m), 3,89 (IH, m), 4,13 (IH, m), 4,35 (IH, br.s), 5,05 (IH, d, J = 5,9), 5,14 (2H, s), 5,41 (IH, d, J = 5,3), 5,66 (IH, d, J = 3,6), 7,31 - 7,45 (5H, m), 8,01 (IH, br.s)
Eksempel 31: 5'- deoksy- 5- etynyl- N4- f( l- isopropyl- 2- metylpropoksy)- karbonyl1-
cvtidin
MS:FAB-MS : (m/z) 394 [M+H]+
<i>H-NMR: (270MHz; DMSO-d6): 8 0,93 (12H, d, J = 6,6), 1,40 (3H, d, J = 6,6), 1,97 (2H, m), 3,33 (IH, d, J = 3,6), 3,55 (IH, s), 3,91 (IH, m), 4,30 (IH, m), 4,36 (IH, m), 4,62 (IH, m), 5,40 (IH, s), 5,72 (IH, d, J = 4,3), 7,69 (IH, s), 8,11 (lH,s)
Eksempel 32: 5'- deoksv- 5- etynvl- N4- ff3- metylbenzyloksy)- karbonyl] cytidin MS:FAB-MS : (m/z) 416 [M+H]+
<i>H-NMR: (270MHz; DMS0-d6): 5 1,31 (3H, d, J = 6,0), 3,70 (IH, m), 3,76 (3H, s), 3,90 (IH, m) 4,14 (IH, m), 4,26 (0,5H, br.s), 4,44 (0,5H, br.s), 5,06 (2H, s), 5,16 (IH, br.s), 5,41 (IH, br.s), 5,66 (IH, m), 6,91 (IH, d, J = 7,9), 7,00 (2H, m), 7,30 (IH, dd, J = 7,9, 7,9), 7,89 (0,5H, br.s), 8,14 (0,5H, br.s), 9,72 (0,5H, br.s), 11,7 (0,5H, br.s) Eksempel 33: 5'- deoksy- 5- etynvl- N4- fmetoksvkarbonv0cvtidin
MS:FAB-MS : (m/z) 310 [M+H]+
iH-NMR : (270MHz; DMSO-d6): 5 1,30 (3H, d, J = 6,3), 3,66 (3H, s), 3,70 (IH, m), 3,90 (IH, kin, J = 6,3), 4,13 (IH, m), 4,34 (IH, s), 5,05 (IH, d, J = 5,9), 5,40 (IH, d, J = 5,3) 5,66 (IH, d, J = 4,0), 8,00 (IH, br.s)
Eksempel 34: 5'- deoksy- 5- etvnvl- N4- fetvloksvkarbonyl) cytidin
MS:FAB-MS : (m/z) 324 [M+H]+
<1>h-NMR : (270MHz; DMSO-d6): 5 1,23 (3H, t, J = 6,93), 1,31 (3H, d, J = 6,27), 3,69 (IH, m), 3,90 (IH, m), 4,08 - 4,14 (3H, m), 4,35 (IH, br.s), 5,05 (IH, d, J = 5,94), 5,40 (IH, d, J = 5,27), 5,66 (IH, d, J = 3,63), 8,02 (IH, br.s)
Eksempel 35: 5'- deoksy- N4-( n- pentvloksvkarbonyl) cvtidin
FAB-MS : (m/z) 342[M+H]<+>,
iH-NMR : (270MHz;DMSO-d6) : 8 0,88 (3H, t, J=6,9), 1,31(4H, m), 1,32 (3H, d, J=6,3), 1,55-1,63 (2H, m), 3,63 (IH, dt, J=5,6,5,6), 3,93 (IH, kin, J=6,3), 3,98 (IH, m), 4,01 (2H, t, J=6,9), 5,04 (IH, d, J=5,9), 5,42 (IH, d, J=4,6), 5,73 (IH, d, J=3,0), 7,07 (IH, d, J=7,6), 7,97 (IH, d, J=7,6), 10,66 (IH, br. s)
4
Eksempel 36: 5'- deoksy- N -( n- pentyloksykarbonyO- 5- vinylcvtidtn
MS:LC-MS : (m/z) 368 [M+H]+
*H-NMR : (270MHz; DMSO-d6): 6 0,88 (3H, t, J = 7,1), 1,31 (7H, m), 1,61 (2H, m), 3,74 (IH, m), 3,91 (IH, m), 4,06 (2H, t, J = 6,4), 4,22 (IH, m), 5,08 (IH, d, J = 5,3), 5,20 (IH, d, J = 11,3), 5,40 (IH, d, J = 4,9), 5,69 (IH, d, J = 4,0), 5,88 (IH, d, J = 17,9), 6,57 (lH,dd, J = ll,3,17,9), 7,78 (IH, s), 11,88 (lH,s) 4
Eksempel 37: 5'- deoksy- N - fbenzvloksvkarbonvlVS- vinylcvtidin
MS:FAB-MS : (m/z) 388 [M+H]+, 410 [M+Na]+,
<i>H-NMR : (270 MHz; DMSO-d6) : 5 1,30 (3H, d, J = 6,3), 3,73 (IH, m), 3,92 (IH, m), 4,23 (IH, m), 5,13 (2H, s), 5,04-5,22 (2H, m), 5,42 (IH, d, J = 5,3), 5,69 (IH, d, J = 4,3), 5,69 (IH, dd, J = 15,8,2,0), 6,55 (IH, dd, J =11,2, 15,8), 7,36-7,42 (5H, m), 7,78 (IH, s), 11,87 (lH,s).
Eksempel 38 : N 4-( etoksvkarbonvl)- 5'- deoksv- 5- vinylcvtidin
MS:FAB-MS : (M/Z) 326 [M+H]+, 348 [M+NA]+
iH-NMR : (270 MHZ; DMSO-De) : A 1,23 (3H, T, J = 7,26), 1,32 (3H, D, J = 6,27), 3,70-3,76 (IH, M), 3,89-3,94 (IH, M), 4,11 (2H, Q, J = 7,26), 4,22 (IH, M), 5,09 (IH, D, J = 5,61), 5,18-5,22 (IH, M), 5,42 (IH, D, J = 5,61), 5,69 (IH, D, J = 3,96), 5,85-5,92 (IH, M), 6,57 (IH, DD, J =11,88,17,82), 7,79 (IH, S), 11,88 (IH, BR.S)
Eksempel 39: 5'- deoksy- 5- jod- N^-[ f2- fenylet6ksy) karbonvl] cvtidin
MS:FAB-MS : (m/z) 502 [M+H]+
!H-NMR : (270MHz; DMSO-d6): 5 1,30 (3H, d, J = 6,3), 2,96 (2H, t, J = 7,1), 3,69 (IH, m), 3,88 (IH, m), 4,17 (IH, m), 4,29 (2H, t, J = 7,1), 5,07 (IH, d, J = 5,9), 5,38 (IH, d, J = 5,3), 5,62 (IH, d, J = 4,6), 7,19 - 7,35 (5H, m), 8,01 (IH, s), 11,70 (IH, br.s)
Eksempel 40: 5'- deoksv- 5- iod- N 4 -( isopropoksykarbonvllcytidin
MS:MALDI-TOF : (m/z) 462,5 [M+Na]+
^-NMR: (270MHz; DMSO-d6): 8 1,24 (6H, d, J = 6,3), 1,30 (3H, d, J = 6,3), 3,69 (IH, m), 3,88 (IH, m), 4,17 (IH, m), 4,87 (IH, m), 5,07 (IH, d, J = 5,6), 5,38 (IH, d, J = 5,3), 5,62 (IH, d, J = 4,3), 8,02 (IH, s), 11,77 (IH, br.s)
Eksempel 41: N^- fcykloheksyloksykarbonyn- 5'- deoksy- 5- jodcytidin
MS:LC-MS : (m/z) 479,9 [M+H]+
<!>H-NMR: (270MHz; DMSO-d6) : 8 1,23-1,42 (6H, m), 1,29 (3H, d, J = 6,3), 1,70 (2H, m), 1,89 (2H, m), 3,69 (IH, m), 3,88 (IH, m), 4,16 (IH, m), 4,60 (IH, m), 5,05 (IH, d, J = 5,9), 5,37 (IH, d, J = 5,3), 5,62 (IH, d, J = 4,3), 8,00 (IH, s)
De følgende forbindelser kan også oppnås på en måte som tilsvarer den i eksempel 6.
5'-deoksy-N4-(n-pentyloksykarbonyl)-5-prop-1 -ynylcytidin, 5-but-l-ynyl-5'-deoksy-N<4->(n-pentyloksykarbonyl)cytidin, 5'-deoksy-5-pent-l-ynyl-N<4->(n-pentyloksykarbonyl)cytidin, 5'-deoksy-5-heks-l-ynyl-N<4->(n-pentyloksykarbonyl)cytidin, 5'-deoksy-5-brom-N<4->(n-pentyloksykarbonyl)cytidin,
5'-deoksy-5-(l-klorvinyl)-N<4->(n-pentyloksykarbonyl)cytidin, 5'-deoksy-N<4->(n-pentyloksykarbonyl)-5-vinylcytidin,
5'-deoksy-5-etynyl-N4-(isopentyloksykarbonyl)cytidin og 5'-deoksy-N4-[(2-etylbutyl)oksykarbonyl]-5-etynylcytidin.
Eksempel 42:
Fremstilling av 2', 3'- di- 0- acetvl- 5'- deoksv- 5- jodcytidin
5-Jodcytosin (1,0 g; 4,22 mmol) og en katalytisk mengde (NH4)2S04 ble suspendert i en oppløsning av toluen (10 ml) og heksametyldisilazan (20 ml). Suspensjonen ble oppvarmet på 110 °C i 18 timer for å bli en klar løsning. Etter konsentrering av reaksjonenløsning under redusert trykk ble acetonitril (25 ml) og 5-deoksy-l,2,3-tri-0-acetyl-D-ribofuranosid (1,32 g; 5,06 mmol) satt til resten. Deretter ble vannfritt tinn(IV)-klorid(0,58 ml; 5,06 mmol) i nitrometan (5 ml) tilsatt dråpevis til blandingen i løpet av 5 minutter. Under tilsetningen ble blandingen holdt under 0°C ved avkjøling med is. Etter omrøring av blandingen ved 0 ~ 5 °C i 2 timer, ble 2 g natriumbikarbonat tilsatt, fulgt av dråpevis tilsetning av vann (0,7 ml). Etter tilsetningen ble blandingen kraftig omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert for å fjerne unoppløselig materiale, som ble vasket med CH2C12- Filtratet og vaskeløsningen ble samlet og vasket med vann og mettet vandig natriumbikarbonat og deretter tørret over Na2S04 og filtrert. Filtratet ble inndampet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på Si02 (elueringsmiddel: 5% MeOH / CH2CI2) hvilket ga 5,-deoksy-2',3,-di-0-acetyl-5-jodcytidin som et farveløst fast stoff.
(1,22 g, 66% utbytte).
FAB-MS : (m/z) 438[M+H]+, 460[M+Na]+
1H-NMR : (270MHz;DMSO-d6) : 8 1,32(3H, d, J = 6,3), 2,04(3H, s), 2,06(3H, s), 4,02(1H, kin, J = 6,3), 5,14(1H, t, J = 6,6), 5,48(1H, dd, J = 6,6,4,3), 5,69(1H, d, J = 4,0), 6,78(1H, br.s), 8,01(1H, br.s), 8,11(1H, s)
Eksempel 43:
Fremstilling av 2'. 3'- bis- 0- ftert- butyldimetvlsilvl)- 5'- deoksv- 5- iod- N4- fn- pentyl-oksYkarbonyl) cvtidin a) 5,-deoksy-2',3'-di-0-acetyl-5-jodcytidin (200 mg; 0,46mmol) ble oppløst i metanol (5 ml). Til denne løsning ble det dråpevis tilsatt 1 mol/l natriumhydoksyd-løsning ved 0°C. Etter omrøring i 10 minutter ble reaksjonsblandingen regulert til pH 7 med 1N-saltsyreløsning. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk.
En blanding av imidazol (467 mg; 6,9 mmol) i DMF(5 ml) ble satt til resten. Deretter ble tert-butyldimetylklorsilan (345 mg; 2,29 mmol) satt til blandingen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50 °C i 1 time. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan, vasket med vann og deretter tørret over Na2S04 og filtrert. Filtratet ble inndampet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på Si02 (elueringsmiddel :70% EtOAc / n-heksan til 100% EtOAc) hvilket ga 5'-deoksy-2',3'-di-0-tert-butyldimethysilyl-5-jodcytidin som et farveløst fast stoff. (176,5 mg, 66 % utbytte)
FAB-MS : (m/z) 582[M+H]<+>
IH-NMR : (270MHz;DMSO-d6) 8 0,00 (3H, s), 0,02 (3H, s), 0,06 (3H, s), 0,08 (3H, s), 0,82 (9H, s), 0,88 (9H, s), 1,30 (3H, d, J = 6,6), 3,78 (IH, dd, J = 4,6,4,3), 3,93 (IH, m), 4,33 (IH, dd, J = 4,9,4,6), 5,67 (IH, d, J = 5,0), 6,67(1H, br.s), 7,87(2H, br.s)
b) Til en omrørt løsning av 5'-deoksy-2',3,-bis-0-(tert-butyldimetylsilyl)-5-jodcytidin (116 mg, 0,200 mmol) i CH2CI2 (2 ml) ble pyridin (84 ml, 1,00 mmol), N,N-dimetylamino-pyridin (6 mg, 0,05 mmol) og n-pentyl klorformiat (95 ml, 0,600 mmol) tilsatt ved romtemperatur under Ar. Etter omrøring i 30 min. ble reaksjonsblandingen fordelt med diklormetan og vann og den organiske fasen ble separert og vannfasen ble ekstrahert med CH2CI2 (15 ml x 4). Den samlede organiske fase ble vasket med vann og saltvann, tørret over Na2S04 og filtrert. Filtratet ble inndampet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på SiC»2 (elueringsmiddel: 20% EtOAc/n-heksan) hvilket ga 2',3'-bis-0-(tert-butyldimetylsilyl)-5'-deoksy-5-jod-N<4->(n-pentyloksykarbonyl)cytidin som et farveløst, amorft fast stoff. (132,4 mg, 91% utbytte)
FAB-MS : (m/z) 696 [M+H]<+>
!H-NMR : (270MHz; DMS0-d<5): 5 0,00 (3H, s), 0,03 (3H, s), 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,77 (9H, s), 0,81 (9H, s), 1,20-1,27 (10H, m), 1,46-1,55 (2H, m), 3,74 (IH, dd, J = 4,6,4,6), 3,89-4,01 (3H, m), 4,37 (IH, dd, J = 4,5, 4,6), 5,55 (IH, d, J = 4,6), 7,92 (IH, s), 11,70(1H, br.s)
Eksempel 44:
Fremstilling av 2^ 3'- bis- 0-( tert- butyldimetvlsilvl)- 5'- deoksv- 5-[ ftrimetylsily^ etynyl1- N4-( n- pentvloksvkarbonvllcytidin
Til en oppløsning av 2',3,-bis-0-(tert-butyldimetyIsilyl)-5'-deoksy-5-jod-N<4->(n-pentyloksykarbonyl)cytidin (130mg, 0,18mmol) i CH2Cl2(2ml) og Et3N(2ml) ble Cul (10,7mg, 0,1056 mmol), Pd(PPh.3)2Cl2 (2,6mg, 0,0036mmol) og trimetylsilylacetylen (58,6ml, 0,40 mmol) tilsatt, og det ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur under Ar i mørke. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble oppløst i EtOAc (25 mlx3), vasket med 2% vandig EDTAo2Na (10mlx2), vann og saltvann, tørret over Na2S04 og filtrert. Filtratet ble inndampet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på SiC«2 (elueringsmiddel: 10%EtOAc/n-heksan) hvilket ga 2',3,-bis-0-(tert-butyldimetylsilyl)-5'-deoksy-5-[(trimetylsilyl)etynyl]-N<4->(n-pentyloksykarbonyl)cytidin som et farveløst, amorft fast stoff. (30,2 mg, 26% utbytte)
FAB-MS : (m/z) 666[M+H]<+>, 688[M+Na]<+>
iH-NMR : (270MHz;DMSO-d6): 6 -0,18 (3H, s), -0,16 (3H, s), -0,14 (3H,s), -0,12 (3H,s), 0,00 (9H,s), 0,64 (9H, s), 0,65 (3H, s), 0,67 (9H, s), 1,01(4H, m), 1,14 (3H, d, J = 6,6), 1,40 (2H, m), 3,58 (IH, t, J = 4,9), 3,79 (IH, m), 3,87 (2H, m), 4,20 (IH, m), 5,43 (IH, d,J = 3,6), 7,88 (IH, br.s)
Eksempel 45: 5'- deoksy- 2'. 3'- bis- 0- ftert- butyldimetylsilvl)- 5- cyanocvtidin
Til en omrørt løsning av 5'- deoksy-2', 3'-bis-(0-tert-butyldimetylsilyloksy)-5-jodcytidin (153 mg, 0,263 mmol) i DMF (5 ml) ble NaCN (34,3 mg, 0,70 mmol) tilsatt ved romtemperatur. Etter omrøring i 1 dag ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble oppløst i EtOAc og deretter vasket med vann og saltvann. Ekstraktet ble tørret over Na2S04 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på Si02 (elueringsmiddel: EtOAc) hvilket ga 5,-deoksy-2,,3,-bis-0-(tert-butyldimetylsilyl)-5-cyanocytidin som et blekgult fast stoff.
(71,1 mg, 56% utbytte).
FAB-MS: (m/z) 481[M+H]<+>
iH-NMR : (270MHz; DMSO-d6) : 5 -0,04 (3H, s), 0,00 (3H, s), 0,02 (3H,s), 0,76 (9H, s), 0,82 (9H, s), 1,21 (3H, d, J = 6,3), 3,81 (IH, m), 4,05 (IH, t, J = 5,0), 4,71 (IH, t, J = 5,0), 5,65 (IH, d, J = 5,3), 6,41 (IH, s), 7,69 (IH, br.s), 7,85 (IH, br.s)
Eksempel 46: Fremstilling av 2'. 3'- di- 0- acetyl- 5'- deoksv- 5- vinvlcytidin
Til en oppløsning av 2',3'-di-0-acetyl-5'-deoksy-5-jodcytidin, Ro 09-4620, (1,6 g, 3,66 mmol) i 10 ml DMF ble det tilsatt Pd2(dba)3 (67 mg, 0,073 mmol) og tri-2-furylfosfin (85mg, 0,366 mmol) og tri-n-butyl(vinyl)-stannan (2,1 ml, 7,318 mmol) under Ar-atmosfære ved romtemperatur. Etter omrøring i 19 timer ble tri-n-butyl(vinyl)-stannan ( 2,1 ml, 7,318 mmol) satt til reaksjonsblandingen og deretter ble reaksjonsblandingen varmet opp til 40 °C med omrøring i 24 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og resten ble renset på en kolonne av silikagel (elueringsmiddel: etylacetat ~ CH2CI2 : MeOH = 95 : 5) hvilket ga 2',3'-di-0-acetyl-5'-deoksy-5-vinylcytidin (l,13g, 92 %) som et farveløst fast stoff:
MS:FABMS : (m/z) 338 [M+H]+
!H-NMR : (270MHz; DMSO-d6): 5 1,33 ( 3H, d, J= 6,3 ), 2,05 (3H, s), 2,06 ( 3H, s), 4,05 ( IH, kin, J= 6,3 ), 5,14 ( IH, d, J= 10,8 ), 5,16 (IH, t, J= 6,6), 5,54 (IH, d, J = 17,2), 5,53 (IH, dd, J = 6,9,5,9 ), 5,73 (IH, d, J= 4,3), 6,55 (IH, dd, J = 17,2, 10,8), 7,20 ( IH, br. s ), 7,57 (IH, br. s), 7,88 (IH, s)
Eksempel 47: Fremstillin<g> av 5'- deoksv- 5- vinvlcvtidin
Til en oppløsning av 2',3'-di-0-acetyl-5'-deoksy-5-vinylcytidin (111 mg, 3,29 mmol) i 5 ml metanol ble det tilsatt IN NaOH (0,32 ml, 0,32 mmol) ved romtemperatur. Etter omrøring i 1 time ble IN HC1 (ca,0,3 ml) satt til reaksjonsblandingen og deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved faststofffase-ekstraksjon (MEGA Binding Elute LRC, elueringsmiddel: H2O ~ H2O : MeOH =1:1, trinn-gradient), hvilket ga 5'-deoksy-5-vinylcytidin (82 mg, 98 %) som et farveløst fast stoff:
MS:LC-MS : (m/z) 253,9 [M+H]+
!H-NMR : (270MHz; DMS0-d6 ) : 8 1,29 (3H, d, J = 6,3 ), 3,68 ( IH, m), 3,86 ( IH, m ), 4,08 ( IH, m ), 4,97 ( IH, d, J = 5,9 ), 5,12 ( IH, d, J = 11,1), 5,28 ( IH, d, J = 5,3 ), 5,50 ( IH, d, J = 17,2 ), 5,70 ( IH, d, J = 3,6), 6,58 ( IH, dd, J = 11,1, 17,2 ), 7,10 (IH, br.s), 7,42 ( IH, br.s), 7,64 (IH, s)
De følgende eksempler illustrerer farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse tilveiebrakt ved foreliggende oppfinnelse.
Eksempel A:
Sammenføyde gelatinkapsler hver inneholdende de følgende bestanddeler ble fremstilt på en måte som i og for seg er kjent:
Eksempel B:
Sammenføyde gelatinkapsler hver inneholdende de følgende bestanddeler ble fremstilt på en måte som i og for seg er kjent:
Eksempel C:
Tabletter hver inneholdende de følgende bestanddeler ble fremstilt på en måte som i og for seg erkjent:
Om nødvendig film-belegges tabletten med hydroksypropylmetylcellulose, talk og farvestoff.
Eksempel D:
Tabletter hver inneholdende de følgende bestanddeler ble fremstilt på en måte som i og for seg erkjent:
Om nødvendig film-belegges tabletten med hydroksypropylmetylcellulose, talk og farvestoff.
Claims (13)
1. Forbindelse, karakterisert ved den generelle formel (I)
hvor
Ri er et hydrogenatom eller en gruppe som er lett hydrolyserbar under fysiologiske betingelser;
r<2> er et hydrogenatom eller en -CO-OR<4>-gruppe, hvor R<4> er en mettet eller umettet, lineær eller forgrenet hydrokarbongruppe bestående av ett til femten karbonatomer, eller en gruppe med formelen -(CH2)n-Y, hvor Y er cykloheksyl eller fenyl;
n er et helt tall fra 0 til 4)]; R<3> er et hydrogenatom, brom, jod, cyano, en Cl -4-alkylgruppe [som kan være substituert med halogenatom(er)], en vinyl- eller etynylgruppe eller 3(benzyloksy)benzyl, 3-metoksybenzyl, 3-brombenzyI, 3-metylbenzoyl og 3-hydroksybenzyl med det forbehold at R^ og R<3> ikke på samme tid betyr et hydrogenatom.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<3> er et hydrogenatom, brom, jod, trifluormetyl, etyl, propyl, cyano, vinyl, etynyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av 5 '-deoksy-5-etynylcytidin,
5'-deoksy-5-jodcytidin,
5-brom-5'-deoksycytidin,
5'-deoksy-5-vinylcytidin,
5'-deoksy-5-trilfuormetylcytidin 5-(3-benzyloksybenzyl)-5'-deoksycytidin, S-cyano-S-deoksycytidin, 5'-deoksy-N<4->(n-pentyloksykarbonyl)cytidin, S-deoksy-S-jod-^-fn-pentyloksykarbonylJcytidin, 5-brom-5'-deoksy-N<4->(n-pentyloksykarbonyl)cytidin, N<4->(etoksykarbonyl)-5'-deoksy-5-vinylcytidin, 5 '-deoksy-N4-(n-propoksykarbonyl)-5 -vinylcytidin, N<4->(n-butoksykarbonyl)-5'-deoksy-5-vinylcytidin1 S^deoksy-N^-fn-pentyloksykarbonylJ-S-vinylcytidin, N^-fbenzyloksykarbonyO-S-deoksy-S-vinylcytidin, S^deoksy-^-tn-pentyloksykarbony^-S-trifluormetylcytidin, 5-(3-benzyloksybenzyl)-5'-deoksy-N<4->(n-pentyloksykarbonyl)cytidin, 5-cyano-5'-deoksy-N<4->(n-pentyloksykarbonyl)cytidin, 5'-deoksy-5-etynyl-N<4->(metoksykarbonyl)cytidin 5'-deoksy-N<4->(etoksykarbonyl)-5-etynylcytidin S-deoksy-S-etynyl-N^-fn-propoksykarbonyOcytidin, 5,-deoksy-5-etynyl-N<4->(isopropoksykarbonyl)cytidin, N^-tn-butoksykarbonylJ-S^deoksy-S-etynylcytidin, 5'-deoksy-5-etynyl-N<4->(isobutoksykarbonyl)cytidin, 5'-deoksy-5-etynyl-N<4->(n-pentyloksykarbonyl)cytidin, 5'-deoksy-5-etynyl-N<4->[(2-propylpentyloksy)karbonyl]cytidin) 5'-deoksy-5-etynyl-N<4->(isopentyloksykarbonyl)cytidin, 5'-deoksy-5-etynyl-N<4->[(2-metylpentyloksy)karbonyl]cytidin, 5l<->deoksy-5-etynyl-N<4->[(3-mety]pentyloksy)karbonyl]cytidin, 5'-deoksy-5-etynyl-N<4->(n-heksyloksykarbonyl)cytidin, 5'-deoksy-N<4->[(2-etylbutyl)oksykarbonyl]-5-etynylcytidin, 5'-deoksy-N<4->[(2-etylheksyl)oksykarbonyl]-5-etynylcytidin, 5'-deoksy-5-etynyl-N'*<->[(2-fenyletoksy)karbonyl]cytidin, ^-(cykloheksyloksykarbonylJ-S^deoksy-S-etynylcytidin,
N<4->[(cykloheksylmetoksy)karbonyl]-5'-deoksy-5-etynylcytidin, 5'-deoksy-5-etynyl-N<4->(neopentyloksykarbonyl)cytidin, 5'-deoksy-N<4->[(3,3-dimetylbutoksy)karbonyl]-5-etynylcytidin, 2',3l-di-0-acetyl-5'-deoksy-5-etynyl-N4-(n-propoksykarbonyl)cytidin og 2',3<1->di-0-acetyl-5,-deoksy-5-etynyl-N<4->(n-pentyloksykarbonyl)-cytidin 2',3'-di-0-acetyl-5,-deoksy-5-vinylcytidin, 2',3'-di-0-acetyl-N<4->(etoksykarbonyl)-5,-deoksy-5-vinylcytidin 2,,3,-di-0-acetyl-5,-deoksy-N<4->(n-propoksykarbonyl)-5-vinylcytidin, 2<l>,3'-di-0-acetyl-N<4->(n-butoksykarbonyl)-5,-deoksy-5-vinylcytidin, 2',3 -di-O-acetyl-5 '-deoksy-N4-(n-pentyloksykarbonyl)-5 - vinylcytidin og 2',3,-di-0-acetyl-N<4->(benzyloksykarbonyl)-5,-deoksy-5-vinylcytidin. 5'-deoksy-5-etynyI-N<4->(n-decyloksykarbonyl)cytidin 5,-deoksy-5-etynyl-N<4->[(2,6-dimetylcykloheksyloksy)-karbonyl]cytidin 5'-deoksy-5-etynyl-N<4->(benzyloksykarbonyl)cytidin 5,-deoksy-5-etynyl-N4-[(l-isopropyl-2-rnetyl-propoksy)karbonyl]cytidin S-deoksy-S-etynyl-^-ttS-metoksybenzyloksyJ-karbonylJcytidin.
4. Forbindelse som definert i krav 1,2 eller 3 for anvendelse i medisinsk terapi.
5. Forbindelse som definert i krav 1,2 eller 3 for anvendelse ved behandling av tumor.
6. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse som definert i krav 1, 2 eller 3 som en aktiv bestanddel.
7. Farmasøytisk preparat for behandling av tumor, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse som definert i krav 1, 2 eller 3 og en aktiv bestanddel.
8. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge krav 1, 2 eller 3 og 5-fluoruracil eller et derivat derav.
9. Preparat ifølge krav 8, karakterisert ved at 5-fluoruracil eller derivatet derav er valgt fra gruppen bestående av
5-fluor-l-(2-tetrahydrofuryl)uracil, l-(n-heksyloksykarbonyl)-5-fluoruracil, 5 '-deoksy- 5 -fiuoruridin,
5'-deoksy-5-fluor-N<4->(n-propoksykarbonyl)cytidin, N^-fn-butoksykarbonyty-S^-deoksy-S-fluorcytidin, 5'-deoksy-5-lfuor-N<4->(n-pentyloksykarbonyl)cytidin, 5'-deoksy-5-fluor-N<4->(isopentyloksykarbonyl)cytidin, S-deoksy-S-fluor-N^-fn-heksyloksykarbonyOcytidin, 5,-deoksy-N<4->[(2-etylbutyl)oksykarbonyl]-5-fluorcytidin, 5,-deoksy-5-fluor-N<4->[(2-fenyletoksy)karbonyl]cytidin, N<4->[(cykloheksy]metoksy)karbonyl]-5'-deoksy-5-fluorcytidin, 5'-deoksy-5-fluor-N4-(neopentyloksykarbonyl)-cytidin, 5 -deoksy-N4- [(3,3 -dimetylbutoksy)karbonyl]-5 -fluorcytidin, 5'-deoksy-5-lfuor-N4-(3,5-dimetylbeiizoyl)cytidin, 5 -deoksy-5 -fluor-N4-(3,5 -diklorbenzoyl)cytidin og
2',3,-di-0-acetyl-5'-deoksy-5-fluor-N<4->(n-pentyloksykarbonyl)cytidin.
10. Farmasøytisk preparat ifølge krav 8 for behandling av tumor.
11. Anvendelse av en forbindelse som definert i krav 1, 2 eller 3 ved fremstilling et av medikament for behandling av tumor.
12. Sett, karakterisert ved at det omfatter et farmasøytisk preparat som inneholder en forbindelse som definert i krav 1,2 eller 3 som en aktiv bestanddel, og et farmasøy-tisk preparat inneholdende 5-fluoruracil eller et derivat derav som en aktiv bestanddel.
13. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse representert ved den generelle formel (I),
hvor
R.<1> er et hydrogenatom eller en gruppe som er lett hydrolyserbar under fysiologiske betingelser;
R<2> er et hydrogenatom eller en -CO-OR^-gruppe, hvor R<4> er en mettet eller umettet, lineær eller forgrenet hydrokarbongruppe bestående av ett til femten karbonatomer, eller en gruppe med formelen -(CH2)n-Y, hvor Y er cykloheksyl eller fenyl;
n er et helt tall fra 0 til 4)]; R<3> er et hydrogenatom, brom, jod, cyano, en Ci_4-alkylgruppe [som kan være substituert med halogenatom(er)], en vinyl- eller etynylgruppe eller 3(benzyloksy)benzyl, 3-metoksybenzyl, 3-brombenzyl, 3-metylbenzoyl og 3-hydroksybenzyl med det forbehold at R^ og R<3> ikke på samme tid betyr et hydrogenatom.
karakterisert ved at den omfatter (A) for en forbindelse med den generelle formel (I) hvor R<*>, R^ og R<3> er de samme
som definert ovenfor, reaksjon av en forbindelse representert ved formelen (II) hvor pl er en hydroksy-beskyttelsesgruppe og R<3> er den samme som definert ovenfor, med en forbindelse representert ved den generelle formel (III),
hvor R<4> er den samme som definert ovenfor; X er klor eller brom, i nærvær av syreakseptor, om nødvendig fulgt av fjerning av beskyttelsesgruppen(e), (B) for en forbindelse representert ved formelen (I), hvor R<*> og R^ er de samme som definert ovenfor og R<3> er en etynyl- eller vinylgruppe, ved reaksjon av en forbindelse
representert ved formelen (IV)
hvor pl og R<2> er de samme som definert ovenfor,
med et acetylen- eller vinylderivat i nærvær av en palladiumkatalysator, om nødvendig etterfulgt av fjerning av beskyttelsesgruppen(e), (C) for en forbindelse representert ved formelen (I), hvor R<\> og R^ er de samme som definert ovenfor og R<3> er a cyanogruppe, reaksjon av en forbindelse representert ved
formelen (IV)
hvor pl og R<2> er de samme som definert ovenfor, med alkalimetallcyanid, om nødvendig etterfulgt av fjerning av beskyttelsesgruppen(e), (D) for en forbindelse representert ved formelen (I), hvor R<*> og R<3> er de samme som definert ovenfor og R.<2> er et hydrogenatom, reaksjon av en forbindelse representert ved
formelen (V)
hvor pl og R<3> er de samme som definert ovenfor, med fosforylklorid i nærvær av en syreakseptor, fulgt av behandling med ammoniakk, om nødvendig etterfulgt av fjerning av beskyttelsesgruppen(e), (E) for en forbindelse representert ved formelen (I), hvor R<*>, R^ og R<3> er de samme
som definert ovenfor, kobling av en forbindelse representert ved formelen (VI)
hvor R<2> og R<3> er de samme som definert ovenfor, med en forbindelse representert ved formelen (VII)
hvor pl er den samme som definert ovenfor, i nærvær av Lewis-syre katalysator, om nød-vendig etterfulgt av fjerning av beskyttelsesgruppen(e), (F) for en forbindelse representert ved formelen (I) hvor R<3> er et vinylradikal, og hvor Ri og R<2> er de samme som definert ovenfor, katalytisk hydrogenering av en forbindelse reprentert ved formelen (VIII)
[hvor pl er et hydroksy-beskyttende radikal, R<3> er et etynylradikal, og R^ er den samme som definert ovenfor],
med Lindlar-katalysator, om nødvendig etterfulgt av fjerning av beskyttende rester.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97108791 | 1997-06-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO982473D0 NO982473D0 (no) | 1998-05-29 |
| NO982473L NO982473L (no) | 1998-12-03 |
| NO316609B1 true NO316609B1 (no) | 2004-03-08 |
Family
ID=8226859
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO982473A NO316609B1 (no) | 1997-06-02 | 1998-05-29 | 5'-Deoksy-cytidinderivater, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasøytisk preparat og sett |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6114520A (no) |
| JP (1) | JP3081185B2 (no) |
| KR (1) | KR100312899B1 (no) |
| CN (1) | CN1197871C (no) |
| AR (1) | AR012878A1 (no) |
| AT (1) | ATE440854T1 (no) |
| AU (1) | AU746170B2 (no) |
| BR (1) | BR9801744A (no) |
| CA (1) | CA2237368C (no) |
| CO (1) | CO4940436A1 (no) |
| CZ (1) | CZ295706B6 (no) |
| DE (2) | DE69841086D1 (no) |
| ES (2) | ES2329428T3 (no) |
| FR (1) | FR2763953B1 (no) |
| GB (1) | GB2325931B (no) |
| HR (1) | HRP980290A2 (no) |
| HU (1) | HU227852B1 (no) |
| ID (1) | ID19801A (no) |
| IL (1) | IL124661A0 (no) |
| IT (1) | ITMI981196A1 (no) |
| MA (1) | MA26503A1 (no) |
| MY (1) | MY128985A (no) |
| NO (1) | NO316609B1 (no) |
| NZ (1) | NZ330360A (no) |
| PE (1) | PE79599A1 (no) |
| PL (1) | PL192832B1 (no) |
| RS (1) | RS50010B (no) |
| RU (1) | RU2238278C2 (no) |
| SA (1) | SA98190103B1 (no) |
| SG (1) | SG66466A1 (no) |
| TR (1) | TR199800988A3 (no) |
| TW (1) | TW584636B (no) |
| ZA (1) | ZA984478B (no) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030119724A1 (en) * | 1995-11-22 | 2003-06-26 | Ts`O Paul O.P. | Ligands to enhance cellular uptake of biomolecules |
| ES2226647T3 (es) * | 1999-05-26 | 2005-04-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Proceso para la preparacion de derivados de vinil pirimidina. |
| CN100406065C (zh) | 2000-12-01 | 2008-07-30 | 细胞工厂治疗公司 | 糖基化/半乳糖基化肽、双官能接头和核苷酸单体/多聚体的缀合物以及相关的组合物和使用方法 |
| CN102441170A (zh) * | 2004-12-03 | 2012-05-09 | 阿迪赫里克斯技术公司 | 与5-fu和5-fu前药组合施用dpd抑制剂的方法 |
| US20060189893A1 (en) * | 2005-01-06 | 2006-08-24 | Diamics, Inc. | Systems and methods for detecting abnormal cells |
| US20060161076A1 (en) * | 2005-01-06 | 2006-07-20 | Diamics, Inc. | Systems and methods for collection of cell clusters |
| WO2009042064A2 (en) | 2007-09-21 | 2009-04-02 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Oligomer-nucleoside phosphate conjugates |
| WO2009082844A1 (fr) * | 2007-12-28 | 2009-07-09 | Topharman Shanghai Co., Ltd | Dérivé hydroxyle de la capécitabine, ses procédés de préparation et ses utilisations pour préparer la capécitabine |
| WO2009094847A1 (fr) * | 2007-12-28 | 2009-08-06 | Topharman Shanghai Co., Ltd. | Dérivé hydroxyle de capécitabine, procédés de préparation et d' utilisation de la capécitabine |
| WO2009082846A1 (fr) * | 2007-12-28 | 2009-07-09 | Topharman Shanghai Co., Ltd. | Dérivé hydroxyle de la capécitabine, ses procédés de préparation et ses utilisations pour préparer la capécitabine |
| CN101469008B (zh) * | 2007-12-29 | 2013-08-07 | 上海特化医药科技有限公司 | 卡培他滨羟基衍生物、其制备方法和用于制备卡培他滨 |
| EP2276774B1 (en) * | 2008-03-14 | 2016-08-17 | Retrotope, Inc. | Therapeutic substances that modulate genome methylation |
| WO2010063080A1 (en) | 2008-12-05 | 2010-06-10 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Amphiphile prodrugs |
| GB0907551D0 (en) | 2009-05-01 | 2009-06-10 | Univ Dundee | Treatment or prophylaxis of proliferative conditions |
| EA201270551A1 (ru) * | 2009-10-14 | 2012-12-28 | Эдхиэрекс Текнолоджиз, Инк. | Лечение нейротоксичности, ассоциированной с комбинациями 5-fu или его пролекарств с ингибиторами dpd |
| CN104926890B (zh) * | 2015-06-04 | 2018-04-03 | 新乡学院 | 一种1,2‑o‑二乙酰基‑3,5‑o‑二苯甲酰基核糖的合成方法 |
| MX2020008188A (es) | 2018-02-02 | 2020-11-18 | Maverix Oncology Inc | Conjugados de fármacos de molécula pequeña de monofosfato de gemcitabina. |
| CN113321694A (zh) * | 2021-06-22 | 2021-08-31 | 药康众拓(江苏)医药科技有限公司 | N4-羟基胞苷衍生物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5726278B2 (no) * | 1973-03-13 | 1982-06-03 | ||
| GB1561290A (en) * | 1975-10-16 | 1980-02-20 | Nyegaard & Co As | Pyrimid - 2 - ones |
| US4071680A (en) * | 1976-12-20 | 1978-01-31 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5'-Deoxy-5-fluoropyrimidine nucleosides |
| CH633810A5 (en) * | 1978-01-01 | 1982-12-31 | Hoffmann La Roche | Novel nucleosides and process for their preparation |
| US4328229A (en) * | 1978-03-29 | 1982-05-04 | Taiho Pharmaceutical Company Limited | Anti-cancer composition for delivering 5-fluorouracil to cancer tissues |
| JPS5677226A (en) * | 1979-11-27 | 1981-06-25 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | Antitumorigenic agent |
| WO1985001871A1 (en) * | 1983-10-26 | 1985-05-09 | Greer Sheldon B | Method and materials for sensitizing neoplastic tissue to radiation |
| US5736531A (en) * | 1987-10-28 | 1998-04-07 | Pro-Neuron, Inc. | Compositions of chemotherapeutic agent or antiviral agent with acylated pyrimidine nucleosides |
| CA1327358C (en) * | 1987-11-17 | 1994-03-01 | Morio Fujiu | Fluoro cytidine derivatives |
| GB9020930D0 (en) * | 1990-09-26 | 1990-11-07 | Wellcome Found | Pharmaceutical combinations |
| JP2614164B2 (ja) * | 1991-05-27 | 1997-05-28 | 大鵬薬品工業株式会社 | 抗腫瘍効果増強のための及び腫瘍治療のための組成物 |
| DE4123520A1 (de) * | 1991-07-16 | 1993-01-21 | Inst Molekularbiologie Ak | Mittel zur regeneration des blutbildes durch foerderung der leukozytenproliferation |
| AU671491B2 (en) * | 1992-12-18 | 1996-08-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines |
| TW254946B (no) * | 1992-12-18 | 1995-08-21 | Hoffmann La Roche | |
| AU6081294A (en) * | 1993-05-14 | 1994-12-12 | Pro-Neuron, Inc. | Treatment of chemotherapeutic agent and antiviral agent toxicity with acylated pyrimidine nucleosides |
| EP0719271B1 (en) * | 1993-09-14 | 1997-11-26 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | 5-(1-fluoro-vinyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione derivatives useful as antineoplastic agents |
| US5476932A (en) * | 1994-08-26 | 1995-12-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for producing N4-acyl-5'-deoxy-5-fluorocytidine derivatives |
| EP0828508A2 (en) * | 1995-05-26 | 1998-03-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Compositions of interleukin and pyrimidine nucleosides |
-
1998
- 1998-05-04 NZ NZ330360A patent/NZ330360A/xx unknown
- 1998-05-12 CA CA002237368A patent/CA2237368C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-15 SG SG1998001066A patent/SG66466A1/en unknown
- 1998-05-20 AU AU67985/98A patent/AU746170B2/en not_active Expired
- 1998-05-22 ES ES98109318T patent/ES2329428T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-22 AT AT98109318T patent/ATE440854T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-05-22 DE DE69841086T patent/DE69841086D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-25 RS YUP-225/98A patent/RS50010B/sr unknown
- 1998-05-26 ZA ZA984478A patent/ZA984478B/xx unknown
- 1998-05-26 DE DE19823484A patent/DE19823484A1/de not_active Ceased
- 1998-05-26 SA SA98190103A patent/SA98190103B1/ar unknown
- 1998-05-27 IL IL12466198A patent/IL124661A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-28 AR ARP980102474A patent/AR012878A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-05-28 ID IDP980787A patent/ID19801A/id unknown
- 1998-05-29 CZ CZ19981675A patent/CZ295706B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-29 FR FR9806804A patent/FR2763953B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-29 NO NO982473A patent/NO316609B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-05-29 ES ES009801125A patent/ES2142763B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-29 HU HU9801256A patent/HU227852B1/hu unknown
- 1998-05-29 IT IT98MI001196A patent/ITMI981196A1/it unknown
- 1998-05-29 MY MYPI98002409A patent/MY128985A/en unknown
- 1998-05-29 CO CO98030313A patent/CO4940436A1/es unknown
- 1998-06-01 CN CNB981087256A patent/CN1197871C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-01 BR BR9801744A patent/BR9801744A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-06-01 PE PE1998000438A patent/PE79599A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-01 GB GB9811762A patent/GB2325931B/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-01 RU RU98110369A patent/RU2238278C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-01 KR KR1019980020195A patent/KR100312899B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-06-01 MA MA25095A patent/MA26503A1/fr unknown
- 1998-06-01 PL PL326604A patent/PL192832B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-06-01 HR HR97108791.1A patent/HRP980290A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-06-02 TR TR1998/00988A patent/TR199800988A3/tr unknown
- 1998-06-02 JP JP10152574A patent/JP3081185B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-02 TW TW087108626A patent/TW584636B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-14 US US09/484,174 patent/US6114520A/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-24 US US09/534,156 patent/US6211166B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO316609B1 (no) | 5'-Deoksy-cytidinderivater, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasøytisk preparat og sett | |
| Matsuda et al. | Nucleosides and nucleotides. 100. 2'-C-Cyano-2'-deoxy-1-. beta.-D-arabinofuranosylcytosine (CNDAC): design of a potential mechanism-based DNA-strand-breaking antineoplastic nucleoside | |
| EP2955190B1 (en) | Chemical compounds | |
| AU671491B2 (en) | N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines | |
| US4900828A (en) | Intermediate compounds and an improved procedure for the synthesis of 2',3'-dideoxycytidine | |
| Azuma et al. | Nucleosides and nucleotides. 122. 2'-C-Cyano-2'-deoxy-1-. beta.-D-arabinofuranosylcytosine and its derivatives. A new class of nucleoside with a broad antitumor spectrum | |
| KR0177372B1 (ko) | 3'-치환 뉴클레오시드 유도체 | |
| US4663446A (en) | N2 (phenyl substituted) deoxy guanosine containing compounds | |
| AU2007283729B2 (en) | Nucleosides for suppressing or reducing the development of resistance in cytostatic therapy | |
| WO2014109256A1 (ja) | トリアゾール連結型環状ジヌクレオチド類縁体 | |
| EP0882734B1 (en) | 5'-Deoxy-cytidine derivatives | |
| JP3625276B2 (ja) | ５′−デオキシシチジン誘導体 | |
| Pochet et al. | Enzymatic synthesis of 1-(2-deoxy-β-D-ribofuranosyl) imidazole-4-carboxamide, a simplified DNA building block | |
| JPS61263996A (ja) | 新規ヌクレオシド誘導体およびその製造法 | |
| MXPA98004352A (en) | Derivatives of 5'-desoxicitid | |
| Al-Masoudi et al. | Nucleosides LIII Syntheses and Reactions of 6, 7-Dipyridyllumazine and 2'-Deoxylumazine N-1 Nucleosides | |
| Matsuda et al. | Design of new types of antitumor nucleosides: the synthesis and antitumor activity of 2′-deoxy-(2′-C-substituted) cytidines | |
| NL8100177A (nl) | 3'-amino- of -azidoderivaten van e-5-(2-halogeenvinyl)-2'-deoxyuridine. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |