CN104447923A - 2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基核苷衍生物及其制备方法与在制药中的用途 - Google Patents

2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基核苷衍生物及其制备方法与在制药中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基核苷衍生物及其制备方法与在制药中的用途。本发明式I化合物对野生型及S282T变异型HCV均具有较好的抑制效果，且细胞毒性低，因而可用于制备抗丙型肝炎病毒药物。本发明还提供了式I化合物的制备方法。

Description

2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基核苷衍生物及其制备方法与在制药中的用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基核苷衍生物及其制备方法与在制药中的用途，尤其涉及2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基核苷衍生物在制备抗丙型肝炎病毒药物中的用途。
本专利申请要求中国专利申请(申请号201310432002.3，申请日：2013年09月23日，发明创造名称：2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基核苷衍生物及其制备方法与在制药中的用途)的优先权。
背景技术
慢性丙型肝炎是由丙型肝炎病毒(HCV)引起的严重肝病。HCV感染机体后，肝组织脂代谢紊乱并伴有慢性炎症，造成肝损伤、脂肪肝并可能导致肝硬化或肝细胞癌。有约四分之一的肝硬化和原发性肝癌是由HCV引起。据统计全球约有1.8亿慢性丙肝感染者，然而慢性丙型肝炎起病隐匿，症状不明显，公众认知度低，被喻为“隐形杀手”，因此实际患者数量要远大于统计数据。我国丙肝患者约为1000万例，2012年全国丙肝病例报告已从2006年的7万多例增至20多万例，其中仅有约4万人接受抗病毒治疗。近年来我国突发性群体性丙肝事件屡有发生，总之，丙型肝炎给人民群众的健康带来极大威胁。
丙肝患者若能及时接受规范的抗病毒治疗，可以实现治愈。长效干扰素和利巴韦林联合治疗是目前我国治疗丙肝的标准疗法。但是该标准疗法给药依从性差，产生局部、全身甚至精神上的副作用；此外，半数以上的患者在联合治疗后并不能够完全治愈，且治疗费用高。目前，通过抑制HCV生命周期中的关键蛋白进行抗病毒治疗成为抗丙肝治疗的热点。HCV丝氨酸蛋白酶NS3/4A抑制剂Telaprevir以及Boceprevir的成功上市，一定程度上提高了抗丙肝治疗的疗效，但两者单一给药时会诱导病毒产生严重的耐药，因此仍然需要协同长效干扰素和利巴韦林联合治疗；此外，两种药物给药剂量大，这无疑又增加了患者接受治疗的副作用风险。
HCV属于正链RNA病毒，变异发生率高。患者长期用药容易诱发病毒变异并产生耐药，这也是抗病毒药物研发及临床应用中面临的严峻挑战。HCV功能蛋白NS5B属于RNA聚合酶，在病毒遗传信息的复制与传递中起到关键作用。而核苷类NS5B聚合酶抑制剂作用于该酶的催化位点，该位点高度保守，不易产生变异，是抗HCV的理想靶点。现有核苷类NS5B聚合酶抑制剂仅有Gilead公司开发的Sofosbuvir获得美国FDA批准上市，其结构为2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷单磷酸的ProTide磷酰胺类前药，借助该类前药能够有效地在体内代谢出2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷三磷酸发挥其抗病毒活性(J.Biol.Chem.285：34337-34347)。临床试验证明，每日单次口服400mg的Sofosbuvir并与标准疗法联用，患者体内HCV数量明显下降。Sofosbuvir与其它抗HCV在研药物联用的临床试验也表现出积极效果。但是，该药仍存在一些不足：首先，虽然病毒聚合酶不易变异，但在药物诱导作用下，病毒仍出现了一类S282T变异；更值得关注的是，在体外实验中，变异后的病毒对药物敏感程度降低10倍以上；在II期临床试验中同样发现，连续单次给药造成患者体内S282T变异病毒数目增加，产生耐药；其次，该药给药剂量偏大，丙肝患者需要接受长期治疗，随之带来的病毒耐药以及长期安全性问题不容忽视；最后，在部分临床试验中，接受该治疗的患者仍然复发病毒感染(Jules Levin，et al.EASL 47th，2012)。因此，开发抗病毒活性强且对S282T耐药病毒株更为敏感的新型抗HCV药物具有重大意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服现有药物的不足之处，设计、合成新型2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基核苷的各种前药衍生物，以开发疗效好且对耐药病毒更为有效的新型抗丙型肝炎病毒药物。
本发明公开了一系列2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基核苷衍生物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物，所述衍生物如通式I的化合物：
其中R1为1～6个碳的直链或支链烷基、3～6个碳的环烷基、苄基、苯基、或
R2为1～6个碳的直链或支链烷基、3～6个碳的环烷基、苄基；
R3、R4分别为1～10个碳的非取代或X取代的直链或支链烷基、3～10个碳的非取代或X取代的环烷基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、苯基、Y取代苯基、芳基、Y取代芳基；
X为氟、氯、溴、碘；X还可以为杂原子氧、硫、氮；且X为任意位置的单取代或多取代，可相同也可不同；
Y为氟、氯、溴、碘、1～4个碳的烷基、羟基、1～4个碳的烷氧基、1～4个碳的酰氧基；且Y为任意位置的单取代或多取代，可相同也可不同；
本发明通式I的化合物优选R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、环丙基、环戊基、环己基、苄基、苯基、或其中，优选R3、R4分别为1～10个碳的非取代或X取代的直链或支链烷基、3～6个碳的环烷基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、苯基、Y取代苯基、3-吡啶基；其中优选X为氟、氯、溴、碘；X还可以为杂原子氧、硫、氮；且X为任意位置的单取代或多取代，可相同也可不同；优选Y为氟、氯、甲氧基、乙氧基、叔丁基、乙酰氧基；Y为任意位置的单取代或多取代，可相同也可不同；
本发明通式I的化合物更优选R1为甲基、异丙基、正丁基、乙酰基、正丙酰基、2-甲基丙酰基、正丁酰基、正戊酰基、正己酰基、2-乙基丁酰基、2-丙基戊酰基、甲氧基乙酰基、4-溴丁酰基、4-异丁酰氧基丁酰基、4-甲基戊酰基、环丙基甲酰基、环丁基甲酰基、环己基甲酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、2-苯基乙酰基、3-苯基丙酰基、肉桂酰基、2，2-二甲基-4-氯苯氧乙酰基、3-吡啶基甲酰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、正戊氧基羰基、(3-戊基)氧基羰基、正己氧基羰基、环己氧基羰基、苄氧基羰基、苯氧基羰基；
本发明通式I的化合物优选R2为甲基、乙基、异丙基、环己基；
本发明通式I的化合物更优选R2为异丙基；
本发明优选的化合物如下：
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-甲基氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯I-1；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-异丙基氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯I-2；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-正丁基氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯I-3；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-乙酰氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯I-4；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-正丙酰氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯I-5；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(2-甲基丙酰氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯I-6；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-正丁酰氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯I-7；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-正戊酰氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯I-8；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-正己酰氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯I-9；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(2-乙基丁酰氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯I-10；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(2-丙基戊酰氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯I-11；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-甲氧基乙酰氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯I-12；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(4-溴丁酰氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯I-13；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(4-异丁酰氧基丁酰氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯I-14；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(4-甲基戊酰氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯I-15；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-环丙基甲酰氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯I-16；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-环丁基甲酰氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯I-17；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-环己基甲酰氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯I-18；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-苯甲酰氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯I-19；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(4-氯苯甲酰氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯I-20；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯I-21；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(2-苯基乙酰氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯I-22；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(3-苯基丙酰氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯I-23；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-肉桂酰氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯I-24；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(2，2-二甲基-4-氯苯氧乙酰氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯I-25；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(3-吡啶基甲酰氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯I-26；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(乙氧基羰基)氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯I-27；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(正丙氧基羰基)氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯I-28；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(异丙氧基羰基)氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯I-29；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(正丁氧基羰基)氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯I-30；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(异丁氧基羰基)氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯I-31；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(正戊氧基羰基)氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯I-32；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-((3-戊基)氧基羰基)氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯I-33；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(正己氧基羰基)氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯I-34；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(环己氧基羰基)氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯I-35；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(苄氧基羰基)氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯I-36；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(苯氧基羰基)氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯I-37。
本发明提供的式I化合物的手性磷酰胺结构S构型/R构型的百分比为50-100％，优选为70-100％，更优选为90-100％，最优选为98-100％。
本发明的化合物还包括式I化合物的手性磷酰胺结构为R构型的非对映异构体化合物。
在本发明的工作中，令人惊讶地发现，本发明化合物借助核苷单磷酸的磷酰胺类前药策略能够有效地提升药物体内活性代谢物的含量，并且可以延长药物活性代谢物的半衰期，增加氨基化合物在胞内的稳定性，从而可以克服现有药物的不足之处。更令人惊奇的是，与现有药物相比，本发明化合物对HCV耐药病毒株更为有效，有望开发成为新型抗HCV药物。迄今尚未见任何实际案例报道涉及到本发明化合物的设计、合成以及抗HCV活性评价。
本发明的另一目的是提供了一系列2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基核苷衍生物式I化合物的制备方法，如下反应式：
方法(1)
具体包括下列步骤
(1)式II化合物(3’，5’-二-O-R5取代-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷)与2，4，6-三异丙基苯磺酰氯在碱(用量为式II化合物的1～10当量)的存在下反应一段时间后，再向反应液中加入化合物V，得到式III化合物(N4-R1取代-3’，5’-二-O-R5取代-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基胞苷)，所采用的溶剂选自苯、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙醇、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种的混合溶剂，优选N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷；所采用的碱可以是三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠中的一种或多种混合使用；反应温度为零下20℃至100℃，优选温度为0℃至60℃；
(2)式III化合物(N4-R1取代-3’，5’-二-O-R5取代-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基胞苷)在适合的条件下脱除羟基保护基R5，得到式IV化合物，脱除羟基保护基的条件对于本领域技术人员是已知的，并可参照如Greene′s Protective Groups in Organic Synthesis，Peter G.M.Wuts&T.W.Greene，John Wiley&Sons Inc.，4th edition，2007中描述的保护基脱除方法；
(3)式IV化合物(N4-R1取代-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基胞苷)与式VI化合物((S)-2-(((S)-(R6取代苯氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯)(用量为式IV化合物的1～10当量)在碱(用量为式IV化合物的1～10当量)的存在下反应，得到式I化合物((S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-R1取代氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯)，所采用的溶剂选自苯、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙醇、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种的混合溶剂，优选四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷；所采用的碱可以是三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7、碳酸钾、叔丁醇钾、氢化钠、甲基氯化镁、异丙基氯化镁、叔丁基氯化镁、二异丙基胺基锂、六甲基二硅基胺基锂中的一种或多种混合使用；反应温度为零下20℃至100℃，优选温度为零下10℃至40℃；
在上述反应式中，R1、R2如上述式I化合物中所定义；R5为羟基保护基，适当的羟基保护基对于本领域技术人员是已知的，包括苄基、苯甲酰基、甲基苯甲酰基、对氯苯甲酰基、乙酰基、异丁酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等；R6为Z取代苯基，其中Z为氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、腈基、硝基等，Z可为单取代也可为多取代，优选R6为3，5-二甲基苯基、3，5-二氯苯基、2-硝基苯基、4-硝基苯基、五氟苯氧基；式II化合物制备可参照专利CN101600725及非专利文献J.Med.Chem.2005，48，5504-5508的方法进行；式VI化合物制备可参照专利WO2010135569的方法进行。
方法(2)
具体包括下列步骤
(1)式VII化合物与式IX所示酰化试剂反应，得到式VIII化合物，其中式IX所示酰化试剂可以是酸酐、酰氯、羧酸或氯甲酸酯；
(2)式VIII化合物与式VI化合物在碱的存在下反应，得到式I化合物；
在上述反应式中，R为R3或OR4；R2、R3和R4如上述式I化合物中所定义；R6为Z取代苯基，其中Z为氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、腈基、硝基等，Z可为单取代也可为多取代，优选R6为3，5-二甲基苯基、3，5-二氯苯基、2-硝基苯基、4-硝基苯基、五氟苯氧基；式VII化合物制备可参照专利CN101600725的方法进行。
本发明通式I化合物的手性磷酰胺结构为R构型的非对应异构体化合物的制备可参照上述方法(1)、(2)、(3)和(4)进行，所不同的只是采用式VI化合物的非对映异构体((S)-2-(((R)-(R6取代苯氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯)作为原料，其中R6如上述式VI化合物中所定义；式VI化合物制备可参照专利WO2010135569的方法进行。
本发明的又一目的是提供了一系列2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基核苷衍生物(式I化合物)在制药中的用途。药效学实验结果表明，本发明式I化合物对野生型HCV的抑制效果与阳性药Sofosbuvir相当，而更令人惊讶地发现，本发明化合物对S282T突变型HCV的抑制效果显著强于阳性药Sofosbuvir；且化合物均未表现出明显的细胞毒性；抗HCV作用的时间-效应关系研究结果表明，本发明式I化合物能够表现出持久的HCV抑制活性，与阳性药的时效关系趋势一致；药物体外代谢实验结果表明，本发明式I化合物在血浆中半衰期长，可以稳定存在；而在与肝S9共孵育条件下，能够迅速代谢，参与到细胞内代谢激活过程中；在与Huh-7细胞共孵育条件下，化合物可有效地转化为其活性代谢产物而较好的抑制HCV复制。上述实验结果提示，本发明化合物或其药学上可接受的盐可以用于制备抗丙型肝炎药物，尤其是可用于耐药型HCV病毒感染的治疗。
本发明还提供了一种预防或治疗丙型肝炎的药物组合物，其中含有治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。所述药物组合物可以是普通片剂或胶囊、缓释片剂或胶囊、控释片剂或胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂、口服液、注射剂等制剂学上常规的制剂形式。
本发明药物组合物中式I化合物的剂量随症状和年龄等不同而不同。对成人而言，在口服给药时，一次给药量的下限是10mg，上限是2000mg；在静脉给药时，一次给药量的下限是1mg，上限是500mg。也可根据疾病程度的不同和剂型的不同而偏离此剂量范围。
附图说明
图1化合物I-1的核磁共振氢谱；
图2化合物I-7的核磁共振氢谱；
图3化合物I-23的核磁共振氢谱；
图4化合物I-27的核磁共振氢谱。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。
实施例1
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-甲基氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(I-1)
步骤A
将3’，5’-二-O-苯甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷(II-1)(50mg)悬浮于乙腈(4ml)中，加入三乙胺(30mg)、4-二甲氨基吡啶(40mg)后冰浴搅拌30分钟，加入2，4，6-三异丙基苯磺酰氯(90mg)，移至室温搅拌24小时后，加入甲胺的四氢呋喃溶液(2ml)，室温搅拌过夜；浓缩部分反应液后，将剩余物倒入水(20ml)中，乙酸乙酯(20ml x 3)萃取水相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干有机相得粗品，经快速柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1-60∶1)得N4-甲基-3’，5’-二-O-苯甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基胞苷(III-1)(50mg)；
步骤B
将化合物III-1溶于氨饱和甲醇溶液(5ml)中，50℃加热至保护基完全脱除，浓缩后得N4-甲基-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基胞苷(IV-1)粗品；
步骤C
将N4-甲基-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基胞苷(IV-1)粗品悬浮于THF中，加入1.0M叔丁基氯化镁(0.5ml)，室温搅拌1小时后，加入(S)-2-(((S)-(五氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(VI-1)(90mg)，室温搅拌过夜；向反应液中加入饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯(20ml x 3)萃取水相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干有机相得粗品，经快速柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝60∶1-10∶1)得(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-甲基氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(I-1)，(12mg)，三步收率20.7％；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39(t，J＝7.7Hz，2H)，7.28(d，J＝8.0Hz，2H)，7.22(t，J＝7.2Hz，1H)，6.24(d，J＝19.5Hz，1H)，5.79(d，J＝7.5Hz，1H)，5.05-4.91(m，1H)，4.62-4.49(m，1H)，4.46-4.33(m，1H)，4.11(br d，J＝8.6Hz，1H)，3.99-3.79(m，2H)，2.90(s，3H)，1.36(d，J＝6.2Hz，3H)，1.31(d，J＝21.8Hz，3H)，1.22(d，J＝6.2Hz，6H).13C NMR(75MHz，CD3OD)δ172.90(d，J＝5.2Hz)，164.32，156.96，150.69，138.57(br s)，129.43，124.79，119.92(d，J＝4.7Hz)，100.17(d，J＝182.5Hz)，96.10，90.00，79.33，71.84(d，J＝16.8Hz)，68.73，64.46，50.24，26.31，20.46(d，J＝6.3Hz)，19.13(d，J＝6.3Hz)，15.49(d，J＝25.5Hz).31P NMR(121MHz，CD3OD)δ3.82.HRMS calcd for C23H32N4O8FPNa[M+Na]+m/z565.1840；found 565.1856.
实施例2
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-异丙基氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(I-2)
制备方法参照实施例1，将甲胺替换为异丙胺，制得化合物I-2；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.55(d，J＝7.5Hz，1H)，7.41(t，J＝7.8Hz，2H)，7.29(d，J＝7.7Hz，2H)，7.24(t，J＝7.5Hz，1H)，6.25(br d，J＝18.9Hz，1H)，5.82(d，J＝7.5Hz，1H)，5.06-4.90(m，1H)，4.65-4.44(m，1H)，4.47-4.28(m，1H)，4.12(br d，J＝8.6Hz，1H)，4.01-3.55(m，4H)，1.36(d，J＝5.2Hz，3H)，1.31(d，J＝21.5Hz，3H)，1.29-1.07(m，12H).
实施例3
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-正丁基氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(I-3)
制备方法参照实施例1，将甲胺替换为正丁胺，制得化合物I-3；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.53(d，J＝7.5Hz，1H)，7.39(t，J＝7.6Hz，2H)，7.28(d，J＝7.8Hz，2H)，7.21(t，J＝7.2Hz，1H)，6.24(br d，J＝17.7Hz，1H)，5.81(d，J＝7.5Hz，1H)，5.04-4.89(m，1H)，4.66-4.49(m，1H)，4.47-4.31(m，1H)，4.11(br d，J＝8.4Hz，1H)，4.00-3.79(m，2H)，3.38(t，J＝6.9Hz，2H)，1.67-1.50(m，2H)，1.50-1.40(m，2H)，1.36(d，J＝5.2Hz，3H)，1.31(d，J＝21.5Hz，3H)，1.22(d，J＝6.2Hz，6H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(75MHz，CD3OD)δ172.89(d，J＝5.4Hz)，163.76，157.02，150.74，138.55(br s)，129.42，124.79，119.93(d，J＝4.8Hz)，100.14(d，J＝181.3Hz)，96.22，89.85(br s)，79.29(br s)，71.88(d，J＝18.1Hz)，68.72，64.48(br s)，50.23，39.98，30.63，20.48(d，J＝6.6Hz)，19.66，19.15(d，J＝6.2Hz)，15.52(d，J＝25.7Hz)，12.65.31pNMR(121MHz，CD3OD)δ3.81.HRMS calcd for C26H38N4O8FPNa[M+Na]+ m/z 607.2309；found607.2323.
实施例4
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-乙酰氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(I-4)
步骤A
将2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基胞苷(VII)(25mg)悬浮于无水乙醇(2ml)中，加入乙酸酐(50mg)，室温搅拌6小时；浓缩反应液，粗品经快速柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝60∶1-10∶1)得N4-乙酰基-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基胞苷(VIII-1)(15mg)，收率51.7％；
步骤B
将N4-乙酰基-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基胞苷(VIII-1)(15mg)悬浮于THF中，加入1.0M叔丁基氯化镁(0.2ml)，室温搅拌1小时后，加入(S)-2-(((S)-(五氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(VI-1)(45mg)，室温搅拌过夜；向反应液中加入饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯(20mlx 3)萃取水相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干有机相得粗品，经快速柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝60∶1-10∶1)得(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-乙酰氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(I-4)(11mg)，收率38.6％；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51-7.34(m，3H)，7.29(d，J＝7.9Hz，2H)，7.21(t，J＝7.2Hz，1H)，6.27(d，J＝19.2Hz，1H)，5.05-4.90(m，1H)，4.62-4.51(m，1H)，4.43(ddd，J＝9.9，6.0，3.4Hz，1H)，4.18(d，J＝9.4Hz，1H)，4.02-3.86(m，2H)，2.19(s，3H)，1.37(d，J＝7.4Hz，4H)，1.32(d，J＝22.4Hz，6H)，1.22(d，J＝6.2Hz，6H).13C NMR(75MHz，CD3OD)δ175.02，172.89(d，J＝5.2Hz)，163.09，156.41，150.69(d，J＝6.7Hz)，143.96(br s)，129.48，124.83，119.88(d，J＝4.8Hz)，100.12(d，J＝183.1Hz)，97.27，90.43(br s)，79.72(d，J＝7.5Hz)，71.53(d，J＝17.8Hz)，68.76，64.24，50.32(d，J＝0.8Hz)，23.10，20.48(d，J＝6.6Hz)，19.16(d，J＝6.4Hz)，15.42(d，J＝25.5Hz).31P NMR(121MHz，CD3OD)δ3.98.HRMS Calcd for C24H32N4O9FP[M+Na]+ m/z 593.1789，found 593.1795.
实施例5
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-丙酰氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(I-5)
制备方法参照实施例4，将乙酸酐替换为丙酸酐，制得化合物I-5；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.01(d，J＝7.6Hz，1H)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42-7.33(m，2H)，7.27(d，J＝8.6Hz，2H)，7.20(t，J＝7.3Hz，1H)，6.26(d，J＝18.2Hz，1H)，5.03-4.91(m，1H)，4.61-4.50(m，1H)，4.48-4.35(m，1H)，4.21-4.12(m，1H)，4.02-3.82(m，2H)，2.46(q，J＝7.5Hz，2H)，1.36(d，J＝7.3Hz，3H)，1.30(d，J＝22.3Hz，3H)，1.21(dd，J＝6.3，1.3Hz，6H)，1.15(t，J＝7.4Hz，3H)；HRMS Calcd for C25H34N4O9FP[M+H]+ m/z 585.2126，found 585.2131.
实施例6
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(2-甲基丙酰氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(I-6)
制备方法参照实施例4，将乙酸酐替换为异丁酸酐，制得化合物I-6；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.04(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41(t，J＝7.9Hz，2H)，7.31(d，J＝8.5Hz，2H)，7.23(t，J＝7.2Hz，1H)，6.29(d，J＝18.3Hz，1H)，5.04-4.90(m，1H)，4.57(dd，J＝11.2，5.1Hz，1H)，4.45(ddd，J＝11.9，6.1，3.7Hz，1H)，4.19(d，J＝8.1Hz，1H)，3.96(ddd，J＝14.2，10.1，7.1Hz，2H)，2.80-2.67(m，1H)，1.39(d，J＝7.1Hz，3H)，1.33(d，J＝22.3Hz，3H)，1.24(dd，J＝6.2，2.6Hz，6H)，1.20(d，J＝6.8Hz，6H)；HRMS Calcd for C26H37N4O9FP[M+H]+m/z599.2282，found 599.2286.
实施例7
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-丁酰氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(I-7)
制备方法参照实施例4，将乙酸酐替换为丁酸酐，制得化合物I-7；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.04(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40(t，J＝7.9Hz，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，7.22(t，J＝7.4Hz，1H)，6.29(d，J＝18.1Hz，1H)，5.06-4.94(m，1H)，4.58(dd，J＝11.1，5.2Hz，1H)，4.49-4.39(m，1H)，4.19(d，J＝8.1Hz，1H)，4.02-3.88(m，2H)，2.45(t，J＝7.3Hz，2H)，1.79-1.65(m，2H)，1.39(d，J＝7.1Hz，3H)，1.33(d，J＝22.3Hz，3H)，1.24(dd，J＝6.2，2.6Hz，6H)，1.01(t，J＝7.4Hz，3H).13C NMR(75MHz，DMSO)δ173.81，172.53(d，J＝5.2Hz)，162.55，154.47，150.65(d，J＝6.4Hz)，144.16(br s)，129.59，124.54，120.01(d，J＝4.8Hz)，100.43(d，J＝182.1Hz)，96.14，89.23(br s)，79.51(br s)，71.27(d，J＝16.3Hz)，67.93，64.50(br s)，49.77，38.22，21.32(d，J＝3.0Hz)，19.74(d，J＝6.4Hz)，17.82，16.41(d，J＝25.1Hz)，13.36.31PNMR(121MHz，CD3OD)δ3.98.HRMS calcd for C29H34N4O9FPCl[M+H]+m/z 667.1736；found667.1742.HRMS calcd for C26H37N4O9FP[M+H]+m/z 599.2282；found 599.2288.
实施例8
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-正戊酰氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(I-8)
制备方法参照实施例4，将乙酸酐替换为戊酸酐，制得化合物I-8；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.01(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41-7.34(m，2H)，7.29-7.24(m，2H)，7.23-7.14(m，1H)，6.25(d，J＝18.7Hz，1H)，5.11-4.88(m，1H)，4.64-4.48(m，1H)，4.47-4.36(m，1H)，4.20-4.10(m，1H)，4.05-3.80(m，2H)，2.44(t，J＝7.4Hz，2H)，1.81-1.55(m，2H)，1.49-1.38(m，2H)，1.36(dd，J＝7.2，0.9Hz，3H)，1.30(d，J＝22.4Hz，3H)，1.21(dd，J＝6.2，1.6Hz，6H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H).13C NMR(75MHz，CD3OD)δ174.43，172.90，163.04，156.40，143.94(br s)，129.53，124.89，119.87(d，J＝4.9Hz)，100.10(d，J＝182.8Hz)，97.45，79.66(d，J＝7.1Hz)，71.48(d，J＝15.8Hz)，68.86，64.21(br s)，50.30，36.59，26.72，21.86，20.70(d，J＝6.8Hz)，19.41(d，J＝6.2Hz)，15.65(d，J＝25.6Hz)，12.83.31P NMR(121MHz，CD3OD)δ3.95.HRMS calcd for C27H38N4O9FPNa[M+Na]+m/z 635.2258；found 635.2272.
实施例9
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-正己酰氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(I-9)
制备方法参照实施例4，将乙酸酐替换为己酸酐，制得化合物I-9；1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ8.01(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41-7.34(m，2H)，7.31-7.25(m，2H)，7.23-7.16(m，1H)，6.26(d，J＝18.1Hz，1H)，5.05-4.89(m，1H)，4.64-4.48(m，1H)，4.47-4.35(m，1H)，4.16(dd，J＝9.7，1.6Hz，1H)，4.03-3.81(m，2H)，2.43(t，J＝7.4Hz，2H)，1.80-1.56(m，2H)，1.41-1.34(m，7H)，1.30(d，J＝22.3Hz，3H)，1.21(dd，J＝6.3，1.6Hz，6H)，0.92(t，J＝6.9Hz，3H).13C NMR(75MHz，CD3OD)δ174.43，172.93(d，J＝5.4Hz)，163.06，156.41，150.60，143.95(br s)，129.52，124.88，119.87(d，J＝4.8Hz)，100.11(d，J＝182.7Hz)，97.42，90.33(br s)，79.67(d，J＝6.9Hz)，71.48(d，J＝17.6Hz)，68.83，64.20(d，J＝4.3Hz)，50.29，36.77，30.96，24.29，22.01，20.64(d，J＝6.9Hz)，19.33(d，J＝6.1Hz)，15.59(d，J＝25.7Hz)，12.93.31P NMR(121MHz，CDCl3+CD3OD)δ3.95.HRMS calcd for C28H40N4O9FPNa[M+Na]+m/z 649.2415；found 649.2430.
实施例10
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(2-乙基丁酰氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(I-10)
步骤A
将2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基胞苷(VII)(25mg)溶于DMF(2ml)中，加入2-乙基丁酸(12mg)，N-甲基吗啉(10mg)，乙基二甲基氨基丙基碳二亚胺盐酸盐(25mg)，1-羟基苯并三唑(15mg)，50℃加热搅拌24小时；反应液倒入水(20ml)中，乙酸乙酯(15ml x 4)萃取水相，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液、氯化锂溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干有机相得粗品，经快速柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝60∶1-10∶1)得N4-(2-乙基丁酰基)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基胞苷(VIII-7)(20mg)，收率66.7％；
步骤B
将N4-(2-乙基丁酰基)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基胞苷(VIII-7)(20mg)悬浮于THF中，加入1.0M叔丁基氯化镁(0.2ml)，室温搅拌1小时后，加入(S)-2-(((S)-(五氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(VI-1)(40mg)，室温搅拌过夜；向反应液中加入饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯(20ml x 3)萃取水相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干有机相得粗品，经快速柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝60∶1-10∶1)得(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(2-乙基丁酰氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(I-10)(18mg)，收率50.4％；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.05(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50(d，J＝7.5Hz，1H)，7.39(t，J＝7.9Hz，2H)，7.29(d，J＝7.9Hz，2H)，7.21(t，J＝7.4Hz，1H)，6.29(d，J＝18.2Hz，1H)，5.04-4.93(m，1H)，4.58(dd，J＝11.2，5.2Hz，1H)，4.45(ddd，J＝11.9，6.1，3.5Hz，1H)，4.19(d，J＝9.5Hz，1H)，4.00-3.91(m，2H)，2.42-2.32(m，1H)，1.74-1.63(m，2H)，1.61-1.51(m，2H)，1.38(d，J＝7.1Hz，3H)，1.33(d，J＝22.4Hz，3H)，1.22(dd，J＝6.2，3.3Hz，6H)，0.94(t，J＝7.4Hz，6H)；H RMS Calcd for C28H41N4O9FP[M+H]+m/z 627.2595，found627.2603.
实施例11
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(2-丙基戊酰氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(I-11)
制备方法参照实施例10，将2-乙基丁酸替换为2-丙基戊酸，制得化合物I-11；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.06(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41(t，J＝7.9Hz，2H)，7.31(d，J＝8.5Hz，2H)，7.23(t，J＝7.2Hz，1H)，6.29(d，J＝18.3Hz，1H)，5.04-4.90(m，1H)，4.57(m，1H)，4.45(m，1H)，4.19(d，J＝8.1Hz，1H)，3.96(m，2H)，2.64-2.36(m，1H)，1.77-1.23(m，8H)，1.38(d，J＝7.1Hz，3H)，1.33(d，J＝22.3Hz，3H)，1.21(dd，J＝6.3，1.3Hz，6H)，0.92(t，J＝7.2Hz，6H)；HRMS Calcd for C30H45N4O9FP[M+H]+m/z 655.2908，found 655.2915.
实施例12
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-甲氧基乙酰氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(I-12)
制备方法参照实施例10，将2-乙基丁酸替换为甲氧基乙酸，制得化合物I-12；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.07(d，J＝7.5Hz，1H)，7.43(d，J＝7.5Hz，1H)，7.38(t，J＝7.8Hz，2H)，7.27(d，J＝8.2Hz，2H)，7.20(t，J＝7.2Hz，1H)，6.26(d，J＝19.1Hz，1H)，5.04-4.89(m，1H)，4.61-4.49(m，1H)，4.47-4.37(m，1H)，4.17(d，J＝9.4Hz，1H)，4.09(s，2H)，4.00-3.86(m，2H)，3.47(s，3H)，1.39-1.25(m，6H)，1.21(d，J＝6.2Hz，6H).
实施例13
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(4-溴丁酰氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(I-13)
制备方法参照实施例10，将2-乙基丁酸替换为4-溴丁酸，制得化合物I-13；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.99(d，J＝7.6Hz，1H)，7.45-7.32(m，3H)，7.26(d，J＝8.2Hz，2H)，7.20(t，J＝7.3Hz，1H)，6.28(d，J＝18.7Hz，1H)，5.05-4.92(m，1H)，4.64-4.50(m，1H)，4.47-4.35(m，1H)，4.17(d，J＝9.8Hz，1H)，4.01-3.80(m，2H)，3.64(t，J＝6.4Hz，2H)，2.64(t，J＝7.1Hz，2H)，2.27-2.07(m，2H)，1.38(d，J＝7.4Hz，3H)，1.32(d，J＝22.5Hz，3H)，1.22(d，J＝6.2Hz，6H).
实施例14
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(4-异丁酰氧基丁酰氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(I-14)
制备方法参照实施例10，将2-乙基丁酸替换为4-异丁酰氧基丁酸，制得化合物I-14；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.04(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49-7.35(m，3H)，7.29(d，J＝8.2Hz，2H)，7.22(t，J＝7.2Hz，1H)，6.28(d，J＝19.0Hz，1H)，4.99(dq，J＝12.5，6.3Hz，1H)，4.63-4.52(m，1H)，4.48-4.39(m，1H)，4.16(dd，J＝13.3，7.1Hz，3H)，4.02-3.86(m，2H)，2.57(t，J＝7.1Hz，2H)，2.10-1.91(m，3H)，1.37(d，J＝7.3Hz，3H)，1.31(d，J＝22.4Hz，3H)，1.22(d，J＝6.2Hz，6H)，1.15(d，J＝7.0Hz，6H).
实施例15
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(4-甲基戊酰氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(I-15)
制备方法参照实施例10，将2-乙基丁酸替换为4-甲基戊酸，制得化合物I-15；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.02(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43-7.34(m，2H)，7.28(d，J＝7.9Hz，2H)，7.21(d，J＝7.3Hz，1H)，6.26(d，J＝19.6Hz，1H)，5.04-4.91(m，1H)，4.61-4.50(m，1H)，4.48-4.37(m，1H)，4.16(d，J＝9.6Hz，1H)，4.05-3.82(m，2H)，2.60-2.25(m，2H)，1.65-1.49(m，3H)，1.36(d，J＝7.4Hz，3H)，1.31(d，J＝22.4Hz，3H)，1.21(d，J＝6.2Hz，6H)，0.94(d，J＝6.1Hz，6H)；HRMS Calcd for C28H41N4O9FP[M+H]+m/z 627.2595，found627.2599.
实施例16
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-环丙基甲酰氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(I-16)
制备方法参照实施例10，将2-乙基丁酸替换为环丙基甲酸，制得化合物I-16；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.01(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38(t，J＝7.8Hz，2H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(t，J＝7.3Hz，1H)，6.27(d，J＝19.2Hz，1H)，5.06-4.90(m，1H)，4.63-4.50(m，1H)，4.50-4.37(m，1H)，4.17(br d，J＝8.8Hz，1H)，4.02-3.85(m，2H)，1.96-1.83(m，1H)，1.37(d，J＝6.9Hz，3H)，1.32(d，J＝22.2Hz，3H)，1.25-1.17(m，6H)，1.06-0.88(m，4H).13C NMR(75MHz，CD3OD)δ176.40，174.34(d，J＝5.4Hz)，164.34，157.93，152.14(d，J＝6.5Hz)，145.41(br s)，130.93，126.29，121.34(d，J＝4.8Hz)，101.58(d，J＝182.7Hz)，98.80，91.81(br s)，81.18(d，J＝8.2Hz)，73.01(d，J＝18.8Hz)，70.21，65.72(br s)，51.74，21.93(d，J＝6.6Hz)，20.59(d，J＝6.4Hz)，16.87(d，J＝25.5Hz)，16.03，9.67.31P NMR(121MHz，CD3OD)δ3.98.HRMS calcd for C26H34N4O9FPNa[M+Na]+m/z 619.1945；found 619.1960.
实施例17
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-环丁基甲酰氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(I-17)
制备方法参照实施例10，将2-乙基丁酸替换为环丁基甲酸，制得化合物I-17；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40(t，J＝7.8Hz，2H)，7.29(d，J＝7.9Hz，2H)，7.22(t，J＝7.3Hz，1H)，6.27(d，J＝18.9Hz，1H)，5.08-4.91(m，1H)，4.65-4.52(m，1H)，4.48-4.38(m，1H)，4.18(br d，J＝8.9Hz，1H)，4.07-3.83(m，2H)，2.45-1.76(m，7H)，1.38(d，J＝7.1Hz，3H)，1.31(d，J＝22.3Hz，3H)，1.25-1.18(m，6H).13C NMR(75MHz，CD3OD)δ177.25，174.34(d，J＝5.5Hz)，164.71，157.86，152.19，145.36(br s)，130.93，126.29，121.34(d，J＝4.7Hz)，101.57(d，J＝182.9Hz)，98.78，92.18(br s)，81.20，81.13，73.12，72.87，70.21，65.75(br s)，51.74，41.77，25.75，21.93(d，J＝6.7Hz)，20.60(d，J＝6.3Hz)，18.86，16.85(d，J＝25.5Hz).31P NMR(121MHz，CD3OD)δ3.98.HRMS calcd for C26H34N4O9FPNa[M+Na]+m/z 633.2102；found 633.2116.
实施例18
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-环己基甲酰氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(I-18)
制备方法参照实施例10，将2-乙基丁酸替换为环己基甲酸，制得化合物I-18；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.01(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37(t，J＝7.9Hz，2H)，7.27(d，J＝8.3Hz，2H)，7.20(t，J＝7.3Hz，1H)，6.26(d，J＝19.1Hz，1H)，4.97(m，1H)，4.55(m，1H)，4.42(m，1H)，4.16(d，J＝9.6Hz，1H)，4.02-3.80(m，2H)，2.43(m，1H)，1.85(dd，J＝30.8，12.6Hz，4H)，1.47-1.30(m，4H，partly overlapping)，1.36(d，J＝7.0Hz，3H)，1.30(d，J＝22.3Hz，3H)，1.21(dd，J＝6.2，3.1Hz，6H)，1.12(d，J＝6.1Hz，2H)；HRMS Calcd for C29H41N4O9FP[M+H]+m/z 639.2595，found 639.2598.
实施例19
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-苯甲酰氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(I-19)
制备方法参照实施例10，将2-乙基丁酸替换为苯甲酸，制得化合物I-19；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.10(d，J＝7.6Hz，1H)，7.96(d，J＝8.6Hz，2H)，7.72-7.49(m，4H)，7.46-7.35(m，2H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(t，J＝7.2Hz，1H)，6.29(d，J＝19.2Hz，1H)，5.05-4.91(m，1H)，4.64-4.53(m，1H)，4.50-4.39(m，1H)，4.19(d，J＝9.5Hz，1H)，4.02-3.88(m，2H)，1.38(d，J＝6.7Hz，3H)，1.33(d，J＝22.2Hz，3H)，1.22(d，J＝6.2Hz，6H)；HRMS Calcd forC29H35N4O9FP[M+H]+m/z 633.2126，found 633.2132.
实施例20
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(4-氯苯甲酰氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(I-20)
制备方法参照实施例10，将2-乙基丁酸替换为4-氯苯甲酸，制得化合物I-20；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.10(d，J＝7.6Hz，1H)，7.96(d，J＝8.6Hz，2H)，7.56(d，J＝8.6Hz，3H)，7.46-7.35(m，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(t，J＝7.2Hz，1H)，6.29(d，J＝19.0Hz，1H)，5.05-4.91(m，1H)，4.64-4.53(m，1H)，4.50-4.39(m，1H)，4.19(d，J＝9.5Hz，1H)，4.02-3.88(m，2H)，1.38(d，J＝6.7Hz，3H)，1.33(d，J＝22.2Hz，3H)，1.22(d，J＝6.2Hz，6H)；HRMS Calcdfor C29H34N4O9FPCl[M+H]+m/z 667.1736，found 667.1742.
实施例21
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(I-21)
制备方法参照实施例10，将2-乙基丁酸替换为4-甲氧基苯甲酸，制得化合物I-21；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.07(d，J＝7.6Hz，1H)，8.02-7.93(m，2H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46-7.35(m，2H)，7.33-7.25(m，2H)，7.21(t，J＝7.2Hz，1H)，7.10-7.02(m，1H)，6.29(d，J＝18.5Hz，1H)，5.05-4.91(m，1H)，4.64-4.53(m，1H)，4.50-4.39(m，1H)，4.19(d，J＝9.5Hz，1H)，4.02-3.88(m，2H)，3.89(s，3H)，1.38(d，J＝6.7Hz，3H)，1.33(d，J＝22.2Hz，3H)，1.22(d，J＝6.2Hz，6H)；HRMS Calcd for C30H37N4O10FP[M+H]+m/z 663.2231，found 667.2237.
实施例22
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(2-苯基乙酰氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(I-22)
制备方法参照实施例10，将2-乙基丁酸替换为苯乙酸，制得化合物I-22；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.00(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37-7.23(m，9H)，7.16(t，J＝7.4Hz，1H)，6.25(d，J＝18.6Hz，1H)，5.03-4.90(m，1H)，4.63-4.49(m，1H)，4.47-4.36(m，1H)，4.16(d，J＝8.5Hz，1H)，3.99-3.85(m，2H)，3.75(s，2H)，1.35(d，J＝7.1Hz，3H)，1.30(d，J＝22.3Hz，3H)，1.20-1.17(m，6H)；HRMS Calcd for C30H37N4O9FP[M+H]+m/z 647.2282，found647.2287
实施例23
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(3-苯基丙酰氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(I-23)
制备方法参照实施例10，将2-乙基丁酸替换为苯丙酸，制得化合物I-23；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.02(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43(d，J＝7.5Hz，1H)，7.39(t，J＝7.9Hz，2H)，7.32-7.16(m，8H)，6.27(d，J＝18.7Hz，1H)，5.04-4.94(m，1H)，4.61-4.53(m，1H)，4.48-4.39(m，1H)，4.18(d，J＝9.6Hz，1H)，3.95(dq，J＝10.0，7.1Hz，2H)，2.99(t，J＝7.6Hz，2H)，2.78(t，J＝7.6Hz，2H)，1.38(d，J＝7.1Hz，3H)，1.31(d，J＝22.3Hz，3H)，1.25-1.20(m，6H)；HRMS Calcdfor C31H39N4O9FP[M+H]+m/z 661.2439，found 661.2445.
实施例24
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-肉桂酰氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(I-24)
制备方法参照实施例10，将2-乙基丁酸替换为肉桂酸，制得化合物I-24；1H NMR(500MHz，CD3OD)E-isomer 60％：δ8.05(d，J＝7.5Hz，1H)，7.78(d，J＝15.7Hz，1H)，7.67-7.60(m，2H)，7.57(d，J＝7.5Hz，1H)，7.44-7.15(m，8H)，6.85(d，J＝15.7Hz，1H)，6.33-6.24(m，1H)，5.08-4.88(m，1H)，4.60-4.53(m，1H)，4.48-4.39(m，1H)，4.22-4.11(m，1H)，4.02-3.85(m，2H)，1.45-1.33(m，3H)，1.31-1.26(m，3H)，1.24-1.18(m，6H)；Z-isomer 40％：δ8.04(d，J＝7.5Hz，1H)，7.47(d，J＝7.5Hz，1H)，7.01(d，J＝12.6Hz，1H)，6.17(d，J＝12.6Hz，1H)；HRMSCalcd for C31H37N4O9FP[M+H]+m/z 659.2282，found 659.2287.
实施例25
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(2，2-二甲基-4-氯苯氧乙酰氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(I-25)
制备方法参照实施例10，将2-乙基丁酸替换为2，2-二甲基-4-氯苯氧乙酸，制得化合物I-25；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.11(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44-7.34(m，2H)，7.29(d，J＝8.8Hz，4H)，7.21(t，J＝7.3Hz，1H)，6.97(d，J＝8.9Hz，1H)，6.26(d，J＝19.4Hz，1H)，5.14-4.90(m，1H)，4.71-4.50(m，1H)，4.49-4.35(m，1H)，4.18(d，J＝9.9Hz，1H)，4.05-3.83(m，2H)，1.57(s，6H)，1.37(d，J＝7.5Hz，3H)，1.31(d，J＝22.4Hz，3H)，1.24-1.18(m，6H)；HRMS Calcd for C32H38N4O10FPCl[M+H]+m/z 723.1998，found 723.2003.
实施例26
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(3-吡啶基甲酰氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(I-26)
制备方法参照实施例10，将2-乙基丁酸替换为烟酸，制得化合物I-26；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ9.12(s，1H)，8.78(s，1H)，8.39(d，J＝7.9Hz，1H)，8.13(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67-7.58(m，1H)，7.55(s，1H)，7.48-7.35(m，2H)，7.31(d，J＝8.3Hz，2H)，7.22(t，J＝7.3Hz，1H)，6.30(d，J＝19.3Hz，1H)，5.07-4.92(m，1H)，4.65-4.53(m，1H)，4.50-4.39(m，1H)，4.20(d，J＝9.5Hz，1H)，4.07-3.87(m，2H)，1.40(d，J＝3.3Hz，3H)，1.35(d，J＝19.0Hz，3H)，1.23(d，J＝6.2Hz，6H).
实施例27
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(乙氧基羰基)氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(I-27)
步骤A
将2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基胞苷(VII)(25mg)悬浮于无水吡啶(1ml)中，冰浴下加入三甲基氯硅烷(0.15ml)，移至室温搅拌2小时后，向反应体系中加入氯甲酸乙酯(XII-1)(0.5ml)，室温搅拌过夜；向反应液内加入氨水(1ml)，室温搅拌30分钟后，浓缩反应液并用甲苯(5ml)共沸除水，剩余物经快速柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝60∶1-10∶1)得N4-乙氧基羰基-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基胞苷(IX-1)(17mg)，收率53.1％；
步骤B
将N4-乙氧基羰基-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基胞苷(VII)(17mg)悬浮于THF中，加入1.0M叔丁基氯化镁(0.2ml)，室温搅拌1小时后，加入(S)-2-(((S)-(五氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(VI-1)(50mg)，室温搅拌过夜；向反应液中加入饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯(20ml x 3)萃取水相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干有机相得粗品，经快速柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝60∶1-10∶1)得(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(乙氧基羰基)氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(I-27)(10mg)，收率32.5％；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.00(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44-7.16(m，6H)，6.25(d，J＝18.4Hz，1H)，5.10-4.91(m，1H)，4.64-4.51(m，1H)，4.46-4.37(m，1H)，4.33-4.19(m，2H)，4.16(d，J＝9.4Hz，1H)，4.05-3.80(m，2H)，1.43-1.25(m，9H)，1.21(d，J＝6.3Hz，6H).
实施例28
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(正丙氧基羰基)氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(I-28)
制备方法参照实施例27，将氯甲酸乙酯替换为氯甲酸正丙酯，制得化合物I-28；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.00(d，J＝7.7Hz，1H)，7.44-7.15(m，6H)，6.25(d，J＝18.9Hz，1H)，5.10-4.93(m，1H)，4.62-4.49(m，1H)，4.47-4.36(m，1H)，4.20-4.17(m，2H)，4.16(d，J＝9.2Hz，1H)，3.96-3.79(m，2H)，2.13-1.80(m，2H)，1.36(d，J＝7.6Hz，3H)，1.30(d，J＝23.9Hz，3H)，1.21(d，J＝6.2Hz，6H)，0.98(d，J＝7.3Hz，3H).
实施例29
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(异丙氧基羰基)氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(I-29)
制备方法参照实施例27，将氯甲酸乙酯替换为氯甲酸异丙酯，制得化合物I-29；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.99(d，J＝7.7Hz，1H)，7.43-7.16(m，6H)，6.25(d，J＝19.4Hz，1H)，5.09-4.91(m，2H)，4.59-4.51(m，1H)，4.47-4.37(m，1H)，4.16(d，J＝9.6Hz，1H)，4.02-3.84(m，2H)，1.36(d，J＝7.3Hz，3H)，1.31(d，J＝6.3Hz，6H)，1.30(d，J＝22.3Hz，3H)，1.21(d，J＝6.4Hz，6H).
实施例30
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(正丁氧基羰基)氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(I-30)
制备方法参照实施例27，将氯甲酸乙酯替换为氯甲酸正丁酯，制得化合物I-30；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.00(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39-7.35(m，2H)，7.28(d，J＝8.5Hz，3H)，7.23-7.17(m，1H)，6.25(d，J＝18.8Hz，1H)，5.04-4.91(m，1H)，4.60-4.52(m，1H)，4.48-4.38(m，1H)，4.20(t，J＝6.6Hz，2H)，4.18-4.12(m，1H)，4.00-3.86(m，2H)，1.73-1.62(m，2H)，1.52-1.40(m，2H)，1.36(d，J＝7.1Hz，3H)，1.31(d，J＝22.3Hz，3H)，1.21(dd，J＝6.3，1.9Hz，6H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H)；HRMS Calcd for C27H39N4O10FP[M+H]+m/z 629.2388，found 629.2392.
实施例31
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(异丁氧基羰基)氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(I-31)
制备方法参照实施例27，将氯甲酸乙酯替换为氯甲酸异丁酯，制得化合物I-31；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.00(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44-7.15(m，6H)，6.25(d，J＝18.2Hz，1H)，5.11-4.90(m，1H)，4.62-4.49(m，1H)，4.47-4.36(m，1H)，4.16(d，J＝9.9Hz，1H)，3.98(d，J＝6.6Hz，2H)，3.96-3.79(m，2H)，2.13-1.80(m，1H)，1.36(d，J＝7.6Hz，3H)，1.30(d，J＝23.9Hz，3H)，1.21(d，J＝6.2Hz，6H)，0.98(d，J＝6.7Hz，6H)；HRMS Calcd for C27H39N4O10FP[M+H]+m/z 629.2388.found 629.2394.
实施例32
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(正戊氧基羰基)氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(I-32)
制备方法参照实施例27，将氯甲酸乙酯替换为氯甲酸正戊酯，制得化合物I-32；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.00(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51-7.14(m，6H)，6.25(d，J＝18.6Hz，1H)，4.97(dt，J＝12.5，6.3Hz，1H)，4.55(dd，J＝10.3，5.8Hz，1H)，4.49-4.36(m，1H)，4.18(t，J＝6.6Hz，2H)，4.16(d，J＝9.1Hz，1H)，4.02-3.82(m，2H)，1.81-1.61(m，2H)，1.47-1.34(m，7H)，1.30(d，J＝22.5Hz，3H)，1.21(dd，J＝6.3，0.9Hz，6H)，0.93(t，J＝7.0Hz，3H)；HRMS Calcd forC28H41N4O10FP[M+H]+m/z 643.2544，found 643.2548.
实施例33
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-((3-戊基)氧基羰基)氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(I-33)
制备方法参照实施例27，将氯甲酸乙酯替换为3-戊基氯甲酸酯，制得化合物I-33；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.00(d，J＝7.6Hz，1H)，7.46-7.34(m，2H)，7.29(t，J＝8.2Hz，3H)，7.21(d，J＝7.1Hz，1H)，6.25(d，J＝18.0Hz，1H)，5.07-4.91(m，1H)，4.78-4.66(m，1H)，4.61-4.49(m，1H)，4.49-4.34(m，1H)，4.20-4.09(m，1H)，4.05-3.81(m，2H)，1.76-1.57(m，4H)，1.36(d，J＝7.7Hz，3H)，1.30(d，J＝22.7Hz，3H)，1.21(d，J＝6.2Hz，6H)，0.94(t，J＝7.4Hz，6H)；HRMS Calcd for C28H41N4O10FP[M+H]+m/z 643.2544，found 643.2550.
实施例34
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(正己氧基羰基)氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(I-34)
制备方法参照实施例27，将氯甲酸乙酯替换为氯甲酸正己酯，制得化合物I-34；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.01(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39(t，J＝7.9Hz，2H)，7.30(t，J＝6.5Hz，3H)，7.21(t，J＝7.4Hz，1H)，6.27(d，J＝18.4Hz，1H)，4.98(hept，J＝6.2Hz，1H)，4.63-4.53(m，1H)，4.50-4.40(m，1H)，4.29-4.11(m，3H)，4.07-3.82(m，2H)，1.81-1.62(m，2H)，1.49-1.35(m，9H)，1.32(d，J＝22.3Hz，3H)，1.22(dd，J＝6.3，1.9Hz，6H)，0.93(t，J＝6.9Hz，3H)；HRMSCalcd for C29H43N4O10FP[M+H]+m/z 657.2701，found 657.2708.
实施例35
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(环己氧基羰基)氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(I-35)
制备方法参照实施例27，将氯甲酸乙酯替换为氯甲酸环己酯，制得化合物I-35；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.99(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49-7.14(m，6H)，6.25(d，J＝19.5Hz，1H)，5.04-4.91(m，1H)，4.81-4.66(m，1H)，4.60-4.50(m，1H)，4.47-4.36(m，1H)，4.15(d，J＝8.9Hz，1H)，4.05-3.76(m，J＝10.2，7.2Hz，2H)，1.84(br d，J＝38.5Hz，4H)，1.64-1.39(m，6H)，1.38(d，J＝7.7Hz，3H)，1.30(d，J＝22.4Hz，3H)，1.21(d，J＝6.2Hz，6H)；HRMS Calcd forC29H41N4O10FP[M+H]+m/z 655.2544，found 655.2548.
实施例36
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(苄氧基羰基)氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(I-36)
制备方法参照实施例27，将氯甲酸乙酯替换为氯甲酸苄酯，制得化合物I-36；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.93(d，J＝7.5Hz，1H)，7.55-7.05(m，11H)，6.25(d，J＝18.6Hz，1H)，5.21(s，2H)，4.95(m，1H)，4.53(m，1H)，4.45-4.33(m，1H)，4.15(d，J＝9.1Hz，1H)，4.04-3.83(m，2H)，1.38(d，J＝7.5Hz，3H)，1.30(d，J＝22.5Hz，3H)，1.21(d，J＝6.5Hz，6H)；HRMS Calcdfor C30H37N4O10FP[M+H]+m/z 663.2231，found 663.2237.
实施例37
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(苯氧基羰基)氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(I-37)
制备方法参照实施例27，将氯甲酸乙酯替换为氯甲酸苯酯，制得化合物I-37；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.95(d，J＝7.7Hz，1H)，7.59-7.12(m，11H)，6.27(d，J＝18.0Hz，1H)，4.92(m，1H)，4.55(m，1H)，4.42-4.30(m，1H)，4.16(d，J＝9.1Hz，1H)，4.05-3.84(m，2H)，1.35(d，J＝7.6Hz，3H)，1.30(d，J＝22.4Hz，3H)，1.21(d，J＝6.9Hz，6H)；HRMS Calcd forC29H35N4O10FP[M+H]+m/z 649.2075，found 649.2082.
实施例38  抗HCV体外药效学试验
药品：受试化合物(上述实施例制备)、对照药Sofosbuvir((S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯)。
细胞模型：采用GT 1b丙肝病毒复制子细胞系统测定化合物的体外活性。将GT1b HCV基因(野生型或含有NS5B S282T变异型)重新构建，剪切掉一部分片段，并增加了新的片段，这其中包括抗生素耐受基因和荧光素酶基因。将新构建的重组基因转染入人肝癌细胞系Huh-7中。通过在含有硫酸新霉素(G418)的培养基中培养后，可以获得G418耐受的细胞克隆，这些细胞克隆可以持续的表达HCV复制子RNA，从而建立有效复制的HCV细胞培养系统。通过检测荧光素酶基因的表达高低可以确定丙肝病毒的复制水平。
实验步骤：
1.化合物与细胞共孵育：种GT 1b复制子细胞到96孔板，每孔8000个细胞；每个化合物复孔检测，3倍系列稀释10个点，DMSO终浓度为0.5％；二氧化碳培养箱培养72小时；
2.向每孔细胞中加入细胞活力检测试剂，检测细胞活力。随后向细胞中加入荧光素酶发光底物，等5分钟用化学发光检测系统检测。分析数据并计算化合物细胞毒性和抗丙肝病毒GT 1b基因型复制子的活性。
3.对数据进行非线性拟合，计算化合物的CC50或EC50。
结果：通过化学发光检测系统检测受试化合物对HCV的抑制活性。如表1所示的是化合物与野生型复制子细胞共孵育后的抗HCV作用，结果表明，受试化合物显示了显著的抗HCV活性，且未表现出细胞毒性，部分化合物的抗HCV作用与对照药Sofosbuvir相当。如表2所示的是化合物与S282T变异型复制子细胞共孵育后的抗HCV作用，结果表明，与对照药Sofosbuvir相比，化合物I-7、I-8、I-9和I-17等对野生型HCV复制子显示出与对照药相当的抗HCV活性；而在S282T变异型复制子测试中，令人惊讶地发现，本发明化合物的抗HCV活性显著强于对照药Sofosbuvir；尤其重要的是，与野生型病毒相比，在病毒变异后本发明化合物的抗HCV活性仅减弱3倍左右，而对照药Sofosbuvir则减少8倍。也就是说，野生型和S282T变异型HCV病毒对本发明化合物都非常敏感。因此，将本发明化合物应用于抗HCV的治疗，有望在抑制非耐药病毒复制的同时，对S282T耐药病毒也具有强烈的抑制作用，从而使得抗HCV病毒治疗更加有效。
表1.化合物与野生型复制子细胞共孵育后的抗HCV作用
表2.化合物与S282T变异型复制子细胞共孵育后的抗HCV作用
实施例39  片剂
将实施例7中制得的化合物I-7(50g)、羟丙甲基纤维素E(150g)、淀粉(200g)、聚维酮K30适量和硬脂酸镁(1g)混合，制粒，压片。

Claims (10)

1.2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基核苷衍生物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物，其特征在于，所述衍生物如式I化合物表示：
其中R1为1～6个碳的直链或支链烷基、3～6个碳的环烷基、苄基、苯基、或
R2为1～6个碳的直链或支链烷基、3～6个碳的环烷基或苄基；
R3、R4分别为1～10个碳的非取代或X取代的直链或支链烷基、3～10个碳的非取代或X取代的环烷基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、苯基、Y取代苯基、芳基或Y取代芳基；
X为氟、氯、溴、碘；X还可以为杂原子氧、硫、氮；且X为任意位置的单取代或多取代，可相同也可不同；
Y为氟、氯、溴、碘、1～4个碳的烷基、羟基、1～4个碳的烷氧基、1～4个碳的酰氧基；Y为任意位置的单取代或多取代，可相同也可不同。
2.根据权利要求1的2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基核苷衍生物，其特征在于，所述衍生物如式I化合物中R1为1～6个碳的直链或支链烷基、3～6个碳的环烷基、苄基、苯基、或
R2为1～6个碳的直链或支链烷基、3～6个碳的环烷基或苄基；
R3、R4分别为1～10个碳的非取代或X取代的直链或支链烷基、3～10个碳的非取代或X取代的环烷基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、苯基、Y取代苯基、芳基或Y取代芳基；
X为氟、氯、溴、碘；X还可以为杂原子氧、硫、氮；且X为任意位置的单取代或多取代，可相同也可不同；
Y为氟、氯、溴、碘、1～4个碳的烷基、羟基、1～4个碳的烷氧基或1～4个碳的酰氧基；Y为任意位置的单取代或多取代，可相同也可不同。
3.根据权利要求1的2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基核苷衍生物，其特征在于，所述衍生物如式I化合物中R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、环丙基、环戊基、环己基、苄基、苯基、或R2为甲基、乙基、异丙基或环己基；R3、R4分别为1～10个碳的非取代或X取代的直链或支链烷基、3～6个碳的环烷基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、苯基、Y取代苯基或3-吡啶基；其中Y为氟、氯、甲氧基、乙氧基、叔丁基或乙酰氧基；Y为任意位置的单取代或多取代，可相同也可不同。
4.根据权利要求1的2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基核苷衍生物，其特征在于，所述衍生物如式I化合物中R1为甲基、异丙基、正丁基、乙酰基、正丙酰基、2-甲基丙酰基、正丁酰基、正戊酰基、正己酰基、2-乙基丁酰基、2-丙基戊酰基、甲氧基乙酰基、4-溴丁酰基、4-异丁酰氧基丁酰基、4-甲基戊酰基、环丙基甲酰基、环丁基甲酰基、环己基甲酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、2-苯基乙酰基、3-苯基丙酰基、肉桂酰基、2，2-二甲基-4-氯苯氧乙酰基、3-吡啶基甲酰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、正戊氧基羰基、(3-戊基)氧基羰基、正己氧基羰基、环己氧基羰基、苄氧基羰基或苯氧基羰基；R2为异丙基。
5.根据权利要求1的2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基核苷衍生物，其特征在于，所述衍生物包括下列化合物：
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-甲基氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-正丙基氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-正丁基氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-乙酰氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-丙酰氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(2-甲基丙酰氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-正丁酰氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-正戊酰氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-正己酰氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(2-乙基丁酰氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(2-丙基戊酰氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-甲氧基乙酰氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(4-溴丁酰氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(4-异丁酰氧基丁酰氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(4-甲基戊酰氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-环丙基甲酰氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-环丁基甲酰氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-环己基甲酰氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-苯甲酰氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃，2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(4-氯苯甲酰氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(2-苯基乙酰氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(3-苯基丙酰氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-肉桂酰氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(2，2-二甲基-4-氯苯氧乙酰氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(3-吡啶基甲酰氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(乙氧基羰基)氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(正丙氧基羰基)氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(异丙氧基羰基)氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(正丁氧基羰基)氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(异丁氧基羰基)氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(正戊氧基羰基)氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-((3-戊基)氧基羰基)氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(正己氧基羰基)氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(环己氧基羰基)氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(苄氧基羰基)氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯；
(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(苯氧基羰基)氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯。
6.如权利要求1的2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基核苷衍生物的制备方法，如下反应式：
具体包括下列步骤
(1)式II化合物与2，4，6-三异丙基苯磺酰氯在碱的存在下反应，再与化合物V反应，得到式III化合物；
(2)式III化合物脱除羟基保护基R5，得到式IV化合物；
(3)式IV化合物与式VI化合物在碱的存在下反应，得到式I化合物；
在上述反应式中，R1、R2如上述式I化合物中所定义；R5为羟基保护基，包括苄基、苯甲酰基、甲基苯甲酰基、对氯苯甲酰基、乙酰基、异丁酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基、叔丁氧羰基或苄氧羰基；R6为Z取代苯基，其中Z为氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、腈基或硝基，Z可为单取代也可为多取代。
7.如权利要求1的2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基核苷衍生物的制备方法，如下反应式：
具体包括下列步骤
(1)式VII化合物与式IX所示的酰化试剂反应，得到式VIII化合物，其中式IX所示的酰化试剂可以是酸酐、酰氯、羧酸或氯甲酸酯；
(2)式VIII化合物与式VI化合物在碱的存在下反应，得到式I化合物；
在上述反应式中，R为R3或OR4；R2、R3和R4如上述式I化合物中所定义；R6为Z取代苯基，其中Z为氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、腈基或硝基，Z可为单取代也可为多取代。
8.如权利要求1-5中任一项所述2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基核苷衍生物在制备抗丙型肝炎药物中的用途。
9.一种预防或治疗丙型肝炎的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中含有权利要求1所述式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
10.如权利要求9的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂、口服液或注射剂。
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