JP2002502857A - 5′−デオキシシチジン誘導体 - Google Patents
5′−デオキシシチジン誘導体Info
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Abstract
Description
ウラシルの癌組織への選択的な送達を助けるそれらのキット、および新規の5′
−デオキシシチジン誘導体の製造方法に関する。
キルは3〜5個の炭素原子からなり、nは0〜4の整数である〕、ヘテロアリー
ル−(低級アルキル)、(低級アルコキシ)−(低級アルキル)、アリールオキ
シ−(低級アルキル)、アラルキルオキシ−(低級アルキル)、(低級アルキル
チオ)−(低級アルキル)、アリールチオ−(低級アルキル)、アラルキルチオ
−(低級アルキル)、オキソ−(低級アルキル)、アシルアミノ−(低級アルキ
ル)、環状アミノ−(低級アルキル)、(2−オキソ環状アミノ)−(低級アル
キル)であり、ここで、アルキレン鎖は、1個または2個の低級アルキル基でさ
らに置換されていてよく、R3は、ヨード、ビニルまたはエチル基〔これらの基 はハロゲン原子(1もしくは2以上の)、C1-4アルキル、シクロアルキル、ア ラルキル、または1個以上のヘテロ原子を有してもよい芳香環によって、置換さ
れていてよい〕によってさらに置換されていてよい〕で表される新規の5′−デ
オキシ−シチジン誘導体に関する。
治療のための、臨床的に有用な抗腫瘍剤であるが、一般的には、それらは効力お
よび安全性のために、いまだ満足のゆくものではない。これらの欠点は、主にジ
ヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ(DPD)および/または腫瘍選択性に関す
る5−FUの腫瘍組織への不十分な運搬による、5FUの早期の不活化によるも
のである。DPDの阻害による、5FUまたはその誘導体の抗腫瘍活性を増大さ
せる試みは、既に報告されている:5−FUまたはその誘導体の、ウラシル〔U
SP4,328,229〕、5−エチニルウラシル〔WO92/04901〕、
5−クロロ−2,4−ジヒドロキシピリジン〔USP5,525,603〕等の
ようなDPD阻害物質との同時投与である。このような同時投与は、5−FUま
たはその誘導体の抗腫瘍活性の増大という結果をもたらすが、DPD阻害物質の
腫瘍組織への運搬における不十分な選択性のため、安全性はそれほど改善されな
い(その結果、5−FU濃度は腫瘍および血漿の両方で増大する)。
ジン誘導体と5−FUまたはその誘導体との共投与は、5−FUまたはその誘導
体と5−エチニルウラシルのような既知のDPD阻害物質の組合せと比較して、
腫瘍組織に対して選択的な5−FUの運搬の著しい改善をもたらす結果となり、
ヒト癌異種移植モデルにおいて著しく改善された抗腫瘍活性を示すことがわかっ
ている。
素鎖を意味する。
ル、プロピオニル、ベンゾイル、トルオイル、グリシル、アラニル、β−アラニ
ル、バリル、リシル等を意味する。
プロピルメチル、シクロペンチルメチル等を意味する。
ル、ピリジン−2−イルメチル、ピリジン−4−イルメチル、1−(ピリジン−4
−イル)エチル、(6−メチルピリジン−2−イル)メチル、1−(6−メチル
ピリジン−2−イル)プロピル等を意味する。
、2−エトキシエチル、3−メトキシプロピル、3−エトキシプロピル、3−メ
トキシ−3−メチルブチル、3−エトキシ−3−メチルブチル、3−メトキシ−
2,2−ジメチルプロピル、3−エトキシ−2,2−ジメチルプロピル、2−エ
チル−2−メトキシメチルブチル、2−エチル−2−エトキシメチルブチル等を
意味する。
−フェノキシプロピル、3−フェノキシプロピル等を意味する。
ル、3−ベンジルオキシプロピル、5−ベンジルオキシペンチル等を意味する。
ル、2−エチルチオエチル、3−メチルチオプロピル,3−エチルチオプロピル
等を意味する。
−フェニルチオプロピル等を意味する。
ル、3−(ベンジルチオ)プロピル等を意味する。
2−メチルブチル、2−オキソブチル等を意味する。
トキシ、3−(アセチルアミノ)プロピル、3−(n−プロピオニルアミノ)プ
ロピル、3−(ベンゾイルアミノ)プロピル等を意味する。
ルホリノプロピル、2−ピペリジノエチル、3−ピペリジノプロピル、2−ピロ
リジノエチル、3−ピロリジノプロピル等を意味する。
リジン−1−イルエチル、2−オキソピペリジン−1−イルエチル等を意味する
。
い芳香環により置換されていてよい)の用語は、ビニル、1−クロロビニル、2
−ブロモビニル、2−ブロモ−1−クロロビニル、2−フェニルビニル、エチニ
ル、プロパ−1−インイル、ブタ−1−インイル、ペンタ−1−インイル、へキ
サ−1−インイル、3,3−ジメチル−ブタ−1−インイル、シクロペンチルエ
チニル、シクロヘキシルエチニル、フェニルエチニル、3−フェニルプロパ−1
−インイル、ピリド−2−イルエチニル、イミダゾール−2−イルエチニル等を
意味する。最も好ましいのはビニルおよびエチニルである。
オキシ)ベンジル、3−メトキシベンジル、3−ブロモベンジル、3−メチルベ
ンジル、3−ヒドロキシベンジル等を意味する。
って製造することができる。以下の工程A〜Dにおいて、P1は、アセチル、ベ ンゾイル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル等のような水酸基の
保護基を表す。
示される化合物を、酸受容体の存在下において、式(III) R2OCOX (III) (ここで、R2は、上で定義したとおりである;Xは、塩素または臭素である) で示される化合物と反応させて、必要であれば、その後、保護基を除去する。
ラジウム触媒の存在下において、アセチレンまたはビニル誘導体と反応させて、
必要であれば、その後、保護基を除去する。
イス酸触媒の存在下において、式(VI)
れたとおりである〕で示される化合物は、式(VII)
ていてもよい)であり、R2およびP1は、上で定義したとおりである〕で示され
る化合物の、リンドラー触媒との接触水素化の後、必要であれば、その後、保護
基を除去することによって調製することができる。
−エチニルシチジン、 2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−プロパ−1−インイルシ
チジン、 2′,3′−ビス−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−5′−デオキシ−5
−プロパ−1−インイルシチジン、 2′,3′−ジ−O−アセチル−5−ブタ−1−インイル−5′デオキシシチジ
ン、 2′,3′−ビス−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−5−ブタ−1−イン
イル−5′−デオキシシチジン、 2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ペンタ−1−インイルシ
チジン、 2′,3′−ビス−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−5′−デオキシ−5
−ペンタ−1−インイルシチジン、 2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヘキサ−1−インイルシ
チジン、 2′,3′−ビス−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−5′−デオキシ−5
−へキサ−1−インイルシチジン 2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨードシチジン、 2′,3′−ビス−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−5′−デオキシ−5
−ヨードシチジン、 2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−(1−クロロビニル)−5′−デオキシ
シチジン、 2′,3′−ビス−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−5−(1−クロロビ
ニル)−5′−デオキシシチジン、 2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ビニルシチジン、 2′,3′−ビス−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−5′−デオキシ−5
−ビニルシチジン等を含む。
ン、ルチジン等のような酸受容体の存在下において、ピリジン、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒中
で行うことができる。反応は、0〜30℃の温度で行うことができる。
水分解、またはフッ素化合物アニオンで処理することにより除去してもよい。
−ヨード−N4−〔(2−メトキシエトキシ)カルボニル〕シチジン、 2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(3− メトキシ−3−メチル−ブトキシ)カルボニル〕−シチジン、 2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(3− エトキシプロポキシ)カルボニル〕シチジン、 2′,3′−ビス−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−5′−デオキシ−5
−ヨード−N4−〔(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)カルボニル 〕シチジン、 2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(3− メトキシ−2,2−ジメチルプロポキシ〕カルボニル〕シチジン、 2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔〔2− エチル−2−(メトキシメチル)ブトキシ〕カルボニル〕シチジン、 2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(3− ベンジルオキシプロポキシ)カルボニル〕シチジン、 2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−(シクロ ブトキシカルボニル)シチジン、 2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(シク ロプロピルメトキシ)カルボニル〕シチジン、 2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(シク ロブチルメトキシ)カルボニル〕シチジン、 2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(シク ロペンチルメトキシ)カルボニル〕シチジン、 2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(2− メチルチオエトキシ)カルボニル〕シチジン、 2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(2− エチルチオエトキシ)カルボニル〕シチジン、 2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(2− フェニルチオエトキシ)カルボニル〕シチジン、 2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(メチ ルチオプロポキシ)カルボニル〕シチジン、 2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(4− オキソペンチルオキシ)カルボニル〕シチジン、 2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔〔2( 2−オキソピリリジン)−1−イル〕エトキシ〕カルボニル〕シチジン、 2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔〔3− (アセチルアミノ)−プロポキシ〕カルボニル〕シチジン、 2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔〔3− (n−プロピオニルアミノ)−プロポキシ〕カルボニル〕シチジン、 2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(2− モルホリノエトキシ)カルボニル〕シチジン、 2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(ピリ ジン−3−イルメトキシ)カルボニル〕シチジン等が含まれる。
トリメチルシリルアセチレン、tert−ブチルジメチルシリルアセチレン、1−ブ
チン、1−ペンチン、1−ヘプチン、1−ヘキシン、3−メチル−1−ブチン、
3,3−ジメチル−1−ブチン、クロロヘキシルアセチレン、フェニルアセチレ
ン、3−フェニル−1−プロピン、トリ−n−ブチル(ビニル)スタナン等であ
る。
トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド−沃化銅(I)、ビス(ト リフェニルホスフィン)パラジウム(II)アセテート−沃化銅(I)等のような パラジウム触媒と一緒に行うことができる。 式(IV)で示される化合物とビニル誘導体のカップリング反応は、トリ−2−フ
リルホスフィン、トリフェニルホスフィン等の存在下で、トリス(ジベンジリデ
ンアセトン)−ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3)、テトラキス(トリフ ェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(アセトニトリル)パラジウム(II
)クロリドのようなパラジウム触媒の存在下で行うことができる。
メチルピロリドン、N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中で行うことができ
る。反応は、0〜80℃、好ましくは10〜60℃の温度で行うことができる。
,2,3−トリ−O−アセチル−D−リボフラノシド、5−デオキシ−1,2,
3−トリ−O−ベンゾイル−D−リボフラノシド等が含まれる。
トリメチルシリル誘導体に変換し、次いで、塩化スズ(IV)、塩化チタン(IV)
等のようなルイス酸触媒の存在下における、式(VI)で表される化合物とのカッ
プリング反応に付してよい。このカップリング反応は、アセトニトリル、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロメタン、ニトロメタン、トルエン等
のような溶媒中で、0〜30℃、好ましくは0〜10℃の温度で進行される。
(Interscience Publishers, Inc., New York)参照〕。
薬学的担体と共に抗癌剤として用いることができる。好ましい側面によれば、本
発明は、一般式(I)および5−FUもしくはその誘導体で表される、5′−デ
オキシ−シチジン誘導体を含む医薬組成物を提供する。この組成物と一緒に、5
′−デオキシ−シチジン誘導体は、プラズマにおいて5−FUの濃度を高めるこ
となく、有意にさらに多くの量の5−FUを選択的に癌組織に運搬することによ
り、5−フルオロウラシルまたはその誘導体の抗癌効果を潜在的に有する。
デオキシシチジン誘導体と5−FUまたはその誘導体との効果的な組合せのため
、5−FU誘導体は、 5−フルオロ−1−(2−テトラヒドロフリル)ウラシル、 1−(n−ヘキシルオキシカルボニル)−5−フルオロウラシル、 5′−デオキシ−5−フルオロウリジン、 5′−デオキシ−5−フルオロ−N4−(n−プロポキシカルボニル)シチジン 、 N4−(n−ブトキシカルボニル)−5′−デオキシ−5−フルオロシチジン、 5′−デオキシ−5−フルオロ−N4−(n−ペンチルオキシカルボニル)シチ ジン、 5′−デオキシ−5−フルオロ−N4−(イソペンチルオキシカルボニル)シチ ジン、 5′−デオキシ−5−フルオロ−N4−(n−ヘキシルオキシカルボニル)シチ ジン、 5′−デオキシ−N4−〔(2−エチルブチル)オキシカルボニル〕−5−フル オロシチジン、 5′−デオキシ−5−フルオロ−N4−〔(2−フェニルエトキシ)カルボニル 〕シチジン、 N4−〔(シクロヘキシルメトキシ)カルボニル〕−5′−デオキシ−5−フル オロシチジン、 5′−デオキシ−5−フルオロ−N4−(ネオペンチルオキシカルボニル)シチ ジン、 5′−デオキシ−N4−〔(3,3−ジメチルブトキシ)カルボニル〕−5−フ ルオロシチジン、 5′−デオキシ−5−フルオロ−N4−(3,5−ジメチルベンゾイル)シチジ ン、 5′−デオキシ−5−フルオロ−N4−(3,5−ジクロロベンゾイル)シチジ ン、 2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−フルオロ−N4−(n− ペンチルオキシカルボニル)シチジン等からなる群から選択することができる。
を単一の製造法または2つのそれぞれ独立した製造法で調整することにより得る
ことができる。
製された5−FUまたはその誘導体とは別に、または同時に一緒に投与され得る
。
または投与と同時に、好ましくは5−FUまたはその誘導体の投与の3時間前ま
たは同時に投与することができる。
−デオキシシチジン誘導体において、2つの組成物の好ましいモル比は、5−F
Uまたはその誘導体1モル当たり約0.001〜10モル、好ましくは0.00
2〜0.5モルである。
はその誘導体を効果的な量を含む成分Bからなるキットも提供する。本発明のキ
ット中において、成分は、同時にか、または他の1つの投与の前にいつでも投与
されてよく、好ましくは、成分は同時に投与されるか、または式(I)の化合物
の医薬組成物が5−FUまたはその誘導体の投与の前3時間以内に投与されてよ
い。
患の、とりわけ結腸直腸癌、乳癌、胃癌、肺癌、子宮癌または膀胱癌の治療のた
めのそれらのキットにも関する。
錠剤、丸薬、座薬、カプセル、顆粒剤、粉末剤、または乳液剤等で投与すること
ができる。本発明の医薬組成物の成形において有用な薬学的に許容し得る担体お
よび賦形剤は、一般的に用いられているものである。薬学的に許容し得る材料は
、水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、野菜オイル、ポリアルキレングリコール類および鉱油ゼリー(petroleu
m jelly)のような、腸溶性の、経皮的なまたは非経口的な投与のための有機ま たは無機の不活性な担体材料であり得る。本発明により提供される医薬組成物は
、例えば錠剤、カプセル、丸薬、粉末、顆粒、溶液、シロップ、懸濁液またはエ
リキシル剤の形においては経口で投与し得る。投与は、例えば無菌の、溶液、懸
濁液または乳液の形においては非経口的に;溶液、懸濁液、軟膏、パウダーまた
はエアロゾルの形においては局所的に行ない得る。医薬組成物は、殺菌し得るも
のであり、及び/または、保存料、安定剤、乳化剤、芳香改良剤、浸透圧の変移
に対する塩または干渉剤として働く基質のような、さらなるアジュバントを含ま
せることができる。 医薬組成物は、従来の方法で調製することができる。
び処置される特定の病気に依存し得る。成人に対する経口、直腸または非経口投
与の場合は、およその範囲で、式(I)の化合物が、約1〜約2000mg/(個
体・日)、5−FU及びその誘導体が、用いられた5−FU誘導体の種類により
約10〜約4000mg/(個体・日)である。経口投与が、本発明による医薬組
成物の好ましい投与経路である。
いてもその範囲を限定するものではない。 参考例1:2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨードシチジンの調製 5−ヨードシトシン(1.0g;4.22mmol)および触媒量の(NH4)2S
O4をトルエン(10ml)およびヘキサメチルジシラザン(20ml)の溶液に懸 濁した。懸濁液を110℃で18時間加熱して透明な溶液とした。減圧下で反応
液を濃縮した後、アセトニトリル(25ml)および5−デオキシ−1,2,3−
トリ−O−アセチル−D−リボフラノシド(1.32g;5.06mmol)を残留
物に添加した。次に、ニトロメタン(5ml)中の無水塩化第二スズ(0.58ml
;5.06mmol)を5分以上かけて混合物に滴下して添加した。添加の間、混合
液を氷冷により0℃未満に維持した。混合液を0〜5℃で2時間攪拌した後、重
炭酸ナトリウム2gを添加し、その後、水(0.7ml)を滴下して添加した。添
加の後、混合液を室温で30分間勢いよく攪拌した。反応混合液をろ過して不溶
物を取り除き、CH2Cl2で洗浄した。ろ液と洗浄液を一緒にして、水および重
炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥してろ過した。ろ液を
減圧下で蒸発させた。粗生成物をSiO2上のフラッシュクロマトグラフィー( 溶出液:5%MeOH/CH2Cl2)で精製して5′−デオキシ−2′,3′−
ジ−O−アセチル−5−ヨードシチジンを無色の固体として得た(1.22g、
収率66%)。
, 4.02(1H, quin., J=6.3), 5.14(1H, t, J=6.6), 5.48(1H, dd, J=6.6, 4.3),
5.69(1H, d, J=4.0), 6.78(1H, br.s), 8.01(1H, s), 8.11(1H, s)
5−ヨードシチジン(1.35g,3.087mmol)の攪拌された溶液に、N,
N−ジイソプロピルエチルアミン(0.537ml、3.087mmol)、Cul(
58mg、0.309mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(60mg、0.085mmol )、およびトリメチルシリル−アセチレン(0.523ml、3.704mmol)を
室温でAr下において添加した。次に、反応混合液を60℃に加熱した。2時間
攪拌した後、混合液を室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をEt
OAc(200ml)に溶解し、2%EDTA・2Na水溶液、水および飽和食塩
水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させた。
粗生成物をSiO2上のフラッシュクロマトグラフィー(f2.2×25cm、溶 出液:EtOAc)で精製して2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ
−5−〔2−(トリメチルシリル)エチニル〕シチジンを淡黄色の固体として得
た(1.20g、収率95%)。
s), 2.07(3H, s), 4.05(1H, quin., J=6.3Hz), 5.13(1H, dd, J=6.9, 6.6),5.48
(1H, t, J=6.6Hz),5.75(1H, d, J=4.3Hz), 6.83(1H, br.s), 7.99(1H, br.s),8.
13(1H, s)
ドシチジン(1.6g,3.66mmol)に、Pd2(dba)3(67mg、0.0
37mmol)およびトリ−2−フリルホスフィン(85mg、0.366mmol)およ
びトリ−n−ブチル(ビニル)スタンナン(2.1ml、7.318mmol)をAr
雰囲気下で室温で添加した。19時間の攪拌の後、トリ−n−ブチル(ビニル)
スタンナン(2.1ml、7.318mmol)を混合液に添加し、次にその混合液を
24時間、攪拌しながら40℃まで暖めた。溶媒を真空中で除去し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル〜CH2Cl2:MeO
H=95:5)で精製して、2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−
5−ビニルシチジン(1.13g、92%)を無色の固体として得た。
, 4.05(1H, quin., J=6.3), 5.14(1H, d, J=10.8), 5.16(1H, t, J=6.6), 5.54(
1H, d, J=17.2), 5.53(1H, dd, J=6.9, 5.9), 5.73(1H, d, J=4.3), 6.55(1H, d
d, J=17.2, 10.8), 7.20(1H, br.s), 7.57(1H, br.s), 7.88(1H, s)
オキシ−5−〔2−(トリメチルシリル)−エチニル〕シチジン(100mg,0
.25mmol)およびトリホスジン(73mg、0.25mmol)に、乾燥ジクロロメ
タン(3ml)中の3−メトキシ−2,2−ジメチルプロパノール(77mg,0.
65mmol)〔Tetrahedron Asymmetry, 1995,6,271-282参照]およびジイソプロ ピル−エチルアミン(182ml、1.3mmol)の溶液を添加した。 Ar下で、室温で30分間攪拌した後、室温で反応混合液にメタノール(0.5
ml)および水(0.5ml)を滴下して添加した。 追加の5分間攪拌した後、反応混合液をジクロロメタン及び水の間で分液した。
水性層をジクロロメタンで抽出した。一緒になった有機層を飽和食塩水で洗浄し
、無水MgSO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させた。 残留物のシリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチ
ル=1:1を展開液として用いた)による精製で、2′,3′−ジ−O−アセチ
ル−5′−デオキシ−N4−〔(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロポキシ) カルボニル〕−5−〔2−(トリメチルシリル)エチニル〕−シチジンを得た(
107mg、79%)。
)エチニル〕−シチジン(100mg、0.18mmol)をメタノール(4ml)に溶
解し、続いてK2CO3(38mg、0.27mmol)を添加した。 室温で30分間攪拌した後、反応混合液を減圧下において蒸発した。 残留物のシリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:エタノ
ール=20:1を展開液として用いた)による精製で5′−デオキシ−5−エチ
ニル−N4−〔(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)カルボニル〕シ チジンを得た(43mg、60%)。
.32(2H, s), 3.69(1H, m), 3.80-3.97(3H, m), 4.13(1H, m), 4.40(1H, br.s),
5.05(1H, d, J=5.9), 5.41(1H, d, J=4.6), 5.66(1H, d, J=3.6), 8.10(1H, m),
9.55(1H, br.s)
.95-2.15(2H, m), 2.22-2.38(2H, m), 3.70(1H, m), 3.90(1H, m), 4.12(1H, m)
, 4.24(0.5H, br.s), 4.47(0.5H, br.s), 4.89(1H, m), 5.06(1H, br.s), 5.42(
1H, br.s), 5.66(1H, br.s), 7.90(0.5H, br.s), 8.15(0.5H, br.s), 9.49(0.5H
, br.s), 11.74(0.5H, br.s)
d, J=5.9), 3.70(1H, m), 3.80-4.00(3H, m), 4.14(1H, m), 4.25(0.5H, br.s)
, 4.46(0.5H, br.s), 5.06(1H, br.s), 5.41(1H, br.s), 5.67(1H, br.s), 7.89
(0.5H, br.s), 8.15(0.5H, br.s), 9.54(0.5H, br.s), 11.69(0.5H, br.s)
m), 3.69(1H, m), 3.90(1H, m), 4.05(2H, d, J=6.6), 4.14(1H, m), 4.36(1H,
br.s), 5.05(1H, d.J=5.9), 5.41(1H, d.J=5.3), 5.66(1H, d, J=4.0), 8.01(1H
, br.s)
, 3.69(1H, m), 3.84-4.04(3H, m), 4.13(1H, m), 4.25(0.5H, br.s), 4.46(0.5
H, br.s), 5.06(1H, br.s), 5.40(1H, br.s), 5.66(1H, br.s), 7.88(0.5H, br.
s), 8.15(0.5H, br.s), 9.52(0.5H, br.s), 11.68(0.5H, br.s)
4.6), 3.69(1H, m), 3.89(1H, m), 4.14(1H, m), 4.19(2H, t, J=4.6), 4.34(1H
, br.s), 5.05(1H, d, J=5.9), 5.41(1H, d, J=5.3), 5.66(1H, d, J=4.0), 8.0
1(1H, br.s)
7.6), 3.10(3H, s), 3.69(1H, m), 3.90(1H, m), 4.12(2H, t, J=7.6), 4.13(1H
, m), 4.34(1H, s), 5.06(1H, br.s), 5.40(1H, br.s), 5.66(1H, d, J=4.0), 8
.00(1H, s)
, tt, J=6.3, 6.3), 3.38-3.46(4H, m), 3.69(1H, m), 3.90(1H, m), 4.07-4.20
(3H, m), 4.34(1H, br.s), 5.05(1H, d, J=5.9), 5.41(1H, d, J=5.3), 5.66(1H
, d.J=3.6), 8.00(1H, br.s)
.3), 3.14(2H, s), 3.24(3H, s), 3.68(1H, m), 3.85-3.98(3H, m), 4.12(1H, m
), 4.41(1H, br.s), 5.05(1H, d, J=5.9), 5.41(1H, d, J=4.9), 5.66(1H, d, J
=3.3), 8.07(1H, br.s), 9.50(1H, br.s)
.53(2H, t, J=6.3), 3.69(1H, m), 3.90(1H, m), 4.09-4.19(3H, m), 4.35(1H,
br.s), 4.47(2H, s), 5.06(1H, d, J=5.9), 5.42(1H, d, J=5.0), 5.66(1H, d,
J=3.6), 7.27-7.38(5H, m), 8.02(1H, br.s), 9.50(1H, br.s)
9), 3.4(1H, m), 3.80(1H, m), 4.10-4.30(2H, m), 4.42(2H, m), 5.79(1H, Br.
s), 8.22(1H, br.s)
, q, J=6.6), 2.77(2H, t, J=6.9), 3.68(1H, m), 3.90(1H, m), 4.10-4.20(3H,
m), 4.30(1H, br.s), 5.04(1H, d, J=5.9), 5.39(1H, d, J=5.0), 5.65(1H, d,
J=3.6), 7.97(1H, s)
, m), 3.90(1H, m), 4.10-4.54(4H, m), 5.05(1H, d, J=5.7), 5.41(1H, br.s),
5.66(1H, br.d, J=3.3), 7.18-7.41(5H, m), 7.91(0.5H, br.s), 8.15(0.5H, b
r.s), 9.50(1H, br.s)
.55(2H, m), 3.71(1H, m), 3.90(1H, m), 4.13(3H, m), 4.24(0.5H, br.s), 4.4
6(0.5H, br.s), 5.06(1H, br.s), 5.40(1H, br.s), 5.66(1H, br.s), 7.89(0.5H
, br.s), 8.15(0.5H, br.s), 9.53(0.5H, br.s), 11.69(0.5H, br.s)
2.57(2H, m), 3.70(1H, m), 3.88-4.16(4H, m), 4.23(0.5H, br.s), 4.47(0.5H,
br.s), 5.04(1H, br.s), 5.40(1H, m), 5.67(1H, br.s), 7.89(0.5H, br.s), 8
.15(0.5H, br.s), 9.48(0.5H, br.s), 11.68(0.5H, br.s)
8.1), 3.42(4H, m), 3.70(1H, m), 3.91(1H, m), 4.09(1H, m), 4.16(2H, m), 4
.34(1H, br.s), 5.07(1H, d, J=5.9), 5.42(1H, d, J=5.3), 5.66(1H, d, J=3.6
), 8.01(1H, br.s)
.11(2H, m), 3.69(1H, m), 3.90(1H, m), 4.08(2H, m), 4.10(1H, m), 4.36(1H,
br.s), 5.05(1H, d, J=5.6), 5.40(1H, d, J=4.3), 5.66(1H, d, J=3.6), 7.88
(1H, m), 8.15(1H, br.s), 9.45(1H, br.s)
, m), 2.06(2H, q, J=7.6), 3.12(2H, m), 3.70(1H, m), 3.90(1H, m), 4.07(2H
, m), 4.11(1H, m), 4.34(1H, br.s), 5.05(1H, d, J=5.6), 5.40(1H, d, J=5.3
), 5.66(1H, d, J=4.0), 7.80(1H, m), 8.00(1H, br.s)
.69(1H, m), 3.91(1H, m), 4.12(1H, m), 4.14(2H, m), 4.34(1H, br.s), 5.06(
1H, d, J=5.9), 5.41(1H, d, J=5.0), 5.66(1H, d, J=4.0), 7.48(3H, m), 7.84
(2H, d, J=6.6), 8.00(1H, br.s), 8.52(1H, t, J=5.6), 9.45(1H, br.s)
, t, J=5.8), 3.57(4H, t, J=4.6), 3.69(1H, m), 3.91(1H, m), 4.14-4.21(3H,
m), 4.35(1H, s), 5.06(1H, br.s), 5.41(1H, br.s), 5.66(1H, d, J=4.0), 8.
01(1H, s)
.11(1H, m), 4.29(1H, s), 5.04(1H, d, J=5.6), 5.16(2H, s), 5.39(1H, d, J=
5.0), 5.66(1H, d, J=4.0), 7.42(1H, dd, J=3.3, 7.6), 7.86(1H, d, J=7.6),
7.96(1H, br.s), 8.55(1H, d, J=3.3), 8.64(1H, s)
.26(3H, s), 3.66-3.72(1H, m), 3.88-3.90(3H, m), 4.16-4.21(1H, m), 5.08(1
H, d, J=5.6), 5.38(1H, d, J=5.3), 5.61(1H, d, J=4.6), 7.99(0.8H, br.s),
8.17(0.2H, br.s), 9.46(0.2H, br.s), 11.76(0.8H, br.s)
.25(3H, s), 3.7-3.8(1H, m), 3.87(2H, s), 3.87-3.92(1H, m), 4.22(1H, m),
5.09(1H, d, J=4.4), 5.20-5.23(1H, m), 5.41(1H, d, J=4.4), 5.69(1H, d, J=
4.4), 5.85-5.90(1H, m), 6.59(1H, dd, J=11, 17.6), 7.79(1H, br.s), 7.95(1
H, br.s)
。 実施例A 以下の内容物をそれぞれ含む、かみ合い式ゼラチンカプセルは、それ自体公知
の方法で製造される。 5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(3−メトキシ−2,2−ジメチルプ ロポキシ)−カルボニル〕シチジン 40 mg ラクトース 70 mg コーンスターチ 25 mg ステアリン酸マグネシウム 1 mgクロスポビドン 4 mg 140 mg
の方法で製造される。 5′−デオキシ−5−フルオロ−N4−(n−ペンチルオキシカルボニル)−シ チジン 100 mg 5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(3−メトキシ−2,2−ジメチルプ ロポキシ)−カルボニル〕シチジン 10 mg ラクトース 70 mg コーンスターチ 25 mg ステアリン酸マグネシウム 1 mgクロスポビドン 4 mg 210 mg
着色剤でフィルム−被覆することができる。
着色剤でフィルム−被覆することができる。
Claims (17)
- 【請求項1】 一般式(I) 【化1】 〔式中、R1は、それぞれ独立して、水素または生理的な条件下で容易に加水分 解されうる基であり;R2は、−(CH2)n−シクロアルキル(ここで、シクロア
ルキルは3〜5個の炭素原子からなり、nは、0〜4の整数である)、ヘテロア
リール−(低級アルキル)、(低級アルコキシ)−(低級アルキル)、アリール
オキシ−(低級アルキル)、アラルキルオキシ−(低級アルキル)、(低級アル
キルチオ)−(低級アルキル)、アリールチオ−(低級アルキル)、アラルキル
チオ−(低級アルキル)、オキソ−(低級アルキル)、アシルアミノ−(低級ア
ルキル)、環状アミノ−(低級アルキル)、(2−オキソ環状アミノ)−(低級
アルキル)であり、ここで、アルキレン鎖は、1または2の低級アルキル基でさ
らに置換されていてもよく、そして、R3は、ヨード、ビニルまたはエチニル基 (これらの基は、ハロゲン原子(1もしくは2以上の)、C1-4アルキル、シク ロアルキル、アラルキル、または1以上のヘテロ原子を有していてもよい芳香環
によって、置換されていてもよい)である〕で示される化合物。 - 【請求項2】 R3が、エチニルである、請求項1記載の化合物。
- 【請求項3】 R3が、ビニルである、請求項1記載の化合物。
- 【請求項4】 R3が、ヨードである、請求項1記載の化合物。
- 【請求項5】 R2が、(低級アルコキシ)−(低級アルキル)である、請 求項1〜4いずれか1項記載の化合物。
- 【請求項6】 5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(2−メトキシエ トキシ)カルボニル〕シチジン、 5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(3−メトキシ−3−メチルブトキシ )カルボニル〕シチジン、 5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(3−エトキシプロポキシ)カルボニ ル〕シチジン、 5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(3−メトキシ−2,2−ジメチルプ ロポキシ)カルボニル〕シチジン、 5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔〔2−エチル−2−(メトキシメチル )ブトキシ〕カルボニル〕シチジン、 5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(3−ベンジルオキシプロポキシ)カ ルボニル〕シチジン、 5′−デオキシ−5−エチニル−N4−(シクロブトキシカルボニル)シチジン 、 5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(シクロプロピルメトキシ)カルボニ ル〕シチジン、 5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(シクロブチルメトキシ)カルボニル 〕シチジン、 5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(シクロペンチルメトキシ)カルボニ ル〕シチジン、 5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(2−メチルチオエトキシ)カルボニ ル〕シチジン、 5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(2−エチルチオエトキシ)カルボニ ル〕シチジン、 5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(2−フェニルチオエトキシ)カルボ ニル〕シチジン、 5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(2−メチルチオプロポキシ)カルボ ニル〕シチジン、 5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(4−オキソペンチルオキシ)カルボ ニル〕シチジン、 5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔〔2−(2−オキソピロリジン−1− イル)エトキシ〕カルボニル〕シチジン、 5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔〔3−(アセチルアミノ)プロポキシ 〕カルボニル〕シチジン、 5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔〔3−(n−プロピオニルアミノ)− プロポキシ〕−カルボニル〕シチジン、 5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(2−モルホリノエトキシ)カルボニ ル〕シチジン、 5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(ピリジン−3−イルメトキシ)カル ボニル〕シチジン、 2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(3 −メトキシ−3−メチルブトキシ)カルボニル〕シチジン から選択される、請求項2記載の化合物。
- 【請求項7】 5′−デオキシ−N4−〔(2−メトキシエトキシ)カルボ ニル〕−5−ビニルシチジン、 5′−デオキシ−N4−〔(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)カルボニル〕 −5−ビニルシチジン、 5′−デオキシ−N4−〔(3−エトキシプロポキシ)カルボニル〕−5−ビニ ルシチジン、 5′−デオキシ−N4−〔(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)カル ボニル〕−5−ビニルシチジン、 5′−デオキシ−N4−〔〔2−エチル−2−(メトキシメチル)ブトキシ〕カ ルボニル〕−5−ビニルシチジン、 N4−〔(3−ベンジルオキシプロポキシ)カルボニル〕−5′−デオキシ−5 −ビニルシチジン、 N4−(シクロブトキシカルボニル)−5′−デオキシ−5−ビニルシチジン、 N4−〔(シクロプロピルメトキシ)カルボニル〕−5′−デオキシ−5−ビニ ルシチジン、 N4−〔(シクロブチルメトキシ)カルボニル〕−5′−デオキシ−5−ビニル シチジン、 N4−〔(シクロペンチルメトキシ)カルボニル〕−5′−デオキシ−5−ビニ ルシチジン 5′−デオキシ−N4−〔(2−メチルチオエトキシ)カルボニル〕−5−ビニ ルシチジン、 5′−デオキシ−N4−〔(2−エチルチオエトキシ)カルボニル〕−5−ビニ ルシチジン、 5′−デオキシ−N4−〔(2−フェニルチオエトキシ)カルボニル〕−5−ビ ニルシチジン、 5′−デオキシ−N4−〔(2−メチルチオプロポキシ)カルボニル〕−5−ビ ニルシチジン、 5′−デオキシ−N4−〔(4−オキソペンチルオキシ)カルボニル〕−5−ビ ニルシチジン、 5′−デオキシ−N4−〔〔2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ 〕カルボニル〕−5−ビニルシチジン、 N4−〔〔3−(アセチルアミノ)プロポキシ〕カルボニル〕−5′−デオキシ −5−ビニルシチジン、 5′−デオキシ−N4−〔〔3−(n−プロピオニルアミノ)プロポキシ〕−5 −ビニルシチジン、 5′−デオキシ−N4−〔(2−モルホリノエトキシ)カルボニル〕−5−ビニ ルシチジン、 5′−デオキシ−N4−〔(ピリジン−3−イルメトキシ)カルボニル〕−5− ビニルシチジン、 2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−N4−〔(3−メトキシ−3 −メチルブトキシ)カルボニル〕−5−ビニルシチジン から選択される、請求項3記載の化合物。
- 【請求項8】 5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(2−メトキシエト キシ)カルボニル〕シチジン、 5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(3−メトキシ−3−メチルブトキシ) カルボニル〕シチジン、 5′−デオキシ−N4−〔(3−エトキシプロポキシ)カルボニル〕−5−ヨー ドシチジン、 5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロ ポキシ)カルボニル〕シチジン、 5′−デオキシ−N4−〔〔2−エチル−2−(メトキシメチル)ブトキシ〕カ ルボニル〕−5−ヨードシチジン 5′−デオキシ−N4−〔(3−ベンジルオキシプロポキシ)カルボニル〕−5 −ヨードシチジン、 5′−デオキシ−N4−(シクロブトキシカルボニル)−5−ヨードシチジン、 5′−デオキシ−N4−〔(シクロプロピルメトキシ)カルボニル〕−5−ヨー ドシチジン、 5′−デオキシ−N4−〔(シクロブチルメトキシ)カルボニル〕−5−ヨード シチジン、 5′−デオキシ−N4−〔(シクロペンチルメトキシ)カルボニル〕−5−ヨー ドシチジン、 5′−デオキシ−N4−〔(2−メチルチオエトキシ)カルボニル〕−5−ヨー ドシチジン、 5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(2−エチルチオエトキシ)カルボニル 〕シチジン、 5′−デオキシ−N4−〔(2−フェニルチオエトキシ)カルボニル〕−5−ヨ ードシチジン、 5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(2−メチルチオプロポキシ)カルボニ ル〕シチジン、 5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(4−オキソペンチルオキシ)カルボニ ル〕シチジン、 5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔〔2−(2−オキソピロリジン−1−イ ル)エトキシ〕カルボニル〕シチジン、 N4−〔〔3−(アセチルアミノ)プロポキシ〕カルボニル〕−5′−デオキシ −5−ヨードシチジン、 5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔〔3−(n−プロピオニルアミノ)プロ ポキシ〕カルボニル〕シチジン、 5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(2−モルホリノエトキシ)カルボニル 〕シチジン、 5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(ピリジン−3−イルメトキシ)カルボ ニル〕シチジン、 2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(3− メトキシ−3−メチルブトキシ)カルボニル〕シチジン から選択される、請求項4記載の化合物。
- 【請求項9】 医学的治療における使用のための、請求項1〜8いずれか1
項記載の化合物。 - 【請求項10】 悪性疾患の、とりわけ結腸直腸癌、乳癌、胃癌、肺癌、子
宮癌または膀胱癌の処置における使用のための、請求項1〜8いずれか1項記載
の化合物。 - 【請求項11】 有効成分として、請求項1〜8いずれか1項記載の化合物
を含む医薬組成物。 - 【請求項12】 請求項1〜8いずれか1項記載の化合物、および5−フル
オロウラシルまたはその誘導体を含む医薬組成物。 - 【請求項13】 5−フルオロウラシル誘導体が、 5−フルオロ−1−(2−テトラヒドロフリル)ウラシル、 1−(n−ヘキシルオキシカルボニル)−5−フルオロウラシル、 5′−デオキシ−5−フルオロウリジン、 5′−デオキシ−5−フルオロ−N4−(n−プロポキシカルボニル)シチジン 、 N4−(n−ブトキシカルボニル)−5′−デオキシ−5−フルオロシチジン、 5′−デオキシ−5−フルオロ−N4−(n−ペンチルオキシカルボニル)シチ ジン、 5′−デオキシ−5−フルオロ−N4−(イソペンチルオキシカルボニル)シチ ジン、 5′−デオキシ−5−フルオロ−N4−(n−ヘキシルオキシカルボニル)シチ ジン、 5′−デオキシ−N4−〔(2−エチルブチル)オキシカルボニル〕−5−フル オロシチジン、 5′−デオキシ−5−フルオロ−N4−〔(2−フェニルエトキシ)カルボニル 〕シチジン、 N4−〔(シクロヘキシルメトキシ)カルボニル〕−5′−デオキシ−5−フル オロシチジン、 5′−デオキシ−5−フルオロ−N4−(ネオペンチルオキシカルボニル)シチ ジン、 5′−デオキシ−N4−〔(3,3−ジメチルブトキシ)カルボニル〕−5−フ ルオロシチジン、 5′−デオキシ−5−フルオロ−N4−(3,5−ジメチルベンゾイル)シチジ ン、 5′−デオキシ−5−フルオロ−N4−(3,5−ジクロロベンゾイル)シチジ ン、および 2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−フルオロ−N4−(n− ペンチルオキシカルボニル)シチジン
- 【請求項14】 悪性疾患の、とりわけ結腸直腸癌、乳癌、胃癌、肺癌、子
宮癌または膀胱癌の処置における使用のための、請求項13記載の医薬化合物。 - 【請求項15】 悪性疾患の、とりわけ結腸直腸癌、乳癌、胃癌、肺癌、子
宮癌または膀胱癌の処置のための医薬の製造における、請求項1〜8いずれか1
項記載の化合物の使用。 - 【請求項16】 有効成分として、請求項1〜8いずれか1項記載の化合物
を含む投与単位形態での医薬組成物、および、有効成分として5−フルオロウラ
シルまたはその誘導体を含む、投与単位形態の、さらなる医薬組成物を含むキッ
ト。 - 【請求項17】 特に実施例に記載された、上述の新規化合物、組成物また
はキット。
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