CN1260240C - 5'－脱氧胞苷衍生物 - Google Patents

5'－脱氧胞苷衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式(I)化合物，其中R1各自独立地是氢或在生理条件下易于水解的基团；R2是-(CH2)n-环烷基[其中环烷基含有3-5个碳原子，n是0-4的整数]、杂芳基-(低级烷基)、(低级烷氧基)-(低级烷基)、芳氧基-(低级烷基)、芳烷氧基-(低级烷基)、(低级烷硫基)-(低级烷基)、芳硫基-(低级烷基)、芳烷硫基-(低级烷基)、氧代-(低级烷基)、酰氨基-(低级烷基)、环胺基-(低级烷基)、(2-氧代环胺基)-(低级烷基)，其中亚烷基链可进一步由一个或两个低级烷基取代；和R3是碘、乙烯基或乙炔基[这些基团可被一个或多个卤原子、C1-4烷基、环烷基、芳烷基或可具有一个或多个杂原子的芳环取代]。本发明化合物用于治疗恶性肿瘤疾病，并且可以和5-氟尿嘧啶或其衍生物一起用药，以提高后者的抗肿瘤活性。

Description

5-脱氧胞苷衍生物
本发明涉及新的5-脱氧胞苷衍生物、药物组合物、有助于选择性输送5-氟尿嘧啶到癌组织的药盒和制备新的5’-脱氧胞苷衍生物的方法。
更具体地说，本发明涉及由通式(I)表示的新的5’-脱氧-胞苷衍生物，
其中
R1各自独立地是氢或在生理条件下易于水解的基团；
R2是-(CH2)n-环烷基[其中环烷基含有3-5个碳原子，n是0-4的整数]、杂芳基-(低级烷基)、(低级烷氧基)-(低级烷基)、芳氧基-(低级烷基)、芳烷氧基-(低级烷基)、(低级烷硫基)-(低级烷基)、芳硫基-(低级烷基)、芳烷硫基-(低级烷基)、氧代-(低级烷基)、酰氨基-(低级烷基)、环胺基-(低级烷基)、(2-氧代环胺基)-(低级烷基)，其中亚烷基链可进一步由一个或两个低级烷基取代；
R3是碘、乙烯基或乙炔基[这些基团可被一个或多个卤原子、C1-4烷基、环烷基、芳烷基或可具有一个或多个杂原子的芳环取代]。
虽然5-氟尿嘧啶(5-FU)或它的衍生物在临床上是治疗各种实体瘤有用的抗癌剂，但一般来说它们的有效性和安全性仍不令人满意。这些缺点主要是由于二氢嘧啶脱氢酶(DPD)使5-FU迅速失活和/或5-FU向肿瘤组织的传输对肿瘤的选择性不能令人满意。试图通过抑制DPD来增加5-FU或它的衍生物的抗肿瘤活性已有报道：5-FU或它的衍生物同DPD抑制剂如尿嘧啶[USP 4,328,229]、5-乙炔基尿嘧啶[WO92/04901]、5-氯-2，4-二羟基吡啶[USP 5,525,603]共同给药。这样的共同给药导致5-FU或它的衍生物抗肿瘤活性的增加，但由于DPD抑制剂向肿瘤组织的传输无足够的选择性，其安全阈值并没有明显改善(结果是5-FU水平在肿瘤和原生质中都增加)。
相反，按照本发明，已经发现，由通式(I)表示的新的5’-脱氧胞苷衍生物与5-FU或它的衍生物共同给药，同5-FU或它的衍生物与已知的DPD抑制剂如5-乙炔基尿嘧啶共同给药相比较，结果显著改善了5-FU向肿瘤组织传输的选择性，而且在人体癌的异种移植模型中显著提高了抗癌活性。
通式(I)中相应的基团更详细地解释如下：
术语“低级”表示碳链的优选碳原子数在5以内并包含5，除非另有说明。
术语“在生理条件下易于水解的基团”优选表示乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、甲苯酰基、甘氨酰基、丙氨酰基、b-丙氨酰基、异戊氨酰基、赖氨酰基等。
基团-(CH2)n-环烷基[这里的环烷基包含3-5个碳原子，n是1-4的整数]优选表示环丁基、环丙基甲基、环戊基甲基等。
杂芳基-(低级烷基)优选表示吡啶-3-基甲基、吡啶-2-基甲基、吡啶-4-基甲基、1-(吡啶-4-基)乙基、(6-甲基吡啶-2-基)甲基、1-(6-甲基吡啶-2-基)丙基等。
(低级烷氧基)-(低级烷基)优选表示2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、3-甲氧基-3-甲基丁基、3-乙氧基-3-甲基丁基、3-甲氧基-2，2-二甲基丙基、3-乙氧基-2，2-二甲基丙基、2-乙基-2-甲氧基甲基丁基、2-乙基-2-乙氧基甲基丁基等。
芳氧基-(低级烷基)优选表示2-苯氧基乙基、1-苯氧基丙基、3-苯氧基丙基等。
芳烷氧基-(低级烷基)优选表示2-苄氧基乙基、3-苄氧基丙基、5-苄氧基戊基等。
(低级烷硫基)-(低级烷基)优选表示2-甲硫基乙基、2-乙硫基乙基、3-甲硫基丙基、3-乙硫基丙基等。
芳硫基-(低级烷基)优选表示2-苯硫基乙基、3-苯硫基丙基等。
芳烷硫基-(低级烷基)优选表示2-(苄硫基)乙基、3-(苄硫基)丙基等。
氧代-(低级烷基)优选表示4-氧代戊基、3-氧代-2-甲基丁基、2-氧代丁基等。
酰氨基-(低级烷基)优选表示2-(乙酰氨基)-乙基、3-(乙酰氨基)-丙基、3-(正丙酰氨基)丙基、3(苯甲酰氨基)丙基等。
环胺基-(低级烷基)优选表示2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-吡咯烷基乙基、3-吡咯烷基丙基等。
(2-氧代环胺基)-(低级烷基)优选表示2-氧代吡咯烷-1-基乙基、2-氧代哌啶-1-基乙基等。
乙烯基或乙炔基[这些基团可被一个或多个卤原子、C1-4烷基、环烷基、芳烷基或可具有一个或多个杂原子的芳环取代]优选表示乙烯基、1-氯乙烯基、2-溴乙烯基、2-溴-1-氯乙烯基、2-苯基乙烯基、乙炔基、丙炔-1-基、丁炔-1-基、戊炔-1-基、己炔-1-基、3，3-二甲基-丁炔-1-基、环戊基乙炔基、环己基乙炔基、苯基乙炔基、3-苯基丙炔-1-基、吡啶-2-基乙炔基、咪唑-2-基乙炔基等，最优选的是乙烯基和乙炔基。
术语“可被取代的芳烷基”优选表示3-(苄氧基)苄基、3-甲氧基苄基、3-溴代苄基、3-甲基苄基、3-羟基苄基等。
优选的基团R2是(低级烷氧基)-(低级烷基)。
本发明的优选的5-乙炔基-5’-脱氧胞苷衍生物是：
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(2-甲氧基乙氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(3-乙氧基丙氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(3-甲氧基-2，2-二甲基丙氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[[2-乙基-2-(甲氧基甲基)丁氧基]羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(3苄氧基丙氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-(环丁氧基羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(环丙基甲氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(环丁基-甲氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(环戊基甲氧基)羰基]胞苷，，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(2-甲硫基乙氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(2-乙硫基乙氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(2-苯硫基乙氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(2-甲硫基丙氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(4-氧代戊氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[[2-氧代吡咯烷-1-基乙氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(3-乙酰氨基丙氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(3-正丙酰氨基)丙氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(2-吗啉代乙氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(吡啶-3-基甲氧基)羰基]胞苷，
2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)羰基]胞苷等等。
本发明的优选的5’-脱氧-5-碘胞苷衍生物是：
5’-脱氧-5-碘-N4-[(2-甲氧基乙氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-碘-N4-[(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-碘-N4-[(3-乙氧基丙氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-N4-[(3-甲氧基-2，2-二甲基丙氧基)羰基]-5-碘胞苷，
5’-脱氧-N4-[[2-乙基-2-(甲氧基甲基)丁氧基]羰基]-5-碘胞苷，
5’-脱氧-N4-[(3苄氧基丙氧基)羰基]-5-碘胞苷，
5’-脱氧-N4-(环丁氧基羰基]-5-碘胞苷，
5’-脱氧-N4-[(环丙基甲氧基)羰基]-5-碘胞苷，
5’-脱氧-N4-[(环丁基-甲氧基)羰基]-5-碘胞苷，
5’-脱氧N4-[(环戊基甲氧基)羰基]-5-碘胞苷，
5’-脱氧-5-碘-N4-[(2-甲硫基乙氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-N4-[(2-乙硫基乙氧基)羰基]-5碘胞苷，
5’-脱氧-5-碘-N4-[(2-苯硫基乙氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-碘-N4-[(2-甲硫基丙氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-碘-N4-[(4-氧代戊氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-碘-N4-[[2-2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-碘-N4-[(3-乙酰氨基丙氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-碘-N4-[(3-正丙酰氨基)丙氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-碘-N4-[(2-吗啉代乙氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-碘-N4-[(吡啶-3-基甲氧基)羰基]胞苷，
2，3-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-碘-N4-[(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)羰基]胞苷等。
本发明的优选的5’-脱氧-5-乙烯基胞苷衍生物是：
5’-脱氧-N4-[(2-甲氧基乙氧基)羰基]-5-乙烯基胞苷，
5’-脱氧-N4-[(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)羰基]-5-乙烯基胞苷，
5’-脱氧-N4-[(3-乙氧基丙氧基)羰基]-5-乙烯基胞苷，
5’-脱氧-N4-[(3-甲氧基-2，2-二甲基丙氧基)羰基]-5-乙烯基胞苷，
5’-脱氧-N4-[[2-乙基-2-(甲氧基甲基)丁氧基]羰基]-5-乙烯基胞苷，
N4-[(3苄氧基丙氧基)羰基]-5’-脱氧-5-乙烯基胞苷，
N4-(环丁氧基羰基]-5’-脱氧-5-乙烯基胞苷，
N4-[(环丙基甲氧基)羰基]-5’-脱氧-5-乙烯基胞苷，
N4-[(环丁基-甲氧基)羰基]-5’-脱氧-5-乙烯基胞苷，
N4-[(环戊基甲氧基)羰基]-5’-脱氧-5-乙烯基胞苷，
5’-脱氧-N4-[(2-甲硫基乙氧基)羰基]-5-乙烯基胞苷，
5’-脱氧-N4-[(2-乙硫基乙氧基)羰基]-5-乙烯基胞苷，
5’-脱氧-N4-[(2-苯硫基乙氧基)羰基]-5-乙烯基胞苷，
5’-脱氧-N4-[(2-甲硫基丙氧基)羰基]-5-乙烯基胞苷，
5’-脱氧-N4-[(4-氧代戊氧基)羰基]-5-乙烯基胞苷，
5’-脱氧-N4-[[2-氧代吡咯烷-1-基乙氧基)羰基]-5-乙烯基胞苷，
N4-[(3-乙酰氨基丙氧基)羰基]-5’-脱氧-5-乙烯基胞苷，
5’-脱氧-N4-[(3-正丙酰氨基)丙氧基)羰基]-5-乙烯基胞苷，
5’-脱氧-N4-[(2-吗啉代乙氧基)羰基]-5-乙烯基胞苷，
5’-脱氧-N4-[(吡啶-3-基甲氧基)羰基]-5-乙烯基胞苷，
2，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-N4-[(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)羰基]-5-乙烯基胞苷等等。
由通式(I)表示的新的5’-脱氧胞苷衍生物可按照下面的方法制备。在下面的方法A-D中，P1表示羟基保护基团，如乙酰基、苯甲酰基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。
方法A：在酸接受体存在下使通式(II)表示的化合物
Figure C9980275800101
式中P1是羟基保护基，R3定义同上，
与通式(III)表示的化合物反应，
              R2OCOX          (III)
式中R2定义同上，X是氯或溴
如有必要，接着去除保护基。
方法B：在钯催化剂存在下由通式(IV)表示的化合物
式中P1和R2定义同上，
与乙炔或乙烯衍生物反应，如有必要，接着去除保护基。
方法C：在路易斯酸催化剂存在下由通式(V)表示的化合物
Figure C9980275800112
式中R2和R3定义同上
同通式(VI)表示的化合物偶合
Figure C9980275800113
式中P1定义同上，
如有必要，接着去除保护基。
方法D：其中R3是乙烯基[该基团可被一个或多个卤原子、C1-4烷基、环烷基、芳烷基或可具有一个或多个杂原子的芳环取代]和R2和R3定义同上的通式(I)表示的化合物，可通过用林德拉(lindlar)催化剂催化氢化通式(VII)表示的化合物制备
其中R31是乙炔基(该基团可被一个或多个卤原子、C1-4烷基、环烷基、芳烷基或可具有一个或多个杂原子的芳环取代)，R2和P1定义同上，
如有必要，接着去除保护基。
方法A：
由通式(II)表示的化合物的具体实例包括：
2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-乙炔基胞苷，
2’，3’-双-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5’-脱氧-5-乙炔基胞苷，，
2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-丙-1-炔基胞苷，
2’，3’-双-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5’-脱氧-5-丙-1-炔基胞苷，
2’，3’-二-O-乙酰基-5-丁-1-炔基-5’-脱氧胞苷
2’，3’-双-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-丁-1-炔基-5’-脱氧胞苷，
2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-戊-1-炔基胞苷，，
2’，3’-双-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5’-脱氧-5-戊-1-炔基胞苷，
2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-己-1-炔基胞苷，
2’，3’-双-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5’-脱氧-5-己-1-炔基胞苷，
2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-碘胞苷，
2’，3’-双-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5’-脱氧-5-碘胞苷，
2’，3’-二-O-乙酰基-5-(1-氯乙烯基)-5’-脱氧胞苷，
2’，3’-双-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-(1-氯乙烯基)-5’-脱氧胞苷，
2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-乙烯基胞苷，
2’，3’-双-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5’-脱氧-5-乙烯基胞苷等等。
上述通式(II)化合物与通式(III)化合物反应可在例如吡啶、二恶烷、四氢呋喃、乙腈、氯仿、二氯甲烷等溶剂中，在例如三乙胺、吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲胺基)吡啶、二甲基吡啶等受体存在下进行。反应可在0℃和30℃之间的温度下进行。
如有必要，保护基团可在反应后按照本领域专业技术人员已知的方法，如碱水解或酸水解，或用氟化物阴离子处理予以去除。
方法B：
由通式(V)表示的化合物的具体实例包括：
2’，3’-双-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5’-脱氧-5-碘-N4-[(2-甲氧基乙氧基)羰基]胞苷，
2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-碘-N4-[(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)羰基]胞苷，
2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-碘-N4-[(2-乙氧基丙氧基)羰基]胞苷，
2’，3’-双-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5’-脱氧-5-碘-N4-[(3-甲氧基-2，2-二甲基丙氧基)羰基]胞苷，
2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-碘-N4-[(3-甲氧基-2，2-二甲基丙氧基)羰基]胞苷，，
2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-碘-N4-[(2-乙基-2-(甲氧基甲基)丁氧基)羰基]胞苷，
2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-碘-N4-[(3-苄氧基丙氧基)羰基]胞苷，
2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-碘-N4-(环丁氧基羰基]胞苷，
2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-碘-N4-[(环丙基甲氧基)羰基]胞苷，
2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-碘-N4-[(环丁基甲氧基)羰基]胞苷，
2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-碘-N4-[(环戊基甲氧基)羰基]胞苷，
2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-碘-N4-[(2-甲硫基乙氧基)羰基]胞苷，
2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5碘-N4-[(2-乙硫基乙氧基)羰基]胞苷，
2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-碘-N4-[(2-苯硫基乙氧基)羰基]胞苷，
2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-碘-N4-[(2-甲硫基丙氧基)羰基]胞苷，
2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-碘-N4-[(4-氧代戊氧基)羰基]胞苷，
2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-碘-N4-[[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)羰基]胞苷，
2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-碘-N4-[[3-(乙酰氨基)丙氧基]羰基]胞苷，
2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-碘-N4-[[3-(正丙酰氨基)丙氧基]羰基]胞苷，
2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-碘-N4-[(2-吗啉代乙氧基)羰基]胞苷，
2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-碘-N4-[(吡啶-3-基甲氧基)羰基]胞苷等。
用于此偶合反应的乙炔或乙烯衍生物的具体实例是三甲基甲硅烷基乙炔、叔丁基二甲基甲硅烷基乙炔、1-丁炔、1-戊炔、1-庚炔、1-己炔、3-甲基-1-丁炔、3，3-二甲基-1-丁炔、环己基乙炔、苯基乙炔、3-苯基-1-丙炔、三正丁基(乙烯基)锡烷等。
式(IV)表示的化合物同乙炔衍生物的偶合反应可用钯催化剂来完成，所述钯催化剂例如，双(三苯膦)氯化钯(II)-碘化铜(I)、双(三苯膦)乙酸钯(II)-碘化铜(I)等。式(IV)表示的化合物同乙烯衍生物的偶合反应可在三(-2-呋喃基)膦、三苯膦等存在下，在钯催化剂例如三(二亚苄基丙酮)-二钯(O)(Pd2(dba)3)、四(三苯膦)钯(O)、双(乙腈)氯化钯(II)存在下完成。
这些反应可在例如氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中进行，反应在温度0℃和80℃之间，优选10℃和20℃之间进行。
方法C：
由通式(V)表示的化合物的具体实例包括：
5-乙炔基-N4-[(2-甲氧基乙氧基)羰基]胞嘧啶，
5-乙炔基-N4-[(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)羰基]胞嘧啶，
5-乙炔基-N4-[(2-乙氧基丙氧基)羰基]胞嘧啶，
5-乙炔基-N4-[(3-甲氧基-2，2-二甲基丙氧基)羰基]胞嘧啶，
5-乙炔基-N4-[[2-乙基-2-(甲氧基甲基)丁氧基]羰基]胞嘧啶，
5-乙炔基-N4-[(3苄氧基丙氧基)羰基]胞嘧啶，
5-乙炔基-N4-(环丁氧基羰基]胞嘧啶，
5-乙炔基-N4-[(环丙基甲氧基)羰基]胞嘧啶，
5-乙炔基-N4-[(环丁基甲氧基)羰基]胞嘧啶，
5-乙炔基-N4-[(环戊基甲氧基)羰基]胞嘧啶，
5-乙炔基-N4-[(2-甲硫烷基乙氧基)羰基]胞嘧啶，
5-乙炔基-N4-[(2-乙硫基乙氧基)羰基]胞嘧啶，
5-乙炔基-N4-[(2-苯硫基乙氧基)羰基]胞嘧啶，
5-乙炔基-N4-[(2-甲基(磺酰基sulfanyl)丙氧基)羰基]胞嘧啶，
5-乙炔基-N4-[(4-氧代戊氧基)羰基]胞嘧啶，
5-乙炔基-N4-[[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]羰基]胞嘧啶，
5-乙炔基-N4-[(3-乙酰氨基丙氧基)羰基]胞嘧啶，
5-乙炔基-N4-[(3-正丙酰氨基)丙氧基)羰基]胞嘧啶，
5-乙炔基-N4-[(2-吗啉代乙氧基)羰基]胞嘧啶，
5-乙炔基-N4-[(吡啶-3-基甲氧基)羰基]胞嘧啶，
N4-[(3-甲氧基-2，2-二甲基丙氧基)羰基]-5-乙烯基胞嘧啶等等。
由通式(VI)表示的化合物的具体实例包括已知的5-脱氧-1，2，3-三-O-乙酰基-D-呋喃核糖苷、5-脱氧-1，2，3-三-O-苯甲酰基-D-呋喃核糖苷等。
式(V)的化合物可首先由甲硅烷化试剂如六甲基二硅烷基胺转化成三甲基甲硅烷基衍生物，而后再与(VI)表示的化合物在路易斯酸催化剂如氯化锡(IV)、氯化钛(IV)等存在下进行偶合反应。这个偶合反应在例如乙腈、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、硝基甲烷、甲苯等溶剂中进行，反应温度在0℃和30℃之间，优选0℃和10℃之间。
方法D：
由通式(VII)表示的化合物的具体实例包括：
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(2-甲氧基乙氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(3-乙氧基丙氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(3-甲氧基-2，2-二甲基丙氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[[2-乙基-2-(甲氧基甲基)丁氧基]羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(3苄氧基丙氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-(环丁氧基羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(环丙基甲氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(环丁基-甲氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(环戊基甲氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(2-甲硫基乙氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(2-乙硫基乙氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(2-苯硫基乙氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(2-甲硫基丙氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(4-氧代戊氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(3-乙酰氨基丙氧基)羰基]胞苷，，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(3-正丙酰氨基丙氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(2-吗啉代乙氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(吡啶-3-基甲氧基)羰基]胞苷，
2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)羰基]胞苷等等。
式(VII)化合物的乙炔基的催化氢化可按照本领域专业人员已知的方法利用林德拉(Lindlar)催化剂来进行[参阅Synthetic Method，1952，vol.7，p.38(Interscience Publishers，Inc.，New York)]。
本发明新的5’-脱氧胞苷衍生物可同已知的生理上可接受的药用载体一起用作抗癌剂。按照本发明优选的方面提供了含有通式(I)表示的5’-脱氧胞苷衍生物和5-FU或其衍生物的药用组合物。用此组合物时，5’-脱氧胞苷衍生物通过选择性地传输较高量的5-FU到肿瘤组织，而不会明显增加原生质中5-FU的浓度，从而加强了5-氟尿嘧啶或它的衍生物抗癌的效能。
为了使通式(I)表示的5’-脱氧胞苷衍生物同5-FU或它的衍生物有效地结合，提高治疗癌症的效能和安全阈值，5-FU衍生物可从下面的一组化合物中选择：
5-氟-1-(2-四氢呋喃)尿嘧啶，
1-(正己氧基羰基)-5-氟尿嘧啶，
5’-脱氧-5-氟尿苷，
5’-脱氧-5-氟-N4-(正丙氧基羰基)胞苷，
N4-(正丁氧基羰基)-5’-脱氧-5-氟胞苷，
5’-脱氧-5-氟-N4-(正戊氧基羰基)胞苷，
5’-脱氧-5-氟-N4-(异戊氧基羰基)胞苷，
5’-脱氧-5-氟-N4-(正己氧基羰基)胞苷，
5’-脱氧-N4-[(2-乙基丁基)氧基羰基]-5-氟胞苷，
5’-脱氧-5-氟-N4-[(2-苯基乙氧基)羰基]胞苷，
N4-[(环己基甲氧基)羰基]-5’-脱氧-5-氟胞苷，
5’-脱氧-5-氟-N4-(新戊氧基羰基)胞苷，
5’-脱氧-N4-[(3，3-二甲基丁氧基)羰基]-5-氟胞苷，，
5’-脱氧-5-氟-N4-(3，5-二甲基苯甲酰基)胞苷，
5’-脱氧-5-氟-N4-(3，5-二氯苯甲酰基)胞苷，
2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-(正戊氧基羰基)胞苷等。
本发明的药用组合物可通过将式(I)化合物和5-FU或其衍生物一起配制成单一制剂或两个相应单独的制剂。
最佳剂量的式(I)化合物可以最佳剂量形式单独给药或配制成最佳剂量形式的5-FU或它的衍生物共同给药。
式(I)的药用化合物可在给药5-FU或其衍生物以前任何时间给药，或与其同时给药，优选地是给药5-FU或它的衍生物前3小时给药或与5-FU或其衍生物同时给药。
在含有5-FU或其衍生物和由通式(I)表示的5’-脱氧胞苷衍生物的本发明的药用组合物中，两种组分适宜的摩尔比是每摩尔的5-FU或它的其衍生物使用大约0.001-10摩尔，优选0.002-0.5摩尔的式(I)化合物。
本发明还提供了一种药盒，该药盒包括含有有效量的式(I)化合物的组分A和含有有效量的5-FU或其衍生物的组分B。在本发明的药盒中，这两个组分可同时给药，也可在给药另一个之前的任何时间给药，优选的是同时给药，或在给药5-FU或其衍生物的药用组合物之前3小时给药式(I)化合物的药用组合物。
本发明还涉及5-FU或其衍生物的药用组合物及其用于治疗恶性肿瘤疾病，特别是用于治疗结肠癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、宫颈癌、膀胱癌的药盒。
本发明的药用组合物和药盒的组分A与B可以任何形式给药，例如，片剂、丸剂、栓剂、胶囊、颗粒、粉剂、乳剂等。配制本发明的药用组合物所使用的药用载体和赋形物是常用的那些。可药用材料可以是适合于经肠的、经皮肤的、肠胃外给药的有机和无机惰性材料，如水、明胶、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚二醇、矿脂等。本发明提供的药用组合物可以例如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂、溶液、糖浆、悬浮剂或酏剂的形式口服。也可以经肠胃外给药，例如以无菌溶液、悬浮液或乳液的形式给药，或局部给药，例如，以溶液、悬浮液、药膏、气雾剂的形式给药。药用组合物可进行灭菌处理和/或包含另外的辅助剂，如防腐剂、稳定剂、乳化剂、香味改善剂、调整渗透压的盐或起缓冲剂作用的物质。
该药用组合物可按常规方法制备。
本发明的药用组合物的剂量范围取决于给药途径、病人的年龄、体重和状况以及所治疗的具体疾病。对成年人口服、直肠的或肠胃外的给药大致的范围是，从大约1mg/人/天到大约2000mg/人/天式(I)化合物，依所使用的5-FU衍生物种类而定和从大约10mg/人/天到大约4000mg/人/天5-FU或其衍生物。口服是本发明药用组合物优选的给药途径。
下面的实施例旨在更详细地说明本发明，而不以任何方式限制其范围。
参考实施例1：
2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-碘胞苷的制备
将5-碘胞嘧啶(1.0g；4.22mmol)和催化剂量的(NH4)2SO4悬浮在甲苯(10ml)和六甲基二硅烷基胺(20ml)的溶液中。在110℃加热悬浮液18小时，以使其变成澄清溶液。该反应溶液减压浓缩后，向其残留物加入乙腈(25ml)和5-脱氧-1，2，3-三-O-乙酰基-D-呋喃核糖苷(1.32g，5.06mmol)。接着在5分钟之内向该混合物滴加在硝基甲烷(5ml)中的无水氯化锡(0.58ml，5.06mmol)。在滴加过程中，用冰冷却以使该混合物保持在0℃以下。在0-5℃搅拌混合物2小时后加入2g碳酸氢钠，接着滴加水(0.7ml)。加完后，在室温下激烈搅拌该混合物30分钟。过滤反应混合物以除去不溶物，不溶物用CH2Cl2冲洗。将滤过液和冲洗液合在一起，用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤。滤液减压蒸发。粗产物用SiO2快速色谱法纯化(洗脱液：5％MeOH/CH2Cl2)，得到无色固体5’-脱氧-2’，3’-二-O-乙酰基-5-碘胞苷。(1.22g，产率66％)
FAB-MS：(m/z)438[M+H]+，460[M+Na]+
1H-NMR：(270MHz；DMSO-d6)：d1.32(3H，d，J＝6.3)，2.04(3H，s)，2.06(3H，s)，4.02(1H，quin.，J＝6.3)，5.14(1H，t，J＝6.6)，5.48(1H，dd，J＝6.6，4.3)，5.69(1H，d，J＝4.0)，6.78(1H，br.s)，8.01(1H，br.s)，8.11(1H，s)
参考实施例2：
2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]胞苷的制备
向搅拌过的5’-脱氧-2’，3’-二-O-乙酰基-5-碘胞苷(1.35g，3.087mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液中在室温在氩气氛下加入N，N-二异丙基乙胺(0.537ml，3.087mmol)、CuI(58mg，0.309mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(60mg，0.085mmol)和三甲基甲硅烷基-乙炔(0.523ml，3.704mmol)。接着使该反应混合物加热到60℃。搅拌24小时后使混合物冷却到室温。减压去除溶剂，残留物溶解在EtOAc(200ml)中，用2％的EDTA·2Na水溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤。滤液减压蒸气。粗产物用快速SiO2色谱法纯化(f2.2×25cm，洗脱液：EtOAc)，得到浅黄色固体2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]胞苷。(1.20g，产率95％)
FAB-MS：(m/z)408[M+H]+，
1H-NMR：(270MHz；DMSO-d6)：d 0.23(9H，s)，1.34(3H，d，J＝6.3Hz)，2.05(3H，s)，2.07(3H，s)，4.05(1H，quin.，J＝6.3Hz)，5.13(1H，dd，.J＝6.9，6.6)，5.48(1H，t，J＝6.6Hz)，5.75(1H，d，J＝4.3Hz)，6.83(1H，br.s)，7.99(1H，br.s)，8.13(1H，s)
参考实施例3：
2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-乙烯基胞苷的制备
在室温在氩气氛下向5’-脱氧-2’，3’-二-O-乙酰基-5-碘胞苷(1.6g，3.66mmol)的DMF(10ml)溶液中加入Pd2(dba)3(67mg，0.073mmol)和三-(2-呋喃基)膦(85mg，0.366mmol)和三正丁基(乙烯基)锡烷(2.1ml，7.318mmol)。搅拌19小时后，将三正丁基(乙烯基)锡烷(2.1ml，7.318mmol)加入到该混合物中，而后加热到40℃，搅拌24小时。用真空去除溶剂，残留物用硅胶柱气相色谱法(洗脱液：乙酸乙酯-CH2Cl2∶MeOH＝95∶5)纯化，得到无色固体2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-乙烯基胞苷。(1.13g，产率92％)
FAB-MS：(m/z)338[M+H]+，
1H-NMR：(270MHz；DMSO-d6)：d1.33(3H，d，J＝6.3)，2.05(3H，s)，2.06(3H，s)，4.05(1H，quin.，J＝6.3)，5.14(1H，d，J＝10.8)，5.16(1H，t，J＝6.6)，5.54(1H，d，J＝17.2)，5.53(1H，dd，J＝6.9，5.9)，5.73(1H，d，J＝4.3)，6.55(1H，dd，J＝17.2，10.8)，7.20(1H，br.s)，7.57(1H，br.s)，7.88(1H，s)
                       实施例1
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(3-甲氧基-2，2-二甲基丙氧基)羰基]胞苷的制备
a)向干燥二氯甲烷(3ml)中的2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]胞苷(100mg，0.25mmol)和三光气(73mg，0.25mmol)的溶液加入干燥二氯甲烷(2ml)中的3-甲氧基-2，2-二甲基丙醇(77mg，0.65mmol)[参阅Tetrahedron Asymmetry，1995，6，271-282]和二异丙基乙胺(182ml，1.3mmol)的溶液。在室温在氩气氛下搅拌30分钟后，在室温下向该反应混合物中滴加甲醇(0.5ml)和水(0.5ml)。再搅拌5分钟后，反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤。滤液减压蒸发。残留物用硅胶制备薄层色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1作为展开溶剂)纯化，得到2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-N4-[(3-甲氧基-2，2-甲基丙氧基)羰基]-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-胞苷(107mg，79％)
b)2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-N4-[(3-甲氧基-2，2-二甲基丙氧基)羰基]-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-胞苷(100mg，0.18mmol)溶解在甲醇(4ml)中，而后加入K2CO3(38mg，0.18mmol)。在室温下搅拌30分钟后，使反应混合物减压蒸发。残留物用硅胶制备薄层色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1作为展开溶剂)纯化，得到5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(3-甲氧基-2，2-二甲基丙氧基)羰基]胞苷(43mg，60％)。
FAB-MS：(m/z)396[M+H]+，
1H-NMR：(270MHz；DMSO-d6)：d 0.90(6H，s)，1.31(3H，d，J＝6.3)，3.13(3H，s)，3.32(2H，s)，3.69(1H，m)，3.80-3.97(3H，m)，4.13(1H，m)，4.40(1H，br.s)，5.05(1H，d，J＝5.9)，5.41(1H，d，J＝4.6)，5.66(1H，d，J＝3.6)，8.10(1H，m)，9.55(1H，br.s)
下面的化合物(实施例2-23)用同实施例1相似的方法制得。
                     实施例2
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-(环丁氧基羰基]胞苷
FAB-MS：(m/z)350[M+H]+，
1H-NMR：(270MHz；DMSO-d6)：d 1.31(3H，d，J＝5.9)，1.61(1H，m)，1.75(1H，m)，1.95-2.15(2H，m)，2.22-2.38(2H，m)，3.70(1H，m)，3.90(1H，m)，4.12(1H，m)，4.24(0.5H，br.s)，4.47(0.5H，br.s)，4.89(1H，m)，5.06(1H，br.s)，5.42(1H，br.s)，5.66(1H，br.s)，7.90(0.5H，br.s)，8.15(0.5H，br.s)，9.49(0.5H，br.s)，11.74(0.5H，br.s)
                     实施例3
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(环丙基甲氧基)羰基]胞苷
FAB-MS：(m/z)350[M+H]+，
1H-NMR：(270MHz；DMSO-d6)：d 0.31(2H，m)，0.53(2H，m)，1.15(1H，m)，1.31(3H，d，J＝5.9)，3.70(1H，m)，3.80-4.00(3H，m)，4.14(1H，m).4.25(0.5H，br.s)，4.46(0.5H，br.s)，5.06(1H，br.s)，5.41(1H，br.s)，5.67(1H，br.s)，7.89(0.5H，br.s)，8.15(0.5H，br.s)，9.54(0.5H，br.s)，11.69(0.5H，br.s)
                     实施例4
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(环丁基-甲氧基)羰基]胞苷
FAB-MS：(m/z)364(M+H]+，
1H-NMR：(270MHz；DMSO-d6)：d 1.31(3H，d，J＝6.6)，1.70-2.10(6H，m)，2.61(1H，m)，3.69(1H，m)，3.90(1H，m)，4.05(2H，d，J＝6.6)，4.14(1H，m)，4.36(1H，br.s)，5.05(1H，d，J＝5.9)，5.41(1H，d，J＝5.3)，5.66(1H，d，J＝4.0)，8.01(1H，br.s)
                     实施例5
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(环戊基甲氧基)羰基]胞苷
FAB-MS：(m/z)378[M+H]-，
1H-NMR：(270MHz：DMSO-d6)：d 1.17-1.39(5H，m)，1.44-1.80(6H，m)，2.19(1H，m)，3.69(1H，m)，3.84-4.04(3H，m)，4.13(1H，m)，4.25(0.5H，br.s)，4.46(0.5H，br.s)，5.06(1H，br.s)，5.40(1H，br.s)，5.66(1H，br.s)，7.88(0.5H，br.s)，8.15(0.5H，br.s).9.52(0.5H，br.s)，11.68(0.5H，br.s)
                                实施例6
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(2-甲氧基乙氧基)羰基]胞苷
FAB-MS：(m/z)354[M+H]+，
1H-NMR：(270MHz；DMSO-d6)：d 1.31(3H，d，J＝6.3)，3.27(3H，s)，3.56(2H，t，J＝4.6)，3.69(1H，m)，3.89(1H，m)，4.14(1H，m)，4.19(2H，t，J＝4.6)，4.34(1H，br.s)，5.05(1H，d，J＝5.9)，5.41(1H，d，J＝5.3)，5.66(1H，d，J＝4.0)，8.01(1H，br.s)
                                实施例7
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)羰基]胞苷
FAB-MS：(m/z)396[M+H]+，
1H-NMR：(270MHz；DMSO-d6)：d 1.13(6H，s)，1.30(3H，d，J＝6.3)，1.81(2H，t，J＝7.6)，3.10(3H，s)，3.69(1H，m)，3.90(1H，m)，4.12(2H，t，J＝7.6)，4.13(1H，m)，4.34(1H，s)，5.06(1H，br.s)，5.40(1H，br.s)，5.66(1H，d，J＝4.0)，8.00(1H，s)
                                实施例8
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(2-乙氧基丙氧基)羰基]胞苷
FAB-MS：(m/z)382[M+H]+，
1H-NMR：(270MHz；DMSO-d6)：d 1.10(3H，t，J＝6.9)，1.31(3H，d，J＝6.3)，1.84(2H，tt，J＝6.3，6.3)，3.38-3.46(4H，m)，3.69(1H，m)，3.90(1H，m)，4.07-4.20(3H，m)，4.34(1H，br.s)，5.05(1H，d，J＝5.9)，5.41(1H，d，J＝5.3)，5.66(1H，d，J＝3.6)，8.00(1H，br.s))
                                实施例9
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[[2-乙基-2-(甲氧基甲基)丁氧基]羰基]胞苷
FAB-MS：(m/z)424[M+H]+，
1H-NMR：(270MHz；DMSO-d6)：d 0.78(6H，t，J＝7.6)，1.27(4H，m)，1.31(3H，d，J＝6.3)，3.14(2H，s)，3.24(3H，s)，3.68(1H，m)，3.85-3.98(3H，m)，4.12(1H，m)，4.41(1H，br.s)，5.05(1H，d，J＝5.9)，5.41(1H，d，J＝4.9)，5.66(1H，d，J＝3.3)，8.07(1H，br.s)，9.50(1H，br.s)
                          实施例10
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(3苄氧基丙氧基)羰基]胞苷
FAB-MS：(m/z)444[M+H]+，
1H-NMR：(270MHz；DMSO-d6)：d 1.31(3H，d，J＝6.3)，1.90(2H，tt，J＝6.3，6.3)，3.53(2H，t，J＝6.3)，3.69(1H，m)，3.90(1H，m)，4.09-4.19(3H，m)，4.35(1H，br.s)，4.47(2H，s)，5.06(1H，d，J＝5.9)，5.42(1H，d，J＝5.0)，5.66(1H，d，J＝3.6)，7.27-7.38(5H，m)，8.02(1H，br.s)，9.50(1H，br.s)
                          实施例11
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(2-甲硫基乙氧基)羰基]胞苷
FAB-MS：(m/z)370[M+H]+，
1H-NMR：(270MHz；CD3OD)：d 1.51(3H，d，J＝6.3)，2.23(3H，s)，2.88(2H，t，J＝6.9)，3.4(1H，m)，3.80(1H，m)，4.10-4.30(2H，m)，4.42(2H，m)，5.79(1H，br.s)，8.22(1H，br.s)
                          实施例12
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(2-乙硫基乙氧基)羰基]胞苷
LC-MS：(m/z)383.7[M+H]+，
1H-NMR：(270MHz；DMSO-d6)：d 1.19(3H，t，J＝6.6)，1.30(3H，d，J＝6.3)，2.58(2H，q，J＝6.6)，2.77(2H，t，J＝6.9)，3.68(1H，m)，3.90(1H，m)，4.10-4.20(3H，m)，4.30(1H，br.s)，5.04(1H，d，J＝5.9)，5.39(1H，d，J＝5.0)，5.65(1H，d，J＝3.6)，7.97(1H，s)
                          实施例13
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(2-苯硫基乙氧基)羰基]胞苷
FAB-MS：(m/z)432[M+H]+，
1H-NMR：(270MHz；DMSO-d6)：d 1.30(3H，d，J＝6.3)，3.27(2H，t，J＝6.5)，3.70(1H，m)，3.90(1H，m)，4.10-4.54(4H，m)，5.05(1H，d，J＝5.7)，5.41(1H，br.s)，5.66(1H，br.d，J＝3.3)，7.18-7.41(5H，m)，7.91(0.5H，br.s)，8.15(0.5H，br.s)，9.50(1H，br.s)
                               实施例14
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(3-甲硫基丙氧基)羰基]胞苷
FAB-MS：(m/z)384[M+H]+，
1H-NMR：(270MHz；DMSO-d6)：d 1.31(3H，d，J＝6.3)，1.88(2H，m)，2.05(3H，s)，2.55(2H，m)，3.71(1H，m)，3.90(1H，m)，4.13(3H，m)，4.24(0.5H，br.s)，4.46(0.5H，br.s)，5.06(1H，br.s)，5.40(1H，br.s)，5.66(1H，br.s)，7.89(0.5H，br.s)，8.15(0.5H，br.s)，9.53(0.5H，br.s)，11.69(0.5H，br.s)
                               实施例15
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(4-氧代戊氧基)羰基]胞苷
FAB-MS：(m/z)380[M+H]+，
1H-NMR：(270MHz；DMSO-d6)：d 1.31(3H，br.s)，1.79(2H，m)，2.10(3H，s)，2.51-2.57(2H，m)，3.70(1H，m)，3.88-4.16(4H，m)，4.23(0.5H，br.s)，4.47(0.5H，br.s)，5.04(1H，br.s)，5.40(1H，m)，5.67(1H.br.s )，7.89(0.5H，br.s)，8.15(0.5H，br.s)，9.48(0.5H，br.s)，11.68(0.5H，br.s)
                               实施例16
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]羰基]胞苷
FAB-MS：(m/z)407[M+H]+，
1H-NMR：(270MHz；DMSO-d6)：d 1.31(3H，d，J＝6.3)，1.92(2H，m)，2.20(2H，t，J＝8.1)，3.42(4H，m)，3.70(1H，m)，3.91(1H，m)，4.09(1H，m)，4.16(2H，m)，4.34(1H，br.s)，5.07(1H，d，J＝5.9)，5.42(1H，d，J＝5.3)，5.66(1H，d，J＝3.6)，8.01(1H，br.s)
                               实施例17
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(3-乙酰氨基丙氧基)羰基]胞苷
FAB-MS：(m/z)395[M+H]+，
1H-NMR：(270MHz；DMSO-d6)：d 1.31(3H，d，J＝6.3)，1.74(2H，m)，1.80(3H，s)，3.11(2H，m)，3.69(1H，m)，3.90(1H，m)，4.08(2H，m)，4.10(1H，m)，4.36(1H，br.s)，5.05(1H，d，J＝5.6)，5.40(1H，d，J＝4.3)，5.66(1H，d，J＝3.6)，7.88(1H，m)，8.15(1H，br.s)，9.45(1H，br.s)
                                 实施例18
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(3-正丙酰氨基丙氧基)羰基]胞苷
FAB-MS：(m/z)409[M+H]+，
1H-NMR：(270MHz；DMSO-d6)：d 0.99(3H，t，J＝7.6)，1.30(3H，d，J＝6.3)，1.74(2H，m)，2.06(2H，q，J＝7.6)，3.12(2H，m)，3.70(1H，m)，3.90(1H，m)，4.07(2H，m)，4.11(1H，m)，4.34(1H，br.s)，5.05(1H，d，J＝5.6)，5.40(1H，d，J＝5.3)，5.66(1H，d，J＝4.0)，7.80(1H，m)，8.00(1H，br.s)
                                 实施例19
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(3-苯酰氨基丙氧基)羰基]胞苷
FAB-MS：(m/z)457[M+H]+，
1H-NMR：(270MHz；DMSO-d6)：d 1.31(3H，d，J＝6.3)，1.89(2H，m)，3.36(2H，m)，3.69(1H，m)，3.91(1H，m)，4.12(1H，m)，4.14(2H，m)，4.34(1H，br.s)，5.06(1H，d，J＝5.9)，5.41(1H，d，J＝5.0)，5.66(1H，d，J＝4.0)，7.48(3H，m)，7.84(2H，d，J＝6.6)，8.00(1H，br.s)，8.52(1H，t，J＝5.6)，9.45(1H，br.s)
                                  实施例20
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[[2-(吗啉-4基)乙氧基]羰基]胞苷
FAB-MS：(m/z)409[M+H]+，
1H-NMR：(270MHz；DMSO-d6)：d 1.31(3H，d，J＝6.3)，2.43(4H，t，J＝4.6)，2.58(2H，t，J＝5.8)，3.57(4H，t，J＝4.6)，3.69(1H，m)，3.91(1H，m)，4.14-4.21(3H，m)，4.35(1H，s)，5.06(1H，br.s)，5.41(1H，br.s)，5.66(1H，d，J＝4.0)，8.01(1H，s)
                                  实施例21
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(吡啶-3-基甲氧基)羰基]胞苷
FAB-MS：(m/z)387[M+H]+，
1H-NMR：(270MHz；DMSO-d6)：d 1.30(3H，d，J＝6.3)，3.68(1H，m)，3.88(1H，m)，4.11(1H，m)，4.29(1H，s)，5.04(1H，d，J＝5.6)，5.16(2H，s)，5.39(1H，d，J＝5.0)，5.66(1H，d，J＝4.0)，7.42(1H，dd，J＝3.3，7.6)，7.86(1H，d，J＝7.6)，7.96(1H，br.s)，8.55(1H，d，J＝3.3)，8.64(1H，s)
                           实施例22
5’-脱氧-5-碘-N4-[(2，2-二甲基-3-甲氧基丙氧基)羰基]胞苷
FAB-MS：(m/z)498[M+H]+，520[M+Na]+，
1H-NMR：(270MHz；DMSO-d6)：d 0.90(6H，s)，1.29(3H，d，J＝5.9)，3.12(2H，s)，3.26(3H，s)，3.66-3.72(1H，m)，3.88-3.90(3H，m)，4.16-4.21(1H，m).5.08(1H，d，J＝5.6)，5.38(1H，d，J＝5.3)，5.61(1H，d，J＝4.6)，7.99(0.8H，br.s)，8.17(0.2H，br.s)，9.46(0.2H，br.s)，11.76(0.8H，br.s)
                           实施例23
5’-脱氧-N4-[(2，2-二甲基-3-甲氧基丙氧基)羰基]-5-乙烯基胞苷
FAB-MS：(m/z)398[M+H]+，420[M+Na]+，
1H-NMR：(400MHz；DMSO-d6)：d 0.90(6H，s)，1.32(3H，d，J＝5.9)，3.13(2H，s)，3.25(3H，s)，3.7-3.8(1H，m)，3.87(2H，s)，3.87-3.92(1H，m)，4.22(1H，m)，5.09(1H，d，J＝4.4)，5.20-5.23(1H，m)，5.41(1H，d，J＝4.4)，5.69(1H，d，J＝4.4)，5.85-5.90(1H，m)，6.59(1H，dd，J＝11，17.6)，7.79(1H，br.s)，7.95(1H，br.s)
下面的实施例说明包含由本发明提供的化合物的药用制剂。
实施例A：
闭合的明胶胶囊，每个胶囊中含有下述成分，按照本领域已知的方法制备：
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(3-甲氧基-2，2-二甲基丙氧基)羰基]胞苷        40mg
乳糖                                                                70mg
玉米淀粉                                                            25mg
硬脂酸镁                                                            1mg
聚乙烯聚吡咯烷酮                                                    4mg
                                                                    140mg
实施例B：
闭合的明胶胶囊，每个胶囊中含有下述成分，按照本领域已知的方法制备：
5’-脱氧-5-氟-N4-(正戊氧基羰基)胞苷                                 100mg
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(3-甲氧基-2，2-二甲基丙氧基)羰基]胞苷         10mg
乳糖                                                                 70mg
玉米淀粉                                                             25mg
硬脂酸镁                                                             1mg
聚乙烯聚吡咯烷酮                                                     4mg
                                                                     210mg
实施例C：
片剂，每片含有下述成分，按照本领域已知的方法制备：
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(3-甲氧基-2，2-二甲基丙氧基)羰基]胞苷         40mg
乳糖                                                                 70mg
硬脂酸镁                                                             3mg
聚乙烯聚吡咯烷酮                                                     7mg
聚乙烯吡咯酮(Povidone)                                               10mg
                                                                     130mg
实施例D：
片剂，每片含有下述成分，按照本领域已知的方法制备：
5’-脱氧-5-氟-N4-(正戊氧基羰基)胞苷                                 300mg
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(3-甲氧基-2，2-二甲基丙氧基)羰基]胞苷         20mg
乳糖                                                                 70mg
硬脂酸镁                                                             3mg
聚乙烯聚吡咯烷酮                                                     7mg
聚乙烯吡咯酮(Povidone)                                               10mg
                                                                     186mg
如果需要，片剂可用羟丙基甲基纤维素、滑石和着色剂进行膜包复。

Claims (8)

1、下述通式(I)表示化合物：
Figure C998027580002C1
其中
R1各自独立地是氢或选自乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、甲苯酰基、甘氨酰基、丙氨酰基、b-丙氨酰基、异戊氨酰基、赖氨酰基的在生理条件下易于水解的基团；
R2是-(CH2)n-环烷基，其中环烷基含有3-5个碳原子，n是0-4的整数；杂芳基-(低级烷基)；(低级烷氧基)-(低级烷基)；芳氧基-(低级烷基)；芳烷氧基-(低级烷基)；(低级烷硫基)-(低级烷基)；芳硫基-(低级烷基)；芳烷硫基-(低级烷基)；氧代-(低级烷基)；酰氨基-(低级烷基)；环胺基-(低级烷基)；(2-氧代环胺基)-(低级烷基)，其中亚烷基链可进一步由一个或两个低级烷基取代；
在R2的定义中，术语低级表示碳链的碳原子数在5以内并包含5；杂芳基表示吡啶-3-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、6-甲基吡啶-2-基；芳氧基表示苯氧基；芳烷氧基表示苄氧基；芳硫基表示苯硫基；芳烷硫基表示苄硫基；酰氨基表示乙酰氨基、正丙酰氨基、苯甲酰氨基；环胺基表示吗啉代、哌啶子基、吡咯烷基；和
R3是碘、乙烯基或乙炔基。
2、权利要求1的化合物，其中R2是选自2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、3-甲氧基-3-甲基丁基、3-乙氧基-3-甲基丁基、3-甲氧基-2，2-二甲基丙基、3-乙氧基-2，2-二甲基丙基、2-乙基-2-甲氧基甲基丁基和2-乙基-2-乙氧基甲基丁基的(低级烷氧基)-(低级烷基)。
3、权利要求1的化合物，选自下述化合物：
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(2-甲氧基乙氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(3-乙氧基丙氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(3-甲氧基-2，2-二甲基丙氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[[2-乙基-2-(甲氧基甲基)丁氧基]羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(3-苄氧基丙氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-(环丁氧基羰基)胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(环丙基甲氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(环丁基-甲氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(环戊基甲氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(2-甲硫基乙氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(2-乙硫基乙氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(2-苯硫基乙氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(3-甲硫基丙氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(4-氧代戊氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(3-乙酰氨基丙氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(3-正丙酰氨基)丙氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(2-(吗啉-4-基)乙氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(吡啶-3-基甲氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-5-乙炔基-N4-[(3-苯酰氨基丙氧基)羰基]胞苷，
5’-脱氧-N4-[(3-甲氧基-2，2-二甲基丙氧基)羰基]-5-乙烯基胞苷，和
5’-脱氧-5-碘-N4-[(3-甲氧基-2，2-二甲基丙氧基)羰基]胞苷。
4、药物组合物，含有权利要求1-3任意一项定义的化合物作为活性成分。
5、药物组合物，含有权利要求1-3任意一项定义的化合物，和5-氟尿嘧啶或选自下列的5-氟尿嘧啶衍生物：
5-氟-1-(2-四氢呋喃基)尿嘧啶，
1-(正己氧基羰基)-5-氟尿嘧啶，
5’-脱氧-5-氟尿苷，
5’-脱氧-5-氟-N4-(正丙氧基羰基)胞苷，
N4-(正丁氧基羰基)-5’-脱氧-5-氟胞苷，
5’-脱氧-5-氟-N4-(正戊氧基羰基)胞苷，
5’-脱氧-5-氟-N4-(异戊氧基羰基)胞苷，
5’-脱氧-5-氟-N4-(正己氧基羰基)胞苷，
5’-脱氧-N4-[(2-乙基丁基)氧基羰基]-5-氟胞苷，
5’-脱氧-5-氟-N4-[(2-苯基乙氧基)羰基]胞苷，
N4-[(环己基甲氧基)羰基]-5’-脱氧-5-氟胞苷，
5’-脱氧-5-氟-N4-(新戊氧基羰基)胞苷，
5’-脱氧-N4-[(3，3-二甲基丁氧基)羰基]-5-氟胞苷，
5’-脱氧-5-氟-N4-(3，5-二甲基苯甲酰基)胞苷，
5’-脱氧-5-氟-N4-(3，5-二氯苯甲酰基)胞苷，和
2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-(正戊氧基羰基)胞苷。
6、权利要求1-3任意一项定义的化合物在制备治疗恶性肿瘤疾病的药物中的应用。
7.权利要求6所述的应用，其中所述恶性肿瘤疾病为结肠癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、宫颈癌或膀胱癌。
8、一种药盒，包括以单位剂量形式的，含有以权利要求1-3任意一项定义的化合物作为活性成分的药物组合物，以及单位剂量形式的，含有以5-氟尿嘧啶或选自下列的衍生物作为活性成分的药物组合物
5-氟-1-(2-四氢呋喃基)尿嘧啶，
1-(正己氧基羰基)-5-氟尿嘧啶，
5’-脱氧-5-氟尿苷，
5’-脱氧-5-氟-N4-(正丙氧基羰基)胞苷，
N4-(正丁氧基羰基)-5’-脱氧-5-氟胞苷，
5’-脱氧-5-氟-N4-(正戊氧基羰基)胞苷，
5’-脱氧-5-氟-N4-(异戊氧基羰基)胞苷，
5’-脱氧-5-氟-N4-(正己氧基羰基)胞苷，
5’-脱氧-N4-[(2-乙基丁基)氧基羰基]-5-氟胞苷，
5’-脱氧-5-氟-N4-[(2-苯基乙氧基)羰基]胞苷，
N4-[(环己基甲氧基)羰基]-5’-脱氧-5-氟胞苷，
5’-脱氧-5-氟-N4-(新戊氧基羰基)胞苷，
5’-脱氧-N4-[(3，3-二甲基丁氧基)羰基]-5-氟胞苷，
5’-脱氧-5-氟-N4-(3，5-二甲基苯甲酰基)胞苷，
5’-脱氧-5-氟-N4-(3，5-二氯苯甲酰基)胞苷，和
2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-(正戊氧基羰基)胞苷。
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