KR100381516B1 - 5'-데옥시사이티딘 유도체 - Google Patents

5'-데옥시사이티딘 유도체 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 I의 화합물은 악성 질병을 치료하는데 유용하고, 항종양 활성을 개선시키기 위해 5-플루오로우라실 또는 그의 유도체와 함께 투여될 수도 있다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 각각 독립적으로 수소 또는 생리적인 조건하에서 쉽게 가수분해될 수 있는 기이고;
R2는 -(CH2)n-사이클로알킬[여기서, 사이클로알킬은 3 내지 5개의 탄소 원자로 이루어지고, n은 0 내지 4의 정수임], 헤테로아릴-(저급-알킬), (저급-알콕시)-(저급-알킬), 아릴옥시-(저급-알킬), 아르알킬옥시-(저급-알킬), (저급-알킬티오)-(저급-알킬), 아릴티오-(저급-알킬), 아르알킬티오-(저급-알킬), 옥소-(저급-알킬), 아실아미노-(저급-알킬), 사이클릭 아미노-(저급-알킬) 또는 (2-옥소사이클릭 아미노)-(저급-알킬)이되, 여기서, 알킬렌 쇄는 한 개 또는 두 개의 저급-알킬 기(들)로 추가로 치환될 수 있으며;
R3는 요오도, 비닐 또는 에티닐 기이되, 이들 기들은 할로겐 원자(들), C1-4알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 또는 하나 이상의 헤테로 원자(들)를 가질 수 있는 방향족환으로 치환될 수 있다.

Description

5'-데옥시사이티딘 유도체{5'-DEOXYCYTIDINE DERIVATIVES}
비록 5-플루오로우라실(5-FU) 또는 그 유도체가 여러 가지의 고형 종양을 치료하기에 임상적으로 유용한 항종양제이지만, 일반적으로 효율과 안전성 면에서는 여전히 만족스럽지 못하다. 이러한 단점들은 주로 디하이드로피리미딘 탈수소제(DPD)에 의해 5-FU가 빨리 불활성화되고/불활성화되거나 종양 선택성에 있어서 5-FU가 종양 조직으로 불만족스럽게 전달되는 점에 기인한다. DPD 억제에 의해 5-FU 또는 그 유도체의 항종양 활성을 개선시키려는 시도는 이미 보고되어 있다. 예를 들어 우라실[미국 특허 제 4,328,229 호], 5-에티닐우라실[국제 공개공보 제 WO 92/04901 호], 5-클로로-2,4-디하이드옥시피리딘[미국 특허 제 5,525,603 호] 등과 같은 DPD 억제제를 5-FU 또는 그의 유도체와 동시투여하는 것이다. 이러한 동시투여는 결과적으로 5-FU 또는 그의 유도체의 항종양 활성은 향상시켰지만, DPD 억제제를 종양 조직으로 전달할 때 선택성이 충분하지 않아서 안전성 면에서 그렇게 개선된 것은 아니었다(결과로적으로, 5-FU 양이 종양과 플라즈마에서 증가한다).
본 발명은 신규한 5'-데옥시사이티딘 유도체, 그의 약학 조성물, 5-플루오로우라실이 선택적으로 종양 조직에 전달되는 것을 도와주는 그의 키트 및 신규한 5'-데옥시사이티딘 유도체를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 5'-데옥시-사이티딘 유도체에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 각각 독립적으로 수소 또는 생리적인 조건하에서 쉽게 가수분해될 수 있는 기이고;
R2는 -(CH2)n-사이클로알킬[여기서, 사이클로알킬은 3 내지 5개의 탄소 원자로 이루어지고, n은 0 내지 4의 정수임], 헤테로아릴-(저급-알킬), (저급-알콕시)-(저급-알킬), 아릴옥시-(저급-알킬), 아르알킬옥시-(저급-알킬), (저급-알킬티오)-(저급-알킬), 아릴티오-(저급-알킬), 아르알킬티오-(저급-알킬), 옥소-(저급-알킬), 아실아미노-(저급-알킬), 사이클릭 아미노-(저급-알킬) 또는 (2-옥소사이클릭 아미노)-(저급-알킬)이되, 여기서, 알킬렌 쇄는 한 개 또는 두 개의 저급-알킬 기(들)로 추가로 치환될 수 있으며;
R3는 요오도, 비닐 또는 에티닐 기이되, 이들 기들은 할로겐 원자(들), C1-4알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 또는 하나 이상의 헤테로 원자(들)를 가질 수 있는 방향족환으로 치환될 수 있다.
한편, 본 발명에 의해 화학식 I의 신규한 5'-데옥시사이티딘 유도체를 5-FU 또는 그 유도체와 함께 투여하면, 5-에티닐우라실과 같은 공지된 DPD 억제제와 5-FU 또는 그 유도체의 배합물과 비교할 때, 5-FU의 종양 조직으로의 선택적 전달이 결과적으로 매우 개선되고 인간 암 제노그래프트 모델(human cancer xenograft model)에서 상당히 개선된 항종양 활성을 나타낸다는 것을 발견하였다.
화학식 I에서 각각의 기들은 하기에서 더 자세히 설명된다:
"저급"이라는 용어는 달리 언급하지 않는 한 바람직하게는 탄소 원자 5개 이하를 포함하는 탄소 쇄를 의미한다.
"생리적인 조건하에서 쉽게 가수분해될 수 있는 기"라는 용어는 바람직하게 아세틸, 프로피오닐, 벤조일, 톨루오일, 글라이실, 알라닐, b-알라닐, 발릴, 라이실 등을 의미한다.
-(CH2)n-사이클로알킬[여기에서, 사이클로알킬은 3 내지 5개의 탄소 원자로 이루어지고, n은 0 내지 4의 정수이다]기는 바람직하게 사이클로부틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸 등을 의미한다.
헤테로아릴-(저급-알킬)은 바람직하게 피리딘-3-일메틸, 피리딘-2-일메틸, 피리딘-4-일메틸, 1-(피리딘-4-일)에틸, (6-메틸피리딘-2-일)메틸, 1-(6-메틸피리딘-2-일)프로필 등을 의미한다.
(저급-알콕시)-(저급-알킬)은 바람직하게 2-메톡시-에틸, 2-에톡시에틸, 3-메톡시프로필, 3-에톡시프로필, 3-메톡시-3-메틸부틸, 3-에톡시-3-메틸부틸, 3-메톡시-2,2-디메틸프로필, 3-에톡시-2,2-디메틸프로필, 2-에틸-2-메톡시메틸부틸, 2-에틸-2-에톡시메틸부틸 등을 의미한다.
아릴옥시-(저급-알킬)은 바람직하게 2-페녹시에틸, 1-페녹시프로필, 3-페녹시프로필 등을 의미한다.
아르알킬옥시-(저급-알킬)은 바람직하게 2-벤질옥시에틸, 3-벤질옥시프로필, 5-벤질옥시펜틸 등을 의미한다.
(저급-알킬티오)-(저급-알킬)은 바람직하게 2-메틸티오에틸, 2-에틸티오에틸, 3-메틸티오프로필, 3-에틸티오프로필 등을 의미한다.
아릴티오-(저급-알킬)은 바람직하게 2-페닐티오에틸, 3-페닐티오프로필 등을 의미한다.
아르알킬티오-(저급-알킬)은 바람직하게 2-(벤질티오)에틸, 3-(벤질티오)프로필 등을 의미한다.
옥소-(저급-알킬)은 바람직하게 4-옥소펜틸, 3-옥소-2-메틸부틸, 2-옥소부틸 등을 의미한다.
아실아미노-(저급-알킬)은 바람직하게 2-(아세틸아미노)-에톡시, 3-(아세틸아미노)프로필, 3-(n-프로피오닐아미노)프로필, 3-(벤조일아미노)프로필 등을 의미한다.
사이클릭 아미노-(저급-알킬)은 바람직하게 2-몰폴리노에틸, 3-몰폴리노프로필, 2-피페리디노에틸, 3-페페리디노프로필, 2-피롤리디노에틸, 3-피롤리디노프로필 등을 의미한다.
(2-옥소사이클릭 아미노)-(저급-알킬)은 바람직하게 2-옥소피롤리딘-1-일에틸, 2-옥소피페리딘-1-일에틸 등을 의미한다.
"비닐 또는 에티닐 기[여기에서 기들은 할로겐 원자(들), C1-4알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 또는 하나 이상의 헤테로 원자(들)을 갖을 수 있는 방향족환으로 치환될 수 있다]"라는 용어는 바람직하게 비닐, 1-클로로비닐, 2-브로모비닐, 2-브로모-1-클로로비닐, 2-페닐비닐, 에티닐, 프로프-1-이닐, 부트-1-이닐, 펜트-1-이닐, 헥스-1-이닐, 3,3-디메틸-부트-1-이닐, 사이클로펜틸에티닐, 사이클로헥실에티닐, 페닐에티닐, 3-페닐프로프-1-이닐, 피리드-2-일에티닐, 이미다졸-2-일에티닐 등을 의미한다. 비닐과 에티닐이 가장 바람직하다.
"치환될 수 있는 아르알킬 기"라는 용어는 3-(벤질옥시)벤질, 3-메톡시벤질,3-브로모벤질, 3-메틸벤질, 3-하이드옥시벤질 등을 의미한다.
바람직한 R2기는 (저급-알콕시)-(저급-알킬)기이다.
본 발명의 바람직한 5-에티닐-5'-데옥시사이티딘 유도체는:
5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(2-메톡시에톡시)카보닐]사이티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(3-메톡시-3-메틸부톡시)카보닐]사이티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(2-에톡시프로폭시)카보닐]사이티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(3-메톡시-2,2-디메틸프로폭시)카보닐]사이티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-[[(2-에틸-2-(메톡시메틸)부톡시]-카보닐]사이티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(3-벤질옥시프로폭시)카보닐]사이티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-(사이클로부톡시카보닐)사이티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(사이클로프로필메톡시)카보닐]사이티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(사이클로부틸메톡시)카보닐]사이티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(사이클로펜틸메톡시)카보닐]사이티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(2-메틸티오에톡시)카보닐]사이티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(2-에틸티오에톡시)카보닐]사이티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(2-페닐티오에톡시)카보닐]사이티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(2-메틸티오프로폭시)카보닐]사이티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(4-옥소펜틸옥시)카보닐]사이티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-[[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시]-카보닐]사이티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-[[3-(아세틸아미노)프로폭시]카보닐]사이티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-[[3-(n-프로피오닐아미노)프로폭시]-카보닐]사이티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(2-몰폴리노에톡시)카보닐]사이티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(피리딘-3-일메톡시)카보닐]사이티딘 및
2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(3-메톡시-3-메틸부톡시)카보닐]사이티딘 등이다.
본 발명의 바람직한 5'-데옥시-5-요오도사이티딘 유도체는:
5'-데옥시-5-요오도-N4-[(2-메톡시에톡시)카보닐]사이티딘,
5'-데옥시-5-요오도-N4-[(3-메톡시-3-메틸부톡시)카보닐]사이티딘,
5'-데옥시-N4-[(3-에톡시프로폭시)카보닐]-5-요오도사이티딘,
5'-데옥시-5-요오도-N4-[(3-메톡시-2,2-디메틸프로폭시)-카보닐]사이티딘,
5'-데옥시-N4-[[2-에틸-2-(메톡시메틸)부톡시]카보닐]-5-요오도사이티딘,
5'-데옥시-N4-[(3-베질옥시프로폭시)카보닐]-5-요오도사이티딘,
5'-데옥시-N4-(사이클로부톡시카보닐)-5-요오도사이티딘,
5'-데옥시-N4-[(사이클로프로필메톡시)카보닐]-5-요오도사이티딘,
5'-데옥시-N4-[(사이클로부틸메톡시)카보닐]-5-요오도사이티딘,
5'-데옥시-N4-[(사이클로펜틸메톡시)카보닐]-5-요오도사이티딘,
5'-데옥시-N4-[(2-메틸티오에톡시)카보닐]-5-요오도사이티딘,
5'-데옥시-5-요오도-N4-[(2-에틸티오에톡시)카보닐]사이티딘,
5'-데옥시-5-요오도-N4-[(4-옥소펜틸옥시)카보닐]사이티딘,
5'-데옥시-N4-[(2-페닐티오에톡시)카보닐]-5-요오도사이티딘,
5'-데옥시-5-요오도-N4-[(2-메틸티오프로폭시)카보닐]사이티딘,
5'-데옥시-5-요오도-N4-[[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시]-카보닐]사이티딘,
N4-[[3-(아세틸아미노)프로폭시]카보닐]-5'-데옥시-5-요오도사이티딘,
5'-데옥시-5-요오도-N4-[[3-(n-프로피오닐아미노)프로폭시]-카보닐]사이티딘,
5'-데옥시-5-요오도-N4-[(2-몰폴리노에톡시)카보닐]사이티딘,
5'-데옥시-5-요오도-N4-[(피리딘-3-일메톡시)카보닐]사이티딘 및
2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-요오도-N4-[(3-메톡시-3-메틸부톡시)카보닐]사이티딘 등이다.
본 발명의 바람직한 5'-데옥시-5-비닐사이티딘 유도체는:
5'-데옥시-N4-[(2-메톡시에톡시)카보닐]-5-비닐사이티딘,
5'-데옥시-N4-[(3-메톡시-3-메틸부톡시)카보닐]-5-비닐사이티딘,
5'-데옥시-N4-[(3-에톡시프로폭시)카보닐]-5-비닐사이티딘,
5'-데옥시-N4-[(3-메톡시-2,2-디메틸프로폭시)카보닐]-5-비닐사이티딘,
5'-데옥시-N4-[[2-에틸-2-(메톡시메틸)부톡시]카보닐]-5-비닐사이티딘,
N4-[(3-벤질옥시프로폭시)카보닐]-5'-데옥시-5-비닐사이티딘,
N4-(사이클로부톡시카보닐)-5'-데옥시-5-비닐사이티딘,
N4-[(사이클로프로필메톡시)카보닐]-5'-데옥시-5-비닐사이티딘,
N4-[(사이클로부틸메톡시)카보닐]-5'-데옥시-5-비닐사이티딘,
N4-[(사이클로펜틸메톡시)카보닐]-5'-데옥시-5-비닐사이티딘,
5'-데옥시-N4-[(2-메틸티오에톡시)카보닐]-5-비닐사이티딘,
5'-데옥시-N4-[(2-에틸티오에톡시)카보닐]-5-비닐사이티딘,
5'-데옥시-N4-[(2-페닐티오에톡시)카보닐]-5-비닐사이티딘,
5'-데옥시-N4-[(2-메틸티오프로폭시)카보닐]-5-비닐사이티딘,
5'-데옥시-N4-[(4-옥소펜틸옥시)카보닐]-5-비닐사이티딘,
5'-데옥시-N4-[[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시]카보닐]-5-비닐사이티딘,
N4-[[3-(아세틸아미노)프로폭시]카보닐]-5'-데옥시-5-비닐사이티딘,
5'-데옥시-N4-[[3-(n-프로피오닐아미노)프로폭시]-5-비닐사이티딘,
5'-데옥시-N4-[(2-몰폴리노에톡시)카보닐]-5-비닐사이티딘,
5'-데옥시-N4-[(피리딘-3-일메톡시)카보닐]-5-비닐사이티딘,
2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-N4-[(3-메톡시-3-메틸부톡시)카보닐]-5-비닐사이티딘 등이다.
화학식 I의 신규한 5'-데옥시사이티딘 유도체는 하기와 같은 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기의 방법 A 내지 D에서 P1은 예를 들어 아세틸, 벤조일, 트리메틸실릴, 3급-부틸디메틸실릴 등과 같은 수산화 보호기를 나타낸다.
방법 A:하기 화학식 II의 화합물을 산 수용체의 존재하에 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키고 필요하다면 보호기(들)를 제거한다:
R2OCOX
상기 식에서, P1은 수산화-보호기이고, R2및 R3는 상기 정의한 바와 같고, X는 클로로 또는 브로모이다.
방법 B:하기 화학식 IV의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 아세틸렌 또는 비닐 유도체와 반응시키고 필요하다면 보호기(들)를 제거한다:
상기 식에서, P1및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
방법 C: 하기 화학식 V의 화합물을 루이스 산 촉매의 존재하에 하기 화학식 VI의 화합물과 커플링 반응시키고 필요하다면 보호기(들)를 제거한다:
상기 식에서 R2, R3및 P1은 상기 정의된 바와 같다.
방법 D:
R3가 비닐 기[여기에서 비닐기들은 할로겐 원자(들), C1-4알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 또는 하나 이상의 헤테로 원자(들)을 갖을 수 있는 방향족환으로 치환될 수 있다]이고, R1및 R2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 린들라(Lindlar) 촉매를 사용하여 하기 화학식 VII의 화합물을 촉매 수소화 반응하고, 필요하다면 보호기(들)를 제거하여 제조할 수 있다:
상기 식에서, R31는 에티닐기(여기에서, 에티닐기는 할로겐 원자(들), C1-4알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 또는 한 개 이상의 헤테로 원자를 가질 수 있는 방향족환으로 치환될 수 있다)이고, R2및 P1는 상기 정의된 바와 같다.
방법 A:
화학식 II의 화합물의 특정 예는
2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-에티닐사이티딘,
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-에티닐사이티딘,
2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-프로프-1-이닐사이티딘,
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-프로프-1-이닐사이티딘,
2',3'-디-O-아세틸-5-부트-1-이닐-5'-데옥시사이티딘,
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5-부트-1-이닐-5'-데옥시사이티딘,
2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-펜트-1-이닐사이티딘,
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-펜트-1-이닐사이티딘,
2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-헥스-1-이닐사이티딘,
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-헥스-1-이닐사이티딘,
2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-요오도사이티딘,
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-요오도사이티딘,
2',3'-디-O-아세틸-5-(1-클로로비닐)-5'-데옥시사이티딘,
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5-(1-클로로비닐)-5'-데옥시사이티딘,
2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-비닐사이티딘,
2',3'-디-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-비닐사이티딘,
등을 포함한다.
상기 화학식 II의 화합물과 상기 화학식 III의 화합물의 반응은 피리딘, 디옥산, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄과 같은 용매중에서 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 루티딘 등과같은 산 수용체의 존재하에서 수행할 수 있다. 반응은 0 내지 30oC의 온도에서 수행할 수 있다.
보호기(들)은 필요하다면 반응후 당해 기술분야의 숙련인에게 공지된 방법, 예를 들어 염기 또는 산 가수분해 또는 플루오라이드 음이온으로 처리하는 방법에 의해 제거할 수 있다.
방법 B:
화학식 IV의 화합물의 특정 예는
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-요오도-N4-[(2-메톡시에톡시)카보닐]사이티딘,
2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-요오도-N4-[(3-메톡시-3-메틸-부톡시)카보닐]-사이티딘,
2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-요오도-N4-[(3-에톡시프로폭시)-카보닐]사이티딘,
2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-요오도-N4-[(3-메톡시-2,2-디메틸프로폭시)카보닐]사이티딘,
2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-요오도-N4-[(3-메톡시-2,2-디메틸프로폭시)카보닐]사이티딘,
2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-요오도-N4-[[2-에틸-2-(메톡시-메틸)부톡시]카보닐]사이티딘,
2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-요오도-N4-[(3-벤질옥시프로폭시)-카보닐]사이티딘,
2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-요오도-N4-(사이클로부톡시카보닐)사이티딘,
2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-요오도-N4-[(사이클로프로필메톡시)-카보닐]사이티딘,
2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-요오도-N4-[(사이클로부틸메톡시)-카보닐]사이티딘,
2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-요오도-N4-[(사이클로펜틸메톡시)-카보닐]사이티딘,
2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-요오도-N4-[(2-메틸티오에톡시)-카보닐]사이티딘,
2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-요오도-N4-[(2-에틸티오에톡시)-카보닐]사이티딘,
2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-요오도-N4-[(2-페닐티오에톡시)-카보닐]사이티딘,
2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-요오도-N4-[(2-메틸티오프로폭시)-카보닐]사이티딘,
2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-요오도-N4-[(4-옥소펜틸옥시)-카보닐]사이티딘,
2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-요오도-N4-[[2-(2-옥소피릴리딘-1-일)에톡시]카보닐]사이티딘,
2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-요오도-N4-[[3-(아세틸아미노)-프로폭시]카보닐]사이티딘,
2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-요오도-N4-[[3-(n-프로피오닐아미노)-프로폭시]카보닐]사이티딘,
2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-요오도-N4-[(2-몰폴리노에톡시)-카보닐]사이티딘,
2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-요오도-N4-[(피리딘-3-일메톡시)-카보닐]사이티딘 등을 포함한다.
이러한 커플링 반응을 위해 사용되는 아세틸렌 또는 비닐 유도체의 특정 예는 트리메틸실릴 아세틸렌, 3급-부틸디메틸실릴 아세틸렌, 1-부틴, 1-펜틴, 1-헵틴, 1-헥신, 3-메틸-1-부틴, 3,3-디메틸-1-부틴, 사이클로헥실아세틸렌, 페닐아세틸렌, 3-페닐-1-프로핀, 트리-n-부틸(비닐)스탄난 등이다.
화학식 IV의 화합물과 아세틸렌 유도체의 커플링 반응은 예를 들어 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드-구리(I) 요오다이드, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 아세테이트-구리(I) 요오다이드 등과 같은 팔라듐 촉매와 함께 수행할 수 있다. 화학식 IV의 화합물과 비닐 유도체와의 커플링 반응은 트리-2-퓨릴포스핀, 트리페닐포스핀 등의 존재하에, 예를 들어 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (Pd2(dba)3), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(아세토니트릴)팔라듐(II) 클로라이드와 같은 팔라듐 촉매의 존재하에 수행할 수 있다.
이러한 반응은 예를 들어 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 용매에서 수행할 수 있다. 상기 반응은 0 내지 80oC, 바람직하게는 10 내지 60oC의 온도에서 수행할 수 있다.
방법 C:
화학식 V의 화합물의 특정 예는
5-에티닐-N4-[(2-메톡시에톡시)카보닐]시토신,
5-에티닐-N4-[(3-메톡시-3-메틸부톡시)카보닐]시토신,
5-에티닐-N4-[(3-에톡시프로폭시)카보닐]시토신,
5-에티닐-N4-[(3-메톡시-2,2-디메틸프로폭시)카보닐]시토신,
5-에티닐-N4-[[2-에틸-2-(메톡시메틸)부톡시]-카보닐]시토신,
5-에티닐-N4-[(3-벤질옥시프로폭시)카보닐]시토신,
5-에티닐-N4-(사이클로부톡시카보닐)시토신,
5-에티닐-N4-[(사이클로프로필메톡시)카보닐]시토신,
5-에티닐-N4-[(사이클로부틸메톡시)카보닐]시토신,
5-에티닐-N4-[(사이클로펜틸메톡시)카보닐]시토신,
5-에티닐-N4-[(2-메틸티오에톡시)카보닐]시토신,
5-에티닐-N4-[(2-에틸티오에톡시)카보닐]시토신,
5-에티닐-N4-[(2-페닐티오에톡시)카보닐]시토신,
5-에티닐-N4-[(2-메틸설파닐프로폭시)카보닐]시토신,
5-에티닐-N4-[(4-옥소펜틸옥시)카보닐]시토신,
5-에티닐-N4-[[2-(2-옥소피릴리딘-1-일)에톡시]-카보닐]시토신,
5-에티닐-N4-[[3-(아세틸아미노)프로폭시]-카보닐]시토신,
5-에티닐-N4-[[3-(n-프로피오닐아미노)프로폭시]-카보닐]시토신,
5-에티닐-N4-[(2-몰폴리노에톡시)카보닐]시토신,
5-에티닐-N4-[(피리딘-3-일메톡시)카보닐]시토신,
N4-[(3-메톡시-2,2-디메틸프로폭시)카보닐]-5-비닐시토신,
등을 포함한다.
화학식 VI의 화합물의 특정 예는 공지된 5-데옥시-1,2,3-트리-O-아세틸-D-리보퓨라노사이드, 5-데옥시-1,2,3-트리-O-벤조일-D-리보퓨라노사이드 등을 포함한다.
화학식 V의 화합물은 제일 먼저 헥사메틸디실라잔과 같은 실릴화제를 사용하여 트리메틸실릴 유도체로 전환되고, 이어서 틴(IV)클로라이드, 티타늄(IV)클로라이드 등과 같은 루이스 산 촉매의 존재하에 화학식 VI의 화합물과 커플링 반응시킨다. 이러한 커플링 반응은 0 내지 30oC, 바람직하게는 0 내지 10oC의 온도에서 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 니트로메탄, 톨루엔 등과 같은 용매에서 진행시킨다.
방법 D:
화학식 VII의 화합물의 특정 예는
5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(2-메톡시에톡시)카보닐]사이티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(3-메톡시-3-메틸부톡시)카보닐]-사이티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(3-에톡시프로폭시)카보닐]사이티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(3-메톡시-2,2-디메틸프로폭시)-카보닐]사이티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-[[2-에틸-2-(메톡시메틸)부톡시]-카보닐]사이티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(3-벤질옥시프로폭시)카보닐]사이티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-(사이클로부톡시카보닐)사이티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(사이클로프로필메톡시)카보닐]사이티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(사이클로부틸메톡시)카보닐]사이티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(사이클로펜틸메톡시)카보닐]사이티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(2-메틸티오에톡시)카보닐]사이티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(2-에틸티오에톡시)카보닐]사이티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(2-페닐티오에톡시)카보닐]사이티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(2-메틸티오프로폭시)카보닐]사이티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(4-옥소펜틸옥시)카보닐]사이티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-[[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시]-카보닐]사이티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-[[3-(아세틸아미노)프로폭시]-카보닐]사이티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-[[3-(n-프로피오닐아미노)프로폭시]-카보닐]사이티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(2-몰폴리노에톡시)카보닐]사이티딘,
5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(피리딘-3-일메톡시)카보닐]사이티딘,
2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(3-메톡시-3-메틸부톡시)카보닐]사이티딘 등을 포함한다.
화학식 VII의 화합물내의 에티닐기의 촉매 수소화 반응은 당해 기술분야에 공지된 방법[참조: Synthetic Method, 1952, vol. 7, p.38 (Interscience Publishers, Inc., New York)]에 따라 린들라 촉매를 사용하여 수행할 수 있다.
본 발명의 신규한 5'-데옥시사이티딘 유도체는 공지된 생리학적으로 허용가능한 약학 담체와 함께 항종양제로서 사용될 수 있다. 본 발명의 바람직한 태양에 따르면 화학식 I의 5'-데옥시-사이티딘 유도체 및 5-FU 또는 그 유도체로 이루어진 약학 조성물을 제공한다. 이러한 조성물을 사용하면, 5'-데옥시-사이티딘 유도체는 플라즈마에서 5-FU 농도의 큰 증가없이 매우 많은 양의 5-FU를 종양 조직으로 선택적으로 전달함으로써 5-플루오로우라실 또는 그 유도체의 항종양 효과를 강화한다.
향상된 효능과 안전성을 갖는, 암을 치료하기 위한 5-FU 또는 그 유도체와화학식 I의 5'-데옥시사이티딘 유도체의 효과적인 배합물에 있어서, 5-FU 유도체는 하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다:
5-플루오로-1-(2-테트라하이드퓨릴)우라실,
1-(n-헥실옥시카보닐)-5-플루오로우라실,
5'-데옥시-5-플루오로우리딘,
5'-데옥시-5-플루오로-N4-(n-프로폭시카보닐)사이티딘,
N4-(n-부톡시카보닐)-5'-데옥시-5-플루오로사이티딘,
5'-데옥시-5-플루오로-N4-(n-펜틸옥시카보닐)사이티딘,
5'-데옥시-5-플루오로-N4-(이소펜틸옥시카보닐)사이티딘,
5'-데옥시-5-플루오로-N4-(n-헥실옥시카보닐)-사이티딘,
5'-데옥시-N4-[(2-에틸부틸)옥시카보닐]-5-플루오로사이티딘,
5'-데옥시-5-플루오로-N4-[(2-페닐에톡시)카보닐]사이티딘,
N4-[(사이클로헥실메톡시)카보닐]-5'-데옥시-5-플루오로사이티딘,
5'-데옥시-5-플루오로-N4-(네오펜틸옥시카보닐)-사이티딘,
5'-데옥시-N4-[(3,3-디메틸부톡시)카보닐]-5-플루오로사이티딘,
5'-데옥시-5-플루오로-N4-(3,5-디메틸벤조일)사이티딘,
5'-데옥시-5-플루오로-N4-(3,5-디클로로벤조일)사이티딘,
2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-플루오로-N4-(n-펜틸옥시카보닐)사이티딘 등.
본 발명의 약학 조성물은 화학식 I의 화합물 및 5-FU 또는 그 유도체를 한단계 제조 또는 각각 분리된 두 단계 제조로 제형화하여 얻을 수 있다.
최적의 투여 형태의 화학식 I의 화합물은 최적의 투여 형태로 제형화된 5-FU 또는 그 유도체와 독립적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
화학식 I의 약학 조성물은 5-FU 또는 그 유도체의 투여와 동시에 또는 그 전의 임의의 시간에 투여할 수 있고 바람직하게는 5-FU 또는 그 유도체의 투여와 동시에 또는 먼저 3 시간 이내에 투여할 수 있다.
5-FU 또는 그 유도체 및 화학식 I의 5'-데옥시사이티딘 유도체를 포함하는 본 발명의 약학 조성물에 있어서, 두 성분의 적합한 몰비는 5-FU 또는 그 유도체의 몰당 화학식 I의 화합물 약 0.001 내지 10 몰, 바람직하게는 0.002 내지 0.5 몰이다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 성분 A 및 유효량의 5-FU 또는 그의 유도체를 포함하는 성분 B로 이루어진 키트를 제공한다. 본 발명의 키트에서, 상기 성분은 다른 성분이 투여됨과 동시에 또는 투여되기 몇 시간 전에 투여될 수 있고, 바람직하게는 상기 성분들은 동시에 투여될 수 있거나, 화학식 I의 화합물의 약학 조성물은 5-FU 또는 그 유도체의 약학 조성물이 투여되기 3 시간 전에 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 악성 질병, 특히 결장직장암, 유방암, 위암, 폐암, 경부암 또는 방광암을 치료하기 위한 5-FU 또는 그 유도체의 약학 조성물 및 그들의 키트에 관한 것이다.
본 발명의 키트 중 약학 조성물 및 성분 A 및 B는 예를 들어 정제, 환제, 좌제, 캡슐, 과립제, 파우더 또는 에멀젼 등 어떠한 형태로도 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물을 제형화하는데 유용한 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제는 통상적으로 사용되는 것이다. 약학적으로 허용가능한 물질은 물, 젤라틴, 아라비아 고무, 락토즈, 녹말, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 식물성 오일, 폴리알킬렌 글리콜 및 석유 젤리와 같이 소화관내 투여, 경피 투여, 또는 비경구 투여에 적합한 유기 또는 무기 불활성 담체 물질일 수 있다. 본 발명에 의해 제공된 약학 조성물은 예를 들어 정제, 캡슐, 환제, 파우더, 과립제, 용액, 시럽, 현탁제 또는 엘릭시르제의 형태로 경구투여될 수 있다. 투여는 또한 예를 들어 멸균액, 현탁액 또는 에멀젼의 형태로 비경구적으로, 또는 예를 들어 용액, 현탁액, 연고, 파우더 또는 에어졸의 형태로 국부적으로 수행될 수 있다. 약학 조성물은 멸균될 수 있고/있거나 보존제, 안정화제(stabilizing setting agent), 유화제, 향 개선제, 삼투압 변화를 위한 염 또는 완충제로서 작용하는 물질과 같은 보조약을 추가로 포함할 수 있다.
약학 조성물은 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 투여 범위는 투여 경로, 환자의 연령, 체중 및 상태 및 치료하고자하는 특정 질병에 따라 다양해질 수 있다. 성인을 위한 경구 투여, 직장 투여, 비경구 투여의 경우에 있어서, 대략적인 양은 사용되는 5-FU 유도체의 종류에 따라 화학식 I의 화합물 약 1 내지 약 2,000 mg/인/일 및 5-FU 또는 그 유도체 약 10 내지 약 4,000 mg/인/일의 범위이다. 경구 투여가 본 발명에 따른 약학 조성물의 바람직한 투여 경로이다.
하기의 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 하는 것이지 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
참고예 1: 2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-요오도사이티딘의 제조
5-요오도시토신(1.0 g; 4.22 mmol) 및 촉매량의 (NH4)2SO4을 톨루엔(10 ml)및 헥사메틸디실라잔(20 ml)의 용액에 현탁시켰다. 현탁액을 18 시간동안 110oC에서 가열하여 투명한 용액이 되게 하였다. 감압하에서 반응 용액을 농축시킨 후 아세토니트릴(25 ml) 및 5-데옥시-1,2,3-트리-O-아세틸-D-리보퓨라노사이드(1.32 g; 5.06 mmol)를 잔사물에 가하였다. 이어서 니트로메탄(5 ml)중의 무수 스태닉 클로라이드(0.58 ml; 5.06 mmol)를 5분 동안 혼합물에 적가하였다. 적가하는 동안, 혼합물을 얼음 냉각으로 0oC 미만으로 유지시켰다. 2 시간동안 0 내지 5oC에서 혼합물을 교반한 후, 중탄산나트륨 2 g을 첨가한 후 물(0.7 ml)를 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 30분동안 실온에서 강하게 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 용해되지 않는 물질을 제거하고, CH2Cl2로 세척하였다. 여과액 및 세척액은 합하여 물과 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, Na2SO4으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액은 감압하에서 증발시켰다. 조질 생성물은 SiO2상에서 속성 크로마토그래피(용리액 : 5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 5'-데옥시-2',3'-디-O-아세틸-5-요오도사이티딘을 무색의 고체로서 수득하였다(1.22 g, 수율 66%).
참고예 2: 2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-[2-(트리메틸실릴)-에티닐]사이티딘의 제조
CH2Cl2(15ml) 중 5'-데옥시-2',3'-디-O-아세틸-5-요오도사이티딘(1.35g, 3.087 mmol)의 교반된 용액에 아르곤하에 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.537 ml, 3.087 mmol), Cul(58 mg, 0.309 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(60 mg, 0.085 mmol) 및 트리메틸실릴-아세틸렌(0.523 ml, 3.704mmol)을 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 60oC까지 가열하였다. 2 시간동안 교반한 후, 혼합물을 실온까지 냉각하였다. 용매를 감압하에서 제거하였고, 잔사물은 EtOAc(200ml)에 용해시키고 2% EDTA·2Na 수용액, 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4으로 건조시킨 후 여과하였다.여과액은 감압하에서 증발시켰다. 조질 생성물은 SiO2상에서 속성 크로마토그래피 (f2.2x25cm, 용리액 : EtOAc)로 정제하여 2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-[2-(트리메틸실릴)에티닐]사이티딘을 옅은 노란색의 고체로서 수득하였다(1.20 g, 수율 95%).
참고예 3: 2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-비닐사이티딘의 제조
10 ml DMF 중 2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-요오도사이티딘(1.6 g, 3.66 mmol)의 용액에 실온에서 아르곤하에 Pd2(dba)3(67 mg, 0.073 mmol), 트리-2-퓨릴포스핀(85 mg, 0.366 mmol) 및 트리-n-부틸(비닐)스탄난(2.1 ml, 7.318 mmol)을 첨가하였다. 19 시간동안 교반한 후, 트리-n-부틸(비닐)스탄난(2.1 ml, 7.318 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 24 시간동안 교반하면서 40oC까지 가온하였다. 용매는 감압하에서 제거하였고 잔사물은 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액 : 에틸 아세테이트 내지 CH2Cl2: MeOH = 95 : 5)로 정제하여 2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-비닐사이티딘(1.13 g, 수율 92%)을 무색의 고체로서 수득하였다.
실시예 1
5'-데옥시-5-에티닐-N 4 -[(3-메톡시-2,2-디메틸프로폭시)-카보닐]사이티딘의 제조
a) 무수 디클로로메탄(3 ml) 중 2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-[2-(트리메틸실릴)-에티닐]사이티딘(100 mg, 0.25 mmol) 및 트리포스겐(73 mg, 0.25 mmol)의 용액에 무수 디클로로메탄(2 ml) 중 3-메톡시-2,2-디메틸프로판올(77 mg, 0.65 mmol)[참고: Tetrahedron Asymmetry, 1995, 6, 271-282] 및 디이소프로필에틸아민(182 ml, 1.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 아르곤하에 실온에서 30분 동안 교반한 후, 메탄올(0.5 ml) 및 물(0.5 ml)을 실온에서 반응 혼합물에 적가하였다. 추가로 5 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물로 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합 유기층은 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액은 감압하에서 증발시켰다.
실리카 겔 상의 제조용 박막 크로마토그래피(전개액으로서 n-헥산:에틸 아세테이트 = 1:1을 사용함)에 의해 잔사물을 정제하여 2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-N4-[(3-메톡시-2,2-디메틸프로폭시)카보닐]-5-[2-(트리메틸실릴)에티닐]-사이티딘(107 mg, 79%)을 수득하였다.
b) 2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-N4-[(3-메톡시-2,2-디메틸프로폭시)카보닐]
-5-[2-(트리메틸실릴)에티닐]-사이티딘(100 mg, 0.18 mmol)을 메탄올(4 ml)에 용해시킨 후 K2CO3(38 mg, 0.27 mmol)을 첨가하였다.
실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켰다.
실리카 겔 상의 제조용 박막 크로마토그래피(전개액으로서 디클로로메탄:메탄올 = 20:1을 사용함)에 의해 잔사물을 정제하여 5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(3-메톡시-2,2-디메틸프로폭시)카보닐]-사이티딘(43 mg, 60 %)을 수득하였다.
하기의 화합물(실시예 2 내지 23)은 실시예 1에서와 유사한 방법으로 수득하였다.
실시예 2
5'-데옥시-5-에티닐-N 4 -(사이클로부톡시카보닐)사이티딘
실시예 3
5'-데옥시-5-에티닐-N 4 -(사이클로프로필메톡시카보닐)사이티딘
실시예 4
5'-데옥시-5-에티닐-N 4 -(사이클로부틸메톡시카보닐)사이티딘
실시예 5
5'-데옥시-5-에티닐-N 4 -[(사이클로펜틸메톡시)카보닐]사이티딘
실시예 6
5'-데옥시-5-에티닐-N 4 -[(2-메톡시에톡시)카보닐]사이티딘
실시예 7
5'-데옥시-5-에티닐-N 4 -[(3-메톡시-3-메틸부톡시)카보닐]사이티딘
실시예 8
5'-데옥시-5-에티닐-N 4 -[(3-에톡시프로폭시)카보닐]사이티딘
실시예 9
5'-데옥시-5-에티닐-N 4 -[(2-에틸-2-메톡시메틸부톡시)카보닐]-사이티딘
실시예 10
5'-데옥시-5-에티닐-N 4 -[(3-벤질옥시프로폭시)카보닐]사이티딘
실시예 11
5'-데옥시-5-에티닐-N 4 -[(2-메틸티오에톡시)카보닐]사이티딘
실시예 12
5'-데옥시-5-에티닐-N 4 -[(2-에틸티오에톡시)카보닐]사이티딘
실시예 13
5'-데옥시-5-에티닐-N 4 -[(2-페닐티오에톡시)카보닐]사이티딘
실시예 14
5'-데옥시-5-에티닐-N 4 -[(3-메틸티오프로폭시)카보닐]사이티딘
실시예 15
5'-데옥시-5-에티닐-N 4 -[(4-옥소펜틸옥시)카보닐]사이티딘
실시예 16
5'-데옥시-5-에티닐-N 4 -[[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시]카보닐]-사이티딘
실시예 17
5'-데옥시-5-에티닐-N 4 -[(3-아세틸아미노프로폭시)카보닐]사이티딘
실시예 18
5'-데옥시-5-에티닐-N 4 -[(3-n-프로피오닐아미노프로폭시)-카보닐]사이티딘
실시예 19
5'-데옥시-5-에티닐-N 4 -[(3-벤조일아미노프로폭시)카보닐]사이티딘
실시예 20
5'-데옥시-5-에티닐-N 4 -[[2-(몰폴린-4-일)에톡시]카보닐]사이티딘
실시예 21
5'-데옥시-5-에티닐-N 4 -[(피리딘-3-일메톡시)카보닐]사이티딘
실시예 22
5'-데옥시-5-요오도-N 4 -[(2,2-디메틸-3-메톡시프로폭시)-카보닐]사이티딘
실시예 23
5'-데옥시-N 4 -[(2,2-디메틸-3-메톡시프로폭시)카보닐]-5-비닐사이티딘
다음의 실시예는 본 발명에 의해 제공된 화합물을 포함하는 약학 제제에 대해 설명한다.
실시예 A
하기의 성분을 각각 포함하는 연동 젤라틴 캡슐을 자체 공지된 방법에 의해 제조하였다:
5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(3-메톡시-2,2-디메틸프로폭시)-카보닐]사이티딘 40 mg
락토즈 70 mg
옥수수 녹말 25 mg
마그네슘 스테아레이트 1 mg
크로스포비돈 4 mg
140 mg
실시예 B
하기의 성분을 각각 포함하는 연동 젤라틴 캡슐을 자체 공지된 방법에 의해 제조하였다:
5'-데옥시-5-플루오로-N4-(n-펜틸옥시카보닐)-사이티딘 100 mg
5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(3-메톡시-2,2-디메틸프로폭시)-카보닐]사이티딘 10 mg
락토즈 70 mg
옥수수 녹말 25 mg
마그네슘 스테아레이트 1 mg
크로스포비돈 4 mg
210 mg
실시예 C
하기의 성분을 각각 포함하는 정제를 자체 공지된 방법에 의해 제조하였다:
5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(3-메톡시-2,2-디메틸프로폭시)-카보닐]사이티딘 40 mg
락토즈 70 mg
마그네슘 스테아레이트 3 mg
크로스포비돈 7 mg
포비돈 10 mg
130 mg
필요하다면, 상기 정제는 하이드옥시프로필메틸 셀루로즈, 활석 및 착색제로 필름-피복시킬 수 있다.
실시예 D
하기의 성분을 각각 포함하는 정제를 자체 공지된 방법에 의해 제조하였다:
5'-데옥시-5-플루오로-N4-(n-펜틸옥시카보닐)-사이티딘 300 mg
5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(3-메톡시-2,2-디메틸프로폭시)-카보닐]사이티딘 20 mg
락토즈 70 mg
마그네슘 스테아레이트 3 mg
크로스포비돈 7 mg
포비돈 10 mg
186 mg
필요하다면, 정제는 하이드옥시프로필메틸 셀룰로즈, 활석 및 착색제로 필름-피복시킬 수 있다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 화합물:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 각각 독립적으로 수소 또는 생리적인 조건하에서 쉽게 가수분해될 수 있는 기이고;
    R2는 -(CH2)n-사이클로알킬[여기서, 사이클로알킬은 3 내지 5개의 탄소 원자로 이루어지고, n은 0 내지 4의 정수임], 헤테로아릴-(저급-알킬), (저급-알콕시)-(저급-알킬), 아릴옥시-(저급-알킬), 아르알킬옥시-(저급-알킬), (저급-알킬티오)-(저급-알킬), 아릴티오-(저급-알킬), 아르알킬티오-(저급-알킬), 옥소-(저급-알킬), 아실아미노-(저급-알킬), 사이클릭 아미노-(저급-알킬) 또는 (2-옥소사이클릭 아미노)-(저급-알킬)이되, 여기서, 알킬렌 쇄는 한 개 또는 두 개의 저급-알킬 기(들)로 추가로 치환될 수 있으며;
    R3는 요오도, 비닐 또는 에티닐 기이되, 이들 기들은 할로겐 원자(들), C1-4알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 또는 하나 이상의 헤테로 원자(들)를 가질 수 있는 방향족환으로 치환될 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R3가 에티닐인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R3가 비닐인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R3가 요오도인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R2가 (저급-알콕시)-(저급-알킬)인 화합물.
  6. 제 2 항에 있어서,
    5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(2-메톡시에톡시)카보닐]사이티딘,
    5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(3-메톡시-3-메틸부톡시)카보닐]사이티딘,
    5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(3-에톡시프로폭시)카보닐]사이티딘,
    5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(3-메톡시-2,2-디메틸프로폭시)-카보닐]사이티딘,
    5'-데옥시-5-에티닐-N4-[[2-에틸-2-(메톡시메틸)부톡시]-카보닐]사이티딘,
    5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(3-벤질옥시프로폭시)카보닐]사이티딘,
    5'-데옥시-5-에티닐-N4-(사이클로부톡시카보닐)사이티딘,
    5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(사이클로프로필메톡시)카보닐]사이티딘,
    5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(사이클로부틸메톡시)카보닐]사이티딘,
    5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(사이클로펜틸메톡시)카보닐]사이티딘,
    5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(2-메틸티오에톡시)카보닐]사이티딘,
    5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(2-에틸티오에톡시)카보닐]사이티딘,
    5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(2-페닐티오에톡시)카보닐]사이티딘,
    5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(2-메틸티오프로폭시)카보닐]사이티딘,
    5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(4-옥소펜틸옥시)카보닐]사이티딘,
    5'-데옥시-5-에티닐-N4-[[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시]-카보닐]사이티딘,
    5'-데옥시-5-에티닐-N4-[[3-(아세틸아미노)프로폭시]-카보닐]사이티딘,
    5'-데옥시-5-에티닐-N4-[[3-(n-프로피오닐아미노)프로폭시]-카보닐]사이티딘,
    5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(2-몰폴리노에톡시)카보닐]사이티딘,
    5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(피리딘-3-일메톡시)카보닐]사이티딘 및
    2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-에티닐-N4-[(3-메톡시-3-메틸부톡시)카보닐]사이티딘으로부터 선택된 화합물.
  7. 제 3 항에 있어서,
    5'-데옥시-N4-[(2-메톡시에톡시)카보닐]-5-비닐사이티딘,
    5'-데옥시-N4-[(3-메톡시-3-메틸부톡시)카보닐]-5-비닐사이티딘,
    5'-데옥시-N4-[(3-에톡시프로폭시)카보닐]-5-비닐사이티딘,
    5'-데옥시-N4-[(3-메톡시-2,2-디메틸프로폭시)카보닐]-5-비닐사이티딘,
    5'-데옥시-N4-[[2-에틸-2-(메톡시메틸)부톡시]카보닐]-5-비닐사이티딘,
    N4-[(3-벤질옥시프로폭시)카보닐]-5'-데옥시-5-비닐사이티딘,
    N4-(사이클로부톡시카보닐)-5'-데옥시-5-비닐사이티딘,
    N4-[(사이클로프로필메톡시)카보닐]-5'-데옥시-5-비닐사이티딘,
    N4-[(사이클로부틸메톡시)카보닐]-5'-데옥시-5-비닐사이티딘,
    N4-[(사이클로펜틸메톡시)카보닐]-5'-데옥시-5-비닐사이티딘,
    5'-데옥시-N4-[(2-메틸티오에톡시)카보닐]-5-비닐사이티딘,
    5'-데옥시-N4-[(2-에틸티오에톡시)카보닐]-5-비닐사이티딘,
    5'-데옥시-N4-[(2-페닐티오에톡시)카보닐]-5-비닐사이티딘,
    5'-데옥시-N4-[(2-메틸티오프로폭시)카보닐]-5-비닐사이티딘,
    5'-데옥시-N4-[(4-옥소펜틸옥시)카보닐]-5-비닐사이티딘,
    5'-데옥시-N4-[[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시]카보닐]-5-비닐사이티딘,
    N4-[[3-(아세틸아미노)프로폭시]카보닐]-5'-데옥시-5-비닐사이티딘,
    5'-데옥시-N4-[[3-(n-프로피오닐아미노)프로폭시]-5-비닐사이티딘,
    5'-데옥시-N4-[(2-몰폴리노에톡시)카보닐]-5-비닐사이티딘,
    5'-데옥시-N4-[(피리딘-3-일메톡시)카보닐]-5-비닐사이티딘 및
    2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-N4-[(3-메톡시-3-메틸부톡시)카보닐]-5-비닐사이티딘으로부터 선택된 화합물.
  8. 제 4 항에 있어서,
    5'-데옥시-5-요오도-N4-[(2-메톡시에톡시)카보닐]사이티딘,
    5'-데옥시-5-요오도-N4-[(3-메톡시-3-메틸부톡시)카보닐]사이티딘,
    5'-데옥시-N4-[(3-에톡시프로폭시)카보닐]-5-요오도사이티딘,
    5'-데옥시-5-요오도-N4-[(3-메톡시-2,2-디메틸프로폭시)-카보닐]사이티딘,
    5'-데옥시-N4-[[2-에틸-2-(메톡시메틸)부톡시]카보닐]-5-요오도사이티딘,
    5'-데옥시-N4-[(3-벤질옥시프로폭시)카보닐]-5-요오도사이티딘,
    5'-데옥시-N4-(사이클로부톡시카보닐)-5-요오도사이티딘,
    5'-데옥시-N4-[(사이클로프로필메톡시)카보닐]-5-요오도사이티딘,
    5'-데옥시-N4-[(사이클로부틸메톡시)카보닐]-5-요오도사이티딘,
    5'-데옥시-N4-[(사이클로펜틸메톡시)카보닐]-5-요오도사이티딘,
    5'-데옥시-N4-[(2-메틸티오에톡시)카보닐]-5-요오도사이티딘,
    5'-데옥시-5-요오도-N4-[(2-에틸티오에톡시)카보닐]사이티딘,
    5'-데옥시-N4-[(2-페닐티오에톡시)카보닐]-5-요오도사이티딘,
    5'-데옥시-5-요오도-N4-[(2-메틸티오프로폭시)카보닐]사이티딘,
    5'-데옥시-5-요오도-N4-[(4-옥소펜틸옥시)카보닐]사이티딘,
    5'-데옥시-5-요오도-N4-[[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시]-카보닐]사이티딘,
    N4-[[3-(아세틸아미노)프로폭시]카보닐]-5'-데옥시-5-요오도사이티딘,
    5'-데옥시-5-요오도-N4-[[3-(n-프로피오닐아미노)프로폭시]-카보닐]사이티딘,
    5'-데옥시-5-요오도-N4-[(2-몰폴리노에톡시)카보닐]사이티딘,
    5'-데옥시-5-요오도-N4-[(피리딘-3-일메톡시)카보닐]사이티딘 및
    2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-요오도-N4-[(3-메톡시-3-메틸부톡시)-카보닐]사이티딘으로부터 선택된 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    의학적 치료에 사용하기 위한 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    악성 질병, 특히 결장직장암, 유방암, 위암, 폐암, 경부암 또는 방광암의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  11. 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 악성 질병, 특히 결장직장암, 유방암, 위암, 폐암, 경부암 또는 방광암의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 5-플루오로우라실 또는 그의 유도체를 포함하는, 악성 질병, 특히 결장직장암, 유방암, 위암, 폐암, 경부암 또는 방광암의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    5-플루오로우라실 유도체가
    5-플루오로-1-(2-테트라하이드로푸릴)우라실,
    1-(n-헥실옥시카보닐)-5-플루오로우라실,
    5'-데옥시-5-플루오로우리딘,
    5'-데옥시-5-플루오로-N4-(n-프로폭시카보닐)사이티딘,
    N4-(n-부톡시카보닐)-5'-데옥시-5-플루오로사이티딘,
    5'-데옥시-5-플루오로-N4-(n-펜틸옥시카보닐)사이티딘,
    5'-데옥시-5-플루오로-N4-(이소펜틸옥시카보닐)사이티딘,
    5'-데옥시-5-플루오로-N4-(n-헥실옥시카보닐)사이티딘,
    5'-데옥시-N4-[(2-에틸부틸)옥시카보닐]-5-플루오로사이티딘,
    5'-데옥시-5-플루오로-N4-[(2-페닐에톡시)카보닐]사이티딘,
    N4-[(사이클로헥실메톡시)카보닐]-5'-데옥시-5-플루오로사이티딘,
    5'-데옥시-5-플루오로-N4-(네오펜틸옥시카보닐)사이티딘,
    5'-데옥시-N4-[(3,3-디메틸부톡시)카보닐]-5-플루오로사이티딘,
    5'-데옥시-5-플루오로-N4-(3,5-디메틸벤조일)사이티딘,
    5'-데옥시-5-플루오로-N4-(3,5-디클로로벤조일)사이티딘 및
    2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-플루오로-N4-(n-펜틸옥시카보닐)사이티딘으로부터 선택된 조성물.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하는 투여 단위 형태의 약학 조성물 및 활성 성분으로서 5-플루오로우라실 또는 그의 유도체를 함유하는 투여 단위 형태의 추가의 약학 조성물을 포함하는 키트.
  17. 삭제
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