CN113321694A - N4-羟基胞苷衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

N4-羟基胞苷衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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CN113321694A CN202110692409.4A CN202110692409A CN113321694A CN 113321694 A CN113321694 A CN 113321694A CN 202110692409 A CN202110692409 A CN 202110692409A CN 113321694 A CN113321694 A CN 113321694A
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蒋晟
郭炳华
肖易倍
倪勇
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    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Abstract

本发明涉及如通式I所示的N4‑羟基胞苷衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体、其代谢产物、其代谢前体或其前药，以及使用该组合物用于治疗病毒感染的方法，所述式I结构的被取代的N4‑羟基胞苷衍生物结构为：

Description

N4-羟基胞苷衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及能抑制RNA依赖的RNA聚合酶的N4-羟基胞苷衍生物及其制 备方法和作为抗RNA病毒药物的用途。
背景技术
由SARS-CoV-2所引起的COVID-19正在全球蔓延，已经成为世界流行性疾病，给全球公共卫生防御 和医疗系统带来严峻的挑战，给世界经济带来不确定因素。SARS-CoV-2是一种高致病性、大规模流行的人 畜共患病毒，其与SARS-CoV和MERS-CoV同属于冠状病毒科。SARS-CoV-2的感染症状从无症状疾病到 中度和重度肺炎，以及危及生命的并发症，包括低氧性呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、多系统器官衰竭， 并最终出现死亡。更严重的是，这种病毒不仅具有高度传染性，而且可以通过无症状感染者和那些处于症 状期和症状前阶段的人进行传播。SARS-CoV-2病毒感染迅速在亚洲、非洲、欧洲和美洲的多个国家传播， 迄今为止感染人数累计超过1.6亿人次，死亡人数累计超过340万人次，并呈现继续增长趋势。尽管多年来 科研工作者们一直致力于抗冠状病毒药物的研究与开发，但是令人遗憾的是目前尚无有效的针对性治疗药。 这也是我们面临爆发性的SARS-CoV-2感染时束手无策的主要原因。尽管，瑞德西韦被FDA正式批准上市， 但是它的临床疗效不显著，对重症患者无效。2020年11月9日，美国FDA批准了礼来的单抗bamlanivimab 的紧急使用授权(EUA)，用于治疗成人和儿童中轻至中度COVID-19患者，代表着人们对治疗住院新冠患 者方面前进了一小步，但是我们仍然急需更多有效的药物来加速治疗新冠患者和降低病人的死亡率。因此， 寻找新型有效抗SARS-CoV-2感染策略迫在眉睫，亦为了更好地应对突如其来的病毒感染做好充足的准备。
Stuyver等人发现了N-羟基胞苷(NHC)具有抗瘟病毒和抗肝炎病毒的活性(参见Antimicrob Agents Chemother,2003,47(1):244-254)；埃卡特·马特斯等人公布了β-L-N4-羟基嘧啶脱氧核苷和它们在预防和治 疗病毒疾病中作为药物制剂的应用，通式为：
Figure BDA0003126634840000011
(公开号 CN 101253190A)；美国埃默里大学公 布了N4-羟基胞苷及衍生物和与其相关的抗病毒用途(申请公布号：CN 111372592A、CN 107427529A)； 常州安蒂卫生物科技公司最近公开了用于抗新型冠状病毒治疗的被取代的N4-羟基胞苷衍生物及其前药的结构(申请公布号：CN 111548384A)。
随着SARS-CoV-2病毒在全世界的广泛传播，有效的抗病毒药物的需求也与日俱增，本申请公开的化 合物和方法可以解决这些需求。
发明内容
本发明提供了一种如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体、其代谢 产物、其代谢前体或其前药，其结构如下所示：
Figure BDA0003126634840000021
式I中：
R1为氢、
Figure BDA0003126634840000022
X为O或S；
Y为O或NH；
R2、R3、R4、R5独立地选自氢、羟基、卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、R10取代的酯；
特别地，当R3、R5为氢，R2、R4独立地选自羟基或C1-8烷氧基时，R2、R4可以与它们相连的碳原子 一起形成未取代或R11取代的杂环烷基；其中所述的杂环烷基为杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂 原子数为1-3个的5-10元杂环烷基；
特别地，当R2、R4独立地选自羟基或C1-8烷氧基，R3、R5独立地选自C1-8烷基时，R2、R3或R4、R5可以与它们相连的碳原子一起形成未取代或R12取代的杂环烷基；其中所述的杂环烷基为杂原子为O的3-6 元杂环烷基；
R6、R7、R8独立地氢、羟基、氨基、氰基、醛基、卤素、C1-8烷基、氰基(C1-8烷基)、氨基(C1-8烷基)、 羟基(C1-8烷基)、C1-8烷胺基-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷巯基、C1-8烷胺基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-12酯基、(C1-12酯基)C1-8烷基、C1-8氨基甲酸酯、C1-8脲基、C1-8酮、未取代的或R6-1取 代的C3-10环烷基、未取代的或R6-2取代的C3-10环烷羟基、未取代的或R6-3取代的C3-10环烷巯基、未取代 的或R6-4取代的C3-10环烷胺基、未取代的或R6-5取代的杂芳基、未取代的或R6-6取代的杂芳羟基、未取代 的或R6-7取代的杂芳巯基、未取代的或R6-8取代的杂芳胺基、未取代的或R6-9取代的杂环烷基、未取代的 或R6-10取代的杂环羟基、未取代的或R6-11取代的杂环巯基、未取代的或R6-12取代的杂环胺基、未取代的或 R6-13取代的C3-10环烷基-(C1-6烷基)-、未取代的或R6-14取代的杂芳基-(C1-6烷基)-、未取代的或R6-15取代的 杂环烷基-(C1-6烷基)-、未取代的或R6-16取代的C6-10芳基、未取代的或R6-17取代的C6-10芳基-(C1-6烷基)-、 未取代的或R6-18取代的C6-10芳氧基、未取代的或R6-19取代的C6-10芳巯基，或未取代的或R6-20取代的C6-10芳胺基；其中所述的杂环烷基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”4-10元 杂环烷基；所述的杂芳基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”5-10元杂芳 基；
R6-1～R6-4独立地选自羟基、氰基、氨基、卤素、C1-6的烷基、卤代(C1-6烷基)、羟基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基或C1-6烷胺基；
R6-5和R6-8独立地选自羟基、氰基、卤素、硝基、C1-6的烷基、C2-8烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C6-10芳基氧基、杂芳基氧基、(C3-10环烷基)-氧基、卤代(C1-6烷基)、羟基(C1-6烷基)、氨基(C1-6烷基)、C1-6烷胺 基-C1-6烷氧基-、C3-10环烷基、C3-10环烷基-(C1-6烷基)-、C3-10环烷基-(C1-6烷氧基)、未取代的或R6-1-1取代的 C6-10芳基、C6-10芳基-(C1-6烷基)-、未取代的或R6-1-2取代的C6-10芳基-(C1-6烷氧基)-、杂环烷基、杂环烷基-(C1-6烷基)-、未取代的或R6-1-3取代的杂芳基、杂芳基-(C1-6烷基)-、杂芳基-(C1-6烷氧基)-、-NR6-1-4R6-1-5、-(C＝O)R6-1-6、 -(C＝O)NR6-1-7R6-1-8、-NR6-1-9(C＝O)R6-1-10、-(C＝O)OR6-1-11、-O(C＝O)R6-1-12、-(S＝O)2NR6-1-13R6-1-14、-NR6-1-15(S＝O)2R6-1-16、或-(S＝O)2R6-1-17；所述的杂环烷基为“杂原子选自N、O或S中的一种或多种，杂原 子数为1-3个的”4-10元杂环烷基；所述的杂芳基为“杂原子选自N、O或S中的一种或多种，杂原子数 为1-3个”的5-10元杂芳基；
R6-1-1、R6-1-2和R6-1-3独立地选自C1-4烷基、羟基(C1-4烷基)、卤素、氰基、羟基、C1-4烷胺基、C1-4烷 氧基或卤代(C1-4烷基)；
R6-1-4～R6-1-17独立地选自氢或C1-4烷基；
R6-9～R6-13独立地选自羟基、氰基、氨基、卤素、C1-6的烷基、卤代(C1-6烷基)、羟基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基或C1-6烷胺基；
R6-14和R6-20独立地选自羟基、氰基、卤素、硝基、C1-6的烷基、C2-8烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C6-10芳基氧基、杂芳基氧基、(C3-10环烷基)-氧基、卤代(C1-6烷基)、羟基(C1-6烷基)、氨基(C1-6烷基)、C1-6烷胺 基-C1-6烷氧基-、C3-10环烷基、C3-10环烷基-(C1-6烷基)-、C3-10环烷基-(C1-6烷氧基)、未取代的或R6-2-1取代的 C6-10芳基、C6-10芳基-(C1-6烷基)-、未取代的或R6 -2-2取代的C6-10芳基-(C1-6烷氧基)-、杂环烷基、杂环烷基-(C1-6烷基)-、未取代的或R6-2-3取代的杂芳基、杂芳基-(C1-6烷基)-、杂芳基-(C1-6烷氧基)-、-NR6-2-4R6-2-5、-(C＝O)R6-2-6、 -(C＝O)NR6-2-7R6-2-8、-NR6-2-9(C＝O)R6-2-10、-(C＝O)OR6-2-11、-O(C＝O)R6-2-12、-(S＝O)2NR6-2-13R6 -2-14、 -NR6-2-15(S＝O)2R6-2-16、或-(S＝O)2R6-2-17；所述的杂环烷基为“杂原子选自N、O或S中的一种或多种，杂原 子数为1-3个的”4-10元杂环烷基；所述的杂芳基为“杂原子选自N、O或S中的一种或多种，杂原子数 为1-3个”的5-10元杂芳基；
R6-2-1、R6-2-2和R6-2-3独立地选自C1-4烷基、羟基(C1-4烷基)、卤素、氰基、羟基、C1-4烷胺基、C1-4烷 氧基或卤代(C1-4烷基)；
R6-2-4～R6-2-17独立地选自氢或C1-4烷基；
R9可以存在或者不存在，当R9存在时，R9为羟基、C1-16烷氧基、(C1-16烷氧基)C1-8烷基、未取代的或 R9-1取代的C3-10环烷羟基、未取代的或R9-2取代的C3-10杂环烷羟基未取代的或R9-3取代的杂芳羟基；所述 的杂环烷基为“杂原子选自N、O或S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”4-10元杂环烷基；所述的 杂芳基为“杂原子选自N、O或S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-10元杂芳基；
R9-1、R9-2、R9-3独立地选自C1-6烷基、羟基(C1-4烷基)、氨基(C1-4烷基)、卤素、氰基、羟基、氨基、 硝基、巯基、C1-8烷胺基、C1-6烷氧基、卤代(C1-4烷基)；
当R9不存在时，且R2为羟基、R3为氢时，R9相邻的P原子可以与R2结合，形成P-O-C-C-C-O的六 元环结构；
R10选自C1-8烷基、氰基(C1-8烷基)、氨基(C1-8烷基)、羟基(C1-8烷基)、C1-8烷胺基-C1-8烷基、C1-8烷氧 基-C1-8烷基；
R11、R12独立地选自C1-8烷基；
如式I所示的通式N4-羟基胞苷衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体、其 代谢产物、其代谢前体或其前药，其特征在于，在式I各部分的上述定义中，各部分的优选基团如下：
R1优先定义为
Figure BDA0003126634840000031
其中，
Figure BDA0003126634840000032
选自以下基团：
Figure BDA0003126634840000041
Figure BDA0003126634840000051
Figure BDA0003126634840000061
其中U1选自氢、羟基、卤素、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或羟甲 基；
U2选自氢、羟基、氨基、卤素、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、酯 基、羧基、硝基、氰基、苯氧基或羟甲基；
Figure BDA0003126634840000062
选自以下基团：
Figure BDA0003126634840000071
Figure BDA0003126634840000081
R1可以更优选为：
Figure BDA0003126634840000082
Figure BDA0003126634840000091
Figure BDA0003126634840000101
R2、R4优先定义为：氢、氟、羟基、
Figure BDA0003126634840000102
R3、R5优先定义为：氢、甲基；
特别地，当R4、R5与它们相连的碳原子一起形成杂环烷基时，可以为以下结构：
Figure BDA0003126634840000111
特别地，当R1为
Figure BDA0003126634840000112
且R9不存在，且形成P-O-C-C-C-O的六元环结构时，式I可以变成如下 形式：
Figure BDA0003126634840000113
其中，R4、R5、R8的优选基团与前述相同；
如权利要求1所述的如式I、II所示化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体、 其代谢产物、其代谢前体或其前药，其特征在于，所述的如式I、II所示化合物为以下任一化合物：
Figure BDA0003126634840000114
Figure BDA0003126634840000121
Figure BDA0003126634840000131
Figure BDA0003126634840000141
Figure BDA0003126634840000151
本发明还提供了一种药物组合物，其包括上述的如式I、II所示化合物、其药学上可接受的盐、其互 变异构体、其立体异构体、其代谢产物、其代谢前体或其前药，和药用辅料。
在所述的药物组合物中，所述的如式I、II所示化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立 体异构体、其代谢产物、其代谢前体或其前药的用量可为治疗有效量。
本发明还提供了一种如式I、II所示化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体、 其代谢产物、其代谢前体或其前药、或其药物组合物在制备RNA病毒的RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂中 的应用。
本发明还提供了一种如式I、II所示化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体、 其代谢产物、其代谢前体或其前药在制备药物中的应用。
本发明还提供了一种如式I、II所示化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体、 其代谢产物、其代谢前体或其前药在制备药物中的应用，所述的药物可用于治疗病毒感染疾病。
本发明还提供了制备式I、II化合物的方法以及治疗诸如SARS-CoV、HBV、HCV、H1N1、Ebola、 SARS-CoV-2的疾病及相关疾病的方法。所述治疗方法包括给予患者一种或多种所述疾病的患者治疗有效量 的式I、II化合物或者包含式I、II化合物的药用组合物。
本发明还公开了式I、II化合物在制备治疗SARS-CoV-2和相关疾病的药物中的用途。
本发明还公开了治疗SARS-CoV-2相关疾病的方法，该方法包括使RNA依赖的RNA聚合酶与一种或 多种本发明化合物接触。
所述的药用辅料可为药物生产领域中广泛采用的那些辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能 性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受 组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定 该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种： 粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润 湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂 和甜味剂。
本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、 溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。
本发明所述的药物组合物可以任何形式给药，包括注射(静脉内)、粘膜、口服(固体和液体制剂)、 吸入、眼部、直肠、局部或胃肠外(输注、注射、植入、皮下、静脉内、动脉内、肌内)给药。本发明的药物 组合物还可以是控释或延迟释放剂型(例如脂质体或微球)。固体口服制剂的实例包括但不限于粉末、胶囊、 囊片、软胶囊剂和片剂。口服或粘膜给药的液体制剂实例包括但不限于悬浮液、乳液、酏剂和溶液。局部 用制剂的实例包括但不限于乳剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、泡沫剂、洗剂、滴剂或血清制 剂。胃肠外给药的制剂实例包括但不限于注射用溶液、可以溶解或悬浮在药学上可接受载体中的干制剂、 注射用悬浮液和注射用乳剂。所述的药物组合物的其它合适制剂的实例包括但不限于滴眼液和其他眼科制 剂；气雾剂：如鼻腔喷雾剂或吸入剂；适于胃肠外给药的液体剂型；栓剂以及锭剂。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对 无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶 剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、 钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的 溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受 的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷 酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、 丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、 苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如 葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱 或酸加成盐。优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。 化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本发明的“药学上可接受的盐”可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况 下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化 学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体，可通过低的 能垒互相转换的具有不同能量。
术语“立体异构体”是指指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，它可分为顺反异构 体，对映异构体和构象异构体三种，也可分为对映异构体和非对映异构体两大类。所述的顺反异构体是因 双键或成环碳原子的单键不能自由旋转而引起的的异构体。所述的对映异构体是指互为实物与镜像而不可 重叠的立体异构体。所述的构象异构体是指由于单键的旋转而引起的立体异构体。
术语“代谢产物”是指式I、II所示化合物或其盐通过体内代谢产生的药学活性产物。这种产物可以 从例如所给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺、酯化、脱酯、葡糖醛酸化、酶促裂解等产 生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢产物，包括使本发明的化合物与哺乳动物接触足够得到其代 谢产物的一段时间的方法而产生的化合物。
代谢产物的鉴定典型地通过制备本发明化合物的放射性标记的(例如，14C或3H)同位素、将其以可 检测的剂量(例如，大于约0.5mg/kg)非肠道给予动物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴、或人，允许充分的 时间以发生代谢(典型地约30秒到30小时)和从尿、血液或其它生物样本分离其转化产物。这些产物容 易分离，因为它们是被标记的(其它通过利用能够结合存在于代谢物中的抗原表位的抗体分离)。以常规的 方式确定代谢物结构，例如，通过MS,LC/MS或NMR分析。通常，代谢物的分析是以与本领域技术人员 公知的常规药物代谢研究相同的方法进行的。只要代谢物产物不是以其它方式在体内不能被发现，否则它 们可用于本发明化合物的治疗剂量给药的检定测定法。本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的 原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I) 或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本申请所描述的化合物的前药容易地在生理 条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。可在体内转化以提供生物活性物质(即式I、II所示化合 物)的任何化合物是在本发明的范围和主旨内的前药。例如，含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯， 其通过在体内水解以得到式I、II所示化合物本身而充当前药。所述前药优选口服给药，这是因为水解在许 多情况下主要在消化酶的影响下发生。当酯本身具有活性或水解发生在血液中时，可使用肠胃外给药。
术语“活性成分”、“治疗剂”、或“活性物质”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病 或病症。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列 实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：合成化合物1
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-苯基氨 基甲酸酯)(1)
Figure BDA0003126634840000171
步骤一：合成化合物S2
取尿苷(5g，20.5mmol)溶于丙酮(150mL)中，缓慢滴入2,2-二甲氧基丙烷(12.6mL，102.5mmol)， 搅拌10min后，缓慢滴入浓硫酸(1.5mL，26.7mmol)，室温搅拌30min后，缓慢加入碳酸氢钠溶液(2.5 g碳酸氢钠溶于20mL水)淬灭，搅拌10min后，减压除去溶剂，用乙酸乙酯(50mL)萃取，饱和食盐水 洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品化合物S2(5.5g，95％)，直接用于下一步。1H NMR(300MHz, Chloroform-d1):δ7.60(d,J＝6.2Hz,1H),5.99(d,J＝4.8Hz,1H),5.82(d,J＝5.7Hz,1H),4.66–4.61(m,2H), 3.78–3.69(m,3H),1.25(s,6H).
步骤二：合成化合物S3
取化合物S2(5.0g，17.6mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL))中，0℃下滴加三乙胺(4.9mL，35.2mmol)， 搅拌10min后，再缓慢滴加苯基异氰酸酯(2.3mL，19.4mmol)，室温反应4h。停止反应，加入饱和氯化 铵溶液(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过 滤，浓缩，制砂，柱层析纯化(PE：EA＝4:1)得到白色固体化合物S3(5.0g，81％)。1H NMR(300MHz, Chloroform-d1):δ7.48–7.41(m,3H),7.36–7.30(m,2H),7.11(dd,J＝6.6,3.1Hz,1H),6.12(d,J＝4.6Hz,1H), 5.50(d,J＝5.8Hz,1H),5.08–5.01(m,1H),4.55(dd,J＝8.5,4.0Hz,1H),4.21–4.17(m,2H),4.00–3.94 (m,1H),1.24(s,6H).
步骤三：合成化合物S4
取化合物1,2,4-三唑(1.7g，24.8mmol)溶于无水乙腈(100mL)中，氮气置换三次，室温下搅拌30min 后，移至0℃下，缓慢滴加三氯氧磷(2.3mL，24.8mmol)后搅拌2h，再缓慢滴加三乙胺(5.2mL，37.2mmol)， 维持0℃继续搅拌1h，升温至室温，将溶于无水乙腈(50mL)的化合物S3(5.0g，12.4mmol)缓慢滴加 进反应液，室温搅拌过夜。停止反应，加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭，用二氯甲烷(150mL×3)萃 取，饱和食盐水(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，柱层析纯化(DCM：MeOH＝50： 1)得到白色固体化合物S4(3.6g，64％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1):δ8.14–8.11(m,2H),7.49–7.42 (m,3H),7.38–7.31(m,2H),7.12(dd,J＝6.5,3.0Hz,1H),6.10(d,J＝4.7Hz,1H),5.55(d,J＝5.8Hz,1H),5.08 –5.04(m,1H),4.61(dd,J＝8.8,4.1Hz,1H),4.25–4.19(m,2H),4.02–3.97(m,1H),1.24(s,6H).
步骤四：合成化合物S5
取化合物S4(3g，6.6mmol)、盐酸羟胺(551mg，8.0mmol)溶于二氯甲烷中(50mL)，0℃下缓慢 滴加三乙胺(2.3mL，16.5mmol)，室温反应3h，停止反应，加入饱和氯化铵溶液(20mL)，用二氯甲烷 (50mL×3)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，柱层析纯化(DCM： MeOH＝50：1)得到白色固体化合物S5(2.2g，82％)。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.56(dd,J＝7.3, 1.8Hz,1H),7.52–7.46(m,2H),7.35–7.28(m,2H),7.08(tt,J＝7.0,1.2Hz,1H),6.37(d,J＝7.3Hz,1H),5.89 (ddt,J＝3.5,1.7,0.7Hz,1H),4.92(td,J＝3.7,0.8Hz,1H),4.56(ddd,J＝4.8,3.9,0.8Hz,1H),4.49–4.42(m, 1H),4.33–4.21(m,2H),1.38(s,2H).
步骤五：合成化合物1
将化合物S5(2g，4.8mmol)溶于甲醇(20mL)中，0℃下缓慢滴加氯化氢的甲醇溶液(12mL，48mmol)， 室温搅拌过夜。反应结束后，减压除去溶剂，加入乙醚(20mL)，搅拌30min后，吸出溶液，得粗品(1.2 g)，将粗品制砂，柱层析纯化(DCM：MeOH＝10：1)得到白色固体化合物1(1.0g，55％)。1H NMR(300 MHz,Chloroform-d1):δ7.54–7.46(m,3H),7.35–7.28(m,2H),7.08(tt,J＝7.0,1.2Hz,1H),6.36(d,J＝7.3Hz, 1H),5.92(ddt,J＝6.9,1.7,0.7Hz,1H),4.33–4.26(m,1H),4.29–4.16(m,3H),4.05(dtt,J＝8.0,4.4,0.8Hz, 1H).MS(EI,m/z):379(M++1).
实施例2：合成化合物64
2-乙基丁基(((((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋 喃-2-基)甲氧基)(2-(十六烷氧基)乙氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯(64)
Figure BDA0003126634840000181
步骤一：合成化合物S7
在0℃，向乙二醇(72.3mL,1.0mol)的DMF(500mL)溶液中缓慢加入12克氢化钠(60％)，再加入 碘化钠(14.9g,0.1mol)，升温至室温搅拌1小时后，在0℃加入化合物S6(30.5mL,0.1mol)后升温至80℃， 搅拌8小时，TLC检测反应完全，冷却至0℃，用饱和氯化铵淬灭反应，减压浓缩除去DMF，加入水和乙 酸乙酯，分层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱 层析得化合物S7(23.2g,81％)。1HNMR(300MHz,Chloroform-d1):δ3.72(dt,J＝6.7,2.3Hz,2H),3.52(t,J＝ 6.6Hz,2H),3.33(t,3.4Hz,2H),1.52–1.45(m,4H),1.28–1.20(m,24H),0.94(t,J＝1.7Hz,3H).
步骤二：合成化合物S10
在氩气保护下，在0℃，向化合物S7(20g，69.9mmol)的无水二氯甲烷(200mL)溶液中缓慢滴加 三乙胺(9.7mL,69.9mmol)，搅拌30min，降温至-78℃，向其中缓慢滴加三氯氧磷(6.5mL,69.9mmol)， 升温至0℃反应3小时，TLC检测反应完全，冷却至-78℃，向其中滴加L-丙氨酸-2-乙基丁基酯盐酸盐(11.7 g,55.9mmol)的二氯甲烷(75mL)溶液，再缓慢滴加三乙胺(15.4mL,111.8mmol)，升温至0℃反应3小时， TLC检测反应完全，向其中滴加对硝基苯酚(7.7g,55.9mmol)的二氯甲烷(75mL)溶液，再缓慢滴加三乙 胺(7.77mL,55.9mmol)，升温至室温反应2小时，TLC检测反应完全，冷却至0℃，用饱和氯化铵淬灭反应， 分层，水相用DCM萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得化合物 S10(25.9g,72％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1):δ8.19(d,J＝4.3Hz,2H),7.30(d,J＝4.1Hz,2H),4.33 –4.24(m,4H),3.70(t,J＝6.5Hz,2H),3.56(dq,J＝8.3,2.2Hz,1H),3.34(t,J＝2.5Hz,2H),1.88–1.81(m,1H), 1.51–1.42(m,4H),1.28–1.16(m,31H),1.00(t,J＝1.6Hz,6H),0.78(t,J＝0.9Hz,3H).
步骤三：合成化合物S11
在氩气保护下，在室温下，向化合物S10(7.0g,10.9mmol)、核糖碱基(3.0g,9.1mmol)和无水氯化 镁(1.7g,18.1mmol)的乙腈(50mL)溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(7.5mL,45.3mmol)，升温至50摄 氏度反应2小时，TLC检测反应完全，冷却至0℃，用饱和氯化铵淬灭反应，减压浓缩除去乙腈，加入水和 乙酸乙酯，分层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩， 柱层析得化合物S11(5.9g,78％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1):δ8.79(s,1H),7.99(s,1H),7.31(d,J＝ 4.3Hz,1H),6.53(d,J＝8.3Hz,1H),6.11(d,J＝2.7Hz,1H),5.16(dd,J＝8.2,2.8Hz,1H),4.69–4.60(m,2H), 4.32–4.21(m,5H),4.05–3.98(m,2H),3.70(t,J＝6.8Hz,2H),3.58(dq,J＝8.2,2.0Hz,1H),3.34(t,J＝2.8Hz, 2H),1.90–1.84(m,1H),1.52–1.44(m,4H),1.28–1.16(m,37H),1.02(t,J＝1.5Hz,6H),0.78(t,J＝1.3Hz, 3H).
步骤四：合成化合物S12
取化合物S11(5.5g，6.5mmol)、盐酸羟胺(682mg，9.8mmol)溶于二氯甲烷中(100mL)，0℃下 缓慢滴加三乙胺(2.3mL，16.5mmol)，室温反应3h，停止反应，加入饱和氯化铵溶液(40mL)，用二氯 甲烷(100mL×3)萃取，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，柱层析纯化 得到白色固体化合物S12(2.8g，54％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1):δ8.88(d,J＝4.8Hz,1H),6.13(d, J＝2.5Hz,1H),5.63(d,J＝3.6Hz,1H),4.68–4.59(m,2H),4.31–4.20(m,5H),4.01–3.94(m,2H),3.70(t,J＝ 6.4Hz,2H),3.56(dq,J＝8.8,2.2Hz,1H),3.30(t,J＝2.9Hz,2H),1.91–1.86(m,1H),1.55–1.45(m,4H),1.29 –1.14(m,37H),0.99(t,J＝1.7Hz,6H),0.73(t,J＝1.1Hz,3H).
步骤五：合成化合物64
将化合物S12(2.5g，3.1mmol)溶于甲醇(20mL)中，0℃下缓慢滴加氯化氢的甲醇溶液(7.8mL， 31mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，减压除去溶剂，加入乙醚(20mL)，搅拌30min后，吸出溶液， 得粗品(1.9g)，将粗品制砂，柱层析纯化(DCM：MeOH＝10：1)得到白色固体化合物64(1.2g，52％)。 1H NMR(300MHz,Chloroform-d1):δ8.87(d,J＝4.2Hz,1H),6.11(d,J＝2.6Hz,1H),5.66(d,J＝3.8Hz,1H), 4.67–4.54(m,2H),4.32–4.21(m,5H),4.00–3.92(m,2H),3.71(t,J＝6.2Hz,2H),3.53(dq,J＝8.2,1.9Hz, 1H),3.32(t,J＝2.3Hz,2H),1.89–1.85(m,1H),1.56–1.43(m,4H),1.29–1.18(m,31H),1.02(t,J＝1.9Hz,6H),0.74(t,J＝1.3Hz,3H).MS(EI,m/z):763(M++1).
实施例3：合成化合物2
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-(4-氟苯 基)氨基甲酸酯)(2)
Figure BDA0003126634840000201
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.37(s,1H),7.52(dd,J＝7.3,1.7Hz,1H), 7.30(ddt,J＝6.7,5.0,1.5Hz,2H),7.18–7.06(m,2H),6.37(d,J＝7.3Hz,1H),5.89(ddt,J＝7.0,1.7,0.8Hz, 1H),5.05(d,J＝5.4Hz,1H),4.56(d,J＝5.4Hz,1H),4.39–4.13(m,4H),4.04(dtt,J＝7.8,4.4,0.8Hz,1H).MS (EI,m/z):397(M++1).
实施例4：合成化合物3
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-(3-氟苯 基)氨基甲酸酯)(3)
Figure BDA0003126634840000202
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.91(s,1H),7.71(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H), 7.39–7.30(m,2H),7.01–6.96(m,1H),6.21(d,J＝7.2Hz,1H),5.59(d,J＝6.4Hz,1H),5.04–4.98(m,1H), 4.56–4.41(m,3H),4.21–4.15(m,1H).MS(EI,m/z):397(M++1).
实施例5：合成化合物4
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-(2-氟苯 基)氨基甲酸酯)(4)
Figure BDA0003126634840000203
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.89(s,1H),7.74(dd,J＝8.6,2.8Hz,1H), 7.41–7.32(m,2H),7.03–6.97(m,1H),6.22(d,J＝6.6Hz,1H),5.55(d,J＝6.0Hz,1H),5.10–5.04(m,1H), 4.53–4.45(m,3H),4.20–4.14(m,1H).MS(EI,m/z):397(M++1).
实施例6：合成化合物5
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-(4-三氟 甲基苯基)氨基甲酸酯)(5)
Figure BDA0003126634840000211
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.90(s,1H),7.60(dd,J＝7.9,2.3Hz,1H), 7.45(d,J＝7.1Hz,1H),6.01(d,J＝2.5Hz,1H),5.55(d,J＝6.1Hz,1H),5.04–4.95(m,1H),4.58–4.48(m, 2H),4.31(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H),4.10–4.01(m,1H).MS(EI,m/z):447(M++1).
实施例7：合成化合物6
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-(4-甲氧 基苯基)氨基甲酸酯)(6)
Figure BDA0003126634840000212
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.91(s,1H),7.43(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H), 7.00(d,J＝6.8Hz,1H),5.95(d,J＝2.6Hz,1H),5.58(d,J＝6.6Hz,1H),5.01–4.92(m,1H),4.58–4.47(m, 2H),4.32(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),4.11–4.03(m,1H),3.82(s,3H).MS(EI,m/z):409(M++1).
实施例8：合成化合物7
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-(4-甲基 苯基)氨基甲酸酯)(7)
Figure BDA0003126634840000213
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.91(s,1H),7.49(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H), 7.42(d,J＝6.9Hz,1H),5.86(d,J＝2.8Hz,1H),5.58(d,J＝6.2Hz,1H),5.02–4.93(m,1H),4.59–4.48(m, 2H),4.31(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),4.13–4.06(m,1H),2.31(s,3H).MS(EI,m/z):393(M++1).
实施例9：合成化合物8
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-(4-羟基 苯基)氨基甲酸酯)(2)
Figure BDA0003126634840000221
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.92(s,1H),7.40(dd,J＝7.9,2.0Hz,1H), 6.77(d,J＝6.1Hz,1H),5.91(d,J＝2.8Hz,1H),5.57(d,J＝6.1Hz,1H),4.99–4.93(m,1H),4.55–4.41(m, 2H),4.37(dd,J＝4.2,1.0Hz,1H),4.11–4.05(m,1H).MS(EI,m/z):395(M++1).
实施例10：合成化合物9
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-(吡啶-4- 基)氨基甲酸酯)(9)
Figure BDA0003126634840000222
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.92(s,1H),8.51(dd,J＝6.4,1.4Hz,1H), 7.41(d,J＝6.1Hz,1H),5.96(d,J＝2.3Hz,1H),5.58(d,J＝6.8Hz,1H),5.02–4.96(m,1H),4.55–4.49(m, 2H),4.33(dd,J＝4.6,1.8Hz,1H),4.13–4.08(m,1H).MS(EI,m/z):380(M++1).
实施例11：合成化合物10
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-(吡啶-3- 基)氨基甲酸酯)(10)
Figure BDA0003126634840000223
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.93–8.88(m,2H),8.31–8.25(m,2H),7.41 (dd,J＝7.8,1.9Hz,1H),5.85(d,J＝2.9Hz,1H),5.52(d,J＝6.1Hz,1H),5.02–4.94(m,1H),4.55–4.41(m, 2H),4.33(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),4.12–4.05(m,1H).MS(EI,m/z):380(M++1).
实施例12：合成化合物11
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-(吡啶-2- 基)氨基甲酸酯)(2)
Figure BDA0003126634840000231
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.91(s,1H),8.25(d,J＝6.4Hz,1H),7.79– 7.73(m,2H),7.14(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),5.90(d,J＝2.1Hz,1H),5.54(d,J＝6.6Hz,1H),5.02–4.94(m,1H), 4.57–4.48(m,2H),4.32(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),4.10–4.01(m,1H).MS(EI,m/z):380(M++1).
实施例13：合成化合物12
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-(4-氰基 苯基)氨基甲酸酯)(12)
Figure BDA0003126634840000232
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.96(s,1H),7.89(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H), 7.63(d,J＝6.1Hz,1H),5.94(d,J＝2.2Hz,1H),5.54(d,J＝6.9Hz,1H),5.03–4.95(m,1H),4.59–4.48(m, 2H),4.30(dd,J＝4.4,1.1Hz,1H),4.13–4.08(m,1H).MS(EI,m/z):404(M++1).
实施例14：合成化合物13
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-(4-氨基 苯基)氨基甲酸酯)(13)
Figure BDA0003126634840000233
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.96(s,1H),7.34(dd,J＝12.4,4.8Hz,1H), 6.47(d,J＝5.7Hz,1H),5.88(d,J＝2.9Hz,1H),5.50(d,J＝6.8Hz,1H),5.02–4.95(m,1H),4.57–4.49(m, 2H),4.31(dd,J＝4.6,1.8Hz,1H),4.09–4.03(m,1H).MS(EI,m/z):394(M++1).
实施例15：合成化合物14
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-(2,4,6-三 甲基苯基)氨基甲酸酯)(14)
Figure BDA0003126634840000241
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.97(s,1H),6.98(s,2H),5.95(d,J＝2.7Hz, 1H),5.58(d,J＝6.6Hz,1H),5.01–4.92(m,1H),4.58–4.47(m,2H),4.32(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),4.11–4.03 (m,1H),2.25–2.11(m,9H).MS(EI,m/z):421(M++1).
实施例16：合成化合物15
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-甲氨基 甲酸酯)(15)
Figure BDA0003126634840000242
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.91(s,1H),5.92(d,J＝2.6Hz,1H),5.52(d,J ＝6.8Hz,1H),5.00–4.96(m,1H),4.58–4.46(m,2H),4.37(dd,J＝4.9,1.7Hz,1H),4.10–4.04(m,1H),2.55(s, 3H).MS(EI,m/z):317(M++1).
实施例17：合成化合物16
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-异丙基 氨基甲酸酯)(16)
Figure BDA0003126634840000243
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.92(s,1H),5.94(d,J＝2.7Hz,1H),5.59(d,J ＝6.9Hz,1H),5.02–4.94(m,1H),4.54–4.45(m,2H),4.36(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),4.17–4.09(m,2H),1.19 (d,J＝2.6Hz,6H).MS(EI,m/z):345(M++1).
实施例18：合成化合物17
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-((S)-1-甲 基丙基)氨基甲酸酯)(17)
Figure BDA0003126634840000251
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.91(s,1H),5.96(d,J＝2.1Hz,1H),5.52(d,J ＝6.3Hz,1H),5.00–4.94(m,1H),4.55–4.47(m,2H),4.36(dd,J＝4.1,1.1Hz,1H),4.13–4.07(m,2H),1.65– 1.61(m,2H),1.22(d,J＝2.1Hz,3H),0.91(t,J＝1.4Hz,3H).MS(EI,m/z):359(M++1).
实施例19：合成化合物18
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-丙基氨 基甲酸酯)(18)
Figure BDA0003126634840000252
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.94(s,1H),5.91(d,J＝2.2Hz,1H),5.55(d,J ＝6.9Hz,1H),5.02–4.95(m,1H),4.56–4.48(m,2H),4.33(dd,J＝4.6,1.5Hz,1H),4.10–4.06(m,1H),3.12 (dt,J＝6.3,1.3Hz,2H),1.44–1.38(m,2H),0.91(t,J＝2.2Hz,3H).MS(EI,m/z):345(M++1).
实施例20：合成化合物19
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-(1-乙基 丙基)氨基甲酸酯)(19)
Figure BDA0003126634840000253
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.92(s,1H),5.96(d,J＝2.5Hz,1H),5.59(d,J ＝6.1Hz,1H),5.05–4.99(m,1H),4.52–4.44(m,2H),4.32(dd,J＝4.2,1.1Hz,1H),4.10–4.02(m,1H),3.44– 3.38(m,1H),1.52–1.45(m,4H),0.99(t,J＝3.4Hz,6H).MS(EI,m/z):373(M++1).
实施例21：合成化合物20
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-(2-甲基 丙基)氨基甲酸酯)(20)
Figure BDA0003126634840000261
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.89(s,1H),5.91(d,J＝2.5Hz,1H),5.56(d,J ＝6.4Hz,1H),5.06–4.98(m,1H),4.55–4.41(m,2H),4.35(dd,J＝4.6,1.5Hz,1H),4.13–4.05(m,1H),2.45– 2.39(m,3H),0.95(d,J＝2.4Hz,6H).MS(EI,m/z):359(M++1).
实施例22：合成化合物21
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-(2-乙基 丁基)氨基甲酸酯)(21)
Figure BDA0003126634840000262
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.92(s,1H),5.96(d,J＝2.7Hz,1H),5.60(d,J ＝6.8Hz,1H),5.02–4.94(m,1H),4.55–4.48(m,2H),4.33(dd,J＝4.6,1.5Hz,1H),4.12–4.08(m,1H),2.87 (dd,J＝5.4.1.3Hz,2H),1.84–1.77(m,1H),1.19–1.11(m,4H),0.95(t,J＝2.1Hz,6H).MS(EI,m/z):387 (M++1).
实施例23：合成化合物22
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-(2-丙基 戊基)氨基甲酸酯)(22)
Figure BDA0003126634840000263
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.92(s,1H),5.94(d,J＝2.8Hz,1H),5.59(d,J ＝6.3Hz,1H),5.03–4.94(m,1H),4.55–4.44(m,2H),4.36(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),4.10–4.04(m,1H),2.87 (dd,J＝6.5,14Hz,2H),1.93–1.89(m,1H),1.28–1.19(m,8H),0.87(t,J＝3.0Hz,6H).MS(EI,m/z):415 (M++1).
实施例24：合成化合物23
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-(2-丁基 己基)氨基甲酸酯)(23)
Figure BDA0003126634840000271
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.95(s,1H),5.92(d,J＝2.3Hz,1H),5.55(d,J ＝6.4Hz,1H),5.04–4.92(m,1H),4.52–4.45(m,2H),4.37(dd,J＝4.6,1.2Hz,1H),4.19–4.09(m,1H),2.90– 2.85(m,2H),1.91–1.84(m,1H),1.25–1.14(m,12H),0.88(t,J＝3.1Hz,6H).MS(EI,m/z):443(M++1).
实施例25：合成化合物24
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-((R)-1-甲 基丙基)氨基甲酸酯)(24)
Figure BDA0003126634840000272
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.95(s,1H),5.91(d,J＝2.6Hz,1H),5.54(d,J ＝6.5Hz,1H),5.02–4.91(m,1H),4.55–4.44(m,2H),4.31(dd,J＝4.5,1.1Hz,1H),4.16–4.03(m,2H),1.66– 1.60(m,2H),1.22(d,J＝4.1Hz,3H),0.89(t,J＝2.1Hz,3H).MS(EI,m/z):359(M++1).
实施例26：合成化合物25
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-((S)-1,2- 二甲基丙基)氨基甲酸酯)(25)
Figure BDA0003126634840000281
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.94(s,1H),5.93(d,J＝2.6Hz,1H),5.55(d,J ＝6.5Hz,1H),5.02–4.91(m,1H),4.55–4.43(m,2H),4.34(dd,J＝4.5,1.7Hz,1H),4.12–4.01(m,1H),3.50– 3.42(m,1H),2.21(dt,J＝6.3,1.8Hz,1H),1.19(t,J＝2.4Hz,3H),0.92–0.85(m,6H).MS(EI,m/z):373 (M++1).
实施例27：合成化合物26
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-((S)-1-甲 基-2-乙基丁基)氨基甲酸酯)(26)
Figure BDA0003126634840000282
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.97(s,1H),5.95(d,J＝2.7Hz,1H),5.58(d,J ＝6.6Hz,1H),5.01–4.92(m,1H),4.58–4.47(m,2H),4.32(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),4.11–4.03(m,1H),3.52– 3.45(m,1H),1.98–1.91(m,1H),1.54–1.48(m,2H),1.19–0.99(m,9H).MS(EI,m/z):401(M++1).
实施例28：合成化合物27
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-((S)-1-甲 基-2-丙基戊基)氨基甲酸酯)(27)
Figure BDA0003126634840000283
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.99(s,1H),5.92(d,J＝2.6Hz,1H),5.53(d,J ＝6.4Hz,1H),5.03–4.92(m,1H),4.58–4.46(m,2H),4.30(dd,J＝4.8,1.3Hz,1H),4.15–4.08(m,1H),3.51– 3.45(m,1H),1.42–1.28(m,8H),1.21–1.14(m,4H),0.91(t,J＝2.5Hz,6H).MS(EI,m/z):429(M++1).
实施例29：合成化合物28
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-((S)-1-甲 基-2-丁基己基)氨基甲酸酯)(28)
Figure BDA0003126634840000291
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.96(s,1H),5.92(d,J＝2.5Hz,1H),5.52(d,J ＝6.5Hz,1H),5.07–4.94(m,1H),4.52–4.44(m,2H),4.35(dd,J＝4.7,1.8Hz,1H),4.12–4.06(m,1H),3.15– 3.09(m,1H),1.80–1.73(m,1H),1.23–1.12(m,15H),0.93(t,J＝1.8Hz,6H).MS(EI,m/z):457(M++1).
实施例30：合成化合物29
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-((S)-1-甲 基甲酸异丙酯)氨基甲酸酯)(29)
Figure BDA0003126634840000292
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.94(s,1H),5.92(d,J＝2.5Hz,1H),5.56(d,J ＝6.5Hz,1H),5.00–4.92(m,2H),4.55–4.46(m,2H),4.35–4.30(m,2H),4.11–4.03(m,1H),1.44(d,J＝2.3 Hz,3H),1.20(d,J＝1.8Hz,6H).MS(EI,m/z):417(M++1).
实施例31：合成化合物30
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-((S)-1-甲 基甲酸-2-乙基丁基酯)氨基甲酸酯)(30)
Figure BDA0003126634840000293
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.93(s,1H),5.90(d,J＝2.5Hz,1H),5.55(d,J ＝6.2Hz,1H),5.03–4.95(m,1H),4.55–4.46(m,H),4.35–4.30(m,3H),4.12–4.07(m,1H),1.88–1.82(m, 1H),1.44(d,J＝2.3Hz,3H),1.19–1.01(m,10H).MS(EI,m/z):459(M++1).
实施例32：合成化合物31
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-((S)-1-甲 基甲酸2-丙基戊基酯)氨基甲酸酯)(31)
Figure BDA0003126634840000301
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.93(s,1H),5.93(d,J＝2.7Hz,1H),5.55(d,J ＝6.0Hz,1H),5.04–4.95(m,1H),4.52–4.41(m,2H),4.37–4.28(m,3H),4.11–4.04(m,1H),1.85–1.80(m, 1H),1.44(d,J＝2.3Hz,3H),1.25–1.17(m,8H),0.93(t,J＝2.1Hz,6H).MS(EI,m/z):487(M++1).
实施例33：合成化合物32
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-((S)-1-甲 基甲酸2-丁基己基酯)氨基甲酸酯)(29)
Figure BDA0003126634840000302
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.90(s,1H),5.93(d,J＝2.4Hz,1H),5.57(d,J ＝6.8Hz,1H),5.02–4.94(m,1H),4.56–4.48(m,2H),4.32–4.24(m,3H),4.05–4.00(m,1H),1.90–1.84(m, 1H),1.44(d,J＝2.3Hz,3H),1.27–1.14(m,12H),0.84(t,J＝2.4Hz,6H).MS(EI,m/z):515(M++1).
实施例34：合成化合物33
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-((S)-1-甲 基甲酸异丁酯)氨基甲酸酯)(33)
Figure BDA0003126634840000303
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.92(s,1H),5.90(d,J＝2.2Hz,1H),5.51(d,J ＝6.4Hz,1H),4.95–4.91(m,1H),4.54–4.45(m,2H),4.31–4.24(m,2H),4.10–4.01(m,2H),1.97–1.93(m, 1H),1.44(d,J＝2.3Hz,3H),1.00(t,J＝3.1Hz,6H).MS(EI,m/z):431(M++1).
实施例35：合成化合物34
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-环丙基 氨基甲酸酯)(34)
Figure BDA0003126634840000311
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.91(s,1H),5.92(d,J＝2.6Hz,1H),5.52(d,J ＝6.8Hz,1H),5.00–4.96(m,1H),4.58–4.46(m,2H),4.37(dd,J＝4.9,1.7Hz,1H),4.10–4.04(m,1H),2.75– 2.68(m,1H),0.89–0.81(m,2H),0.61–0.54(m,2H).MS(EI,m/z):343(M++1).
实施例36：合成化合物35
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-环丁基 氨基甲酸酯)(35)
Figure BDA0003126634840000312
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.95(s,1H),5.94(d,J＝2.4Hz,1H),5.57(d,J ＝6.3Hz,1H),5.01–4.95(m,1H),4.54–4.42(m,2H),4.34(dd,J＝4.2,1.1Hz,1H),4.14–4.08(m,2H),2.05– 1.97(m,2H),1.72–1.62(m,4H).MS(EI,m/z):357(M++1).
实施例37：合成化合物36
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-环戊基 氨基甲酸酯)(36)
Figure BDA0003126634840000313
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.95(s,1H),5.89(d,J＝2.7Hz,1H),5.58(d,J ＝6.9Hz,1H),5.07–4.99(m,1H),4.54–4.43(m,2H),4.35(dd,J＝4.5,1.3Hz,1H),4.12–4.07(m,1H),3.62–3.54(m,1H),1.80–1.72(m,4H),1.65–1.60(m,4H).MS(EI,m/z):371(M++1).
实施例38：合成化合物37
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-环己基 氨基甲酸酯)(37)
Figure BDA0003126634840000321
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.97(s,1H),5.98(d,J＝2.9Hz,1H),5.57(d,J ＝6.4Hz,1H),5.06–4.99(m,1H),4.57–4.47(m,2H),4.35(dd,J＝4.2,1.0Hz,1H),4.17–4.12(m,1H),3.52– 3.46(m,1H),1.77–1.72(m,2H),1.49–1.40(m,4H),1.20–1.11(m,4H).MS(EI,m/z):385(M++1).
实施例39：合成化合物38
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-(哌啶-4- 基)氨基甲酸酯)(38)
Figure BDA0003126634840000322
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.94(s,1H),5.93(d,J＝2.7Hz,1H),5.55(d,J ＝6.4Hz,1H),5.02–4.96(m,1H),4.54–4.47(m,2H),4.32(dd,J＝4.2,1.0Hz,1H),4.12–4.07(m,1H),3.66– 3.59(m,1H),2.89–2.81(m,4H),1.74–1.62(m,4H).MS(EI,m/z):386(M++1).
实施例40：合成化合物39
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-(吡喃-4- 基)氨基甲酸酯)(39)
Figure BDA0003126634840000323
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.96(s,1H),5.95(d,J＝2.6Hz,1H),5.52(d,J ＝6.8Hz,1H),5.02–4.98(m,1H),4.54–4.46(m,2H),4.35(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),4.11–4.07(m,1H),3.71– 3.62(m,3H),3.55–3.49(m,2H),1.90–1.79(m,4H).MS(EI,m/z):387(M++1).
实施例41：合成化合物40
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-(N-甲基 哌啶-4-基)氨基甲酸酯)(40)
Figure BDA0003126634840000331
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.94(s,1H),5.92(d,J＝2.6Hz,1H),5.57(d,J ＝7.2Hz,1H),5.04–4.95(m,1H),4.54–4.42(m,2H),4.35(dd,J＝4.6,1.2Hz,1H),4.17–4.09(m,1H),3.59– 3.54(m,1H),2.50–2.42(m,4H),2.11(s,3H),1.85–1.80(m,2H),1.55–1.51(m,2H).MS(EI,m/z):400 (M++1).
实施例42：合成化合物41
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-(N-叔丁 氧羰基哌啶-4-基)氨基甲酸酯)(41)
Figure BDA0003126634840000332
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.98(s,1H),5.97(d,J＝2.9Hz,1H),5.55(d,J ＝6.8Hz,1H),5.04–4.99(m,1H),4.58–4.49(m,2H),4.39(dd,J＝4.6,1.4Hz,1H),4.17–4.11(m,1H),3.61– 3.53(m,5H),2.00–1.93(m,2H),1.71–1.66(m,2H),1.48(s,9H).MS(EI,m/z):486(M++1).
实施例43：合成化合物42
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-环戊基 甲氨基甲酸酯)(42)
Figure BDA0003126634840000333
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.97(s,1H),5.91(d,J＝2.7Hz,1H),5.52(d,J ＝6.1Hz,1H),5.05–4.98(m,1H),4.54–4.49(m,2H),4.35(dd,J＝4.4,1.1Hz,1H),4.08–4.03(m,1H),2.78 (d,J＝2.5Hz,2H),2.10–2.01(m,3H),1.75–1.69(m,2H),1.61–1.54(m,4H).MS(EI,m/z):385(M++1).
实施例44：合成化合物43
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-吡咯甲 酸酯)(43)
Figure BDA0003126634840000341
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.92(s,1H),5.94(d,J＝2.4Hz,1H),5.57(d,J ＝6.4Hz,1H),5.05–4.97(m,1H),4.57–4.44(m,2H),4.35(dd,J＝4.7,1.3Hz,1H),4.14–4.08(m,1H),3.35– 3.24(m,4H),1.90–1.82(m,4H).MS(EI,m/z):357(M++1).
实施例45：合成化合物44
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-(哌啶-1- 基)甲酸酯)(44)
Figure BDA0003126634840000342
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.88(s,1H),5.90(d,J＝2.1Hz,1H),5.48(d,J ＝6.6Hz,1H),4.97–4.91(m,1H),4.58–4.46(m,2H),4.29(dd,J＝4.4,1.0Hz,1H),4.14–4.09(m,1H),3.89– 3.81(m,4H),1.77–1.68(m,4H),1.55–1.47(m,2H).MS(EI,m/z):371(M++1).
实施例46：合成化合物45
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-环己基 甲氨基甲酸酯)(45)
Figure BDA0003126634840000343
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.91(s,1H),5.92(d,J＝2.6Hz,1H),5.54(d,J ＝6.7Hz,1H),5.00–4.91(m,1H),4.57–4.45(m,2H),4.32(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),4.09–4.04(m,1H),2.85– 2.81(m,2H),2.00–1.94(m,1H),1.61–1.54(m,4H),1.42–1.35(m,6H),.MS(EI,m/z):399(M++1).
实施例47：合成化合物46
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-((S)-1-甲 基苄基)氨基甲酸酯)(46)
Figure BDA0003126634840000351
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.93(s,1H),7.33–7.20(m,5H),5.91(d,J＝ 2.5Hz,1H),5.54(d,J＝6.3Hz,1H),5.03–4.94(m,2H),4.56–4.48(m,2H),4.33(dd,J＝4.4,1.2Hz,1H),4.13 –4.08(m,1H),1.45(d,J＝2.3Hz,3H).MS(EI,m/z):407(M++1).
实施例48：合成化合物47
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-((S)-1-甲 基萘甲基)氨基甲酸酯)(47)
Figure BDA0003126634840000352
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.91(s,1H),7.91–7.84(m,3H),7.64–7.54 (m,4H)5.90(d,J＝2.6Hz,1H),5.57(d,J＝6.8Hz,1H),5.04–4.97(m,2H),4.54–4.47(m,2H),4.35(dd,J＝ 4.9,1.6Hz,1H),4.11–4.04(m,1H),1.56(d,J＝3.4Hz,3H).MS(EI,m/z):457(M++1).
实施例49：合成化合物48
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-((S)-1-甲 基环己基甲基)氨基甲酸酯)(48)
Figure BDA0003126634840000353
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.97(s,1H),5.94(d,J＝2.5Hz,1H),5.55(d,J ＝6.4Hz,1H),5.00–4.94(m,1H),4.55–4.41(m,2H),4.35(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),4.11–4.05(m,1H),3.49– 3.41(m,1H),1.76–1.70(m,3H),1.51–1.43(m,6H),1.35–1.29(m,2H).MS(EI,m/z):413(M++1).
实施例50：合成化合物49
甲基(((((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2- 基)甲氧基)苯氧基磷酰基)-L-丙氨酸酯(49)
Figure BDA0003126634840000361
合成方法如实施例2。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.97(s,1H),7.42–7.35(m,2H),7.22–7.14 (m,3H),5.94(d,J＝2.5Hz,1H),5.55(d,J＝6.4Hz,1H),5.00–4.94(m,2H),4.55–4.41(m,2H),4.35(dd,J＝ 4.7,1.7Hz,1H),4.11–4.05(m,1H),3.57(q,J＝4.1Hz,1H),3.41(s,3H),1.24–1.16(m,3H).MS(EI,m/z): 501(M++1).
实施例51：合成化合物50
1-乙基丙基(((((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋 喃-2-基)甲氧基)苯氧基磷酰基)-L-丙氨酸酯(50)
Figure BDA0003126634840000362
合成方法如实施例2。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.93(s,1H),7.42–7.34(m,2H),7.26–7.17 (m,3H),5.94(d,J＝2.6Hz,1H),5.57(d,J＝6.5Hz,1H),5.03–4.97(m,2H),4.54–4.47(m,2H),4.34(dd,J＝ 4.5,1.3Hz,1H),4.15–4.03(m,1H),3.55(q,J＝4.1Hz,1H),4.93–4.88(m,1H),1.59–1.51(m,4H),1.26– 1.16(m,3H),0.96(t,J＝2.4Hz,6H).MS(EI,m/z):557(M++1).
实施例52：合成化合物51
2-乙基丁基(((((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋 喃-2-基)甲氧基)苯氧基磷酰基)-L-丙氨酸酯(51)
Figure BDA0003126634840000363
合成方法如实施例2。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.94(s,1H),7.48–7.39(m,2H),7.24–7.16 (m,3H),5.95(d,J＝2.5Hz,1H),5.57(d,J＝6.6Hz,1H),5.02–4.95(m,2H),4.57–4.46(m,2H),4.37(dd,J＝ 4.7,1.8Hz,1H),4.18–4.11(m,1H),3.52(q,J＝4.7Hz,1H),4.94–4.87(m,1H),1.90–1.85(m,1H),1.24– 1.16(m,7H),0.95(t,J＝3.5Hz,6H).MS(EI,m/z):571(M++1).
实施例53：合成化合物52
2-丙基戊基(((((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋 喃-2-基)甲氧基)苯氧基磷酰基)-L-丙氨酸酯(52)
Figure BDA0003126634840000371
合成方法如实施例2。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.95(s,1H),7.44–7.32(m,2H),7.26–7.17 (m,3H),5.98(d,J＝2.5Hz,1H),5.52(d,J＝6.7Hz,1H),5.04–4.95(m,2H),4.57–4.49(m,2H),4.36(dd,J＝ 4.8,1.6Hz,1H),4.11–4.06(m,1H),3.53(q,J＝4.4Hz,1H),4.97–4.93(m,1H),1.87–1.84(m,1H),1.24– 1.16(m,11H),1.00(t,J＝3.2Hz,6H).MS(EI,m/z):599(M++1).
实施例54：合成化合物53
2-丁基己基(((((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋 喃-2-基)甲氧基)苯氧基磷酰基)-L-丙氨酸酯(53)
Figure BDA0003126634840000372
合成方法如实施例2。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.93(s,1H),7.45–7.33(m,2H),7.25–7.16 (m,3H),5.95(d,J＝2.8Hz,1H),5.59(d,J＝6.4Hz,1H),5.03–4.96(m,2H),4.54–4.47(m,2H),4.33(dd,J＝ 4.5,1.3Hz,1H),4.13–4.05(m,1H),3.54(q,J＝4.3Hz,1H),4.96–4.93(m,1H),1.90–1.84(m,1H),1.24– 1.16(m,15H),0.94(t,J＝3.3Hz,6H).MS(EI,m/z):627(M++1).
实施例51：合成化合物50
异丙基(((((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2- 基)甲氧基)苯氧基磷酰基)-L-丙氨酸酯(54)
Figure BDA0003126634840000381
合成方法如实施例2。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.97(s,1H),5.94(d,J＝2.5Hz,1H),5.55(d,J ＝6.4Hz,1H),5.00–4.94(m,2H),4.55–4.41(m,2H),4.35(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),4.11–4.05(m,1H),3.57(q, J＝4.1Hz,1H),1.24–1.16(m,9H).MS(EI,m/z):553(M++1).
实施例56：合成化合物55
2-乙基丁基(((((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋 喃-2-基)甲氧基)苯氧基磷酰基)-L-丙氨酸酯(55)
Figure BDA0003126634840000382
合成方法如实施例2。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.94(s,1H),5.95(d,J＝2.5Hz,1H),5.57(d,J ＝6.6Hz,1H),5.02–4.95(m,2H),4.57–4.46(m,2H),4.37(dd,J＝4.7,1.8Hz,1H),4.18–4.11(m,1H),3.52(q, J＝4.7Hz,1H),4.94–4.87(m,1H),1.90–1.85(m,1H),1.24–1.16(m,7H),0.95(t,J＝3.5Hz,6H).MS(EI, m/z):495(M++1).
实施例57：合成化合物56
2-丙基戊基(((((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋 喃-2-基)甲氧基)苯氧基磷酰基)-L-丙氨酸酯(56)
Figure BDA0003126634840000383
合成方法如实施例2。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.95(s,1H),5.98(d,J＝2.5Hz,1H),5.52(d,J ＝6.7Hz,1H),5.04–4.95(m,2H),4.57–4.49(m,2H),4.36(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),4.11–4.06(m,1H),3.53(q, J＝4.4Hz,1H),4.97–4.93(m,1H),1.87–1.84(m,1H),1.24–1.16(m,11H),1.00(t,J＝3.2Hz,6H).MS(EI, m/z):523(M++1).
实施例58：合成化合物57
2-丁基己基(((((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋 喃-2-基)甲氧基)苯氧基磷酰基)-L-丙氨酸酯(57)
Figure BDA0003126634840000391
合成方法如实施例2。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.93(s,1H),5.95(d,J＝2.8Hz,1H),5.59(d,J ＝6.4Hz,1H),5.03–4.96(m,2H),4.54–4.47(m,2H),4.33(dd,J＝4.5,1.3Hz,1H),4.13–4.05(m,1H),3.54 (q,J＝4.3Hz,1H),4.96–4.93(m,1H),1.90–1.84(m,1H),1.24–1.16(m,15H),0.94(t,J＝3.3Hz,6H).MS (EI,m/z):551(M++1).
实施例59：合成化合物58
异丙基(((((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2- 基)甲氧基)苯氧基磷酰基)-L-丙氨酸酯(58)
Figure BDA0003126634840000392
合成方法如实施例2。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.97(s,1H),7.95–7.89(m,2H),7.62–7.51 (m,3H),7.20–7.14(m,2H),5.94(d,J＝2.5Hz,1H),5.55(d,J＝6.4Hz,1H),5.00–4.94(m,2H),4.55–4.41 (m,2H),4.35(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),4.11–4.05(m,1H),3.57(q,J＝4.1Hz,1H),1.24–1.16(m,9H).MS(EI, m/z):579(M++1).
实施例60：合成化合物59
2-乙基丁基(((((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋 喃-2-基)甲氧基)苯氧基磷酰基)-L-丙氨酸酯(59)
Figure BDA0003126634840000401
合成方法如实施例2。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.94(s,1H),7.96–7.88(m,2H),7.66–7.59 (m,3H),7.22–7.16(m,2H),5.95(d,J＝2.5Hz,1H),5.57(d,J＝6.6Hz,1H),5.02–4.95(m,2H),4.57–4.46 (m,2H),4.37(dd,J＝4.7,1.8Hz,1H),4.18–4.11(m,1H),3.52(q,J＝4.7Hz,1H),4.94–4.87(m,1H),1.90– 1.85(m,1H),1.24–1.16(m,7H),0.95(t,J＝3.5Hz,6H).MS(EI,m/z):621(M++1).
实施例61：合成化合物60
2-丙基戊基(((((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋 喃-2-基)甲氧基)苯氧基磷酰基)-L-丙氨酸酯(60)
Figure BDA0003126634840000402
合成方法如实施例2。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.95(s,1H),7.95–7.86(m,2H),7.67–7.58 (m,3H),7.25–7.17(m,2H),5.98(d,J＝2.5Hz,1H),5.52(d,J＝6.7Hz,1H),5.04–4.95(m,2H),4.57–4.49 (m,2H),4.36(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),4.11–4.06(m,1H),3.53(q,J＝4.4Hz,1H),4.97–4.93(m,1H),1.87– 1.84(m,1H),1.24–1.16(m,11H),1.00(t,J＝3.2Hz,6H).MS(EI,m/z):649(M++1).
实施例62：合成化合物61
2-丁基己基(((((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋 喃-2-基)甲氧基)苯氧基磷酰基)-L-丙氨酸酯(61)
Figure BDA0003126634840000403
合成方法如实施例2。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.93(s,1H),7.97–7.84(m,2H),7.65–7.58 (m,3H),7.25–7.18(m,2H),5.95(d,J＝2.8Hz,1H),5.59(d,J＝6.4Hz,1H),5.03–4.96(m,2H),4.54–4.47 (m,2H),4.33(dd,J＝4.5,1.3Hz,1H),4.13–4.05(m,1H),3.54(q,J＝4.3Hz,1H),4.96–4.93(m,1H),1.90– 1.84(m,1H),1.24–1.16(m,15H),0.94(t,J＝3.3Hz,6H).MS(EI,m/z):677(M++1).
实施例63：合成化合物62
异丙基(((((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2- 基)甲氧基)(2-(十六烷氧基)乙氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯(62)
Figure BDA0003126634840000411
合成方法如实施例2。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1):δ8.86(d,J＝4.4Hz,1H),6.15(d,J＝2.6Hz, 1H),5.67(d,J＝3.9Hz,1H),4.65–4.53(m,2H),4.35–4.22(m,5H),4.01–3.95(m,2H),3.75(t,J＝6.3Hz, 2H),3.57(dq,J＝8.5,1.5Hz,1H),3.33(t,J＝2.3Hz,2H),1.88–1.82(m,1H),1.22–1.10(m,31H),1.01(t,J＝ 1.9Hz,6H),0.71(t,J＝1.3Hz,3H).MS(EI,m/z):735(M++1).
实施例64：合成化合物63
2-甲基丙基(((((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋 喃-2-基)甲氧基)(2-(十六烷氧基)乙氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯(63)
Figure BDA0003126634840000412
合成方法如实施例2。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1):δ8.88(d,J＝4.4Hz,1H),6.14(d,J＝2.6Hz, 1H),5.67(d,J＝3.2Hz,1H),4.64–4.58(m,2H),4.35–4.21(m,5H),4.06–3.99(m,2H),3.74(t,J＝6.4Hz, 2H),3.53(dq,J＝8.5,1.5Hz,1H),3.37(t,J＝2.3Hz,2H),1.82–1.78(m,2H),1.22–1.10(m,31H),1.01(t,J＝ 1.9Hz,6H),0.71(t,J＝1.3Hz,3H).MS(EI,m/z):789(M++1).
实施例65：合成化合物65
2-丙基戊基(((((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋 喃-2-基)甲氧基)(2-(十六烷氧基)乙氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯(65)
Figure BDA0003126634840000421
合成方法如实施例2。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1):δ8.84(d,J＝4.2Hz,1H),6.16(d,J＝2.8Hz, 1H),5.68(d,J＝3.5Hz,1H),4.66–4.58(m,2H),4.34–4.26(m,5H),4.03–3.94(m,2H),3.76(t,J＝6.6Hz, 2H),3.52(dq,J＝8.6,1.5Hz,1H),3.36(t,J＝2.3Hz,2H),1.87–1.82(m,1H),1.32–1.25(m,4H),1.20–1.11 (m,31H),1.05(t,J＝1.9Hz,6H),0.72(t,J＝1.3Hz,3H).MS(EI,m/z):805(M++1).
实施例66：合成化合物66
2-戊基己基(((((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋 喃-2-基)甲氧基)(2-(十六烷氧基)乙氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯(66)
Figure BDA0003126634840000422
合成方法如实施例2。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1):δ8.86(d,J＝4.4Hz,1H),6.15(d,J＝2.6Hz, 1H),5.67(d,J＝3.9Hz,1H),4.65–4.53(m,2H),4.35–4.22(m,5H),4.01–3.95(m,2H),3.75(t,J＝6.3Hz, 2H),3.57(dq,J＝8.5,1.5Hz,1H),3.33(t,J＝2.3Hz,2H),1.88–1.82(m,1H),1.28–1.10(m,39H),1.01(t,J＝1.9Hz,6H),0.71(t,J＝1.3Hz,3H).MS(EI,m/z):833(M++1).
实施例67：合成化合物67
苯基(((((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2- 基)甲氧基)(2-(十六烷氧基)乙氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯(67)
Figure BDA0003126634840000431
合成方法如实施例2。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1):δ8.86(d,J＝4.6Hz,1H),7.25–7.14(m,5H), 6.12(d,J＝2.1Hz,1H),5.65(d,J＝3.6Hz,1H),4.67–4.55(m,2H),4.34–4.27(m,5H),4.05–3.98(m,2H), 3.77(t,J＝6.3Hz,2H),3.52(dq,J＝8.8,1.5Hz,1H),3.32(t,J＝2.3Hz,2H),1.25–1.11(m,27H),0.72(t,J＝ 1.3Hz,3H).MS(EI,m/z):698(M++1).
实施例68：合成化合物68
萘基(((((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2- 基)甲氧基)(2-(十六烷氧基)乙氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯(68)
Figure BDA0003126634840000432
合成方法如实施例2。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1):δ8.87(d,J＝4.2Hz,1H),7.77–7.65(m,4H), 7.32–7.24(m,3H),6.17(d,J＝2.7Hz,1H),5.62(d,J＝3.4Hz,1H),4.68–4.59(m,2H),4.34–4.22(m,5H), 4.06–3.98(m,2H),3.71(t,J＝6.4Hz,2H),3.59(dq,J＝8.6,1.2Hz,1H),3.36(t,J＝2.3Hz,2H),1.22–1.10(m, 27H),0.71(t,J＝1.3Hz,3H).MS(EI,m/z):748(M++1).
实施例69：合成化合物69
异丙基((4aR，6R，7R，7aS)-7-羟基-6-((4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-氧化四氢-4H- 呋喃[3,2-d][1,3,2]二氧杂膦-L-丙氨酸(69)
Figure BDA0003126634840000441
合成方法如实施例2。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1):δ8.89(d,J＝4.0Hz,1H),6.00(d,J＝2.8Hz, 1H),5.59(d,J＝3.5Hz,1H),4.96-4.91(m,1H),4.45–4.34(m,4H),3.81–3.72(m,2H),1.25–1.15(m,9H). MS(EI,m/z):435(M++1).
实施例70：合成化合物70
2-甲基丙基((4aR，6R，7R，7aS)-7-羟基-6-((4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-氧化四氢 -4H-呋喃[3,2-d][1,3,2]二氧杂膦-L-丙氨酸(70)
Figure BDA0003126634840000442
合成方法如实施例2。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1):δ8.87(d,J＝4.8Hz,1H),6.01(d,J＝2.4Hz, 1H),5.55(d,J＝3.2Hz,1H),4.97-4.91(m,1H),4.45–4.34(m,4H),3.81–3.72(m,3H),1.95–1.89(m,1H), 1.25–1.15(m,9H).MS(EI,m/z):449(M++1).
实施例71：合成化合物71
2-乙基丁基((4aR，6R，7R，7aS)-7-羟基-6-((4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-氧化四氢 -4H-呋喃[3,2-d][1,3,2]二氧杂膦-L-丙氨酸(71)
Figure BDA0003126634840000451
合成方法如实施例2。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1):δ8.88(d,J＝4.2Hz,1H),6.05(d,J＝2.4Hz, 1H),5.48(d,J＝3.8Hz,1H),4.91-4.85(m,1H),4.47–4.38(m,5H),3.83–3.78(m,2H),1.92–1.84(m,1H), 1.23–1.11(m,7H),0.95(t,J＝3.4Hz,6H).MS(EI,m/z):477(M++1).
实施例72：合成化合物72
2-丙基戊基((4aR，6R，7R，7aS)-7-羟基-6-((4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-氧化四氢 -4H-呋喃[3,2-d][1,3,2]二氧杂膦-L-丙氨酸(72)
Figure BDA0003126634840000452
合成方法如实施例2。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1):δ8.82(d,J＝4.1Hz,1H),6.01(d,J＝2.5Hz, 1H),5.54(d,J＝3.5Hz,1H),4.95-4.90(m,1H),4.44–4.33(m,5H),3.82–3.77(m,2H),1.89–1.83(m,1H), 1.23–1.12(m,11H),0.88(t,J＝3.6Hz,6H).MS(EI,m/z):505(M++1).
实施例73：合成化合物73
2-戊基庚基((4aR，6R，7R，7aS)-7-羟基-6-((4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-氧化四氢 -4H-呋喃[3,2-d][1,3,2]二氧杂膦-L-丙氨酸(70)
Figure BDA0003126634840000461
合成方法如实施例2。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1):δ8.83(d,J＝4.4Hz,1H),6.06(d,J＝2.7Hz, 1H),5.58(d,J＝3.5Hz,1H),4.95-4.91(m,1H),4.42–4.33(m,5H),3.83–3.76(m,2H),1.87–1.84(m,1H), 1.23–1.10(m,15H),0.89(t,J＝3.4Hz,6H).MS(EI,m/z):561(M++1).
实施例74：合成化合物74
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-苯基氨 基硫代甲酸酯)(74)
Figure BDA0003126634840000462
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1):δ7.54–7.46(m,3H),7.35–7.28(m,2H),7.08 (tt,J＝7.0,1.2Hz,1H),6.36(d,J＝7.3Hz,1H),5.92(ddt,J＝6.9,1.7,0.7Hz,1H),4.33–4.26(m,1H),4.29– 4.16(m,3H),4.05(dtt,J＝8.0,4.4,0.8Hz,1H).MS(EI,m/z):395(M++1).
实施例75：合成化合物75
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-(4-氟苯 基)氨基硫代甲酸酯)(75)
Figure BDA0003126634840000463
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.34(s,1H),7.53(dd,J＝7.4,1.5Hz,1H), 7.34(ddt,J＝6.7,5.3,1.7Hz,2H),7.13–7.08(m,2H),6.35(d,J＝7.3Hz,1H),5.86(ddt,J＝7.3,1.5,0.8Hz, 1H),5.00(d,J＝5.0Hz,1H),4.51(d,J＝5.3Hz,1H),4.35–4.16(m,4H),4.07(dtt,J＝7.8,4.4,0.8Hz,1H).MS (EI,m/z):413(M++1).
实施例75：合成化合物75
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-(3-氟苯 基)氨基硫代甲酸酯)(3)
Figure BDA0003126634840000471
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.97(s,1H),7.70(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H), 7.35–7.25(m,2H),7.02–6.96(m,1H),6.25(d,J＝7.0Hz,1H),5.55(d,J＝6.6Hz,1H),5.07–4.99(m,1H), 4.55–4.45(m,3H),4.26–4.18(m,1H).MS(EI,m/z):413(M++1).
实施例77：合成化合物77
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-(2-氟苯 基)氨基硫代甲酸酯)(77)
Figure BDA0003126634840000472
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.87(s,1H),7.72(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H), 7.47–7.32(m,2H),7.05–6.99(m,1H),6.28(d,J＝6.6Hz,1H),5.54(d,J＝6.0Hz,1H),5.12–5.06(m,1H), 4.57–4.42(m,3H),4.27–4.15(m,1H).MS(EI,m/z):413(M++1).
实施例78：合成化合物78
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-(4-三氟 甲基苯基)氨基硫代甲酸酯)(78)
Figure BDA0003126634840000473
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.90(s,1H),7.60(dd,J＝7.9,2.3Hz,1H), 7.45(d,J＝7.1Hz,1H),6.01(d,J＝2.5Hz,1H),5.54(d,J＝6.1Hz,1H),5.05–4.97(m,1H),4.58–4.48(m, 2H),4.38(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H),4.10–4.01(m,1H).MS(EI,m/z):463(M++1).
实施例79：合成化合物79
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-(4-甲氧 基苯基)氨基硫代甲酸酯)(79)
Figure BDA0003126634840000481
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.90(s,1H),7.43(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H), 7.00(d,J＝6.7Hz,1H),5.95(d,J＝2.6Hz,1H),5.58(d,J＝6.6Hz,1H),5.01–4.92(m,1H),4.57–4.48(m, 2H),4.32(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),4.15–4.03(m,1H),3.87(s,3H).MS(EI,m/z):425(M++1).
实施例80：合成化合物80
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-(4-甲基 苯基)氨基硫代甲酸酯)(80)
Figure BDA0003126634840000482
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.95(s,1H),7.40(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H), 7.35(d,J＝6.5Hz,1H),5.86(d,J＝2.7Hz,1H),5.55(d,J＝6.8Hz,1H),5.02–4.95(m,1H),4.59–4.47(m, 2H),4.31(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),4.13–4.06(m,1H),2.32(s,3H).MS(EI,m/z):409(M++1).
实施例81：合成化合物81
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-(4-羟基 苯基)氨基硫代甲酸酯)(81)
Figure BDA0003126634840000483
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.92(s,1H),7.45(dd,J＝7.9,2.2Hz,1H), 6.74(d,J＝6.1Hz,1H),5.91(d,J＝2.8Hz,1H),5.57(d,J＝6.1Hz,1H),4.99–4.95(m,1H),4.52–4.45(m, 2H),4.31(dd,J＝4.2,1.2Hz,1H),4.11–4.05(m,1H).MS(EI,m/z):411(M++1).
实施例82：合成化合物82
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-(吡啶-4- 基)氨基硫代甲酸酯)(82)
Figure BDA0003126634840000491
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.92(s,1H),8.51(dd,J＝6.4,1.4Hz,1H), 7.41(d,J＝6.2Hz,1H),5.94(d,J＝2.5Hz,1H),5.58(d,J＝6.8Hz,1H),5.05–4.99(m,1H),4.55–4.49(m, 2H),4.34(dd,J＝4.6,1.8Hz,1H),4.13–4.06(m,1H).MS(EI,m/z):396(M++1).
实施例83：合成化合物83
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-(吡啶-3- 基)氨基硫代甲酸酯)(83)
Figure BDA0003126634840000492
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.93–8.86(m,2H),8.31–8.25(m,2H),7.45 (dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),5.83(d,J＝2.5Hz,1H),5.50(d,J＝6.2Hz,1H),5.00–4.91(m,1H),4.55–4.41(m, 2H),4.33(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),4.12–4.02(m,1H).MS(EI,m/z):396(M++1).
实施例84：合成化合物84
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-(吡啶-2- 基)氨基硫代甲酸酯)(84)
Figure BDA0003126634840000493
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.95(s,1H),8.22(d,J＝6.4Hz,1H),7.82– 7.75(m,2H),7.10(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),5.90(d,J＝2.5Hz,1H),5.54(d,J＝6.7Hz,1H),5.02–4.94(m,1H), 4.57–4.44(m,2H),4.32(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),4.11–4.03(m,1H).MS(EI,m/z):396(M++1).
实施例85：合成化合物85
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-(4-氰基 苯基)氨基硫代甲酸酯)(85)
Figure BDA0003126634840000501
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.94(s,1H),7.85(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H), 7.60(d,J＝6.1Hz,1H),5.97(d,J＝2.5Hz,1H),5.51(d,J＝6.4Hz,1H),5.02–4.94(m,1H),4.57–4.46(m, 2H),4.31(dd,J＝4.7,1.2Hz,1H),4.14–4.08(m,1H).MS(EI,m/z):420(M++1).
实施例86：合成化合物86
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-(4-氨基 苯基)氨基硫代甲酸酯)(86)
Figure BDA0003126634840000502
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.96(s,1H),7.34(dd,J＝12.5,4.5Hz,1H), 6.47(d,J＝5.4Hz,1H),5.82(d,J＝2.5Hz,1H),5.51(d,J＝6.8Hz,1H),5.07–4.96(m,1H),4.55–4.47(m, 2H),4.31(dd,J＝4.5,1.7Hz,1H),4.09–4.03(m,1H).MS(EI,m/z):410(M++1).
实施例87：合成化合物87
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-(2,4,6-三 甲基苯基)氨基硫代甲酸酯)(87)
Figure BDA0003126634840000503
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.97(s,1H),6.98(s,2H),5.95(d,J＝2.5Hz, 1H),5.57(d,J＝6.9Hz,1H),5.05–4.93(m,1H),4.53–4.47(m,2H),4.32(dd,J＝4.3,1.7Hz,1H),4.11–4.02 (m,1H),2.27–2.16(m,9H).MS(EI,m/z):437(M++1).
实施例88：合成化合物88
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-甲氨基 甲酸酯)(88)
Figure BDA0003126634840000511
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.90(s,1H),5.97(d,J＝2.3Hz,1H),5.53(d,J ＝6.4Hz,1H),5.01–4.95(m,1H),4.54–4.43(m,2H),4.37(dd,J＝4.4,1.1Hz,1H),4.12–4.08(m,1H),2.57(s, 3H).MS(EI,m/z):331(M++1).
实施例89：合成化合物89
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-异丙基 氨基硫代甲酸酯)(89)
Figure BDA0003126634840000512
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.93(s,1H),5.92(d,J＝2.4Hz,1H),5.59(d,J ＝6.9Hz,1H),5.02–4.94(m,1H),4.54–4.45(m,2H),4.37(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),4.14–4.09(m,2H),1.12 (d,J＝2.8Hz,6H).MS(EI,m/z):361(M++1).
实施例90：合成化合物90
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-((S)-1-甲 基丙基)氨基硫代甲酸酯)(90)
Figure BDA0003126634840000513
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.81(s,1H),5.92(d,J＝2.1Hz,1H),5.50(d,J ＝6.3Hz,1H),5.00–4.94(m,1H),4.55–4.47(m,2H),4.36(dd,J＝4.5,1.3Hz,1H),4.14–4.07(m,2H),1.64– 1.60(m,2H),1.23(d,J＝2.1Hz,3H),0.91(t,J＝1.4Hz,3H).MS(EI,m/z):375(M++1).
实施例91：合成化合物91
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-丙基氨 基甲酸酯)(91)
Figure BDA0003126634840000521
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.94(s,1H),5.90(d,J＝2.2Hz,1H),5.55(d,J ＝6.7Hz,1H),5.03–4.93(m,1H),4.54–4.47(m,2H),4.33(dd,J＝4.6,1.3Hz,1H),4.10–4.00(m,1H),3.11 (dt,J＝6.8,1.3Hz,2H),1.44–1.37(m,2H),0.92(t,J＝2.4Hz,3H).MS(EI,m/z):361(M++1).
实施例92：合成化合物92
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-(1-乙基 丙基)氨基硫代甲酸酯)(92)
Figure BDA0003126634840000522
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.94(s,1H),5.93(d,J＝2.4Hz,1H),5.54(d,J ＝6.4Hz,1H),5.06–4.94(m,1H),4.57–4.43(m,2H),4.37(dd,J＝4.2,1.2Hz,1H),4.11–4.04(m,1H),3.46– 3.39(m,1H),1.50–1.44(m,4H),0.99(t,J＝3.2Hz,6H).MS(EI,m/z):389(M++1).
实施例93：合成化合物93
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-(2-甲基 丙基)氨基硫代甲酸酯)(93)
Figure BDA0003126634840000523
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.84(s,1H),5.88(d,J＝2.2Hz,1H),5.50(d,J ＝6.5Hz,1H),5.06–4.98(m,1H),4.55–4.41(m,2H),4.35(dd,J＝4.6,1.5Hz,1H),4.14–4.05(m,1H),2.45– 2.37(m,3H),0.93(d,J＝2.5Hz,6H).MS(EI,m/z):375(M++1).
实施例94：合成化合物94
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-(2-乙基 丁基)氨基硫代甲酸酯)(94)
Figure BDA0003126634840000531
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.92(s,1H),5.97(d,J＝2.3Hz,1H),5.60(d,J ＝6.7Hz,1H),5.02–4.94(m,1H),4.45–4.40(m,2H),4.33(dd,J＝4.4,1.2Hz,1H),4.10–4.04(m,1H),2.87 (dd,J＝5.0.1.3Hz,2H),1.84–1.77(m,1H),1.18–1.12(m,4H),0.99(t,J＝2.1Hz,6H).MS(EI,m/z):403 (M++1).
实施例95：合成化合物95
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-(2-丙基 戊基)氨基硫代甲酸酯)(95)
Figure BDA0003126634840000532
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.97(s,1H),5.92(d,J＝2.8Hz,1H),5.54(d,J ＝6.4Hz,1H),5.03–4.93(m,1H),4.56–4.44(m,2H),4.36(dd,J＝4.9,1.4Hz,1H),4.10–4.05(m,1H),2.87 (dd,J＝6.3,1.4Hz,2H),1.93–1.89(m,1H),1.24–1.15(m,8H),0.87(t,J＝3.0Hz,6H).MS(EI,m/z):431 (M++1).
实施例96：合成化合物96
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-(2-丁基 己基)氨基甲酸酯)(96)
Figure BDA0003126634840000541
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.95(s,1H),5.92(d,J＝2.5Hz,1H),5.55(d,J ＝6.5Hz,1H),5.06–4.92(m,1H),4.54–4.45(m,2H),4.37(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),4.17–4.09(m,1H),2.90– 2.84(m,2H),1.91–1.88(m,1H),1.25–1.14(m,12H),0.88(t,J＝3.1Hz,6H).MS(EI,m/z):459(M++1).
实施例97：合成化合物97
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-((R)-1-甲 基丙基)氨基甲酸酯)(97)
Figure BDA0003126634840000542
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.94(s,1H),5.91(d,J＝2.6Hz,1H),5.52(d,J ＝7.5Hz,1H),5.02–4.95(m,1H),4.56–4.41(m,2H),4.31(dd,J＝4.4,1.3Hz,1H),4.16–4.05(m,2H),1.65– 1.60(m,2H),1.22(d,J＝4.2Hz,3H),0.89(t,J＝2.1Hz,3H).MS(EI,m/z):375(M++1).
实施例98：合成化合物98
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-((S)-1,2- 二甲基丙基)氨基硫代甲酸酯)(98)
Figure BDA0003126634840000543
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.94(s,1H),5.93(d,J＝2.8Hz,1H),5.54(d,J ＝6.3Hz,1H),5.04–4.96(m,1H),4.54–4.43(m,2H),4.34(dd,J＝4.5,1.2Hz,1H),4.14–4.01(m,1H),3.50– 3.42(m,1H),2.22(dt,J＝6.4,1.7Hz,1H),1.19(t,J＝2.2Hz,3H),0.92–0.85(m,6H).MS(EI,m/z):389 (M++1).
实施例99：合成化合物99
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-((S)-1-甲 基-2-乙基丁基)氨基硫代甲酸酯)(99)
Figure BDA0003126634840000551
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.97(s,1H),5.95(d,J＝2.6Hz,1H),5.54(d,J ＝6.7Hz,1H),5.01–4.92(m,1H),4.58–4.49(m,2H),4.32(dd,J＝4.7,1.3Hz,1H),4.21–4.13(m,1H),3.53– 3.47(m,1H),1.98–1.91(m,1H),1.53–1.48(m,2H),1.18–1.00(m,9H).MS(EI,m/z):417(M++1).
实施例100：合成化合物100
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-((S)-1-甲 基-2-丙基戊基)氨基硫代甲酸酯)(100)
Figure BDA0003126634840000552
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.97(s,1H),5.92(d,J＝2.4Hz,1H),5.53(d,J ＝6.6Hz,1H),5.03–4.95(m,1H),4.57–4.42(m,2H),4.30(dd,J＝4.5,1.3Hz,1H),4.14–4.08(m,1H),3.51– 3.45(m,1H),1.42–1.28(m,8H),1.20–1.14(m,4H),0.91(t,J＝2.0Hz,6H).MS(EI,m/z):445(M++1).
实施例101：合成化合物101
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-((S)-1-甲 基-2-丁基己基)氨基硫代甲酸酯)(101)
Figure BDA0003126634840000561
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.96(s,1H),5.90(d,J＝2.5Hz,1H),5.52(d,J ＝6.4Hz,1H),5.07–4.96(m,1H),4.54–4.43(m,2H),4.35(dd,J＝4.7,1.2Hz,1H),4.10–4.06(m,1H),3.15– 3.09(m,1H),1.80–1.73(m,1H),1.23–1.11(m,15H),0.90(t,J＝1.8Hz,6H).MS(EI,m/z):473(M++1).
实施例102：合成化合物102
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-((S)-1-甲 基甲酸异丙酯)氨基硫代甲酸酯)(102)
Figure BDA0003126634840000562
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.95(s,1H),5.92(d,J＝2.4Hz,1H),5.58(d,J ＝6.3Hz,1H),5.01–4.92(m,2H),4.58–4.49(m,2H),4.35–4.28(m,2H),4.11–4.05(m,1H),1.41(d,J＝2.3 Hz,3H),1.20(d,J＝1.8Hz,6H).MS(EI,m/z):433(M++1).
实施例103：合成化合物103
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-((S)-1-甲 基甲酸-2-乙基丁基酯)氨基硫代甲酸酯)(103)
Figure BDA0003126634840000563
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.93(s,1H),5.90(d,J＝2.5Hz,1H),5.54(d,J ＝6.8Hz,1H),5.02–4.93(m,1H),4.60–4.56(m,H),4.35–4.25(m,3H),4.10–4.06(m,1H),1.88–1.82(m, 1H),1.44(d,J＝2.3Hz,3H),1.19–1.01(m,10H).MS(EI,m/z):475(M++1).
实施例104：合成化合物104
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-((S)-1-甲 基甲酸2-丙基戊基酯)氨基硫代甲酸酯)(104)
Figure BDA0003126634840000571
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.93(s,1H),5.93(d,J＝2.7Hz,1H),5.56(d,J ＝6.2Hz,1H),5.07–4.95(m,1H),4.53–4.42(m,2H),4.37–4.26(m,3H),4.12–4.07(m,1H),1.88–1.83(m, 1H),1.44(d,J＝2.3Hz,3H),1.25–1.17(m,8H),0.93(t,J＝2.4Hz,6H).MS(EI,m/z):503(M++1).
实施例105：合成化合物105
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-((S)-1-甲 基甲酸2-丁基己基酯)氨基硫代甲酸酯)(105)
Figure BDA0003126634840000572
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.91(s,1H),5.93(d,J＝2.5Hz,1H),5.57(d,J ＝6.7Hz,1H),5.06–4.92(m,1H),4.56–4.48(m,2H),4.32–4.26(m,3H),4.05–3.98(m,1H),1.91–1.86(m, 1H),1.42(d,J＝2.3Hz,3H),1.27–1.14(m,12H),0.84(t,J＝2.4Hz,6H).MS(EI,m/z):531(M++1).
实施例106：合成化合物106
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-((S)-1-甲 基甲酸异丁酯)氨基硫代甲酸酯)(106)
Figure BDA0003126634840000573
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.92(s,1H),5.91(d,J＝2.3Hz,1H),5.52(d,J ＝6.4Hz,1H),4.95–4.90(m,1H),4.55–4.46(m,2H),4.30–4.24(m,2H),4.11–4.01(m,2H),1.95–1.93(m, 1H),1.44(d,J＝2.3Hz,3H),1.00(t,J＝3.1Hz,6H).MS(EI,m/z):447(M++1).
实施例107：合成化合物107
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-环丙基 氨基硫代甲酸酯)(107)
Figure BDA0003126634840000581
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.95(s,1H),5.92(d,J＝2.6Hz,1H),5.51(d,J ＝6.6Hz,1H),5.00–4.96(m,1H),4.58–4.46(m,2H),4.37(dd,J＝4.5,1.4Hz,1H),4.10–4.02(m,1H),2.74– 2.68(m,1H),0.89–0.81(m,2H),0.60–0.54(m,2H).MS(EI,m/z):359(M++1).
实施例108：合成化合物108
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-环丁基 氨基甲酸酯)(108)
Figure BDA0003126634840000582
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.94(s,1H),5.93(d,J＝2.8Hz,1H),5.56(d,J ＝6.9Hz,1H),5.01–4.95(m,1H),4.54–4.42(m,2H),4.34(dd,J＝4.0,1.2Hz,1H),4.14–4.08(m,2H),2.05– 1.97(m,2H),1.72–1.62(m,4H).MS(EI,m/z):373(M++1).
实施例109：合成化合物109
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-环戊基 氨基硫代甲酸酯)(109)
Figure BDA0003126634840000583
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.94(s,1H),5.88(d,J＝2.6Hz,1H),5.58(d,J ＝6.8Hz,1H),5.07–4.98(m,1H),4.54–4.43(m,2H),4.35(dd,J＝4.4,1.8Hz,1H),4.12–4.04(m,1H),3.62–3.54(m,1H),1.80–1.72(m,4H),1.68–1.60(m,4H).MS(EI,m/z):387(M++1).
实施例110：合成化合物110
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-环己基 氨基硫代甲酸酯)(110)
Figure BDA0003126634840000591
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.94(s,1H),5.98(d,J＝2.3Hz,1H),5.57(d,J ＝6.4Hz,1H),5.06–4.98(m,1H),4.55–4.47(m,2H),4.35(dd,J＝4.0,1.3Hz,1H),4.14–4.12(m,1H),3.52– 3.46(m,1H),1.77–1.72(m,2H),1.49–1.40(m,4H),1.20–1.11(m,4H).MS(EI,m/z):401(M++1).
实施例111：合成化合物111
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-(哌啶-4- 基)氨基甲酸酯)(111)
Figure BDA0003126634840000592
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.90(s,1H),5.93(d,J＝2.8Hz,1H),5.59(d,J ＝6.4Hz,1H),5.01–4.95(m,1H),4.54–4.47(m,2H),4.32(dd,J＝4.0,1.1Hz,1H),4.14–4.07(m,1H),3.66– 3.58(m,1H),2.89–2.81(m,4H),1.74–1.63(m,4H).MS(EI,m/z):402(M++1).
实施例113：合成化合物113
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-(吡喃-4- 基)氨基硫代甲酸酯)(113)
Figure BDA0003126634840000593
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.91(s,1H),5.95(d,J＝2.6Hz,1H),5.52(d,J ＝6.8Hz,1H),5.02–4.98(m,1H),4.54–4.46(m,2H),4.35(dd,J＝4.2,1.4Hz,1H),4.14–4.09(m,1H),3.70– 3.61(m,3H),3.55–3.49(m,2H),1.92–1.85(m,4H).MS(EI,m/z):403(M++1).
实施例114：合成化合物114
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-(N-甲基 哌啶-4-基)氨基硫代甲酸酯)(114)
Figure BDA0003126634840000601
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.93(s,1H),5.92(d,J＝2.6Hz,1H),5.56(d,J ＝7.4Hz,1H),5.04–4.95(m,1H),4.54–4.42(m,2H),4.35(dd,J＝4.4,1.0Hz,1H),4.17–4.09(m,1H),3.59– 3.54(m,1H),2.50–2.42(m,4H),2.15(s,3H),1.84–1.80(m,2H),1.55–1.51(m,2H).MS(EI,m/z):416 (M++1).
实施例115：合成化合物115
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-(N-叔丁 氧羰基哌啶-4-基)氨基硫代甲酸酯)(115)
Figure BDA0003126634840000602
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.97(s,1H),5.97(d,J＝2.9Hz,1H),5.54(d,J ＝6.8Hz,1H),5.04–4.99(m,1H),4.58–4.49(m,2H),4.39(dd,J＝4.3,1.4Hz,1H),4.13–4.10(m,1H),3.61– 3.53(m,5H),2.00–1.93(m,2H),1.73–1.66(m,2H),1.44(s,9H).MS(EI,m/z):502(M++1).
实施例116：合成化合物116
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-环戊基 甲氨基硫代甲酸酯)(116)
Figure BDA0003126634840000603
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.97(s,1H),5.81(d,J＝2.4Hz,1H),5.56(d,J ＝6.4Hz,1H),5.05–4.97(m,1H),4.52–4.48(m,2H),4.35(dd,J＝4.3,1.3Hz,1H),4.09–4.05(m,1H),2.77 (d,J＝2.5Hz,2H),2.10–2.01(m,3H),1.75–1.69(m,2H),1.61–1.54(m,4H).MS(EI,m/z):401(M++1).
实施例117：合成化合物117
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-吡咯硫 代甲酸酯)(117)
Figure BDA0003126634840000611
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.94(s,1H),5.94(d,J＝2.4Hz,1H),5.53(d,J ＝6.4Hz,1H),5.04–4.99(m,1H),4.57–4.44(m,2H),4.35(dd,J＝4.4,1.0Hz,1H),4.14–4.08(m,1H),3.35– 3.24(m,4H),1.90–1.82(m,4H).MS(EI,m/z):373(M++1).
实施例118：合成化合物118
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-(哌啶-1- 基)硫代甲酸酯)(118)
Figure BDA0003126634840000612
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.84(s,1H),5.90(d,J＝2.1Hz,1H),5.42(d,J ＝6.6Hz,1H),4.93–4.91(m,1H),4.58–4.46(m,2H),4.29(dd,J＝4.4,1.0Hz,1H),4.16–4.09(m,1H),3.89– 3.81(m,4H),1.77–1.68(m,4H),1.55–1.46(m,2H).MS(EI,m/z):387(M++1).
实施例119：合成化合物119
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-环己基 甲氨基甲酸酯)(119)
Figure BDA0003126634840000613
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.91(s,1H),5.92(d,J＝2.6Hz,1H),5.54(d,J ＝6.8Hz,1H),5.00–4.91(m,1H),4.57–4.45(m,2H),4.32(dd,J＝4.4,1.2Hz,1H),4.05–4.00(m,1H),2.85– 2.81(m,2H),2.00–1.94(m,1H),1.62–1.54(m,4H),1.43–1.35(m,6H),.MS(EI,m/z):415(M++1).
实施例120：合成化合物120
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-((S)-1-甲 基苄基)氨基硫代甲酸酯)(120)
Figure BDA0003126634840000621
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.96(s,1H),7.33–7.20(m,5H),5.91(d,J＝ 2.5Hz,1H),5.54(d,J＝6.3Hz,1H),5.03–4.94(m,2H),4.56–4.48(m,2H),4.36(dd,J＝4.4,1.2Hz,1H),4.13 –4.08(m,1H),1.45(d,J＝2.3Hz,3H).MS(EI,m/z):423(M++1).
实施例121：合成化合物121
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-((S)-1-甲 基萘甲基)氨基甲酸酯)(121)
Figure BDA0003126634840000622
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.90(s,1H),7.91–7.84(m,3H),7.68–7.59 (m,4H)5.92(d,J＝2.5Hz,1H),5.57(d,J＝6.8Hz,1H),5.04–4.95(m,2H),4.56–4.49(m,2H),4.34(dd,J＝ 4.5,1.2Hz,1H),4.11–4.04(m,1H),1.55(d,J＝3.2Hz,3H).MS(EI,m/z):473(M++1).
实施例122：合成化合物122
(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-((Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)四氢呋喃-2-((S)-1-甲 基环己基甲基)氨基甲酸酯)(122)
Figure BDA0003126634840000631
合成方法如实施例1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d1)δ8.95(s,1H),5.93(d,J＝2.5Hz,1H),5.54(d,J ＝6.6Hz,1H),5.01–4.94(m,1H),4.55–4.48(m,2H),4.32(dd,J＝4.7,1.3Hz,1H),4.12–4.08(m,1H),3.44– 3.40(m,1H),1.72–1.67(m,3H),1.50–1.41(m,6H),1.35–1.29(m,2H).MS(EI,m/z):429(M++1).
实施例123：
片剂
将实施例1中制得的化合物1(50g)、羟丙甲基纤维素E(150g)、淀粉(200g)、聚维酮(适量)和 硬脂酸镁(1g)混合，制粒，压片。
此外，可以根据药典2015版常规制剂法，将实施例1-45制得的化合物赋予不同的药物辅料制成胶囊 剂、散剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂等。
试验例1：药物处理CPE观察
检测试剂：SARS-CoV-2病毒(代次：P6；滴度：2×105TCID50/mL)、Madin-Darby犬肾(MDCK) 细胞得自ATCC，流感A/Hawaii/70/2019(H1N1)、流感A/Hong Kong/45/2019(H3N2)由国家流感中心提 供病毒、DMEM基础培养基(Gibco)、胎牛血清(Gibco)、青霉素-链霉素双抗(Bioind)、0.25％胰酶-EDTA。
试验操作：
1)接种细胞：取处于对数生长期的Vero-E6细胞，使用使用0.25％胰酶-EDTA消化细胞，细胞计数， 获得细胞密度为：1×106个/mL的细胞悬液；取上述细胞4mL，加入完全培养基(DMEM with 10％FBS)6 mL，制备得到细胞密度为4×105个/mL的细胞悬液，接种到96孔板中，每孔100μL，每孔细胞数4×104个。放入37℃二氧化碳培养箱中持续培养过夜。
2)细胞药物预处理：病毒感染前，使用维持培养基(DMEM with 2％FBS)稀释药物至相应浓度， 每孔加入100μL含有相应浓度药物的培养基，放入37℃二氧化碳培养箱中持续培养1小时。
3)测试药物稀释：每孔加入2倍终浓度稀释药物60μL，同时设置细胞对照，加入维持培养基120μL； 病毒对照，加入维持培养基60μL。
4)病毒稀释：病毒储存液滴度为2.5×105TCID50/mL，取病毒储存液200μL，加入25mL维持培养基， 充分混匀，将病毒稀释至100TCID50/50μL。
5)滴加病毒：垂直悬滴病毒(细胞对照除外)至96孔板内，加样体积60μL/孔，最终病毒-药物混 合液120μL。
6)将加好的病毒-抗体在震荡器上混匀后，吸去接种有细胞的培养板上清液(100μL)，随后将病毒- 药物混合液吸取100μL/孔加入其中。
7)根据细胞病变观察药物抗病毒能力：将细胞放入37℃CO2培养箱中持续培养48小时，使用倒 置显微镜观察细胞病变，记录、统计分析结果。
8)接种细胞：取处于对数生长期的Huh 7细胞，使用0.25％胰酶-EDTA消化细胞，接种于孔板中。
9)药物处理：使用通式I的化合物分别处理Huh 7细胞，药物处理浓度为20μM。
10)收集细胞：48小时后收集细胞，Western blot检测蛋白表达。
结果显示，通式I、II的化合物相对于对照组对SARS-CoV-2感染的Vero E6细胞能较好的抑制细胞病 变的情况发生。证明通式I、II的化合物对SARS-CoV-2有一定的抑制作用。
试验例2：抗流感病毒实验
1)细胞与病毒株
Madin-Darby犬肾(MDCK)细胞得自ATCC，流感A/Hawaii/70/2019(H1N1)、流感A/Hong Kong/45/2019 (H3N2)由国家流感中心提供
2)实验过程
将MDCK细胞接种于96孔板中，每孔细胞数为2×105/mL，待细胞长成单层后，感染一定数量的病 毒(100TCID50)，在37℃下吸附2h后，用MEM进行冲洗，换上不同浓度梯度的小分子化合物(0-500μg/mL) 的维持液，在37℃，5％的二氧化碳的环境下进行孵育，同时设不含受试小分子化合物的病毒对照组和正常 细胞对照组。当病毒对照组的细胞病变(CPE)达到4+时，观察并记录各组的CPE结果。抗病毒的活性采 用Reed&Muench方法计算，EC50＝Antilog[A+(50-B)/(C-B)×D]，其中A：log＜50％累加抑制剂的药物浓 度；B：＜50％累加抑制率；C：＞50％累加抑制率；D：log稀释倍数。
试验例3：抗SARS-CoV-2病毒实验
1)细胞与病毒株
非洲绿猴肾细胞(Vero E6)得自ATCC，2019BetaCoV/WIV04/2019由WIOV,CAS分离得到
2)实验过程
将Vero E6细胞种于96孔板中，每孔3×105个细胞，在37℃，5％的二氧化碳的培养箱中过夜培养。 待细胞长成单层后，用PBS洗涤一次，加入SARS-CoV-2病毒(MOI＝0.03)，吸附2h后弃病毒液，用PBS 洗3次后加入含有梯度稀释的小分子化合物的2％低熔点琼脂糖-DMEM(4％FBS)培养基。在37℃，5％的 二氧化碳的培养箱中培养4天后采用4％的多聚甲醛固定15min，清洗3次，加入0.8％结晶紫染色10min， 清洗三次并烘干。采用酶联荧光斑点分析仪(CTL，Immunospot S6 Universal)进行图片采集并对噬斑进行 统计。根据噬斑数绘制剂量反应曲线，计算半数有效浓度EC50。
细胞毒性实验
取处于指数生长期的MDCK细胞和Vero细胞种在96孔板上，每孔2×104个细胞，然后给予受试小 分子化合物，质量浓度范围为0-2000μg/mL，在37℃，5％的二氧化碳的培养箱中培养2天。MDCK细胞和 Vero细胞的毒性试验采用CPE法，受试小分子化合物对细胞的半数细胞毒性浓度CC50采用Reed&Muench 方法计算，CC50＝Antilog[A+(50-B)/(C-B)×D]，其中A：log＜50％累加抑制剂的药物浓度；B：＜50％累加 抑制率；C：＞50％累加抑制率；D：log稀释倍数。
下表为本发明化合物对流感病毒、SARS-CoV-2病毒的活性结果和细胞毒性结果：
其中，SI＝CC50/EC50；
A:EC50<1μM,B:EC50＝10μM-1μM,C:EC50>10μM；
α:SI>50,β:SI＝1-50,γ:SI<1；
Figure BDA0003126634840000641
Figure BDA0003126634840000651
Figure BDA0003126634840000661
Figure BDA0003126634840000671
Figure BDA0003126634840000681
Figure BDA0003126634840000691
Figure BDA0003126634840000701
上述细胞实验证明本发明化合物可以有效地抑制流感病毒和SARS-CoV-2病毒，对其他RNA病毒可能 也有相同的结果，该系列化合物能够应用在制备抗RNA病毒药物中。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但不能因此理解为对本发 明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还 可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要 求为准。

Claims (9)

1.一种如通式I所示的N4-羟基胞苷衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体、其代谢产物、其代谢前体或其前药，其特征在于，其结构如下所示：
Figure FDA0003126634830000011
式I中：
R1为氢、
Figure FDA0003126634830000012
X为O或S；
Y为O或NH；
R2、R3、R4、R5独立地选自氢、羟基、卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、R10取代的酯；
特别地，当R3、R5为氢，R2、R4独立地选自羟基或C1-8烷氧基时，R2、R4可以与它们相连的碳原子一起形成未取代或R11取代的杂环烷基；其中所述的杂环烷基为杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5-10元杂环烷基；
特别地，当R2、R4独立地选自羟基或C1-8烷氧基，R3、R5独立地选自C1-8烷基时，R2、R3或R4、R5可以与它们相连的碳原子一起形成未取代或R12取代的杂环烷基；其中所述的杂环烷基为杂原子为O的3-6元杂环烷基；
R6、R7、R8独立地氢、羟基、氨基、氰基、醛基、卤素、C1-8烷基、氰基(C1-8烷基)、氨基(C1-8烷基)、羟基(C1-8烷基)、C1-8烷胺基-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷巯基、C1-8烷胺基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-12酯基、(C1-12酯基)C1-8烷基、C1-8氨基甲酸酯、C1-8脲基、C1-8酮、未取代的或R6-1取代的C3-10环烷基、未取代的或R6-2取代的C3-10环烷羟基、未取代的或R6-3取代的C3-10环烷巯基、未取代的或R6-4取代的C3-10环烷胺基、未取代的或R6-5取代的杂芳基、未取代的或R6-6取代的杂芳羟基、未取代的或R6-7取代的杂芳巯基、未取代的或R6-8取代的杂芳胺基、未取代的或R6-9取代的杂环烷基、未取代的或R6-10取代的杂环羟基、未取代的或R6-11取代的杂环巯基、未取代的或R6-12取代的杂环胺基、未取代的或R6-13取代的C3-10环烷基-(C1-6烷基)-、未取代的或R6-14取代的杂芳基-(C1-6烷基)-、未取代的或R6-15取代的杂环烷基-(C1-6烷基)-、未取代的或R6-16取代的C6-10芳基、未取代的或R6-17取代的C6-10芳基-(C1-6烷基)-、未取代的或R6-18取代的C6-10芳氧基、未取代的或R6-19取代的C6-10芳巯基，或未取代的或R6-20取代的C6-10芳胺基；其中所述的杂环烷基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”4-10元杂环烷基；所述的杂芳基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”5-10元杂芳基；
R6-1～R6-4独立地选自羟基、氰基、氨基、卤素、C1-6的烷基、卤代(C1-6烷基)、羟基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基或C1-6烷胺基；
R6-5和R6-8独立地选自羟基、氰基、卤素、硝基、C1-6的烷基、C2-8烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C6-10芳基氧基、杂芳基氧基、(C3-10环烷基)-氧基、卤代(C1-6烷基)、羟基(C1-6烷基)、氨基(C1-6烷基)、C1-6烷胺基-C1-6烷氧基-、C3-10环烷基、C3-10环烷基-(C1-6烷基)-、C3-10环烷基-(C1-6烷氧基)、未取代的或R6-1-1取代的C6-10芳基、C6-10芳基-(C1-6烷基)-、未取代的或R6-1-2取代的C6-10芳基-(C1-6烷氧基)-、杂环烷基、杂环烷基-(C1-6烷基)-、未取代的或R6-1-3取代的杂芳基、杂芳基-(C1-6烷基)-、杂芳基-(C1-6烷氧基)-、-NR6-1-4R6-1-5、-(C＝O)R6-1-6、-(C＝O)NR6 -1-7R6-1-8、-NR6-1-9(C＝O)R6-1-10、-(C＝O)OR6-1-11、-O(C＝O)R6-1-12、-(S＝O)2NR6-1-13R6-1-14、-NR6-1-15(S＝O)2R6-1-16、或-(S＝O)2R6-1-17；所述的杂环烷基为“杂原子选自N、O或S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”4-10元杂环烷基；所述的杂芳基为“杂原子选自N、O或S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-10元杂芳基；
R6-1-1、R6-1-2和R6-1-3独立地选自C1-4烷基、羟基(C1-4烷基)、卤素、氰基、羟基、C1-4烷胺基、C1-4烷氧基或卤代(C1-4烷基)；
R6-1-4～R6-1-17独立地选自氢或C1-4烷基；
R6-9～R6-13独立地选自羟基、氰基、氨基、卤素、C1-6的烷基、卤代(C1-6烷基)、羟基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基或C1-6烷胺基；
R6-14和R6-20独立地选自羟基、氰基、卤素、硝基、C1-6的烷基、C2-8烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C6-10芳基氧基、杂芳基氧基、(C3-10环烷基)-氧基、卤代(C1-6烷基)、羟基(C1-6烷基)、氨基(C1-6烷基)、C1-6烷胺基-C1-6烷氧基-、C3-10环烷基、C3-10环烷基-(C1-6烷基)-、C3-10环烷基-(C1-6烷氧基)、未取代的或R6-2-1取代的C6-10芳基、C6-10芳基-(C1-6烷基)-、未取代的或R6-2-2取代的C6-10芳基-(C1-6烷氧基)-、杂环烷基、杂环烷基-(C1-6烷基)-、未取代的或R6-2-3取代的杂芳基、杂芳基-(C1-6烷基)-、杂芳基-(C1-6烷氧基)-、-NR6-2-4R6-2-5、-(C＝O)R6-2-6、-(C＝O)NR6 -2-7R6-2-8、-NR6-2-9(C＝O)R6-2-10、-(C＝O)OR6-2-11、-O(C＝O)R6-2-12、-(S＝O)2NR6-2-13R6-2-14、-NR6-2-15(S＝O)2R6-2-16、或-(S＝O)2R6-2-17；所述的杂环烷基为“杂原子选自N、O或S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”4-10元杂环烷基；所述的杂芳基为“杂原子选自N、O或S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-10元杂芳基；
R6-2-1、R6-2-2和R6-2-3独立地选自C1-4烷基、羟基(C1-4烷基)、卤素、氰基、羟基、C1-4烷胺基、C1-4烷氧基或卤代(C1-4烷基)；
R6-2-4～R6-2-17独立地选自氢或C1-4烷基；
R9可以存在或者不存在，当R9存在时，R9为羟基、C1-16烷氧基、(C1-16烷氧基)C1-8烷基、未取代的或R9-1取代的C3-10环烷羟基、未取代的或R9-2取代的C3-10杂环烷羟基未取代的或R9-3取代的杂芳羟基；所述的杂环烷基为“杂原子选自N、O或S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”4-10元杂环烷基；所述的杂芳基为“杂原子选自N、O或S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-10元杂芳基；
R9-1、R9-2、R9-3独立地选自C1-6烷基、羟基(C1-4烷基)、氨基(C1-4烷基)、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、巯基、C1-8烷胺基、C1-6烷氧基、卤代(C1-4烷基)；
当R9不存在时，且R2为羟基、R3为氢时，R9相邻的P原子可以与R2结合，形成P-O-C-C-C-O的六元环结构；
R10选自C1-8烷基、氰基(C1-8烷基)、氨基(C1-8烷基)、羟基(C1-8烷基)、C1-8烷胺基-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基；
R11、R12独立地选自C1-8烷基。
2.根据权利要求1所述如式I所示的N4-羟基胞苷衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体其立体异构体、其代谢产物、其代谢前体或其前药，其特征在于：
R1选自
Figure FDA0003126634830000031
其中，
Figure FDA0003126634830000032
选自以下基团：
Figure FDA0003126634830000041
Figure FDA0003126634830000051
Figure FDA0003126634830000061
其中U1选自氢、羟基、卤素、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或羟甲基；
U2选自氢、羟基、氨基、卤素、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、酯基、羧基、硝基、氰基、苯氧基或羟甲基；
Figure FDA0003126634830000062
选自以下基团：
Figure FDA0003126634830000071
Figure FDA0003126634830000081
R1可以更优选为：
Figure FDA0003126634830000082
Figure FDA0003126634830000091
Figure FDA0003126634830000101
R2、R4选自：氢、氟、羟基、
Figure FDA0003126634830000111
R3、R5选自：氢、甲基；
特别地，当R4、R5与它们相连的碳原子一起形成杂环烷基时，可以为以下结构：
Figure FDA0003126634830000112
Figure FDA0003126634830000113
特别地，当R1为
Figure FDA0003126634830000114
且R9不存在，且形成P-O-C-C-C-O的六元环结构时，式I可以变成如下形式：
Figure FDA0003126634830000115
其中，R4、R5、R8的优选基团与前述相同。
3.根据权利要求1或2所述如式I所示的N4-羟基胞苷衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体、其代谢产物、其代谢前体或其前药，其特征在于所述N4-羟基胞苷衍生物选自以下任一化合物：
Figure FDA0003126634830000121
Figure FDA0003126634830000131
Figure FDA0003126634830000141
Figure FDA0003126634830000151
4.一种药物组合物，其包括如权利要求1-3中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、外消旋体、代谢物或异构体，和药用辅料。
5.一种如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、外消旋体、代谢物或异构体、或如权利要求4所述的药物组合物在制备病毒的RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂中的应用。
6.一种如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、外消旋体、代谢物或异构体、或如权利要求4所述的药物组合物在制备治疗诸如SARS-CoV、HBV、HCV、H1N1、Ebola、SARS-CoV-2等相关疾病药物上的用途。
7.一种如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、外消旋体、代谢物或异构体、或如权利要求4所述的药物组合物在制备治疗SARS-CoV-2相关疾病药物上的用途。
8.一种如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、外消旋体、代谢物或异构体、或如权利要求4所述的药物组合物在制备药物中的应用，其特征在于，所述的药物用于制备治疗病毒感染的药物。
9.一种如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、外消旋体、代谢物或异构体、或如权利要求4所述的药物组合物在制备疫苗佐剂中的应用，其特征在于，所述的疫苗佐剂用于制备治疗病毒感染的疫苗佐剂。
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