JPH0473440B2

JPH0473440B2 -

Info

Publication number: JPH0473440B2
Application number: JP59212681A
Authority: JP
Inventors: Takako Hori; Isao Myokan; Maki Myahara
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1984-10-12
Filing date: 1984-10-12
Publication date: 1992-11-20
Also published as: JPS6191195A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、一般式〔式中、R¹は水素原子またはC₁〜₄アルキル基
を；ｍ個のR²は同一もしくは異なつてC₁〜₃₀脂肪
族カルボン酸残基を；R³は水素原子、ヒドロキ
シル保護基または塩形成陽イオンを；R⁴は水素
原子、ヒドロキシル保護基またはC₁〜₃₀脂肪族カ
ルボン酸残基を；ｍおよびｎは同一もしくは異な
つて１または２をそれぞれ示す。〕で表わされる新規な５−フルオロ−2′−デオキシ
ウリジン−5′−ホスフエート誘導体およびその塩
に関する。本発明の化合物およびその塩は抗腫瘍活性が強
く、しかも低毒性であるため抗腫瘍剤として有用
である。〔従来の技術〕従来、５−フルオロ−2′−デオキシ−β−ウリ
ジン（通称FudR）は、試験管内（invitro）にお
いては５−フルオロウラシル（通称５−Fu）よ
り殺細胞性が強いことが知られている〔シー・ハ
イデルバーガーなど（C.Heidel−berger et
at.）；キヤンサー・リサーチ（Cancer Res.）、
28、2529〜2538（1968）〕。またFudRは細胞内に
おいて５−フルオロ−2′−デオキシウリジン−
5′−モノホスフエート（通称FduMP）となり、
これがチミジル酸合成酵素を阻害し、その結果
DNA合成を阻害することによつて、制癌作用を
発揮すると言われている〔シー・ハイデルバーガ
ーなど（C.Heidel−berger et al.）；モレキユラ
ー・フアルマコロジー（Mol.Pharmacol.）、１、
14〜30（1965）〕。しかし、臨床的には、FudRは５−Fuと同程度
の有効性しか得られず、その上毒性を強く現在米
国において動脈注射剤としてのみ使用されている
にすぎない〔フイジシヤンズ・デイスク・リフア
ランス32版（PHYSICIANS′DESK
REFFERENCE 32 edition）、1387（1978）〕。〔発明が解決しようとする問題点〕 FudRは生体内（in vivo）において、排泄が速
く、持続性がないうえ、ヌクレオシドホスホリラ
ーゼによつて容易に分解され、５−Fuを経てα
−フルオロ−β−アラニンとして代謝されてしま
い〔シー・ハイデルバーガー（C.
Heidelberger）；キヤンサー・リサーチ（Cancer
Res.）、30、1549〜1569（1970）〕、チミジル酸合成
酵素阻害作用を有する時間依存性の代謝拮抗剤と
しての性質が十分に発揮されなくなるという欠点
を有する。また、FduMPはFudRの活性体であ
るが、それ自体では細胞内にとりこまれず、いつ
たん細胞外でFudRとなつた後、細胞内に入り再
び活性体FduMPに変わり抗腫瘍活性を示す〔ア
ール・エヌ・ハンストンなど（R.N.Hunston et
al.）；ジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミス
トリー（J.Med.Chem.）、27、440〔1984）〕ことか
ら、FduMPについてもFudRと同様の欠点があ
つた。〔問題点を解決するための手段〕このような状況下にあつて、本発明者らは生体
内で分解がおさえられ、抗腫瘍活性が強く、しか
も低毒性であるFudR誘導体を見出すべく鋭意研
究した結果、FudRの5′−位に【式】基（式中、R¹、R²、R³、ｍおよびｎは前記した意味を有する）を導入した
一種のリン脂質ともいえる一般式〔〕で表わさ
れる５−フルオロ−2′−デオキシウリジン−5′−
ホスフエート誘導体およびその塩が目的とする性
質を有することを見出し、本発明を完成するに至
つた。以下、本発明化合物について詳説する。 R¹におけるC₁〜₄アルキル基としては、たとえ
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、tert.−ブチ
ルなどのC₁〜₄直鎖または分枝アルキル基が挙げ
られる。 R²およびR⁴におけるC₁〜₃₀脂肪族カルボン酸
残基としては、C₁〜₃₀飽和またはC₃〜C₃₀不飽和
脂肪族カルボン酸残基が挙げられる。C₁〜₃₀飽和
脂肪族カルボン酸残基としては、たとえば、ホル
ミルまたはアセチル、プロピオニル、ブチリル、
バレリル、ヘキサノイル、カプリリル、デカノイ
ル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、
ステアロイル、アラキドイルまたはベヘノイルな
どのC₂〜₃₀アルカノイル基が挙げられ、C₃〜₃₀不
飽和脂肪族カルボン酸残基としては、たとえば、
アクリロイル、クロトニル、パルミトレオイル、
オレオイル、エライジニル、リノレオイル、リノ
エライジニルまたはリノレイルなどのC₃〜₃₀アル
ケノイル基が挙げられる。 R³における塩形成陽イオンとしては、当該分
野で知られているもの、たとえば、リチウムイオ
ン、ナトリウムイオンまたはカリウムイオンなど
のアルカリ金属イオン；マグネシウムイオン、カ
ルシウムイオンまたはバリウムイオンなどのアル
カリ土類金属イオン；アルミニウムイオンなどの
遷移金属イオン；アンモニウムイオン、テトラ−
ｎ−プチルアンモニウムイオン、ピリジニウムイ
オン、ジシクロヘキシルアンモニウムイオンまた
はトリエチルアンモニウムイオンなどの置換され
ていてもよいアンモニウムイオンが挙げられる。 R³およびR⁴のヒドロキシル保護基としては、
通常ヒドロキシル基の保護基として知られた基が
挙げられる。一般式〔〕で表わされる化合物の塩として
は、薬理学的に許容されるものであればよく、具
体的には、たとえば、ナトリウム、カリウムなど
のアルカリ金属との塩；マグネシウム、カリウ
ム、バリウムなどのアルカリ土類金属などとの塩
が挙げられる。また本発明は、一般式〔〕で表わされる化合
物およびその塩の光学異性体、幾何異性体などを
包含するものであり、さらにすべての水和物およ
び結晶形をも包含するものである。つぎに本発明の化合物またはその塩の製造法に
ついて説明する。本発明の化合物またはその塩は、たとえば、つ
ぎの方法によつて製造することができる。〔式中、R¹、R²、R³、R⁴、ｍおよびｎは前記し
たと同様の意味を有し、R⁵はハロゲン原子また
は保護されていてもよいヒドロキシル基を、R⁶
は保護されたヒドロキシル基をそれぞれ示す。〕 R⁵におけるハロゲン原子としては、たとえば、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどを、およ
び保護されていてもよいヒドロキシル基として
は、たとえば、ヒドロキシル、２，２，２−トリ
クロロエチルオキシル、２−ピリジルエチルオキ
シ、ベンズヒドリルオキシ、ｐ−ニトロベンジル
オキシ、フエニルオキシなどの基が挙げられる。また、R⁶における保護されたヒドロキシル基
の保護基としては、通常ヒドロキシル基の保護基
として知られた基が挙げられる。一般式〔〕および〔〕で表わされる化合物
の反応性誘導体としては、たとえば、ホスホロハ
ライド、ホスホリルイミダゾールまたはホスホリ
ルトリアゾール形などの反応性誘導体が挙げられ
る。上記した一般式〔〕および〔〕で表わされ
る化合物並びにそれらの反応性誘導体は自体公知
方法またはそれに準じた方法によつて得ることが
できる。つぎに、各製造法を詳説する。製造法(1)および(2)はほぼ同様の条件で実施する
ことができる。製造法(1)および(2)における一般式〔〕または
〔〕で表わされる化合物またはそれらの反応性
誘導体と一般式〔〕または〔〕で表わされる
化合物との反応は、反応に不活性な溶媒の存在下
または不存在下で実施される。この反応に使用さ
れる溶媒としては、たとえば、アセトン、メチル
エチルケトンなどのケトン類、ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトニトリ
ル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ベンゼ
ン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロ
エタン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭
素などのハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、酢
酸ブチルなどのエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど
のアミド類、トリメチルホスフエート、トリエチ
ルホスフエートなどのホスフエート類、ヘキサメ
チレンホスホルアミドなどのホスホルアミド類な
どが挙げられ、これらの溶媒を２種以上混合して
使用してもよい。またこの反応は塩基の存在下に行うことができ
る。ここで用いることのできる塩基としては、た
とえば、炭酸水素アルカリ、炭酸アルカリ、酢酸
アルカリなどの無機塩基、トリエチルアミン、ト
リプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，
Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチ
ジン、キナルジンなどの有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は一般式〔〕または〔〕で表わ
される化合物に対して等モル以上である。また、一般式〔〕または〔〕で表わされる
化合物を遊離酸で使用する場合は適当な縮合剤を
用いることができる。ここで用いることのできる
縮合剤としては、たとえば、Ｎ，N′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−
N′−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シ
クロヘキシル−N′−（４−ジエチルアミノシクロ
ヘキシル）カルボジイミド、Ｎ−エチル−N′−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
などのＮ，N′−ジ置換カルボジイミド、トリフ
エニルホスフイン−２，2′−ジピリジルジスルフ
イド、ベンゼンスルホニルクロリド、２，４，６
−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド
などが挙げられる。縮合剤の使用量は、一般式
〔〕または〔〕で表わされる化合物に対して
等モル以上である。また、反応温度および反応時間は特に限定され
ないが、−50℃〜100℃、好ましくは氷冷下〜室温
下で行われ、このとき通常10分〜48時間で反応は
完結する。そして、一般式〔〕または〔〕で
表わされる化合物またはそれらの反応性誘導体
は、それぞれ一般式〔〕または〔〕で表わさ
れる化合物に対し等モル以上、好ましくは1.0〜
2.0倍モル使用される。上記した如く反応を行つた後、常法に従つて、
反応混合物から一般式〔〕で表わされる化合物
を単離し、カラムクロマトグラフイーおよび／ま
たは際結晶などの操作を施すことにより精製する
ことができる。また、立体異性体が存在する場合
は、さらに必要に応じて通常の光学分割方法に従
つて異性体を単離することができる。また、一般
式〔〕で表わされる化合物のうちR5がハロゲ
ン原子および保護されたヒドロキシル基である場
合は、さらに公知の方法を適用して加水分解また
は保護基の除去を施し、一般式〔〕で表わされ
る化合物を得ることができる。この場合、一般式
〔〕で表わされる化合物は単離せず直接反応案
内で変換させてもよい。また、一般式〔〕で表わされる化合物の塩と
しては、薬理学的に許容されるものであればよ
く、具体的には、たとえば、ナトリウム、カリウ
ムなどのアルカリ金属との塩、マグネシウム、カ
ルシウム、バリウムなどのアルカリ土類金属など
との塩が挙げられる。つぎに、一般式〔〕で表わされる化合物の塩
を得るには、反応系内で直接生成している場合
は、それを常法により単離すればよく、また一般
式〔〕で表わされる化合物を遊離の形で得た場
合は、医薬に対して繁用される無機または有機塩
基を用いてそれらの塩を生成せしめ常法で従つて
単離、精製することにより一般式〔〕で表わさ
れる化合物の塩を得ることができる。なお、これら各製造法における条件は、これに
限定されるものではなく、反応試剤の種類によつ
て適宜選択し得る。〔発明の効果〕つぎに、本発明の代表的化合物の薬理作用につ
いて述べる。１抗腫瘍効果一群８匹のddY系マウス（雄、５週令、体重
約25ｇ）を用いEhrlich Carcinoma細胞５×
10⁶個を鼠蹊部皮下に移植した。生理食塩水に
溶解または懸濁させた被検化合物を移植後１日
目から１日１回６日間腹腔内に連続投与した。
対象化合物としてFudRを用い、対照群には生
理食塩水のみを投与した。移植後12日目に腫瘍
の重量を測定し、生理食塩水のみを投与した対
象群の腫瘍重量に対する比率（Ｔ／Ｃ：％）で
抗腫瘍活性を示した。その結果を表−１に示す。【表】【表】２マウス急性毒性試験一群５匹のddY系マウス（雄、５週令）に、
生理食塩水に溶解または懸濁させた被検化合物
をそれぞれ腹腔内に１回投与した。投与後14日
目にマウスの生死を判定し、LD₅₀値を算出し
た。その結果を表−２に示す。【表】以上の結果から明らかなように、本発明の一般
式〔〕で表わされる化合物およびその塩は優れ
た抗腫瘍活性を有し、かつ低毒性であるため抗腫
瘍剤として有用な化合物である。本発明の一般式〔〕で表わされる化合物およ
びその塩を医薬として用いる場合それ自体でまた
は医薬上許容される賦形剤、担体、希釈剤などの
添加剤を適宜混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、注射剤または坐剤などの形態で経口的
または非経口的に投与できる。投与量は、通常成
人１日あたり１〜500mg程度であり、これを１回
または数回に分けて投与するが、投与量は年令、
体重および症状に応じて適宜選択される。〔実施例〕つぎに、実施例を挙げて本発明を説明するが、
本発明はこれに限定されるものではない。実施例１５−フルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン−
5′−（２，３−ジパルミトイルグリセリル）ホ
スフエートオキシ塩化リン0.67ｇおよび２，６−ルチジン
0.47ｇを無水ジオキサン10mlに溶解させ、これに
氷冷下で撹拌しながら、dl−１，２−ジパルミト
イルグリセリン2.50ｇを無水ジオキサン10mlに溶
解させた溶液を10分を要して滴下する。滴下終了
後、反応液を室温で２時間撹拌する。ついで、こ
の反応液に５−フルオロ−2′−デオキシ−β−ウ
リジン0.98ｇおよび２，６−ルチジン0.47ｇを加
え、室温で一夜反応させた後、減圧下に反応液を
濃縮する。得られた残留物をクロロホルム20mlに
溶解させ、これに水10mlおよびトリエチルアミン
2.67ｇを加え、氷冷下で１時間撹拌する。さらに
反応液を室温で１時間撹拌した後、希塩酸でPH
1.0に調整する。ついで、これにメタノール20ml
を加え、有機層を分取し、減圧下に溶媒を留去し
た後、カラムクロマトグラフイー（和光シリカゲ
ルＣ−200、展開溶媒；クロロホルム：メタノー
ル＝50：１〜10：１）で精製すれば、白色無定形
状の５−フルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン
−5′−（２，３−ジパルミトイルグリセリル）ホ
スフエート1.26ｇ（収率36％）を得る。融点：170〜175℃（分解） IR（KBr）cm^-1：3420、2910、2840、1730、
1700、1660、1460、1260、1200、1100、1050 NMR（CDCl₃：CD₂OD＝２：１）δ値：0.88
（ｔ、6H、Ｊ＝５Hz）、1.02〜1.80（ｍ、52H）、
2.10〜2.60（ｍ、6H）、3.80〜4.70（ｍ、8H）、
5.02〜5.36（ｍ、1H）、6.05〜6.40（ｍ、1H）、
7.76（ｄ、1H、Ｊ＝６Hz）実施例２無水ジオキサンのかわりに無水テトラヒドロフ
ランを用い、実施例１と同様にして表−３の化合
物を得た。【表】実施例３ (1) ５−フルオロ−3′−Ｏ−アセチル−2′−デオ
キシ−β−ウリジン−5′−（２，３−ジパルミ
トイルグリセリル）ホスフエートオキシ塩化リン0.67ｇおよび２，６−ルチジ
ン0.47ｇを無水テトラヒドロフラン10mlに溶解
させ、これに氷冷下で撹拌しながら、dl−１，
２−ジパルミトイルグリセリン2.50ｇを無水テ
トラヒドロフラン10mlに溶解させた溶液を10分
を要して滴下する。滴下終了後、反応液を室温
で２時間撹拌する。ついで、この反応液に５−
フルオロ−3′−Ｏ−アセチル−2′−デオキシ−
β−ウリジン1.15ｇおよび２，６−ルチジン
0.47ｇを加え、室温で一夜反応させた後、減圧
下に反応液を濃縮する。得られた残留物をクロ
ロホルム20mlに溶解させ、これに水10mlおよび
トリエチルアミン2.67ｇを加え、氷冷下で１時
間撹拌する。さらに反応液を室温で１時間撹拌
した後、希塩酸でPH1.0に調整する。これにメ
タノール20mlを加え、有機層を分取する。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフイー（和光シリカゲルＣ−200）、
展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝50：１
〜10：１）で精製すれば、白色無定形状の５−
フルオロ−3′−Ｏ−アセチル−2′−デオキシ−
β−ウリジン−5′−（２，３−ジパルミトイル
グリセリル）ホスフエート1.29ｇ（収率35％）
を得る。 IR（KBr）cm^-1：3450、2910、2840、1735、
1700、1660、1460、1240、1200、1100、
1050、1015 NMR（CDCl₃：CD₃CD＝２：１）δ値：0.88
（ｔ、6H、Ｊ＝５Hz）、1.02〜1.87（ｍ、
52H）、1.97〜2.55（ｍ、6H）、2.09（ｓ、3H）、
3.88〜4.63（ｍ、7H）、5.02〜5.43（ｍ、2H）、
6.12〜6.46（ｍ、1H）、7.82（ｄ、1H、Ｊ＝６
Hz）上記と同様にしてつぎの化合物を得た。 Γ５−フルオロ−2′−デオキシ−3′−Ｏ−パル
ミトイル−β−ウリジン−5′−（２−パルミ
トイルエチレングリコリル）ホスフエート収率：16％融点：175〜177℃ IR（KBr）cm^-1：3450、2910、2840、1720、
1700、1660、1460、1240、1210、1170、
1110、1050、1000 NMR（CDCl₃：CD₃OD＝２：１）δ値：0.89
（ｔ、6H、Ｊ＝５Hz）、1.00〜1.80（ｍ、
52H）、2.08〜2.55（ｍ、6H）、3.85〜4.60（ｍ、
7H）、5.12〜5.40（ｍ、1H）、6.06〜6.42（ｍ、
1H）、7.72（ｄ、1H、Ｊ＝６Hz） (2) ５−フルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン
−5′−（２，３−ジパルミトイルグリセリル）
ホスフエート (1)で得られた５−フルオロ−3′−Ｏ−アセチル
−2′−デオキシ−β−ウリジン−5′−（２，３−
ジパルミトイルグリセリル）ホスフエート0.46ｇ
をメタノール20mlに溶解させ、濃アンモニア水５
mlを加えて室温で１夜撹拌する。ついで、減圧下
に反応混合物を濃縮し、残留物をクロロホルム20
mlおよびメタノール20mlの混合溶媒に溶解させ
る。これを冷1N塩酸10mlおよび水10mlで順次洗
浄した後、減圧下に溶媒を留去し、ベンゼンを加
えて共沸脱水を繰り返せば、白色無定形状の５−
フルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン−5′−
（２，３−ジパルミトイルグリセリル）ホスフエ
ート0.39ｇ（収率89％）を得る。なお、このもの
の物性は実施例１で得られたものの物性と一致し
た。実施例４５−フルオロ−3′−Ｏ−アセチル−2′−デオキ
シ−β−ウリジン−5′−（２，３−ジパルミト
イルグリセリル）ホスフエートオキシ塩化リン0.67ｇおよび２，６−ルチジン
0.47ｇを無水テトラヒドロフラン10mlに溶解さ
せ、これに氷冷下で撹拌しながら、５−フルオロ
−3′−Ｏ−アセチル−2′−デオキシ−β−ウリジ
ン1.27ｇを無水テトラヒドロフラン10mlに溶解さ
せた溶液を10分を要して滴下する。滴下終了後、
反応液を室温で２時間撹拌する。ついで、この反
応液にdl−１，２−ジパルミトイルグリセリン
2.28ｇおよび２，６−ルチジン0.47ｇを加え、室
温で一夜反応させた後、減圧下に反応液を濃縮す
る。得られた残留物をクロロホルム20mlに溶解さ
せ、これに水10mlおよびトリエチルアミン2.67ｇ
を加え、氷冷下で１時間撹拌する。さらに、反応
液を室温で１時間撹拌した後、希塩酸でPH1.0に
調整し、メタノール20mlを加え、有機層を分取す
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフイー（和光シリカゲルＣ−
200、展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝
50：１〜10：１）で精製すれば、白色無定形状の
５−フルオロ−3′−Ｏ−アセチル−2′−デオキシ
−β−ウリジン−5′−（２，３−ジパルミトイル
グリセリル）ホスフエート0.74ｇ（収率20％）を
得る。なお、このものの物性は実施例３−(1)で得
られたものの物性と一致した。実施例５ (1) ５−フルオロ−3′−Ｏ−アセチル−2′−デオ
キシ−β−ウリジン−5′−〔（２，３−ジパルミ
トイルグリセリン）−（２，２，２−トリクロロ
エチル）〕ホスフエート２，２，２−トリクロロエチルジクロロホス
フエート0.59ｇを無水ピリジン８mlに溶解さ
せ、これに氷冷下で撹拌しながら、dl−１，２
−ジパルミトイルグリセリン1.14ｇを無水ピリ
ジン10mlに溶解させた溶液を30分を要して滴下
する。滴下終了後、反応液を室温で４時間撹拌
する。ついで、この反応液に５−フルオロ−
3′−Ｏ−アセチル−2′−デオキシ−β−ウリジ
ン0.52ｇを加え、室温で一夜反応させた後、減
圧下に反応液を濃縮する。得られた残留物をク
ロロホルム50mlに溶解させ、1N塩酸20mlおよ
び水20mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフイー（和光
シリカゲルＣ−200、展開溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝100：１〜50：１）で精製す
れば、白色無定形状の５−フルオロ−3′−Ｏ−
アセチル−2′−デオキシ−β−ウリジン−5′−
〔（２，３−ジパルミトイルグリセリル）−（２，
２，２−トリクロロエチル）〕ホスフエート
0.56ｇ（収率30％）を得る。 IR（KBr）cm^-1：2920、2840、1730、1700、
1660、1460、1240、1200、1100、1030 NMR（CDCl₃）δ値：0.89（ｔ、6H、Ｊ＝５
Hz）、1.05〜1.89（ｍ、52H）、2.09（ｓ、3H）、
2.12〜2.60（ｍ、6H）、4.03〜4.60（ｍ、7H）、
4.63（ｄ、2H、Ｊ＝７Hz）、5.06〜5.40（ｍ、
2H）、6.06〜6.42（ｍ、1H）、7.69（ｄ、1H、
Ｊ＝６Hz） (2) (1)で得られた５−フルオロ−3′−Ｏ−アセチ
ル−2′−デオキシ−β−ウリジン−5′−〔（２，
３−ジパルミトイルグリセリル）−（２，２，２
−トリクロロエチル）〕ホスフエート0.40ｇを
90％酢酸４mlに溶解させ、これに亜鉛末0.10ｇ
を加え、室温で２時間撹拌する。ついで、反応
液から亜鉛末を別し、亜鉛末を酢酸２mlで洗
浄した後、液および洗浄液を合せて減圧下に
濃縮する。得られた残留物をクロロホルムおよ
びメタノールの混合溶媒（１：１）20mlに溶解
させ、1N塩酸５mlおよび水５mlで順次洗浄し
た後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留
物をカラムクロマトグラフイー（和光シリカゲ
ルＣ−200、展開溶媒；クロロホルム：メタノ
ール＝50：１〜10：１）で精製すれば、白色無
定形状の５−フルオロ−3′−Ｏ−アセチル−
2′−デオキシ−β−ウリジン−5′−（２，３−
ジパルミトイルグリセリル）ホスフエート0.25
ｇ（収率71％）を得る。なお、このものの物性
は実施例３−(1)で得られたものの物性と一致し
た。実施例６ナトリウム＝５−フルオロ−2′−デオキシ−β
−ウリジン−5′−（２−パルミトイルエチレン
グリコリル）ホスフエート実施例２で得られた５−フルオロ−2′−デオキ
シ−β−ウリジン−5′−（２−パルミトイルエチ
レングリコリル）ホスフエート0.61ｇを蒸留水10
mlに懸濁させ、炭酸水素ナトリウム0.084ｇを加
えて、撹拌下室温で溶解させる。ついで、得られ
た溶液を凍結乾燥すれば、白色無定形状のナトリ
ウム＝５−フルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジ
ン−5′−（２−パルミトイルエチレングリコリル）
ホスフエート0.63ｇ（収率99.6％）を得る。融点；198〜200℃（分解） IR（KBr）cm^-1：3450、2925、2855、1720、
1710、1670、1530、1460、1350、1260、1230、
1075、1060、970

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中、R¹は水素原子またはC₁〜₄アルキル基
を；ｍ個のR²は同一もしくは異なつてC₁〜₃₀脂肪
族カルボン酸残基を；R³は水素原子、ヒドロキ
シル保護基または塩形成陽イオンを；R⁴は水素
原子、ヒドロキシル保護基またはC₁〜₃₀脂肪族カ
ルボン酸残基；ｍおよびｎは同一もしくは異なつ
て１または２をそれぞれ示す。〕で表わされる５−フルオロ−2′−デオキシウリジ
ン−5′−ホスフエート誘導体およびその塩。