JP2002502857A

JP2002502857A - ５′−デオキシシチジン誘導体

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Publication number: JP2002502857A
Application number: JP2000530527A
Authority: JP
Inventors: 一夫服部; 徹石川; 秀夫石塚; 靖典河内; 信宏及川; 信夫新間; ひとみ須田
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1998-02-06
Filing date: 1999-02-03
Publication date: 2002-01-29
Anticipated expiration: 2019-02-03
Also published as: CA2318848A1; DE69907161T2; AR014539A1; JP2004339230A; DE69907161D1; CA2318848C; MA26606A1; KR100381516B1; US6005098A; EP1060183B1; AU2722799A; CN1290269A; WO1999040099A1; DK1060183T3; KR20010072543A; EP1060183A1; CO5070642A1; ATE238335T1; PT1060183E; CN1260240C

Abstract

(57)【要約】一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ¹は、それぞれ独立して水素または生理的な条件下で容易に加水分解されうる基である；Ｒ²は、−（ＣＨ₂)_n−シクロアルキル〔ここで、シクロアルキルは３〜５個の炭素原子からなり、ｎは整数で０〜４である〕、ヘテロアリール−（低級アルキル）、（低級アルコキシ）−（低級アルキル）、アリールオキシ−（低級アルキル）、アラルキルオキシ−（低級アルキル）、（低級アルキルチオ）−（低級アルキル）、アリールチオ−（低級アルキル）、アラルキルチオ−（低級アルキル）、オキソ−（低級アルキル）、アシルアミノ−（低級アルキル）、環状アミノ−（低級アルキル）、（２−オキソ環状アミノ）−（低級アルキル）であり、ここで、アルキレン鎖は、１個または２個の低級アルキル基でさらに置換されてもよく、Ｒ³は、ヨード、ビニルまたはエチニル基〔これらの基はハロゲン原子（１もしくは２以上の）、Ｃ_1-4アルキル、シクロアルキル、アラルキル、または１個以上のヘテロ原子を有してもよい芳香環によって、置換されてよい〕である〕の化合物は、悪性疾患の治療において有用であり、そして、５−フルオロウラシルまたはその誘導体と一緒に後者の抗腫瘍活性の増強もさせることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明は、新規の５′−デオキシシチジン誘導体、医薬組成物、５−フルオロ
ウラシルの癌組織への選択的な送達を助けるそれらのキット、および新規の５′
−デオキシシチジン誘導体の製造方法に関する。

【０００２】さらに特定すると、本発明は、一般式（Ｉ）

【０００３】

【化１】

【０００４】〔式中、Ｒ¹は、それぞれ独立して水素または生理的な条件下で容易に加水分解されうる基である；Ｒ²は、−（ＣＨ₂)_n−シクロアルキル〔ここで、シクロアル
キルは３〜５個の炭素原子からなり、ｎは０〜４の整数である〕、ヘテロアリー
ル−（低級アルキル）、（低級アルコキシ）−（低級アルキル）、アリールオキ
シ−（低級アルキル）、アラルキルオキシ−（低級アルキル）、（低級アルキル
チオ）−（低級アルキル）、アリールチオ−（低級アルキル）、アラルキルチオ
−（低級アルキル）、オキソ−（低級アルキル）、アシルアミノ−（低級アルキ
ル）、環状アミノ−（低級アルキル）、（２−オキソ環状アミノ）−（低級アル
キル）であり、ここで、アルキレン鎖は、１個または２個の低級アルキル基でさ
らに置換されていてよく、Ｒ³は、ヨード、ビニルまたはエチル基〔これらの基はハロゲン原子（１もしくは２以上の）、Ｃ_1-4アルキル、シクロアルキル、アラルキル、または１個以上のヘテロ原子を有してもよい芳香環によって、置換さ
れていてよい〕によってさらに置換されていてよい〕で表される新規の５′−デ
オキシ−シチジン誘導体に関する。

【０００５】

【従来の技術】

５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）またはその誘導体は、種々の充実性腫瘍の
治療のための、臨床的に有用な抗腫瘍剤であるが、一般的には、それらは効力お
よび安全性のために、いまだ満足のゆくものではない。これらの欠点は、主にジ
ヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（ＤＰＤ）および／または腫瘍選択性に関す
る５−ＦＵの腫瘍組織への不十分な運搬による、５ＦＵの早期の不活化によるも
のである。ＤＰＤの阻害による、５ＦＵまたはその誘導体の抗腫瘍活性を増大さ
せる試みは、既に報告されている：５−ＦＵまたはその誘導体の、ウラシル〔Ｕ
ＳＰ４，３２８，２２９〕、５−エチニルウラシル〔ＷＯ９２／０４９０１〕、
５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリジン〔ＵＳＰ５，５２５，６０３〕等の
ようなＤＰＤ阻害物質との同時投与である。このような同時投与は、５−ＦＵま
たはその誘導体の抗腫瘍活性の増大という結果をもたらすが、ＤＰＤ阻害物質の
腫瘍組織への運搬における不十分な選択性のため、安全性はそれほど改善されな
い（その結果、５−ＦＵ濃度は腫瘍および血漿の両方で増大する）。

【０００６】対照的に、本発明によれば、一般式（Ｉ）で示される新規５′−デオキシシチ
ジン誘導体と５−ＦＵまたはその誘導体との共投与は、５−ＦＵまたはその誘導
体と５−エチニルウラシルのような既知のＤＰＤ阻害物質の組合せと比較して、
腫瘍組織に対して選択的な５−ＦＵの運搬の著しい改善をもたらす結果となり、
ヒト癌異種移植モデルにおいて著しく改善された抗腫瘍活性を示すことがわかっ
ている。

【０００７】一般式（Ｉ）のそれぞれの基を、以下によってさらに詳しく説明する：

【０００８】「低級」の用語は、特に示した場合を除き、好ましくは炭素原子５個以下の炭
素鎖を意味する。

【０００９】「生理的な条件下で容易に加水分解されうる基」の用語は、好ましくはアセチ
ル、プロピオニル、ベンゾイル、トルオイル、グリシル、アラニル、β−アラニ
ル、バリル、リシル等を意味する。

【００１０】 −（ＣＨ₂)_n−シクロアルキル基〔ここで、シクロアルキルは３〜５個の炭素原子からなり、ｎは０〜４の整数である〕は、好ましくはシクロブチル、シクロ
プロピルメチル、シクロペンチルメチル等を意味する。

【００１１】ヘテロアリール−（低級アルキル）は、好ましくは、ピリジン−３−イルメチ
ル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、1−（ピリジン−4
−イル）エチル、（６−メチルピリジン−２−イル）メチル、１−（６−メチル
ピリジン−２−イル）プロピル等を意味する。

【００１２】（低級アルコキシ）−（低級アルキル）は、好ましくは２−メトキシ−エチル
、２−エトキシエチル、３−メトキシプロピル、３−エトキシプロピル、３−メ
トキシ−３−メチルブチル、３−エトキシ−３−メチルブチル、３−メトキシ−
２，２−ジメチルプロピル、３−エトキシ−２，２−ジメチルプロピル、２−エ
チル−２−メトキシメチルブチル、２−エチル−２−エトキシメチルブチル等を
意味する。

【００１３】アリールオキシ−（低級アルキル）は、好ましくは２−フェノキシエチル、１
−フェノキシプロピル、３−フェノキシプロピル等を意味する。

【００１４】アラルキルオキシ−（低級アルキル）は、好ましくは２−ベンジルオキシエチ
ル、３−ベンジルオキシプロピル、５−ベンジルオキシペンチル等を意味する。

【００１５】（低級アルキルチオ）−（低級アルキル）は、好ましくは２−メチルチオエチ
ル、２−エチルチオエチル、３−メチルチオプロピル，３−エチルチオプロピル
等を意味する。

【００１６】アリールチオ−（低級アルキル）は、好ましくは２−フェニルチオエチル、３
−フェニルチオプロピル等を意味する。

【００１７】アラルキルチオ−（低級アルキル）は、好ましくは２−（ベンジルチオ）エチ
ル、３−（ベンジルチオ）プロピル等を意味する。

【００１８】オキソ−（低級アルキル）は、好ましくは４−オキソペンチル、３−オキソ−
２−メチルブチル、２−オキソブチル等を意味する。

【００１９】アシルアミノ−（低級アルキル）は、好ましくは２−（アセチルアミノ）−エ
トキシ、３−（アセチルアミノ）プロピル、３−（ｎ−プロピオニルアミノ）プ
ロピル、３−（ベンゾイルアミノ）プロピル等を意味する。

【００２０】環状アミノ−（低級アルキル）は、好ましくは２−モルホリノエチル、３−モ
ルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−ピロ
リジノエチル、３−ピロリジノプロピル等を意味する。

【００２１】（２−オキソ環状アミノ）−（低級アルキル）は、好ましくは２−オキソピロ
リジン−１−イルエチル、２−オキソピペリジン−１−イルエチル等を意味する
。

【００２２】「ビニルまたはエチニル基（ハロゲン原子（１もしくは２以上の）、Ｃ_1-4アルキル、シクロアルキル、アラルキル、または１個以上のヘテロ原子を有してよ
い芳香環により置換されていてよい）の用語は、ビニル、１−クロロビニル、２
−ブロモビニル、２−ブロモ−１−クロロビニル、２−フェニルビニル、エチニ
ル、プロパ−１−インイル、ブタ−１−インイル、ペンタ−１−インイル、へキ
サ−１−インイル、３，３−ジメチル−ブタ−１−インイル、シクロペンチルエ
チニル、シクロヘキシルエチニル、フェニルエチニル、３−フェニルプロパ−１
−インイル、ピリド−２−イルエチニル、イミダゾール−２−イルエチニル等を
意味する。最も好ましいのはビニルおよびエチニルである。

【００２３】「置換されていてもよいアラルキル基」の用語は、好ましくは３−（ベンジル
オキシ）ベンジル、３−メトキシベンジル、３−ブロモベンジル、３−メチルベ
ンジル、３−ヒドロキシベンジル等を意味する。

【００２４】Ｒ²の好ましい基は、（低級アルコキシ）−（低級アルキル）基である。

【００２５】本発明の、好ましい５−エチニル−５′−デオキシシチジン誘導体は、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（２−メトキシエトキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）カルボニル〕−シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（３−エトキシプロポキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔〔２−エチル−２−（メトキシメチル）ブトキシ〕−カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（３−ベンジルオキシプロポキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−（シクロブトキシカルボニル）シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（シクロプロピルメトキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（シクロブチルメトキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（シクロペンチルメトキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（２−メチルチオエトキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（２−エチルチオエトキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（２−フェニルチオエトキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（２−メチルチオプロポキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（４−オキソペンチルオキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔〔２−（２−オキソピロリジン−１− イル）エトキシ〕カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔〔３−（アセチルアミノ）プロポキシ〕カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔〔３−（ｎ−プロピオニルアミノ）プロポキシ〕カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（２−モルホリノエトキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（ピリジン−３−イルメトキシ）カルボニル〕シチジン、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（３ −メトキシ−３−メチルブトキシ）カルボニル〕シチジン等である。

【００２６】本発明の、好ましい５′−デオキシ−５−ヨードシチジン誘導体は、５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ⁴−〔（２−メトキシエトキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ⁴−〔（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔（３−エトキシプロポキシ）カルボニル〕−５−ヨードシチジン、５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ⁴−〔（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔〔２−エチル−２−（メトキシメチル）ブトキシ〕カルボニル〕−５−ヨードシチジン５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔（３−ベンジルオキシプロポキシ）カルボニル〕−５ −ヨードシチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−（シクロブトキシカルボニル）−５−ヨードシチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔（シクロプロピルメトキシ）カルボニル〕−５−ヨードシチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔（シクロブチルメトキシ）カルボニル〕−５−ヨードシチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔（シクロペンチルメトキシ）カルボニル〕−５−ヨードシチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔（２−メチルチオエトキシ）カルボニル〕−５−ヨードシチジン、５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ⁴−〔（２−エチルチオエトキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔（２−フェニルチオエトキシ）カルボニル〕−５−ヨードシチジン、５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ⁴−〔（２−メチルチオプロポキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ⁴−〔（４−オキソペンチルオキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ⁴−〔〔２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ〕カルボニル〕シチジン、Ｎ⁴−〔〔３−（アセチルアミノ）プロポキシ〕カルボニル〕−５′−デオキシ −５−ヨードシチジン、５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ⁴−〔〔３−（ｎ−プロピオニルアミノ）プロポキシ〕カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ⁴−〔（２−モルホリノエトキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ⁴−〔（ピリジン−３−イルメトキシ）カルボニル〕シチジン、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ⁴−〔（３− メトキシ−３−メチルブトキシ）カルボニル〕シチジン等である。

【００２７】本発明の、好ましい５′−デオキシ−５−ビニルシチジン誘導体は、５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔（２−メトキシエトキシ）カルボニル〕−５−ビニルシチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）カルボニル〕 −５−ビニルシチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔（３−エトキシプロポキシ）カルボニル〕−５−ビニルシチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）カルボニル〕−５−ビニルシチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔〔２−エチル−２−（メトキシメチル）ブトキシ〕カルボニル〕−５−ビニルシチジン、Ｎ⁴−〔（３−ベンジルオキシプロポキシ）カルボニル〕−５′−デオキシ−５ −ビニルシチジン、Ｎ⁴−（シクロブトキシカルボニル）−５′−デオキシ−５−ビニルシチジン、Ｎ⁴−〔（シクロプロピルメトキシ）カルボニル〕−５′−デオキシ−５−ビニルシチジン、Ｎ⁴−〔（シクロブチルメトキシ）カルボニル〕−５′−デオキシ−５−ビニルシチジン、Ｎ⁴−〔（シクロペンチルメトキシ）カルボニル〕−５′−デオキシ−５−ビニルシチジン５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔（２−メチルチオエトキシ）カルボニル〕−５−ビニルシチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔（２−エチルチオエトキシ）カルボニル〕−５−ビニルシチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔（２−フェニルチオエトキシ）カルボニル〕−５−ビニルシチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔（２−メチルチオプロポキシ）カルボニル〕−５−ビニルシチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔（４−オキソペンチルオキシ）カルボニル〕−５−ビニルシチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔〔２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ〕カルボニル〕−５−ビニルシチジン、Ｎ⁴−〔〔３−（アセチルアミノ）プロポキシ〕カルボニル〕−５′−デオキシ −５−ビニルシチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔〔３−（ｎ−プロピオニルアミノ）プロポキシ〕−５ −ビニルシチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔（２−モルホリノエトキシ）カルボニル〕−５−ビニルシチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔（ピリジン−３−イルメトキシ）カルボニル〕−５− ビニルシチジン、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔（３−メトキシ−３ −メチルブトキシ）カルボニル〕−５−ビニルシチジン等である。

【００２８】式（Ｉ）で示される、新規５′−デオキシシチジン誘導体は、以下の方法によ
って製造することができる。以下の工程Ａ〜Ｄにおいて、Ｐ¹は、アセチル、ベンゾイル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル等のような水酸基の
保護基を表す。

【００２９】工程Ａ：式（II）

【００３０】

【化３】

【００３１】（式中、Ｐ¹は、水酸基−保護基であり、Ｒ³は、上で定義したとおりである）で
示される化合物を、酸受容体の存在下において、式（III）Ｒ²ＯＣＯＸ（III）（ここで、Ｒ²は、上で定義したとおりである；Ｘは、塩素または臭素である）で示される化合物と反応させて、必要であれば、その後、保護基を除去する。

【００３２】工程Ｂ：式（IV）

【００３３】

【化４】

【００３４】（式中、Ｐ¹およびＲ²は、上で定義したとおりである）で示される化合物を、パ
ラジウム触媒の存在下において、アセチレンまたはビニル誘導体と反応させて、
必要であれば、その後、保護基を除去する。

【００３５】工程Ｃ：式（Ｖ）

【００３６】

【化５】

【００３７】（式中、Ｒ²およびＲ³は、上で定義したとおりである）で示される化合物を、ル
イス酸触媒の存在下において、式（VI）

【００３８】

【化６】

【００３９】（式中、Ｐ¹は、上で定義したとおりである）で表される化合物と結合させ、必要であれば、その後、保護基を除去する。

【００４０】工程Ｄ：式（Ｉ）〔ここで、Ｒ³は、ビニル基（ハロゲン原子（１もしくは２以上の）、Ｃ_1-4アルキル、シクロアルキル、アラルキル、または１個以上のヘテロ原子を有してよい芳香環で置換されてもよい）であり、Ｒ¹およびＲ²は、上で定義さ
れたとおりである〕で示される化合物は、式（VII）

【００４１】

【化７】

【００４２】〔式中、Ｒ³¹は、エチニル基（ハロゲン原子、Ｃ_1-4アルキル、シクロアルキル、アラルキル、または１個以上のヘテロ原子を有してよい芳香環により置換され
ていてもよい）であり、Ｒ²およびＰ¹は、上で定義したとおりである〕で示され
る化合物の、リンドラー触媒との接触水素化の後、必要であれば、その後、保護
基を除去することによって調製することができる。

【００４３】一般式（II）で表される化合物の特別な例は、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−エチニルシチジン、２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリル）−５′−デオキシ−５
−エチニルシチジン、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−プロパ−１−インイルシ
チジン、２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリル）−５′−デオキシ−５
−プロパ−１−インイルシチジン、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５−ブタ−１−インイル−５′デオキシシチジ
ン、２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリル）−５−ブタ−１−イン
イル−５′−デオキシシチジン、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ペンタ−１−インイルシ
チジン、２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリル）−５′−デオキシ−５
−ペンタ−１−インイルシチジン、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ヘキサ−１−インイルシ
チジン、２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリル）−５′−デオキシ−５
−へキサ−１−インイルシチジン２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ヨードシチジン、２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリル）−５′−デオキシ−５
−ヨードシチジン、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−（１−クロロビニル）−５′−デオキシ
シチジン、２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリル）−５−（１−クロロビ
ニル）−５′−デオキシシチジン、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ビニルシチジン、２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリル）−５′−デオキシ−５
−ビニルシチジン等を含む。

【００４４】上記の一般式（II）の化合物と上記の一般式（III）の化合物との反応は、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジ
ン、ルチジン等のような酸受容体の存在下において、ピリジン、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒中
で行うことができる。反応は、０〜３０℃の温度で行うことができる。

【００４５】必要であれば、保護基は、反応後に当業者に既知の手法、例えば塩または酸加
水分解、またはフッ素化合物アニオンで処理することにより除去してもよい。

【００４６】工程Ｂ：一般式（IV）で表される化合物の特別な例には、２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリル）−５′−デオキシ−５
−ヨード−Ｎ⁴−〔（２−メトキシエトキシ）カルボニル〕シチジン、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ⁴−〔（３− メトキシ−３−メチル−ブトキシ）カルボニル〕−シチジン、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ⁴−〔（３− エトキシプロポキシ）カルボニル〕シチジン、２′，３′−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリル）−５′−デオキシ−５
−ヨード−Ｎ⁴−〔（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）カルボニル〕シチジン、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ⁴−〔（３− メトキシ−２，２−ジメチルプロポキシ〕カルボニル〕シチジン、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ⁴−〔〔２− エチル−２−（メトキシメチル）ブトキシ〕カルボニル〕シチジン、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ⁴−〔（３− ベンジルオキシプロポキシ）カルボニル〕シチジン、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ⁴−（シクロブトキシカルボニル）シチジン、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ⁴−〔（シクロプロピルメトキシ）カルボニル〕シチジン、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ⁴−〔（シクロブチルメトキシ）カルボニル〕シチジン、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ⁴−〔（シクロペンチルメトキシ）カルボニル〕シチジン、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ⁴−〔（２− メチルチオエトキシ）カルボニル〕シチジン、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ⁴−〔（２− エチルチオエトキシ）カルボニル〕シチジン、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ⁴−〔（２− フェニルチオエトキシ）カルボニル〕シチジン、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ⁴−〔（メチルチオプロポキシ）カルボニル〕シチジン、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ⁴−〔（４− オキソペンチルオキシ）カルボニル〕シチジン、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ⁴−〔〔２（２−オキソピリリジン）−１−イル〕エトキシ〕カルボニル〕シチジン、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ⁴−〔〔３− （アセチルアミノ）−プロポキシ〕カルボニル〕シチジン、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ⁴−〔〔３− （ｎ−プロピオニルアミノ）−プロポキシ〕カルボニル〕シチジン、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ⁴−〔（２− モルホリノエトキシ）カルボニル〕シチジン、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ⁴−〔（ピリジン−３−イルメトキシ）カルボニル〕シチジン等が含まれる。

【００４７】このカップリング反応に用いるアセチレンまたはビニル誘導体の特別な例は、
トリメチルシリルアセチレン、tert−ブチルジメチルシリルアセチレン、１−ブ
チン、１−ペンチン、１−ヘプチン、１−ヘキシン、３−メチル−１−ブチン、
３，３−ジメチル−１−ブチン、クロロヘキシルアセチレン、フェニルアセチレ
ン、３−フェニル−１−プロピン、トリ−ｎ−ブチル（ビニル）スタナン等であ
る。

【００４８】式（IV）で示される化合物とアセチレン誘導体のカップリング反応は、ビス（
トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド−沃化銅（I）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）アセテート−沃化銅（I）等のようなパラジウム触媒と一緒に行うことができる。式（IV）で示される化合物とビニル誘導体のカップリング反応は、トリ−２−フ
リルホスフィン、トリフェニルホスフィン等の存在下で、トリス（ジベンジリデ
ンアセトン）−ジパラジウム（０）（Ｐｄ₂（ｄｂａ)₃）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（アセトニトリル）パラジウム（II
）クロリドのようなパラジウム触媒の存在下で行うことができる。

【００４９】これらの反応は、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ−
メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中で行うことができ
る。反応は、０〜８０℃、好ましくは１０〜６０℃の温度で行うことができる。

【００５０】工程Ｃ：一般式（Ｖ）で表される化合物の特別な例には、５−エチニル−Ｎ⁴−〔（２−メトキシエトキシ）カルボニル〕シトシン、５−エチニル−Ｎ⁴−〔（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）カルボニル〕シトシン、５−エチニル−Ｎ⁴−〔（３−エトキシプロポキシ）カルボニル〕シトシン、５−エチニル−Ｎ⁴−〔（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）カルボニル〕シトシン、５−エチニル−Ｎ⁴−〔〔２−エチル−２−（メトキシメチル）ブトキシ〕カルボニル〕シトシン、５−エチニル−Ｎ⁴−〔（３−ベンジルオキシプロポキシ）カルボニル〕シトシン、５−エチニル−Ｎ⁴−（シクロブトキシカルボニル）シトシン、５−エチニル−Ｎ⁴−〔（シクロプロピルメトキシ）カルボニル〕シトシン、５−エチニル−Ｎ⁴−〔（シクロブチルメトキシ）カルボニル〕シトシン、５−エチニル−Ｎ⁴−〔（シクロペンチルメトキシ）カルボニル〕シトシン、５−エチニル−Ｎ⁴−〔（２−メチルチオエトキシ）カルボニル〕シトシン、５−エチニル−Ｎ⁴−〔（２−エチルチオエトキシ）カルボニル〕シトシン、５−エチニル−Ｎ⁴−〔（２−フェニルチオエトキシ）カルボニル〕シトシン、５−エチニル−Ｎ⁴−〔（２−メチルスルファニルプロポキシ）カルボニル〕シトシン、５−エチニル−Ｎ⁴−〔（４−オキソペンチルオキシ）カルボニル〕シトシン、５−エチニル−Ｎ⁴−〔〔２−（２−オキソピリリジン−１−イル）エトキシ〕 −カルボニル〕シトシン、５−エチニル−Ｎ⁴−〔〔３−（アセチルアミノ）プロポキシ〕カルボニル〕シトシン、５−エチニル−Ｎ⁴−〔〔３−（ｎ−プロピオニルアミノ）プロポキシ〕−カルボニル〕シトシン、５−エチニル−Ｎ⁴−〔（２−モルホリノエトキシ）カルボニル〕シトシン、５−エチニル−Ｎ⁴−〔（ピリジン−３−イルメトキシ）カルボニル〕シトシン、Ｎ⁴−〔（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）カルボニル〕−５−ビニルシトシン等が含まれる。

【００５１】一般式（VI）で表される化合物の特別な例には、公知である５−デオキシ−１
，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−リボフラノシド、５−デオキシ−１，２，
３−トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−リボフラノシド等が含まれる。

【００５２】式（Ｖ）の化合物は、最初にヘキサメチルジシラザンのようなシリル化試薬で
トリメチルシリル誘導体に変換し、次いで、塩化スズ（IV）、塩化チタン（IV）
等のようなルイス酸触媒の存在下における、式（VI）で表される化合物とのカッ
プリング反応に付してよい。このカップリング反応は、アセトニトリル、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロメタン、ニトロメタン、トルエン等
のような溶媒中で、０〜３０℃、好ましくは０〜１０℃の温度で進行される。

【００５３】工程Ｄ：一般式（VII）で表される化合物の特別な例には、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（２−メトキシエトキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）カルボニル〕−シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（３−エトキシプロポキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔〔２−エチル−２−（メトキシメチル）ブトキシ〕カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（３−ベンジルオキシプロポキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−（シクロブトキシカルボニル）シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（シクロプロピルメトキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（シクロブチルメトキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（シクロペンチルメトキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（２−メチルチオエトキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（２−エチルチオエトキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（２−フェニルチオエトキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（２−メチルチオプロポキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（４−オキソペンチルオキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔〔２−（２−オキソピロリジン）−１ −イル〕エトキシ〕カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔〔３−（アセチルアミノ）プロポキシ〕カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔〔３−（ｎ−プロピオニルアミノ）− プロポキシ〕カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（２−モルホリノエトキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（ピリジン−３−イルメトキシ）カルボニル〕シチジン、２′，３′−ジ−アセチル−５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）カルボニル〕シチジン等が含まれる。

【００５４】式（VII）の化合物のエチニル基の接触水素化は、リンドラー触媒を用いて当業者に公知の方法で行うことができる〔Synthetic Method, 1952, vol.7, p.38
(Interscience Publishers, Inc., New York)参照〕。

【００５５】本発明の新規５′−デオキシシチジン誘導体は、公知の生理学的に受容し得る
薬学的担体と共に抗癌剤として用いることができる。好ましい側面によれば、本
発明は、一般式（Ｉ）および５−ＦＵもしくはその誘導体で表される、５′−デ
オキシ−シチジン誘導体を含む医薬組成物を提供する。この組成物と一緒に、５
′−デオキシ−シチジン誘導体は、プラズマにおいて５−ＦＵの濃度を高めるこ
となく、有意にさらに多くの量の５−ＦＵを選択的に癌組織に運搬することによ
り、５−フルオロウラシルまたはその誘導体の抗癌効果を潜在的に有する。

【００５６】効力及び安全性を改善した癌の治療のための、一般式（Ｉ）で表される５′−
デオキシシチジン誘導体と５−ＦＵまたはその誘導体との効果的な組合せのため
、５−ＦＵ誘導体は、５−フルオロ−１−（２−テトラヒドロフリル）ウラシル、１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニル）−５−フルオロウラシル、５′−デオキシ−５−フルオロウリジン、５′−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（ｎ−プロポキシカルボニル）シチジン、Ｎ⁴−（ｎ−ブトキシカルボニル）−５′−デオキシ−５−フルオロシチジン、５′−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）シチジン、５′−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（イソペンチルオキシカルボニル）シチジン、５′−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニル）シチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔（２−エチルブチル）オキシカルボニル〕−５−フルオロシチジン、５′−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−〔（２−フェニルエトキシ）カルボニル〕シチジン、Ｎ⁴−〔（シクロヘキシルメトキシ）カルボニル〕−５′−デオキシ−５−フルオロシチジン、５′−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（ネオペンチルオキシカルボニル）シチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔（３，３−ジメチルブトキシ）カルボニル〕−５−フルオロシチジン、５′−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（３，５−ジメチルベンゾイル）シチジン、５′−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（３，５−ジクロロベンゾイル）シチジン、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（ｎ− ペンチルオキシカルボニル）シチジン等からなる群から選択することができる。

【００５７】本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物および５−ＦＵもしくはその誘導体
を単一の製造法または２つのそれぞれ独立した製造法で調整することにより得る
ことができる。

【００５８】最も望ましい投与形態での、式（Ｉ）の化合物は、最も望ましい投与形態で調
製された５−ＦＵまたはその誘導体とは別に、または同時に一緒に投与され得る
。

【００５９】式（Ｉ）の医薬組成物は、５−ＦＵまたはその誘導体の投与前のいつでもか、
または投与と同時に、好ましくは５−ＦＵまたはその誘導体の投与の３時間前ま
たは同時に投与することができる。

【００６０】５−ＦＵまたはその誘導体、本発明の医薬組成物一般式（Ｉ）で表される５′
−デオキシシチジン誘導体において、２つの組成物の好ましいモル比は、５−Ｆ
Ｕまたはその誘導体１モル当たり約０．００１〜１０モル、好ましくは０．００
２〜０．５モルである。

【００６１】本発明は、式（Ｉ）の化合物を効果的な量を含む成分Ａ、および５−ＦＵまた
はその誘導体を効果的な量を含む成分Ｂからなるキットも提供する。本発明のキ
ット中において、成分は、同時にか、または他の１つの投与の前にいつでも投与
されてよく、好ましくは、成分は同時に投与されるか、または式（Ｉ）の化合物
の医薬組成物が５−ＦＵまたはその誘導体の投与の前３時間以内に投与されてよ
い。

【００６２】すなわち、本発明は、５−ＦＵまたはその誘導体の医薬組成物、および悪性疾
患の、とりわけ結腸直腸癌、乳癌、胃癌、肺癌、子宮癌または膀胱癌の治療のた
めのそれらのキットにも関する。

【００６３】本発明の医薬組成物およびキットの成分ＡおよびＢは、いかなる形態、例えば
錠剤、丸薬、座薬、カプセル、顆粒剤、粉末剤、または乳液剤等で投与すること
ができる。本発明の医薬組成物の成形において有用な薬学的に許容し得る担体お
よび賦形剤は、一般的に用いられているものである。薬学的に許容し得る材料は
、水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、野菜オイル、ポリアルキレングリコール類および鉱油ゼリー（petroleu
m jelly）のような、腸溶性の、経皮的なまたは非経口的な投与のための有機または無機の不活性な担体材料であり得る。本発明により提供される医薬組成物は
、例えば錠剤、カプセル、丸薬、粉末、顆粒、溶液、シロップ、懸濁液またはエ
リキシル剤の形においては経口で投与し得る。投与は、例えば無菌の、溶液、懸
濁液または乳液の形においては非経口的に；溶液、懸濁液、軟膏、パウダーまた
はエアロゾルの形においては局所的に行ない得る。医薬組成物は、殺菌し得るも
のであり、及び／または、保存料、安定剤、乳化剤、芳香改良剤、浸透圧の変移
に対する塩または干渉剤として働く基質のような、さらなるアジュバントを含ま
せることができる。医薬組成物は、従来の方法で調製することができる。

【００６４】本発明の医薬組成物の用量範囲は、投与経路、患者の年齢、体重及び状態およ
び処置される特定の病気に依存し得る。成人に対する経口、直腸または非経口投
与の場合は、およその範囲で、式（Ｉ）の化合物が、約１〜約２０００mg／（個
体・日）、５−ＦＵ及びその誘導体が、用いられた５−ＦＵ誘導体の種類により
約１０〜約４０００mg／（個体・日）である。経口投与が、本発明による医薬組
成物の好ましい投与経路である。

【００６５】以下の実施例は、本発明をより詳細に説明するためであり、いかなる意味にお
いてもその範囲を限定するものではない。参考例１：２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ヨードシチジンの調製５−ヨードシトシン（１．０ｇ；４．２２mmol）および触媒量の（ＮＨ₄）₂Ｓ
Ｏ₄をトルエン（１０ml）およびヘキサメチルジシラザン（２０ml）の溶液に懸濁した。懸濁液を１１０℃で１８時間加熱して透明な溶液とした。減圧下で反応
液を濃縮した後、アセトニトリル（２５ml）および５−デオキシ−１，２，３−
トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−リボフラノシド（１．３２ｇ；５．０６mmol）を残留
物に添加した。次に、ニトロメタン（５ml）中の無水塩化第二スズ（０．５８ml
；５．０６mmol）を５分以上かけて混合物に滴下して添加した。添加の間、混合
液を氷冷により０℃未満に維持した。混合液を０〜５℃で２時間攪拌した後、重
炭酸ナトリウム２ｇを添加し、その後、水（０．７ml）を滴下して添加した。添
加の後、混合液を室温で３０分間勢いよく攪拌した。反応混合液をろ過して不溶
物を取り除き、ＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄した。ろ液と洗浄液を一緒にして、水および重
炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥してろ過した。ろ液を
減圧下で蒸発させた。粗生成物をＳｉＯ₂上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）で精製して５′−デオキシ−２′，３′−
ジ−Ｏ−アセチル−５−ヨードシチジンを無色の固体として得た（１．２２ｇ、
収率６６％）。

【００６６】 FAB-MS:(m/z)438〔M+H〕⁺, 460〔M+Na〕⁺ ¹H-NMR:(270MHz;DMSO-d6): d1.32(3H, d, J=6.3), 2.04(3H, s), 2.06(3H, s)
, 4.02(1H, quin., J=6.3), 5.14(1H, t, J=6.6), 5.48(1H, dd, J=6.6, 4.3),
5.69(1H, d, J=4.0), 6.78(1H, br.s), 8.01(1H, s), 8.11(1H, s)

【００６７】参考例２：２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−〔２−（トリメチルシリル）−エチニル〕シチジンＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ml）中の５′−デオキシ−２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−
５−ヨードシチジン（１．３５ｇ，３．０８７mmol）の攪拌された溶液に、Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５３７ml、３．０８７mmol）、Ｃｕｌ（
５８mg、０．３０９mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂（６０mg、０．０８５mmol ）、およびトリメチルシリル−アセチレン（０．５２３ml、３．７０４mmol）を
室温でＡｒ下において添加した。次に、反応混合液を６０℃に加熱した。２時間
攪拌した後、混合液を室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔ
ＯＡｃ（２００ml）に溶解し、２％ＥＤＴＡ・２Ｎａ水溶液、水および飽和食塩
水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させた。
粗生成物をＳｉＯ₂上のフラッシュクロマトグラフィー（ｆ２．２×２５cm、溶出液：ＥｔＯＡｃ）で精製して２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ
−５−〔２−（トリメチルシリル）エチニル〕シチジンを淡黄色の固体として得
た（１．２０ｇ、収率９５％）。

【００６８】 FAB-MS:(m/z)408〔M+H〕⁺, ¹H-NMR:(270MHz;DMSO-d6): d0.23(9H, s), 1.34(3H, d, J=6.3Hz), 2.05(3H,
s), 2.07(3H, s), 4.05(1H, quin., J=6.3Hz), 5.13(1H, dd, J=6.9, 6.6),5.48
(1H, t, J=6.6Hz),5.75(1H, d, J=4.3Hz), 6.83(1H, br.s), 7.99(1H, br.s),8.
13(1H, s)

【００６９】参考例３：２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ビニルシチジンＤＭＦ１０ml中の２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ヨー
ドシチジン（１．６ｇ，３．６６mmol）に、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（６７mg、０．０
３７mmol）およびトリ−２−フリルホスフィン（８５mg、０．３６６mmol）およ
びトリ−ｎ−ブチル（ビニル）スタンナン（２．１ml、７．３１８mmol）をＡｒ
雰囲気下で室温で添加した。１９時間の攪拌の後、トリ−ｎ−ブチル（ビニル）
スタンナン（２．１ml、７．３１８mmol）を混合液に添加し、次にその混合液を
２４時間、攪拌しながら４０℃まで暖めた。溶媒を真空中で除去し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル〜ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯ
Ｈ＝９５：５）で精製して、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−
５−ビニルシチジン（１．１３ｇ、９２％）を無色の固体として得た。

【００７０】 FAB-MS:(m/z)338〔M+H〕⁺ ¹H-NMR:(270MHz;DMSO-d6): d1.33(3H, d, J=6.3), 2.05(3H, s), 2.06(3H, s)
, 4.05(1H, quin., J=6.3), 5.14(1H, d, J=10.8), 5.16(1H, t, J=6.6), 5.54(
1H, d, J=17.2), 5.53(1H, dd, J=6.9, 5.9), 5.73(1H, d, J=4.3), 6.55(1H, d
d, J=17.2, 10.8), 7.20(1H, br.s), 7.57(1H, br.s), 7.88(1H, s)

【００７１】実施例１５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−カルボニル〕シチジンａ）乾燥ジクロロメタン（３ml）中の２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デ
オキシ−５−〔２−（トリメチルシリル）−エチニル〕シチジン（１００mg，０
．２５mmol）およびトリホスジン（７３mg、０．２５mmol）に、乾燥ジクロロメ
タン（３ml）中の３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパノール（７７mg，０．
６５mmol）〔Tetrahedron Asymmetry, 1995,6,271-282参照］およびジイソプロピル−エチルアミン（１８２ml、１．３mmol）の溶液を添加した。Ａｒ下で、室温で３０分間攪拌した後、室温で反応混合液にメタノール（０．５
ml）および水（０．５ml）を滴下して添加した。追加の５分間攪拌した後、反応混合液をジクロロメタン及び水の間で分液した。
水性層をジクロロメタンで抽出した。一緒になった有機層を飽和食塩水で洗浄し
、無水ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させた。残留物のシリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：１を展開液として用いた）による精製で、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチ
ル−５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）カルボニル〕−５−〔２−（トリメチルシリル）エチニル〕−シチジンを得た（
１０７mg、７９％）。

【００７２】ｂ）２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔（３−メトキシ −２，２−ジメチルプロポキシ）カルボニル〕−５−〔２−（トリメチルシリル
）エチニル〕−シチジン（１００mg、０．１８mmol）をメタノール（４ml）に溶
解し、続いてＫ₂ＣＯ₃（３８mg、０．２７mmol）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、反応混合液を減圧下において蒸発した。残留物のシリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：エタノ
ール＝２０：１を展開液として用いた）による精製で５′−デオキシ−５−エチ
ニル−Ｎ⁴−〔（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）カルボニル〕シチジンを得た（４３mg、６０％）。

【００７３】 FAB-MS:(m/z)396〔M+H〕⁺,¹ H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d0.90(6H, s), 1.31(3H, d, J=6.3), 3.13(3H, s), 3
.32(2H, s), 3.69(1H, m), 3.80-3.97(3H, m), 4.13(1H, m), 4.40(1H, br.s),
5.05(1H, d, J=5.9), 5.41(1H, d, J=4.6), 5.66(1H, d, J=3.6), 8.10(1H, m),
9.55(1H, br.s)

【００７４】以下の化合物（実施例２〜２３）は、実施例１のものと類似の方法で得た。実施例２５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−（シクロブトキシカルボニル）シチジン FAB-MS:(m/z)350〔M+H〕⁺,¹ H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d1.31(3H, d, J=5.9), 1.61(1H, m), 1.75(1H, m), 1
.95-2.15(2H, m), 2.22-2.38(2H, m), 3.70(1H, m), 3.90(1H, m), 4.12(1H, m)
, 4.24(0.5H, br.s), 4.47(0.5H, br.s), 4.89(1H, m), 5.06(1H, br.s), 5.42(
1H, br.s), 5.66(1H, br.s), 7.90(0.5H, br.s), 8.15(0.5H, br.s), 9.49(0.5H
, br.s), 11.74(0.5H, br.s)

【００７５】実施例３５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−（シクロプロピルメトキシカルボニル）シチジン FAB-MS:(m/z)350〔M+H〕⁺,¹ H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d0.31(2H, m), 0.53(2H, m), 1.15(1H, m), 1.31(3H,
d, J=5.9), 3.70(1H, m), 3.80-4.00(3H, m), 4.14(1H, m), 4.25(0.5H, br.s)
, 4.46(0.5H, br.s), 5.06(1H, br.s), 5.41(1H, br.s), 5.67(1H, br.s), 7.89
(0.5H, br.s), 8.15(0.5H, br.s), 9.54(0.5H, br.s), 11.69(0.5H, br.s)

【００７６】実施例４５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−（シクロブチルメトキシカルボニル）シチジン FAB-MS:(m/z)364〔M+H〕⁺,¹ H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d1.31(3H, d, J=6.6), 1.70-2.10(6H, m), 2.61(1H,
m), 3.69(1H, m), 3.90(1H, m), 4.05(2H, d, J=6.6), 4.14(1H, m), 4.36(1H,
br.s), 5.05(1H, d.J=5.9), 5.41(1H, d.J=5.3), 5.66(1H, d, J=4.0), 8.01(1H
, br.s)

【００７７】実施例５５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（シクロペンチルメトキシ）カルボニル〕シチジン FAB-MS:(m/z)378〔M+H〕⁺,¹ H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d1.17-1.39(5H, m), 1.44-1.80(6H, m), 2.19(1H, m)
, 3.69(1H, m), 3.84-4.04(3H, m), 4.13(1H, m), 4.25(0.5H, br.s), 4.46(0.5
H, br.s), 5.06(1H, br.s), 5.40(1H, br.s), 5.66(1H, br.s), 7.88(0.5H, br.
s), 8.15(0.5H, br.s), 9.52(0.5H, br.s), 11.68(0.5H, br.s)

【００７８】実施例６５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（２−メトキシエトキシ）カルボニル〕シチジン FAB-MS:(m/z)354〔M+H〕⁺,¹ H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d1.31(3H, d, J=6.3), 3.27(3H, s), 3.56(2H, t, J=
4.6), 3.69(1H, m), 3.89(1H, m), 4.14(1H, m), 4.19(2H, t, J=4.6), 4.34(1H
, br.s), 5.05(1H, d, J=5.9), 5.41(1H, d, J=5.3), 5.66(1H, d, J=4.0), 8.0
1(1H, br.s)

【００７８】実施例７５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）カルボニル〕シチジン FAB-MS:(m/z)396〔M+H〕⁺,¹ H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d1.13(6H, s), 1.30(3H, d, J=6.3), 1.81(2H, t, J=
7.6), 3.10(3H, s), 3.69(1H, m), 3.90(1H, m), 4.12(2H, t, J=7.6), 4.13(1H
, m), 4.34(1H, s), 5.06(1H, br.s), 5.40(1H, br.s), 5.66(1H, d, J=4.0), 8
.00(1H, s)

【００８０】実施例８５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（３−エトキシプロピル）カルボニル〕シチジン FAB-MS:(m/z)382〔M+H〕⁺,¹ H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d1.10(3H, t, J=6.9), 1.31(3H, d, J=6.3), 1.84(2H
, tt, J=6.3, 6.3), 3.38-3.46(4H, m), 3.69(1H, m), 3.90(1H, m), 4.07-4.20
(3H, m), 4.34(1H, br.s), 5.05(1H, d, J=5.9), 5.41(1H, d, J=5.3), 5.66(1H
, d.J=3.6), 8.00(1H, br.s)

【００８１】実施例９５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（２−エチル−２−メトキシメチルブトキシ）カルボニル〕−シチジン FAB-MS:(m/z)424〔M+H〕⁺,¹ H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d0.78(6H, t, J=7.6), 1.27(4H,m), 1.31(3H, d, J=6
.3), 3.14(2H, s), 3.24(3H, s), 3.68(1H, m), 3.85-3.98(3H, m), 4.12(1H, m
), 4.41(1H, br.s), 5.05(1H, d, J=5.9), 5.41(1H, d, J=4.9), 5.66(1H, d, J
=3.3), 8.07(1H, br.s), 9.50(1H, br.s)

【００８２】実施例１０５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（３−ベンジルオキシプロポキシ）カルボニル〕シチジン FAB-MS:(m/z)444〔M+H〕⁺,¹ H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d1.31(3H, d, J=6.3), 1.90(2H, tt, J=6.3, 6.3), 3
.53(2H, t, J=6.3), 3.69(1H, m), 3.90(1H, m), 4.09-4.19(3H, m), 4.35(1H,
br.s), 4.47(2H, s), 5.06(1H, d, J=5.9), 5.42(1H, d, J=5.0), 5.66(1H, d,
J=3.6), 7.27-7.38(5H, m), 8.02(1H, br.s), 9.50(1H, br.s)

【００８３】実施例１１５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（２−メチルチオエトキシ）カルボニル〕シチジン FAB-MS:(m/z)370〔M+H〕⁺,¹ H-NMR:(270MHz;CD3OD):d1.51(3H, d, J=6.3), 2.23(3H, s), 2.88(2H, t, J=6.
9), 3.4(1H, m), 3.80(1H, m), 4.10-4.30(2H, m), 4.42(2H, m), 5.79(1H, Br.
s), 8.22(1H, br.s)

【００８４】実施例１２５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（２−エチルチオエトキシ）カルボニル〕シチジン LC-MS:(m/z)383.7〔M+H〕⁺,¹ H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d1.19(3H, t, J=6.6), 1.30(3H, d, J=6.3), 2.58(2H
, q, J=6.6), 2.77(2H, t, J=6.9), 3.68(1H, m), 3.90(1H, m), 4.10-4.20(3H,
m), 4.30(1H, br.s), 5.04(1H, d, J=5.9), 5.39(1H, d, J=5.0), 5.65(1H, d,
J=3.6), 7.97(1H, s)

【００８５】実施例１３５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（２−フェニルチオエトキシ）カルボニル〕シチジン FAB-MS:(m/z)432〔M+H〕⁺,¹ H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d1.30(3H, d, J=6.3), 3.27(2H, t, J=6.5), 3.70(1H
, m), 3.90(1H, m), 4.10-4.54(4H, m), 5.05(1H, d, J=5.7), 5.41(1H, br.s),
5.66(1H, br.d, J=3.3), 7.18-7.41(5H, m), 7.91(0.5H, br.s), 8.15(0.5H, b
r.s), 9.50(1H, br.s)

【００８６】実施例１４５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（３−メチルチオプロポキシ）カルボニル〕シチジン FAB-MS:(m/z)384〔M+H〕⁺,¹ H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d1.31(3H, d, J=6.3), 1.88(2H, m), 2.05(3H, s), 2
.55(2H, m), 3.71(1H, m), 3.90(1H, m), 4.13(3H, m), 4.24(0.5H, br.s), 4.4
6(0.5H, br.s), 5.06(1H, br.s), 5.40(1H, br.s), 5.66(1H, br.s), 7.89(0.5H
, br.s), 8.15(0.5H, br.s), 9.53(0.5H, br.s), 11.69(0.5H, br.s)

【００８７】実施例１５５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（４−オキソペンチルオキシ）カルボニル〕シチジン FAB-MS:(m/z)380〔M+H〕⁺,¹ H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d1.31(3H, br.s), 1.79(2H, m), 2.10(3H, s), 2.51-
2.57(2H, m), 3.70(1H, m), 3.88-4.16(4H, m), 4.23(0.5H, br.s), 4.47(0.5H,
br.s), 5.04(1H, br.s), 5.40(1H, m), 5.67(1H, br.s), 7.89(0.5H, br.s), 8
.15(0.5H, br.s), 9.48(0.5H, br.s), 11.68(0.5H, br.s)

【００８８】実施例１６５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔〔２−（２−オキソピロリジン−１− イル）エトキシ〕カルボニル〕−シチジン FAB-MS:(m/z)407〔M+H〕⁺,¹ H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d1.31(3H, d, J=6.3), 1.92(2H, m), 2.20(2H, t, J=
8.1), 3.42(4H, m), 3.70(1H, m), 3.91(1H, m), 4.09(1H, m), 4.16(2H, m), 4
.34(1H, br.s), 5.07(1H, d, J=5.9), 5.42(1H, d, J=5.3), 5.66(1H, d, J=3.6
), 8.01(1H, br.s)

【００８９】実施例１７５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（３−アセチルアミノプロポキシ）カルボニル〕シチジン FAB-MS:(m/z)395〔M+H〕⁺,¹ H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d1.31(3H, d, J=6.3), 1.74(2H, m), 1.80(3H, s), 3
.11(2H, m), 3.69(1H, m), 3.90(1H, m), 4.08(2H, m), 4.10(1H, m), 4.36(1H,
br.s), 5.05(1H, d, J=5.6), 5.40(1H, d, J=4.3), 5.66(1H, d, J=3.6), 7.88
(1H, m), 8.15(1H, br.s), 9.45(1H, br.s)

【００９０】実施例１８５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（３−ｎ−プロピオニルアミノプロポキシ）−カルボニル〕シチジン FAB-MS:(m/z)409〔M+H〕⁺,¹ H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d0.99(3H, d, J=7.6), 1.30(3H, d, J=6.3), 1.74(2H
, m), 2.06(2H, q, J=7.6), 3.12(2H, m), 3.70(1H, m), 3.90(1H, m), 4.07(2H
, m), 4.11(1H, m), 4.34(1H, br.s), 5.05(1H, d, J=5.6), 5.40(1H, d, J=5.3
), 5.66(1H, d, J=4.0), 7.80(1H, m), 8.00(1H, br.s)

【００９１】実施例１９５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（３−ベンゾイルアミノプロポキシ）カルボニル〕シチジン FAB-MS:(m/z)457〔M+H〕⁺,¹ H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d1.31(3H, d, J=6.3), 1.89(2H, m), 3.36(2H, s), 3
.69(1H, m), 3.91(1H, m), 4.12(1H, m), 4.14(2H, m), 4.34(1H, br.s), 5.06(
1H, d, J=5.9), 5.41(1H, d, J=5.0), 5.66(1H, d, J=4.0), 7.48(3H, m), 7.84
(2H, d, J=6.6), 8.00(1H, br.s), 8.52(1H, t, J=5.6), 9.45(1H, br.s)

【００９２】実施例２０５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔〔２−（モルホリノ−４−イル）エトキシ〕カルボニル〕シチジン FAB-MS:(m/z)409〔M+H〕⁺,¹ H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d1.31(3H, d, J=6.3), 2.43(4H, t, J=4.6), 2.58(2H
, t, J=5.8), 3.57(4H, t, J=4.6), 3.69(1H, m), 3.91(1H, m), 4.14-4.21(3H,
m), 4.35(1H, s), 5.06(1H, br.s), 5.41(1H, br.s), 5.66(1H, d, J=4.0), 8.
01(1H, s)

【００９３】実施例２１５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（ピリジン−３−イルメトキシ）カルボニル〕シチジン FAB-MS:(m/z)387〔M+H〕⁺,¹ H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d1.30(3H, d, J=6.3), 3.68(1H, m), 3.88(1H, m), 4
.11(1H, m), 4.29(1H, s), 5.04(1H, d, J=5.6), 5.16(2H, s), 5.39(1H, d, J=
5.0), 5.66(1H, d, J=4.0), 7.42(1H, dd, J=3.3, 7.6), 7.86(1H, d, J=7.6),
7.96(1H, br.s), 8.55(1H, d, J=3.3), 8.64(1H, s)

【００９４】実施例２２５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ⁴−〔（２，２−ジメチル−３−メトキシプロポキシ）−カルボニル〕シチジン FAB-MS:(m/z)498〔M+H〕⁺, 520〔M+Na〕⁺ ¹ H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d0.90(6H, s), 1.29(3H, d, J=5.9), 3.12(2H, s), 3
.26(3H, s), 3.66-3.72(1H, m), 3.88-3.90(3H, m), 4.16-4.21(1H, m), 5.08(1
H, d, J=5.6), 5.38(1H, d, J=5.3), 5.61(1H, d, J=4.6), 7.99(0.8H, br.s),
8.17(0.2H, br.s), 9.46(0.2H, br.s), 11.76(0.8H, br.s)

【００９５】実施例２３５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔（２，２−ジメチル−３−メトキシプロポキシ）−カルボニル〕−５−ビニルシチジン FAB-MS:(m/z)398〔M+H〕⁺, 420〔M+Na〕⁺ ¹ H-NMR:(400MHz;DMSO-d6):d0.90(6H, s), 1.32(3H, d, J=5.9), 3.13(2H, s), 3
.25(3H, s), 3.7-3.8(1H, m), 3.87(2H, s), 3.87-3.92(1H, m), 4.22(1H, m),
5.09(1H, d, J=4.4), 5.20-5.23(1H, m), 5.41(1H, d, J=4.4), 5.69(1H, d, J=
4.4), 5.85-5.90(1H, m), 6.59(1H, dd, J=11, 17.6), 7.79(1H, br.s), 7.95(1
H, br.s)

【００９６】以下の実施例は、本発明によって供給される化合物を含む医薬調合を説明する
。実施例Ａ以下の内容物をそれぞれ含む、かみ合い式ゼラチンカプセルは、それ自体公知
の方法で製造される。５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−カルボニル〕シチジン４０ mg ラクトース７０ mg コーンスターチ２５ mg ステアリン酸マグネシウム１ mgクロスポビドン４ mg １４０ mg

【００９７】実施例Ｂ以下の内容物をそれぞれ含む、かみ合い式ゼラチンカプセルは、それ自体公知
の方法で製造される。５′−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）−シチジン１００ mg ５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−カルボニル〕シチジン１０ mg ラクトース７０ mg コーンスターチ２５ mg ステアリン酸マグネシウム１ mgクロスポビドン４ mg ２１０ mg

【００９８】実施例Ｃ以下の内容物をそれぞれ含む錠剤は、それ自体公知の方法で製造される。５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−カルボニル〕シチジン４０ mg ラクトース７０ mg ステアリン酸マグネシウム３ mg クロスポビドン７ mgポビドン１０ mg １３０ mg 必要であれば、錠剤はヒドロキシルプロピルメチルセルロース、タルクおよび
着色剤でフィルム−被覆することができる。

【００９９】実施例Ｄ以下の内容物をそれぞれ含む錠剤は、それ自体公知の方法で製造される。５′−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）−シチジン３００ mg ５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−カルボニル〕シチジン２０ mg ラクトース７０ mg ステアリン酸マグネシウム３ mg クロスポビドン７ mgポビドン１０ mg １８６ mg 必要であれば、錠剤はヒドロキシルプロピルメチルセルロース、タルクおよび
着色剤でフィルム−被覆することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者河内靖典神奈川県藤沢市高倉509−１サンパレス −湘南台Ｄ−202 (72)発明者及川信宏神奈川県川崎市川崎区日進町６−２カールトンプラザ川崎802 (72)発明者新間信夫神奈川県茅ヶ崎市東海岸南２−11−19 (72)発明者須田ひとみ神奈川県藤沢市石川4079 Ｆターム(参考） 4C057 BB01 BB02 DD01 LL09 LL18 4C086 AA01 AA03 EA17 MA01 MA04 NA05 NA13 NA14 ZB26 ZC75

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】〔式中、Ｒ¹は、それぞれ独立して、水素または生理的な条件下で容易に加水分解されうる基であり；Ｒ²は、−（ＣＨ₂)_n−シクロアルキル（ここで、シクロア
ルキルは３〜５個の炭素原子からなり、ｎは、０〜４の整数である）、ヘテロア
リール−（低級アルキル）、（低級アルコキシ）−（低級アルキル）、アリール
オキシ−（低級アルキル）、アラルキルオキシ−（低級アルキル）、（低級アル
キルチオ）−（低級アルキル）、アリールチオ−（低級アルキル）、アラルキル
チオ−（低級アルキル）、オキソ−（低級アルキル）、アシルアミノ−（低級ア
ルキル）、環状アミノ−（低級アルキル）、（２−オキソ環状アミノ）−（低級
アルキル）であり、ここで、アルキレン鎖は、１または２の低級アルキル基でさ
らに置換されていてもよく、そして、Ｒ³は、ヨード、ビニルまたはエチニル基（これらの基は、ハロゲン原子（１もしくは２以上の）、Ｃ_1-4アルキル、シクロアルキル、アラルキル、または１以上のヘテロ原子を有していてもよい芳香環
によって、置換されていてもよい）である〕で示される化合物。
【請求項２】Ｒ³が、エチニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】Ｒ³が、ビニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】Ｒ³が、ヨードである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】Ｒ²が、（低級アルコキシ）−（低級アルキル）である、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（２−メトキシエトキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（３−エトキシプロポキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔〔２−エチル−２−（メトキシメチル）ブトキシ〕カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（３−ベンジルオキシプロポキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−（シクロブトキシカルボニル）シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（シクロプロピルメトキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（シクロブチルメトキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（シクロペンチルメトキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（２−メチルチオエトキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（２−エチルチオエトキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（２−フェニルチオエトキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（２−メチルチオプロポキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（４−オキソペンチルオキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔〔２−（２−オキソピロリジン−１− イル）エトキシ〕カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔〔３−（アセチルアミノ）プロポキシ〕カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔〔３−（ｎ−プロピオニルアミノ）− プロポキシ〕−カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（２−モルホリノエトキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（ピリジン−３−イルメトキシ）カルボニル〕シチジン、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ⁴−〔（３ −メトキシ−３−メチルブトキシ）カルボニル〕シチジンから選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項７】５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔（２−メトキシエトキシ）カルボニル〕−５−ビニルシチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）カルボニル〕 −５−ビニルシチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔（３−エトキシプロポキシ）カルボニル〕−５−ビニルシチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）カルボニル〕−５−ビニルシチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔〔２−エチル−２−（メトキシメチル）ブトキシ〕カルボニル〕−５−ビニルシチジン、Ｎ⁴−〔（３−ベンジルオキシプロポキシ）カルボニル〕−５′−デオキシ−５ −ビニルシチジン、Ｎ⁴−（シクロブトキシカルボニル）−５′−デオキシ−５−ビニルシチジン、Ｎ⁴−〔（シクロプロピルメトキシ）カルボニル〕−５′−デオキシ−５−ビニルシチジン、Ｎ⁴−〔（シクロブチルメトキシ）カルボニル〕−５′−デオキシ−５−ビニルシチジン、Ｎ⁴−〔（シクロペンチルメトキシ）カルボニル〕−５′−デオキシ−５−ビニルシチジン５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔（２−メチルチオエトキシ）カルボニル〕−５−ビニルシチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔（２−エチルチオエトキシ）カルボニル〕−５−ビニルシチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔（２−フェニルチオエトキシ）カルボニル〕−５−ビニルシチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔（２−メチルチオプロポキシ）カルボニル〕−５−ビニルシチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔（４−オキソペンチルオキシ）カルボニル〕−５−ビニルシチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔〔２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ〕カルボニル〕−５−ビニルシチジン、Ｎ⁴−〔〔３−（アセチルアミノ）プロポキシ〕カルボニル〕−５′−デオキシ −５−ビニルシチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔〔３−（ｎ−プロピオニルアミノ）プロポキシ〕−５ −ビニルシチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔（２−モルホリノエトキシ）カルボニル〕−５−ビニルシチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔（ピリジン−３−イルメトキシ）カルボニル〕−５− ビニルシチジン、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔（３−メトキシ−３ −メチルブトキシ）カルボニル〕−５−ビニルシチジンから選択される、請求項３記載の化合物。
【請求項８】５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ⁴−〔（２−メトキシエトキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ⁴−〔（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔（３−エトキシプロポキシ）カルボニル〕−５−ヨードシチジン、５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ⁴−〔（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔〔２−エチル−２−（メトキシメチル）ブトキシ〕カルボニル〕−５−ヨードシチジン５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔（３−ベンジルオキシプロポキシ）カルボニル〕−５ −ヨードシチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−（シクロブトキシカルボニル）−５−ヨードシチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔（シクロプロピルメトキシ）カルボニル〕−５−ヨードシチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔（シクロブチルメトキシ）カルボニル〕−５−ヨードシチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔（シクロペンチルメトキシ）カルボニル〕−５−ヨードシチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔（２−メチルチオエトキシ）カルボニル〕−５−ヨードシチジン、５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ⁴−〔（２−エチルチオエトキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔（２−フェニルチオエトキシ）カルボニル〕−５−ヨードシチジン、５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ⁴−〔（２−メチルチオプロポキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ⁴−〔（４−オキソペンチルオキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ⁴−〔〔２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ〕カルボニル〕シチジン、Ｎ⁴−〔〔３−（アセチルアミノ）プロポキシ〕カルボニル〕−５′−デオキシ −５−ヨードシチジン、５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ⁴−〔〔３−（ｎ−プロピオニルアミノ）プロポキシ〕カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ⁴−〔（２−モルホリノエトキシ）カルボニル〕シチジン、５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ⁴−〔（ピリジン−３−イルメトキシ）カルボニル〕シチジン、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ⁴−〔（３− メトキシ−３−メチルブトキシ）カルボニル〕シチジンから選択される、請求項４記載の化合物。
【請求項９】医学的治療における使用のための、請求項１〜８いずれか１
項記載の化合物。
【請求項１０】悪性疾患の、とりわけ結腸直腸癌、乳癌、胃癌、肺癌、子
宮癌または膀胱癌の処置における使用のための、請求項１〜８いずれか１項記載
の化合物。
【請求項１１】有効成分として、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物
を含む医薬組成物。
【請求項１２】請求項１〜８いずれか１項記載の化合物、および５−フル
オロウラシルまたはその誘導体を含む医薬組成物。
【請求項１３】５−フルオロウラシル誘導体が、５−フルオロ−１−（２−テトラヒドロフリル）ウラシル、１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニル）−５−フルオロウラシル、５′−デオキシ−５−フルオロウリジン、５′−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（ｎ−プロポキシカルボニル）シチジン、Ｎ⁴−（ｎ−ブトキシカルボニル）−５′−デオキシ−５−フルオロシチジン、５′−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）シチジン、５′−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（イソペンチルオキシカルボニル）シチジン、５′−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニル）シチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔（２−エチルブチル）オキシカルボニル〕−５−フルオロシチジン、５′−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−〔（２−フェニルエトキシ）カルボニル〕シチジン、Ｎ⁴−〔（シクロヘキシルメトキシ）カルボニル〕−５′−デオキシ−５−フルオロシチジン、５′−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（ネオペンチルオキシカルボニル）シチジン、５′−デオキシ−Ｎ⁴−〔（３，３−ジメチルブトキシ）カルボニル〕−５−フルオロシチジン、５′−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（３，５−ジメチルベンゾイル）シチジン、５′−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（３，５−ジクロロベンゾイル）シチジン、および２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（ｎ− ペンチルオキシカルボニル）シチジン
【請求項１４】悪性疾患の、とりわけ結腸直腸癌、乳癌、胃癌、肺癌、子
宮癌または膀胱癌の処置における使用のための、請求項１３記載の医薬化合物。
【請求項１５】悪性疾患の、とりわけ結腸直腸癌、乳癌、胃癌、肺癌、子
宮癌または膀胱癌の処置のための医薬の製造における、請求項１〜８いずれか１
項記載の化合物の使用。
【請求項１６】有効成分として、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物
を含む投与単位形態での医薬組成物、および、有効成分として５−フルオロウラ
シルまたはその誘導体を含む、投与単位形態の、さらなる医薬組成物を含むキッ
ト。
【請求項１７】特に実施例に記載された、上述の新規化合物、組成物また
はキット。