JP2004339230A - 5′−デオキシシチジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規の5′−デオキシシチジン誘導体、医薬組成物、5−フルオロウラシルの癌組織への選択的な送達を助けるそれらのキット、および新規の5′−デオキシシチジン誘導体の製造方法に関する。
さらに特定すると、本発明は、一般式(I)
〔式中、R1は、それぞれ独立して水素または生理的な条件下で容易に加水分解されうる基である;R2は、−(CH2)n−シクロアルキル〔ここで、シクロアルキルは3〜5個の炭素原子からなり、nは0〜4の整数である〕、ヘテロアリール−(低級アルキル)、(低級アルコキシ)−(低級アルキル)、アリールオキシ−(低級アルキル)、アラルキルオキシ−(低級アルキル)、(低級アルキルチオ)−(低級アルキル)、アリールチオ−(低級アルキル)、アラルキルチオ−(低級アルキル)、オキソ−(低級アルキル)、アシルアミノ−(低級アルキル)、環状アミノ−(低級アルキル)、(2−オキソ環状アミノ)−(低級アルキル)であり、ここで、アルキレン鎖は、1個または2個の低級アルキル基でさらに置換されていてよく、R3は、ヨード、ビニルまたはエチル基〔これらの基はハロゲン原子(1もしくは2以上の)、C1-4アルキル、シクロアルキル、アラルキル、または1個以上のヘテロ原子を有してもよい芳香環によって、置換されていてよい〕によってさらに置換されていてよい〕で表される新規の5′−デオキシ−シチジン誘導体に関する。
5−フルオロウラシル(5−FU)またはその誘導体は、種々の充実性腫瘍の治療のための、臨床的に有用な抗腫瘍剤であるが、一般的には、それらは効力および安全性のために、いまだ満足のゆくものではない。これらの欠点は、主にジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ(DPD)および/または腫瘍選択性に関する5−FUの腫瘍組織への不十分な運搬による、5FUの早期の不活化によるものである。DPDの阻害による、5FUまたはその誘導体の抗腫瘍活性を増大させる試みは、既に報告されている:5−FUまたはその誘導体の、ウラシル〔USP4,328,229〕、5−エチニルウラシル〔WO92/04901〕、5−クロロ−2,4−ジヒドロキシピリジン〔USP5,525,603〕等のようなDPD阻害物質との同時投与である。このような同時投与は、5−FUまたはその誘導体の抗腫瘍活性の増大という結果をもたらすが、DPD阻害物質の腫瘍組織への運搬における不十分な選択性のため、安全性はそれほど改善されない(その結果、5−FU濃度は腫瘍および血漿の両方で増大する)。
対照的に、本発明によれば、一般式(I)で示される新規5′−デオキシシチジン誘導体と5−FUまたはその誘導体との共投与は、5−FUまたはその誘導体と5−エチニルウラシルのような既知のDPD阻害物質の組合せと比較して、腫瘍組織に対して選択的な5−FUの運搬の著しい改善をもたらす結果となり、ヒト癌異種移植モデルにおいて著しく改善された抗腫瘍活性を示すことがわかっている。
一般式(I)のそれぞれの基を、以下によってさらに詳しく説明する:
「低級」の用語は、特に示した場合を除き、好ましくは炭素原子5個以下の炭素鎖を意味する。
「生理的な条件下で容易に加水分解されうる基」の用語は、好ましくはアセチル、プロピオニル、ベンゾイル、トルオイル、グリシル、アラニル、β−アラニル、バリル、リシル等を意味する。
−(CH2)n−シクロアルキル基〔ここで、シクロアルキルは3〜5個の炭素原子からなり、nは0〜4の整数である〕は、好ましくはシクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル等を意味する。
ヘテロアリール−(低級アルキル)は、好ましくは、ピリジン−3−イルメチル、ピリジン−2−イルメチル、ピリジン−4−イルメチル、1−(ピリジン−4−イル)エチル、(6−メチルピリジン−2−イル)メチル、1−(6−メチルピリジン−2−イル)プロピル等を意味する。
(低級アルコキシ)−(低級アルキル)は、好ましくは2−メトキシ−エチル、2−エトキシエチル、3−メトキシプロピル、3−エトキシプロピル、3−メトキシ−3−メチルブチル、3−エトキシ−3−メチルブチル、3−メトキシ−2,2−ジメチルプロピル、3−エトキシ−2,2−ジメチルプロピル、2−エチル−2−メトキシメチルブチル、2−エチル−2−エトキシメチルブチル等を意味する。
アリールオキシ−(低級アルキル)は、好ましくは2−フェノキシエチル、1−フェノキシプロピル、3−フェノキシプロピル等を意味する。
アラルキルオキシ−(低級アルキル)は、好ましくは2−ベンジルオキシエチル、3−ベンジルオキシプロピル、5−ベンジルオキシペンチル等を意味する。
(低級アルキルチオ)−(低級アルキル)は、好ましくは2−メチルチオエチル、2−エチルチオエチル、3−メチルチオプロピル,3−エチルチオプロピル等を意味する。
アリールチオ−(低級アルキル)は、好ましくは2−フェニルチオエチル、3−フェニルチオプロピル等を意味する。
アラルキルチオ−(低級アルキル)は、好ましくは2−(ベンジルチオ)エチル、3−(ベンジルチオ)プロピル等を意味する。
オキソ−(低級アルキル)は、好ましくは4−オキソペンチル、3−オキソ−2−メチルブチル、2−オキソブチル等を意味する。
アシルアミノ−(低級アルキル)は、好ましくは2−(アセチルアミノ)−エトキシ、3−(アセチルアミノ)プロピル、3−(n−プロピオニルアミノ)プロピル、3−(ベンゾイルアミノ)プロピル等を意味する。
環状アミノ−(低級アルキル)は、好ましくは2−モルホリノエチル、3−モルホリノプロピル、2−ピペリジノエチル、3−ピペリジノプロピル、2−ピロリジノエチル、3−ピロリジノプロピル等を意味する。
(2−オキソ環状アミノ)−(低級アルキル)は、好ましくは2−オキソピロリジン−1−イルエチル、2−オキソピペリジン−1−イルエチル等を意味する。
「ビニルまたはエチニル基(ハロゲン原子(1もしくは2以上の)、C1-4アルキル、シクロアルキル、アラルキル、または1個以上のヘテロ原子を有してよい芳香環により置換されていてよい)の用語は、ビニル、1−クロロビニル、2−ブロモビニル、2−ブロモ−1−クロロビニル、2−フェニルビニル、エチニル、プロパ−1−インイル、ブタ−1−インイル、ペンタ−1−インイル、へキサ−1−インイル、3,3−ジメチル−ブタ−1−インイル、シクロペンチルエチニル、シクロヘキシルエチニル、フェニルエチニル、3−フェニルプロパ−1−インイル、ピリド−2−イルエチニル、イミダゾール−2−イルエチニル等を意味する。最も好ましいのはビニルおよびエチニルである。
「置換されていてもよいアラルキル基」の用語は、好ましくは3−(ベンジルオキシ)ベンジル、3−メトキシベンジル、3−ブロモベンジル、3−メチルベンジル、3−ヒドロキシベンジル等を意味する。
R2の好ましい基は、(低級アルコキシ)−(低級アルキル)基である。
本発明の、好ましい5−エチニル−5′−デオキシシチジン誘導体は、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(2−メトキシエトキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)カルボニル〕−シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(3−エトキシプロポキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)−カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔〔2−エチル−2−(メトキシメチル)ブトキシ〕−カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(3−ベンジルオキシプロポキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−(シクロブトキシカルボニル)シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(シクロプロピルメトキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(シクロブチルメトキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(シクロペンチルメトキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(2−メチルチオエトキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(2−エチルチオエトキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(2−フェニルチオエトキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(2−メチルチオプロポキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(4−オキソペンチルオキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔〔2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ〕カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔〔3−(アセチルアミノ)プロポキシ〕カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔〔3−(n−プロピオニルアミノ)プロポキシ〕カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(2−モルホリノエトキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(ピリジン−3−イルメトキシ)カルボニル〕シチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)カルボニル〕シチジン等である。
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(2−メトキシエトキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)カルボニル〕−シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(3−エトキシプロポキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)−カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔〔2−エチル−2−(メトキシメチル)ブトキシ〕−カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(3−ベンジルオキシプロポキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−(シクロブトキシカルボニル)シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(シクロプロピルメトキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(シクロブチルメトキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(シクロペンチルメトキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(2−メチルチオエトキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(2−エチルチオエトキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(2−フェニルチオエトキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(2−メチルチオプロポキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(4−オキソペンチルオキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔〔2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ〕カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔〔3−(アセチルアミノ)プロポキシ〕カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔〔3−(n−プロピオニルアミノ)プロポキシ〕カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(2−モルホリノエトキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(ピリジン−3−イルメトキシ)カルボニル〕シチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)カルボニル〕シチジン等である。
本発明の、好ましい5′−デオキシ−5−ヨードシチジン誘導体は、
5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(2−メトキシエトキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−N4−〔(3−エトキシプロポキシ)カルボニル〕−5−ヨードシチジン、
5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−N4−〔〔2−エチル−2−(メトキシメチル)ブトキシ〕カルボニル〕−5−ヨードシチジン
5′−デオキシ−N4−〔(3−ベンジルオキシプロポキシ)カルボニル〕−5−ヨードシチジン、
5′−デオキシ−N4−(シクロブトキシカルボニル)−5−ヨードシチジン、
5′−デオキシ−N4−〔(シクロプロピルメトキシ)カルボニル〕−5−ヨードシチジン、
5′−デオキシ−N4−〔(シクロブチルメトキシ)カルボニル〕−5−ヨードシチジン、
5′−デオキシ−N4−〔(シクロペンチルメトキシ)カルボニル〕−5−ヨードシチジン、
5′−デオキシ−N4−〔(2−メチルチオエトキシ)カルボニル〕−5−ヨードシチジン、
5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(2−エチルチオエトキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−N4−〔(2−フェニルチオエトキシ)カルボニル〕−5−ヨードシチジン、
5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(2−メチルチオプロポキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(4−オキソペンチルオキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔〔2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ〕カルボニル〕シチジン、
N4−〔〔3−(アセチルアミノ)プロポキシ〕カルボニル〕−5′−デオキシ−5−ヨードシチジン、
5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔〔3−(n−プロピオニルアミノ)プロポキシ〕カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(2−モルホリノエトキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(ピリジン−3−イルメトキシ)カルボニル〕シチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)カルボニル〕シチジン等である。
5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(2−メトキシエトキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−N4−〔(3−エトキシプロポキシ)カルボニル〕−5−ヨードシチジン、
5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−N4−〔〔2−エチル−2−(メトキシメチル)ブトキシ〕カルボニル〕−5−ヨードシチジン
5′−デオキシ−N4−〔(3−ベンジルオキシプロポキシ)カルボニル〕−5−ヨードシチジン、
5′−デオキシ−N4−(シクロブトキシカルボニル)−5−ヨードシチジン、
5′−デオキシ−N4−〔(シクロプロピルメトキシ)カルボニル〕−5−ヨードシチジン、
5′−デオキシ−N4−〔(シクロブチルメトキシ)カルボニル〕−5−ヨードシチジン、
5′−デオキシ−N4−〔(シクロペンチルメトキシ)カルボニル〕−5−ヨードシチジン、
5′−デオキシ−N4−〔(2−メチルチオエトキシ)カルボニル〕−5−ヨードシチジン、
5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(2−エチルチオエトキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−N4−〔(2−フェニルチオエトキシ)カルボニル〕−5−ヨードシチジン、
5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(2−メチルチオプロポキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(4−オキソペンチルオキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔〔2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ〕カルボニル〕シチジン、
N4−〔〔3−(アセチルアミノ)プロポキシ〕カルボニル〕−5′−デオキシ−5−ヨードシチジン、
5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔〔3−(n−プロピオニルアミノ)プロポキシ〕カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(2−モルホリノエトキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(ピリジン−3−イルメトキシ)カルボニル〕シチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)カルボニル〕シチジン等である。
本発明の、好ましい5′−デオキシ−5−ビニルシチジン誘導体は、
5′−デオキシ−N4−〔(2−メトキシエトキシ)カルボニル〕−5−ビニルシチジン、
5′−デオキシ−N4−〔(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)カルボニル〕−5−ビニルシチジン、
5′−デオキシ−N4−〔(3−エトキシプロポキシ)カルボニル〕−5−ビニルシチジン、
5′−デオキシ−N4−〔(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)カルボニル〕−5−ビニルシチジン、
5′−デオキシ−N4−〔〔2−エチル−2−(メトキシメチル)ブトキシ〕カルボニル〕−5−ビニルシチジン、
N4−〔(3−ベンジルオキシプロポキシ)カルボニル〕−5′−デオキシ−5−ビニルシチジン、
N4−(シクロブトキシカルボニル)−5′−デオキシ−5−ビニルシチジン、
N4−〔(シクロプロピルメトキシ)カルボニル〕−5′−デオキシ−5−ビニルシチジン、
N4−〔(シクロブチルメトキシ)カルボニル〕−5′−デオキシ−5−ビニルシチジン、
N4−〔(シクロペンチルメトキシ)カルボニル〕−5′−デオキシ−5−ビニルシチジン
5′−デオキシ−N4−〔(2−メチルチオエトキシ)カルボニル〕−5−ビニルシチジン、
5′−デオキシ−N4−〔(2−エチルチオエトキシ)カルボニル〕−5−ビニルシチジン、
5′−デオキシ−N4−〔(2−フェニルチオエトキシ)カルボニル〕−5−ビニルシチジン、
5′−デオキシ−N4−〔(2−メチルチオプロポキシ)カルボニル〕−5−ビニルシチジン、
5′−デオキシ−N4−〔(4−オキソペンチルオキシ)カルボニル〕−5−ビニルシチジン、
5′−デオキシ−N4−〔〔2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ〕カルボニル〕−5−ビニルシチジン、
N4−〔〔3−(アセチルアミノ)プロポキシ〕カルボニル〕−5′−デオキシ−5−ビニルシチジン、
5′−デオキシ−N4−〔〔3−(n−プロピオニルアミノ)プロポキシ〕−5−ビニルシチジン、
5′−デオキシ−N4−〔(2−モルホリノエトキシ)カルボニル〕−5−ビニルシチジン、
5′−デオキシ−N4−〔(ピリジン−3−イルメトキシ)カルボニル〕−5−ビニルシチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−N4−〔(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)カルボニル〕−5−ビニルシチジン等である。
5′−デオキシ−N4−〔(2−メトキシエトキシ)カルボニル〕−5−ビニルシチジン、
5′−デオキシ−N4−〔(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)カルボニル〕−5−ビニルシチジン、
5′−デオキシ−N4−〔(3−エトキシプロポキシ)カルボニル〕−5−ビニルシチジン、
5′−デオキシ−N4−〔(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)カルボニル〕−5−ビニルシチジン、
5′−デオキシ−N4−〔〔2−エチル−2−(メトキシメチル)ブトキシ〕カルボニル〕−5−ビニルシチジン、
N4−〔(3−ベンジルオキシプロポキシ)カルボニル〕−5′−デオキシ−5−ビニルシチジン、
N4−(シクロブトキシカルボニル)−5′−デオキシ−5−ビニルシチジン、
N4−〔(シクロプロピルメトキシ)カルボニル〕−5′−デオキシ−5−ビニルシチジン、
N4−〔(シクロブチルメトキシ)カルボニル〕−5′−デオキシ−5−ビニルシチジン、
N4−〔(シクロペンチルメトキシ)カルボニル〕−5′−デオキシ−5−ビニルシチジン
5′−デオキシ−N4−〔(2−メチルチオエトキシ)カルボニル〕−5−ビニルシチジン、
5′−デオキシ−N4−〔(2−エチルチオエトキシ)カルボニル〕−5−ビニルシチジン、
5′−デオキシ−N4−〔(2−フェニルチオエトキシ)カルボニル〕−5−ビニルシチジン、
5′−デオキシ−N4−〔(2−メチルチオプロポキシ)カルボニル〕−5−ビニルシチジン、
5′−デオキシ−N4−〔(4−オキソペンチルオキシ)カルボニル〕−5−ビニルシチジン、
5′−デオキシ−N4−〔〔2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ〕カルボニル〕−5−ビニルシチジン、
N4−〔〔3−(アセチルアミノ)プロポキシ〕カルボニル〕−5′−デオキシ−5−ビニルシチジン、
5′−デオキシ−N4−〔〔3−(n−プロピオニルアミノ)プロポキシ〕−5−ビニルシチジン、
5′−デオキシ−N4−〔(2−モルホリノエトキシ)カルボニル〕−5−ビニルシチジン、
5′−デオキシ−N4−〔(ピリジン−3−イルメトキシ)カルボニル〕−5−ビニルシチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−N4−〔(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)カルボニル〕−5−ビニルシチジン等である。
式(I)で示される、新規5′−デオキシシチジン誘導体は、以下の方法によって製造することができる。以下の工程A〜Dにおいて、P1は、アセチル、ベンゾイル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル等のような水酸基の保護基を表す。
工程A:式(II)
(式中、P1は、水酸基−保護基であり、R3は、上で定義したとおりである)で示される化合物を、酸受容体の存在下において、式(III)
R2OCOX (III)
(ここで、R2は、上で定義したとおりである;Xは、塩素または臭素である)で示される化合物と反応させて、必要であれば、その後、保護基を除去する。
R2OCOX (III)
(ここで、R2は、上で定義したとおりである;Xは、塩素または臭素である)で示される化合物と反応させて、必要であれば、その後、保護基を除去する。
工程B:式(IV)
(式中、P1およびR2は、上で定義したとおりである)で示される化合物を、パラジウム触媒の存在下において、アセチレンまたはビニル誘導体と反応させて、必要であれば、その後、保護基を除去する。
工程C:式(V)
(式中、R2およびR3は、上で定義したとおりである)で示される化合物を、ルイス酸触媒の存在下において、式(VI)
(式中、P1は、上で定義したとおりである)で表される化合物と結合させ、必要であれば、その後、保護基を除去する。
工程D:
式(I)〔ここで、R3は、ビニル基(ハロゲン原子(1もしくは2以上の)、C1-4アルキル、シクロアルキル、アラルキル、または1個以上のヘテロ原子を有してよい芳香環で置換されてもよい)であり、R1およびR2は、上で定義されたとおりである〕で示される化合物は、式(VII)
式(I)〔ここで、R3は、ビニル基(ハロゲン原子(1もしくは2以上の)、C1-4アルキル、シクロアルキル、アラルキル、または1個以上のヘテロ原子を有してよい芳香環で置換されてもよい)であり、R1およびR2は、上で定義されたとおりである〕で示される化合物は、式(VII)
〔式中、R31は、エチニル基(ハロゲン原子、C1-4アルキル、シクロアルキル、アラルキル、または1個以上のヘテロ原子を有してよい芳香環により置換されていてもよい)であり、R2およびP1は、上で定義したとおりである〕で示される化合物の、リンドラー触媒との接触水素化の後、必要であれば、その後、保護基を除去することによって調製することができる。
一般式(II)で表される化合物の特別な例は、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−エチニルシチジン、
2′,3′−ビス−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−5′−デオキシ−5−エチニルシチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−プロパ−1−インイルシチジン、
2′,3′−ビス−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−5′−デオキシ−5−プロパ−1−インイルシチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5−ブタ−1−インイル−5′デオキシシチジン、
2′,3′−ビス−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−5−ブタ−1−インイル−5′−デオキシシチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ペンタ−1−インイルシチジン、
2′,3′−ビス−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−5′−デオキシ−5−ペンタ−1−インイルシチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヘキサ−1−インイルシチジン、
2′,3′−ビス−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−5′−デオキシ−5−へキサ−1−インイルシチジン
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨードシチジン、
2′,3′−ビス−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−5′−デオキシ−5−ヨードシチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−(1−クロロビニル)−5′−デオキシシチジン、
2′,3′−ビス−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−5−(1−クロロビニル)−5′−デオキシシチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ビニルシチジン、
2′,3′−ビス−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−5′−デオキシ−5−ビニルシチジン等を含む。
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−エチニルシチジン、
2′,3′−ビス−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−5′−デオキシ−5−エチニルシチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−プロパ−1−インイルシチジン、
2′,3′−ビス−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−5′−デオキシ−5−プロパ−1−インイルシチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5−ブタ−1−インイル−5′デオキシシチジン、
2′,3′−ビス−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−5−ブタ−1−インイル−5′−デオキシシチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ペンタ−1−インイルシチジン、
2′,3′−ビス−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−5′−デオキシ−5−ペンタ−1−インイルシチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヘキサ−1−インイルシチジン、
2′,3′−ビス−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−5′−デオキシ−5−へキサ−1−インイルシチジン
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨードシチジン、
2′,3′−ビス−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−5′−デオキシ−5−ヨードシチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−(1−クロロビニル)−5′−デオキシシチジン、
2′,3′−ビス−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−5−(1−クロロビニル)−5′−デオキシシチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ビニルシチジン、
2′,3′−ビス−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−5′−デオキシ−5−ビニルシチジン等を含む。
上記の一般式(II)の化合物と上記の一般式(III)の化合物との反応は、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、ルチジン等のような酸受容体の存在下において、ピリジン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒中で行うことができる。反応は、0〜30℃の温度で行うことができる。
必要であれば、保護基は、反応後に当業者に既知の手法、例えば塩または酸加水分解、またはフッ素化合物アニオンで処理することにより除去してもよい。
工程B:
一般式(IV)で表される化合物の特別な例には、
2′,3′−ビス−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(2−メトキシエトキシ)カルボニル〕シチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(3−メトキシ−3−メチル−ブトキシ)カルボニル〕−シチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(3−エトキシプロポキシ)カルボニル〕シチジン、
2′,3′−ビス−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)カルボニル〕シチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロポキシ〕カルボニル〕シチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔〔2−エチル−2−(メトキシメチル)ブトキシ〕カルボニル〕シチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(3−ベンジルオキシプロポキシ)カルボニル〕シチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−(シクロブトキシカルボニル)シチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(シクロプロピルメトキシ)カルボニル〕シチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(シクロブチルメトキシ)カルボニル〕シチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(シクロペンチルメトキシ)カルボニル〕シチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(2−メチルチオエトキシ)カルボニル〕シチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(2−エチルチオエトキシ)カルボニル〕シチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(2−フェニルチオエトキシ)カルボニル〕シチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(メチルチオプロポキシ)カルボニル〕シチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(4−オキソペンチルオキシ)カルボニル〕シチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔〔2(2−オキソピリリジン)−1−イル〕エトキシ〕カルボニル〕シチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔〔3−(アセチルアミノ)−プロポキシ〕カルボニル〕シチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔〔3−(n−プロピオニルアミノ)−プロポキシ〕カルボニル〕シチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(2−モルホリノエトキシ)カルボニル〕シチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(ピリジン−3−イルメトキシ)カルボニル〕シチジン等が含まれる。
一般式(IV)で表される化合物の特別な例には、
2′,3′−ビス−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(2−メトキシエトキシ)カルボニル〕シチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(3−メトキシ−3−メチル−ブトキシ)カルボニル〕−シチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(3−エトキシプロポキシ)カルボニル〕シチジン、
2′,3′−ビス−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)カルボニル〕シチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロポキシ〕カルボニル〕シチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔〔2−エチル−2−(メトキシメチル)ブトキシ〕カルボニル〕シチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(3−ベンジルオキシプロポキシ)カルボニル〕シチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−(シクロブトキシカルボニル)シチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(シクロプロピルメトキシ)カルボニル〕シチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(シクロブチルメトキシ)カルボニル〕シチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(シクロペンチルメトキシ)カルボニル〕シチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(2−メチルチオエトキシ)カルボニル〕シチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(2−エチルチオエトキシ)カルボニル〕シチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(2−フェニルチオエトキシ)カルボニル〕シチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(メチルチオプロポキシ)カルボニル〕シチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(4−オキソペンチルオキシ)カルボニル〕シチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔〔2(2−オキソピリリジン)−1−イル〕エトキシ〕カルボニル〕シチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔〔3−(アセチルアミノ)−プロポキシ〕カルボニル〕シチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔〔3−(n−プロピオニルアミノ)−プロポキシ〕カルボニル〕シチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(2−モルホリノエトキシ)カルボニル〕シチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(ピリジン−3−イルメトキシ)カルボニル〕シチジン等が含まれる。
このカップリング反応に用いるアセチレンまたはビニル誘導体の特別な例は、トリメチルシリルアセチレン、tert−ブチルジメチルシリルアセチレン、1−ブチン、1−ペンチン、1−ヘプチン、1−ヘキシン、3−メチル−1−ブチン、3,3−ジメチル−1−ブチン、クロロヘキシルアセチレン、フェニルアセチレン、3−フェニル−1−プロピン、トリ−n−ブチル(ビニル)スタナン等である。
式(IV)で示される化合物とアセチレン誘導体のカップリング反応は、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド−沃化銅(I)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)アセテート−沃化銅(I)等のようなパラジウム触媒と一緒に行うことができる。
式(IV)で示される化合物とビニル誘導体のカップリング反応は、トリ−2−フリルホスフィン、トリフェニルホスフィン等の存在下で、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(アセトニトリル)パラジウム(II)クロリドのようなパラジウム触媒の存在下で行うことができる。
式(IV)で示される化合物とビニル誘導体のカップリング反応は、トリ−2−フリルホスフィン、トリフェニルホスフィン等の存在下で、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(アセトニトリル)パラジウム(II)クロリドのようなパラジウム触媒の存在下で行うことができる。
これらの反応は、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N−メチルピロリドン、N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中で行うことができる。反応は、0〜80℃、好ましくは10〜60℃の温度で行うことができる。
工程C:
一般式(V)で表される化合物の特別な例には、
5−エチニル−N4−〔(2−メトキシエトキシ)カルボニル〕シトシン、
5−エチニル−N4−〔(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)カルボニル〕シトシン、
5−エチニル−N4−〔(3−エトキシプロポキシ)カルボニル〕シトシン、
5−エチニル−N4−〔(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)カルボニル〕シトシン、
5−エチニル−N4−〔〔2−エチル−2−(メトキシメチル)ブトキシ〕カルボニル〕シトシン、
5−エチニル−N4−〔(3−ベンジルオキシプロポキシ)カルボニル〕シトシン、
5−エチニル−N4−(シクロブトキシカルボニル)シトシン、
5−エチニル−N4−〔(シクロプロピルメトキシ)カルボニル〕シトシン、
5−エチニル−N4−〔(シクロブチルメトキシ)カルボニル〕シトシン、
5−エチニル−N4−〔(シクロペンチルメトキシ)カルボニル〕シトシン、
5−エチニル−N4−〔(2−メチルチオエトキシ)カルボニル〕シトシン、
5−エチニル−N4−〔(2−エチルチオエトキシ)カルボニル〕シトシン、
5−エチニル−N4−〔(2−フェニルチオエトキシ)カルボニル〕シトシン、
5−エチニル−N4−〔(2−メチルスルファニルプロポキシ)カルボニル〕シトシン、
5−エチニル−N4−〔(4−オキソペンチルオキシ)カルボニル〕シトシン、
5−エチニル−N4−〔〔2−(2−オキソピリリジン−1−イル)エトキシ〕−カルボニル〕シトシン、
5−エチニル−N4−〔〔3−(アセチルアミノ)プロポキシ〕カルボニル〕シトシン、
5−エチニル−N4−〔〔3−(n−プロピオニルアミノ)プロポキシ〕−カルボニル〕シトシン、
5−エチニル−N4−〔(2−モルホリノエトキシ)カルボニル〕シトシン、
5−エチニル−N4−〔(ピリジン−3−イルメトキシ)カルボニル〕シトシン、
N4−〔(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)カルボニル〕−5−ビニルシトシン等が含まれる。
一般式(V)で表される化合物の特別な例には、
5−エチニル−N4−〔(2−メトキシエトキシ)カルボニル〕シトシン、
5−エチニル−N4−〔(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)カルボニル〕シトシン、
5−エチニル−N4−〔(3−エトキシプロポキシ)カルボニル〕シトシン、
5−エチニル−N4−〔(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)カルボニル〕シトシン、
5−エチニル−N4−〔〔2−エチル−2−(メトキシメチル)ブトキシ〕カルボニル〕シトシン、
5−エチニル−N4−〔(3−ベンジルオキシプロポキシ)カルボニル〕シトシン、
5−エチニル−N4−(シクロブトキシカルボニル)シトシン、
5−エチニル−N4−〔(シクロプロピルメトキシ)カルボニル〕シトシン、
5−エチニル−N4−〔(シクロブチルメトキシ)カルボニル〕シトシン、
5−エチニル−N4−〔(シクロペンチルメトキシ)カルボニル〕シトシン、
5−エチニル−N4−〔(2−メチルチオエトキシ)カルボニル〕シトシン、
5−エチニル−N4−〔(2−エチルチオエトキシ)カルボニル〕シトシン、
5−エチニル−N4−〔(2−フェニルチオエトキシ)カルボニル〕シトシン、
5−エチニル−N4−〔(2−メチルスルファニルプロポキシ)カルボニル〕シトシン、
5−エチニル−N4−〔(4−オキソペンチルオキシ)カルボニル〕シトシン、
5−エチニル−N4−〔〔2−(2−オキソピリリジン−1−イル)エトキシ〕−カルボニル〕シトシン、
5−エチニル−N4−〔〔3−(アセチルアミノ)プロポキシ〕カルボニル〕シトシン、
5−エチニル−N4−〔〔3−(n−プロピオニルアミノ)プロポキシ〕−カルボニル〕シトシン、
5−エチニル−N4−〔(2−モルホリノエトキシ)カルボニル〕シトシン、
5−エチニル−N4−〔(ピリジン−3−イルメトキシ)カルボニル〕シトシン、
N4−〔(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)カルボニル〕−5−ビニルシトシン等が含まれる。
一般式(VI)で表される化合物の特別な例には、公知である5−デオキシ−1,2,3−トリ−O−アセチル−D−リボフラノシド、5−デオキシ−1,2,3−トリ−O−ベンゾイル−D−リボフラノシド等が含まれる。
式(V)の化合物は、最初にヘキサメチルジシラザンのようなシリル化試薬でトリメチルシリル誘導体に変換し、次いで、塩化スズ(IV)、塩化チタン(IV)等のようなルイス酸触媒の存在下における、式(VI)で表される化合物とのカップリング反応に付してよい。このカップリング反応は、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロメタン、ニトロメタン、トルエン等のような溶媒中で、0〜30℃、好ましくは0〜10℃の温度で進行される。
工程D:
一般式(VII)で表される化合物の特別な例には、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(2−メトキシエトキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)カルボニル〕−シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(3−エトキシプロポキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔〔2−エチル−2−(メトキシメチル)ブトキシ〕カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(3−ベンジルオキシプロポキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−(シクロブトキシカルボニル)シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(シクロプロピルメトキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(シクロブチルメトキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(シクロペンチルメトキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(2−メチルチオエトキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(2−エチルチオエトキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(2−フェニルチオエトキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(2−メチルチオプロポキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(4−オキソペンチルオキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔〔2−(2−オキソピロリジン)−1−イル〕エトキシ〕カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔〔3−(アセチルアミノ)プロポキシ〕カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔〔3−(n−プロピオニルアミノ)−プロポキシ〕カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(2−モルホリノエトキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(ピリジン−3−イルメトキシ)カルボニル〕シチジン、
2′,3′−ジ−アセチル−5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)カルボニル〕シチジン等が含まれる。
一般式(VII)で表される化合物の特別な例には、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(2−メトキシエトキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)カルボニル〕−シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(3−エトキシプロポキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔〔2−エチル−2−(メトキシメチル)ブトキシ〕カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(3−ベンジルオキシプロポキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−(シクロブトキシカルボニル)シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(シクロプロピルメトキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(シクロブチルメトキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(シクロペンチルメトキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(2−メチルチオエトキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(2−エチルチオエトキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(2−フェニルチオエトキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(2−メチルチオプロポキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(4−オキソペンチルオキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔〔2−(2−オキソピロリジン)−1−イル〕エトキシ〕カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔〔3−(アセチルアミノ)プロポキシ〕カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔〔3−(n−プロピオニルアミノ)−プロポキシ〕カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(2−モルホリノエトキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(ピリジン−3−イルメトキシ)カルボニル〕シチジン、
2′,3′−ジ−アセチル−5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)カルボニル〕シチジン等が含まれる。
式(VII)の化合物のエチニル基の接触水素化は、リンドラー触媒を用いて当業者に公知の方法で行うことができる〔Synthetic Method, 1952, vol.7, p.38 (Interscience Publishers, Inc., New York)参照〕。
本発明の新規5′−デオキシシチジン誘導体は、公知の生理学的に受容し得る薬学的担体と共に抗癌剤として用いることができる。好ましい側面によれば、本発明は、一般式(I)および5−FUもしくはその誘導体で表される、5′−デオキシ−シチジン誘導体を含む医薬組成物を提供する。この組成物と一緒に、5′−デオキシ−シチジン誘導体は、プラズマにおいて5−FUの濃度を高めることなく、有意にさらに多くの量の5−FUを選択的に癌組織に運搬することにより、5−フルオロウラシルまたはその誘導体の抗癌効果を潜在的に有する。
効力及び安全性を改善した癌の治療のための、一般式(I)で表される5′−デオキシシチジン誘導体と5−FUまたはその誘導体との効果的な組合せのため、5−FU誘導体は、
5−フルオロ−1−(2−テトラヒドロフリル)ウラシル、
1−(n−ヘキシルオキシカルボニル)−5−フルオロウラシル、
5′−デオキシ−5−フルオロウリジン、
5′−デオキシ−5−フルオロ−N4−(n−プロポキシカルボニル)シチジン、
N4−(n−ブトキシカルボニル)−5′−デオキシ−5−フルオロシチジン、
5′−デオキシ−5−フルオロ−N4−(n−ペンチルオキシカルボニル)シチジン、
5′−デオキシ−5−フルオロ−N4−(イソペンチルオキシカルボニル)シチジン、
5′−デオキシ−5−フルオロ−N4−(n−ヘキシルオキシカルボニル)シチジン、
5′−デオキシ−N4−〔(2−エチルブチル)オキシカルボニル〕−5−フルオロシチジン、
5′−デオキシ−5−フルオロ−N4−〔(2−フェニルエトキシ)カルボニル〕シチジン、
N4−〔(シクロヘキシルメトキシ)カルボニル〕−5′−デオキシ−5−フルオロシチジン、
5′−デオキシ−5−フルオロ−N4−(ネオペンチルオキシカルボニル)シチジン、
5′−デオキシ−N4−〔(3,3−ジメチルブトキシ)カルボニル〕−5−フルオロシチジン、
5′−デオキシ−5−フルオロ−N4−(3,5−ジメチルベンゾイル)シチジン、
5′−デオキシ−5−フルオロ−N4−(3,5−ジクロロベンゾイル)シチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−フルオロ−N4−(n−ペンチルオキシカルボニル)シチジン等からなる群から選択することができる。
5−フルオロ−1−(2−テトラヒドロフリル)ウラシル、
1−(n−ヘキシルオキシカルボニル)−5−フルオロウラシル、
5′−デオキシ−5−フルオロウリジン、
5′−デオキシ−5−フルオロ−N4−(n−プロポキシカルボニル)シチジン、
N4−(n−ブトキシカルボニル)−5′−デオキシ−5−フルオロシチジン、
5′−デオキシ−5−フルオロ−N4−(n−ペンチルオキシカルボニル)シチジン、
5′−デオキシ−5−フルオロ−N4−(イソペンチルオキシカルボニル)シチジン、
5′−デオキシ−5−フルオロ−N4−(n−ヘキシルオキシカルボニル)シチジン、
5′−デオキシ−N4−〔(2−エチルブチル)オキシカルボニル〕−5−フルオロシチジン、
5′−デオキシ−5−フルオロ−N4−〔(2−フェニルエトキシ)カルボニル〕シチジン、
N4−〔(シクロヘキシルメトキシ)カルボニル〕−5′−デオキシ−5−フルオロシチジン、
5′−デオキシ−5−フルオロ−N4−(ネオペンチルオキシカルボニル)シチジン、
5′−デオキシ−N4−〔(3,3−ジメチルブトキシ)カルボニル〕−5−フルオロシチジン、
5′−デオキシ−5−フルオロ−N4−(3,5−ジメチルベンゾイル)シチジン、
5′−デオキシ−5−フルオロ−N4−(3,5−ジクロロベンゾイル)シチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−フルオロ−N4−(n−ペンチルオキシカルボニル)シチジン等からなる群から選択することができる。
本発明の医薬組成物は、式(I)の化合物および5−FUもしくはその誘導体を単一の製造法または2つのそれぞれ独立した製造法で調整することにより得ることができる。
最も望ましい投与形態での、式(I)の化合物は、最も望ましい投与形態で調製された5−FUまたはその誘導体とは別に、または同時に一緒に投与され得る。
式(I)の医薬組成物は、5−FUまたはその誘導体の投与前のいつでもか、または投与と同時に、好ましくは5−FUまたはその誘導体の投与の3時間前または同時に投与することができる。
5−FUまたはその誘導体、本発明の医薬組成物一般式(I)で表される5′−デオキシシチジン誘導体において、2つの組成物の好ましいモル比は、5−FUまたはその誘導体1モル当たり約0.001〜10モル、好ましくは0.002〜0.5モルである。
本発明は、式(I)の化合物を効果的な量を含む成分A、および5−FUまたはその誘導体を効果的な量を含む成分Bからなるキットも提供する。本発明のキット中において、成分は、同時にか、または他の1つの投与の前にいつでも投与されてよく、好ましくは、成分は同時に投与されるか、または式(I)の化合物の医薬組成物が5−FUまたはその誘導体の投与の前3時間以内に投与されてよい。
すなわち、本発明は、5−FUまたはその誘導体の医薬組成物、および悪性疾患の、とりわけ結腸直腸癌、乳癌、胃癌、肺癌、子宮癌または膀胱癌の治療のためのそれらのキットにも関する。
本発明の医薬組成物およびキットの成分AおよびBは、いかなる形態、例えば錠剤、丸薬、座薬、カプセル、顆粒剤、粉末剤、または乳液剤等で投与することができる。本発明の医薬組成物の成形において有用な薬学的に許容し得る担体および賦形剤は、一般的に用いられているものである。薬学的に許容し得る材料は、水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、野菜オイル、ポリアルキレングリコール類および鉱油ゼリー(petroleum jelly)のような、腸溶性の、経皮的なまたは非経口的な投与のための有機または無機の不活性な担体材料であり得る。本発明により提供される医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル、丸薬、粉末、顆粒、溶液、シロップ、懸濁液またはエリキシル剤の形においては経口で投与し得る。投与は、例えば無菌の、溶液、懸濁液または乳液の形においては非経口的に;溶液、懸濁液、軟膏、パウダーまたはエアロゾルの形においては局所的に行ない得る。医薬組成物は、殺菌し得るものであり、及び/または、保存料、安定剤、乳化剤、芳香改良剤、浸透圧の変移に対する塩または干渉剤として働く基質のような、さらなるアジュバントを含ませることができる。
医薬組成物は、従来の方法で調製することができる。
医薬組成物は、従来の方法で調製することができる。
本発明の医薬組成物の用量範囲は、投与経路、患者の年齢、体重及び状態および処置される特定の病気に依存し得る。成人に対する経口、直腸または非経口投与の場合は、およその範囲で、式(I)の化合物が、約1〜約2000mg/(個体・日)、5−FU及びその誘導体が、用いられた5−FU誘導体の種類により約10〜約4000mg/(個体・日)である。経口投与が、本発明による医薬組成物の好ましい投与経路である。
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明するためであり、いかなる意味においてもその範囲を限定するものではない。
参考例1:
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨードシチジンの調製
5−ヨードシトシン(1.0g;4.22mmol)および触媒量の(NH4)2SO4をトルエン(10ml)およびヘキサメチルジシラザン(20ml)の溶液に懸濁した。懸濁液を110℃で18時間加熱して透明な溶液とした。減圧下で反応液を濃縮した後、アセトニトリル(25ml)および5−デオキシ−1,2,3−トリ−O−アセチル−D−リボフラノシド(1.32g;5.06mmol)を残留物に添加した。次に、ニトロメタン(5ml)中の無水塩化第二スズ(0.58ml;5.06mmol)を5分以上かけて混合物に滴下して添加した。添加の間、混合液を氷冷により0℃未満に維持した。混合液を0〜5℃で2時間攪拌した後、重炭酸ナトリウム2gを添加し、その後、水(0.7ml)を滴下して添加した。添加の後、混合液を室温で30分間勢いよく攪拌した。反応混合液をろ過して不溶物を取り除き、CH2Cl2で洗浄した。ろ液と洗浄液を一緒にして、水および重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥してろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させた。粗生成物をSiO2上のフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:5%MeOH/CH2Cl2)で精製して5′−デオキシ−2′,3′−ジ−O−アセチル−5−ヨードシチジンを無色の固体として得た(1.22g、収率66%)。
参考例1:
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨードシチジンの調製
5−ヨードシトシン(1.0g;4.22mmol)および触媒量の(NH4)2SO4をトルエン(10ml)およびヘキサメチルジシラザン(20ml)の溶液に懸濁した。懸濁液を110℃で18時間加熱して透明な溶液とした。減圧下で反応液を濃縮した後、アセトニトリル(25ml)および5−デオキシ−1,2,3−トリ−O−アセチル−D−リボフラノシド(1.32g;5.06mmol)を残留物に添加した。次に、ニトロメタン(5ml)中の無水塩化第二スズ(0.58ml;5.06mmol)を5分以上かけて混合物に滴下して添加した。添加の間、混合液を氷冷により0℃未満に維持した。混合液を0〜5℃で2時間攪拌した後、重炭酸ナトリウム2gを添加し、その後、水(0.7ml)を滴下して添加した。添加の後、混合液を室温で30分間勢いよく攪拌した。反応混合液をろ過して不溶物を取り除き、CH2Cl2で洗浄した。ろ液と洗浄液を一緒にして、水および重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥してろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させた。粗生成物をSiO2上のフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:5%MeOH/CH2Cl2)で精製して5′−デオキシ−2′,3′−ジ−O−アセチル−5−ヨードシチジンを無色の固体として得た(1.22g、収率66%)。
FAB-MS:(m/z)438〔M+H〕+, 460〔M+Na〕+
1H-NMR:(270MHz;DMSO-d6): d1.32(3H, d, J=6.3), 2.04(3H, s), 2.06(3H, s), 4.02(1H, quin., J=6.3), 5.14(1H, t, J=6.6), 5.48(1H, dd, J=6.6, 4.3), 5.69(1H, d, J=4.0), 6.78(1H, br.s), 8.01(1H, s), 8.11(1H, s)
1H-NMR:(270MHz;DMSO-d6): d1.32(3H, d, J=6.3), 2.04(3H, s), 2.06(3H, s), 4.02(1H, quin., J=6.3), 5.14(1H, t, J=6.6), 5.48(1H, dd, J=6.6, 4.3), 5.69(1H, d, J=4.0), 6.78(1H, br.s), 8.01(1H, s), 8.11(1H, s)
参考例2:
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−〔2−(トリメチルシリル)−エチニル〕シチジン
CH2Cl2(15ml)中の5′−デオキシ−2′,3′−ジ−O−アセチル−5−ヨードシチジン(1.35g,3.087mmol)の攪拌された溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.537ml、3.087mmol)、Cul(58mg、0.309mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(60mg、0.085mmol)、およびトリメチルシリル−アセチレン(0.523ml、3.704mmol)を室温でAr下において添加した。次に、反応混合液を60℃に加熱した。2時間攪拌した後、混合液を室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAc(200ml)に溶解し、2%EDTA・2Na水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させた。粗生成物をSiO2上のフラッシュクロマトグラフィー(f2.2×25cm、溶出液:EtOAc)で精製して2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−〔2−(トリメチルシリル)エチニル〕シチジンを淡黄色の固体として得た(1.20g、収率95%)。
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−〔2−(トリメチルシリル)−エチニル〕シチジン
CH2Cl2(15ml)中の5′−デオキシ−2′,3′−ジ−O−アセチル−5−ヨードシチジン(1.35g,3.087mmol)の攪拌された溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.537ml、3.087mmol)、Cul(58mg、0.309mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(60mg、0.085mmol)、およびトリメチルシリル−アセチレン(0.523ml、3.704mmol)を室温でAr下において添加した。次に、反応混合液を60℃に加熱した。2時間攪拌した後、混合液を室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAc(200ml)に溶解し、2%EDTA・2Na水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させた。粗生成物をSiO2上のフラッシュクロマトグラフィー(f2.2×25cm、溶出液:EtOAc)で精製して2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−〔2−(トリメチルシリル)エチニル〕シチジンを淡黄色の固体として得た(1.20g、収率95%)。
FAB-MS:(m/z)408〔M+H〕+,
1H-NMR:(270MHz;DMSO-d6): d0.23(9H, s), 1.34(3H, d, J=6.3Hz), 2.05(3H, s), 2.07(3H, s), 4.05(1H, quin., J=6.3Hz), 5.13(1H, dd, J=6.9, 6.6),5.48(1H, t, J=6.6Hz),5.75(1H, d, J=4.3Hz), 6.83(1H, br.s), 7.99(1H, br.s),8.13(1H, s)
1H-NMR:(270MHz;DMSO-d6): d0.23(9H, s), 1.34(3H, d, J=6.3Hz), 2.05(3H, s), 2.07(3H, s), 4.05(1H, quin., J=6.3Hz), 5.13(1H, dd, J=6.9, 6.6),5.48(1H, t, J=6.6Hz),5.75(1H, d, J=4.3Hz), 6.83(1H, br.s), 7.99(1H, br.s),8.13(1H, s)
参考例3:
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ビニルシチジン
DMF10ml中の2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨードシチジン(1.6g,3.66mmol)に、Pd2(dba)3(67mg、0.037mmol)およびトリ−2−フリルホスフィン(85mg、0.366mmol)およびトリ−n−ブチル(ビニル)スタンナン(2.1ml、7.318mmol)をAr雰囲気下で室温で添加した。19時間の攪拌の後、トリ−n−ブチル(ビニル)スタンナン(2.1ml、7.318mmol)を混合液に添加し、次にその混合液を24時間、攪拌しながら40℃まで暖めた。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル〜CH2Cl2:MeOH=95:5)で精製して、2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ビニルシチジン(1.13g、92%)を無色の固体として得た。
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ビニルシチジン
DMF10ml中の2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨードシチジン(1.6g,3.66mmol)に、Pd2(dba)3(67mg、0.037mmol)およびトリ−2−フリルホスフィン(85mg、0.366mmol)およびトリ−n−ブチル(ビニル)スタンナン(2.1ml、7.318mmol)をAr雰囲気下で室温で添加した。19時間の攪拌の後、トリ−n−ブチル(ビニル)スタンナン(2.1ml、7.318mmol)を混合液に添加し、次にその混合液を24時間、攪拌しながら40℃まで暖めた。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル〜CH2Cl2:MeOH=95:5)で精製して、2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ビニルシチジン(1.13g、92%)を無色の固体として得た。
FAB-MS:(m/z)338〔M+H〕+
1H-NMR:(270MHz;DMSO-d6): d1.33(3H, d, J=6.3), 2.05(3H, s), 2.06(3H, s), 4.05(1H, quin., J=6.3), 5.14(1H, d, J=10.8), 5.16(1H, t, J=6.6), 5.54(1H, d, J=17.2), 5.53(1H, dd, J=6.9, 5.9), 5.73(1H, d, J=4.3), 6.55(1H, dd, J=17.2, 10.8), 7.20(1H, br.s), 7.57(1H, br.s), 7.88(1H, s)
1H-NMR:(270MHz;DMSO-d6): d1.33(3H, d, J=6.3), 2.05(3H, s), 2.06(3H, s), 4.05(1H, quin., J=6.3), 5.14(1H, d, J=10.8), 5.16(1H, t, J=6.6), 5.54(1H, d, J=17.2), 5.53(1H, dd, J=6.9, 5.9), 5.73(1H, d, J=4.3), 6.55(1H, dd, J=17.2, 10.8), 7.20(1H, br.s), 7.57(1H, br.s), 7.88(1H, s)
実施例1
5′−デオキシ−5−エチニル−N 4 −〔(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)−カルボニル〕シチジン
a)乾燥ジクロロメタン(3ml)中の2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−〔2−(トリメチルシリル)−エチニル〕シチジン(100mg,0.25mmol)およびトリホスジン(73mg、0.25mmol)に、乾燥ジクロロメタン(3ml)中の3−メトキシ−2,2−ジメチルプロパノール(77mg,0.65mmol)〔Tetrahedron Asymmetry, 1995,6,271-282参照]およびジイソプロピル−エチルアミン(182ml、1.3mmol)の溶液を添加した。
Ar下で、室温で30分間攪拌した後、室温で反応混合液にメタノール(0.5ml)および水(0.5ml)を滴下して添加した。
追加の5分間攪拌した後、反応混合液をジクロロメタン及び水の間で分液した。水性層をジクロロメタンで抽出した。一緒になった有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させた。
残留物のシリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1を展開液として用いた)による精製で、2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−N4−〔(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)カルボニル〕−5−〔2−(トリメチルシリル)エチニル〕−シチジンを得た(107mg、79%)。
5′−デオキシ−5−エチニル−N 4 −〔(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)−カルボニル〕シチジン
a)乾燥ジクロロメタン(3ml)中の2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−〔2−(トリメチルシリル)−エチニル〕シチジン(100mg,0.25mmol)およびトリホスジン(73mg、0.25mmol)に、乾燥ジクロロメタン(3ml)中の3−メトキシ−2,2−ジメチルプロパノール(77mg,0.65mmol)〔Tetrahedron Asymmetry, 1995,6,271-282参照]およびジイソプロピル−エチルアミン(182ml、1.3mmol)の溶液を添加した。
Ar下で、室温で30分間攪拌した後、室温で反応混合液にメタノール(0.5ml)および水(0.5ml)を滴下して添加した。
追加の5分間攪拌した後、反応混合液をジクロロメタン及び水の間で分液した。水性層をジクロロメタンで抽出した。一緒になった有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させた。
残留物のシリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1を展開液として用いた)による精製で、2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−N4−〔(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)カルボニル〕−5−〔2−(トリメチルシリル)エチニル〕−シチジンを得た(107mg、79%)。
b)2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−N4−〔(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)カルボニル〕−5−〔2−(トリメチルシリル)エチニル〕−シチジン(100mg、0.18mmol)をメタノール(4ml)に溶解し、続いてK2CO3(38mg、0.27mmol)を添加した。
室温で30分間攪拌した後、反応混合液を減圧下において蒸発した。
残留物のシリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:エタノール=20:1を展開液として用いた)による精製で5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)カルボニル〕シチジンを得た(43mg、60%)。
室温で30分間攪拌した後、反応混合液を減圧下において蒸発した。
残留物のシリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:エタノール=20:1を展開液として用いた)による精製で5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)カルボニル〕シチジンを得た(43mg、60%)。
FAB-MS:(m/z)396〔M+H〕+,
1H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d0.90(6H, s), 1.31(3H, d, J=6.3), 3.13(3H, s), 3.32(2H, s), 3.69(1H, m), 3.80-3.97(3H, m), 4.13(1H, m), 4.40(1H, br.s), 5.05(1H, d, J=5.9), 5.41(1H, d, J=4.6), 5.66(1H, d, J=3.6), 8.10(1H, m), 9.55(1H, br.s)
1H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d0.90(6H, s), 1.31(3H, d, J=6.3), 3.13(3H, s), 3.32(2H, s), 3.69(1H, m), 3.80-3.97(3H, m), 4.13(1H, m), 4.40(1H, br.s), 5.05(1H, d, J=5.9), 5.41(1H, d, J=4.6), 5.66(1H, d, J=3.6), 8.10(1H, m), 9.55(1H, br.s)
以下の化合物(実施例2〜23)は、実施例1のものと類似の方法で得た。
実施例2
5′−デオキシ−5−エチニル−N 4 −(シクロブトキシカルボニル)シチジン
FAB-MS:(m/z)350〔M+H〕+,
1H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d1.31(3H, d, J=5.9), 1.61(1H, m), 1.75(1H, m), 1.95-2.15(2H, m), 2.22-2.38(2H, m), 3.70(1H, m), 3.90(1H, m), 4.12(1H, m), 4.24(0.5H, br.s), 4.47(0.5H, br.s), 4.89(1H, m), 5.06(1H, br.s), 5.42(1H, br.s), 5.66(1H, br.s), 7.90(0.5H, br.s), 8.15(0.5H, br.s), 9.49(0.5H, br.s), 11.74(0.5H, br.s)
実施例2
5′−デオキシ−5−エチニル−N 4 −(シクロブトキシカルボニル)シチジン
FAB-MS:(m/z)350〔M+H〕+,
1H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d1.31(3H, d, J=5.9), 1.61(1H, m), 1.75(1H, m), 1.95-2.15(2H, m), 2.22-2.38(2H, m), 3.70(1H, m), 3.90(1H, m), 4.12(1H, m), 4.24(0.5H, br.s), 4.47(0.5H, br.s), 4.89(1H, m), 5.06(1H, br.s), 5.42(1H, br.s), 5.66(1H, br.s), 7.90(0.5H, br.s), 8.15(0.5H, br.s), 9.49(0.5H, br.s), 11.74(0.5H, br.s)
実施例3
5′−デオキシ−5−エチニル−N 4 −(シクロプロピルメトキシカルボニル)シチジン
FAB-MS:(m/z)350〔M+H〕+,
1H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d0.31(2H, m), 0.53(2H, m), 1.15(1H, m), 1.31(3H, d, J=5.9), 3.70(1H, m), 3.80-4.00(3H, m), 4.14(1H, m), 4.25(0.5H, br.s), 4.46(0.5H, br.s), 5.06(1H, br.s), 5.41(1H, br.s), 5.67(1H, br.s), 7.89(0.5H, br.s), 8.15(0.5H, br.s), 9.54(0.5H, br.s), 11.69(0.5H, br.s)
5′−デオキシ−5−エチニル−N 4 −(シクロプロピルメトキシカルボニル)シチジン
FAB-MS:(m/z)350〔M+H〕+,
1H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d0.31(2H, m), 0.53(2H, m), 1.15(1H, m), 1.31(3H, d, J=5.9), 3.70(1H, m), 3.80-4.00(3H, m), 4.14(1H, m), 4.25(0.5H, br.s), 4.46(0.5H, br.s), 5.06(1H, br.s), 5.41(1H, br.s), 5.67(1H, br.s), 7.89(0.5H, br.s), 8.15(0.5H, br.s), 9.54(0.5H, br.s), 11.69(0.5H, br.s)
実施例4
5′−デオキシ−5−エチニル−N 4 −(シクロブチルメトキシカルボニル)シチジン
FAB-MS:(m/z)364〔M+H〕+,
1H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d1.31(3H, d, J=6.6), 1.70-2.10(6H, m), 2.61(1H, m), 3.69(1H, m), 3.90(1H, m), 4.05(2H, d, J=6.6), 4.14(1H, m), 4.36(1H, br.s), 5.05(1H, d.J=5.9), 5.41(1H, d.J=5.3), 5.66(1H, d, J=4.0), 8.01(1H, br.s)
5′−デオキシ−5−エチニル−N 4 −(シクロブチルメトキシカルボニル)シチジン
FAB-MS:(m/z)364〔M+H〕+,
1H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d1.31(3H, d, J=6.6), 1.70-2.10(6H, m), 2.61(1H, m), 3.69(1H, m), 3.90(1H, m), 4.05(2H, d, J=6.6), 4.14(1H, m), 4.36(1H, br.s), 5.05(1H, d.J=5.9), 5.41(1H, d.J=5.3), 5.66(1H, d, J=4.0), 8.01(1H, br.s)
実施例5
5′−デオキシ−5−エチニル−N 4 −〔(シクロペンチルメトキシ)カルボニル〕シチジン
FAB-MS:(m/z)378〔M+H〕+,
1H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d1.17-1.39(5H, m), 1.44-1.80(6H, m), 2.19(1H, m), 3.69(1H, m), 3.84-4.04(3H, m), 4.13(1H, m), 4.25(0.5H, br.s), 4.46(0.5H, br.s), 5.06(1H, br.s), 5.40(1H, br.s), 5.66(1H, br.s), 7.88(0.5H, br.s), 8.15(0.5H, br.s), 9.52(0.5H, br.s), 11.68(0.5H, br.s)
5′−デオキシ−5−エチニル−N 4 −〔(シクロペンチルメトキシ)カルボニル〕シチジン
FAB-MS:(m/z)378〔M+H〕+,
1H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d1.17-1.39(5H, m), 1.44-1.80(6H, m), 2.19(1H, m), 3.69(1H, m), 3.84-4.04(3H, m), 4.13(1H, m), 4.25(0.5H, br.s), 4.46(0.5H, br.s), 5.06(1H, br.s), 5.40(1H, br.s), 5.66(1H, br.s), 7.88(0.5H, br.s), 8.15(0.5H, br.s), 9.52(0.5H, br.s), 11.68(0.5H, br.s)
実施例6
5′−デオキシ−5−エチニル−N 4 −〔(2−メトキシエトキシ)カルボニル〕シチジン
FAB-MS:(m/z)354〔M+H〕+,
1H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d1.31(3H, d, J=6.3), 3.27(3H, s), 3.56(2H, t, J=4.6), 3.69(1H, m), 3.89(1H, m), 4.14(1H, m), 4.19(2H, t, J=4.6), 4.34(1H, br.s), 5.05(1H, d, J=5.9), 5.41(1H, d, J=5.3), 5.66(1H, d, J=4.0), 8.01(1H, br.s)
5′−デオキシ−5−エチニル−N 4 −〔(2−メトキシエトキシ)カルボニル〕シチジン
FAB-MS:(m/z)354〔M+H〕+,
1H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d1.31(3H, d, J=6.3), 3.27(3H, s), 3.56(2H, t, J=4.6), 3.69(1H, m), 3.89(1H, m), 4.14(1H, m), 4.19(2H, t, J=4.6), 4.34(1H, br.s), 5.05(1H, d, J=5.9), 5.41(1H, d, J=5.3), 5.66(1H, d, J=4.0), 8.01(1H, br.s)
実施例7
5′−デオキシ−5−エチニル−N 4 −〔(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)カルボニル〕シチジン
FAB-MS:(m/z)396〔M+H〕+,
1H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d1.13(6H, s), 1.30(3H, d, J=6.3), 1.81(2H, t, J=7.6), 3.10(3H, s), 3.69(1H, m), 3.90(1H, m), 4.12(2H, t, J=7.6), 4.13(1H, m), 4.34(1H, s), 5.06(1H, br.s), 5.40(1H, br.s), 5.66(1H, d, J=4.0), 8.00(1H, s)
5′−デオキシ−5−エチニル−N 4 −〔(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)カルボニル〕シチジン
FAB-MS:(m/z)396〔M+H〕+,
1H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d1.13(6H, s), 1.30(3H, d, J=6.3), 1.81(2H, t, J=7.6), 3.10(3H, s), 3.69(1H, m), 3.90(1H, m), 4.12(2H, t, J=7.6), 4.13(1H, m), 4.34(1H, s), 5.06(1H, br.s), 5.40(1H, br.s), 5.66(1H, d, J=4.0), 8.00(1H, s)
実施例8
5′−デオキシ−5−エチニル−N 4 −〔(3−エトキシプロピル)カルボニル〕シチジン
FAB-MS:(m/z)382〔M+H〕+,
1H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d1.10(3H, t, J=6.9), 1.31(3H, d, J=6.3), 1.84(2H, tt, J=6.3, 6.3), 3.38-3.46(4H, m), 3.69(1H, m), 3.90(1H, m), 4.07-4.20(3H, m), 4.34(1H, br.s), 5.05(1H, d, J=5.9), 5.41(1H, d, J=5.3), 5.66(1H, d.J=3.6), 8.00(1H, br.s)
5′−デオキシ−5−エチニル−N 4 −〔(3−エトキシプロピル)カルボニル〕シチジン
FAB-MS:(m/z)382〔M+H〕+,
1H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d1.10(3H, t, J=6.9), 1.31(3H, d, J=6.3), 1.84(2H, tt, J=6.3, 6.3), 3.38-3.46(4H, m), 3.69(1H, m), 3.90(1H, m), 4.07-4.20(3H, m), 4.34(1H, br.s), 5.05(1H, d, J=5.9), 5.41(1H, d, J=5.3), 5.66(1H, d.J=3.6), 8.00(1H, br.s)
実施例9
5′−デオキシ−5−エチニル−N 4 −〔(2−エチル−2−メトキシメチルブトキシ)カルボニル〕−シチジン
FAB-MS:(m/z)424〔M+H〕+,
1H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d0.78(6H, t, J=7.6), 1.27(4H,m), 1.31(3H, d, J=6.3), 3.14(2H, s), 3.24(3H, s), 3.68(1H, m), 3.85-3.98(3H, m), 4.12(1H, m), 4.41(1H, br.s), 5.05(1H, d, J=5.9), 5.41(1H, d, J=4.9), 5.66(1H, d, J=3.3), 8.07(1H, br.s), 9.50(1H, br.s)
5′−デオキシ−5−エチニル−N 4 −〔(2−エチル−2−メトキシメチルブトキシ)カルボニル〕−シチジン
FAB-MS:(m/z)424〔M+H〕+,
1H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d0.78(6H, t, J=7.6), 1.27(4H,m), 1.31(3H, d, J=6.3), 3.14(2H, s), 3.24(3H, s), 3.68(1H, m), 3.85-3.98(3H, m), 4.12(1H, m), 4.41(1H, br.s), 5.05(1H, d, J=5.9), 5.41(1H, d, J=4.9), 5.66(1H, d, J=3.3), 8.07(1H, br.s), 9.50(1H, br.s)
実施例10
5′−デオキシ−5−エチニル−N 4 −〔(3−ベンジルオキシプロポキシ)カルボニル〕シチジン
FAB-MS:(m/z)444〔M+H〕+,
1H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d1.31(3H, d, J=6.3), 1.90(2H, tt, J=6.3, 6.3), 3.53(2H, t, J=6.3), 3.69(1H, m), 3.90(1H, m), 4.09-4.19(3H, m), 4.35(1H, br.s), 4.47(2H, s), 5.06(1H, d, J=5.9), 5.42(1H, d, J=5.0), 5.66(1H, d, J=3.6), 7.27-7.38(5H, m), 8.02(1H, br.s), 9.50(1H, br.s)
5′−デオキシ−5−エチニル−N 4 −〔(3−ベンジルオキシプロポキシ)カルボニル〕シチジン
FAB-MS:(m/z)444〔M+H〕+,
1H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d1.31(3H, d, J=6.3), 1.90(2H, tt, J=6.3, 6.3), 3.53(2H, t, J=6.3), 3.69(1H, m), 3.90(1H, m), 4.09-4.19(3H, m), 4.35(1H, br.s), 4.47(2H, s), 5.06(1H, d, J=5.9), 5.42(1H, d, J=5.0), 5.66(1H, d, J=3.6), 7.27-7.38(5H, m), 8.02(1H, br.s), 9.50(1H, br.s)
実施例11
5′−デオキシ−5−エチニル−N 4 −〔(2−メチルチオエトキシ)カルボニル〕シチジン
FAB-MS:(m/z)370〔M+H〕+,
1H-NMR:(270MHz;CD3OD):d1.51(3H, d, J=6.3), 2.23(3H, s), 2.88(2H, t, J=6.9), 3.4(1H, m), 3.80(1H, m), 4.10-4.30(2H, m), 4.42(2H, m), 5.79(1H, Br.s), 8.22(1H, br.s)
5′−デオキシ−5−エチニル−N 4 −〔(2−メチルチオエトキシ)カルボニル〕シチジン
FAB-MS:(m/z)370〔M+H〕+,
1H-NMR:(270MHz;CD3OD):d1.51(3H, d, J=6.3), 2.23(3H, s), 2.88(2H, t, J=6.9), 3.4(1H, m), 3.80(1H, m), 4.10-4.30(2H, m), 4.42(2H, m), 5.79(1H, Br.s), 8.22(1H, br.s)
実施例12
5′−デオキシ−5−エチニル−N 4 −〔(2−エチルチオエトキシ)カルボニル〕シチジン
LC-MS:(m/z)383.7〔M+H〕+,
1H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d1.19(3H, t, J=6.6), 1.30(3H, d, J=6.3), 2.58(2H, q, J=6.6), 2.77(2H, t, J=6.9), 3.68(1H, m), 3.90(1H, m), 4.10-4.20(3H, m), 4.30(1H, br.s), 5.04(1H, d, J=5.9), 5.39(1H, d, J=5.0), 5.65(1H, d, J=3.6), 7.97(1H, s)
5′−デオキシ−5−エチニル−N 4 −〔(2−エチルチオエトキシ)カルボニル〕シチジン
LC-MS:(m/z)383.7〔M+H〕+,
1H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d1.19(3H, t, J=6.6), 1.30(3H, d, J=6.3), 2.58(2H, q, J=6.6), 2.77(2H, t, J=6.9), 3.68(1H, m), 3.90(1H, m), 4.10-4.20(3H, m), 4.30(1H, br.s), 5.04(1H, d, J=5.9), 5.39(1H, d, J=5.0), 5.65(1H, d, J=3.6), 7.97(1H, s)
実施例13
5′−デオキシ−5−エチニル−N 4 −〔(2−フェニルチオエトキシ)カルボニル〕シチジン
FAB-MS:(m/z)432〔M+H〕+,
1H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d1.30(3H, d, J=6.3), 3.27(2H, t, J=6.5), 3.70(1H, m), 3.90(1H, m), 4.10-4.54(4H, m), 5.05(1H, d, J=5.7), 5.41(1H, br.s), 5.66(1H, br.d, J=3.3), 7.18-7.41(5H, m), 7.91(0.5H, br.s), 8.15(0.5H, br.s), 9.50(1H, br.s)
5′−デオキシ−5−エチニル−N 4 −〔(2−フェニルチオエトキシ)カルボニル〕シチジン
FAB-MS:(m/z)432〔M+H〕+,
1H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d1.30(3H, d, J=6.3), 3.27(2H, t, J=6.5), 3.70(1H, m), 3.90(1H, m), 4.10-4.54(4H, m), 5.05(1H, d, J=5.7), 5.41(1H, br.s), 5.66(1H, br.d, J=3.3), 7.18-7.41(5H, m), 7.91(0.5H, br.s), 8.15(0.5H, br.s), 9.50(1H, br.s)
実施例14
5′−デオキシ−5−エチニル−N 4 −〔(3−メチルチオプロポキシ)カルボニル〕シチジン
FAB-MS:(m/z)384〔M+H〕+,
1H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d1.31(3H, d, J=6.3), 1.88(2H, m), 2.05(3H, s), 2.55(2H, m), 3.71(1H, m), 3.90(1H, m), 4.13(3H, m), 4.24(0.5H, br.s), 4.46(0.5H, br.s), 5.06(1H, br.s), 5.40(1H, br.s), 5.66(1H, br.s), 7.89(0.5H, br.s), 8.15(0.5H, br.s), 9.53(0.5H, br.s), 11.69(0.5H, br.s)
5′−デオキシ−5−エチニル−N 4 −〔(3−メチルチオプロポキシ)カルボニル〕シチジン
FAB-MS:(m/z)384〔M+H〕+,
1H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d1.31(3H, d, J=6.3), 1.88(2H, m), 2.05(3H, s), 2.55(2H, m), 3.71(1H, m), 3.90(1H, m), 4.13(3H, m), 4.24(0.5H, br.s), 4.46(0.5H, br.s), 5.06(1H, br.s), 5.40(1H, br.s), 5.66(1H, br.s), 7.89(0.5H, br.s), 8.15(0.5H, br.s), 9.53(0.5H, br.s), 11.69(0.5H, br.s)
実施例15
5′−デオキシ−5−エチニル−N 4 −〔(4−オキソペンチルオキシ)カルボニル〕シチジン
FAB-MS:(m/z)380〔M+H〕+,
1H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d1.31(3H, br.s), 1.79(2H, m), 2.10(3H, s), 2.51-2.57(2H, m), 3.70(1H, m), 3.88-4.16(4H, m), 4.23(0.5H, br.s), 4.47(0.5H, br.s), 5.04(1H, br.s), 5.40(1H, m), 5.67(1H, br.s), 7.89(0.5H, br.s), 8.15(0.5H, br.s), 9.48(0.5H, br.s), 11.68(0.5H, br.s)
5′−デオキシ−5−エチニル−N 4 −〔(4−オキソペンチルオキシ)カルボニル〕シチジン
FAB-MS:(m/z)380〔M+H〕+,
1H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d1.31(3H, br.s), 1.79(2H, m), 2.10(3H, s), 2.51-2.57(2H, m), 3.70(1H, m), 3.88-4.16(4H, m), 4.23(0.5H, br.s), 4.47(0.5H, br.s), 5.04(1H, br.s), 5.40(1H, m), 5.67(1H, br.s), 7.89(0.5H, br.s), 8.15(0.5H, br.s), 9.48(0.5H, br.s), 11.68(0.5H, br.s)
実施例16
5′−デオキシ−5−エチニル−N 4 −〔〔2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ〕カルボニル〕−シチジン
FAB-MS:(m/z)407〔M+H〕+,
1H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d1.31(3H, d, J=6.3), 1.92(2H, m), 2.20(2H, t, J=8.1), 3.42(4H, m), 3.70(1H, m), 3.91(1H, m), 4.09(1H, m), 4.16(2H, m), 4.34(1H, br.s), 5.07(1H, d, J=5.9), 5.42(1H, d, J=5.3), 5.66(1H, d, J=3.6), 8.01(1H, br.s)
5′−デオキシ−5−エチニル−N 4 −〔〔2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ〕カルボニル〕−シチジン
FAB-MS:(m/z)407〔M+H〕+,
1H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d1.31(3H, d, J=6.3), 1.92(2H, m), 2.20(2H, t, J=8.1), 3.42(4H, m), 3.70(1H, m), 3.91(1H, m), 4.09(1H, m), 4.16(2H, m), 4.34(1H, br.s), 5.07(1H, d, J=5.9), 5.42(1H, d, J=5.3), 5.66(1H, d, J=3.6), 8.01(1H, br.s)
実施例17
5′−デオキシ−5−エチニル−N 4 −〔(3−アセチルアミノプロポキシ)カルボニル〕シチジン
FAB-MS:(m/z)395〔M+H〕+,
1H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d1.31(3H, d, J=6.3), 1.74(2H, m), 1.80(3H, s), 3.11(2H, m), 3.69(1H, m), 3.90(1H, m), 4.08(2H, m), 4.10(1H, m), 4.36(1H, br.s), 5.05(1H, d, J=5.6), 5.40(1H, d, J=4.3), 5.66(1H, d, J=3.6), 7.88(1H, m), 8.15(1H, br.s), 9.45(1H, br.s)
5′−デオキシ−5−エチニル−N 4 −〔(3−アセチルアミノプロポキシ)カルボニル〕シチジン
FAB-MS:(m/z)395〔M+H〕+,
1H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d1.31(3H, d, J=6.3), 1.74(2H, m), 1.80(3H, s), 3.11(2H, m), 3.69(1H, m), 3.90(1H, m), 4.08(2H, m), 4.10(1H, m), 4.36(1H, br.s), 5.05(1H, d, J=5.6), 5.40(1H, d, J=4.3), 5.66(1H, d, J=3.6), 7.88(1H, m), 8.15(1H, br.s), 9.45(1H, br.s)
実施例18
5′−デオキシ−5−エチニル−N 4 −〔(3−n−プロピオニルアミノプロポキシ)−カルボニル〕シチジン
FAB-MS:(m/z)409〔M+H〕+,
1H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d0.99(3H, d, J=7.6), 1.30(3H, d, J=6.3), 1.74(2H, m), 2.06(2H, q, J=7.6), 3.12(2H, m), 3.70(1H, m), 3.90(1H, m), 4.07(2H, m), 4.11(1H, m), 4.34(1H, br.s), 5.05(1H, d, J=5.6), 5.40(1H, d, J=5.3), 5.66(1H, d, J=4.0), 7.80(1H, m), 8.00(1H, br.s)
5′−デオキシ−5−エチニル−N 4 −〔(3−n−プロピオニルアミノプロポキシ)−カルボニル〕シチジン
FAB-MS:(m/z)409〔M+H〕+,
1H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d0.99(3H, d, J=7.6), 1.30(3H, d, J=6.3), 1.74(2H, m), 2.06(2H, q, J=7.6), 3.12(2H, m), 3.70(1H, m), 3.90(1H, m), 4.07(2H, m), 4.11(1H, m), 4.34(1H, br.s), 5.05(1H, d, J=5.6), 5.40(1H, d, J=5.3), 5.66(1H, d, J=4.0), 7.80(1H, m), 8.00(1H, br.s)
実施例19
5′−デオキシ−5−エチニル−N 4 −〔(3−ベンゾイルアミノプロポキシ)カルボニル〕シチジン
FAB-MS:(m/z)457〔M+H〕+,
1H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d1.31(3H, d, J=6.3), 1.89(2H, m), 3.36(2H, s), 3.69(1H, m), 3.91(1H, m), 4.12(1H, m), 4.14(2H, m), 4.34(1H, br.s), 5.06(1H, d, J=5.9), 5.41(1H, d, J=5.0), 5.66(1H, d, J=4.0), 7.48(3H, m), 7.84(2H, d, J=6.6), 8.00(1H, br.s), 8.52(1H, t, J=5.6), 9.45(1H, br.s)
5′−デオキシ−5−エチニル−N 4 −〔(3−ベンゾイルアミノプロポキシ)カルボニル〕シチジン
FAB-MS:(m/z)457〔M+H〕+,
1H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d1.31(3H, d, J=6.3), 1.89(2H, m), 3.36(2H, s), 3.69(1H, m), 3.91(1H, m), 4.12(1H, m), 4.14(2H, m), 4.34(1H, br.s), 5.06(1H, d, J=5.9), 5.41(1H, d, J=5.0), 5.66(1H, d, J=4.0), 7.48(3H, m), 7.84(2H, d, J=6.6), 8.00(1H, br.s), 8.52(1H, t, J=5.6), 9.45(1H, br.s)
実施例20
5′−デオキシ−5−エチニル−N 4 −〔〔2−(モルホリノ−4−イル)エトキシ〕カルボニル〕シチジン
FAB-MS:(m/z)409〔M+H〕+,
1H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d1.31(3H, d, J=6.3), 2.43(4H, t, J=4.6), 2.58(2H, t, J=5.8), 3.57(4H, t, J=4.6), 3.69(1H, m), 3.91(1H, m), 4.14-4.21(3H, m), 4.35(1H, s), 5.06(1H, br.s), 5.41(1H, br.s), 5.66(1H, d, J=4.0), 8.01(1H, s)
5′−デオキシ−5−エチニル−N 4 −〔〔2−(モルホリノ−4−イル)エトキシ〕カルボニル〕シチジン
FAB-MS:(m/z)409〔M+H〕+,
1H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d1.31(3H, d, J=6.3), 2.43(4H, t, J=4.6), 2.58(2H, t, J=5.8), 3.57(4H, t, J=4.6), 3.69(1H, m), 3.91(1H, m), 4.14-4.21(3H, m), 4.35(1H, s), 5.06(1H, br.s), 5.41(1H, br.s), 5.66(1H, d, J=4.0), 8.01(1H, s)
実施例21
5′−デオキシ−5−エチニル−N 4 −〔(ピリジン−3−イルメトキシ)カルボニル〕シチジン
FAB-MS:(m/z)387〔M+H〕+,
1H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d1.30(3H, d, J=6.3), 3.68(1H, m), 3.88(1H, m), 4.11(1H, m), 4.29(1H, s), 5.04(1H, d, J=5.6), 5.16(2H, s), 5.39(1H, d, J=5.0), 5.66(1H, d, J=4.0), 7.42(1H, dd, J=3.3, 7.6), 7.86(1H, d, J=7.6), 7.96(1H, br.s), 8.55(1H, d, J=3.3), 8.64(1H, s)
5′−デオキシ−5−エチニル−N 4 −〔(ピリジン−3−イルメトキシ)カルボニル〕シチジン
FAB-MS:(m/z)387〔M+H〕+,
1H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d1.30(3H, d, J=6.3), 3.68(1H, m), 3.88(1H, m), 4.11(1H, m), 4.29(1H, s), 5.04(1H, d, J=5.6), 5.16(2H, s), 5.39(1H, d, J=5.0), 5.66(1H, d, J=4.0), 7.42(1H, dd, J=3.3, 7.6), 7.86(1H, d, J=7.6), 7.96(1H, br.s), 8.55(1H, d, J=3.3), 8.64(1H, s)
実施例22
5′−デオキシ−5−ヨード−N 4 −〔(2,2−ジメチル−3−メトキシプロポキシ)−カルボニル〕シチジン
FAB-MS:(m/z)498〔M+H〕+, 520〔M+Na〕+
1H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d0.90(6H, s), 1.29(3H, d, J=5.9), 3.12(2H, s), 3.26(3H, s), 3.66-3.72(1H, m), 3.88-3.90(3H, m), 4.16-4.21(1H, m), 5.08(1H, d, J=5.6), 5.38(1H, d, J=5.3), 5.61(1H, d, J=4.6), 7.99(0.8H, br.s), 8.17(0.2H, br.s), 9.46(0.2H, br.s), 11.76(0.8H, br.s)
5′−デオキシ−5−ヨード−N 4 −〔(2,2−ジメチル−3−メトキシプロポキシ)−カルボニル〕シチジン
FAB-MS:(m/z)498〔M+H〕+, 520〔M+Na〕+
1H-NMR:(270MHz;DMSO-d6):d0.90(6H, s), 1.29(3H, d, J=5.9), 3.12(2H, s), 3.26(3H, s), 3.66-3.72(1H, m), 3.88-3.90(3H, m), 4.16-4.21(1H, m), 5.08(1H, d, J=5.6), 5.38(1H, d, J=5.3), 5.61(1H, d, J=4.6), 7.99(0.8H, br.s), 8.17(0.2H, br.s), 9.46(0.2H, br.s), 11.76(0.8H, br.s)
実施例23
5′−デオキシ−N 4 −〔(2,2−ジメチル−3−メトキシプロポキシ)−カルボニル〕−5−ビニルシチジン
FAB-MS:(m/z)398〔M+H〕+, 420〔M+Na〕+
1H-NMR:(400MHz;DMSO-d6):d0.90(6H, s), 1.32(3H, d, J=5.9), 3.13(2H, s), 3.25(3H, s), 3.7-3.8(1H, m), 3.87(2H, s), 3.87-3.92(1H, m), 4.22(1H, m), 5.09(1H, d, J=4.4), 5.20-5.23(1H, m), 5.41(1H, d, J=4.4), 5.69(1H, d, J=4.4), 5.85-5.90(1H, m), 6.59(1H, dd, J=11, 17.6), 7.79(1H, br.s), 7.95(1H, br.s)
5′−デオキシ−N 4 −〔(2,2−ジメチル−3−メトキシプロポキシ)−カルボニル〕−5−ビニルシチジン
FAB-MS:(m/z)398〔M+H〕+, 420〔M+Na〕+
1H-NMR:(400MHz;DMSO-d6):d0.90(6H, s), 1.32(3H, d, J=5.9), 3.13(2H, s), 3.25(3H, s), 3.7-3.8(1H, m), 3.87(2H, s), 3.87-3.92(1H, m), 4.22(1H, m), 5.09(1H, d, J=4.4), 5.20-5.23(1H, m), 5.41(1H, d, J=4.4), 5.69(1H, d, J=4.4), 5.85-5.90(1H, m), 6.59(1H, dd, J=11, 17.6), 7.79(1H, br.s), 7.95(1H, br.s)
以下の実施例は、本発明によって供給される化合物を含む医薬調合を説明する。
実施例A
以下の内容物をそれぞれ含む、かみ合い式ゼラチンカプセルは、それ自体公知の方法で製造される。
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)−カルボニル〕シチジン 40 mg
ラクトース 70 mg
コーンスターチ 25 mg
ステアリン酸マグネシウム 1 mg
クロスポビドン 4 mg
140 mg
実施例A
以下の内容物をそれぞれ含む、かみ合い式ゼラチンカプセルは、それ自体公知の方法で製造される。
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)−カルボニル〕シチジン 40 mg
ラクトース 70 mg
コーンスターチ 25 mg
ステアリン酸マグネシウム 1 mg
クロスポビドン 4 mg
140 mg
実施例B
以下の内容物をそれぞれ含む、かみ合い式ゼラチンカプセルは、それ自体公知の方法で製造される。
5′−デオキシ−5−フルオロ−N4−(n−ペンチルオキシカルボニル)−シチジン 100 mg
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)−カルボニル〕シチジン 10 mg
ラクトース 70 mg
コーンスターチ 25 mg
ステアリン酸マグネシウム 1 mg
クロスポビドン 4 mg
210 mg
以下の内容物をそれぞれ含む、かみ合い式ゼラチンカプセルは、それ自体公知の方法で製造される。
5′−デオキシ−5−フルオロ−N4−(n−ペンチルオキシカルボニル)−シチジン 100 mg
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)−カルボニル〕シチジン 10 mg
ラクトース 70 mg
コーンスターチ 25 mg
ステアリン酸マグネシウム 1 mg
クロスポビドン 4 mg
210 mg
実施例C
以下の内容物をそれぞれ含む錠剤は、それ自体公知の方法で製造される。
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)−カルボニル〕シチジン 40 mg
ラクトース 70 mg
ステアリン酸マグネシウム 3 mg
クロスポビドン 7 mg
ポビドン 10 mg
130 mg
必要であれば、錠剤はヒドロキシルプロピルメチルセルロース、タルクおよび着色剤でフィルム−被覆することができる。
以下の内容物をそれぞれ含む錠剤は、それ自体公知の方法で製造される。
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)−カルボニル〕シチジン 40 mg
ラクトース 70 mg
ステアリン酸マグネシウム 3 mg
クロスポビドン 7 mg
ポビドン 10 mg
130 mg
必要であれば、錠剤はヒドロキシルプロピルメチルセルロース、タルクおよび着色剤でフィルム−被覆することができる。
実施例D
以下の内容物をそれぞれ含む錠剤は、それ自体公知の方法で製造される。
5′−デオキシ−5−フルオロ−N4−(n−ペンチルオキシカルボニル)−シチジン 300 mg
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)−カルボニル〕シチジン 20 mg
ラクトース 70 mg
ステアリン酸マグネシウム 3 mg
クロスポビドン 7 mg
ポビドン 10 mg
186 mg
必要であれば、錠剤はヒドロキシルプロピルメチルセルロース、タルクおよび着色剤でフィルム−被覆することができる。
以下の内容物をそれぞれ含む錠剤は、それ自体公知の方法で製造される。
5′−デオキシ−5−フルオロ−N4−(n−ペンチルオキシカルボニル)−シチジン 300 mg
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)−カルボニル〕シチジン 20 mg
ラクトース 70 mg
ステアリン酸マグネシウム 3 mg
クロスポビドン 7 mg
ポビドン 10 mg
186 mg
必要であれば、錠剤はヒドロキシルプロピルメチルセルロース、タルクおよび着色剤でフィルム−被覆することができる。
Claims (14)
- 有効成分として、一般式(I)
〔式中、R1は、それぞれ独立して、水素または生理的な条件下で容易に加水分解されうる基であり;R2は、−(CH2)n−シクロアルキル(ここで、シクロアルキルは3〜5個の炭素原子からなり、nは、0〜4の整数である)、ヘテロアリール−(低級アルキル)、(低級アルコキシ)−(低級アルキル)、アリールオキシ−(低級アルキル)、アラルキルオキシ−(低級アルキル)、(低級アルキルチオ)−(低級アルキル)、アリールチオ−(低級アルキル)、アラルキルチオ−(低級アルキル)、オキソ−(低級アルキル)、アシルアミノ−(低級アルキル)、環状アミノ−(低級アルキル)、(2−オキソ環状アミノ)−(低級アルキル)であり、ここで、アルキレン鎖は、1または2の低級アルキル基でさらに置換されていてもよく、そして、R3は、ヨード、ビニルまたはエチニル基(これらの基は、ハロゲン原子(1もしくは2以上の)、C1-4アルキル、シクロアルキル、アラルキル、または1以上のヘテロ原子を有していてもよい芳香環によって、置換されていてもよい)である〕で示される化合物を含む医薬組成物。 - R3が、エチニルである、請求項1記載の医薬組成物。
- R3が、ビニルである、請求項1記載の医薬組成物。
- R3が、ヨードである、請求項1記載の医薬組成物。
- R2が、(低級アルコキシ)−(低級アルキル)である、請求項1〜4いずれか1項記載の医薬組成物。
- 化合物が、5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(2−メトキシエトキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(3−エトキシプロポキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔〔2−エチル−2−(メトキシメチル)ブトキシ〕カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(3−ベンジルオキシプロポキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−(シクロブトキシカルボニル)シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(シクロプロピルメトキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(シクロブチルメトキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(シクロペンチルメトキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(2−メチルチオエトキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(2−エチルチオエトキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(2−フェニルチオエトキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(2−メチルチオプロポキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(4−オキソペンチルオキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔〔2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ〕カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔〔3−(アセチルアミノ)プロポキシ〕カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔〔3−(n−プロピオニルアミノ)−プロポキシ〕−カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(2−モルホリノエトキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(ピリジン−3−イルメトキシ)カルボニル〕シチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−エチニル−N4−〔(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)カルボニル〕シチジン
から選択される、請求項2記載の医薬組成物。 - 化合物が、5′−デオキシ−N4−〔(2−メトキシエトキシ)カルボニル〕−5−ビニルシチジン、
5′−デオキシ−N4−〔(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)カルボニル〕−5−ビニルシチジン、
5′−デオキシ−N4−〔(3−エトキシプロポキシ)カルボニル〕−5−ビニルシチジン、
5′−デオキシ−N4−〔(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)カルボニル〕−5−ビニルシチジン、
5′−デオキシ−N4−〔〔2−エチル−2−(メトキシメチル)ブトキシ〕カルボニル〕−5−ビニルシチジン、
N4−〔(3−ベンジルオキシプロポキシ)カルボニル〕−5′−デオキシ−5−ビニルシチジン、
N4−(シクロブトキシカルボニル)−5′−デオキシ−5−ビニルシチジン、
N4−〔(シクロプロピルメトキシ)カルボニル〕−5′−デオキシ−5−ビニルシチジン、
N4−〔(シクロブチルメトキシ)カルボニル〕−5′−デオキシ−5−ビニルシチジン、
N4−〔(シクロペンチルメトキシ)カルボニル〕−5′−デオキシ−5−ビニルシチジン
5′−デオキシ−N4−〔(2−メチルチオエトキシ)カルボニル〕−5−ビニルシチジン、
5′−デオキシ−N4−〔(2−エチルチオエトキシ)カルボニル〕−5−ビニルシチジン、
5′−デオキシ−N4−〔(2−フェニルチオエトキシ)カルボニル〕−5−ビニルシチジン、
5′−デオキシ−N4−〔(2−メチルチオプロポキシ)カルボニル〕−5−ビニルシチジン、
5′−デオキシ−N4−〔(4−オキソペンチルオキシ)カルボニル〕−5−ビニルシチジン、
5′−デオキシ−N4−〔〔2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ〕カルボニル〕−5−ビニルシチジン、
N4−〔〔3−(アセチルアミノ)プロポキシ〕カルボニル〕−5′−デオキシ−5−ビニルシチジン、
5′−デオキシ−N4−〔〔3−(n−プロピオニルアミノ)プロポキシ〕−5−ビニルシチジン、
5′−デオキシ−N4−〔(2−モルホリノエトキシ)カルボニル〕−5−ビニルシチジン、
5′−デオキシ−N4−〔(ピリジン−3−イルメトキシ)カルボニル〕−5−ビニルシチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−N4−〔(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)カルボニル〕−5−ビニルシチジン
から選択される、請求項3記載の医薬組成物。 - 化合物が、5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(2−メトキシエトキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−N4−〔(3−エトキシプロポキシ)カルボニル〕−5−ヨードシチジン、
5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−N4−〔〔2−エチル−2−(メトキシメチル)ブトキシ〕カルボニル〕−5−ヨードシチジン
5′−デオキシ−N4−〔(3−ベンジルオキシプロポキシ)カルボニル〕−5−ヨードシチジン、
5′−デオキシ−N4−(シクロブトキシカルボニル)−5−ヨードシチジン、
5′−デオキシ−N4−〔(シクロプロピルメトキシ)カルボニル〕−5−ヨードシチジン、
5′−デオキシ−N4−〔(シクロブチルメトキシ)カルボニル〕−5−ヨードシチジン、
5′−デオキシ−N4−〔(シクロペンチルメトキシ)カルボニル〕−5−ヨードシチジン、
5′−デオキシ−N4−〔(2−メチルチオエトキシ)カルボニル〕−5−ヨードシチジン、
5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(2−エチルチオエトキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−N4−〔(2−フェニルチオエトキシ)カルボニル〕−5−ヨードシチジン、
5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(2−メチルチオプロポキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(4−オキソペンチルオキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔〔2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ〕カルボニル〕シチジン、
N4−〔〔3−(アセチルアミノ)プロポキシ〕カルボニル〕−5′−デオキシ−5−ヨードシチジン、
5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔〔3−(n−プロピオニルアミノ)プロポキシ〕カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(2−モルホリノエトキシ)カルボニル〕シチジン、
5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(ピリジン−3−イルメトキシ)カルボニル〕シチジン、
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−ヨード−N4−〔(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)カルボニル〕シチジン
から選択される、請求項4記載の医薬組成物。 - 医学的治療における使用のための、請求項1〜8いずれか1項記載の医薬組成物。
- 結腸直腸癌、乳癌、胃癌、肺癌、子宮癌または膀胱癌の処置における使用のための、請求項1〜8いずれか1項記載の医薬組成物。
- 請求項1〜8いずれか1項記載の化合物、および5−フルオロウラシルまたは、
5−フルオロ−1−(2−テトラヒドロフリル)ウラシル、
1−(n−ヘキシルオキシカルボニル)−5−フルオロウラシル、
5′−デオキシ−5−フルオロウリジン、
5′−デオキシ−5−フルオロ−N4−(n−プロポキシカルボニル)シチジン、
N4−(n−ブトキシカルボニル)−5′−デオキシ−5−フルオロシチジン、
5′−デオキシ−5−フルオロ−N4−(n−ペンチルオキシカルボニル)シチジン、
5′−デオキシ−5−フルオロ−N4−(イソペンチルオキシカルボニル)シチジン、
5′−デオキシ−5−フルオロ−N4−(n−ヘキシルオキシカルボニル)シチジン、
5′−デオキシ−N4−〔(2−エチルブチル)オキシカルボニル〕−5−フルオロシチジン、
5′−デオキシ−5−フルオロ−N4−〔(2−フェニルエトキシ)カルボニル〕シチジン、
N4−〔(シクロヘキシルメトキシ)カルボニル〕−5′−デオキシ−5−フルオロシチジン、
5′−デオキシ−5−フルオロ−N4−(ネオペンチルオキシカルボニル)シチジン、
5′−デオキシ−N4−〔(3,3−ジメチルブトキシ)カルボニル〕−5−フルオロシチジン、
5′−デオキシ−5−フルオロ−N4−(3,5−ジメチルベンゾイル)シチジン、
5′−デオキシ−5−フルオロ−N4−(3,5−ジクロロベンゾイル)シチジン、および
2′,3′−ジ−O−アセチル−5′−デオキシ−5−フルオロ−N4−(n−ペンチルオキシカルボニル)シチジンから選択される誘導体を含む医薬組成物。 - 結腸直腸癌、乳癌、胃癌、肺癌、子宮癌または膀胱癌の処置における使用のための、請求項11記載の医薬組成物。
- 結腸直腸癌、乳癌、胃癌、肺癌、子宮癌または膀胱癌の処置のための医薬の製造における、請求項1〜8いずれか1項記載の化合物の使用。
- 有効成分として、請求項1〜8いずれか1項記載の化合物を含む投与単位形態での医薬組成物、および、有効成分として5−フルオロウラシルまたは請求項11記載の誘導体を含む、投与単位形態の、さらなる医薬組成物を含むキット。
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