JPH0859688A

JPH0859688A - ５’−チオノエステル置換トリフルオロチミジン誘導体およびそれを有効成分とする制癌剤

Info

Publication number: JPH0859688A
Application number: JP20084194A
Authority: JP
Inventors: Nobuyuki Fukazawa; 信幸深澤; Daiki Ishibashi; 石橋　　大樹; Hironori Komatsu; 小松　　弘典; Kengo Ootsuka; 健悟大塚; Daiji Iwata; 大二岩田; Hajime Edatsugu; 一枝次; Kimiko Takezawa; 紀美子竹澤
Original assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Priority date: 1994-08-25
Filing date: 1994-08-25
Publication date: 1996-03-05

Abstract

(57)【要約】【目的】高い制癌効果を有する新規な化合物の提供。【構成】一般式（１）で表される５’−チオノエステ
ル置換トリフルオロチミジン誘導体、およびそれを有効
成分とする制癌剤。【効果】本発明の化合物を含有する制癌剤は、活性本
体であるトリフルオロチミジンの血中での動態が改善さ
れ、故に抗腫瘍効果の増大が認められる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、制癌作用を有し、制癌
剤として有用なトリフルオロチミジン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】トリフルオロチミジン（以下「Ｆ３Ｔｈ
ｄ」という）は、１９６２年ハイデルバーガーらによっ
て初めて合成された核酸代謝拮抗剤であり（ジャーナル
オブザアメリカンケミカルソサイアティ８４
巻、３５９７頁、１９６２年）、以来、その薬理学的性
質が研究されてきた。これらの研究の結果、該化合物は
ＤＮＡの合成阻害をし、抗癌剤としてよりも抗ウイルス
剤として、例えばヘルペスやワクシニア感染症に有効で
あることが知られている。抗腫瘍活性については、該化
合物はＬ１２１０ｌｅｕｋｅｍｉａやａｄｅｎｏｃａｒ
ｃｉｎｏｍａ−７５５などの実験腫瘍に対して優れた抗
腫瘍効果を示すと報告されている（キャンサーリサー
チ，２４巻，１９７９頁，１９６４年）。しかしながら
臨床においては、経口吸収性が悪く、生体内での持続性
が無いことから、必ずしも実験腫瘍で得られたような抗
腫瘍効果を示さない上、骨髄抑制などの副作用も強いな
どの問題点を有している。これらの問題点を解決すべ
く、抗腫瘍活性を向上させ、副作用を低減させる新規な
Ｆ３Ｔｈｄ誘導体の開発が望まれていた。

【０００３】抗腫瘍活性を有するＦ３Ｔｈｄ誘導体とし
ては、特開昭５８−１５２８９８、特開昭５９−３６６
９６、特開昭６０−５６９９６、特開昭６２−１８７４
８２、ケミカルファーマスーティカルブリテン、３
７巻、２２８７頁、１９８９年などがあげられる。しか
しながら、これらはいずれもまだ前述の要望を十分に満
足させるものではない。特に、これまで知られているこ
れら誘導体は、生体内においてすみやかに抱合などの代
謝・排泄を受け、活性本体であるＦ３Ｔｈｄの持続的な
発現がなされず、臨床的に有用な化合物は全く得られて
いないのが現状である。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、Ｆ３
Ｔｈｄおよび今まで知られている誘導体に比べて経口吸
収し易く、抱合等の代謝・排泄を受け難く、よって薬物
および活性本体の血中での動態が改善され、故に抗腫瘍
活性が大幅に向上し、さらに副作用の低減がなされた、
臨床上有用なＦ３Ｔｈｄ誘導体である新規な制癌剤を提
供することである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、Ｆ３Ｔｈ
ｄおよびその既知誘導体に比べて、経口吸収しやすく、
抱合等の代謝・排泄を受け難く、さらには副作用の少な
い化合物を開発するため、Ｆ３Ｔｈｄそのものの抗腫瘍
効果を活かしつつ、その血中動態を改善することに着眼
した。すなわち、Ｆ３Ｔｈｄを生体内で可逆的に遊離す
るような誘導体、いわゆるプロドラッグ化により本課題
を解決すべく、主にＦ３Ｔｈｄのデオキシリボースの
３’位および５’位に各種置換基の導入を検討した。そ
の結果、驚くべきことにＦ３Ｔｈｄの５’位にチオノエ
ステル基を導入した誘導体、特に５’位置換チオベンゾ
イル基かつ３’位プロパルギル基で置換した一連の新規
化合物群が、経口吸収性および既知誘導体の効果をはる
かに凌駕することを見いだした（特願平５−２３６４４
６）。これは、チオノエステル基およびプロパルギル基
が、特徴的に酵素により徐々に脱離し、活性本体である
Ｆ３Ｔｈｄを経時的に放出し、抱合等の代謝・排泄によ
る不活性化を受け難いと考えられる。また、その化合物
群は、Ｆ３Ｔｈｄを徐々に遊離することから、消化管障
害などの副作用も大幅に低減され、かつ高い制癌効果を
有する事を見いだした。我々は本発見に基き、５’−チ
オノエステル置換トリフルオロチミジン誘導体において
さらに活性の向上すなわち、抱合等の代謝排泄を阻害
し、生体内におけるトリフルオロチミジンの持続的な遊
離を目指し鋭意検討した。その結果、３’位水酸基をプ
ロパルギル基以外の一般式（１）で表される化合物群に
変換したところ、生体内で化学的、酵素的に徐々に分解
して目的通り、持続的なトリフルオロチミジンの遊離を
行い、かつ大幅な制癌活性向上作用を有ることを見いだ
し、本発明を完成した。すなわち本発明は、一般式
（１）

【０００６】

【化２】（式中、Ｒ₁は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄のア
ルキル基またはＣ₁〜Ｃ₄のアルコキシ基を示し、Ｒ₂は
−Ｃ（＝Ｘ）Ｒ₃，−ＳＯ₂ＣＨ₃またはアミノ酸残基を
示す。ここで、Ｘは酸素原子またはイオウ原子であり、
Ｒ₃はＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基、フェニル基、Ｃ₁〜Ｃ₄ア
ルキル、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシで置換されたフ
ェニル基または複素芳香環を示す。）で表される５’−
チオノエステル置換トリフルオロチミジン誘導体または
生物学的に許容されるその塩、および該化合物を有効成
分として含有する制癌剤である。

【０００７】ここで、本発明を更に以下に詳しく説明す
る。一般式（１）において、ハロゲン原子とは、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、Ｃ
₁〜Ｃ₄アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブ
チル基等の直鎖または分枝状アルキル基を表す。Ｃ₁〜
Ｃ₄アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シまたはブトキシ基を表し、アミノ酸残基とはグリシ
ン、アラニン、バリン、ロイシン、セリン、プロリン、
アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニンまたはトリ
プトファン等の天然型アミノ酸を表すが、この際各官能
基は通常の保護基（アミノ基に対してはｔブトキシカル
ボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等、カルボキシ
ル基に対しては、メチルエステル、エチルエステル、ｔ
ブチルエステル等）で保護された構造も含むものとす
る。さらに、このアミノ酸残基が３’位に結合する場合
は、アミノ酸残基のカルボキシル基とＦ３Ｔｈｄの３’
水酸基が脱水縮合したエステル結合で結合するものとす
る。また、複素芳香環とはピリジル、フリル、チエニ
ル、イミダゾリルまたはインドリル等の含窒素、酸素ま
たはイオウ複素環を表す。

【０００８】これら、トリフルオロチミジンの誘導体と
しては、具体的に以下の化合物が例示される。すなわ
ち、５’−Ｏ−チオベンゾイル−３’−Ｏ−アセチル−α、
α、α−トリフルオロチミジン５’−Ｏ−チオベンゾイル−３’−Ｏ−プロパノイル−
α、α、α−トリフルオロチミジン５’−Ｏ−チオベンゾイル−３’−Ｏ−ピバロイル−
α、α、α−トリフルオロチミジン５’−Ｏ−チオベンゾイル−３’−Ｏ−チオノアセチル
−α、α、α−トリフルオロチミジン５’−Ｏ−チオベンゾイル−３’−Ｏ−ベンゾイル−
α、α、α−トリフルオロチミジン５’−Ｏ−チオベンゾイル−３’−Ｏ−トルオイル−
α、α、α−トリフルオロチミジン５’−Ｏ−チオベンゾイル−３’−Ｏ−（４−エチルベ
ンゾイル）−α、α、α−トリフルオロチミジン５’−Ｏ−チオベンゾイル−３’−Ｏ−（４−クロロベ
ンゾイル）−α、α、α−トリフルオロチミジン５’−Ｏ−チオベンゾイル−３’−Ｏ−（４−フルオロ
ベンゾイル）−α、α、α−トリフルオロチミジン５’−Ｏ−チオベンゾイル−３’−Ｏ−（３−ブロモベ
ンゾイル）−α、α、α−トリフルオロチミジン５’−Ｏ−チオベンゾイル−３’−Ｏ−（２、４−ジク
ロロベンゾイル）−α、α、α−トリフルオロチミジン５’−Ｏ−チオベンゾイル−３’−Ｏ−（４−メトキシ
ベンゾイル）−α、α、α−トリフルオロチミジン５’−Ｏ−チオベンゾイル−３’−Ｏ−（４−エトキシ
ベンゾイル）−α、α、α−トリフルオロチミジン５’−Ｏ−チオベンゾイル−３’−Ｏ−（２−ブトキシ
ベンゾイル）−α、α、α−トリフルオロチミジン５’−Ｏ−チオベンゾイル−３’−Ｏ−チオベンゾイル
−α、α、α−トリフルオロチミジン５’−Ｏ−チオベンゾイル−３’−Ｏ−チオトルオイル
−α、α、α−トリフルオロチミジン５’−Ｏ−チオベンゾイル−３’−Ｏ−（４−エチルチ
オベンゾイル）−α、α、α−トリフルオロチミジン５’−Ｏ−チオベンゾイル−３’−Ｏ−（４−クロロチ
オベンゾイル）−α、α、α−トリフルオロチミジン５’−Ｏ−チオベンゾイル−３’−Ｏ−（４−フルオロ
チオベンゾイル）−α、α、α−トリフルオロチミジン５’−Ｏ−チオベンゾイル−３’−Ｏ−（３−ブロモチ
オベンゾイル）−α、α、α−トリフルオロチミジン５’−Ｏ−チオベンゾイル−３’−Ｏ−（２、４−ジク
ロロチオベンゾイル）−α、α、α−トリフルオロチミ
ジン５’−Ｏ−チオベンゾイル−３’−Ｏ−（４−メトキシ
チオベンゾイル）−α、α、α−トリフルオロチミジン５’−Ｏ−チオベンゾイル−３’−Ｏ−（４−エトキシ
チオベンゾイル）−α、α、α−トリフルオロチミジン５’−Ｏ−チオベンゾイル−３’−Ｏ−（２−ブトキシ
チオベンゾイル）−α、α、α−トリフルオロチミジン

【０００９】５’−Ｏ−チオベンゾイル−３’−Ｏ−メ
タンスルフォニル−α、α、α−トリフルオロチミジン５’−Ｏ−チオベンゾイル−３’−Ｏ−（２−チオフェ
ンカルボニル）−α、α、α−トリフルオロチミジン５’−Ｏ−チオベンゾイル−３’−Ｏ−（２−フランカ
ルボニル）−α、α、α−トリフルオロチミジン５’−Ｏ−チオベンゾイル−３’−Ｏ−ニコチノイル−
α、α、α−トリフルオロチミジン５’−Ｏ−チオベンゾイル−３’−Ｏ−（２−イミダゾ
カルボニル）−α、α、α−トリフルオロチミジン５’−Ｏ−チオベンゾイル−３’−Ｏ−（３−インドリ
ルカルボニル）−α、α、α−トリフルオロチミジン５’−Ｏ−チオベンゾイル−３’−Ｏ−グリシル−α、
α、α−トリフルオロチミジン５’−Ｏ−チオベンゾイル−３’−Ｏ−（Ｌ−アラニ
ル）−α、α、α−トリフルオロチミジン５’−Ｏ−チオベンゾイル−３’−Ｏ−（Ｌ−Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−アラニル）−α、α、α−トリ
フルオロチミジン５’−Ｏ−チオベンゾイル−３’−Ｏ−（Ｌ−バリル）
−α、α、α−トリフルオロチミジン５’−Ｏ−チオベンゾイル−３’−Ｏ−｛Ｌ−Ｎ−（ｔ
−ブチルオキシカルボニル）バリル｝−α、α、α−ト
リフルオロチミジン５’−Ｏ−チオベンゾイル−３’−Ｏ−｛Ｌ−α−ｔ−
ブチル−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−β−ア
スパラギル｝−α、α、α−トリフルオロチミジン５’−Ｏ−チオベンゾイル−３’−Ｏ−（Ｌ−α−グル
タミル）−α、α、α−トリフルオロチミジン５’−Ｏ−チオベンゾイル−３’−Ｏ−（Ｌ−プロリ
ル）−α、α、α−トリフルオロチミジンさらには、上記化合物群において５’位のＯ−チオベン
ゾイル基の代わりに、４−フルオロ−チオベンゾイル４−クロロ−チオベンゾイル４−ブロモ−チオベンゾイル４−ヨ−ド−チオベンゾイル２，４−ジクロロチオベンゾイル４−エチル−チオベンゾイル４−ブチル−チオベンゾイル２，４−ジメチル−チオベンゾイル４−メトキシ−チオベンゾイル２，３−ジメトキシ−チオベンゾイル４−プロポキシ−チオベンゾイル４−ブトキシ−チオベンゾイル等の置換基を有する化合物群も本発明化合物に該当す
る。本発明の化合物の大部分は、後に参考例として示し
た一般式（２）

【００１０】

【化３】（式中Ｒ₁は前記と同じ）の５’−チオノエステル置換
トリフルオロチミジン誘導体を原料として製造できる。
すなわち、１つは一般式（２）で表される化合物と一般
式（３）で表される

【００１１】

【化４】Ｒ₂−Ｃｌ（３）（式中、Ｒ₂は前記と同じ）酸クロライドとを反応させ
ることにより得られる。この酸クロライドは相当する一
般式（４）で表されるカルボン酸、チオカルボン酸また
はスルホン酸に塩化チオニル等を作用させることにより
容易に得られる。この反応に用いられる溶媒としては、
反応に影響しない限り限定されないが、具体的にはエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ジ
メチルホルムアミド、ピリジンまたは塩化メチレン等の
非プロトン性溶媒を用いることが出来る。この際、塩基
としてピリジンやトリエチルアミン等の有機塩基を共存
させても良い。反応温度は通常氷冷下〜使用溶媒の沸点
範囲であるが、好ましくは氷冷〜室温であり、反応時間
も通常１時間〜２４時間である。次に、二つめの方法と
して一般式（２）で表される化合物と一般式（４）で表
される

【００１２】

【化５】Ｒ₂−ＯＨ（４）（式中、Ｒ₂は前記と同じ）表される化合物を脱水縮合
反応に付すことによって得られる。この際縮合剤として
はジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）やカルボ
ニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等が用いられ、溶媒とし
てはエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トル
エン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、クロロホル
ムまたは塩化メチレン等の非プロトン性溶媒を用いるこ
とが出来る。この際Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジンや
トリエチルアミン等の有機塩基を共存させても良い。反
応温度は通常氷冷下〜使用溶媒の沸点範囲であるが、好
ましくは氷冷〜室温であり、反応時間も通常１時間〜２
４時間である。さらに第３の方法として、Ｒ₂が−Ｃ
（＝Ｓ）Ｒ₃の場合は一般式（５）で表される化合物と
一般式（２）で表される化合物とを塩基存在下、反応さ
せることにより得られる。

【００１３】

【化６】Ｒ₃Ｃ（＝Ｓ）ＳＣＨ₂ＣＯＯＨ（５）（式中、Ｒ₃は前記に同じ）この反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を与え
ない限り限定されないが、具体的にはジクロロメタン、
クロロホルム、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベン
ゼン、トルエン、ジメオキシエタン、ジメチルホルムア
ミドなどの非プロトン性溶媒を用いることが出来る。こ
のうち、テトラヒドロフランを用いるのが好ましい。用
いられる塩基としては、有機塩基として、トリエチルア
ミン、ピリジン、ピコリン、イミダゾールなど、無機塩
基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸
化ナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム
等があげられ、必要に応じて組み合わせて使用できる。
これらの塩基の内、水素化ナトリウムとイミダゾールの
組み合わせを用いるのが最も好ましい。反応温度は、通
常氷冷下〜用いる溶媒の沸点範囲であるが、好ましくは
氷冷下〜室温である。反応時間は通常０．５〜７２時間
である。

【００１４】尚、原料物質たる一般式（５）の化合物は
大部分公知の化合物である。これらは、既知の方法、例
えば、Ｋ．Ａ．Ｊｅｎｓｅｎ，Ｃ．Ｐｅｄｅｒｓｅｎ、
ＡｃｔａＣｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．１５１０８７
（１９６１）等に開示されている方法で製造することが
出来る。

【００１５】本発明化合物を腫瘍の進行防止および治療
剤として使用する場合、その投与量、剤形は化合物の物
性、投与対象の症状等により当然異なるが、経口的に投
与する場合、成人１日当り５０〜１０００ｍｇを１回ま
たは数回に分割し、錠剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、カプ
セル剤等として、また非経口的に投与する場合、５０〜
１０００ｍｇを１回または数回に分割し、例えば座剤と
して投与できる。剤とするには本発明化合物の有効量
と医薬的に許容できる担体との組成物とすればよい。例
えば錠剤とする場合、吸着剤としては結晶性セルロー
ス、軟質無水ケイ酸等を用い、賦形剤としてはトウモロ
コシデンプン、乳糖、燐酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウム等が用いられる。

【００１６】

【実施例】以下に、実施例を挙げて本発明を更に具体的
に説明する。化合物の物性データは表１〜４にまとめ
る。参考例１３’，５’−Ｏ−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
α，α，α−トリフルオロチミジン α，α，α−トリフルオロチミジン１０ｇ、イミダゾー
ル５．８ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．５
ｇの無水ＤＭＦ溶液１００ｍｌにｔ−ブチルジメチルク
ロロシラン１１．２ｇを加え室温で２４時間攪拌する。
反応終了後、溶媒を留去し酢酸エチル２００ｍｌ、水２
００ｍｌを加え分液し得られた有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残留物をメ
タノール：水＝８：２から再結晶し３’，５’−Ｏ−ビ
ス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−α，α，α−トリフ
ルオロチミジンを白色結晶として得た。収量１６．０ｇ

【００１７】参考例２３’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−α，α，α
−トリフルオロチミジン３’，５’−Ｏ−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
α，α，α−トリフルオロチミジン５３．２ｇ及び酢酸
６．１ｇのＴＨＦ溶液１３０ｍｌにテトラブチルアンモ
ニウムフルオライドの１ｍｏｌＴＨＦ溶液１０１ｍｌを
室温で滴下し１時間攪拌する。次に反応溶液を濃縮した
後、酢酸エチル１００ｍｌ，水１００ｍｌを加え分液し
水層を酢酸エチル５０ｍｌで再抽出した。合わせた有機
層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残留物を
シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝８：２）で精製し、３’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチル
シリル）−α，α，α−トリフルオロチミジンを無色油
状物として得た。収量１４．１ｇ

【００１８】参考例３５’−Ｏ−（４−クロロ−チオベンゾイル）−α，α，
α−トリフルオロチミジン３’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−α，α，α
−トリフルオロチミジン１２．５ｇ、イミダゾール２．
１ｇの無水ＴＨＦ溶液１２０ｍｌに、水冷下６０％水素
化ナトリウム４．２ｇを加え２０分攪拌した後、Ｓ−
（４−クロロ−チオベンゾイル）チオグリコール酸９．
８ｇを加え１時間攪拌する。反応終了後、１Ｎ塩酸水溶
液１００ｍｌを加え酢酸エチル１５０ｍｌで２回抽出
し、合わせた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗
浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。
得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製
後、得られた黄色油状物に酢酸１１０ｍｌ、水７５ｍｌ
を加え３時間加熱還流する。反応終了後、溶媒を留去し
メタノール：水＝７：３から再結晶して、５’−Ｏ−
（４−クロロ−チオベンゾイル）−α，α，α−トリフ
ルオロチミジンを黄色結晶として得た。収量１２．２ｇ

【００１９】実施例１５’−Ｏ−（４−クロロ−チオベンゾイル）−３’−Ｏ
−ピバロイル−α，α，α−トリフルオロチミジン５’−Ｏ−（４−クロロ−チオベンゾイル）−α，α，
α−トリフルオロチミジン０．５ｇのピリジン溶液５ｍ
ｌに、氷冷下ピバロイルクロライド０．１５ｇを加え室
温で一晩反応した。反応終了後、水を加え濃縮し更に酢
酸エチルを加え濃縮乾固した。得られた残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝
２００：１）で精製後、ヘキサンから粉末化し５’−Ｏ
−（４−クロロ−チオベンゾイル）−３’−Ｏ−ピバロ
イル−α，α，α−トリフルオロチミジンを黄色粉末と
して得た。収量０．４４ｇ

【００２０】実施例２５’−Ｏ−（４−クロロ−チオベンゾイル）−３’−Ｏ
−（２−チオフェンカルボニル）−α，α，α−トリフ
ルオロチミジン５’−Ｏ−（４−クロロ−チオベンゾイル）−α，α，
α−トリフルオロチミジン０．５５ｇのピリジン溶液５
ｍｌに、氷冷下２−チオフェンカルボニルクロライド
０．２７ｇを加え室温で一晩反応した。反応終了後、水
を加え濃縮し更に酢酸エチルを加え濃縮乾固した。得ら
れた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホ
ルム：メタノール＝２０：１）で精製後、メタノール：
水＝８：２から再結晶し５’−Ｏ−（４−クロロ−チオ
ベンゾイル）−３’−Ｏ−（２−チオフェンカルボニ
ル）−α，α，α−トリフルオロチミジンを黄色結晶と
して得た。収量０．３７ｇ

【００２１】実施例３５’−Ｏ−（４−クロロ−チオベンゾイル）−３’−Ｏ
−ニコチノイル−α，α，α−トリフルオロチミジン５’−Ｏ−（４−クロロ−チオベンゾイル）−α，α，
α−トリフルオロチミジン０．７ｇのピリジン溶液２４
ｍｌに、塩酸ニコチン酸クロライド０．６ｇを加え８
０℃で８時間加熱した。反応終了後、反応溶液を濃縮し
酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。得られた
残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝５０：１）で精製後、酢酸エチルに溶
解し、４Ｎ塩酸／ジオキサンで塩酸塩とし５’−Ｏ−
（４−クロロ−チオベンゾイル）−３’−Ｏ−ニコチノ
イル−α，α，α−トリフルオロチミジンを黄色結晶と
して得た。収量０．６６ｇ

【００２２】実施例４５’−Ｏ−（４−クロロ−チオベンゾイル）−３’−Ｏ
−メタンスルホニル−α，α，α−トリフルオロチミジ
ン５’−Ｏ−（４−クロロ−チオベンゾイル）−α，α，
α−トリフルオロチミジン０．５５ｇのピリジン溶液５
ｍｌに、氷冷下メタンスルホニルクロライド０．１３ｇ
を加え室温で一晩反応した。反応終了後、濃縮し得られ
た残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝１００：１）で精製後、ヘキサンから
粉末化し５’−Ｏ−（４−クロロ−チオベンゾイル）−
３’−Ｏ−メタンスルホニル−α，α，α−トリフルオ
ロチミジンを黄色粉末として得た。収量０．５８ｇ

【００２３】実施例５５’−Ｏ−（４−クロロ−チオベンゾイル）−３’−Ｏ
−｛（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）バリ
ル｝−α，α，α−トリフルオロチミジン５’−Ｏ−（４−クロロ−チオベンゾイル）−α，α，
α−トリフルオロチミジン２．０８ｇ、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド１．５７ｇ、（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）バリン１．２１ｇ及びＮ，Ｎ−ジ
メチルアミノピリジン０．０６ｇの酢酸エチル溶液６２
ｍｌを室温で１時間攪拌した。反応終了後、セライト濾
過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：
１）で精製後、ヘキサンから粉末化し５’−Ｏ−（４−
クロロ−チオベンゾイル）−３’−Ｏ−｛（Ｓ）−Ｎ−
（ｔ−ブチルオキシカルボニル）バリル｝−α，α，α
−トリフルオロチミジンを黄色粉末として得た。収量２．９４ｇ

【００２４】実施例６塩酸＝５’−Ｏ−（４−クロロ−チオベンゾイル）−
３’−Ｏ−｛（Ｓ）−バリル｝−α，α，α−トリフル
オロチミジン５’−Ｏ−（４−クロロ−チオベンゾイル）−３’−Ｏ
−｛（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）バリ
ル｝−α，α，α−トリフルオロチミジン２．３ｇの４
Ｎ塩酸／ジオキサン溶液２３ｍｌを８０℃で３０分間加
熱した。反応終了後、濃縮し得られた残渣を精製水に溶
解後、セライト濾過した。濾液を塩析しながら酢酸エチ
ルで抽出し、濃縮して塩酸＝５’−Ｏ−（４−クロロ−
チオベンゾイル）−３’−Ｏ−｛（Ｓ）−バリル｝−
α，α，α−トリフルオロチミジン１．１５ｇをアモル
ファスとして得た。収量１．１５ｇ

【００２５】実施例７５’−Ｏ−（４−クロロ−チオベンゾイル）−３’−Ｏ
−｛（Ｓ）−α−ｔ−ブチル−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシ
カルボニル）−β−アスパラギル｝−α，α，α−トリ
フルオロチミジン５’−Ｏ−（４−クロロ−チオベンゾイル）−α，α，
α−トリフルオロチミジン０．７３ｇ、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド０．５ｇ、（Ｓ）−α−ｔ−ブチル−
Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アスパラギン酸
０．７ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．０２
ｇの酢酸エチル溶液２２ｍｌを室温で２時間攪拌した。
反応終了後、セライト濾過し、濾液を濃縮した。得られ
た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝５０：１）で精製後、ヘキサンから粉
末化し５’−Ｏ−（４−クロロ−チオベンゾイル）−
３’−Ｏ−｛（Ｓ）−α−ｔ−ブチル−Ｎ−（ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）−β−アスパラギル｝−α，α，
α−トリフルオロチミジンを黄色粉末として得た。収量１．１７ｇ

【００２６】実施例８５’−Ｏ−（４−クロロ−チオベンゾイル）−３’−Ｏ
−｛（Ｓ）−β−アスパラギル｝−α，α，α−トリフ
ルオロチミジン５’−Ｏ−（４−クロロ−チオベンゾイル）−３’−Ｏ
−｛（Ｓ）−α−ｔ−ブチル−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシ
カルボニル）−β−アスパラギル｝−α，α，α−トリ
フルオロチミジン１．１７ｇの４Ｎ塩酸／ジオキサン溶
液３５ｍｌを８０℃で３０分間加熱した。反応終了後、
濃縮し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（酢酸エチル：イソプロパノール：水＝６：２：１）で
精製し、５’−Ｏ−（４−クロロ−チオベンゾイル）−
３’−Ｏ−｛（Ｓ）−β−アスパラギル｝−α，α，α
−トリフルオロチミジンを黄色粉末として得た。収量０．５９９ｇ

【００２７】実施例９３’，５’−Ｏ−ビス（４−メチル−チオベンゾイル）
−α，α，α−トリフルオロチミジン α，α，α−トリフルオロチミジン１．２ｇ、トリエチ
ルアミン１．３ｍｌ及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ン０．０５ｇの塩化メチレン溶液２０ｍｌに室温で４−
メチル−チオベンゾイルクロライド２．６ｍｌを１０分
間かけて滴下し、同温で１時間攪拌した。反応終了後、
１０％塩酸水溶液３０ｍｌを加え酢酸エチル３０ｍｌで
２回抽出した後、合わせた有機層を飽和重曹水３０ｍｌ
で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し
た。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
（塩化メチレン：酢酸エチル＝１０：１）で精製後、イ
ソプロピルアルコールから再結晶し３’，５’−Ｏ−ビ
ス（４−メチル−チオベンゾイル）−α，α，α−トリ
フルオロチミジンを黄色結晶として得た。収量１．１ｇ

【００２８】実施例１０３’，５’−Ｏ−ビスチオベンゾイル−α，α，α−ト
リフルオロチミジン α，α，α−トリフルオロチミジン３ｇ、トリエチルア
ミン３．６ｍｌ及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
０．１３ｇの塩化メチレン溶液２５ｍｌに室温でチオベ
ンゾイルクロライド２．６ｍｌを１０分間かけて滴下
し、同温で１時間攪拌した。反応終了後、１０％塩酸水
溶液３０ｍｌを加え酢酸エチル３０ｍｌで２回抽出した
後、合わせた有機層を飽和重曹水３０ｍｌで洗浄し無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた
残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレ
ン：酢酸エチル＝１０：１）で精製後、メタノール：水
＝９：１から再結晶し３’，５’−Ｏ−ビスチオベンゾ
イル−α，α，α−トリフルオロチミジンを黄色結晶と
して得た。収量５．３ｇ

【００２９】実施例１１３’，５’−Ｏ−ビス（４−メトキシ−チオベンゾイ
ル）−α，α，α−トリフルオロチミジン α，α，α−トリフルオロチミジン１．０ｇ、トリエチ
ルアミン２．０ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
０．０５ｇの塩化メチレン溶液２０ｍｌに室温で４−メ
トキシ−チオベンゾイルクロライド１．５ｇを１０分間
かけて滴下し、同温で１時間攪拌した。反応終了後、１
０％塩酸水溶液３０ｍｌを加え酢酸エチル３０ｍｌで２
回抽出した後、合わせた有機層を飽和重曹水３０ｍｌで
洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し
た。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
（塩化メチレン：酢酸エチル＝１０：１）で精製後、ヘ
キサンから粉末化し３’，５’−Ｏ−ビス（４−メトキ
シ−チオベンゾイル）−α，α，α−トリフルオロチミ
ジンを黄色粉末として得た。収量０．４２ｇ

【００３０】実施例１２３’，５’−Ｏ−ビス（４−クロロ−チオベンゾイル）
−α，α，α−トリフルオロチミジン６０％水素化ナトリウム０．３７ｇのＴＨＦ溶液４ｍｌ
に、水冷下α，α，α−トリフルオロチミジン０．５ｇ
のＴＨＦ溶液２．５ｍｌ及びイミダゾール０．２４ｇの
ＴＨＦ溶液１ｍｌを滴下した。次にＳ−（４−クロロ−
チオベンゾイル）チオグリコール酸１．０ｇのＴＨＦ溶
液を滴下し室温で２時間攪拌した。反応終了後、１Ｎ塩
酸水溶液１５０ｍｌを加え酢酸エチル３０ｍｌで２回抽
出した後、合わせた有機層を飽和重曹水３０ｍｌで洗浄
し無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。得ら
れた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチ
レン：酢酸エチル＝１０：１）で精製後、ヘキサンから
粉末化し３’，５’−Ｏ−ビス（４−クロロ−チオベン
ゾイル）−α，α，α−トリフルオロチミジンを黄色結
晶として得た。収量０．１６ｇ

【００３１】

【表１】

【００３２】

【表２】

【００３３】

【表３】

【００３４】

【表４】

【００３５】次に本発明化合物の制癌効果および血中濃
度試験について、試験結果から説明する。試験例１以下の方法により抗腫瘍活性値を測定した。１）投与方法；実施例１、３、６、１０で得られた本発
明化合物を、メノウ乳鉢を用い、０．１％Ｔｗｅｅｎ８
０を加えた０．５％メチルセルロース液にて均一な懸濁
液とした。２）使用動物；雌性ＣＤＦ₁、６週令マウスを用いた。３）使用腫瘍；ＭｅｔｈＡフィブロザルコーマ４）試験方法；マウス右側腹部皮下に２×１０⁶個の腫
瘍細胞を移植した。その翌日（ｄａｙ１）に、これらの
マウスを無作為に群分けし、経口ゾンデを用い７日間連
日（ｄａｙ１−７）強制経口投与を行った。５）抗腫瘍活性の評価；ｄａｙ１４に腫瘍を摘出して重
量を測定し、腫瘍増殖率（Ｔ／Ｃ％）を［｛（薬剤処理
群の平均腫瘍重量）÷（対照群の平均腫瘍重量）｝×１
００］の式により算出した。結果を表５に示す。

【００３６】１）カルモフール

【００３７】試験例２以下の方法によりＦ３Ｔｈｄの血漿中濃度を測定した。１）ラットへの投与と採血実施例１〜１２で得られた本発明化合物を０．１％Ｔ
ｗｅｅｎ８０を加えた０．５％メチルセルロ−ス液に
懸濁し、経口ゾンデを用いてラットへ経口投与した。
１、３、６時間後にクロロホルム麻酔を行いラットを開
腹し、腹部下行大静脈より血液５ｍｌを採取した。２）抽出遠心操作により分取した血漿２００μｌ、５−ＦＵ（５
−フルオロウラシル、ＨＰＬＣによる分析の内部標準と
して使用）１０μｇ／２００μｌ、酢酸エチル４ｍｌを
添加した後、振盪、遠心を行った。次いで酢酸エチル層
３ｍｌを別の試験管に移し、窒素気流下で蒸発乾固を行
った。その残渣に２００μｌの５０％アセトニトリル／
２５ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ４．０）を加え、超音
波処理によって溶解した後、不溶物を遠心除去し、上清
を分取した。３）ＨＰＬＣによる分析上記上清５０μｌを核酸分析用ゲル濾過カラム（Ａｓａ
ｈｉｐａｋＧＳ−３２０）を用いてＨＰＬＣによる分
析に共した。分析は流速１．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長２５
４ｎｍにて行った。移動層としては５０％アセトニトリ
ル、２５ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ４．０）を用い
た。Ｆ３Ｔｈｄの定量はクロマトコーダー１２を用いて
絶対検量線法により行った。本試験の結果を表６に示
す。表６から本発明化合物は、投与後１時間から３時間
まで血中に高い濃度で存在し、しかも投与後６時間まで
検出可能な濃度を維持することがわかった。

【００３８】

【００３９】

【発明の効果】本発明のトリフルオロチミジン誘導体
は、Ｆ３Ｔｈｄに比べて経口吸収が向上し、血中での持
続時間が長く、副作用が低減し、しかも高い制癌効果を
有する。よって、制癌剤として臨床上非常に期待される
ものである。また、これらの化合物は比較化合物である
Ｆ３Ｔｈｄに比べ、抗腫瘍効果および血中持続性いずれ
の場合も著名な改善が認められた。また、ここに示した
以外の実施例化合物も同様な効果を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者大塚健悟千葉県茂原市東郷1144番地三井東圧化学株式会社内 (72)発明者岩田大二千葉県茂原市東郷1900番地の１三井東圧化学株式会社内 (72)発明者枝次一千葉県茂原市東郷1900番地の１三井東圧化学株式会社内 (72)発明者竹澤紀美子千葉県茂原市東郷1900番地の１三井東圧化学株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）【化１】（式中、Ｒ₁は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄のア
ルキル基またはＣ₁〜Ｃ₄のアルコキシ基を示し、Ｒ₂は
−Ｃ（＝Ｘ）Ｒ₃，−ＳＯ₂ＣＨ₃またはアミノ酸残基を
示す。ここで、Ｘは酸素原子またはイオウ原子であり、
Ｒ₃はＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基、フェニル基、Ｃ₁〜Ｃ₄ア
ルキル、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシで置換されたフ
ェニル基または複素芳香環を示す。）で表される５’−
チオノエステル置換トリフルオロチミジン誘導体または
生物学的に許容されるその塩。
【請求項２】請求項１の５’−チオノエステル置換ト
リフルオロチミジン誘導体または生物学的に許容される
その塩を有効成分として含有する制癌剤。