JPH0782294A - 含イオウ ３’−ｏ−プロパルギル−トリフルオロチミジン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする制癌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 新規な制癌効果を有する化合物の提供。 【構成】 一般式（１）で表される含イオウ３’−Ｏ
−プロパルギル−トリフルオロチミジンおよびそれを有
効成分とする制癌剤。 【効果】 本発明の化合物を含有する制癌剤は活性本
体の血中での動態が改善され、抗腫瘍活性が増大する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は制癌作用を有する新規な
トリフルオロチミジン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】トリフルオロチミジンは、１９６２年ハ
イデルバーガーらによって初めて合成された核酸代謝拮
抗剤であり（ジャーナル オブ ザ アメリカン ケミ
カルソサイ アティ８４巻、３５９７頁、１９６２
年）、以来、その薬理学的性質が研究されてきた。これ
らの研究の結果、該化合物はＤＮＡの合成阻害をし、抗
癌剤としてよりも抗ウイルス剤として、例えばヘルペス
やワクシニア感染症に有効であることが知られている。
抗腫瘍活性については、該化合物はＬ１２１０ｌｅｕｋ
ｅｍｉａやａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ−７５５など
の実験腫瘍に対して優れた抗腫瘍効果を示すと報告され
ている（キャンサー リサーチ，２４巻，１９７９頁，
１９６４年）。しかしながら臨床においては、経口吸収
性が悪く、生体内での持続性が無いことから、必ずしも
実験腫瘍で得られたような抗腫瘍効果を示さない上、骨
髄抑制などの副作用も強いなどの問題点を有している。
これらの問題点を解決すべく、抗腫瘍活性を向上させ、
副作用を低減させる新規なＦ３Ｔｈｄ誘導体の開発が望
まれていた。抗腫瘍活性を有するＦ３Ｔｈｄ誘導体とし
ては、特開昭５８−１５２８９８、特開昭５９−３６６
９６、特開昭６０−５６９９６、特開昭６２−１８７４
８２、ケミカル ファーマスーティカル ブリテン、３
７巻、２２８７頁、１９８９年などがあげられる。しか
しながら、これらはいずれもまだ先の要望を十分に満足
させるものではない。特に、これまで知られているこれ
ら誘導体は、生体内においてすみやかに抱合などの代謝
・排泄を受け、活性本体であるＦ３Ｔｈｄの持続的な発
現がなされず、臨床的に有用な化合物は全く得られてい
ないのが現状である。

【０００３】本発明者らは、Ｆ３Ｔｈｄおよびその既知
誘導体に比べて、経口吸収しやすく、抱合等の代謝・排
泄を受け難く、さらには副作用の少ない化合物を開発す
るため、Ｆ３Ｔｈｄそのものの抗腫瘍効果を活かしつ
つ、その血中動態を改善することに着眼した。すなわ
ち、Ｆ３Ｔｈｄを生体内で可逆的に遊離するような誘導
体、いわゆるプロドラッグ化により本課題を解決すべ
く、主にＦ３Ｔｈｄのデオキシリボースの３’位および
５’位に各種置換基の導入を検討した。その結果、のち
に薬理試験例などで詳しく説明するが、驚くべきことに
Ｆ３Ｔｈｄの３’位に２−プロピニル基を導入した誘導
体、特にプロパルギル基で置換した一連の新規化合物群
が、経口吸収性および既知誘導体の効果をはるかに凌駕
する事を見いだし、先に報告した（ＥＰ０５１７２６２
Ａ１）。これは、プロパルギル基が、特徴的に酵素によ
り徐々に脱離し、活性本体であるＦ３Ｔｈｄを経時的に
放出し、抱合等の代謝・排泄による不活性化を受け難い
と考えられる。また、本化合物群は、Ｆ３Ｔｈｄを徐々
に遊離することから、消化管障害などの副作用も大幅に
低減され、かつ高い制癌効果を有する事を見いだした。
我々は本発見に基き、３’−Ｏ−プロパルギル−トリフ
ルオロチミジン誘導体においてさらに活性の向上すなわ
ち、抱合等の代謝排泄を阻害し、生体内におけるトリフ
ルオロチミジンの持続的な遊離を目指し鋭意検討した。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、Ｆ３
Ｔｈｄおよび今まで知られている誘導体に比べて経口吸
収し易く、抱合等の代謝・排泄を受け難く、よって薬物
および活性本体の血中での動態が改善され、故に抗腫瘍
活性が大幅に向上し、さらに副作用の低減がなされた、
臨床上有用なＦ３Ｔｈｄ誘導体である新規な制癌剤を提
供することである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者は種々検討の結
果、３’−Ｏ−プロパルギル−トリフルオロチミジン誘
導体において５’位水酸基をイオウ原子を含んだ一般式
（１）〜（４）で表される化合物群が生体内で化学的、
酵素的に徐々に分解して目的通り、持続的なトリフルオ
ロチミジンの遊離を行い、かつ大幅な制癌活性向上作用
を有ることを見いだし、本発明を完成した。すなわち本
発明は、一般式（１）［化１２］

【０００６】

【化１２】 （式中、Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基、フェニル基、ハ
ロゲン置換フェニル基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル置換フェニ
ル基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルコキシ置換フェニル基、Ｃ ₁〜Ｃ₄
のアルキルチオ置換フェニル基、Ｃ₁〜Ｃ₅のアルカノイ
ルアミノ置換フェニル基，トリフルオロメチル置換フェ
ニル基，フリル基，チエニル基，ピロリル基、Ｃ₁〜Ｃ₆
のアルキルオキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルチオ基、Ｃ₁
〜Ｃ₆のアルキルアミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のフロロアルキル
オキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄のジアルキルアミノエチルアミノ
基、Ｃ₁〜Ｃ₄のジアルキルアミノエチルオキシ基、Ｃ₁
〜Ｃ₄のジアルキルアミノエチルチオ基、フェノキシプ
ロピルチオ基、Ｎ’−ベンジルピペラジニル基、および
ベンジルオキシアミノ基を示す。）で表される含イオウ
３’−Ｏ−プロパルギル−トリフルオロチミジン誘導
体、就中４位が水素原子、塩素原子、メチル基またはチ
オメチル基で置換されたフェニル基である誘導体、一般
式（２）［化１３］

【０００７】

【化１３】 （式中、Ｒ²はＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基、フェニル基、Ｃ₁
〜Ｃ₄のアルキルオキシ置換フェニル基、およびＣ₁〜Ｃ
₄のジアルキルアミノエチル基を示す。）で表される含
イオウ ３’−Ｏ−プロパルギル−トリフルオロチミジ
ン誘導体、一般式（３）［化１４］

【０００８】

【化１４】 （式中、Ｒ³はＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基、フェニル基を示
す。）で表される含イオウ ３’−Ｏ−プロパルギル−
トリフルオロチミジン誘導体、または一般式（４）［化
１５］

【０００９】

【化１５】 （式中Ｒ⁴はＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基、フェニル基、Ｃ₁〜
４アルキル置換フェニル基、およびアセチルアミノ置換
フェニル基を示す。）で表される含イオウ ３’−Ｏ−
プロパルギル−トリフルオロチミジン誘導体、該化合物
の製造方法、該化合物を含有する制癌剤である。

【００１０】本発明のトリフルオロチミジン誘導体につ
いて、以下に詳細に説明する。前記一般式（１）におけ
るＲ¹はＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基、フェニル基、ハロゲン
置換フェニル基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル置換フェニル基、
Ｃ₁〜Ｃ₄のアルコキシ置換フェニル基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアル
キルチオ置換フェニル基、Ｃ₁〜Ｃ₅のアルカノイルアミ
ノ置換フェニル基、トリフルオロメチル置換フェニル
基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のア
ルキルオキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルチオ基、Ｃ₁〜Ｃ₆
のアルキルアミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のフロロアルキルオキシ
基、Ｃ₁〜Ｃ₄のジアルキルアミノエチルアミノ基、Ｃ₁
〜Ｃ₄のジアルキルアミノエチルオキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄の
ジアルキルアミノエチルチオ基、フェノキシプロピルチ
オ基、Ｎ’−ベンジルピペラジニル基またはベンジルオ
キシアミノ基を表し 、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基として
は、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル
基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ペンチル
基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基などを例示でき、Ｃ₁〜Ｃ₄のアル
キル置換フェニル基のアルキル基としては、例えばメチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ
−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基などを例示で
きる。またＣ ₁〜Ｃ₄のアルコキシ置換フェニル基のアル
キルオキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−
プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブトキ
シ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基などを、Ｃ₁〜
Ｃ₄のアルキルチオ置換フェニル基のアルキルチオ基と
してはメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ
基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチ
ルチオ基、ｔ−ブチルチオ基、Ｃ₁〜Ｃ₅のアルカノルア
ミノ置換フェニル基のアルカノイルアミノ基としてはホ
ルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミ
ノ基、イソブチリルアミノ基、ピバロイルアミノ基、ブ
チリルアミノ基等を例示できる。ハロゲン置換フェニル
基のハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素
を、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルオキシ基としてはメトキシ基、
エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ
−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、イソ
ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｎ−ペンチ
ルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキ
シ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ
基などを例示でき、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルチオ基としては
メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イ
ソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ
基、ｔ−ブチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペン
チルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ
基、イソヘキシルチオ基、シクロペンチルチオ基、シク
ロヘキシルチオ基などを例示でき、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル
アミノ基としてはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ
−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチ
ルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ
基、イソペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、ｎ
−ペンチルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基、イソヘキ
シルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシ
ルアミノ基などを例示でき、Ｃ₁〜Ｃ₆のフロロアルキル
オキシ基としては２，２，３，３，４，４，４，−ヘプ
タフロロブトキシ基、２，２，３，３，４，４，４，−
ヘプタフロロ２−ペンチルオキシ基、４，４，５，５，
６，６，６−ヘプタフロロヘキシルオキシ基、３，３，
３，−トリフロロプロポキシ基、２，２，３，３，３，
−テトラフロロプロポキシ基、２，２，２−トリフロロ
エトキシ基などを例示できる。

【００１１】Ｃ₁〜Ｃ₄のジアルキルアミノエチルアミノ
基におけるアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄のジアルキルアミノエ
チルオキシ基におけるアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄のジアルキ
ルアミノエチルチオ基におけるアルキル基としてはメチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ
−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基などを例示す
ることができる。一般式（２）におけるＲ²はＣ₁〜Ｃ₆
のアルキル基、フェニル基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキルオキシ
置換フェニル基またはＣ₁〜Ｃ₄のジアルキルアミノエチ
ル基を示し、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基としてはＲ¹におけ
るアルキル基と同じ例を挙げることができ、Ｃ₁〜Ｃ₄の
アルキルオキシ置換フェニル基におけるアルキル基およ
びＣ₁〜Ｃ₄のジアルキルアミノエチル基におけるアルキ
ル基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
ソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチ
ル基などを例示することができる。一般式（３）におけ
るＲ³はＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基またはフェニル基を表
し、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基としてはＲ¹におけるアルキ
ル基と同じ例を挙げることができる。一般式（４）にお
けるＲ⁴はＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基、フェニル基、Ｃ₁〜４
アルキル置換フェニル基またはアセチルアミノ置換フェ
ニル基を示し、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基としてはＲ¹にお
けるアルキル基と同じ例を挙げることができ、Ｃ₁〜４
アルキル置換フェニル基におけるＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基
としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプ
ロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基
などを例示することができる。

【００１２】これらの誘導体としては具体的に次のもの
が含まれる。 ５’−Ｏ−［（メチルチオ）チオカルボニル］−３’−
Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−［（エチルチオ）チオカルボニル］−３’−
Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−［（ｎ−プロピルチオ）チオカルボニル］−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン ５’−Ｏ−［（イソプロピルチオ）チオカルボニル］−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン ５’−Ｏ−［（ｎ−ブチルチオ）チオカルボニル］−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン ５’−Ｏ−［（イソブチルチオ）チオカルボニル］−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン ５’−Ｏ−［（ｔ−ブチルチオ）チオカルボニル］−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン ５’−Ｏ−［（イソペンチルチオ）チオカルボニル］−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン ５’−Ｏ−［（ネオペンチルチオ）チオカルボニル］−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン ５’−Ｏ−［（ｎ−ペンチルチオ）チオカルボニル］−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン ５’−Ｏ−［（ｎ−ヘキシルチオ）チオカルボニル］−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン ５’−Ｏ−［（イソヘキシルチオ）チオカルボニル］−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン ５’−Ｏ−［（シクロペンチルチオ）チオカルボニル］
−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロ
チミジン ５’−Ｏ−［（シクロヘキシルチオ）チオカルボニル］
−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロ
チミジン ５’−Ｏ−メチルアミノチオカルボニル−３’−Ｏ−プ
ロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−エチルアミノチオカルボニル−３’−Ｏ−プ
ロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−ｎ−プロピルアミノチオカルボニル−３’−
Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−イソプロピルアミノチオカルボニル−３’−
Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−ｎ−ブチルアミノチオカルボニル−３’−Ｏ
−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−イソブチルアミノチオカルボニル−３’−Ｏ
−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−ｔ−ブチルアミノチオカルボニル−３’−Ｏ
−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−イソペンチルアミノチオカルボニル−３’−
Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−ネオペンチルアミノチオカルボニル−３’−
Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−ｎ−ペンチルアミノチオカルボニル−３’−
Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−ｎ−ヘキシルアミノチオカルボニル−３’−
Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−イソヘキシルアミノチオカルボニル−３’−
Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−シクロペンチルアミノチオカルボニル−３’
−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジ
ン ５’−Ｏ−シクロヘキシルアミノチオカルボニル−３’
−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジ
ン ５’−Ｏ−メトキシチオカルボニル−３’−Ｏ−プロパ
ルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−エトキシチオカルボニル−３’−Ｏ−プロパ
ルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−ｎ−プロポキシチオカルボニル−３’−Ｏ−
プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−イソプロポキシチオカルボニル−３’−Ｏ−
プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−ｎ−ブトキシチオカルボニル−３’−Ｏ−プ
ロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−イソブチルオキシチオカルボニル−３’−Ｏ
−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−ｔ−ブトキシチオカルボニル−３’−Ｏ−プ
ロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−イソペンチルオキシチオカルボニル−３’−
Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−ネオペンチルオキシチオカルボニル−３’−
Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−ｎ−ペンチルオキシチオカルボニル−３’−
Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−ｎ−ヘキシルオキシチオカルボニル−３’−
Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−イソヘキシルオキシチオカルボニル−３’−
Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−シクロペンチルオキシチオカルボニル−３’
−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジ
ン ５’−Ｏ−シクロヘキシルオキシチオカルボニル−３’
−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジ
ン ５’−Ｏ−（２，２，３，３，４，４，４，−ヘプタフ
ロロブトキシチオカルボニル）−３’−Ｏ−プロパルギ
ル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−（２，２，３，３，４，４，４，−ヘプタフ
ロロ２−ペンタンオキシチオカルボニル）−３’−Ｏ−
プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−（４，４，５，５，６，６，６−ヘプタフロ
ロヘキサンオキシチオカルボニル）−３’−Ｏ−プロパ
ルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−（３，３，３，−トリフロロプロポキシチオ
カルボニル）−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−
トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−（２，２，２−トリフロロエトキシチオカル
ボニル）−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリ
フルオロチミジン ５’−Ｏ−ジメチルアミノエチルアミノチオカルボニル
−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロ
チミジン ５’−Ｏ−ジエチルアミノエチルアミノチオカルボニル
−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロ
チミジン ５’−Ｏ−ジ−ｎ−プロピルアミノエチルアミノチオカ
ルボニル−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリ
フルオロチミジン ５’−Ｏ−ジイソプロピルアミノエチルアミノチオカル
ボニル−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフ
ルオロチミジン ５’−Ｏ−ジ−ｎ−ブチルアミノエチルアミノチオカル
ボニル−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフ
ルオロチミジン ５’−Ｏ−ジメチルアミノエトキシチオカルボニル−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン ５’−Ｏ−ジエチルアミノエトキシチオカルボニル−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン ５’−Ｏ−ジ−ｎ−プロピルアミノエトキシチオカルボ
ニル−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフル
オロチミジン ５’−Ｏ−ジイソプロピルアミノエトキシチオカルボニ
ル−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオ
ロチミジン ５’−Ｏ−ジ−ｎ−ブチルアミノエトキシチオカルボニ
ル−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオ
ロチミジン ５’−Ｏ−（ジメチルアミノエチルチオ）チオカルボニ
ル−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオ
ロチミジン ５’−Ｏ−（ジエチルアミノエチルチオ）チオカルボニ
ル−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオ
ロチミジン ５’−Ｏ−（ジ−ｎ−プロピルアミノエチルチオ）チオ
カルボニル−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−ト
リフルオロチミジン ５’−Ｏ−（ジイソプロピルアミノエチルチオ）チオカ
ルボニル−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリ
フルオロチミジン ５’−Ｏ−（ジ−ｎ−ブチルアミノエチルチオ）チオカ
ルボニル−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリ
フルオロチミジン ５’−Ｏ−（フェノキシプロピルチオチオ）チオカルボ
ニル−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフル
オロチミジン ５’−Ｏ−（Ｎ−ベンジルピペラジニル）チオカルボニ
ル−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオ
ロチミジン ５’−Ｏ−ベンジルオキシアミノチオカルボニル−３’
−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジ
ン ５’−Ｏ−チオベンゾイル−３’−Ｏ−プロパルギル−
α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−（４−クロロ−チオベンゾイル）−３’−Ｏ
−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−（４−フロロ−チオベンゾイル）−３’−Ｏ
−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−（４−ブロム−チオベンゾイル）−３’−Ｏ
−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−（４−ヨード−チオベンゾイル）−３’−Ｏ
−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−（２，３−ジクロロ−チオベンゾイル）−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン ５’−Ｏ−（２，４−ジクロロ−チオベンゾイル）−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン ５’−Ｏ−（２，６−ジクロロ−チオベンゾイル）−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン ５’−Ｏ−（３，４−ジクロロ−チオベンゾイル）−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン ５’−Ｏ−（２，３，４−トリクロロ−チオベンゾイ
ル）−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフル
オロチミジン ５’−Ｏ−（３，４，５−トリクロロ−チオベンゾイ
ル）−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフル
オロチミジン ５’−Ｏ−（２，３−ジフロロ−チオベンゾイル）−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン ５’−Ｏ−（２，４−ジフロロ−チオベンゾイル）−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン ５’−Ｏ−（２，６−ジフロロ−チオベンゾイル）−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン ５’−Ｏ−（３，４−ジフロロ−チオベンゾイル）−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン ５’−Ｏ−（２，３−ジブロモ−チオベンゾイル）−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン ５’−Ｏ−（２，４−ジブロモ−チオベンゾイル）−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン ５’−Ｏ−（２，６−ジブロモ−チオベンゾイル）−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン ５’−Ｏ−（３，４−ジブロモ−チオベンゾイル）−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン ５’−Ｏ−（４−メチル−チオベンゾイル）−３’−Ｏ
−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−（４−エチル−チオベンゾイル）−３’−Ｏ
−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−（４−プロピル−チオベンゾイル）−３’−
Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−（４−ｎ−ブチル−チオベンゾイル）−３’
−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジ
ン ５’−Ｏ−（４−ｔ−ブチル−チオベンゾイル）−３’
−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジ
ン ５’−Ｏ−（２，３−ジメチル−チオベンゾイル）−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン ５’−Ｏ−（２，４−ジメチル−チオベンゾイル）−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン ５’−Ｏ−（２，６−ジメチル−チオベンゾイル）−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン ５’−Ｏ−（３，４−ジメチル−チオベンゾイル）−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン ５’−Ｏ−（２，３，４−トリメチル−チオベンゾイ
ル）−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフル
オロチミジン ５’−Ｏ−（３，４，５−トリメチル−チオベンゾイ
ル）−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフル
オロチミジン ５’−Ｏ−（４−メトキシ−チオベンゾイル）−３’−
Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−（４−エトキシ−チオベンゾイル）−３’−
Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−（４−プロポキシ−チオベンゾイル）−３’
−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジ
ン ５’−Ｏ−（４−ｎ−ブトキシ−チオベンゾイル）−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン ５’−Ｏ−（４−ｔ−ブトキシ−チオベンゾイル）−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン ５’−Ｏ−（２，３−ジメトキシ−チオベンゾイル）−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン ５’−Ｏ−（２，４−ジメトキシ−チオベンゾイル）−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン ５’−Ｏ−（２，６−ジメトキシ−チオベンゾイル）−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン ５’−Ｏ−（３，４−ジメトキシ−チオベンゾイル）−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン ５’−Ｏ−（２，３，５−トリメトキシ−チオベンゾイ
ル）−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフル
オロチミジン ５’−Ｏ−（３，４，５−トリメトキシ−チオベンゾイ
ル）−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフル
オロチミジン ５’−Ｏ−（４−メチルチオ−チオベンゾイル）−３’
−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジ
ン ５’−Ｏ−（４−エチルチオ−チオベンゾイル）−３’
−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジ
ン ５’−Ｏ−（４−プロピルチオ−チオベンゾイル）−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン ５’−Ｏ−（４−ｎ−ブチルチオ−チオベンゾイル）−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン ５’−Ｏ−（４−ｔ−ブチルチオ−チオベンゾイル）−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン ５’−Ｏ−（２，３−ジメチルチオ−チオベンゾイル）
−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロ
チミジン ５’−Ｏ−［２，４−ビス（メチルチオ）−チオベンゾ
イル］−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフ
ルオロチミジン ５’−Ｏ−［２，６−ビス（メチルチオ）−チオベンゾ
イル］−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフ
ルオロチミジン ５’−Ｏ−［３，４−ビス（メチルチオ）−チオベンゾ
イル］−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフ
ルオロチミジン ３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−（４−アセチルア
ミノチオベンゾイル）−α,α,α-トリフルオロチミジ
ン ３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−（４−ホルミルア
ミノチオベンゾイル）−α,α,α-トリフルオロチミジ
ン ３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−（４−プロピオニ
ルアミノチオベンゾイル）−α,α,α-トリフルオロチ
ミジン ３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−（４−ピバロイル
アミノチオベンゾイル）−α,α,α-トリフルオロチミ
ジン ３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−（４−ブチリルア
ミノチオベンゾイル）−α,α,α-トリフルオロチミジ
ン ３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−（４−イソブチリ
ルアミノチオベンゾイル）−α,α,α-トリフルオロチ
ミジン ３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−（４−トリフロロ
メチル−チオベンゾイル）−α,α,α-トリフルオロチ
ミジン ３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−（２−チオフェン
カルボチオニル）−α,α,α-トリフルオロチミジン ３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−（２−フランカル
ボチオニル）−α,α,α-トリフルオロチミジン ３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−（２−ピロールカ
ルボチオニル）−α,α,α-トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−チオアセチル−３’−Ｏ−プロパルギル−
α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−チオプロピオニル−３’−Ｏ−プロパルギル
−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−チオブチリル−３’−Ｏ−プロパルギル−
α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−チオイソブチリル−３’−Ｏ−プロパルギル
−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−チオバレリル−３’−Ｏ−プロパルギル−
α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−チオイソバレリル−３’−Ｏ−プロパルギル
−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−チオピバロイル−３’−Ｏ−プロパルギル−
α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−チオヘキサノイル−３’−Ｏ−プロパルギル
−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−チオヘプタノイル−３’−Ｏ−プロパルギル
−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−［（メチルチオ）カルボニル］−３’−Ｏ−
プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−［（エチルチオ）カルボニル］−３’−Ｏ−
プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−［（ｎ−プロピルチオ）カルボニル］−３’
−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジ
ン ５’−Ｏ−［（イソプロピルチオ）カルボニル］−３’
−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジ
ン ５’−Ｏ−［（ｎ−ブチルチオ）カルボニル］−３’−
Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−［（イソブチルチオ）カルボニル］−３’−
Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−［（ｔ−ブチルチオ）カルボニル］−３’−
Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−［（イソペンチルチオ）カルボニル］−３’
−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジ
ン ５’−Ｏ−［（ネオペンチルチオ）カルボニル］−３’
−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジ
ン ５’−Ｏ−［（ｎ−ペンチルチオ）カルボニル］−３’
−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジ
ン ５’−Ｏ−［（ｎ−ヘキシルチオ）カルボニル］−３’
−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジ
ン ５’−Ｏ−［（イソヘキシルチオ）カルボニル］−３’
−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジ
ン ５’−Ｏ−［（シクロペンチルチオ）カルボニル］−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン ５’−Ｏ−［（シクロヘキシルチオ）カルボニル］−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン ５’−Ｏ−［（フェニルチオ）カルボニル］−３’−Ｏ
−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−（ｏ−メトキシフェニル）チオカルボニル−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン ５’−Ｏ−（ｏ−エトキシフェニル）チオカルボニル−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン ５’−Ｏ−（ｏ−ｎ−プロポキシフェニル）チオカルボ
ニル−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフル
オロチミジン ５’−Ｏ−（ｏ−イソプロポキシフェニル）チオカルボ
ニル−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフル
オロチミジン ５’−Ｏ−（ｏ−ｎ−ブトキシフェニル）チオカルボニ
ル−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオ
ロチミジン ５’−Ｏ−（ｏ−イソブチルオキシフェニル）チオカル
ボニル−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフ
ルオロチミジン ５’−Ｏ−（ｏ−ｔ−ブトキシフェニル）チオカルボニ
ル−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオ
ロチミジン ５’−Ｏ−（ジメチルアミノエチルチオ）カルボニル−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン ５’−Ｏ−（ジエチルアミノエチルチオ）カルボニル−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン ５’−Ｏ−（ジ−ｎ−プロピルアミノエチルチオ）カル
ボニル−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフ
ルオロチミジン ５’−Ｏ−（ジイソプロピルアミノエチルチオ）カルボ
ニル−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフル
オロチミジン ５’−Ｏ−（ジ−ｎ−ブチルアミノエチルチオ）カルボ
ニル−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフル
オロチミジン ５’−Ｏ−メチルチオメチル−３’−Ｏ−プロパルギル
−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−エチルチオメチル−３’−Ｏ−プロパルギル
−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−ｎ−プロピルチオメチル−３’−Ｏ−プロパ
ルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−イソプロピルチオメチル−３’−Ｏ−プロパ
ルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−ｎ−ブチルチオメチル−３’−Ｏ−プロパル
ギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−イソブチルチオメチル−３’−Ｏ−プロパル
ギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−ｔ−ブチルチオメチル−３’−Ｏ−プロパル
ギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−イソペンチルチオメチル−３’−Ｏ−プロパ
ルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−ネオペンチルチオメチル−３’−Ｏ−プロパ
ルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−ｎ−ペンチルチオメチル−３’−Ｏ−プロパ
ルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−ｎ−ヘキシルチオメチル−３’−Ｏ−プロパ
ルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−イソヘキシルチオメチル−３’−Ｏ−プロパ
ルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−シクロペンチルチオメチル−３’−Ｏ−プロ
パルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−シクロヘキシルチオメチル−３’−Ｏ−プロ
パルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−フェニルチオメチル−３’−Ｏ−プロパルギ
ル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−メタンスルホニル−３’−Ｏ−プロパルギル
−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−エタンスルホニル−３’−Ｏ−プロパルギル
−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−プロパンスルホニル−３’−Ｏ−プロパルギ
ル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−ブタンスルホニル−３’−Ｏ−プロパルギル
−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−ペンタンスルホニル−３’−Ｏ−プロパルギ
ル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−ヘキサンスルホニル−３’−Ｏ−プロパルギ
ル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−ベンゼンスルホニル−３’−Ｏ−プロパルギ
ル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−アセチルアミノベンゼンスルホニル−３’−
Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−トルエンスルホニル−３’−Ｏ−プロパルギ
ル−α，α，α−トリフルオロチミジン 本発明の化合物の大部分は一般式（７）［化１６］のト
リフルオロチミジン誘導体を原料として製造できる。

【００１３】

【化１６】 一般式（７）のトリフルオロチミジン誘導体は、式
（６）［化１７］で表される３’−Ｏ−プロパルギル−
トリフルオロチミジンとチオカルボニルジイミダゾール
を反応させることにより得られる。

【００１４】

【化１７】 この反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を与え
ない限り限定されないが、具体的には、エーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、１，２−ジメ
トキシエタン、ジメチルホルムアミドなどの非プロトン
性溶媒を用いることができる。反応における各物質の使
用量は、式（６）の化合物に対して、チオカルボニルジ
イミダゾールを１〜１０倍モルを用いることができる
が、好ましくは、チオカルボニルジイミダゾールを１〜
１．５倍モル用いるのが望ましい。反応温度は通常氷冷
下〜溶媒の沸騰温度範囲、好ましくは氷冷下〜室温付近
である。反応時間は通常５〜７２時間である。なお、式
（６）の化合物はトリフルオロチミジンまたはトリフル
オロチミジンの５’位を保護基により保護した化合物を
ＥＰ０５１７２６２Ａに記載された方法に準じて反応さ
せることにより得られる。

【００１５】一般式（１）（式中、Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₆のア
ルキルオキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキルチオ基、Ｃ₁〜Ｃ₆
のアルキルアミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のフロロアルキルオキシ
基、Ｃ₁〜Ｃ₄のジアルキルアミノエチルアミノ基、Ｃ₁
〜Ｃ₄のジアルキルアミノエチルオキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄の
ジアルキルアミノエチルチオ基、フェノキシプロピルチ
オ基、Ｎ’−ベンジルピペラジニル基、およびベンジル
オキシアミノ基を示す。）の化合物を製造するには、上
記の方法により得られる一般式（７）の化合物を単離し
てまたは単離する事なく前述の反応液をそのまま用いて
Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルアミン、Ｎ−ベンジルピペラジン、
またはベンジルオキシアミンと、または塩基の存在下に
Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコール、Ｃ₁〜Ｃ₆のチオール、Ｃ₁〜Ｃ₆
のフロロアルコール、Ｃ₁〜Ｃ₄のジアルキルアミノエタ
ノール、Ｃ₁〜Ｃ₄のジアルキルアミノエタンチオール、
またはフェノキシプロパンチオールと反応させればよ
い。

【００１６】反応における各物質の使用量は、式（７）
の化合物に対して、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルアミン、Ｎ−ベ
ンジルピペラジン、ベンジルオキシアミンと、Ｃ₁〜Ｃ₆
のアルコール、Ｃ₁〜Ｃ₆のチオール、Ｃ₁〜Ｃ₆のフロロ
アルコール、Ｃ₁〜Ｃ₄のジアルキルアミノエタノール、
Ｃ₁〜Ｃ₄のジアルキルアミノエタンチオール、またはフ
ェノキシプロパンチオールを１〜１０倍モル用いること
ができるが、好ましくは１．５〜５倍モル用いるのが望
ましい。反応は無溶媒または適当な溶媒を用いても行え
るが、用いられる溶媒としては、反応に影響を与えない
限り限定されない。具体的には、クロロホルム、ジクロ
ロメタン、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、エーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンなどが挙げられる。塩基としては、水
素化ナトリウムなどの無機塩基、トリアルキルアミン、
ピリジンなどの有機塩基を用いることができる。塩基の
使用量はＣ₁〜Ｃ₆のアルコール、Ｃ₁〜Ｃ₆のチオール、
Ｃ₁〜Ｃ₆のフロロアルコール、Ｃ₁〜Ｃ₄のジアルキルア
ミノエタノール、Ｃ₁〜Ｃ₄のジアルキルアミノエタンチ
オール、またはフェノキシプロパンチオールに対して１
〜５０倍モル用いることができるが、好ましくは無溶媒
でピリジンを用いるときには３０〜５０倍モル、それ以
外の場合には１〜２倍モル用いるのが望ましい。反応温
度は通常氷冷下〜溶媒の沸騰温度範囲、好ましくは氷冷
下〜室温付近である。反応時間は通常５〜７２時間であ
る。

【００１７】一般式（１）で示されるトリフルオロチミ
ジン誘導体（式中、Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₆のアルキルチオ基、
フェノキシプロピルチオ基を示す。）の製造は式（６）
のトリフルオロチミジン、ニ硫化炭素およびＣ₁〜Ｃ₆の
ハロゲン化アルキル若しくはフェノキシプロピルブロマ
イドを塩基存在下に反応させるとよい。ハロゲン化アル
キルとしては塩化物、臭化物、ヨウ化物を用いることが
できる（ハロゲン化アルキルのアルキル基は一般式
（１）のＲ¹におなじ）。反応における各物質の使用量
は、トリフルオロチミジンに対して、ニ硫化炭素を１〜
１０倍モル用いることができるが、好ましくは１．２〜
２倍モル用いるのが望ましく、Ｃ₁〜Ｃ₆のハロゲン化ア
ルキル、またはフェノキシプロピルブロマイドは１〜１
０倍モル用いることができるが、好ましくは１．２〜３
倍モル用いるのが望ましい。反応は無溶媒または適当な
溶媒を用いても行えるが、用いられる溶媒としては、反
応に影響を与えない限り限定されない。具体的には、ク
ロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが挙げられ
る。塩基としては、水素化ナトリウムなどの無機塩基、
トリアルキルアミン、ピリジンなどの有機塩基を用いる
ことができる。塩基の使用量はトリフルオロチミジンに
対して１〜１０倍モル用いることができるが、好ましく
は１〜３倍モル用いるのが望ましい。反応温度は通常氷
冷下〜溶媒の沸騰温度範囲、好ましくは氷冷下〜室温付
近である。反応時間は通常５〜７２時間である。

【００１８】一般式（１）（式中、Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₆のア
ルキル基、フェニル基、ハロゲン置換フェニル基、Ｃ₁
〜Ｃ₄のアルキル置換フェニル基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルコキ
シ置換フェニル基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキルチオ置換フェニ
ル基、Ｃ₁〜Ｃ₅のアルカノルアミノ置換フェニル基，ト
リフルオロメチル置換フェニル基，フリル基，チエニル
基，ピロリル基を示す。）の化合物を製造するには前述
の式（６）で表される３’−Ｏ−プロパルギル−トリフ
ルオロチミジンと一般式（８）の化合物［化１８］

【００１９】

【化１８】 （式中、Ｒ⁶はＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基、フェニル基、ハ
ロゲン置換フェニル基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル置換フェニ
ル基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルコキシ置換フェニル基、Ｃ ₁〜Ｃ₄
のアルキルチオ置換フェニル基、Ｃ₁〜Ｃ₅のアルカノル
アミノ置換フェニル基，トリフルオロメチル置換フェニ
ル基，フリル基，チエニル基，ピロリル基を示す。）を
塩基の存在下に反応させればよい。用いられる溶媒とし
ては、反応に影響を与えない限り限定されないが、具体
的には、クロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、ト
ルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが
挙げられる。これらなかでテトラヒドロフランが最も好
ましい。塩基としては、水素化ナトリウムなどの無機塩
基、トリアルキルアミン、ピリジンなどの有機塩基を用
いることができる。これらの塩基のうちうトリエチルア
ミンと４−ジメチルアミノピリジンの組み合わせが最も
好ましい。

【００２０】ここで一般式（８）の化合物（式中、Ｒ⁶
はＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基、フェニル基、ハロゲン置換フ
ェニル基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル置換フェニル基、Ｃ₁〜
Ｃ₄のアルコキシ置換フェニル基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル
チオ置換フェニル基、Ｃ₁〜Ｃ₅のアルカノルアミノ置換
フェニル基，トリフルオロメチル置換フェニル基，フリ
ル基，チエニル基，ピロリル基を示す。）の使用量は式
（６）の化合物に対して１〜１０倍モル用いることがで
きるが、好ましくは１．５〜３倍モル用いるのが望まし
く、塩基の使用量は式（６）の化合物に対して１〜１０
倍モル用いることができるが、好ましくは１．５〜４倍
モル用いるのが望ましい。反応温度は通常０℃〜溶媒の
沸騰温度範囲、好ましくは４℃から６０℃である。反応
時間は通常０．５〜７２時間である一般式（１）（式
中、Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基、フェニル基、ハロゲ
ン置換フェニル基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル置換フェニル
基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルコキシ置換フェニル基、Ｃ₁〜Ｃ₄の
アルキルチオ置換フェニル基、Ｃ₁〜Ｃ₅のアルカノルア
ミノ置換フェニル基、トリフルオロメチル置換フェニル
基、フリル基、チエニル基、ピロリル基を示す。）の化
合物を製造するには、上記の方法により得られる式
（６）の化合物と一般式（９）［化１９］の化合物とを
塩基存在下に反応してもよい。

【００２１】

【化１９】 この反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を与え
ない限り限定されないが、具体的には、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、ジオキサン、テトラヒドロフラン，
ベンゼン、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、ジメ
チルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒を用いること
ができる。このうちテトラヒドロフランを用いるのが最
も好ましい．用いられる塩基としては、有機塩基とし
て、トリアルキルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミ
ノピリジン，ピコリン、ルチジン、イミダゾールなど、
無機塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム、水酸化カリウム、ｔ−ブトキシカリウム、水酸化ナ
トリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどが
あげられ，さらに必要に応じてこれらを組み合わせて用
いることもできる。これらの塩基のうち水素化ナトリウ
ムとイミダゾールの組み合わせを用いるのが最も好まし
い。反応における各物質の使用量は、式（６）の化合物
に対して、式（９）の化合物を１〜１０倍モル、塩基を
０．０１〜１０倍モル用いることができるが、好ましく
は、化合物（４）を１〜５倍モル、塩基を１〜５倍モル
用いるのが望ましい。反応温度は通常氷冷下〜溶媒の沸
騰温度範囲、好ましくは氷冷下〜室温付近である。反応
時間は通常０．５〜７２時間である。なお、原料物質た
る一般式（８）の化合物は大部分は公知の化合物であ
る。これらは既知の方法，例えばＲ．Ｍａｙｅｒ Ｓ．
Ｓｃｈｅｉｔｈａｕｅｒ Ｂｅｒ．，９８ ８２９
（１９６４）など、またはそれと同様の方法で製造する
ことができる。また原料物質たる一般式（９）の化合物
も大部分は公知の化合物である。これらは既知の方法、
例えばＫ．Ａ．Ｊｅｎｓｅｎ Ｃ．Ｐｅｄｅｒｓｅｎ
Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ． Ｓｃａｎｄ． １５，１０８７
（１９６１）など、またはそれと同様の方法で製造する
ことができる。本発明の化合物の一部は一般式（１０）
［化２０］トリフルオロチミジン誘導体を原料として製
造できる。

【００２２】

【化２０】 一般式（１０）トリフルオロチミジン誘導体は式（６）
で表される３’−Ｏ−プロパルギル−トリフルオロチミ
ジンとカルボニルジイミダゾールを反応させることによ
り得られる。この反応に用いられる溶媒としては、反応
に影響を与えない限り限定されないが、具体的には、ピ
リジン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、
１，２−ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミドなど
の非プロトン性溶媒を用いることができる。反応におけ
る各物質の使用量は、化合物（６）に対して、カルボニ
ルジイミダゾールを１〜１０倍モルを用いることができ
るが、好ましくは、カルボニルジイミダゾールを１〜２
倍モル用いるのが望ましい。反応温度は通常氷冷下〜溶
媒の沸騰温度範囲、好ましくは２０℃から７０℃であ
る。反応時間は通常３〜７２時間である。

【００２３】一般式（２）で示されるトリフルオロチミ
ジン誘導体（式中、Ｒ²は前述に同じ。）の製造は式
（６）のトリフルオロチミジン誘導体とカルボニルジイ
ミダゾールを反応させることにより得られる式（１０）
の化合物を単離して、もしくは単離する事なく上述の反
応混合物をそのまま用いてＣ₁〜Ｃ₆のチオール、チオフ
ェノール、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキルオキシ置換チオフェノー
ル、またはＣ₁〜Ｃ₄のジアルキルアミノエタンチオール
と塩基の存在下に反応させるとよい。反応における各物
質の使用量は、式（１０）の化合物に対して、Ｃ₁〜Ｃ₆
のチオール、チオフェノール、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキルオキ
シ置換チオフェノール、またはＣ₁〜Ｃ₄のジアルキルア
ミノエタンチオールを１〜１０倍モル用いることができ
るが、好ましくは１．５〜５倍モル用いるのが望まし
い。この際溶媒は用いても用いなくてもよいが、用いら
れる溶媒としては、反応に影響を与えない限り限定され
ないが、具体的には、クロロホルム、ジクロロメタン、
ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなどが挙げられる。塩基としては、水素化ナトリウ
ムなどの無機塩基、トリアルキルアミン、ピリジンなど
の有機塩基を用いることができる。塩基の使用量はＣ₁
〜Ｃ₆のチオール、チオフェノール、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキ
ルオキシ置換チオフェノール、またはＣ₁〜Ｃ₄のジアル
キルアミノエタンチオールに対して１〜５０倍モル用い
ることができるが、好ましくは無溶媒でピリジンを用い
るときには３０〜５０倍モル、それ以外の場合には１〜
２倍モル用いるのが望ましい。反応温度は通常氷冷下〜
溶媒の沸騰温度範囲、好ましくは無溶媒でピリジンを用
いるときには室温から８０℃、それ以外の場合には氷冷
下〜室温付近である。反応時間は通常５〜７２時間であ
る。

【００２４】一般式（３）で示されるトリフルオロチミ
ジン誘導体（式中、Ｒ³は前述に同じ。）の製造は、前
述の式（６）トリフルオロチミジン誘導体とＣ₁〜Ｃ₆の
アルキルメチルスルホキシド若しくはアルキルフェニル
スルホキシドをカルボン酸とカルボン酸無水物の存在下
に反応させるとよい。カルボン酸としては酢酸トリフロ
ロ酢酸などを、カルボン酸無水物としては無水酢酸、無
水トリフロロ酢酸などを例示できる。反応は溶媒を用い
ても用いなくてもよく、用いられる溶媒としては、反応
に影響を与えない限り限定されないが、具体的には、ク
ロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンなどが挙げられる。反応
における各物質の使用量は、式（６）の化合物に対し
て、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルメチルスルホキシド、またはア
ルキルフェニルスルホキシドを１〜６０倍モル用いるこ
とができるが、好ましくは３〜４０倍モル用いることが
望ましく、カルボン酸、カルボン酸無水物を２倍から１
００倍モル用いることができるが、好ましくは３０〜５
０倍モル用いるのが望ましい。反応温度は通常室温〜溶
媒の沸騰温度範囲が望ましい。反応時間は通常５〜７２
時間である。

【００２５】一般式（４）で示されるトリフルオロチミ
ジン誘導体（式中、Ｒ⁴は前述に同じ。）の製造は前述
の式（６）のトリフルオロチミジン誘導体と一般式（１
１）［化２１］の化合物（式中Ｒ⁴は前述に同じ。）を
塩基の存在下に反応させるとよい。

【００２６】

【化２１】 反応における各物質の使用量は、式（６）の化合物に対
して、一般式（１１）の化合物（９）を１〜１０倍モル
用いることができるが、好ましくは１．５〜５倍モル用
いるのが望ましい。この際溶媒は用いても用いなくても
よいが、用いられる溶媒としては、反応に影響を与えな
い限り限定されないが、具体的には、クロロホルム、ジ
クロロメタン、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、エーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンなどが挙げられる。塩基としては、
炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
素化ナトリウムなどの無機塩基、トリアルキルアミン、
ピリジンなどの有機塩基を用いることができる。塩基の
使用量は式（６）の化合物に対して１〜５０倍モル用い
ることができるが、好ましくは無溶媒でピリジンを用い
るときには３０〜５０倍モル、それ以外の場合には２〜
５倍モル用いるのが望ましい。反応条件としては、通常
氷冷下〜溶媒の沸騰温度範囲で望ましくは４℃から３０
℃の範囲が好ましく、反応時間は１〜７２時間である。

【００２７】本発明化合物を腫瘍の進行防止および治療
剤として使用する場合、その投与量、剤形は化合物の物
性、投与対象の症状等により当然異なるが、経口的に投
与する場合、成人１日当り５０〜１０００ｍｇを１回ま
たは数回に分割し、錠剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、カプ
セル剤等として、また非経口的に投与する場合、５０〜
１０００ｍｇを１回または数回に分割し、例えば座剤と
して投与できる。剤とするには本発明化合物の有効量と
医薬的に許容できる担体との組成物とすればよい。例え
ば錠剤とする場合、吸着剤としては結晶性セルロース、
軟質無水ケイ酸等を用い、賦形剤としてはトウモロコシ
デンプン、乳糖、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネ
シウム等が用いられる。

【００２８】

【実施例】以下に、実施例をあげて本発明をさらに具体
的に説明する。 参考例１ ５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３’−Ｏ−
プロパルギル−α,α,α−トリフルオロチミジン （ａ）５’−Ｏ−(t−ブチルジメチルシリル)−α,α,
α−トリフルオロチミジン α,α,α−トリフルオロチ
ミジン１９７ｍｇ、クロロt-ブチルジメチルシラン１１
０ｍｇ、イミダゾール５８．９ｍｇおよびＤＭＦ３．９
ｍｌの混合物を室温で１時間攪拌した。反応終了後、反
応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し
て５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−α,α,α
−トリフルオロチミジンを得た。収量 ２２０ｍｇ （ｂ）５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３’
−Ｏ−プロパルギル−α,α,α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−α,α,α−
トリフルオロチミジン７．８gをＴＨＦ２３４mlに溶解
し、室温で水素化ナトリウム（純度６０％）１．７５ｇ
を加えた。１５分後プロパルギルブロミド３．３９ｇを
滴下し、室温で５時間反応させた。反応終了後、反応混
合物を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出後、濃縮し、カラ
ムクロマトグラフィーで精製して５’−Ｏ−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）−３’−Ｏ−プロパルギル−α,α,
α−トリフルオロチミジンを得た。収量 ７．９ｇ

【００２９】参考例２ ３’−Ｏ−プロパルギル−α,α,α−トリフルオロチミ
ジン ３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）−α,α,α−トリフルオロチミジン０．９
３gをＴＨＦ２０mlに溶解し、テトラｎ−ブチルアンモ
ニウムフルオリド（１Ｍ ＴＨＦ溶液）２．１mlを加え
た。１１時間反応後、反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸
エチルに溶解して氷水で洗浄し、抽出、濃縮後カラムク
ロマトグラフィーで精製して３’−Ｏ−プロパルギル−
α,α,α−トリフルオロチミジンを得た。収量 ０．８
５ｇ

【００３０】参考例３ Ｓ−（４−トリフロロメチル−チオベンゾイル）チオグ
リコール酸 テトラヒドロフラン３０ｍｌに金属マグネシウム１．５
ｇを懸濁し室温で激しく攪拌しつつ４−ブロムベンゾト
リフロライド５ｍｌをゆっくり滴下した。そのまま室温
で１時間反応後上澄みを氷冷した二硫化炭素３．５ｍｌ
に滴下し室温に終夜放置した。反応液を水にあけ分液し
た水層にクロロ酢酸ナトリウム４．１９ｇを加えそのま
ま室温で終夜反応した。反応液を濃塩酸で酸性にしエー
テルで抽出した。エータル層を減圧下に濃縮しヘキサン
−ベンゼンより結晶化させ４−トリフルオロメチルジチ
オ安息香酸 カルボキシメチル ４．１ｇを得た。

【００３１】実施例１ ５’−Ｏ−［（メチルチオ）チオカルボニル］−３’−
Ｏ−プロパルギル-α，α，α-トリフルオロチミジン ３’−Ｏ−プロパルギル-α，α，α-トリフルオロチミ
ジン０．４５５ｇをテトラヒドロフラン４ｍｌ溶液に溶
解し氷冷下、二硫化炭素０．１３ｍｌ及び水素化ナトリ
ウム８５ｍｇを加え１時間攪拌した後、同温でヨウ化メ
チル０．１３ｍｌを加え２時間攪拌した。反応終了後、
酢酸エチル１０ｍｌで希釈し１０ｍｌの水で洗浄、分液
し、水層を酢酸エチル１０ｍｌにて３回抽出し合わせた
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去し
た。得られた残留物をヘキサンより再結晶し５’−Ｏ−
［（メチルチオ）チオカルボニル］−３’−Ｏ−プロパ
ルギル-α，α，α-トリフルオロチミジンの無色結晶と
して得た。収量０．４７ｇ

【００３２】実施例２ ３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルアミノエチルアミノチオカルボニル）−α,α,α-ト
リフルオロチミジン ３’−Ｏ−プロパルギル−α,α,α−トリフルオロチミ
ジン０．４５ｇをテトラヒドロフラン８ｍｌに室温で溶
解し、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール０．２
７ｇを加えて室温で終夜反応した。原料の消失を確認し
た後、Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン０．３ｇを加
えて室温で１日反応した。反応液をそのまま減圧下に濃
縮し残渣を酢酸エチル５０ｍｌに溶解して飽和食塩水で
洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
留去して得られた淡黄色油状物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝２０：１)
で精製し同じ溶媒中で結晶化して３’−Ｏ−プロパルギ
ル−５’−Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアミノ
チオカルボニル）−α,α,α-トリフルオロチミジンを
得た。収量０．４２ｇ

【００３３】実施例３ ３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−（４−ベンジルピ
ペラジニルチオカルボニル）−α,α,α-トリフルオロ
チミジン ３’−Ｏ−プロパルギル−α,α,α−トリフルオロチミ
ジン０．４ｇをテトラヒドロフラン８ｍｌの混合液に室
温で溶解し、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール
０．３２ｇを加えて室温で終夜反応した。原料の消失を
確認した後、Ｎ−ベンジルピペラシン０．４６ｍｌを加
えて室温で１日反応した。反応液をそのまま減圧下に濃
縮し残渣を酢酸エチル５０ｍｌに溶解して飽和食塩水で
洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
留去して得られた淡黄色油状物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝４０：１)
で精製しヘキサン中で結晶化して３’−Ｏ−プロパルギ
ル−５’−Ｏ−（４−ベンジルピペラジニルチオカルボ
ニル）−α,α,α-トリフルオロチミジンを得た。収量
０．４７ｇ

【００３４】実施例４ ３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−チオベンゾイル−
α,α,α-トリフルオロチミジン ３’−Ｏ−プロパルギル−α,α,α−トリフルオロチミ
ジン０．１ｇとイミダゾール５４ｍｇをテトラヒドロフ
ラン２ｍｌに室温で溶解した。ここへ水素化ナトリウム
５０ｍｇを加えて１５分間攪拌した後、チオグリコール
酸チオベンゾイル６４ｍｇを加えて室温で１時間反応し
た。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液５ｍｌにあけ
酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出し無水硫酸ナトリウムで
乾燥後減圧下に溶媒を留去して得られた淡黄色油状物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸
エチル＝１：１)で精製し黄色油状の３’−Ｏ−プロパ
ルギル−５’−Ｏ−チオベンゾイル−α,α,α-トリフ
ルオロチミジンを得た。これをヘキサンで粉末化して
３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−α,α,α-トリフ
ルオロチミジンを得た。収量８３ｍｇ

【００３５】実施例５ ３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−（シクロヘキシル
アミノチオカルボニル）−α,α,α-トリフルオロチミ
ジン ３’−Ｏ−プロパルギル−α,α,α−トリフルオロチミ
ジン０．３ｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに室温で溶解
し、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール０．２７
ｇを加えて室温で終夜反応した。原料の消失を確認した
後、シクヘキシルアミン０．２３ｍｌを加えて室温で１
日反応した。反応液をそのまま減圧下に濃縮し残渣を酢
酸エチル５０ｍｌに溶解して飽和食塩水で洗浄した。こ
れを無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得ら
れた淡黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(クロロホルム：メタノール＝２０：１)で精製しヘキ
サン中で結晶化して３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ
−（シクロヘキシルアミノチオカルボニル）−α,α,α
-トリフルオロチミジンを得た。収量０．２４ｇ

【００３６】実施例６ ３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−（ｎ−ブチルアミ
ノチオカルボニル）−α,α,α-トリフルオロチミジン ３’−Ｏ−プロパルギル−α,α,α−トリフルオロチミ
ジン０．３ｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに室温で溶解
し、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール０．２７
ｇを加えて室温で終夜反応した。原料の消失を確認した
後、ｎ−ブチルアミン０．１９ｍｌを加えて室温で１日
反応した。反応液をそのまま減圧下に濃縮し残渣を酢酸
エチル５０ｍｌに溶解して飽和食塩水で洗浄した。これ
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られ
た淡黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロロホルム：メタノール＝４０：１)で精製し油状の
３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−（ｎ−ブチルアミ
ノチオカルボニル）−α,α,α-トリフルオロチミジン
を得た。収量０．２４ｇ

【００３７】実施例７ ５’−Ｏ−［（３−フェノキシプロピルチオ）チオカル
ボニル］−３’−Ｏ−プロパルギル-α，α，α-トリフ
ルオロチミジン ３’−Ｏ−プロパルギル−α,α,α−トリフルオロチミ
ジン０．５ｇのテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、氷
冷下に二硫化炭素０．１８ｍｌと水素化ナトリウム０．
１１ｇを加え１時間攪拌した。室温に昇温し１−フェノ
キシプロピルブロマイド０．３１ｍｌを加え１０時間攪
拌した。反応終了後、酢酸エチル１０ｍｌを加え水１０
ｍｌで洗浄分液し、水層を酢酸エチル１０ｍｌにて３回
抽出し合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
て溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し（ヘキサン-酢酸エチル＝７
５：３５）溶出部より５’−Ｏ−［（３−フェノキシプ
ロピルチオ）チオカルボニル］−３’−Ｏ−プロパルギ
ル-α，α，α-トリフルオロチミジンを無色油状物とし
て得た。収量０．４５４ｇ

【００３８】実施例８ ５’−Ｏ−［（ｎ−ブチルチオ）チオカルボニル］−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン ３’−Ｏ−プロパルギル−α,α,α−トリフルオロチミ
ジン０．４５ｇのテトラヒドロフラン６ｍｌに溶解し、
氷冷下で二硫化炭素０．１６ｍｌ及び水素化ナトリウム
０．１ｇを加え１時間攪拌した後、室温に昇温しヨウ化
−ｎ−ブチル０．２３ｍｌを加え５時間攪拌した。反応
終了後、酢酸エチル１０ｍｌで希釈し水１０ｍｌを加え
有機層を分取後、水層を酢酸エチル１０ｍｌにて３回抽
出し合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して
溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付しヘキサン−酢酸エチル（２：
１）溶出部より５’−Ｏ−［（ｎ−ブチルチオ）チオカ
ルボニル］−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−ト
リフルオロチミジンを無色油状物として得た。 収量５
８９ｍｇ

【００３９】実施例９ ５’−Ｏ−［（２−メトキシフェニルチオ）カルボニ
ル］−３’−Ｏ−プロパルギル−α,α,α−トリフルオ
ロチミジン ３’−Ｏ−プロパルギル−α,α,α−トリフルオロチミ
ジン０．４６ｇをピリジン６ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ−カ
ルボニルジイミダゾール０．３４ｇを加え室温で１時間
攪拌した後、２−メトキシチオフェノール０．５ｍｌを
加え７０ ℃にて１０時間攪拌した。反応終了後、酢酸
エチル１０ｍｌで希釈し１０％塩酸水溶液２０ｍｌを加
え有機層を分取後、水層を酢酸エチル１０ｍｌにて３回
抽出し合わせた有機層を飽和重曹水溶液で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去した。得られた
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しヘ
キサン-酢酸エチル（６５：３５）溶出部より５’−Ｏ
−［（２−メトキシフェニルチオ）カルボニル］−３’
−Ｏ−プロパルギル−α,α,α−トリフルオロチミジン
を無色油状物として得た。収量０．３８ｇ

【００４０】実施例１０ ５’−Ｏ−［（２−ジエチルアミノエチルチオ）カルボ
ニル］−３’−Ｏ−プロパルギル−α,α,α−トリフル
オロチミジン ３’−Ｏ−プロパルギル−α,α,α−トリフルオロチミ
ジン０．４５ｇをピリジン６ｍｌに溶解しＮ，Ｎ−カル
ボニルジイミダゾール０．３３ｇを加え室温で１時間攪
拌した後、２−ジエチルアミノエタンチオール塩酸塩
０．６８ｇを加え７０ ℃にて２日攪拌した。反応終了
後、酢酸エチル１０ｍｌで希釈し１０％ 塩酸水溶液２
０ｍｌを加え有機層を分取後、水層を酢酸エチル１５ｍ
ｌにて３回抽出し合わせた有機層を飽和重曹水溶液で洗
浄後、無水硫酸マク゛ネシウムで乾燥して溶媒を留去する。得
られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付しクロロホルム−メタノール（１９：１）溶出部より
５’−Ｏ−［（２−ジエチルアミノエチルチオ）カルボ
ニル］−３’−Ｏ−プロパルギル−α,α,α−トリフル
オロチミジンを無色油状物として得た。収量５５５ｍｇ

【００４１】実施例１１ ５’−Ｏ−［（プロピルチオ）カルボニル］−３’−Ｏ
−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ３’−Ｏ−プロパルギル−α,α,α−トリフルオロチミ
ジン０．４５ｇのテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し
Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール０．３３ｇを加え室
温で１時間攪拌した。この溶液をプロパンチオール０．
５ｍｌとテトラヒドフラン４ｍｌの溶液に水素化ナトリ
ウム２１５ｍｇを加え調製した混合物に加え、室温にて
２時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチル１０ｍｌで希
釈し水１０ｍｌを加え有機層を分取後、水層を酢酸エチ
ル１５ｍｌにて３回抽出し合わせた有機層を飽和食塩水
溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を
留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付しヘキサン-酢酸エチル（７：３）溶出
部より５’−Ｏ−［（プロピルチオ）カルボニル］−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジンを無色油状物として得た。収量０．３７ｇ

【００４２】実施例１２ ５’−Ｏ−メチルチオメチル−３’−Ｏ−プロパルギル
−α，α，α−トリフルオロチミジン ３’−Ｏ−プロパルギル−α,α,α−トリフルオロチミ
ジン９０ｍｇをジメチルスルホキサイド１ｍｌに溶解
し、ここに酢酸０．６ｍｌ及び無水酢酸０．５ｍｌ加え
４５ ℃で１５時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチル
１０ｍｌで希釈し飽和重曹水溶液１０ｍｌを加え有機層
を分取後、水層を酢酸エチル１０ｍｌにて３回抽出し合
わせた有機層を飽和食塩水溶液で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥して溶媒を留去した。得られた残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付した後、ヘキサ
ンより再結晶し５’−Ｏ−メチルチオメチル−３’−Ｏ
−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジンの
無色結晶を得た。収量７２ｍｇ

【００４３】実施例１３ ５’−Ｏ−フェニルチオメチル−３’−Ｏ−プロパルギ
ル−α，α，α−トリフルオロチミジン ３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン０．４５ｇをフェニルメチルスルホキサイド１ｍ
ｌに溶解し、ここに酢酸０．６ｍｌ及び無水酢酸０．５
ｍｌを加え１２０℃で１０時間攪拌した。反応終了後、
酢酸エチル１０ｍｌで希釈し飽和重曹水溶液１０ｍｌを
加え有機層を分取後、水層を酢酸エチル１０ｍｌにて３
回抽出し合わせた有機層を飽和食塩水溶液で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。得られた
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した
後、ヘキサンより再結晶し５’−Ｏ−フェニルチオメチ
ル−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオ
ロチミジンの無色結晶を得た。収量１８５ｍｇ

【００４４】実施例１４ ５’−Ｏ−メタンスルホニル−３’−Ｏ−プロパルギル
−α,α,α−トリフルオロチミジン ３’−Ｏ−プロパルギル−α,α,α−トリフルオロチミ
ジン０．４５ｇをピリジン３ｍｌに溶解し氷冷下に塩化
メタンスルホニル０．１３ｍｌを加えそのまま室温で１
時間反応した。反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出し濃
縮後、得られた淡黄色油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製
し無色油状物の５’−Ｏ−メタンスルホニル−３’−Ｏ
−プロパルギル−α,α,α−トリフルオロチミジンを得
た。収量４８９ｍｇ

【００４５】実施例１５ ３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−（ｐ−トルエンス
ルホニル）−α,α,α−トリフルオロチミジン ３’−Ｏ−プロパルギル−α,α,α−トリフルオロチミ
ジン０．４ｇをピリジン１ｍｌジクロロメタン５ｍｌの
混合溶媒に溶解し氷冷下に塩化トルエンスルホニル０．
２８ｇを加えそのまま室温で終夜放置した。反応液を水
にあけ酢酸エチルで抽出し濃縮し、得られた淡黄色油状
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝２：１）で精製し無定型物状の３’−Ｏ−
プロパルギル−５’−Ｏ−（ｐ−トルエンスルホニル）
−α,α,α−トリフルオロチミジンを得た。収量０．２
９ｇ

【００４６】実施例１６ ３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−（４−アセチルア
ミノフェニルスルホニル）−α,α,α−トリフルオロチ
ミジン ３’−Ｏ−プロパルギル−α,α,α−トリフルオロチミ
ジン０．１ｇをピリジン０．７ｍｌジクロロメタン１ｍ
ｌの混合溶媒に溶解し氷冷下に塩化Ｎ−アセチルスルフ
ァニル８３ｍｇを加えそのまま室温で終夜放置した。反
応液を水にあけ酢酸エチルで抽出し濃縮し、得られた淡黄
色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝１：１）で精製し無定型物状の３’
−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−（４−アセチルアミノ
フェニルスルホニル）−α,α,α−トリフルオロチミジ
ンを得た。収量０．１１ｇ

【００４７】実施例１７ ５’−Ｏ−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）チ
オカルボニル］−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α
−トリフルオロチミジン ３’−Ｏ−プロパルギル−α,α,α−トリフルオロチミ
ジン０．６ｇをテトラヒドロフラン６ｍｌに溶解しＮ，
Ｎ−チオカルボニルジイミダゾール０．３７ｇを加え室
温で１日攪拌した後、トリエチルアミン０．７５ｍｌ及
び２，２，２−トリフルオロエタノール０．３７ｍｌを
加え室温にて１日攪拌した。反応終了後、酢酸エチル１
０ｍｌで希釈し水１０ｍｌを加え有機層を分取後、水層
を酢酸エチル１５ｍｌにて３回抽出し合わせた有機層を
飽和食塩水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
して溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付しヘキサン-酢酸エチル
（７：３）溶出部より５’−Ｏ−［（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）チオカルボニル］−３’−Ｏ−プロ
パルギル−α，α，α−トリフルオロチミジンを無色油
状物として得た。収量０．４５ｇ

【００４８】実施例１８ ５’−Ｏ−［（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフ
ルオロブチルオキシ）チオカルボニル］−３’−Ｏ−プ
ロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン０．６ｇをテトラヒドロフラン７ｍｌに溶解し
Ｎ，Ｎ−チオカルボニルジイミダゾール０．３７ｇを加
え室温で１日攪拌した後、トリエチルアミン０．７５ｍ
ｌ及び２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−
１−ブタノール０．９ｍｌを加え室温にて２日攪拌し
た。反応終了後、酢酸エチル１０ｍｌで希釈し水１０ｍ
ｌを加え有機層を分取後、水層を酢酸エチル１５ｍｌに
て３回抽出し合わせた有機層を飽和食塩水溶液で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去した。
得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付しヘキサン-酢酸エチル（７：３）溶出部より５’
−Ｏ−［（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオ
ロブチルオキシ）チオカルボニル］−３’−Ｏ−プロパ
ルギル−α，α，α−トリフルオロチミジンを無色油状
物として得た。収量４９０ｍｇ

【００４９】実施例１９ ３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−（４−メチル−チ
オベンゾイル）−α,α,α-トリフルオロチミジン ３’−Ｏ−プロパルギル−α,α,α−トリフルオロチミ
ジン３．３ｇとイミダゾール１．３５ｇをテトラヒドロ
フラン２５ｍｌに室温で溶解した。ここへ水素化ナトリ
ウム１．５８ｇを加えて１５分間攪拌した後、Ｓ−（４
−メチル−チオベンゾイル）チオグリコール酸２．３ｇ
を加えて室温で１時間反応した。反応液を５％塩化アン
モニウム水溶液にあけて振り混ぜ分液後，水層を酢酸エ
チルで抽出した有機層を合わせて飽和食塩水で２回洗浄
し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過して乾燥剤を除
き濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１）で精製して３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ
−（４−メチル−チオベンゾイル）−α,α,α-トリフ
ルオロチミジンを淡黄色無定型粉末として得た。収量
３．１２ｇ

【００５０】実施例２０ ３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−（２，４−ジメト
キシチオベンゾイル）−α,α,α-トリフルオロチミジ
ン ３’−Ｏ−プロパルギル−α,α,α−トリフルオロチミ
ジン０．４５ｇとイミダゾール１９０ｍｇをテトラヒド
ロフラン４ｍｌに室温で溶解した。ここへ水素化ナトリ
ウム０．１５ｇを加えて１５分間攪拌した後、Ｓ−
（２，４−ジメトキシチオベンゾイル）チオグリコール
酸０．３７ｇを加えて室温で１時間反応した。実施例１
と全く同様に処理して３’−Ｏ−プロパルギル−５’−
Ｏ−（２，４−ジメトキシチオベンゾイル）−α,α,α
-トリフルオロチミジンを淡黄色無定型粉末として得
た。収量 ０．３６ｇ

【００５１】実施例２１ ３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−（３，５−ジメチ
ル−チオベンゾイル）−α,α,α-トリフルオロチミジ
ン ３’−Ｏ−プロパルギル−α,α,α−トリフルオロチミ
ジン０．４５ｇとイミダゾール１９０ｍｇをテトラヒド
ロフラン４ｍｌに室温で溶解した。ここへ水素化ナトリ
ウム０．１５ｇを加えて１５分間攪拌した後、Ｓ−
（３，５−ジメチル−チオベンゾイル）チオグリコール
酸０．３６ｇを加えて室温で１時間反応した。実施例１
と全く同様に処理して３’−Ｏ−プロパルギル−５’−
Ｏ−（３，５−ジメチル−チオベンゾイル）−α,α,α
-トリフルオロチミジンを淡黄色無定型粉末として得
た。収量 ０．４４ｇ

【００５２】実施例２２ ３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−（４−クロロチオ
ベンゾイル）−α,α,α-トリフルオロチミジン ３’−Ｏ−プロパルギル−α,α,α−トリフルオロチミ
ジン３．３ｇとイミダゾール１．３５ｇをテトラヒドロ
フラン２５ｍｌに室温で溶解した。ここへ水素化ナトリ
ウム１．５８ｇを加えて１５分間攪拌した後、Ｓ−（４
−クロロチオベンゾイル）チオグリコール酸２．５１ｇ
を加えて室温で１時間反応した。実施例１と全く同様に
処理して３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−（４−ク
ロロチオベンゾイル）−α,α,α-トリフルオロチミジ
ンを淡黄色無定型粉末として得た。収量 ２．９３ｇ

【００５３】実施例２３ ３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−（４−フロロチオ
ベンゾイル）−α,α,α-トリフルオロチミジン ３’−Ｏ−プロパルギル−α,α,α−トリフルオロチミ
ジン３．３ｇとイミダゾール１．３２ｇをテトラヒドロ
フラン２５ｍｌに室温で溶解した。ここへ水素化ナトリ
ウム１．３８ｇを加えて１５分間攪拌した後、Ｓ−（４
−フロロチオベンゾイル）チオグリコール酸２．４ｇを
加えて室温で１時間反応した。実施例１と全く同様に処
理して３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−（４−フロ
ロチオベンゾイル）−α,α,α-トリフルオロチミジン
を淡黄色無定型粉末として得た。収量 ２．３９ｇ

【００５４】実施例２４ ３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−（４−トリフロロ
メチル−チオベンゾイル）−α,α,α-トリフルオロチ
ミジン ３’−Ｏ−プロパルギル−α,α,α−トリフルオロチミ
ジン０．３３ｇとイミダゾール８６ｍｇをテトラヒドロ
フラン５ｍｌに室温で溶解した。ここへ水素化ナトリウ
ム７６ｍｇを加えて１５分間攪拌した後、Ｓ−（４−ト
リフロロメチル−チオベンゾイル）チオグリコール酸２
９４ｍｇを加えて室温で１時間反応した。実施例１と全
く同様に処理してアモルファス状の３’−Ｏ−プロパル
ギル−５’−Ｏ−（４−トリフロロメチル−チオベンゾ
イル）−α,α,α-トリフルオロチミジンを得た。収量
２５２ｍｇ

【００５５】実施例２５ ３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−（４−メトキシチ
オベンゾイル）−α,α,α-トリフルオロチミジン ３’−Ｏ−プロパルギル−α,α,α−トリフルオロチミ
ジン０．４ｇとイミダゾール１０４ｍｇをテトラヒドロ
フラン５ｍｌに室温で溶解した。ここへ水素化ナトリウ
ム９２ｍｇを加えて１５分間攪拌した後、Ｓ−（４−メ
トキシチオベンゾイル）チオグリコール酸３０４ｍｇを
加えて室温で１時間反応した。実施例１と全く同様に処
理してアモルファス状の３’−Ｏ−プロパルギル−５’
−Ｏ−（４−メトキシチオベンゾイル）−α,α,α-ト
リフルオロチミジンを得た。収量 ３６４ｍｇ

【００５６】実施例２６ ３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−（４−アセチルア
ミノチオベンゾイル）−α,α,α-トリフルオロチミジ
ン ３’−Ｏ−プロパルギル−α,α,α−トリフルオロチミ
ジン４１０ｍｇとイミダゾール１６５ｍｇをテトラヒド
ロフラン６ｍｌに室温で溶解した。ここへ水素化ナトリ
ウム１４４ｍｇを加えて１５分間攪拌した後、Ｓ−（４
−アセチルアミノチオベンゾイル）チオグリコール酸３
６５ｍｇを加えて室温で１時間反応した。実施例１と全
く同様に処理して３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−
（４−アセチルアミノチオベンゾイル）−α,α,α-ト
リフルオロチミジンを淡黄色無定型粉末として得た。収
量 ３３４ｍｇ

【００５７】実施例２７ ３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−（４−チオメチル
チオベンゾイル）−α,α,α-トリフルオロチミジン ３’−Ｏ−プロパルギル−α,α,α−トリフルオロチミ
ジン５．４ｇとイミダゾール２．３２ｇをテトラヒドロ
フラン９５ｍｌに室温で溶解した。ここへ水素化ナトリ
ウム２．０ｇを加えて１５分間攪拌した後、Ｓ−（４−
チオメチルチオベンゾイル）チオグリコール酸４．６ｇ
を加えて室温で１時間反応した。実施例１と全く同様に
処理し淡黄色無定型粉末状の３’−Ｏ−プロパルギル−
５’−Ｏ−（４−チオメチルチオベンゾイル）−α,α,
α-トリフルオロチミジンを得た。収量 ４．７２ｇ

【００５８】実施例２８ ３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−（４−ｔ−ブチル
−チオベンゾイル）−α,α,α-トリフルオロチミジン ３’−Ｏ−プロパルギル−α,α,α−トリフルオロチミ
ジン４００ｍｇとイミダゾール１６５ｍｇをテトラヒド
ロフラン６ｍｌに室温で溶解した。ここへ水素化ナトリ
ウム１４４ｍｇを加えて１５分間攪拌した後、Ｓ−（４
−ｔ−ブチル−チオベンゾイル）チオグリコール酸３５
０ｍｇを加えて室温で１時間反応した。実施例１と全く
同様に処理してアモルファス状の３’−Ｏ−プロパルギ
ル−５’−Ｏ−（４−ｔ−ブチル−チオベンゾイル）−
α,α,α-トリフルオロチミジンを得た。収量 ２４２
ｍｇ

【００５９】実施例２９ ３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−（２−チオフェン
カルボチオニル）−α,α,α-トリフルオロチミジン ３’−Ｏ−プロパルギル−α,α,α−トリフルオロチミ
ジン５００ｍｇとイミダゾール２００ｍｇをテトラヒド
ロフラン５ｍｌに室温で溶解した。ここへ水素化ナトリ
ウム２４０ｍｇを加えて１５分間攪拌した後、Ｓ−（２
−チオフェンカルボチオニル）チオグリコール酸３４２
ｍｇを加えて室温で１時間反応した。実施例１と全く同
様に処理して３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−（２
−チオフェンカルボチオニル）−α,α,α-トリフルオ
ロチミジンを淡黄色無定型粉末として得た。収量 ５０
５ｍｇ

【００６０】実施例３０ ３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−（２−フランカル
ボチオニル）−α,α,α-トリフルオロチミジン ３’−Ｏ−プロパルギル−α,α,α−トリフルオロチミ
ジン５００ｍｇとイミダゾール２００ｍｇをテトラヒド
ロフラン５ｍｌに室温で溶解した。ここへ水素化ナトリ
ウム２４０ｍｇを加えて１５分間攪拌した後、Ｓ−（２
−フランカルボチオニル）チオグリコール酸２３３ｍｇ
を加えて室温で１時間反応した。実施例１と全く同様に
処理して３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−（２−フ
ランカルボチオニル）−α,α,α-トリフルオロチミジ
ンを淡黄色無定型粉末として得た。収量 ３５６ｍｇ

【００６１】実施例３１ ３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−（２−ピロールカ
ルボチオニル）−α,α,α-トリフルオロチミジン ３’−Ｏ−プロパルギル−α,α,α−トリフルオロチミ
ジン８００ｍｇとイミダゾール３２５ｍｇをテトラヒド
ロフラン５ｍｌに室温で溶解した。ここへ水素化ナトリ
ウム４３０ｍｇを加えて１５分間攪拌した後、Ｓ−（２
−ピロールカルボチオニル）チオグリコール酸７２２ｍ
ｇを加えて室温で１時間反応した。実施例１と全く同様
に処理して３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−（２−
ピロールカルボチオニル）−α,α,α-トリフルオロチ
ミジンを淡黄色無定型粉末として得た。収量 ２００ｍ
ｇ

【００６２】実施例３２ ３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−チオベンゾイル−
α,α,α-トリフルオロチミジン ３’−Ｏ−プロパルギル−α,α,α−トリフルオロチミ
ジン０．１５ｇとトリエチルアミン０．１５ｍｌおよび
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン１０ｍｇをテトラヒド
ロフラン４ｍｌに室温で溶解した。ここへ塩化チオベン
ゾイル０．０８ｍｌを加えて室温で１時間反応した。反
応液を氷水５ｍｌにあけ酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出
し無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去して
得られた淡黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製し黄色油
状の３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−チオベンゾイ
ル−α,α,α-トリフルオロチミジンを得た。これをヘ
キサンで粉末化して３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ
−α,α,α-トリフルオロチミジンを得た。収量１５５
ｍｇ 化合物の物性データは表−１［表１〜７］にまとめる。
表−１中Ｒ⁷は一般式（１２）［化２２］のＲ⁷を表す。

【００６３】

【化２２】

【００６４】

【表１】表−１

【００６５】

【表２】表−１（続き）

【００６６】

【表３】表−１（続き）

【００６７】

【表４】表−１（続き）

【００６８】

【表５】表−１（続き）

【００６９】

【表６】表−１（続き）

【００７０】

【表７】表−１（続き）

【００７１】次に本発明化合物の制癌効果および血中濃
度試験について、試験結果から説明する。 薬理試験例１ 抗腫瘍活性値の測定方法 １）投与方法；実施例３、４、８、１０、１２、１４、
１６で得られた本発明化合物を用いた場合にはメノウ乳
鉢を用い０．１％Ｔｗｅｅｎ８０を加えた０．５％メチ
ルセルロース液にて均一な懸濁液とした。同様にして実
施例１９、２２、２７、２９で得られた本発明化合物
を、０．５％メチルセルロース液にて均一な懸濁液とし
た。 ２）使用動物；実施例３、４、８、１０、１２、１４、
１６で得られた本発明化合物では雌性ＣＤＦ₁、６週令
マウスを用いた。実施例１９、２２、２７、２９で得ら
れた本発明化合物では雌性ＣＤＦ₁、７週令マウスを用
いた。 ３）使用腫瘍；Ｍｅｔｈ Ａ フィブロザルコーマ ４）試験方法；マウス右側腹部皮下に２×１０⁶個の腫
瘍細胞を移植した。その翌日（ｄａｙ１）に、これらの
マウスを無作為に群分けし、経口ゾンデを用い７日間連
日（ｄａｙ１−７）強制経口投与を行った。 ５）抗腫瘍活性の評価；ｄａｙ１４に腫瘍を摘出して重
量を測定し、腫瘍増殖率（Ｔ／Ｃ％）を［｛（薬剤処理
群の平均腫瘍重量）÷（対照群の平均腫瘍重量）｝×１
００］の式により算出した。実施例３、４、８、１０、
１２、１４、１６で得られた本発明化合物を用いた結果
を表２［表８］に、実施例１９、２２、２７、２９で得
られた本発明化合物を用いた結果を表３［表９］に示
す。

【００７２】

【表８】表−２

【００７３】

【表９】

【００７４】薬理試験例２ １）ラットへの投与と採血 実施例３、４、１２、１４、２２、２７で得られた本発
明化合物を ０．１％Ｔｗｅｅｎ ８０を加えた０．５
％メチルセルロ−ス液に懸濁し、経口ゾンデを用いてラ
ットへ経口投与した。実施例３、４、１２、１４で得ら
れた本発明化合物を投与した場合には１、２、４、６、
８時間後にクロロホルム麻酔を行いラットを開腹し、腹
部下行大静脈より血液５ｍｌを採取した。同様に実施例
２２、２７で得られた本発明化合物を投与した場合には
１、３、６、９時間後にクロロホルム麻酔を行いラット
を開腹し、腹部下行大静脈より血液５ｍｌを採取した。 ２）抽出 遠心操作により分取した血漿２００μｌ、５−ＦＵ（Ｈ
ＰＬＣによる分析の内部標準として使用）１０μｇ／２
００μｌ、酢酸エチル４ｍｌを添加した後、振盪、遠心
を行った。次いで酢酸エチル層３ｍｌを別の試験管に移
し、窒素気流下で蒸発乾固を行った。その残渣に２００
μｌの５０％アセトニトリル／２５ｍＭリン酸ナトリウ
ム（ｐＨ４．０）を加え、超音波処理によって溶解した
後、不溶物を遠心除去し、上清を分取した。

【００７５】ＨＰＬＣによる分析 上記上清５０μｌを核酸分析用ゲル濾過カラム（Ａｓａ
ｈｉｐａｋ ＧＳ−３２０）を用いてＨＰＬＣによる分
析に共した。分析は流速１．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長２５
４ｎｍにて行った。移動層としては５０％アセトニトリ
ル、２５ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ４．０）を用い
た。Ｆ３Ｔｈｄの定量はクロマトコーダー１２を用いて
絶対検量線法により行った。実施例３、４、８、１０、
１２、１４、１６、１９、２２、２７、２９で得られた
本発明化合物を用いた本試験の結果を図１に示す。図１
から本発明化合物は、投与後１時間から４時間まで血中
に高い濃度で存在し、しかも投与後８時間まで検出可能
な濃度を維持することがわかった。

【００７６】

【発明の効果】本発明のトリフルオロチミジン誘導体
は、Ｆ３Ｔｈｄに比べて経口吸収が向上し、血中での持
続時間が長く、副作用が低減し、しかも高い制癌効果を
有する。よって、制癌剤として臨床上非常に期待される
ものである。また、これらの化合物は比較化合物である
Ｆ３Ｔｈｄに比べ、抗腫瘍効果および血中持続性いずれ
の場合も著名な改善が認められた。また、ここに示した
以外の実施例化合物も同様な効果を示す。

【図面の簡単な説明】

【図１】ラツトにおける本発明化合物の分解によって生
じたＦ３Ｔｈｄの血漿中濃度を表わした図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 矢野 理 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東圧 化学株式会社内 (72)発明者 島田 静雄 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東圧 化学株式会社内 (72)発明者 岩田 大二 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東圧 化学株式会社内 (72)発明者 竹林 伸夫 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東圧 化学株式会社内 (72)発明者 枝次 一 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東圧 化学株式会社内 (72)発明者 傍島 健 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東圧 化学株式会社内

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１）［化１］ 【化１】 （式中、Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基、フェニル基、ハ
   ロゲン置換フェニル基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル置換フェニ
   ル基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルコキシ置換フェニル基、Ｃ ₁〜Ｃ₄
   のアルキルチオ置換フェニル基、Ｃ₁〜Ｃ₅のアルカノイ
   ルアミノ置換フェニル基，トリフルオロメチル置換フェ
   ニル基，フリル基，チエニル基，ピロリル基、Ｃ₁〜Ｃ₆
   のアルキルオキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルチオ基、Ｃ₁
   〜Ｃ₆のアルキルアミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のフロロアルキル
   オキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄のジアルキルアミノエチルアミノ
   基、Ｃ₁〜Ｃ₄のジアルキルアミノエチルオキシ基、Ｃ₁
   〜Ｃ₄のジアルキルアミノエチルチオ基、フェノキシプ
   ロピルチオ基、Ｎ’−ベンジルピペラジニル基、および
   ベンジルオキシアミノ基を示す。）で表される含イオウ
   ３’−Ｏ−プロパルギル−トリフルオロチミジン誘導
   体。
2. 【請求項２】 一般式（２）［化２］ 【化２】 （式中、Ｒ²はＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基、フェニル基、Ｃ₁
   〜Ｃ₄のアルキルオキシ置換フェニル基、およびＣ₁〜Ｃ
   ₄のジアルキルアミノエチル基を示す。）で表される含
   イオウ ３’−Ｏ−プロパルギル−トリフルオロチミジ
   ン誘導体。
3. 【請求項３】 一般式（３）［化３］ 【化３】 （式中、Ｒ³はＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基、フェニル基を示
   す。）で表される含イオウ ３’−Ｏ−プロパルギル−
   トリフルオロチミジン誘導体。
4. 【請求項４】 一般式（４）［化４］ 【化４】 （式中Ｒ⁴はＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基、フェニル基、Ｃ₁〜
   Ｃ₄アルキル置換フェニル基、およびアセチルアミノ置
   換フェニル基を示す。）で表される含イオウ３’−Ｏ−
   プロパルギル−トリフルオロチミジン誘導体。
5. 【請求項５】 一般式（５）［化５］ 【化５】 （式中、Ｒ⁵は水素原子、塩素原子、メチル基またはチ
   オメチル基を示す。）で表される請求項１の３’−Ｏ−
   プロパルギル−トリフルオロチミジンのチオエステル誘
   導体。
6. 【請求項６】 式（６）［化６］ 【化６】 で表される３’−Ｏ−プロパルギル−トリフルオロチミ
   ジンとチオカルボニルジイミダゾールを反応させること
   により得られる式（７）［化７］のトリフルオロチミジ
   ン誘導体 【化７】 をＣ₁〜Ｃ₆のアルコール、Ｃ₁〜Ｃ₆のチオール、Ｃ₁〜
   Ｃ₆のアルキルアミン、シクロヘキシルアミン、Ｃ₁〜Ｃ
   ₆のフロロアルコール、Ｃ₁〜Ｃ₄のジアルキルアミノエ
   チルアミン、Ｃ₁〜Ｃ₄のジアルキルアミノエタノール、
   Ｃ₁〜Ｃ₄のジアルキルアミノエタンチオール、フェノキ
   シプロパンチオール、Ｎ−ベンジルピペラジン、または
   ベンジルオキシアミンと反応させることを特徴とする一
   般式（１）で示される含イオウ３’−Ｏ−プロパルギル
   −トリフルオロチミジン誘導体（式中、Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₆
   のアルキルオキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキルチオ基、Ｃ₁
   〜Ｃ₆のアルキルアミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のフロロアルキル
   オキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄のジアルキルアミノエチルアミノ
   基、Ｃ₁〜Ｃ₄のジアルキルアミノエチルオキシ基、Ｃ₁
   〜Ｃ₄のジアルキルアミノエチルチオ基、フェノキシプ
   ロピルチオ基、Ｎ’−ベンジルピペラジニル基、および
   ベンジルオキシアミノ基を示す。）の製造法。
7. 【請求項７】 式（６）の３’−Ｏ−プロパルギル−ト
   リフルオロチミジンとニ硫化炭素およびＣ₁〜Ｃ₆のハロ
   ゲン化アルキル若しくはフェノキシプロピルブロマイド
   を塩基存在化に反応させることを特徴とする一般式
   （１）で示される含イオウ ３’−Ｏ−プロパルギル−
   トリフルオロチミジン誘導体（式中、Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₆の
   アルキルチオ基、フェノキシプロピルチオ基を示す。）
   の製造法。
8. 【請求項８】 式（６）の３’−Ｏ−プロパルギル−ト
   リフルオロチミジンと一般式（８）［化８］の化合物 【化８】 （式中、Ｒ⁶はＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基、フェニル基、ハ
   ロゲン置換フェニル基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル置換フェニ
   ル基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルコキシ置換フェニル基、Ｃ ₁〜Ｃ₄
   のアルキルチオ置換フェニル基、Ｃ₁〜Ｃ₅のアルカノル
   アミノ置換フェニル基，トリフルオロメチル置換フェニ
   ル基，フリル基，チエニル基，ピロリル基を示す。）を
   塩基の存在化に反応させることを特徴とする一般式
   （１）で示される含イオウ ３’−Ｏ−プロパルギル−
   トリフルオロチミジン誘導体（式中、Ｒ ¹はＣ₁〜Ｃ₆の
   アルキル基、フェニル基、ハロゲン置換フェニル基、Ｃ
   ₁〜Ｃ₄のアルキル置換フェニル基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルコキ
   シ置換フェニル基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキルチオ置換フェニ
   ル基、Ｃ₁〜Ｃ₅のアルカノルアミノ置換フェニル基，ト
   リフルオロメチル置換フェニル基，フリル基，チエニル
   基，ピロリル基を示す。）の製造法。
9. 【請求項９】 式（６）の３’−Ｏ−プロパルギル−ト
   リフルオロチミジン誘導体と式（９）［化９］ 【化９】 （式中、Ｒ¹は請求項８のＲ¹に同じ）で示されるカルボ
   キシメチルジチオエステル誘導体とを塩基の存在下に反
   応させることを特徴とする一般式（１）（式中、Ｒ¹は
   Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、フェニル基、ハロゲン置換フェ
   ニル基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル置換フェニル基、Ｃ₁〜Ｃ₄
   のアルコキシ置換フェニル基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキルチオ
   置換フェニル基、Ｃ₁〜Ｃ₅のアルカノルアミノ置換フェ
   ニル基，トリフルオロメチル置換フェニル基，フリル
   基，チエニル基，ピロリル基を示す。）で表される３’
   −Ｏ−プロパルギル−トリフルオロチミジンのチオエス
   テル誘導体の製造方法。
10. 【請求項１０】 式（６）の３’−Ｏ−プロパルギル−
    トリフルオロチミジンとカルボニルジイミダゾールを反
    応させることにより得られる式（１０）［化１０］のト
    リフルオロチミジン誘導体を 【化１０】 Ｃ₁〜Ｃ₆のチオール、チオフェノール、Ｃ₁〜Ｃ₄のアル
    キルオキシ置換チオフェノール、またはＣ₁〜Ｃ₄のジア
    ルキルアミノエタンチオールと反応させることを特徴と
    する一般式（２）で示される含イオウ３’−Ｏ−プロパ
    ルギル−トリフルオロチミジン誘導体（式中、Ｒ²は請
    求項２のＲ²に同じ。）の製造法。
11. 【請求項１１】 式（６）の３’−Ｏ−プロパルギル−
    トリフルオロチミジンとＣ₁〜Ｃ₆のアルキルメチルスル
    ホキシド若しくはアルキルフェニルスルホキシドとをカ
    ルボン酸およびカルボン酸無水物の存在下に反応させる
    ことを特徴とする一般式（３）で示される含イオウ３’
    −Ｏ−プロパルギル−トリフルオロチミジン誘導体（式
    中、Ｒ³は前述に同じ。）の製造法。
12. 【請求項１２】 式（６）の３’−Ｏ−プロパルギル−
    トリフルオロチミジンと一般式（１１）［化１１］ 【化１１】 （式中Ｒ⁴は前述に同じ。）を塩基の存在下に反応させ
    ることを特徴とする一般式（４）で示される含イオウ
    ３’−Ｏ−プロパルギル−トリフルオロチミジン誘導体
    （式中、Ｒ⁴は前述に同じ。）の製造法。
13. 【請求項１３】 一般式（１）（式中、Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₆
    のアルキル基、フェニル基、ハロゲン置換フェニル基、
    Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル置換フェニル基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルコ
    キシ置換フェニル基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキルチオ置換フェ
    ニル基、Ｃ₁〜Ｃ₅のアルカノルアミノ置換フェニル基，
    トリフルオロメチル置換フェニル基，フリル基，チエニ
    ル基，ピロリル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルオキシ基、Ｃ₁
    〜Ｃ₆のアルキルチオ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルアミノ
    基、Ｃ₁〜Ｃ₆のフロロアルキルオキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄のジ
    アルキルアミノエチルアミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₄のジアルキル
    アミノエチルオキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄のジアルキルアミノエ
    チルチオ基、フェノキシプロピルチオ基、Ｎ’−ベンジ
    ルピペラジニル基、およびベンジルオキシアミノ基を示
    す。）で表される含イオウ ３’−Ｏ−プロパルギル−
    トリフルオロチミジン誘導体、一般式（２）（式中、Ｒ
    ²はＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基、フェニル基、アルキルオキ
    シ置換フェニル基、およびＣ₁〜Ｃ₄のジアルキルアミノ
    エチル基を示す。）で表される含イオウ ３’−Ｏ−プ
    ロパルギル−トリフルオロチミジン誘導体、一般式
    （３）（式中、Ｒ³はＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基、フェニル
    基を示す。）で表される含イオウ ３’−Ｏ−プロパル
    ギル−トリフルオロチミジン誘導体または一般式（４）
    （式中Ｒ⁴はＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基、フェニル基、Ｃ₁〜
    Ｃ₄アルキル置換フェニル基、およびアセチルアミノ置
    換フェニル基を示す。）で表される含イオウ ３’−Ｏ
    −プロパルギル−トリフルオロチミジン誘導体を有効成
    分として含有する制癌剤。