JP2634013B2 - ３’−ｏ−プロパルギル−トリフルオロチミジン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする制癌剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は制癌作用を有する新規な
トリフルオロチミジン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】トリフルオロチミジン（以下「Ｆ₃Ｔｈ
ｄ」という）は、１９６２年ハイデルバーガーらによっ
て初めて合成された核酸代謝拮抗剤であり（ジャーナル
オブザ アメリカン ケミカル ソサイ アティ８４
巻、３５９７頁、１９６２年）、以来、その薬理学的性
質が研究されてきた。これらの研究の結果、該化合物は
ＤＮＡの合成阻害をし、抗癌剤としてよりも抗ウイルス
剤として、例えばヘルペスやワクシニア感染症に有効で
あることが知られている。抗腫瘍活性については、該化
合物はＬ１２１０ｌｅｕｋｅｍｉａやａｄｅｎｏｃａｒ
ｃｉｎｏｍａ−７５５などの実験腫瘍に対して優れた抗
腫瘍効果を示すと報告されている（キャンサー リサー
チ，２４巻，１９７９頁，１９６４年）。しかしながら
臨床においては、経口吸収性が悪く、生体内での持続性
が無いことから、必ずしも実験腫瘍で得られたような抗
腫瘍効果を示さない上、骨髄抑制などの副作用も強いな
どの問題点を有している。これらの問題点を解決すべ
く、抗腫瘍活性を向上させ、副作用を低減させる新規な
Ｆ₃Ｔｈｄ誘導体の開発が望まれていた。抗腫瘍活性を
有するＦ₃Ｔｈｄ誘導体としては、特開昭５８−１５２
８９８、特開昭５９−３６６９６、特開昭６０−５６９
９６、特開昭６２−１８７４８２、ケミカル ファーマ
スーティカル ブリテン、３７巻、２２８７頁、１９８
９年などがあげられる。しかしながら、これらはいずれ
もまだ先の要望を十分に満足させるものでは無い。特
に、これまで知られているこれら誘導体は、生体内にお
いてすみやかに抱合などの代謝・排泄を受け、活性本体
であるＦ₃Ｔｈｄの持続的な発現がなされず、臨床的に
有用な化合物は全く得られていないのが現状である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、Ｆ₃
Ｔｈｄおよび今まで知られている誘導体に比べて経口吸
収し易く、抱合等の代謝・排泄を受け難く、よって薬物
および活性本体の血中での動態が改善され、故に抗腫瘍
活性が大幅に向上し、さらに副作用の低減がなされた、
臨床上有用なＦ₃Ｔｈｄ誘導体である新規な制癌剤を提
供することである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、Ｆ₃Ｔｈ
ｄおよびその既知誘導体に比べて、経口吸収しやすく、
抱合等の代謝・排泄を受け難く、さらには副作用の少な
い化合物を開発するため、Ｆ₃Ｔｈｄそのものの抗腫瘍
効果を活かしつつ、その血中動態を改善することに着眼
した。すなわち、Ｆ₃Ｔｈｄを生体内で可逆的に遊離す
るような誘導体、いわゆるプロドラッグ化により本課題
を解決すべく、主にＦ₃Ｔｈｄのデオキシリボースの
３’位および５’位に各種置換基の導入を検討した。そ
の結果、のちに薬理試験例などで詳しく説明するが、驚
くべきことにＦ₃Ｔｈｄの３’位に２−プロピニル基を
導入した誘導体、特にプロパルギル基で置換した一連の
新規化合物群が、経口吸収性および既知誘導体の効果を
はるかに凌駕する事を見いだし、先に報告した（特願平
４−１４５４１１）。これは、プロパルギル基が、特徴
的に酵素により徐々に脱離し、活性本体であるＦ₃Ｔｈ
ｄを経時的に放出し、抱合等の代謝・排泄による不活性
化を受け難いと考えられる。また、本化合物群は、Ｆ₃
Ｔｈｄを徐々に遊離することから、消化管障害などの副
作用も大幅に低減され、かつ高い制癌効果を有する事を
見いだした。我々は本発見に基き、３’−Ｏ−プロパル
ギル−トリフルオロチミジン誘導体においてさらに活性
の向上すなわち、抱合等の代謝排泄を阻害し、生体内に
おけるトリフルオロチミジンの持続的な遊離を目指し鋭
意検討した。その結果、５’位にアセタールまたはケタ
ール結合を導入することにより、トリフルオロチミジン
の５’水酸基への抱合化が抑制され、血漿中に持続的な
トリフルオロチミジンの存在を認め、かつ制癌活性の大
幅な向上を見いだし、本発明を完成した。すなわち本発
明は、一般式（１）（化８）

【０００５】

【化８】 （式中、Ｒ¹は水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、
ニコチノイル基、メトキシメチル基またはテトラヒドロ
ピラニル基を表し、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴はそれぞれお互い独
立して水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、ベンジル基、
Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキルオキシエチル基、さらにＲ²とＲ³ま
たはＲ²とＲ⁴がお互い結合して、−（ＣＨ ₂）ｍ−Ｘ−
（ＣＨ₂）ｎ−で表される環構造を形成する。ここでｍ
およびｎは０から４までの整数（但しｍとｎは同時に０
ではない。）を表し、Ｘはメチレン基、酸素原子、硫黄
原子または水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、ベンジル
基で置換された窒素原子を示す。）で表される５’位に
アセタール結合を有する３’−Ｏ−プロパルギル−トリ
フルオロチミジン誘導体、およびその塩、該化合物の製
造方法、該化合物を含有する制癌剤である。

【０００６】本発明のトリフルオロチミジン誘導体につ
いて、以下に詳細に説明する。前記一般式（１）におけ
るＲ¹は水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、ニコチ
ノイル基、メトキシメチル基またはテトラヒドロピラニ
ル基を表す。

【０００７】Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴はそれぞれお互い独立して
水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、ベンジル基、Ｃ₁〜
Ｃ₄のアルキルオキシエチル基を表す。Ｃ₁〜Ｃ₄のアル
キル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロ
ピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル
基、ｔ−ブチル基などを例示できる。また、Ｃ₁〜Ｃ₄の
アルキルオキシエチル基としては、メトキシエチル基、
エトキシエチル基、ｎ−プロピルオキシエチル基、イソ
プロピルオキシエチル基、ｎ−ブトキシエチル基、イソ
ブトキシエチル基、ｔ−ブトキシエチル基などを例示で
きる。さらにＲ²とＲ³またはＲ²とＲ⁴がお互い結合し
て、−（ＣＨ₂）ｍ−Ｘ−（ＣＨ₂）ｎ−で表される環構
造を形成する。ここでｍおよびｎは０から４までの整数
（但しｍとｎは同時に０ではない。）を表し、Ｘはメチ
レン基、酸素原子、硫黄原子または水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄
のアルキル基、ベンジル基で置換された窒素原子を示
す。Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基としては例えばメチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、イソブチル基、ｔ−ブチル基などを例示できる。

【０００８】またここで塩とは塩酸塩、硫酸塩のような
無機酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、酒石
酸、塩マレイン酸塩のような有機酸塩を例示することが
できる。

【０００９】これらの誘導体としては具体的に次のもの
が含まれる。 ５’−Ｏ−メトキシメチル−３’−Ｏ−プロパルギル−
α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−エトキシメチル−３’−Ｏ−プロパルギル−
α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−プロポキシメチル−３’−Ｏ−プロパルギル
−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−ｎ−ブトキシメチル−３’−Ｏ−プロパルギ
ル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−ｔ−ブトキシメチル−３’−Ｏ−プロパルギ
ル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−ベンジルメチル−３’−Ｏ−プロパルギル−
α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−メトキシエトキシメチル−３’−Ｏ−プロパ
ルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−エトキシエトキシメチル−３’−Ｏ−プロパ
ルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−プロポキシエトキシメチル−３’−Ｏ−プロ
パルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−ｎ−ブトキシエトキシメチル−３’−Ｏ−プ
ロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン

【００１０】５’−Ｏ−（１−メトキシ−１−エチル）
−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロ
チミジン ５’−Ｏ−（１−エトキシ−１−エチル）−３’−Ｏ−
プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−（１−プロポキシ−１−エチル）−３’−Ｏ
−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−［１−（ｎ−ブトキシ）−１−エチル］−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン ５’−Ｏ−［１−（ｔ−ブトキシ）−１−エチル］−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン ５’−Ｏ−（２−ベンジル−２−プロピル）−３’−Ｏ
−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−（２−メトキシ−２−プロピル）−３’−Ｏ
−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−（２−エトキシ−２−プロピル）−３’−Ｏ
−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−（２−プロポキシ−２−プロピル）−３’−
Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−［２−（ｎ−ブトキシ）−２−プロピル］−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン ５’−Ｏ−［２−（ｔ−ブトキシ）−２−プロピル］−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン ５’−Ｏ−（２−ベンジル−２−プロピル）−３’−Ｏ
−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン

【００１１】５’−Ｏ−（テトラヒドロフラン−２−イ
ル）−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフル
オロチミジン ５’−Ｏ−（テトラヒドロピラン−２−イル）−３’−
Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−（１，４−ジオキサ−２−シクロヘキシル）
−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロ
チミジン ５’−Ｏ−（１−オキサ−４−チア−２−シクロヘキシ
ル）−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフル
オロチミジン ５’−Ｏ−（１−メトキシシクロヘキシル）−３’−Ｏ
−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−（１−ベンジル−４−メトキシピペリジン−
４−イル）−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−ト
リフルオロチミジン ５’−Ｏ−（１−メチル−４−メトキシピペリジン−４
−イル）−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリ
フルオロチミジン ５’−Ｏ−（１−エチル−４−メトキシピペリジン−４
−イル）−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリ
フルオロチミジン ５’−Ｏ−（１−プロピル−４−メトキシピペリジン−
４−イル）−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−ト
リフルオロチミジン

【００１２】３−ベンゾイル−５’−Ｏ−メトキシメチ
ル−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオ
ロチミジン ３−ベンゾイル−５’−Ｏ−エトキシメチル−３’−Ｏ
−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ３−ベンゾイル−５’−Ｏ−プロポキシメチル−３’−
Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ３−ベンゾイル−５’−Ｏ−ｎ−ブトキシメチル−３’
−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジ
ン ３−ベンゾイル−５’−Ｏ−ｔ−ブトキシメチル−３’
−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジ
ン ３−ベンゾイル−５’−Ｏ−ベンジルメチル−３’−Ｏ
−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ３−ベンゾイル−５’−Ｏ−メトキシエトキシメチル−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン ３−ベンゾイル−５’−Ｏ−エトキシエトキシメチル−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン ３−ベンゾイル−５’−Ｏ−プロポキシエトキシメチル
−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロ
チミジン ３−ベンゾイル−５’−Ｏ−ｎ−ブトキシエトキシメチ
ル−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオ
ロチミジン

【００１３】３−ベンゾイル−５’−Ｏ−（１−メトキ
シ−１−エチル）−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，
α−トリフルオロチミジン ３−ベンゾイル−５’−Ｏ−（１−エトキシ−１−エチ
ル）−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフル
オロチミジン ３−ベンゾイル−５’−Ｏ−（１−プロポキシ−１−エ
チル）−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフ
ルオロチミジン ３−ベンゾイル−５’−Ｏ−［１−（ｎ−ブトキシ）−
１−エチル］−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−
トリフルオロチミジン ３−ベンゾイル−５’−Ｏ−［１−（ｔ−ブトキシ）−
１−エチル］−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−
トリフルオロチミジン ３−ベンゾイル−５’−Ｏ−（２−ベンジル−２−プロ
ピル）−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフ
ルオロチミジン ３−ベンゾイル−５’−Ｏ−（２−メトキシ−２−プロ
ピル）−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフ
ルオロチミジン ３−ベンゾイル−５’−Ｏ−（２−エトキシ−２−プロ
ピル）−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフ
ルオロチミジン ３−ベンゾイル−５’−Ｏ−（２−プロポキシ−２−プ
ロピル）−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリ
フルオロチミジン ３−ベンゾイル−５’−Ｏ−［２−（ｎ−ブトキシ）−
２−プロピル］−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α
−トリフルオロチミジン ３−ベンゾイル−５’−Ｏ−［２−（ｔ−ブトキシ）−
２−プロピル］−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α
−トリフルオロチミジン ３−ベンゾイル−５’−Ｏ−（２−ベンジル−２−プロ
ピル）−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフ
ルオロチミジン

【００１４】３−ベンゾイル−５’−Ｏ−（テトラヒド
ロフラン−２−イル）−３’−Ｏ−プロパルギル−α，
α，α−トリフルオロチミジン ３−ベンゾイル−５’−Ｏ−（テトラヒドロピラン−２
−イル）−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリ
フルオロチミジン ３−ベンゾイル−５’−Ｏ−（１，４−ジオキサ−２−
シクロヘキシル）−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，
α−トリフルオロチミジン ３−ベンゾイル−５’−Ｏ−（１−オキサ−４−チア−
２−シクロヘキシル）−３’−Ｏ−プロパルギル−α，
α，α−トリフルオロチミジン ３−ベンゾイル−５’−Ｏ−（１−メトキシシクロヘキ
シル）−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフ
ルオロチミジン ３−ベンゾイル−５’−Ｏ−（１−ベンジル−４−メト
キシピペリジン−４−イル）−３’−Ｏ−プロパルギル
−α，α，α−トリフルオロチミジン ３−ベンゾイル−５’−Ｏ−（１−メチル−４−メトキ
シピペリジン−４−イル）−３’−Ｏ−プロパルギル−
α，α，α−トリフルオロチミジン ３−ベンゾイル−５’−Ｏ−（１−エチル−４−メトキ
シピペリジン−４−イル）−３’−Ｏ−プロパルギル−
α，α，α−トリフルオロチミジン ３−ベンゾイル−５’−Ｏ−（１−プロピル−４−メト
キシピペリジン−４−イル）−３’−Ｏ−プロパルギル
−α，α，α−トリフルオロチミジン

【００１５】本発明化合物の原料である一般式（４）で
表される化合物は、トリフルオロチミジンの５’位を保
護し、３’位を常法によりＯ−プロパルギル化した後、
必要に応じ３位を置換し５’位を脱保護する方法等によ
り得ることができる。また、その他の原料物質である一
般式（５）、一般式（６）および一般式（７）で表され
る化合物は、大部分は公知の化合物である。これらは既
知の方法またはそれと同様の方法で製造することができ
る。

【００１６】一般式（１）で表される化合物を製造する
には、上記の方法により得られる一般式（４）と一般式
（５）または一般式（６）で表される化合物とを酸触媒
存在下に反応すればよい。

【００１７】この反応に用いられる溶媒としては、反応
に影響を与えない限り限定されないが、具体的には、ジ
クロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、ベンゼン、
トルエン、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルホルム
アミドなどの非プロトン性溶媒を用いることができる。
用いる酸触媒は、有機酸としてはトリフルオロ酢酸、カ
ンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸＝ピリジンなどがあげられ、無機酸と
しては臭化第二銅、塩化トリメチルシラン、五酸化リ
ン、硫酸、塩酸などがあげられる。反応における各物質
の使用量は、化合物（４）に対して、化合物（５）また
は化合物（６）を１〜３０倍モル用いることができる
が、好ましくは化合物（５）または化合物（６）を３〜
１０倍モル用いるのが好ましい。酸触媒は化合物（４）
に対して、０．０１〜６倍モル用いることができるが、
好ましくは化合物（５）においてＸが窒素原子である場
合には１．０〜２．５倍モル用いるのが、その他の場合
には０．０２〜０．１倍モル用いるのが望ましい。反応
温度は通常氷冷下〜溶媒の沸騰温度範囲、好ましくは氷
冷下〜室温付近である。反応時間は通常０．５〜７２時
間である。

【００１８】一般式（１）の化合物はまた上記の方法に
より得られる一般式（４）で表される化合物と一般式
（７）で表される化合物とを塩基の存在下に反応するこ
とによっても製造される。この反応に用いられる溶媒と
しては、反応に影響を与えない限り限定されないが、具
体的には、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサ
ン、ベンゼン、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、
ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒を用いる
ことができる。用いられる塩基は、有機塩基としては、
トリアルキルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、
イミダゾールなど、無機塩基としては、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム、水酸化カリウム、ｔ−ブトキシカ
リウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素
ナトリウムなどがあげられる。反応における各物質の使
用量は、化合物（４）に対して、化合物（７）を１〜１
０倍モル、塩基を１〜１０倍モル用いることができる
が、好ましくは、化合物（４）を１〜５倍モル、塩基を
２〜５倍モル用いるのが望ましい。反応温度は通常氷冷
下〜溶媒の沸騰温度範囲、好ましくは氷冷下〜室温付近
である。反応時間は通常１〜７２時間である。

【００１９】さらにまた、一般式（１）においてＲ¹が
水素原子である化合物は、上記により得たＲ¹が水素原
子以外である化合物を適当な溶媒中もしくは無溶媒で、
塩基または酸の存在下３位の官能基を除去するとにより
得ることもできる。この際用いられる溶媒としては、反
応に影響を与えない限り限定されないが、具体的には、
メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒ
ドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジ
オキサンなどが挙げられる。塩基としては、アンモニア
水溶液、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機
塩基、アルキルアミンなどの有機塩基を用いることがで
きる。 また酸としては塩酸などの無機酸を用いること
ができる。反応条件としては 、通常氷冷下〜溶媒の沸
騰温度範囲、反応時間は１〜７２時間である。

【００２０】本発明化合物を腫瘍の進行防止および治療
剤として使用する場合、その投与量、剤形は化合物の物
性、投与対象の症状等により当然異なるが、経口的に投
与する場合、成人１日当り５０〜１０００ｍｇを１回ま
たは数回に分割し、錠剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、カプ
セル剤等として、また非経口的に投与する場合、５０〜
１０００ｍｇを１回または数回に分割し、例えば座剤等
として投与できる。剤とするには本発明化合物の有効量
と医薬的に許容できる担体との組成物とすればよい。例
えば錠剤とする場合、吸着剤としては結晶性セルロー
ス、軟質無水ケイ酸等を用い、賦形剤としてはトウモロ
コシデンプン、乳糖、燐酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウム等が用いられる。

【００２１】

【実施例】以下に、実施例をあげて本発明をさらに具体
的に説明する。但し本発明はこれらに限定されるもので
はない。 参考例 １ ５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３’−Ｏ−
プロパルギル−α，α， α−トリフルオロチミジン （ａ）５’−Ｏ−(t−ブチルジメチルシリル)−α，
α，α−トリフルオロチミジ ン α，α，α−トリフルオロチミジン１９７ｍｇ、クロロ
t-ブチルジメチルシラン１１０ｍｇ、イミダゾール５
８．９ｍｇおよびＤＭＦ３．９ｍｌの混合物を室温で１
時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮し、カラ
ムクロマトグラフィーで精製して５’−Ｏ−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル)−α，α，α−トリフルオロチミジ
ンを得た。 収量 ２２０ｍｇ （ｂ） ５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン ５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−α，α，α
−トリフルオロチミジン７．８gをＴＨＦ２３４mlに溶
解し、室温で水素化ナトリウム（純度６０％）１．７５
ｇを加えた。１５分後プロパルギルブロミド３．３９ｇ
を滴下し、室温で５時間反応させた。反応終了後、反応
混合物を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出後、濃縮し、カ
ラムクロマトグラフィーで精製して５’−Ｏ−（ｔ−ブ
チルジメチルシリル）−３’−Ｏ−プロパルギル−α，
α，α−トリフルオロチミジンを得た。 収量 ７．９ｇ

【００２２】参考例 ２ ３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン ３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）−α，α，α−トリフルオロチミジン０．
９３gをＴＨＦ２０mlに溶解し、テトラｎ−ブチ ルアン
モニウムフルオリド（１Ｍ ＴＨＦ溶液）２．１mlを加
えた。１１時間反 応後、反応混合物を濃縮し、残渣を
酢酸エチルに溶解して氷水で洗浄し、抽出、濃縮後カラ
ムクロマトグラフィーで精製して３’−Ｏ−プロパルギ
ル−α，α，α−トリフルオロチミジンを得た。 収量 ０．８５ｇ

【００２３】参考例 ３ ５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３’−Ｏ−
プロパルギル−３−ベンゾイル−α，α，α-トリフル
オロチミジン ５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３’−Ｏ−
プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン５．
４５ｇのトリエチルアミン１．６０ｇおよびジクロロメ
タン１６４ｍｌの混合溶媒中、氷冷下で塩化ベンゾイル
１．８８ｇを滴下した。室温で３時間攪拌後、飽和重曹
水を加えジクロロメタン抽出した。抽出液を希塩酸およ
び飽和食塩水で洗浄し、濃縮後、カラムクロマトグラフ
ィーで精製して、５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−３’−Ｏ−プロパルギル−３−ベンゾイル−α，
α，α-トリフルオロチミジンを得た。 収量 ４．４５ｇ

【００２４】参考例 ４ ３−ベンゾイル−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α
-トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３’−Ｏ−
プロパルギル−３−ベンゾイル−α，α，α-トリフル
オロチミジン４．４５ｇの酢酸４５ｍｌ、水２２ ｍｌ
およびＴＨＦ２２ｍｌの混合溶液を６０℃で４時間加熱
した。反応終了後、濃縮し、さらにトルエンを加えて濃
縮後、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重曹水およ
び飽和食塩水で洗浄後、濃縮し、残留物をエタノール−
水から再結晶して、３−ベンゾイル−３’−Ｏ−プロパ
ルギル−α，α，α-トリフルオロチミジンを得た。 収量 ２．２０ｇ

【００２５】実施例 １ ３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−（テトラヒドロフ
ラン−２−イル）−α，α，α-トリフルオロチミジン ３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン０．６ｇをジヒドロフラン１ｍｌとジオキサン４
ｍｌの混合液に室温でけん濁した。０．０５ｇのｐ−ト
ルエンスルホン酸＝ピリジンを加えて室温で３時間反応
した。反応液を酢酸エチル３０ｍｌで希釈し飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液１０ｍｌで２回洗浄し無水硫酸ナト
リウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去して得られた淡黄色
油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：１)で精製し油状の３’−Ｏ−プ
ロパルギル−５’−Ｏ−（テトラヒドロフラン−２−イ
ル）−α，α，α-トリフルオロチミジンを得た。 収量０．５４ｇ

【００２６】実施例 ２ ３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−（テトラヒドロピ
ラン−２−イル）−α，α，α-トリフルオロチミジン
および ３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ：３−ビ
ス（テトラヒドロピラン−２−イル）−α，α，α-ト
リフルオロチミジン ３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン０．５ｇをジヒドロピラン０．５５ｍｌとジオキ
サン５ｍｌの混合液に室温でけん濁した。０．０５ｇの
ｐ−トルエンスルホン酸＝ピリジンを加えて室温で３時
間反応した。反応液を酢酸エチル３０ｍｌで希釈し飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍｌで２回洗浄し無水硫
酸ナトリウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去して得られた
淡黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン：酢酸エチル＝３：１)で分離し３’−Ｏ−プ
ロパルギル−５’−Ｏ−（テトラヒドロピラン−２−イ
ル）−α，α，α-トリフルオロチミジン（ａ）および
３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ：３−ビス（テト
ラヒドロピラン−２−イル）−α，α，α-トリフルオ
ロチミジン（ｂ）を得た。前者はヘキサンより結晶化さ
せた。 収量０．４６ｇおよび０．１２ｇ

【００２７】実施例 ３ ３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−（４−メトキシテ
トラヒドロピラン−４−イル）−α，α，α-トリフル
オロチミジン ３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン０．６ｇを４−メトキシ−２，３−ジヒドロピラ
ン０．３５ｍｌとジオキサン４ｍｌの混合溶液に室温で
けん濁した。０．０３ｍｌの塩化トリメチルシランを加
えて室温で３時間反応した。反応液を酢酸エチル３０ｍ
ｌで希釈し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍｌで２
回洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下に溶媒を留
去して得られた淡黄色油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３：１)で精製し
ヘキサンで結晶化して３’−Ｏ−プロパルギル−５’−
Ｏ−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）−
α，α，α-トリフルオロチミジンを得た。 収量０．４４ｇ

【００２８】実施例 ４ ３−ベンゾイル−３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−
ベンジルオキシメチル−α，α，α-トリフルオロチミ
ジン ３−ベンゾイル−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α
−トリフルオロチミジン０．５ｇをＮ−エチルジイソプ
ロピルアミン０．４ｍｌとジクロロメタン３ｍｌの混合
溶液に室温でけん濁した。ここへ室温でベンジルクロロ
メチルエーテル０．２５ｍｌを加えて室温終夜反応し
た。反応液をクロロホルム３０ｍｌで希釈し飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液１０ｍｌで２回洗浄し無水硫酸ナト
リウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去して得られた淡黄色
油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサ
ン：酢酸エチル＝４：１)で精製しヘキサンで結晶化し
て３−ベンゾイル−３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ
−ベンジルオキシメチル−α，α，α-トリフルオロチ
ミジンを得た。 収量０．４１ｇ

【００２９】実施例 ５ ３−ベンゾイル−３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−
（ｔ−ブトキシメチル）−α，α，α-トリフルオロチ
ミジン ３−ベンゾイル−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α
−トリフルオロチミジン０．５ｇをＮ−エチルジイソプ
ロピルアミン０．４ｍｌとジクロロメタン３ｍｌの混合
溶液に室温でけん濁した。ここへ室温でｔ−ブチルクロ
ロメチルエーテル０．２７ｍｌを加えて室温終夜反応し
た。反応液をクロロホルム３０ｍｌで希釈し飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液１０ｍｌで２回洗浄し無水硫酸ナト
リウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去して得られた淡黄色
油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサ
ン：酢酸エチル＝４：１)で精製しヘキサンで結晶化し
て３−ベンゾイル−３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ
−（ｔ−ブトキシメチル）−α，α，α-トリフルオロ
チミジンを得た。 収量０．２８ｇ

【００３０】実施例 ６ ３−ベンゾイル−３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−
メトキシエトキシメチル−α，α，α-トリフルオロチ
ミジン ３−ベンゾイル−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α
−トリフルオロチミジン０．３８ｇをＮ−エチルジイソ
プロピルアミン０．３７ｍｌとジクロロメタン２．５ｍ
ｌの混合溶液に室温でけん濁した。ここへ室温でメトキ
シエトキシクロロメチルエーテル０．２ｍｌを加えて室
温終夜反応した。反応液をクロロホルム３０ｍｌで希釈
し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍｌで２回洗浄し
無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去して得
られた淡黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)で精製しヘキサン
で結晶化して３−ベンゾイル−３’−Ｏ−プロパルギル
−５’−Ｏ−メトキシエトキシメチル−α，α，α-ト
リフルオロチミジンを得た。 収量０．３２ｇ

【００３１】実施例 ７ ３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−（１，４−ジオキ
サ−２−シクロヘキシル）−α，α，α-トリフルオロ
チミジン ３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン０．５ｇをジオキセン１ｍｌとジオキサン４ｍｌ
の混合液に室温でけん濁した。０．０５ｇのｐ−トルエ
ンスルホン酸＝ピリジンを加えて室温で６時間反応し
た。反応液を酢酸エチル３０ｍｌで希釈し飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液１０ｍｌで２回洗浄し無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去して得られた淡黄色油
状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：１)で精製しアモルファス状の
３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−（１，４−ジオキ
サ−２−シクロヘキシル）−α，α，α-トリフルオロ
チミジンを得た。 収量０．４３ｇ

【００３２】実施例 ８ ３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−（１−メトキシ−
１−メチルエチル）−α，α，α-トリフルオロチミジ
ン ３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン０．５ｇをメチルプロペニルエーテル０．１ｍｌ
とジクロロメタン５ｍｌの混合液に室温でけん濁した。
０．０５ｇのｐ−トルエンスルホン酸＝ピリジンを加え
て室温で１時間反応した。反応液を酢酸エチル３０ｍｌ
で希釈し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍｌで２回
洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去
して得られた淡黄色油状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)で精製しア
モルファス状の３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−
（１−メトキシ−１−メチルエチル）−α，α，α-ト
リフルオロチミジンを得た。 収量０．５３ｇ

【００３３】実施例 ９ ５’−Ｏ−（ｔ−ブトキシメチル）−３’−Ｏ−プロパ
ルギル−α，α，α-トリフルオロチミジン ３−ベンゾイル−５’−Ｏ−（ｔ−ブトキシメチル）−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン０．３ｇをメタノール３ｍｌに溶解した。ここへ
室温で２８％アンモニア水溶液６ｍｌを加えて室温で２
０分間反応した。反応液をそのまま減圧下で濃縮し得ら
れた黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロロホルム：メタノ−ル＝４０：１)で精製しヘキサ
ンで結晶化して５’−Ｏ−（ｔ−ブトキシメチル）−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α-トリフルオロチ
ミジンを得た。 収量０．１６ｇ

【００３４】実施例 １０ ３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−（１−ベンジルオ
キシ−１−メチルエチル）−α，α，α-トリフルオロ
チミジン ３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン０．５ｇをベンジルイソプロペニルエーテル０．
２６ｍｌとジクロロメタン２．５ｍｌの混合液に室温で
けん濁した。臭化第二銅０．０５ｇを加えて室温で１時
間反応した。不溶物を濾過して除き反応液を酢酸エチル
３０ｍｌで希釈し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍ
ｌで２回洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下に溶
媒を留去して得られた淡黄色油状物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３：１)で
精製し油状の３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ−（１
−ベンジルオシ−１−メチルエチル）−α，α，α-ト
リフルオロチミジンを得た。 収量０．３７ｇ

【００３５】実施例１１ ３，５’−ビス（メトキシメチル）−３’−Ｏ−プロパ
ルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン ３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン１．０４ｇ、エチル ジイソプロピルアミン３．
２５ｍｌのジクロロメタン３１ｍｌ溶液に氷冷下メトキ
シメチルブロミド１．２ｍｌを滴下した。室温にて２４
時間攪拌後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。飽和食
塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮し、
残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して３，５’
−ビス（メトキシメチル）−３’−Ｏ−プロパルギル−
α，α，α−トリフルオロチミジンを得た。 収量 ６３０ｍｇ

【００３６】実施例１２ ５’−Ｏ−メトキシメチル−３’−Ｏ−プロパルギル−
α，α，α−トリフルオロチミジン ３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン５６８ｍｇのＴＨＦ５ｍｌ溶液を水素化ナトリウ
ム（６０％油性として１５０ｍｇ）のＴＨＦ１２ｍｌ懸
濁液に室温で滴下した。１５分後ブチルリチウム１．２
ｍｌ（１．４Ｍｎ−ヘキサン溶液）を−７８℃にて滴下
し、５分後クロロメチルメチルエーテル１４４ｍｇを滴
下した。室温で１時間攪拌した後、氷水を加えて濃縮
し、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥した。濃縮し、残留物をカラムクロ
マトグラフィーで精製して５’−Ｏ−メトキシメチル−
３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジンを得た。 収量 ２２７ｍｇ

【００３７】実施例１３ ３−ニコチノイル−３’−Ｏ−プロパルギル−５’−Ｏ
−（ｔ−ブトキシメチル）−α，α，α-トリフルオロ
チミジン ａ）５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３’−
Ｏ−プロパルギル−３−ニコチノイル−α，α，α-ト
リフルオロチミジン ５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３’−Ｏ−
プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチミジン０．
５ｇのトリエチルアミン０．３６ｇおよびジクロロメタ
ン５ｍｌの混合溶媒中、氷冷下で塩化ニコチノイル・塩
酸塩０．２２ｇを加えた。室温で８時間攪拌後、飽和重
曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄し減圧下に濃縮して、カラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製して、
５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３’−Ｏ−
プロパルギル−３−ニコチノイル−α，α，α-トリフ
ルオロチミジンを得た。 収量 ４．４５ｇ ｂ）３−ニコチノイル−３’−Ｏ−プロパルギル−α，
α，α-トリフルオロチミジン ５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３’−Ｏ−
プロパルギル−３−ニコチノイル−α，α，α-トリフ
ルオロチミジン１．１ｇの酢酸１５ｍｌ、水７ｍｌおよ
びＴＨＦ７ｍｌの混合溶液を６０℃で６時間加熱した。
反応をそのまま濃縮し、さらにトルエンを加えて濃縮
後、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水および飽和
食塩水で洗浄後、濃縮し、残留物をエタノール−水から
再結晶して、３’−Ｏ−プロパルギル−３−ニコチノイ
ル−α，α，α-トリフルオロチミジンを得た。 収量 ０．６５ｇ Ｃ）３−ニコチノイル−３’−Ｏ−プロパルギル−５’
−Ｏ−（ｔ−ブトキシメチル）−α，α，α-トリフル
オロチミジン ３−ニコチノイル−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，
α−トリフルオロチミジン０．４ｇをＮ−エチルジイソ
プロピルアミン０．５ｍｌとジクロロメタン４ｍｌの混
合溶液に室温でけん濁した。ここへ室温でｔ−ブチルク
ロロメチルエーテル０．３１ｍｌを加えて室温終夜反応
した。反応液を酢酸エチル３０ｍｌで希釈し飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液１０ｍｌで２回洗浄し無水硫酸ナト
リウムで乾燥後に減圧下に溶媒を留去して得られた淡黄
色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロ
ロホルム：メタノール＝４０：１)で精製しヘキサンで
結晶化して３−ニコチノイル−３’−Ｏ−プロパルギル
−５’−Ｏ−（ｔ−ブトキシメチル）−α，α，α-ト
リフルオロチミジンを得た。 収量０．２３ｇ

【００３８】実施例１４ ５’−Ｏ−（４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４
−イル)−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリ
フルオロチミジン ３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン０．６２ｇを１，４−ジオキサン溶液６ｍｌに溶
解し、ここに４−メトキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−
チオピラン０．４ｇ及びｐ−トルエンスルホン酸０．０
５ｇを加え２時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチル１
０ｍｌで希釈し飽和重曹水溶液１０ｍｌを加え有機層を
分取後、水層を酢酸エチル１０ｍｌにて３回抽出し合わ
せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留
去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付しヘキサン−酢酸エチル（７：３）溶出部
より５’−Ｏ−（４−メトキシテトラヒドロチオピラン
−４−イル)−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−
トリフルオロチミジンを無色油状物として得た。 収量４５０ｍｇ

【００３９】実施例１５ ５’−Ｏ−（１−ベンジル−４−メトキシピペリジン−
４−イル)−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−ト
リフルオロチミジン ３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン０．４５ｇを１，４−ジオキサン溶液７ｍｌに溶
解し、ここに１−ベンジル−４−メトキシ−１，２，
５，６−テトラヒドロピリジン０．９２ｇ及びトリフル
オロ酢酸０．８ｍｌｇを加え１日攪拌した。反応終了
後、酢酸エチル１０ｍｌで希釈し１０％ 水酸化ナトリ
ウム水溶液１０ｍｌを加え有機層を分取後、水層を酢酸
エチル１０ｍｌにて４回抽出し合わせた有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。得られた残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した後、
ヘキサンより再結晶して５’−Ｏ−（１−ベンジル−４
−メトキシピペリジン−４−イル)−３’−Ｏ−プロパ
ルギル−α，α，α−トリフルオロチミジンの無色結晶
を得た。 収量５５０ｍｇ

【００４０】実施例１６ ５’−Ｏ−（１−メチル−４−メトキシピペリジン−４
−イル）−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリ
フルオロチミジン ３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン０．９ｇを１，４−ジオキサン１２ｍｌに溶解
し、ここに１−メチル−４−メトキシ−１，２，５，６
−テトラヒドロピリジン２．１ｇ及びトリフルオロ酢酸
２．０ｍｌを加え２日攪拌する。反応終了後、クロロホ
ルム:エタノール（９：１）２０ｍｌで希釈し１０％水
酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌを加え有機層を分取後、
水層をクロロホルム:エタノール（９：１）２０ｍｌに
て５回抽出し合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥して溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付した後、ヘキサンより再結
晶して５’−Ｏ−（１−メチル−４−メトキシピペリジ
ン−４−イル）−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α
−トリフルオロチミジンの無色結晶を得た。 収量０．９ｇ

【００４１】実施例１７ ５’−Ｏ−（１−メチル−４−メトキシピペリジン−４
−イル）−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリ
フルオロチミジン・フマル酸塩 ５’−Ｏ−（１−メチル−４−メトキシピペリジン−４
−イル）−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリ
フルオロチミジン０．２１ｇをテトラヒドロフラン１ｍ
ｌに溶解し、フマル酸５６ｍｇをメタノール１ｍｌに溶
解した溶液を加えた。室温で１時間反応後、そのまま減
圧下に溶媒を留去した。残渣をエーテルより再結晶して
５’−Ｏ−（１−メチル−４−メトキシピペリジン−４
−イル）−３’−Ｏ−プロパルギル−α，α，α−トリ
フルオロチミジン・フマル酸塩の白色結晶を得た。 収量２４５ｍｇ 表−１に化合物の物性をまとめる。表中のＲ¹⁰、Ｒ¹¹は
一般式（８）（化９）

【００４２】

【化９】 中のＲ¹⁰、Ｒ¹¹を表す。

【００４３】

【表１】表−１

【００４４】

【表２】表−１の続き１

【００４５】

【表３】表−１の続き２

【００４６】

【表４】表−１の続き３

【００４７】次に本発明化合物の制癌効果および血中濃
度試験について、試験結果から説明する。 薬理試験例 １ 抗腫瘍活性値の測定方法 １）投与方法；実施例２、３、５、８、１０、１５、１
７で得られた本発明化合物を、メノウ乳鉢を用い、０．
１％Ｔｗｅｅｎ８０を加えた０．５％メチルセルロース
液にて均一な懸濁液とした。 ２）使用動物；雌性ＣＤＦ₁、６週令マウスを用いた。 ３）使用腫瘍；Ｍｅｔｈ Ａ フィブロザルコーマ ４）試験方法；マウス右側腹部皮下に２×１０⁶個の腫
瘍細胞を移植した。その翌日（ｄａｙ１）に、これらの
マウスを無作為に群分けし、経口ゾンデを用い７日間連
日（ｄａｙ１−７）強制経口投与を行った。 ５）抗腫瘍活性の評価；ｄａｙ１４に腫瘍を摘出して重
量を測定し、腫瘍増殖率（Ｔ／Ｃ％）を［｛（薬剤処理
群の平均腫瘍重量）÷（対照群の平均腫瘍重量）｝×１
００］の式により算出した。結果を表−２に示す。

【００４８】薬理試験例 ２（血中動態試験） 動物 ５週齢の雄性ＳＤラットを１週間の予備飼育後、
６週齢で実験に用いた。 薬物投与および抽出 １）ラットへの投与と採血 実施例２、３、５、１０、１７で得られた本発明化合物
を ０．１％Ｔｗｅｅｎ ８０を加えた０．５％メチル
セルロ−ス液に懸濁し、経口ゾンデを用いてラットへ経
口投与した。１、２、４、６、８時間後にクロロホルム
麻酔を行いラットを開腹し、腹部下行大静脈より血液５
ｍｌを採取した。 ２）抽出 遠心操作により分取した血漿２００μｌ、５−ＦＵ（Ｈ
ＰＬＣによる分析の内部標準として使用）１０μｇ／２
００μｌ、酢酸エチル４ｍｌを添加した後、振盪、遠心
を行った。次いで酢酸エチル層３ｍｌを別の試験管に移
し、窒素気流下で蒸発乾固を行った。その残渣に２００
μｌの５０％アセトニトリル／２５ｍＭリン酸ナトリウ
ム（ｐＨ４．０）を加え、超音波処理によって溶解した
後、不溶物を遠心除去し、上清を分取した。 ＨＰＬＣによる分析 上記上清５０μｌを核酸分析用ゲル濾過カラム（Ａｓａ
ｈｉｐａｋ ＧＳ−３２０）を用いてＨＰＬＣによる分
析に共した。分析は流速１．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長２５
４ｎｍにて行った。移動層としては５０％アセトニトリ
ル、２５ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ４．０）を用い
た。Ｆ₃Ｔｈｄの定量はクロマトコーダー１２を用いて
絶対検量線法により行った。本試験の結果を図１に示
す。

【００４９】図１から本発明化合物の場合は、投与後１
時間から４時間までＦ₃Ｔｈｄが血中に高い濃度で存在
し、しかも投与後８時間まで検出可能な濃度を維持する
ことがわかった。

【００５０】

【表５】

【００５１】

【表６】

【００５２】

【発明の効果】本発明のトリフルオロチミジン誘導体
は、Ｆ_３Ｔｈｄに比べて経口吸収が向上し、血中での持
続時間が長く、副作用が低減し、しかも高い制癌効果を
有する。よって、制癌剤として臨床上非常に期待される
ものである。また、これらの化合物は比較化合物である
Ｆ_３Ｔｈｄに比べ、抗腫瘍効果および血中持続性いずれ
の場合も著名な改善が認められた。また、ここに示した
以外の実施例化合物も同様な効果を示す。

【図面の簡単な説明】

【図１】ラツトにおける本発明化合物の分解によって生
じたＦ_３Ｔｈｄの血漿中濃度を表わした図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 岩田 大二 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東 圧化学株式会社内 (72)発明者 枝次 一 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東 圧化学株式会社内 (72)発明者 傍島 健 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東 圧化学株式会社内 審査官 内藤 伸一

Claims (6)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１）（化１） 【化１】 （式中、Ｒ¹は水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、
   ニコチノイル基、メトキシメチル基またはテトラヒドロ
   ピラニル基を表し、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴はそれぞれお互い独
   立して水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、ベンジル基、
   Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキルオキシエチル基、さらにＲ²とＲ³ま
   たはＲ²とＲ⁴がお互い結合して、−（ＣＨ ₂）ｍ−Ｘ−
   （ＣＨ₂）ｎ−で表される環構造を形成する。ここでｍ
   およびｎは０から４までの整数（但しｍとｎは同時に０
   ではない。）を表し、Ｘはメチレン基、酸素原子、硫黄
   原子または水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、ベンジル
   基で置換された窒素原子を示す。）で表される５’位に
   アセタール結合あるいはケタール結合を有する３’−Ｏ
   −プロパルギル−トリフルオロチミジン誘導体、および
   その塩。
2. 【請求項２】一般式（２）（化２） 【化２】 （式中、Ｒ¹は前記に同じでｍは１から４の整数。）で
   表される請求項１の３’−Ｏ−プロパルギル−トリフル
   オロチミジン誘導体。
3. 【請求項３】一般式（３）（化３） 【化３】 （式中、Ｒ¹、Ｒ⁴、ｍ、ｎ、Ｘは請求項１に同じ。）で
   表される請求項１に記載の３’−Ｏ−プロパルギル−ト
   リフルオロチミジン誘導体、およびその塩。
4. 【請求項４】一般式（４）（化４） 【化４】 （式中、Ｒ¹は水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、
   またはニコチノイル基を表す。）で示される化合物と、
   一般式（５）（化５） 【化５】 （式中、Ｒ³、Ｒ⁴は前述に同じ。Ｒ⁵は水素原子、Ｃ₁〜
   Ｃ₃のアルキル基、フェニル基、さらにＲ⁴とＲ⁵または
   Ｒ³とＲ⁵がお互い結合して、−（ＣＨ₂）ｍ−Ｘ−（Ｃ
   Ｈ₂）ｎ−で表される環構造を形成する。ここでｍは０
   から３までの整数、ｎは０から４までの整数（但しｍと
   ｎは同時に０ではない。）を表し、Ｘはメチレン基、酸
   素原子、硫黄原子または水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル
   基、ベンジル基で置換された窒素原子を示す。）または
   一般式（６）（化６） 【化６】 （式中、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹はそれぞれお互い独立して
   水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、ベンジル基、Ｃ₁〜
   Ｃ₄のアルキルオキシエチル基、さらにＲ⁶とＲ⁷または
   Ｒ⁶とＲ⁸がお互い結合して、−（ＣＨ_２）ｍ−Ｘ−（Ｃ
   Ｈ_２）ｎ−で表される環構造を形成する。ここでｍおよ
   びｎは０から４までの整数（但しｍとｎは同時に０では
   ない。）を表し、Ｘはメチレン基、酸素原子、硫黄原子
   または水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、ベンジル基で
   置換された窒素原子を示す。）を酸触媒存在下に反応さ
   せることを特徴とする一般式（１）で表わされる３’−
   Ｏ−プロパルギル−トリフルオロチミジン誘導体化合物
   （但しＲ¹がメトキシメチル基である場合を除く。）の
   製造方法。
5. 【請求項５】一般式（４）（式中、Ｒ¹は前述に同じ）
   で示される化合物と、 一般式（７）（化７） 【化７】 （式中、Ｙは塩素原子または臭素原子を表し、Ｒ²、
   Ｒ³、Ｒ⁴は請求項１に同じ。）を塩基の存在下に反応さ
   せることを特徴とする一般式（１）（式中、Ｒ¹、Ｒ²、
   Ｒ³、Ｒ⁴は請求項１に同じ。）で表される５’位にアセ
   タール結合を有する３’−Ｏ−プロパルギル−トリフル
   オロチミジン誘導体の製造方法。
6. 【請求項６】一般式（１）（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴
   は請求項１に同じ。）で表されるトリフルオロチミジン
   誘導体を有効成分として含有する制癌剤。