JP3400798B2 - カルボキシペプチダーゼｂ阻害活性を有するホスホン酸誘導体 - Google Patents

カルボキシペプチダーゼｂ阻害活性を有するホスホン酸誘導体

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JP3400798B2
JP3400798B2 JP2001523413A JP2001523413A JP3400798B2 JP 3400798 B2 JP3400798 B2 JP 3400798B2 JP 2001523413 A JP2001523413 A JP 2001523413A JP 2001523413 A JP2001523413 A JP 2001523413A JP 3400798 B2 JP3400798 B2 JP 3400798B2
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哲弥 松島
憲一 兼本
愛理子 佐藤
健博 山本
幸吉 鈴木
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】技術分野 本発明は、カルボキシペプチダーゼＢ阻害活性を有する
ホスホン酸誘導体化合物、これらの少なくとも一種を有
効成分として含有してなる各種血栓症、血管障害に起因
する疾患、線溶低下に伴う臓器障害の治療および予防に
有効な医薬品組成物に関する。
【０００２】背景技術 高齢者人口の増大や社会的環境の変化により循環器系疾
患患者は増加している。その中でも血栓が原因である脳
梗塞・心筋梗塞等の疾患は増加傾向を示しており、臨床
的には種々の抗血栓療法が施されている。抗血栓療法と
しては、抗凝固療法、抗血小板療法および血栓溶解療法
に大別される。その中で、血栓溶解療法は形成された血
栓自体を溶解する療法である。その意味において、続発
性血栓の生成・進展を防止する抗凝固療法より血栓症治
療剤として合理的療法と位置づけられる。現状では、血
栓溶解剤としてウロキナーゼ、プラスミノーゲンアクチ
ベータ等の酵素剤が臨床上使用されており血栓症の患者
に対する治療法の一つとして臨床の場で効果を上げてい
る。
【０００３】一方、生化学的な研究が進み、線溶に関す
る詳細な機構が解明されてきている。従来から、凝固刺
激に伴い活性化される線溶阻害因子ＴＡＦＩ（トロンビ
ン活性化線溶阻害因子）として報告されてきた因子が、
血漿カルボキシペプチダーゼＢと同一のものであること
が報告された(J. Biol. Chem., 14477(1995).)。血漿カ
ルボキシペプチダーゼＢは、血栓（フィブリン）溶解に
中心的に働く線溶酵素であるプラスミノーゲンの血栓上
への結合を妨げることにより線溶を阻害することが明ら
かにされた(J. Clin. Invest., 2534(1995)., J. Biol.
Chem., 16603(1996), Thromb. Haemost., 829(1998),
Circulation, 1328(1996).)。従って、血漿カルボキシ
ペプチダーゼＢの阻害剤は血栓溶解増強作用に基づく抗
血栓剤として、各種血栓症の治療および予防剤としての
使用が期待される。
【０００４】なお、現状までに膵臓カルボキシペプチダ
ーゼＢを阻害する物質としてＧＥＭＳＡ(Biochemistry,
401(978)., Arch. Biochem. Biophys., 487(1979).)、
ＳＱ24798(Biochemistry, 1427(1979).)等が知られてい
る。現在、血栓溶解剤として臨床の場で使用されている
プラスミノーゲンアクチベータ等は、血栓生成後急性期
における血栓溶解作用は確実であるものの、出血性副作
用等の安全面、半減期の短さ等の動態面から臨床上の治
療満足度は決して高くはない。
【０００５】発明の開示 本発明者らは、より安全性の高い血栓溶解剤を見いだす
ために血漿カルボキシペプチダーゼＢ阻害活性を有する
化合物の探索を行ったところ、ホスホン酸誘導体に強力
なカルボキシペプチダーゼＢ阻害活性を有する事を見い
だした。
【０００６】すなわち、本発明は、下記の一般式
（Ｉ）：
【化３】 ［式中、Ｒ1は、水素原子、アルキル基、置換アルキル
基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、アミノ基、置換
アミノ基、炭素環基、置換炭素環基、ヘテロ環基、また
は置換ヘテロ環基を表し、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独
立して同一または異なって、水素原子、アルキル基、置
換アルキル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、アミ
ノ基、置換アミノ基、炭素環基、置換炭素環基、ヘテロ
環基、または置換ヘテロ環基を表すか、または結合して
いる炭素原子と一緒になって５〜７員炭素環を形成して
いてもよく、Ｘは−ＣＨ2−、−Ｏ−、または−ＮＨ−
を表し、Ａは、下記の基（ＩＩ）
【化４】 ［基中、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して同一または
異なって、水素原子、アルキル基、アシル基、アルコキ
シカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバ
モイル基、置換カルバモイル基、またはアミジノ基を表
し、Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して同一または異
なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、フェニル
基、アルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ア
シル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カ
ルバモイル基、置換カルバモイル基、アミノ基、置換ア
ミノ基、ニトロ基、−ＳＲ11基（Ｒ11は、アルキル基、
フェニル基、または置換フェニル基を表す）、−ＳＯＲ
12基（Ｒ12は、アルキル基、フェニル基、置換フェニル
基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、また
は置換アミノ基を表す）または−ＳＯ2Ｒ13基（Ｒ13は
アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、アルコキシ
基、アリールオキシ基、アミノ基、または置換アミノ基
を表す）を表し、ｍは、１から８の整数を表し、−
（Ｃ）m−は、飽和または不飽和の炭素鎖を表す］を表
すか、または、下記の基（ＩＩＩ）
【化５】 ［基中、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して同一または
異なって、水素原子、アルキル基、アシル基、アルコキ
シカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバ
モイル基、置換カルバモイル基、またはアミジノ基を表
し、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26およびＲ27は、それぞれ独立して
同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸
基、アルキル基、アミノ基または、置換アミノ基を表
し、ｐおよびｑは、それぞれ独立して０から２の整数を
表し、−（Ｃ）p−および−（Ｃ）q−は、それぞれ独立
して単結合を表すか、あるいは飽和または不飽和の炭素
鎖を表し、Ｂは、炭素環基、置換炭素環基、ヘテロ環
基、または置換ヘテロ環基を表す］を表すか、または、
下記の基（ＩＶ）
【化６】 ［基中、Ｒ20は水素原子、アルキル基、アシル基、アル
コキシカルボニル基、カルバモイル基、アルキルカルバ
モイル基、またはアミジノ基を表し、Ｒ28およびＲ
29は、それぞれ独立して同一または異なって、水素原
子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アミノ基、ま
たはアルキルアミノ基を表し、ｎおよびｏは、それぞれ
独立して０から５の整数を表し、ｒは、それぞれ独立し
て０から４の整数を表し、−（Ｃ）r−は、それぞれ独
立して単結合を表すか、あるいは飽和または不飽和の炭
素鎖を表し、ＹはＣＨまたは窒素原子を表す］を表す
か、または、下記の基（ＸＩＶ）
【化７】 ［基中、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して同一または
異なって、水素原子、アルキル基、アシル基、アルコキ
シカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバ
モイル基、置換カルバモイル基、またはアミジノ基を表
し、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、およびＲ33は、それぞれ独立し
て同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸
基、アルキル基、オキソ基、アミノ基、またはアルキル
アミノ基を表し、ｓは０から３の整数を表し、ｔは１か
ら３の整数を表し、 −（Ｃ）s−および−（Ｃ）t−は、それぞれ独立して単
結合を表すか、あるいは飽和または不飽和の炭素鎖を表
し、Ｖは−Ｏ−または−ＮＨ−を表す］を表し、Ｅは水
素原子を表すか、または−ＣＨ2ＣＨ2−を表し、かつＡ
と一緒になってピペリジン環基またはＮ−置換ピペリジ
ン環基を表す］で表される化合物若しくは薬理学上許容
されるその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶
媒和物を提供するものである。
【０００７】また、本発明により、上記一般式（Ｉ）で
表される化合物及び薬理学上許容されるその塩並びにそ
れらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ば
れる物質を有効成分として含む医薬が提供され、好まし
い態様によれば、有効成分である上記の物質とともに薬
理学上許容される担体を含む医薬組成物の形態の上記医
薬が提供される。これらの医薬は血栓性疾患の治療及び
／又は予防に有用である。また、本発明により上記一般
式（Ｉ）及び薬理学上許容されるその塩、並びにそれら
の水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる
物質を有効成分として含むカルボキシペプチダーゼＢ阻
害剤が提供される。
【０００８】さらに、本発明により、上記医薬の製造の
ための上記一般式（Ｉ）及び薬理学上許容されるその
塩、並びにそられの水和物及びそれらの溶媒和物からな
る群から選ばれる物質の使用、並びに血栓性疾患の治療
及び／又は予防方法であって、上記一般式（Ｉ）及び薬
理学上許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそ
れらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の治療及び
／又は予防有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工
程を含む方法が提供される。
【０００９】発明を実施するための最良の形態 本明細書において、アルキル基または置換基（例えばア
ルコキシ基）の一部を構成するアルキル基は、特に言及
しない場合にはＣ1-10アルキル基を意味しており、メチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−
ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オ
クチル基などで代表される直鎖のアルキル基；ｉｓｏ−
プロピル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基２−ペンチル
基、３−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基など
の分枝鎖アルキル基：シクロプロピル基、シクロブチル
基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプ
チル基などの環状アルキル基；またはシクロプロピルメ
チル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルメチル
基などの直鎖または分枝鎖アルキル基と環状アルキル基
との組み合せであるアルキル基を包含する。アルケニル
部分を含む基においてアルケニル部分に含まれる二重結
合の数は特に限定されず、アルケニル部分は、特に言及
しない場合には、直鎖状、分枝鎖状、環状、またはそれ
らの組み合せのいずれであってもよく、好ましくは直鎖
状、分枝鎖状である。アルケニル部分に含まれる二重結
合はＺ配置またはＥ配置のいずれでもよい。
【００１０】本明細書において、アシル基または置換基
の一部を構成するアシル基は、ホルミル基、直鎖状また
は分枝鎖状のＣ2-10のアルキルカルボニル基、Ｃ7-15の
アラルキルカルボニル基、Ｃ4-7のシクロアルキルカル
ボニル基からなる群から選択される基を意味し、例え
ば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブテニ
ル基、ベンゾイル基、ピバロイル基などが挙げられ、好
ましくは、アセチル基である。ハロゲン原子とは、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子（好ましく
は、フッ素原子、塩素原子）を意味する。
【００１１】本明細書において、アリール基または置換
基の一部を構成するアリール基は、特に言及しない場合
には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェ
ニル、２−アンスリルナフチルなどの６〜１４員（単環
式〜３環式、好ましくは単環式〜２環式）芳香環を意味
する。ヘテロ環とは、炭素原子以外に酸素原子、窒素原
子および硫黄原子から選ばれた１種または２種のヘテロ
原子１〜４個（好ましくは１〜３個）を含む５〜１４員
（好ましくは５〜１０員）の（単環式〜３環式、好まし
くは単環式〜２環式）ヘテロ環を意味し、例えば、フラ
ン環、ピロール環、ピロリジン環、ピラゾール環、イミ
ダゾール環、オキサゾール環、チアゾール環、トリアゾ
ール環、ピラン環、ピリジン環、ピペリジン環、ジオキ
サン環、モルホリン環、ピリダジン環、ピリミジン環、
ピラジン環、ピペラジン環、トリアジン環等が挙げら
れ、好ましくはイミダゾール環、トリアゾール環、ピリ
ジン環、ピペリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピ
ペラジン環などが挙げられる。ヘテロ環基または置換基
の一部を構成するヘテロ環基とは、上記のヘテロ環基の
残基を意味する。
【００１２】炭素環とは、飽和または不飽和の５〜７員
環を意味し、例えば、シクロプロパン環、シクロブタン
環、シクロペンタン環、シクロペンチル環、シクロヘキ
サン環、シクロヘプタン環、ベンゼン環などが挙げられ
る。ｍが２以上の整数を示す場合、
【化８】 の表記は、カッコ内に定義されたメチレン基がｍ個鎖状
に結合したアルキレン基を示すが、ｍ個のメチレン基に
それぞれ１つずつ存在するｍ個のＲ9及びＲ10は各メチ
レン基において独立であり、同一でも異なっていてもよ
い。上記の表記を同一のメチレン基のｍ個の繰り返しと
解釈してはならない。ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、又はｔにより示
される他のアルキレン基についても同様である。
【００１３】式（Ｉ）において、Ｒ1、Ｒ2、またはＲ3
が表すアルキル基、あるいはＲ1、Ｒ2またはＲ3が表す
置換基上に存在するアルキル基は、Ｃ1-8アルキル基で
あることが好ましく、より好ましくはＣ1-6アルキル基
であり、さらに好ましくはＣ1-4アルキル基である。
Ｒ1、Ｒ2、またはＲ3が表すアルキル基が環状アルキル
基である場合には、Ｃ3-7シクロアルキル基であること
が好ましく、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。
【００１４】Ｒ1、Ｒ2、またはＲ3が表すアルキル基上
の一以上の水素原子は置換されていてもよく、その置換
基は、水酸基、フェニル基、置換フェニル基、ハロゲン
原子、アルコキシ基、アシル基、カルボキシル基、アル
コキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カ
ルバモイル基、置換カルバモイル基、アミノ基、置換ア
ミノ基、ニトロ基、−ＳＲ4基（Ｒ4は、アルキル基、フ
ェニル基、または置換フェニル基（置換基は、Ｃ1-4ア
ルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基から選択される）を表
す）、−ＳＯＲ5基（Ｒ5は、アルキル基、フェニル基、
置換フェニル基（置換基は、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4ア
ルコキシ基から選択される）、アルコキシ基、アミノ
基、またはアルキルアミノ基を表す）または−ＳＯ2Ｒ6
（Ｒ6はアルキル基、フェニル基、置換フェニル基（置
換基は、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基から選択
される）、アルコキシ基、アミノ基、またはアルキルア
ミノ基を表す）から選択される置換である。好ましい置
換基としては、水酸基、フェニル基、（ヒドロキシ、ハ
ロゲン原子、アルコキシ、アミノ）置換フェニル基、ハ
ロゲン原子、アルコキシ基、アシル基（例えば、アセチ
ル基など）、カルボキシル基、アミノ基、オキソ基、ヘ
テロ環基が挙げられる。アルキル基上の置換基の位置は
特に限定されず、アルキル基上に２個以上の置換基が存
在する場合には、それらは同一でも異なっていてもよ
い。
【００１５】式（Ｉ）において、Ｒ1、Ｒ2、またはＲ3
が表すアルコキシ基、あるいはＲ1、Ｒ2、またはＲ3が
表す置換基上に存在するアルコキシ基は、Ｃ1-8アルコ
キシ基であることが好ましく、より好ましくはＣ1-6ア
ルコキシ基であり、さらに好ましくはＣ1-5アルコキシ
基である。
【００１６】Ｒ1、Ｒ2、またはＲ3が表すアルコキシ基
上の一以上の水素原子は置換されていてもよく、その置
換基は、水酸基、フェニル基、置換フェニル基、ハロゲ
ン原子、アルコキシ基、アシル基、カルボキシル基、ア
ルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、
カルバモイル基、置換カルバモイル基、アミノ基、置換
アミノ基、−ＳＲ21基（Ｒ21は、アルキル基、フェニル
基、または置換フェニル基（置換基は、Ｃ1-4アルキル
基、Ｃ1-4アルコキシ基から選択される）を表す）、−
ＳＯＲ22基（Ｒ22は、アルキル基、フェニル基、置換フ
ェニル基（置換基は、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキ
シ基から選択される）、アルコキシ基、アミノ基、また
はアルキルアミノ基を表す）または−ＳＯ2Ｒ23基（Ｒ
23はアルキル基、フェニル基、置換フェニル基（置換基
は、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基から選択され
る）、アルコキシ基、アミノ基、またはアルキルアミノ
基を表す）から選択される置換基である。好ましい置換
基としては、フェニル基が挙げられる。アルコキシ基上
の置換基の位置は特に限定されず、アルコキシ基上に２
個以上の置換基が存在する場合には、それらは同一でも
異なっていてもよい。
【００１７】式（Ｉ）において、Ｒ1、Ｒ2、またはＲ3
が表すアミノ基の１または２個の水素原子は置換されて
いてもよく、２個の水素原子が置換される場合には置換
基は同一でも異なっていてもよい。その置換基は、アル
キル基、アリル基、フェニル基、ベンジル基、アシル
基、アシルアルキル基、アルコキシカルボニル基、アル
コキシカルボニルアルキル基、ベンジルオキシカルボニ
ル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基か
ら選択される置換基である。置換アミノ基の例として
は、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルア
ミノ基、ｉｓｏ−プロピルアミノ基、アリルアミノ基、
フェニルアミノ基、ベンジルアミノ基、シクロヘキシル
アミノ基、ジメチルアミノ基、アリルメチルアミノ基、
アリルシクロヘキシルアミノ、ホルミルアミノ基、アセ
チルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、ピバロイルアミノ
基、アセチルメチルアミノ基、フタロイルアミノ基、メ
トキシカルボニルアミノ基、ｉｓｏ−プロポキシカルボ
ニルアミノ基、メトキシカルボニルメチルアミノ基、ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ基、メチルスルホニルア
ミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホ
ニルアミノ基、メチル（メチルスルホニル）アミノ基が
挙げられ、好ましくは、メチルアミノ基、アリルアミノ
基、アセチルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、ジ
メチルアミノ基、アリルメチルアミノ基、ベンゾイルア
ミノ基が挙げられる。
【００１８】式（Ｉ）において、Ｒ1、Ｒ2、またはＲ3
が表す炭素環、およびＲ2とＲ3とが結合している炭素原
子と一緒になって表す炭素環は、アルキル基、アルコキ
シ基、オキソ基で置換されていてもよく、具体的には、
例えば、１−（３，５−ジオキソ）シクロヘキシル基が
挙げられる。式（Ｉ）において、Ｘが表す基または原子
は酸素原子であることが好ましい。
【００１９】式（Ｉ）におけるＡが表す基（ＩＩ）、基
（ＩＩＩ）および基（ＸＩＶ）において、Ｒ7またはＲ8
が表す基は、水素原子、アルキル基、アシル基、アルコ
キシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エ
トキシカルボニル基、ｉｓｏ−プロポキシカルボニル
基、ｔ−ブトキシカルボニル基など）、アリールオキシ
カルボニル基（例えば、フェノキシカルボニル基な
ど）、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基（例え
ば、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ’−ジメチル
カルバモイル基など）、アリールアルキルカルバモイル
基（例えば、ベンジルカルバモイル基など）から選択さ
れる置換カルバモイル基またはアミジノ基が挙げられ、
好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、ホルミル
基、アミジノ基であり、さらに好ましくは、水素原子、
メチル基である。
【００２０】式（Ｉ）におけるＡが表す基（ＩＩ）にお
いて、Ｒ9またはＲ10が表す基は、水素原子、ハロゲン
原子、水酸基、フェニル基、アルキル基、アルコキシ
基、アリールオキシ基（例えば、フェノキシ基など）、
アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基
（例えば、メトキシカルボニル基、イソプロポキシカル
ボニル基など）、カルバモイル基、アルキルカルバモイ
ル基（例えば、メチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイル基など）、アリルカルバモイル基から選
択される置換カルバモイル基、アミノ基、アルキルアミ
ノ基（例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチ
ルアミノ基など）、アルケニルアミノ基（例えば、アリ
ルメチルアミノ基など）、アシルアミノ基（例えば、ア
セチルアミノ基、ホルミルアミノ基、ベンゾイルアミノ
基など）、アシルアルキルアミノ基（例えば、アセチル
メチルアミノ基など）、アルコキシカルボニルアミノ基
（例えば、メトキシカルボニルアミノ基など）から選択
される置換アミノ基、ニトロ基、−ＳＲ11基｛Ｒ11はア
ルキル基、フェニル基または置換フェニル基（置換基
は、Ｃ1-4アルキル基またはＣ1-4アルコキシ基から選択
される）｝、−ＳＯＲ12基｛Ｒ12はアルキル基、フェニ
ル基、置換フェニル基（置換基は、Ｃ1-4アルキル基ま
たはＣ1-4アルコキシ基から選択される）、アルコキシ
基（例えば、メトキシ基、ｎ−プロポキシ基など）、ア
リールオキシ基（例えば、フェノキシ基など）、アミノ
基、またはアルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ
基、ジメチルアミノ基など）｝または−ＳＯ2Ｒ13基
｛Ｒ13はアルキル基、フェニル基、置換フェニル基（置
換基は、Ｃ1-4アルキル基またはＣ1-4アルコキシ基から
選択される）、アルコキシ基（例えば、メトキシ基、ｎ
−プロポキシ基など）、アリールオキシ基（例えば、フ
ェノキシ基など）、アミノ基、またはアルキルアミノ基
（例えば、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基など）｝
が挙げられ、好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素
原子、メチル基、エチル基、アセチル基であり、さらに
好ましくは、水素原子である。
【００２１】式（Ｉ）におけるＡが表す基（ＩＩ）にお
いて、ｍが表す整数は、好ましくは、２〜６であり、さ
らに好ましくは４または５である。式（Ｉ）におけるＡ
が表す基（ＩＩＩ）において、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26または
Ｒ27が表す基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ア
ルキル基、アミノ基、または置換アミノ基（置換基の例
としては、Ｃ1-4アルキル基など）が挙げられる。
【００２２】式（Ｉ）におけるＡが表す基（ＩＩＩ）に
おいて、Ｂが表す炭素環は、好ましくは、シクロヘキサ
ン環又はベンゼン環である。Ｂが表す炭素環上の一以上
の水素原子は置換されていてもよく、その置換基の例と
しては、水酸基、ハロゲン原子、フェニル基、アルキル
基、アルコキシ基、アリールオキシ基、（例えば、フェ
ノキシ基など）、アシル基（例えば、ホルミル基、アセ
チル基、ベンゾイル基など）、カルボキシル基、アルコ
キシカルボニル基、カルバモイル基、アルキル基カルバ
モイル基（例えば、メチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバモイル基など）、アルケニルカルバモイル
基（例えば、アリルカルバモイル基など）、アミノ基、
アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ基、エチルア
ミノ基、ジメチルアミノ基など）、アルケニルアミノ基
（例えば、アリルメチルアミノ基など）、アシルアミノ
基（例えば、アセチルアミノ基、ホルミルアミノ基、ベ
ンゾイルアミノ基など）、アシルアルキルアミノ基（例
えば、アセチルメチルアミノ基など）、アルコキシカル
ボニルアミノ基（例えば、メトキシカルボニルアミノ基
など）、ニトロ基、−ＳＲ14基｛Ｒ14は、アルキル基、
フェニル基または置換フェニル基（置換基の例として
は、Ｃ1-4アルキル基またはＣ1-4アルコキシ基な
ど）｝、−ＳＯＲ15基｛Ｒ15は、アルキル基、フェニル
基または置換フェニル基（置換基の例としては、Ｃ1-4
アルキル基またはＣ1-4アルコキシ基など）、アルコキ
シ基、アミノ基またはアルキルアミノ基（例えば、メチ
ルアミノ基、ジメチルアミノ基など）｝または−ＳＯ2
Ｒ16基｛Ｒ16は、アルキル基、フェニル基または置換フ
ェニル基（置換基の例としては、Ｃ1-4アルキル基また
はＣ1-4アルコキシ基など）、アルコキシ基、アミノ基
またはアルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ基、ジ
メチルアミノ基など）｝が挙げられ、好ましくは、水素
原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、ア
セチル基、カルバモイル基、カルボキシル基、ニトロ基
である。
【００２３】式（Ｉ）におけるＡが表す基（ＩＩＩ）に
おいて、Ｂが表すヘテロ環は、好ましくは、イミダゾー
ル環、トリアゾール環、ピリジン環、ピペリジン環、ピ
リミジン環、ピラジン環、ピペラジン環である。Ｂが表
すヘテロ環上の一以上の水素原子は置換されていてもよ
く、その置換基の例としては、水酸基、ハロゲン原子、
フェニル基、アルキル基、アルコキシ基、アリールオキ
シ基、（例えば、フェノキシ基など）、アシル基（例え
ば、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基など）、カ
ルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル
基、アルキルカルバモイル基（例えば、メチルカルバモ
イル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基など）、アル
ケニルカルバモイル基（例えば、アリルカルバモイル基
など）、アミノ基、アルキルアミノ基（例えば、メチル
アミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基など）、
アシルアミノ基（例えば、アセチルアミノ基、ホルミル
アミノ基、ベンゾイルアミノ基など）、アシルアルキル
アミノ基（例えば、アセチルメチルアミノ基など）、ア
ルコキシカルボニルアミノ基（例えば、メトキシカルボ
ニルアミノ基など）、ニトロ基、−ＳＲ17基｛Ｒ17は、
アルキル基、フェニル基または置換フェニル基（置換基
の例としては、Ｃ1-4アルキル基またはＣ1-4アルコキシ
基など）｝、−ＳＯＲ18基｛Ｒ18は、アルキル基、フェ
ニル基または置換フェニル基（置換基の例としては、Ｃ
1-4アルキル基またはＣ1-4アルコキシ基など）、アルコ
キシ基、アミノ基またはアルキルアミノ基（例えば、メ
チルアミノ基、ジメチルアミノ基など）｝または−ＳＯ
2Ｒ19基｛Ｒ19は、アルキル基、フェニル基または置換
フェニル基（置換基の例としては、Ｃ1-4アルキル基ま
たはＣ1-4アルコキシ基など）、アルコキシ基、アミノ
基またはアルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ基、
ジメチルアミノ基など）｝が挙げられ、好ましくは、水
素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、
アセチル基、カルバモイル基、カルボキシル基、ニトロ
基である。
【００２４】式（Ｉ）におけるＡが表す基（ＩＶ）にお
いて、Ｒ20が表す基としては、水素原子、アルキル基、
アシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、
アルキルカルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル
基等）、またはアミジノ基が挙げられ、好ましくは水素
原子又はアミジノ基である。式（Ｉ）におけるＡが表す
基（ＩＶ）において、Ｒ28またはＲ29が表す基として
は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、ア
ミノ基、アルキルアミノ基など）が挙げられ、好ましく
は水素原子である。式（Ｉ）におけるＡが表す基（Ｉ
Ｖ）において、Ｙが表す基または原子は、好ましくはＣ
Ｈである。式（Ｉ）におけるＡが表す基（ＩＶ）におい
て、ｎまたはｏが表す整数は、好ましくは共に２であ
る。式（Ｉ）におけるＡが表す基（ＩＶ）において、ｒ
が表す整数は、好ましくは２である。
【００２５】式（Ｉ）におけるＡが表す基（ＸＩＶ）に
おいて、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、またはＲ33が表す基として
は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、ア
ミノ基、オキソ基、アルキルアミノ基などが挙げられ、
好ましくは、水素原子、アルキル基、またはオキソ基で
ある。式（Ｉ）におけるＡが表す基（ＸＩＶ）におい
て、Ｖが表す基または原子は、好ましくは、−Ｏ−であ
る。式（Ｉ）におけるＡが表す基（ＸＩＶ）において、
ｓまたはｔが表す整数は、好ましくは１または２であ
る。
【００２６】式（Ｉ）においてＥとＡとが一緒になって
表すピペリジン環のＮ−置換基としては、水素原子、ア
ルキル基、置換アルキル基（置換基の例としては、水酸
基、ハロゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ基、アシ
ルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモ
イルアミノ基、グアニジノ基、オキソ基、アミジノ基な
ど）、アシル基、またはアミジノ基が挙げられ、好まし
くは、水素原子、アミノアルキル基、オキソ基を持つア
ミノアルキル基、またはアミジノ基である。
【００２７】式（Ｉ）において、Ｒ1、Ｒ2、またはＲ3
が表すアルキル基またはアルコキシ基が有していてもよ
い置換基である置換フェニル基の置換基は、水酸基、ハ
ロゲン原子、フェニル基、アルキル基（例えば、Ｃ1-4
アルキル基など）、アルコキシ基（例えば、Ｃ1-4アル
コキシ基など）、アシル基（例えば、ホルミル基、アセ
チル基、プロピオニル基、ブテニル基、ベンゾイル基、
ピバロイル基など）、カルボキシル基、アルコキシカル
ボニル基（例えば、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基な
ど）、ベンジルオキシカルボニル基、フェノキシカルボ
ニル、アミノ基、アルキルアミノ基（例えば、Ｃ1-4ア
ルキルアミノ基、ジメチルアミノ基、シクロヘキシルア
ミノ基など）、アリルアミノ基、アリルメチルアミノ
基、アリルシクロヘキシルアミノ基、フェニルアミノ
基、ベンジルアミノ基、アシルアミノ基（例えば、ホル
ミルアミノ基、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ
基、ピバロイルアミノ基など）、アシルアルキルアミノ
基（例えば、アセチルメチルアミノ基、フタロイルアミ
ノ基など）、アルコキシカルボニルアミノ基（例えば、
メトキシカルボニルアミノ基、ｉｓｏ−プロポキシカル
ボニルアミノ基など）、ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ基、アルコキシカルボニルアルキルアミノ基（例え
ば、メトキシカルボニルメチルアミノ基など）、アルキ
ルスルホニルアミノ基（例えば、メチルスルホニルアミ
ノ基、メチル（メチルスルホニル）アミノ基など）、ベ
ンゼンスルホニルアミノ基、カルバモイル基、アルキル
カルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル基、エチ
ルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、
Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイル基など）、ベンジルカ
ルバモイル基、またはニトロ基から選択される置換基で
あり、好ましくは、水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ
基、またはアミノ基である。
【００２８】式（Ｉ）において、Ｒ1、Ｒ2、またはＲ3
が表すアルキル基またはアルコキシ基が有していてもよ
い置換基であるアルコキシカルボニル基またはアリール
オキシカルボニル基の例としては、Ｃ2-5アルコキシカ
ルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フェノキシ
カルボニル基が挙げられ、好ましくは、メトキシカルボ
ニル基、ｉｓｏ−プロポキシカルボニル基である。
【００２９】式（Ｉ）において、Ｒ1、Ｒ2、またはＲ3
が表すアルキル基またはアルコキシ基が有していてもよ
い置換基である置換カルバモイル基は、Ｎ−（Ｃ1-4ア
ルキル）カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキ
ル）カルバモイル基、Ｎ，Ｎ’−ジ（Ｃ1-4アルキル）
カルバモイル基から選択される基であり、好ましくは、
メチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル
基である。
【００３０】式（Ｉ）において、Ｒ1、Ｒ2、またはＲ3
が表すアルキル基またはアルコキシ基が有していてもよ
い置換基である置換アミノ基は、アルキルアミノ基（例
えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピル
アミノ基、ｉｓｏ−プロピルアミノ基、シクロヘキシル
アミノ基、ジメチルアミノ基など）、アリルアミノ基、
アリルメチルアミノ基、アリルシクロヘキシルアミノ
基、フェニルアミノ基、ベンジルアミノ基、アシルアミ
ノ基（例えば、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、
ベンゾイルアミノ基、ピバロイルアミノ基、フタロイル
アミノ基など）、アシルアルキルアミノ基（例えば、ア
セチルメチルアミノ基など）、アルコキシカルボニルア
ミノ基（例えば、メトキシカルボニルアミノ基、ｉｓｏ
−プロポキシカルボニルアミノ基など）、アルコキシカ
ルボニルアルキルアミノ基（例えば、メトキシカルボニ
ルメチルアミノ基など）、ベンジルオキシカルボニルア
ミノ基、アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メチル
スルホニルアミノ基、メチル（メチルスルホニル）アミ
ノ基など）、フェニルスルホニルアミノ基から選択され
る基であり、好ましくは、メチルアミノ基、アリルアミ
ノ基、アセチルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基で
ある。
【００３１】一般式（I）で表される化合物のうち、好
ましい化合物群としては、Ｘが−Ｏ−である化合物が挙
げられる。別の好ましい化合物群としては、Ａが基（Ｉ
Ｉ）である化合物が挙げられる。また、別の好ましい化
合物群としては、Ｅが−ＣＨ2ＣＨ2−であり、かつＡと
一緒になってピペリジン環基またはＮ−置換ピペリジン
環を形成する化合物が挙げられる。
【００３２】より好ましい化合物群としては、Ｒ1がア
ルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、置換アルコ
キシ基、フェニル基、置換フェニル基、またはヘテロ環
基であり、Ｒ2およびＲ3が、それぞれ独立に同一または
異なって、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、フ
ェニル基、またはヘテロ環基であるか、またはそれらが
結合している炭素原子と一緒になって５〜７員炭素環を
形成しており、Ｘが−Ｏ−であり、Ａが基（ＩＩ）であ
り、Ｅが水素原子であるか、またはＥが−ＣＨ2ＣＨ2−
であり、かつＡと一緒になってピペリジン環基またはＮ
−置換ピペリジン環を形成する化合物である。
【００３３】また別のより好ましい化合物群としては、
Ｒ1がアルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、置
換アルコキシ基、フェニル基、置換フェニル基、または
ヘテロ環基であり、Ｒ2およびＲ3がそれぞれ独立に同一
または異なって、水素原子、アルキル基、置換アルキル
基、フェニル基、またはヘテロ環基であるか、またはそ
れらが結合している炭素原子と一緒になって５〜７員炭
素環を形成しており、Ｘが−ＣＨ2−、−Ｏ−、または
−ＮＨ−であり、Ａが（ａ）Ｒ7およびＲ8が、それぞれ
独立して同一または異なって、水素原子、カルバモイル
基、またはアミジノ基であり、Ｒ9およびＲ10が、それ
ぞれ独立して同一または異なって、水素原子またはアル
キル基であり、ｍが１から８の整数であり、−（Ｃ）m
−が飽和の炭素鎖である基（ＩＩ）であるか；（ｂ）Ｒ
7およびＲ8が、共に水素原子であり、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26
およびＲ27が、それぞれ独立して同一または異なって、
水素原子またはアルキル基であり、ｐおよびｑが、それ
ぞれ独立して０から２の整数であり、−（Ｃ）p−およ
び−（Ｃ）q−が、それぞれ独立して単結合または飽和
の炭素鎖であり、Ｂが炭素環基である、基（ＩＩＩ）で
あるか；（ｃ）Ｒ20が水素原子であり、Ｒ28およびＲ29
が、それぞれ独立して同一または異なって、水素原子ま
たはアルキル基であり、ｎおよびｏがそれぞれ独立して
０から５の整数であり、ｒがそれぞれ独立して０から４
の整数であり、−（Ｃ）r−がそれぞれ独立して単結合
または飽和の炭素鎖であり、ＹがＣＨである基（ＩＶ）
であるか；または（ｄ）Ｒ7およびＲ8が共に水素原子で
あり、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、およびＲ33が、それぞれ独立
して同一または異なって、水素原子、アルキル基、また
はオキソ基であり、ｓが０から３の整数であり、ｔが１
から３の整数であり、−（Ｃ）s−および−（Ｃ）t−
が、それぞれ独立して単結合または飽和の炭素鎖であ
り、Ｖが−Ｏ−である基（ＸＩＶ）であり、Ｅが水素原
子であるか、またはＥが−ＣＨ2ＣＨ2−であり、かつＡ
と一緒になってピペリジン環基またはＮ−置換ピペリジ
ン環を形成する化合物である。
【００３４】さらに好ましい化合物群としては、Ｒ1が
アルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、置換アル
コキシ基、フェニル基、置換フェニル基、またはヘテロ
環基であり、Ｒ2およびＲ3が、それぞれ独立して同一ま
たは異なって、水素原子、アルキル基、置換アルキル
基、フェニル基、またはヘテロ環基であるか、またはそ
れらが結合している炭素原子と一緒になって５〜７員炭
素環を形成しており、Ｘが−Ｏ−であり、Ａが（ａ）Ｒ
7およびＲ8が、それぞれ独立して同一または異なって、
水素原子、カルバモイル基、またはアミジノ基であり、
Ｒ9およびＲ10が、それぞれ独立して同一または異なっ
て、水素原子またはアルキル基であり、ｍが１から８の
整数であり、−（Ｃ）m−が飽和の炭素鎖である基（Ｉ
Ｉ）であるか；または（ｂ）Ｒ7およびＲ8が共に水素原
子であり、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、およびＲ33が、それぞれ
独立して同一または異なって、水素原子、アルキル基、
またはオキソ基であり、ｓが０から３の整数であり、ｔ
が１から３の整数であり、−（Ｃ）s−および−（Ｃ）t
−が、それぞれ独立して単結合または飽和の炭素鎖であ
り、Ｖが−Ｏ−である基（ＸＩＶ）であり、Ｅが水素原
子であるか、またはＥが−ＣＨ2ＣＨ2−であり、かつＡ
と一緒になってピペリジン環基またはＮ−置換ピペリジ
ン環を形成する化合物が挙げられる。
【００３５】さらに好ましい化合物群として、Ｒ1がア
ルキル基またはフェニルアルキル基であり、Ｒ2および
Ｒ3が、それぞれ独立して同一または異なってアルキル
基であり、Ｘが−Ｏ−であり、Ａが基（ＩＩ）（式中Ｒ
7およびＲ8が、それぞれ独立して同一または異なって、
水素原子、カルバモイル基、またはアミジノ基であり、
Ｒ9およびＲ10が、それぞれ独立して同一または異なっ
て、水素原子またはアルキル基であり、ｍが１から８の
整数であり、−（Ｃ）m−が飽和の炭素鎖である）であ
り、Ｅが水素原子である化合物が挙げられる。
【００３６】一般式（Ｉ）で表される化合物の好ましい
具体例としては、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（（Ｒ）−１−（ベンジル
オキシカルボニルアミノ）エチル）（ヒドロキシホスフ
ィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（２−メチル−１−（３−
フェニルプロパノイルアミノ）プロピル）（ヒドロキシ
ホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（２−エチル−１−（３−
フェニルプロパノイルアミノ）ブチル）（ヒドロキシホ
スフィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−（３−フェニルプロ
パノイルアミノ）エチル）（ヒドロキシホスフィノイ
ル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（（３−フェニルプロパノ
イルアミノ）メチル）（ヒドロキシホスフィノイル）オ
キシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（シクロプロピル（３−フ
ェニルプロパノイルアミノ）メチル）（ヒドロキシホス
フィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−５−アミノ−２−（（２−メチル−１−（３−
フェニルプロパノイルアミノ）プロピル）（ヒドロキシ
ホスフィノイル）オキシ）ペンタン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−（３−フェニルプロ
パノイルアミノ）ブチル）（ヒドロキシホスフィノイ
ル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−シクロヘキシル−１
−（３−フェニルプロパノイルアミノ）メチル）（ヒド
ロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸、
【００３７】（Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−シクロ
ブチル−１−（３−フェニルプロパノイルアミノ）メチ
ル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン
酸、 （Ｓ）−４−アミノ−２−（（２−メチル−１−（３−
フェニルプロパノイルアミノ）プロピル）（ヒドロキシ
ホスフィノイル）オキシ）ブタン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（３−メチル−１−（３−
フェニルプロパノイルアミノ）ブチル）（ヒドロキシホ
スフィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−２−（（２−メチル−１−（３−フェニルプロ
パノイルアミノ）プロピル）（ヒドロキシホスフィノイ
ル）オキシ）−４−ウレイド−ブタン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−（３−フェニルプロ
パノイルアミノ）シクロヘキシル）（ヒドロキシホスフ
ィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−２−（（２−メチル−１−（３−フェニルプロ
パノイルアミノ）プロピル）（ヒドロキシホスフィノイ
ル）オキシ）−５−ウレイド−ペンタン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−（３−フェニルプロ
パノイルアミノ）プロピル）（ヒドロキシホスフィノイ
ル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−４−グアニジノ−２−（（２−メチル−１−
（３−フェニルプロパノイルアミノ）プロピル）（ヒド
ロキシホスフィノイル）オキシ）ブタン酸、
【００３８】（Ｓ）−５−グアニジノ−２−（（２−メ
チル−１−（３−フェニルプロパノイルアミノ）プロピ
ル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ペンタン
酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（２−メチル−（１Ｒ）−
（３−フェニルプロパノイルアミノ）プロピル）（ヒド
ロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−（３−フェニルプロ
パノイルアミノ）シクロペンチル）（ヒドロキシホスフ
ィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（２−メチル−（１Ｓ）−
（３−フェニルプロパノイルアミノ）プロピル）（ヒド
ロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 ６−アミノ−２−（（２−メチル−１−（３−フェニル
プロパノイルアミノ）プロピル）ヒドロキシホスフィノ
イル）メチルヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（３、３−ジメチル−１−
（３−フェニルプロパノイルアミノ）ブチル）（ヒドロ
キシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（２−メチル−１−（４−フ
ェニルブタノイルアミノ）プロピル）（ヒドロキシホス
フィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（４，４，４−トリフルオ
ロ−１−（３−フェニルプロパノイルアミノ）ブチル）
（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−７−アミノ−２−（（１−（３−フェニルプロ
パノイルアミノ）シクロペンチル）（ヒドロキシホスフ
ィノイル）オキシ）ヘプタン酸、 （Ｒ）−７−アミノ−２−（（１−（３−フェニルプロ
パノイルアミノ）シクロペンチル）（ヒドロキシホスフ
ィノイル）オキシ）ヘプタン酸、
【００３９】（Ｓ）−７−アミノ−２−（（２−メチル
−（１Ｒ）−（３−フェニルプロパノイルアミノ）プロ
ピル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘプタン
酸、 ２−（２−メチル−（１Ｒ）−（３−フェニルプロパノ
イルアミノ）プロピル（ヒドロキシホスフィノイル）オ
キシ）−４−（ピペリジン−４−イル）ブタン酸、 １−（ｔｒａｎｓ−（４−アミノメチルシクロヘキシ
ル））−１−（２−メチル−（１Ｒ）−（３−フェニル
プロパノイルアミノ）プロピル）ヒドロキシホスフィノ
イル）オキシ酢酸、 ３−アミノアセトキシ−２−（２−メチル−（１Ｒ）−
（３−フェニルプロパノイルアミノ）プロピル（ヒドロ
キシホスフィノイル）オキシ）プロパン酸、 ８−アミノ−２−（２−メチル−（１Ｒ）−（３−フェ
ニルプロパノイルアミノ）プロピル（ヒドロキシホスフ
ィノイル）オキシ）オクタン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−フェニル−１−（３
−フェニルプロパノイルアミノ）メチル）（ヒドロキシ
ホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−（３−フェニルプロ
パノイルアミノ）−１−（テトラヒドロピラン−４−イ
ル）メチル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘ
キサン酸、
【００４０】（Ｓ）−５−アミノ−２−（（３−メチル
−１−（３−フェニルプロパノイルアミノ）ブチル）
（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ペンタン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（２−ヒドロキシ−１−
（３−フェニルプロパノイルアミノ）エチル）（ヒドロ
キシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−シクロヘプチル−１
−（３−フェニルプロパノイルアミノ）メチル）（ヒド
ロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−（ピペリジン−４−
イル）−１−（３−フェニルプロパノイルアミノ）メチ
ル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン
酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（４−アミノ−１−（３−
フェニルプロパノイルアミノ）ブチル）（ヒドロキシホ
スフィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−（４−メチルシクロ
ヘキシル）−１−（３−フェニルプロパノイルアミノ）
メチル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサ
ン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（（１Ｒ）−（（２Ｓ）−
アミノ−３−フェニルプロパノイルアミノ）−２−メチ
ルプロピル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘ
キサン酸、
【００４１】（Ｓ）−６−アミノ−２−（（２−メチル
−（１Ｒ）−フェニルアセチルアミノプロピル）（ヒド
ロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−（（２Ｒ）−アミノ
−３−フェニルプロパノイルアミノ）−２−メチルプロ
ピル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン
酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−（３−シクロペンチ
ルプロパノイルアミノ）−２−メチルプロピル）（ヒド
ロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−（２，４−ジフルオ
ロベンゾイルアミノ）−２−メチルプロピル）（ヒドロ
キシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−ベンゾイルアミノ−
２−メチルプロピル）（ヒドロキシホスフィノイル）オ
キシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−（３−（２−メトキ
シフェニル）プロパノイルアミノ）−２−メチルプロピ
ル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン
酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−（４−メトキシフェ
ニル）アセチルアミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロ
キシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−ヘプタノイルアミノ
−２−メチルプロピル）（ヒドロキシホスフィノイル）
オキシ）ヘキサン酸、
【００４２】（Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−（２−
アミノ−２−フェニルアセチルアミノ）−２−メチルプ
ロピル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサ
ン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（２−メチル−１−（（ピ
リジン−２−イル）アセチルアミノ）プロピル）（ヒド
ロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−（４−メトキシベン
ゾイルアミノ）−２−メチルプロピル）（ヒドロキシホ
スフィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（（１Ｒ）−（４−メトキ
シベンゾイルアミノ）−２−メチルプロピル）（ヒドロ
キシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−ドデカノイルアミノ
−２−メチルプロピル）（ヒドロキシホスフィノイル）
オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−２−（（１−アセチルアミノ−２−メチルプロ
ピル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）−６−ア
ミノヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−（３−（４−アミノ
フェニル）プロパノイルアミノ）−２−メチルプロピ
ル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン
酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−（３−（３−アミノ
フェニル）プロパノイルアミノ）−２−メチルプロピ
ル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン
酸、
【００４３】（Ｓ）−６−アミノ−２−（（２−メチル
−１−（トリフルオロアセチルアミノ）プロピル）（ヒ
ドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（２−メチル−１−（３−
フェニル−（２Ｓ）−（３−フェニルプロパノイルアミ
ノ）プロパノイルアミノ）プロピル）（ヒドロキシホス
フィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（２−メチル−１−（５−
オキソヘキサノイルアミノ）プロピル）（ヒドロキシホ
スフィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−（（３Ｒ）−ヒドロ
キシブタノイルアミノ）−２−メチルプロピル）（ヒド
ロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−（３−メトキシプロ
パノイルアミノ）−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ
ホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（２−メチル−１−（３，
４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）プロピル）
（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−（３−カルボキシプ
ロパノイルアミノ）−２−メチルプロピル）（ヒドロキ
シホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（２−メチル−１−（ピリ
ジン−２−カルボニルアミノ）プロピル）（ヒドロキシ
ホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸、
【００４４】（Ｓ）−６−アミノ−２−（（２−メチル
−１−（モルホリン−４−カルボニルアミノ）プロピ
ル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン
酸、 ４−（（２−メチル−１−（３−フェニルプロピオニル
アミノ）プロピル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキ
シ）ピペリジン−４−カルボン酸、 １−アミジノ−４−（（２−メチル−１−（３−フェニ
ルプロピオニルアミノ）プロピル）（ヒドロキシホスフ
ィノイル）オキシ）ピペリジン−４−カルボン酸、 １−（２−アミノエチル）−４−（（２−メチル−１−
（３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピル）（ヒド
ロキシホスフィノイル）オキシ）ピペリジン−４−カル
ボン酸、 （Ｒ）−６−アミノ−２−（（２−メチル−（１Ｒ）−
（３−フェニルプロパノイルアミノ）プロピル）（ヒド
ロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 ７−アミノ−２−（（２−メチル−１−（３−フェニル
プロパノイルアミノ）プロピル）ヒドロキシホスフィノ
イル）メチルヘプタン酸、 が挙げられるが、これらの例に限定されることはない。
【００４５】また、上記の式（Ｉ）で表される化合物は
１または２以上の不斉炭素を有する場合があり、不斉炭
素に基づく立体異性体（光学異性体またはジアステレオ
異性体）として存在する場合がある。純粋な形態の立体
異性体の他、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体など
はいずれも本発明の範囲に包含され、それらの任意の物
質を本発明の医薬の有効成分として用いてもよい。さら
に、上記の式（Ｉ）で表される化合物がオレフィン性の
二重結合を有する場合には、Ｚ体またはＥ体のいずれか
の幾何異性体、またはそれらの混合物として存在する場
合があるが、これらはいずれも本発明の範囲に包含さ
れ、本発明の医薬の有効成分として純粋な形態の幾何異
性体またはそれらの混合物を用いてもよい。
【００４６】本発明による式（Ｉ）の化合物うち、式
（Ｉ）におけるＸが酸素原子または−ＮＨ−の場合は、
下記に示す合成法（Ｉ）、合成法（ＩＩ）、または合成
法（ＩＩＩ）により製造することができる。また、Ｘが
−ＣＨ２−であり、Ｅが水素原子の場合は下記に示す合
成法（ＩＶ）、合成法（Ｖ）、合成法（ＶＩ）または合
成法（ＶＩＩ）により製造することができる。さらに、
Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｅが−ＣＨ２ＣＨ２−であって
Ａと一緒になってピペリジン環基またはＮ−置換ピペリ
ジン環基を表す場合は、合成法（ＶＩ）または合成法
（ＶＩＩ）により合成することができる。もっとも、本
発明の化合物の製造方法はこれらに限定されることはな
い。
【００４７】本発明の式（Ｉ）の化合物を合成する目的
で、下記の合成法（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の中で用いられる
アミノ基（ここで定義するアミノ基にはＥがＡと一緒に
なって形成するピペリジン環上のアミノ基を含む）、イ
ミノ基およびカルボキシル基は必要に応じて保護されて
いてもよい。保護基としては、通常の保護基が使用でき
るが、好ましくはアミノ基またはイミノ基の場合は、メ
トキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ
ル基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシベンジル
オキシカルボニル基、ニトロベンジルオキシカルボニル
基、アリルベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、
トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、ベン
ゾイル基、フタロイル基、トリチル基、ベンジル基、メ
トキシベンジル基、アリル基またはホルミル基等が、カ
ルボキシル基の場合は、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル
基、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、ニトロベン
ジル基、アリル基、ベンズヒドリル基またはトリチル基
等が挙げられる。
【００４８】合成法（Ｉ）
【化９】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＡおよびＥは式（Ｉ）で定義
されたものと同じ意味を表し、Ｗは酸素原子または−Ｎ
Ｈ−を、Ｚは水素原子、水酸基またはアルコキシ基を表
す。］
【００４９】式（ＶＩＩ）の化合物は Tetrahedron Let
t., 7333(1991)、米国特許第4616005号明細書等に記載
の方法に準じて合成することができる。具体的には、式
（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物をＮ，Ｎ’−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ベンゾトリア
ゾールオキシトリスジメチルアミノホスホニウムテトラ
フルオロホスフェイト（ＢＯＰ）等の脱水法、塩化チオ
ニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン等を用いる酸ハ
ロゲン化物法、ピバロイルクロリド、クロロギ酸エステ
ル等を用いる混合酸無水物法等を用い、反応に関与しな
い溶媒中で、反応時間が０．５時間〜７２時間、好まし
くは２時間〜２４時間、反応温度が−７８℃〜１００
℃、好ましくは０℃〜３０℃で縮合させる方法である。
【００５０】式（ＶＩ）のアミンは市販されている化合
物を用いても良いが、Synthesis, 370(1998), Liebigs.
Ann. Chem., 861(1988), J. Chem. Soc. Perkin tran
s. 1, 2845(1984)等に記載の方法を用いて合成すること
もできる。式（ＶＩＩ）の化合物でＺが水素原子の場合
はこの段階で通常の酸化反応により水酸基に変換でき、
さらに必要に応じてこの水酸基をアルコキシ基に変換し
てもよい。
【００５１】式（ＶＩＩ）の化合物および式（ＶＩＩ
Ｉ）のカルボン酸化合物の縮合反応はJ. Am. Chem. So
c., 297(1991), J. Org. Chem., 658(1994), J. Med. C
hem., 3303(1998), Synthesis, 556(1986), J. Med. Ch
em., 1459(1990), Tetrahedron Lett., 1751(1986)等に
記載の方法に準じて行うことができる。具体的には、式
（ＶＩＩ）の化合物および式（ＶＩＩＩ）の化合物をＮ
−（ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジ
イミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（ＤＣＣ）、ベンゾトリアゾールオキシトリスジメ
チルアミノホスホニウムテトラフルオロホスフェイト
（ＢＯＰ）等の脱水法、塩化チオニル、塩化オキサリ
ル、オキシ塩化リン等を用いる酸ハロゲン化物法、ピバ
ロイルクロリド、クロロギ酸エステル等を用いる混合酸
無水物法等を用い、反応に関与しない溶媒中で、反応時
間が０．５時間〜７２時間、好ましくは２時間〜２４時
間、反応温度が−７８℃〜１００℃、好ましくは０℃〜
３０℃で縮合させる方法である。縮合反応の後、必要に
応じて脱保護反応を経ることにより、またＺが水素原子
の時は縮合反応に続き通常の方法で酸化反応を行った
後、必要に応じて脱保護反応を経ることにより、式
（Ｉ）のＸが酸素原子または−ＮＨ−である化合物を合
成することができる。
【００５２】合成法（ＩＩ）
【化１０】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、Ｅ、ＷおよびＺは前記と
同じ意味を表す。］
【００５３】前記合成法（Ｉ）で示した方法に準じ式
（Ｉ）の化合物を合成することができる。式（ＩＸ）の
化合物でＺが水素原子の場合はこの段階で通常の酸化反
応により水酸基に変換でき、さらに必要に応じてこの水
酸基をアルコキシ基に変換してもよい。式（Ｖ）の化合
物および式（ＩＸ）の化合物の縮合反応は前記合成法
（Ｉ）で示した方法に準じることができ、縮合反応の
後、必要に応じて脱保護反応を経ることにより、またＺ
が水素原子の時は縮合反応に続き通常の方法で酸化反応
を行った後、必要に応じて脱保護反応を経ることによ
り、式（Ｉ）のＸが酸素原子または−ＮＨ−である化合
物を合成する事ができる。
【００５４】合成法（ＩＩＩ）
【化１１】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、Ｅ、ＷおよびＺは前記と
同じ意味を表す。］
【００５５】式（Ｘ）の化合物はTetrahedron Lett., 5
457(1996), Ibid., 6073(1996) 等に記載の方法に準じ
て合成することができる。具体的には式（ＶＩＩＩ）の
化合物に２−クロロ−４Ｈ−１，３，２−ベンゾジオキ
サホスホリン−４−オン、２−クロロ−１，３，２−ジ
オキサホスホラン、２−シアノエチル Ｎ，Ｎ’−ジイ
ソプロピルクロロホスホラミデイトまたは３塩化リン等
リン酸化剤を反応に関与しない溶媒中で、反応時間が
０．５時間〜７２時間、好ましくは２時間〜２４時間、
反応温度が−７８℃〜１００℃、好ましくは−３０℃〜
３０℃で作用させ、必要に応じ加水分解またはアルコー
ル分解することによりＺが水酸基またはアルコキシ基で
ある式（Ｘ）の化合物を得ることができる。式（Ｘ）に
おいてＺが水酸基の場合、常法によるエステル化を行う
ことによりＺがアルコキシ基の式（Ｘ）の化合物を得る
こともできる。
【００５６】式（ＩＸ）の化合物はTetrahedron Lett.,
5457(1996) 等の方法に準じ合成することができる。具
体的には式（Ｘ）の化合物および式（ＸＩ）の化合物を
そのままか、またはウルトラサウンド下もしくは３フッ
化ホウ素、塩化チタン、塩化スズまたはイッテリウムト
リフラート等のルイス酸の存在下で、反応に関与しない
溶媒中、反応時間が０．５時間〜７２時間、好ましくは
２時間〜２４時間、反応温度が−７８℃〜１００℃、好
ましくは−３０℃〜６０℃で作用させ、必要に応じ脱保
護反応を行うことにより、Ｚが水酸基またはアルコキシ
基の式（ＩＸ）の化合物を得ることができる。式（Ｉ）
の化合物は合成法（Ｉ）の方法に準じ合成することがで
きる。
【００５７】合成法（ＩＶ）
【化１２】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＡは前記と同じ意味を表
し、Ｚは水素原子を表す。］
【００５８】前記合成法（Ｉ）で示した方法により式
（ＶＩＩ）の化合物を合成することができる。式（ＶＩ
Ｉ）の化合物および式（ＸＩＩ）の化合物の反応はBioo
rg. Med Chem. Lett., 1257(1996), J. Med. Chem., 16
52(1989), J. Am. Chem. Soc., 297(1991), Tetrahedro
n, 3375(1998), Tetrahedron Lett., 2933(1990), 米国
特許第357941号等に記載の方法に準じて行うことが出来
る。具体的には、式（ＶＩＩ）の化合物を必要に応じシ
リル基等で活性化またはエステル化することにより式
（ＶＩＩ）の化合物の反応性を上げた後、式（ＸＩＩ）
の化合物に反応に関与しない溶媒または無溶媒中で、反
応時間が０．５時間〜７２時間、好ましくは２時間〜２
４時間、反応温度が−７８℃〜１００℃、好ましくは０
℃〜５０℃でマイケル付加反応させる方法である。マイ
ケル付加反応の後、必要に応じて脱保護反応を経ること
により、式（Ｉ）のＸが−ＣＨ2−であり、Ｅが水素原
子である化合物を合成することができる。式（ＸＩＩ）
の化合物はJ. Med. Chem., 2461(1994)等に記載の方法
に準じて合成することができる。
【００５９】合成法（Ｖ）
【化１３】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＡは前記と同じ意味を表
し、Ｚは水素原子を表す。］
【００６０】前記合成法（ＩＶ）で示した方法に準じ式
（ＸＩＩＩ）の化合物を合成することができる。式
（Ｖ）の化合物および式（ＸＩＩＩ）の化合物の縮合反
応は前記合成法（Ｉ）で示した方法に準じて行うことが
でき、縮合反応の後、必要に応じて脱保護反応を経るこ
とにより、式（Ｉ）のＸが−ＣＨ2−であり、Ｅが水素
原子である化合物を合成することができる。
【００６１】合成法（ＶＩ）
【化１４】 [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＡは前記と同じ意味を表
し、Ｅは水素原子または−ＣＨ2ＣＨ2−を表し。Ａと一
緒になってピペリジン環基またはＮ−置換ピペリジン環
基を表し、Ｚは水素原子を表す。]
【００６２】前記合成法（Ｉ）で示した方法により式
（ＶＩＩ）の化合物を合成することができる。式（ＸＶ
Ｉ）の化合物はJ. Med. Chem., 2461(1994) 等に記載の
方法に準じ合成することができる。式（ＶＩＩ）と式
（ＸＶＩ）の縮合反応はBioorg. Med. Chem. Lett., 16
29(1996)に記載の方法に準じて行うことができる。具体
的には、式（ＸＶＩ）上の水酸基をトリフルオロメタン
スルホン酸無水物、メタンスルホニルクロリド、トルエ
ンスルホニルクロリド等で活性化もしくは通常の方法に
よりハロゲン原子に置換した後、および式（ＶＩＩ）の
化合物を必要に応じシリル基等で活性化またはエステル
化することにより式（ＶＩＩ）の化合物の反応性を挙げ
た後、反応に関与しない溶媒もしくは無溶媒中、必要に
応じトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ピリジン、ルチジン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド
等の塩基を共存させ、反応時間が０．５時間〜７２時
間、好ましくは２時間〜２４時間、反応温度が−７８℃
〜１００℃、好ましくは−７８℃〜６０℃で反応させ、
必要に応じて脱保護反応を経ることにより式（Ｉ）のＸ
が炭素原子である化合物を合成することができる。
【００６３】合成法（ＶＩＩ）
【化１５】 [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＡは前記と同じ意味を表
し、Ｅは水素原子または−ＣＨ2ＣＨ2−を表し、Ａと一
緒になってピペリジン環基またはＮ−置換ピペリジン環
基を表し、Ｚは水素原子を表す。]
【００６４】前記合成法（ＶＩ）で示した方法に準じて
式（ＸＶＩＩ）の化合物を合成る事ができる。式（Ｖ）
の化合物および式（ＸＶＩＩ）の化合物の縮合反応は前
記合成法（Ｉ）で示した方法に準ずることができ、縮合
反応の後、必要に応じて脱保護反応を経ることにより、
式（Ｉ）のＸが−ＣＨ2−である化合物を合成すること
ができる。
【００６５】式（Ｉ）に包含される本発明の化合物の具
体的な製造方法が本明細書の実施例に示されているの
で、当業者は上記の一般的な説明及び実施例の具体的説
明を参照しつつ、反応原料、反応試薬、反応条件などを
適宜選択し、必要に応じてこれらの方法に適宜の修飾な
いし改変を加えることにより、式（Ｉ）に包含される本
発明の化合物をいずれも容易に製造することが可能であ
る。
【００６６】本発明による式（Ｉ）の化合物は薬は塩と
して存在することもあり、好ましくは理学上許容される
塩として存在することができる。そのような塩として
は、医学上許される非毒性塩が挙げられるが、例えばナ
トリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩等のアルカ
リ金属、またはアルカリ土類金属塩、塩酸塩等のハロゲ
ン化水素塩、硝酸塩、硫酸塩またはリン酸塩等の無機酸
塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等のスルホ
ン酸塩、フマル酸、コハク酸、クエン酸、シュウ酸また
はマレイン酸等の有機酸塩およびグルタミン酸、アスパ
ラギン酸等のアミノ酸塩等を挙げるととができる。
【００６７】また、本発明による式（Ｉ）の化合物は、
水和物又は溶媒和物として存在することもある。好まし
い溶媒和物としては、エタノール和物等を挙げることが
できる。式（Ｉ）の化合物の塩、水和物、及び溶媒和物
はいずれも本発明の範囲に包含される。
【００６８】本発明による式（Ｉ）の化合物は、ヒト血
漿中のカルボキシペプチダーゼＢを阻害することにより
血栓溶解作用を示す。従って、本発明による式（Ｉ）の
化合物及び薬理学上許容されるその塩、並びにそれらの
水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物
質は、心筋梗塞、脳梗塞、狭心症、肺塞栓、慢性動脈閉
塞症、急性動脈血栓・塞栓症、血管炎症候群、糖尿病性
壊疸、血栓性静脈炎・深部静脈血栓症、血栓性血小板減
少性紫斑病・溶血性尿毒素症候群、播種性血管内凝固症
候群、抗リン脂質抗体症候群等の各種血栓性の疾患、生
体内線溶能の低下に伴う血栓傾向が指摘されている糖尿
病、高脂血症、炎症等の病態の治療及び／又は予防のた
めの医薬の有効成分として有用である。
【００６９】さらに、本発明による式（Ｉ）の化合物及
び薬理学上許容されるその塩、並びにそれらの水和物及
びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質は、カ
ルボキシペプチダーゼＢ阻害剤として有効である。ま
た、本発明によるカルボキシペプチダーゼＢ阻害剤とし
ては、上記の物質をそのまま単独で使用でき、例えば酵
素に対する試薬としても利用できる。
【００７０】本発明による式（Ｉ）の化合物及び薬理学
上許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれら
の溶媒和物からなる群から選ばれる物質は、それ自体を
医薬として用いてもよい。もっとも、本発明の医薬は、
好ましくは上記の物質とともに薬理学上許容される担体
を含む医薬組成物として提供され、経口または非経口
（例えば静注、筋注、皮下投与、直腸投与、経皮投与
等）のいずれかの投与経路で、ヒトおよびヒト以外の動
物に投与することができる。医薬組成物には２種以上の
上記物質を組み合わせて配合してもよい。
【００７１】本発明による式（Ｉ）の化合物及び薬理学
上許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれら
の溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分とし
て含む医薬組成物は、投与経路に応じて適当な剤形とし
て製造できる。具体的には主として静脈内投与用又は筋
肉内投与用などの注射剤、点滴剤、吸入剤、経皮吸収
剤、経粘膜吸収剤、直腸投与剤、油脂性坐剤、水性坐剤
等の非経口投与用の製剤、あるいはカプセル剤、錠剤、
顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、トローチ錠等の経口投与
用の製剤のいずれかの製剤形態として調製することがで
きる。
【００７２】これらの各種製剤の製造に用いられる薬理
学上許容される担体としては、ヒトおよびヒト以外の動
物に投与するのに適する一つ以上の固体または液体状の
担体を用いることができる。固体状担体としては、例え
ばデンプン、乳糖、結晶セルロース、炭酸カルシウムな
どを挙げることができ、液体状担体としては、例えば生
理食塩水、エタノールなどを挙げることができる。
【００７３】また、通常用いられている賦形剤、増量
剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤、
分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯
臭剤、無痛化剤、安定化剤等の１種又は２種以上を薬理
学上許容される担体として用いてもよい。使用可能な無
毒性の担体としては、例えば乳糖、果糖、ブドウ糖、澱
粉、ゼラチン、炭酸マグネシウム、合成ケイ酸マグネシ
ウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセル
ロースまたはその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリ
コール、シロップ、ワセリン、エタノール、プロピレン
グリコール、クエン酸、塩化ナトリウム、亜硫酸ソー
ダ、リン酸ナトリウム等が挙げられる。
【００７４】医薬組成物中に含まれる本発明による式
（Ｉ）の化合物及び薬理学上許容されるその塩、並びに
それらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選
ばれる物質の化合物の含有量その剤型に応じて異なる
が、通常は組成物の全重量に対して１重量％〜７０重量
％、好ましくは５重量％〜５０重量％程度である。投与
量は用法、患者の年齢、性別、症状の程度等を考慮して
適宜決定されるが、血栓性疾病の治療のためには、通常
成人一日一人あたり、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好
ましくは１ｍｇ〜３００ｍｇであり、これを一日一回ま
たは数回に分けて投与することができる。
【００７５】実施例 以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する
が、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはな
い。 実施例１：（Ｓ）−６−アミノ−２−（（（Ｒ）−１−
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル）（ヒドロ
キシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸 （ａ）Biochemistry, 6294(1989).記載の（Ｒ）−１−
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチルホスホン酸
モノメチルエステル（４０．７ｍｇ）をテトラヒドロフ
ラン（１ｍｌ）に溶解させピバロイルクロリド（７１．
８ｍｇ）、トリエチルアミン（９０．４ｍｇ）を加え
た。室温で３０分攪拌した後、 Chem. Pharm. Bull., 6
21(1976).記載の６−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン
酸から定法で得られる（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸メ
チル（３８．９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）
溶液を加え、室温で一晩攪拌した。有機物を酢酸エチル
で抽出し、飽和食塩水で洗った後、有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグ
ラフィーにより精製し（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−１−
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル）（メトキ
シホスフィノイル）オキシ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）ヘキサン酸メチル（９．７ｍｇ、
１３％）を得た。この化合物は、分子量を確認した後、
次の反応に用いた。 ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：５１７（Ｍ+＋１）．
【００７６】（ｂ）上記（ａ）で得られた（Ｓ）−２−
（（（Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）
エチル）（メトキシホスフィノイル）オキシ）−６−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸メ
チル（９．７ｍｇ）のメタノール（１ｍｌ）溶液に炭酸
カリウム（５．７ｍｇ）を加え、室温で３時間攪拌し
た。塩酸酸性とした後、有機物を酢酸エチルで抽出し、
飽和食塩水で洗った後、有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−１−（ベンジルオキ
シカルボニルアミノ）エチル）（ヒドロキシホスフィノ
イル）オキシ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）ヘキサン酸（３．１ｍｇ、３４％）を得た。こ
の化合物はこれ以上の精製を行わず、分子量を確認した
後、次の反応に用いた。 ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：４８９（Ｍ+＋１）．
【００７７】（ｃ）上記（ｂ）で得られた（Ｓ）−２−
（（（Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）
エチル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）−６−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸
（３．１ｍｇ）のジクロロメタン（０．５ｍｌ）懸濁液
に０℃でアニソール（０．０５ｍｌ）、トリフルオロ酢
酸（０．５ｍｌ）を加え、同温で２時間攪拌した。反応
混合物を濃縮した後、残渣をイソプロピルエーテルで洗
い標記化合物（Ｓ）−６−アミノ−２−（（（Ｒ）−１
−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル）（ヒド
ロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸のトリフル
オロ酢酸塩（３．０ｍｇ、９４％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １．１−１．８（９Ｈ，
ｍ），２．８−２．９（２Ｈ，ｍ），３．５−３．７
（１Ｈ，ｍ），４．１−４．２（１Ｈ，ｍ），４．９７
（２Ｈ，ｓ），７．２−７．５（５Ｈ，ｍ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９（Ｍ+＋１）．
【００７８】実施例２：（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（２−メチル−１−（３−フェニルプロパノイルアミ
ノ）プロピル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）
ヘキサン酸 （ａ）J. Chem. Soc. Perkin tans 1, 2845(1984).記載
の方法で合成した１−アミノ−２−メチルプロピルホス
フィン酸（９９．８ｍｇ）を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液（０．３ｍｌ）に溶解させた。０℃で３−フェニルプ
ロパノイルクロリド（０．１ｍｌ）を加え、０℃で１時
間、室温で３時間攪拌した。塩酸酸性とした後、塩化ナ
トリウムを加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗った後、有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を留去する事により、２−メ
チル−１−（３−フェニルプロパノイル）アミノプロピ
ルホスフィン酸（１６２ｍｇ、８２％）を得た。この化
合物はこれ以上の精製を行わず、分子量を確認した後、
次の反応に用いた。 ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：２７０（Ｍ+＋１）．
【００７９】（ｂ）アルゴン雰囲気下、上記（ａ）で得
られた２−メチル−１−（３−フェニルプロパノイルア
ミノ）プロピルホスフィン酸（１６２ｍｇ）のジクロロ
メタン（１５ｍｌ）溶液に、Chem. Pharm. Bull., 621
(1976)記載の６−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸か
ら定法で得られる（Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸ベンジル（２２８
ｍｇ）、Ｎ−（ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩（１８０ｍｇ）、ジメチルアミ
ノピリジン（３８．７ｍｇ）を加え、室温で１６時間攪
拌した。有機物を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗
った。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０
ｇ、クロロホルム−メタノール＝１０：１）により精製
し（Ｓ）−６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−
２−（（２−メチル−１−（３−フェニルプロパノイル
アミノ）プロピル）ホスフィノイルオキシ）ヘキサン酸
ベンジル（１１７ｍｇ、３１％）を得た。この化合物
は、分子量を確認した後、次の反応に用いた。 ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：６２３（Ｍ+＋１）．
【００８０】（ｃ）上記（ｂ）で得られた（Ｓ）−６−
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（（２−メ
チル−１−（３−フェニルプロパノイルアミノ）プロピ
ル）ホスフィノイルオキシ）ヘキサン酸ベンジル（１１
７ｍｇ）をジオキサン（４．５ｍｌ）−水（１．５ｍ
ｌ）の混合溶媒に溶解させ、過ヨウ素酸ナトリウム（４
０．４ｍｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。有機物
を酢酸エチルで抽出し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶
液、飽和食塩水の順で洗った。無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を留去する事により（Ｓ）−６−（ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（（２−メチル
−１−（３−フェニルプロパノイルアミノ）プロピル）
（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸ベン
ジル（１００．８ｍｇ、８４％）を得た。この化合物は
これ以上の精製を行わず、分子量を確認した後、次の反
応に用いた。 ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：６３９（Ｍ+＋１）．
【００８１】（ｄ）上記（ｃ）で得られた（Ｓ）−６−
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（（２−メ
チル−１−（３−フェニルプロパノイルアミノ）プロピ
ル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸
ベンジル（８５ｍｇ）をジオキサン（２．４ｍｌ）−水
（０．８ｍｌ）の混合溶媒に溶解させ、水酸化パラジウ
ム（４５．８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２４
時間攪拌した。反応液をセライトで濾過した後、濃縮し
た。残渣をダイアイオン製ＨＰ−２０（１０ｃｃ、メタ
ノール−水＝１：４〜１：１）で精製し、標記化合物
（Ｓ）−６−アミノ−２−（（２−メチル−１−（３−
フェニルプロパノイルアミノ）プロピル）（ヒドロキシ
ホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸（２５ｍｇ、４５
％）（１：１のジアステレオマー混合物）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．５６（３／２Ｈ，
ｄ），０．５９（３Ｈ，ｍ），０．６６（３／２Ｈ，
ｄ），１．２−１．５（２Ｈ，ｍ），１．６−１．８
（４Ｈ，ｍ），１．８−２．０（１Ｈ，ｍ），２．５−
２．７（２Ｈ，ｍ），２．８−３．０（４Ｈ，ｍ），
３．７−３．９（１Ｈ，ｍ），４．３−４．５（１Ｈ，
ｍ），７．１−７．３（５Ｈ，ｍ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １８．７（１／２Ｐ，
ｓ），１９．７（１／２Ｐ，ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：４１５（Ｍ+＋１）．
【００８２】実施例３：（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（２−エチル−１−（３−フェニルプロパノイルアミ
ノ）ブチル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘ
キサン酸 １−アミノ−２−エチルブチルホスフィン酸を原料と
し、実施例２の方法に準じ標記化合物（Ｓ）−６−アミ
ノ−２−（（２−エチル−１−（３−フェニルプロパノ
イルアミノ）ブチル）（ヒドロキシホスフィノイル）オ
キシ）ヘキサン酸（１：１のジアステレオマー混合物）
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．５−０，８（８Ｈ，
ｍ），１．０−１．２（１Ｈ，ｍ），１．２−１．８
（８Ｈ，ｍ），２．４−２．７（２Ｈ，ｍ），２．７−
３．０（４Ｈ，ｍ），３．９−４．１（１Ｈ，ｍ），
４．３−４．５（１Ｈ，ｍ），７．１−７．３（５Ｈ，
ｍ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １９．５（１／２Ｐ，
ｓ），２０．６（１／２Ｐ，ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３（Ｍ+＋１）．
【００８３】実施例４：（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（１−（３−フェニルプロパノイルアミノ）エチル）
（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸 １−アミノエチルホスフィン酸を原料とし、実施例２の
方法に準じ標記化合物（Ｓ）−６−アミノ−２−（（１
−（３−フェニルプロパノイルアミノ）エチル）（ヒド
ロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸（１：１の
ジアステレオマー混合物）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．９２（３／２Ｈ，ｄ
ｄ），０．９５（３／２Ｈ，ｄｄ），１．２−１．４
（２Ｈ，ｍ），１．５−１．８（４Ｈ，ｍ），２．３−
２．５（２Ｈ，ｍ），２．７−３．０（４Ｈ，ｍ），
３．７−４．０（１Ｈ，ｍ），４．５−４．７（１Ｈ，
ｍ），７．１−７．３（５Ｈ，ｍ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ２０．４（１／２Ｐ，
ｓ），２０．８（１／２Ｐ，ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７（Ｍ+＋１）．
【００８４】実施例５：（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（（３−フェニルプロパノイルアミノ）メチル）（ヒ
ドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸 アミノメチルホスフィン酸を原料とし、実施例２の方法
に準じ標記化合物（Ｓ）−６−アミノ−２−（（（３−
フェニルプロパノイルアミノ）メチル）（ヒドロキシホ
スフィノイル）オキシ）ヘキサン酸を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １．２−１．４（２Ｈ，
ｍ），１．４−１．７（４Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，
ｔ），２．７８（２Ｈ，ｔ），２．８５（２Ｈ，ｔ），
３．１−３．３（２Ｈ，ｍ），４．３−４．４（１Ｈ，
ｍ），７．１−７．３（５Ｈ，ｍ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：δ ３７３（Ｍ+＋１）．
【００８５】実施例６：（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（１−シクロプロピル（３−フェニルプロパノイルア
ミノ）メチル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）
ヘキサン酸 １−アミノ−１−シクロプロピルメチルホスフィン酸を
原料とし、実施例２の方法に準じ標記化合物（Ｓ）−６
−アミノ−２−（（１−シクロプロピル（３−フェニル
プロパノイルアミノ）メチル）（ヒドロキシホスフィノ
イル）オキシ）ヘキサン酸（１：１のジアステレオマー
混合物）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ −０．１−０．２（２Ｈ，
ｍ），０．２−０．４（１Ｈ，ｍ），０．４−０．６
（１Ｈ，ｍ），０．８−１．１（１Ｈ，ｍ），１．３−
１．６（２Ｈ，ｍ），１．６−１．９（４Ｈ，ｍ），
２．５−２．７（２Ｈ，ｍ），２．８−３．１（４Ｈ，
ｍ），３．４５（０．５Ｈ，ｄｄ），３．５６（０．５
Ｈ，ｄｄ），４．４−４．６（１Ｈ，ｍ），７．２−
７．５（５Ｈ，ｍ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １５．６（１／２Ｐ，
ｓ），１６．４（１／２Ｐ，ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３（Ｍ+＋１）．
【００８６】実施例７：（Ｓ）−５−アミノ−２−
（（２−メチル−１−（３−フェニルプロパノイルアミ
ノ）プロピル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）
ペンタン酸 実施例２の（ｂ）における（Ｓ）−６−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸ベンジル
の代わりに（Ｓ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−ヒドロキシペンタン酸ベンジルを用い、実施例
２の方法に準じ標記化合物（Ｓ）−５−アミノ−２−
（（２−メチル−１−（３−フェニルプロパノイルアミ
ノ）プロピル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）
ペンタン酸（１：１のジアステレオ混合物）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．５０（３／２Ｈ，
ｄ），０．５２（３Ｈ，ｄ），０．５８（３／２Ｈ，
ｄ），１．４−１．７（４Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，
ｍ），２．５（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．９９（４
Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ），４．３７（１Ｈ，
ｍ），，７．１−７．２（５Ｈ，ｍ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １８．８１（１／２Ｐ，
ｓ），１８．８２（１／２Ｐ，ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１（Ｍ+＋１）．
【００８７】実施例８：（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（１−（３−フェニルプロパノイルアミノ）ブチル）
（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸 １−アミノブチルホスフィン酸を原料とし、実施例２の
方法に準じ標記化合物（Ｓ）−６−アミノ−２−（（１
−（３−フェニルプロパノイルアミノ）ブチル）（ヒド
ロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸（１：１の
ジアステレオマー混合物）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．７−０．８（３Ｈ，
ｍ），０．８−１．０（２Ｈ，ｍ），１．２−１．３
（１Ｈ，ｍ），１．３−１．９（７Ｈ，ｍ），２．６−
２．７（２Ｈ，ｍ），２．９−３．１（４Ｈ，ｍ），
３．９−４．０（１Ｈ，ｍ），４．４−４．６（１Ｈ，
ｍ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １９．５（１／２Ｐ，
ｓ），２０．２（１／２Ｐ，ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：４１５（Ｍ+＋１）．
【００８８】実施例９：（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（１−シクロヘキシル−１−（３−フェニルプロパノ
イルアミノ）メチル）（ヒドロキシホスフィノイル）オ
キシ）ヘキサン酸 １−アミノ−１−シクロヘキシルメチルホスフィン酸を
原料とし、実施例２の方法に準じ標記化合物（Ｓ）−６
−アミノ−２−（（シクロヘキシル（３−フェニルプロ
パノイルアミノ）メチル）（ヒドロキシホスフィノイ
ル）オキシ）ヘキサン酸（１：１のジアステレオマー混
合物）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．４−０．７（２Ｈ，
ｍ），０．８−１．０（１Ｈ，ｍ），１．０−１．２
（２Ｈ，ｍ），１．３−１．８（１２Ｈ，ｍ），２．６
−２．８（２Ｈ，ｍ），２．９−３．１（４Ｈ，ｍ），
３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），４．４−４．５（１Ｈ，
ｍ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １８．６（１／２Ｐ，
ｓ），１９．９（１／２Ｐ，ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５（Ｍ+＋１）．
【００８９】実施例１０：（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（１−シクロブチル−１−（３−フェニルプロパノイ
ルアミノ）メチル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキ
シ）ヘキサン酸 １−アミノ−１−シクロブチルメチルホスフィン酸を原
料とし、実施例２の方法に準じ標記化合物（Ｓ）−６−
アミノ−２−（（シクロブチル（３−フェニルプロパノ
イルアミノ）メチル）（ヒドロキシホスフィノイル）オ
キシ）ヘキサン酸を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １．３−１．６（５Ｈ，
ｍ），１．６−１．９（７Ｈ，ｍ），２．５−２．７
（３Ｈ，ｍ），２．９−３．１（４Ｈ，ｍ），３．８−
４．０（１Ｈ，ｍ），４．６−４．７（１Ｈ，ｍ），
７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １８．５（１／２Ｐ，
ｓ），１９．１（１／２Ｐ，ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７（Ｍ+＋１）．
【００９０】実施例１１：（Ｓ）−４−アミノ−２−
（（２−メチル−１−（３−フェニルプロパノイルアミ
ノ）プロピル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）
ブタン酸 実施例２の（ｂ）における（Ｓ）−６−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸ベンジル
の代わりに（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−ヒドロキシブタン酸ベンジルを用い、実施例２
の方法に準じ標記化合物（Ｓ）−４−アミノ−２−
（（２−メチル−１−（３−フェニルプロパノイルアミ
ノ）プロピル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）
ブタン酸（１：１のジアステレオ混合物）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．５０（３／２Ｈ，
ｄ），０．５２（３Ｈ，ｄ），０．５８（３／２Ｈ，
ｄ），１．８−１．９（３Ｈ，ｍ），２．５（２Ｈ，
ｍ），２．８（２Ｈ，ｍ），２．９（２Ｈ，ｍ），３．
７９（１Ｈ，ｄｄ），４．３８（１Ｈ，ｍ），７．１−
７．２（５Ｈ，ｍ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １９．５３（１／２Ｐ，
ｓ），２０．４１（１／２Ｐ，ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７（Ｍ+＋１）．
【００９１】実施例１２：（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（３−メチル−１−（３−フェニルプロパノイルアミ
ノ）ブチル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘ
キサン酸 １−アミノ−３−メチルブチルホスフィン酸を原料と
し、実施例２の方法に準じ標記化合物（Ｓ）−６−アミ
ノ−２−（（３−メチル−１−（３−フェニルプロパノ
イルアミノ）ブチル）（ヒドロキシホスフィノイル）オ
キシ）ヘキサン酸（１：１のジアステレオマー混合物）
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．６７（３Ｈ，ｄ），
０．７−０．８（３Ｈ，ｍ），０．８−０．９（１Ｈ，
ｍ），１．３−１．６（４Ｈ，ｍ），１．６−１．８
（２Ｈ，ｍ），１．８−１．９（２Ｈ，ｍ），２．５−
２．６（２Ｈ，ｍ），２．８−３．０（４Ｈ，ｍ），
３．９−４．１（１Ｈ，ｍ），４．６−４．７（１Ｈ，
ｍ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ２０．６（１／２Ｐ，
ｓ），２０．９（１／２Ｐ，ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９（Ｍ+＋１）．
【００９２】実施例１３：（Ｓ）−２−（（２−メチル
−１−（３−フェニルプロパノイルアミノ）プロピル）
（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）−４−ウレイド
−ブタン酸 実施例１１で得られた（Ｓ）−４−アミノ−２−（（２
−メチル−１−（３−フェニルプロパノイルアミノ）プ
ロピル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ブタン
酸（１００ｍｇ）の水溶液（２０ｍｌ）に室温下、シア
ン酸カリウム（８４ｍｇ）を加え、６０℃で４時間攪拌
した。溶媒留去し、ダイアイオン製ＨＰ−２０（水：メ
タノール＝１０：１）で精製することにより標記化合物
（Ｓ）−２−（（２−メチル−１−（３−フェニルプロ
パノイルアミノ）プロピル）（ヒドロキシホスフィノイ
ル）オキシ）−４−ウレイド−ブタン酸（１：１のジア
ステレオ混合物）（９５ｍｇ）のカリウム塩を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．５１（３／２Ｈ，
ｄ），０．５５（３Ｈ，ｄ），０．６０（３／２Ｈ，
ｄ），１．７−１．９（３Ｈ，ｍ），２．５（２Ｈ，
ｍ），２．８（２Ｈ，ｍ），３．０（２Ｈ，ｍ），３．
７４（１Ｈ，ｄｄ），４．３６（１Ｈ，ｍ），７．１−
７．２（５Ｈ，ｍ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０（Ｍ+＋１）．
【００９３】実施例１４：（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（１−（３−フェニルプロパノイルアミノ）シクロヘ
キシル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサ
ン酸 シクロヘキサノンを原料とし、実施例２０の方法に準じ
標記化合物（Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−（３−フ
ェニルプロパノイルアミノ）シクロヘキシル）（ヒドロ
キシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．７−０．９（２Ｈ，
ｍ），１．０−１．１（１Ｈ，ｍ），１．４−１．６
（７Ｈ，ｍ），１．６−１．８（４Ｈ，ｍ），２．２−
２．３（２Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｔ），２．９４
（２Ｈ，ｔ），３．０３（２Ｈ，ｔ），４．４−４．５
（１Ｈ，ｍ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１（Ｍ+＋１）．
【００９４】実施例１５：（Ｓ）−２−（（２−メチル
−１−（３−フェニルプロパノイルアミノ）プロピル）
（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）−５−ウレイド
−ペンタン酸 実施例７で得られた（Ｓ）−５−アミノ−２−（（２−
メチル−１−（３−フェニルプロパノイルアミノ）プロ
ピル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ペンタン
酸を原料とし、実施例１３の方法に準じ標記化合物
（Ｓ）−２−（（２−メチル−１−（３−フェニルプロ
パノイルアミノ）プロピル）（ヒドロキシホスフィノイ
ル）オキシ）−５−ウレイド−ペンタン酸（１：１のジ
アステレオ混合物）のカリウム塩を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．５６（３／２Ｈ，
ｄ），０．５９（３Ｈ，ｄ），０．６４（３／２Ｈ，
ｄ），１．４（２Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），１．９２（１Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｍ），
２．８５（２Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｍ），３．７
７（１Ｈ，ｄｄ），４．３９（１Ｈ，ｍ），７．１−
７．３（５Ｈ，ｍ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：δ ４４４（Ｍ+＋１）．
【００９５】実施例１６：（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（１−（３−フェニルプロパノイルアミノ）プロピ
ル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸 １−アミノプロピルホスフィン酸を原料とし、実施例２
の方法に準じ標記化合物（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（１−（３−フェニルプロパノイルアミノ）プロピ
ル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸
のナトリウム塩（１：１のジアステレオマー混合物）を
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．５−０．７（３Ｈ，
ｍ），１．２−１．９（８Ｈ，ｍ），２．５−２．７
（２Ｈ，ｍ），２．８−３．０（４Ｈ，ｍ），３．７−
３．９（１Ｈ，ｍ），４．５−４．６（１Ｈ，ｍ），
７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １９．２（１／２Ｐ，
ｓ），１９．９（１／２Ｐ，ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１（Ｍ+＋１）．
【００９６】実施例１７：（Ｓ）−４−グアニジノ−２
−（（２−メチル−１−（３−フェニルプロパノイルア
ミノ）プロピル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキ
シ）ブタン酸 実施例２の（ｂ）における（Ｓ）−６−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸ベンジル
の代わりに（Ｓ）−４−（２，３−ビス（ベンジルオキ
シカルボニル）グアニジノ）−２−ヒドロキシブタン酸
ベンジルを用い、実施例２の方法に準じ標記化合物
（Ｓ）−４−グアニジノ−２−（（２−メチル−１−
（３−フェニルプロパノイルアミノ）プロピル）（ヒド
ロキシホスフィノイル）オキシ）ブタン酸（１：１のジ
アステレオ混合物）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．５５（３／２Ｈ，
ｄ），０．５８（３Ｈ，ｄ），０．６３（３／２Ｈ，
ｄ），１．８−１．９（３Ｈ，ｍ），２．５５（２Ｈ，
ｍ），２．８２（２Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｍ），
３．７９（１Ｈ，ｄｄ），４．３９（１Ｈ，ｍ），７．
１−７．２（５Ｈ，ｍ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １９．１２（１／２Ｐ，
ｓ），２０．１０（１／２Ｐ，ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９（Ｍ+＋１）．
【００９７】実施例１８：（Ｓ）−５−グアニジノ−２
−（（２−メチル−１−（３−フェニルプロパノイルア
ミノ）プロピル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキ
シ）ペンタン酸 実施例２の（ｂ）における（Ｓ）−６−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸ベンジル
の代わりに（Ｓ）−５−（２，３−ビス（ベンジルオキ
シカルボニル）グアニジノ）−２−ヒドロキシペンタン
酸ベンジルを用い、実施例２の方法に準じ標記化合物
（Ｓ）−５−グアニジノ−２−（（２−メチル−１−
（３−フェニルプロパノイルアミノ）プロピル）（ヒド
ロキシホスフィノイル）オキシ）ペンタン酸（１：１の
ジアステレオ混合物）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．５２（３／２Ｈ，
ｄ），０．５６（３Ｈ，ｄ），０．６１（３／２Ｈ，
ｄ），１．５（２Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），１．８８（１Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｍ），
２．８３（２Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｍ），３．７
４（１Ｈ，ｄｄ），４．３７（１Ｈ，ｍ），７．１−
７．３（５Ｈ，ｍ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １８．７７（１／２Ｐ，
ｓ），１９．７７（１／２Ｐ，ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３（Ｍ+＋１）．
【００９８】実施例１９：（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（２−メチル−（１Ｒ）−（３−フェニルプロパノイ
ルアミノ）プロピル）（ヒドロキシホスフィノイル）オ
キシ）ヘキサン酸 （１Ｒ）−アミノ−２−メチルプロピルホスフィン酸を
原料とし、実施例２の方法に準じ標記化合物（Ｓ）−６
−アミノ−２−（（２−メチル−（１Ｒ）−（３−フェ
ニルプロパノイルアミノ）プロピル）（ヒドロキシホス
フィノイル）オキシ）ヘキサン酸を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．５６（３Ｈ，ｄ），
０．６５（３Ｈ，ｄ），１．２−１．５（２Ｈ，ｍ），
１．５−１．８（４Ｈ，ｍ），１．８−２．１（１Ｈ，
ｍ），２．４−２．７（２Ｈ，ｍ），２．７−３．０
（４Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｄｄ），４．４１（１
Ｈ，ｄｔ），７．１−７．３（５Ｈ，ｍ）．
【００９９】実施例２０：（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（１−（３−フェニルプロパノイルアミノ）シクロペ
ンチル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサ
ン酸 （ａ）ジフェニルメチルアミン（４．００ｍｌ）、及び
シクロペンタノン（２．０６ｍｌ）を１２０℃で３時間
撹拌した後に室温に戻し、さらにテトラヒドロフラン
（２ｍｌ）、及びホスフィン酸（１．８ｇ）を加えた。
室温で３分間撹拌した後、１７時間放置した。反応系に
水（２０ｍｌ）を加えた後に不溶物をろ取、不溶物をテ
トラヒドロフランで洗浄、乾燥することによって粗１−
（ジフェニルメチルアミノ）シクロペンチルホスフィン
酸（１．５３ｇ）を得た。この化合物は分子量を確認し
た後、次の反応に用いた。 ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：３１６（Ｍ+＋１）．
【０１００】（ｂ）上記（ａ）で得られた粗１−（ジフ
ェニルメチルアミノ）シクロペンチルホスフィン酸
（１．５３ｇ）に４７％臭化水素酸水溶液（２０ｍｌ）
を加え、１００℃で２時間撹拌した。反応系から溶媒を
減圧留去することによって得られた残渣より反応生成物
を水で抽出、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層
を濃縮することにより得られた油状物をエタノールに溶
解し、プロピレンオキシド（３ｍｌ）、及び酢酸エチル
を加えた。析出した結晶をろ取、乾燥することによって
１−アミノシクロペンチルホスフィン酸（４６２ｍｇ、
１３％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １．６−１．８（６Ｈ，
ｍ），２．０−２．１（２Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，
ｄ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：１５０（Ｍ+＋１）．
【０１０１】（ｃ）上記（ｂ）で得られた１−アミノシ
クロペンチルホスフィン酸を原料とし、実施例２の方法
に準じ標記化合物（Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−
（３−フェニルプロパノイルアミノ）シクロペンチル）
（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １．４−１．６（６Ｈ，
ｍ），１．７−２．０（６Ｈ，ｍ），２．０−２．２
（２Ｈ，ｍ），２．５５（２Ｈ，ｔ），２．９２（２
Ｈ，ｔ），３．０２（２Ｈ，ｔ），４．５−４．６（１
Ｈ，ｍ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７（Ｍ+＋１）．
【０１０２】実施例２１：（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（２−メチル−（１Ｓ）−（３−フェニルプロパノイ
ルアミノ）プロピル）（ヒドロキシホスフィノイル）オ
キシ）ヘキサン酸 （１Ｓ）−アミノ−２−メチルプロピルホスフィン酸を
原料とし、実施例２の方法に準じ標記化合物（Ｓ）−６
−アミノ−２−（（２−メチル−（１Ｓ）−（３−フェ
ニルプロパノイルアミノ）プロピル）（ヒドロキシホス
フィノイル）オキシ）ヘキサン酸を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．６０（６Ｈ，ｄ），
１．２−１．５（２Ｈ，ｍ），１．５−１．８（４Ｈ，
ｍ），１．８−２．０（１Ｈ，ｍ），２．５−２．７
（２Ｈ，ｍ），２．８−３．０（４Ｈ，ｍ），３．７９
（１Ｈ，ｄｄ），４．４１（１Ｈ，ｄｔ），７．１−
７．４（５Ｈ，ｍ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １８．６（１Ｐ，ｓ）． ＦＡＢＭＳ（ｍ／Ｚ）：４１５（Ｍ+＋１）．
【０１０３】実施例２２：６−アミノ−２−（（２−メ
チル−１−（３−フェニルプロパノイルアミノ）プロピ
ル）ヒドロキシホスフィノイル）メチルヘキサン酸 （ａ）４−アミノ−１−ブタノール（５ｇ）を水（５０
ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却した。１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液（５６．１ｍｌ）、続いてクロロギ酸ベンジ
ル（８ｍｌ）を加え、室温で２３時間攪拌した。さらに
５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２２．４ｍｌ）、クロロ
ギ酸ベンジル（１６ｍｌ）を追加し、再び２時間攪拌し
た。反応系を０℃に冷却し、５Ｎ塩酸を用いてｐＨ４に
調節した後、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を
減圧濃縮し析出した結晶をジエチルエーテルで洗い、４
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ブタノール
（８．１５ｇ、６５％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １．５９（４Ｈ，
ｍ），１．７３（１Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，ｄ
ｄ），３．６６（２Ｈ，ｄｄ），４．９２（１Ｈ，
ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），７．２９−７．４０（５
Ｈ，ｍ）． ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２２３（Ｍ+）．
【０１０４】（ｂ）上記（ａ）で得られた４−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−１−ブタノール（８．１５
ｇ）と四塩化炭素（１５．１２ｇ）を塩化メチレン（１
３０．４ｍｌ）に溶解させ、水冷した。トリフェニルホ
スフィン（１４．４ｇ）を加え、室温にもどし４時間攪
拌した。反応系をそのまま減圧濃縮し残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（４００ｇ、ヘキサン−酢酸
エチル＝５：２）により精製し１−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−４−ブロモブタン（１０．４ｇ、９９．
５％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3Ｏ）：δ １．５８−１．７２
（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．９４（２Ｈ，ｍ），３．
１８−３．２８（２Ｈ，ｄｄ），３．４２（２Ｈ，ｄ
ｄ），４．８０（１Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），
７．２９−７．３９（５Ｈ，ｍ）． ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６（Ｍ+）．
【０１０５】（ｃ）ナトリウムエトキシド（５．８３
ｇ）のエタノール（１３０．２ｍｌ）溶液にマロン酸ジ
エチル（１３ｍｌ）を加え、室温で５分間攪拌した。こ
の溶液に上記（ｂ）で得られた１−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−４−ブロモブタン（４．９ｇ）のエタノ
ール（５５．８ｍｌ）溶液を加え、４０℃で２０時間攪
拌した。反応系をそのまま減圧濃縮し残渣に飽和塩化ア
ンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出し
た。有機層を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（１．２ｋｇ、ヘキサン−酢酸エチル＝
２：１）により精製し２−（４−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノブチル）マロン酸ジエチル（５．２ｇ、８３
％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １．２６（６Ｈ，
ｔ），１．３０−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．４８−
１．５８（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．９４（２Ｈ，
ｍ），３．１９（２Ｈ，ｄｄ），３．３０（１Ｈ，ｄ
ｄ），４．１９（４Ｈ，ｑ），４．８３（１Ｈ，ｓ），
５．１０（２Ｈ，ｓ），７．２８−７．３８（５Ｈ，
ｍ）． ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６（Ｍ+＋１）．
【０１０６】（ｄ）上記（ｃ）で得られた２−（４−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノブチル）マロン酸ジエチ
ル（３．４ｇ）のエタノール（１０．２ｍｌ）溶液に、
水酸化カリウム（５８４ｍｇ）のエタノール（６．８ｍ
ｌ）溶液を加え、室温で２６時間攪拌した。反応系をそ
のまま減圧濃縮し、残渣に水を加え、水層をジエチルエ
ーテルで洗い不純物を除去した。１Ｎ塩酸を用いて水層
をｐＨ３に調節後、酢酸エチルで有機物を抽出し、有機
層を減圧濃縮し２−（４−ベンジルオキシカルボニルア
ミノブチル）マロン酸モノエチル（３．０３ｇ、９６．
５％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １．２７（３Ｈ，
ｔ），１．３２−１．４３（２Ｈ，ｍ），１．４８−
１．５８（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．９６（２Ｈ，
ｍ），３．１１−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．３６（１
Ｈ，ｄｄ），４．２０（２Ｈ，ｑ），４．９１（１Ｈ，
ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），７．２８−７．３９（５
Ｈ，ｍ），７．５０−８．３５（１Ｈ，ｂｒｓ）． ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８（Ｍ+＋１）．
【０１０７】（ｅ）上記（ｄ）で得られた２−（４−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノブチル）マロン酸モノエ
チル（３．０３ｇ）を０℃に冷却し、３６％ホルムアル
デヒド液（３ｍｌ）、続いてジエチルアミン（３ｍｌ）
を加え、室温で１９．５時間攪拌した。反応系に酢酸エ
チルを加え有機物を抽出し、有機層を減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５０ｇ、
ヘキサン−アセトン＝５：１）により精製し２−（４−
ベンジルオキシカルボニルアミノブチル）アクリル酸エ
チル（１．６９ｇ、６２％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １．３０（３Ｈ，
ｔ），１．４７−１．５６（４Ｈ，ｍ），２．３２（２
Ｈ，ｔ），３．２２（２Ｈ，ｑ），４．２０（２Ｈ，
ｑ），４．７７（１Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），
５．５２（１Ｈ，ｓ），６．１４（１Ｈ，ｓ），７．２
９−７．３７（５Ｈ，ｍ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：３０６（Ｍ+＋１）．
【０１０８】（ｆ）実施例２の（ａ）で得られた２−メ
チル−１−（３−フェニルプロパノイル）アミノプロピ
ルホスフィン酸（２５５ｍｇ）にヘキサメチルジシラザ
ン（０．３ｍｌ）を加え、１１０℃で３０分撹拌した
後、上記（ｅ）で得られた２−（４−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノブチル）アクリル酸エチル（３５６ｍ
ｇ）を加え、同温度で更に１８時間撹拌した。有機物を
酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をセファデッ
クスＬＨ−２０（３００ｃｃ、塩化メチレン：メタノー
ル＝１：１）に付し、粗６−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−２−（（２−メチル−１−（３−フェニルプロ
パノイルアミノ）プロピル）ヒドロキシホスフィノイ
ル）メチルヘキサン酸エチル（２２２ｍｇ、４１％）を
得た。この化合物はそれ以上の精製を行わず次の反応に
用いた。
【０１０９】（ｇ）上記（ｆ）で得られた粗６−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−２−（（２−メチル−１−
（３−フェニルプロパノイルアミノ）プロピル）ヒドロ
キシホスフィノイル）メチルヘキサン酸エチル（２２２
ｍｇ）をエタノール−水（１０：７）の混合溶媒（３．
４ｍｌ）に溶解させた。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（０．６ｍｌ）を加え、室温で３時間、５０℃で２時
間、更に室温で１６時間撹拌した。反応液を塩酸酸性と
した後、有機物を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣を濃縮す
ることにより粗６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
２−（（２−メチル−１−（３−フェニルプロパノイル
アミノ）プロピル）ヒドロキシホスフィノイル）メチル
ヘキサン酸（１８１ｍｇ、８６％）を得た。この化合物
はこれ以上の精製を行わず、分子量を確認した後、次の
反応に用いた。 ＴＳＰＭＳ（ｍ／Ｚ）：５４７（Ｍ+＋１）．
【０１１０】（ｈ）上記（ｇ）で得られた粗６−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−２−（（２−メチル−１−
（３−フェニルプロパノイルアミノ）プロピル）ヒドロ
キシホスフィノイル）メチルヘキサン酸（１８１ｍｇ）
をジオキサン−水（１：１）の混合溶媒（４ｍｌ）に溶
解させた。水酸化パラジウム（３７ｍｇ）を加え、水素
雰囲気下、室温で４時間攪拌した。反応液をセライトで
濾過した後、濃縮した。残渣をダイアイオン製ＨＰ−２
０（２０ｃｃ、メタノール−水＝１：９〜アセトン−水
＝１：１）で精製し、標記化合物６−アミノ−２−
（（２−メチル−１−（３−フェニルプロパノイルアミ
ノ）プロピル）ヒドロキシホスフィノイル）メチルヘキ
サン酸（７４ｍｇ、５４％）（３：１のジアステレオマ
ー混合物）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．６−０．８（６Ｈ，
ｍ），１．２−１．７（８Ｈ，ｍ），２．０−２．２
（１Ｈ，ｍ），２．４−２．７（３Ｈ，ｍ），２．８−
３．０（４Ｈ，ｍ），３．６−３．８（１Ｈ，ｍ），
７．１−７．３（５Ｈ，ｍ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ３７．９（３／４Ｐ，
ｓ），３８．３（１／４Ｐ，ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３（Ｍ+＋１）．
【０１１１】実施例２３：（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（３、３−ジメチル−１−（３−フェニルプロパノイ
ルアミノ）ブチル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキ
シ）ヘキサン酸 １−アミノ−３、３−ジメチルブチルホスフィン酸を原
料とし、実施例２の方法に準じ標記化合物（Ｓ）−６−
アミノ−２−（（３、３−ジメチル−１−（３−フェニ
ルプロパノイルアミノ）ブチル）（ヒドロキシホスフィ
ノイル）オキシ）ヘキサン酸（１：１のジアステレオマ
ー混合物）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．７７（９／２Ｈ，
ｓ），０．７９（９／２Ｈ，ｓ），１．３−１．６（３
Ｈ，ｍ），１．７−１．９（５Ｈ，ｍ），２．５−２．
６（２Ｈ，ｍ），２．９−３．０（２Ｈ，ｍ），３．０
３（２Ｈ，ｔ），４．１−４．２（１Ｈ，ｍ），４．４
−４．５（１Ｈ，ｍ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ２０．１（１／２Ｐ，
ｓ），２０．８（１／２Ｐ，ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３（Ｍ+＋１）．
【０１１２】実施例２４：（Ｓ）−６−アミノ−２−
（２−メチル−１−（４−フェニルブタノイルアミノ）
プロピル（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサ
ン酸 （ａ） Chem. Pharm. Bull., 621(1976)記載の６−アミ
ノ−２−ヒドロキシヘキサン酸から定法で得られる
（Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒ
ドロキシヘキサン酸ベンジル（３．４ｇ）をジクロロメ
タン（３４ｍｌ）に溶解し、０℃で、三塩化リン（３．
４３ｍｌ）を加え１時間攪拌した。反応系に氷を加えさ
らに３０分攪拌した後、有機物を酢酸エチルで抽出し
た。有機層を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（１７０ｇ、ヘキサン−酢酸エチル＝１：
１〜クロロホルム−メタノール−酢酸＝２：１：０．０
１）により精製し６−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−２−（（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサ
ン酸ベンジル（３．６８ｇ、９２％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １．２０−１．５５
（４Ｈ，ｍ），１．５６−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．
９７（２Ｈ，ｂｒｓ），４．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），
４．９４（１Ｈ，ｄ），５．１６（１Ｈ，ｄ），５．０
０（２Ｈ，ｓ），５．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８８
（１Ｈ，ｄ），７．１６−７．２９（１０Ｈ，ｍ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６（Ｍ+＋１）．
【０１１３】（ｂ）上記（a）で得られた６−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−２−（（ヒドロキシホスフィ
ノイル）オキシ）ヘキサン酸ベンジル（２．９７g）の
アセトニトリル（２９．７ｍｌ）溶液に、ベンジルアル
コール（３．５２ｍｌ）、ピバロイルクロリド（４．２
０ｍｌ）のピリジン（１１．９ｍｌ）−アセトニトリル
（１１．９ｍｌ）混合溶液を加え室温で１時間攪拌し
た。反応系に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、
有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮しさ
らにトルエン共沸によりピリジンを除去し、残渣を関東
化学製シリカゲル（６０Ｎ、球状、中性）クロマトグラ
フィー（３００g、ヘキサン−酢酸エチル＝３：２）で
粗精製を行い、粗６−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−２−（（ベンジルオキシホスフィノイル）オキシ）ヘ
キサン酸ベンジル（２．４５g、６８％）を得た。この
化合物は分子量を測定した後これ以上の精製をせず次の
反応に用いた。 ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６（Ｍ+＋１）．
【０１１４】（ｃ）イソブチルアルデヒド（２．８ｍ
ｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ４−
メトキシベンジルアミン（１ｍｌ）を加え６０℃で２時
間攪拌した。1Ｈ−ＮＭＲよりイミンの生成を確認後、
減圧濃縮し粗（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−メ
チルプロピリデン）アミンを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １．１０（６Ｈ，
ｄ），２．４３−２．５６（１Ｈ，ｍ），３．７９（３
Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｓ），６．８６（２Ｈ，
ｄ），７．１７（２Ｈ，ｄ），７．６３（１Ｈ，ｄ
ｔ）．
【０１１５】（ｄ）上記（ｂ）で得られた粗６−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−２−（（ベンジルオキシホ
スフィノイル）オキシ）ヘキサン酸ベンジル（１９２．
５ｍｇ）に上記（ｃ）で得られた粗（４−メトキシベン
ジル）−Ｎ−（２−メチルプロピリデン）アミンのテト
ラヒドロフラン（５．４ｍｌ）溶液を加え、室温で２１
時間攪拌した。反応系に１０％クエン酸水溶液を加えた
後、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮
し残渣を関東化学製シリカゲル（６０N、球状、中性）
クロマトグラフィー（２０ｇ，ヘキサン−アセトン＝
２：１）により粗精製を行い粗（Ｓ）−６−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−２−（（１−（（４−メトキ
シ）ベンジルアミノ）−２−メチルプロピル）（ベンジ
ルオキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸ベンジル
（１７６．２ｍｇ、６７％）を得た。この化合物は分子
量を測定した後これ以上の精製をせず次の反応に用い
た。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：７１７（Ｍ+＋１）．
【０１１６】（ｅ）上記（ｄ）で得られた粗（Ｓ）−６
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（（１−
（（４−メトキシ）ベンジルアミノ）−２−メチルプロ
ピル）（ベンジルオキシホスフィノイル）オキシ）ヘキ
サン酸ベンジル（５５７．４ｍｇ）をアセトニトリル−
水（４：１）の混合溶媒（５．６ｍｌ）に溶解させた。
硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）をアセトニトリル
−水（４：１）の混合溶媒（５．６ｍｌ）に溶解させ、
それを反応系に加え、室温で１．５時間攪拌した。０℃
に冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、さら
に室温で３０分攪拌した。有機物を酢酸エチルで抽出し
有機層を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（２５ｇ，ヘキサン−酢酸エチル−酢酸
＝２５０：５０：１．５〜クロロホルム−メタノール＝
３０：１）により粗精製を行い粗（Ｓ）−２−（（１−
アミノ−２−メチルプロピル）（ベンジルオキシホスフ
ィノイル）オキシ）−６−ベンジルオキシカルボニルア
ミノヘキサン酸ベンジル（２７１ｍｇ、６２％）を得
た。この化合物は分子量を測定した後これ以上の精製を
せず次の反応に用いた。 ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５９７（Ｍ+＋１）．
【０１１７】（ｆ）４−フェニルブタン酸（５８．２ｍ
ｇ）を塩化メチレン（１ｍｌ）に溶解させ、ジイソプロ
ピルエチルアミン（９２．６mｌ）ベンゾトリアゾール
−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニ
ウムヘキサフルオロホスフェイトを加え室温で７分間攪
拌した。上記（ｅ）で得られた粗（Ｓ）−２−（（１−
アミノ−２−メチルプロピル）（ベンジルオキシホスフ
ィノイル）オキシ）−６−ベンジルオキシカルボニルア
ミノヘキサン酸ベンジル（１０５．７ｍｇ）を塩化メチ
レン（６４０mｌ）に溶解させ、それを加え、室温で２
２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え有
機物を酢酸エチルで抽出した後、有機層を減圧濃縮し
た。残渣を薄層クロマトグラフィーにより粗精製を行い
（Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−
（（２−メチル−１−（４−フェニルブタノイルアミ
ノ）プロピル）（ベンジルオキシホスフィノイル）オキ
シ）ヘキサン酸ベンジル（４３．９ｍｇ、３３％）を得
た。この化合物は分子量を測定した後これ以上の精製を
せず次の反応に用いた。 ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：７４３（Ｍ+＋１）．
【０１１８】（ｇ）上記（ｆ）で得られた（Ｓ）−６−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（（２−メチル
−１−（４−フェニルブタノイルアミノ）プロピル）
（ベンジルオキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸
ベンジル（４３．９ｍｇ）をジオキサン−水（３：１）
の混合溶媒（４３９mｌ）に溶解させ、水酸化パラジウ
ム（８．８ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温で１
８時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し濾液を減
圧濃縮した。残渣をダイアイオン製ＨＰ−２０（５ｇ、
水〜メタノール）により精製し標記化合物（Ｓ）−６−
アミノ−２−（２−メチル−１−（４−フェニルブタノ
イルアミノ）プロピル（ヒドロキシホスフィノイル）オ
キシ）ヘキサン酸（１７．５ｍｇ、７０％、１：１のジ
アステレオマー混合物）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．７４−０．８６（６
Ｈ，ｍ），１．１６−１．４１（２Ｈ，ｍ），１．４５
−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．５９−１．６７（２Ｈ，
ｍ），１．７３−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．９０−
２．０７（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．２７（２Ｈ，
ｍ），２．４９−２．５７（２Ｈ，ｍ），２．８３（２
Ｈ，ｑ），３．３７−３．８９（１Ｈ，ｍ），４．３２
−４．４２（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．２６（５Ｈ，
ｍ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １８．６４（１／２Ｐ，
ｓ），１９．６２（１／２Ｐ，ｓ）． ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９（Ｍ+＋１）．
【０１１９】実施例２５：（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フェニルプ
ロパノイルアミノ）ブチル）（ヒドロキシホスフィノイ
ル）オキシ）ヘキサン酸 １−アミノ−４，４，４−トリフルオロブチルホスフィ
ン酸を原料とし、実施例２の方法に準じ標記化合物
（Ｓ）−６−アミノ−２−（（４，４，４−トリフルオ
ロ−１−（３−フェニルプロパノイルアミノ）ブチル）
（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸
（１：１のジアステレオマー混合物）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １．４−１．９（９Ｈ，
ｍ），１．９−２．０（１Ｈ，ｍ），２．６−２．７
（２Ｈ，ｍ），２．９−３．１（４Ｈ，ｍ），３．９−
４．０（１Ｈ，ｍ），４．５−４．６（１Ｈ，ｍ），
７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １７．７（１／２Ｐ，
ｓ），１８．４（１／２Ｐ，ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９（Ｍ+＋１）．
【０１２０】実施例２６：（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（２−メチル−１−（３−フェニルプロパノイルアミ
ノ）プロピル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）
ヘキサン酸 実施例２４の（ｆ）における４−フェニルブタン酸の代
わりに３−フェニルプロパン酸を用い、実施例２４の方
法に準じ標記化合物（Ｓ）−６−アミノ−２−（（２−
メチル−１−（３−フェニルプロパノイルアミノ）プロ
ピル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン
酸を得た。得られた化合物のスペクトルデータは実施例
２と同様の値を示した。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．５６（３／２Ｈ，
ｄ），０．５９（３Ｈ，ｍ），０．６６（３／２Ｈ，
ｄ），１．２−１．５（２Ｈ，ｍ），１．６−１．８
（４Ｈ，ｍ），１．８−２．０（１Ｈ，ｍ），２．５−
２．７（２Ｈ，ｍ），２．８−３．０（４Ｈ，ｍ），
３．７−３．９（１Ｈ，ｍ），４．３−４．５（１Ｈ，
ｍ），７．１−７．３（５Ｈ，ｍ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １８．７（１／２Ｐ，
ｓ），１９．７（１／２Ｐ，ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：４１５（Ｍ+＋１）．
【０１２１】実施例２７：（Ｓ）−７−アミノ−２−
（（１−（３−フェニルプロパノイルアミノ）シクロペ
ンチル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘプタ
ン酸 実施例２の（ｂ）における（Ｓ）−６−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸ベンジル
の代わりに（Ｓ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−ヒドロキシヘプタン酸ベンジルを用い、実施例
２０の（ｂ）で得られた１−アミノシクロペンチルホス
フィン酸を用い実施例２の方法に準じ標記化合物（Ｓ）
−７−アミノ−２−（（１−（３−フェニルプロパノイ
ルアミノ）シクロペンチル）（ヒドロキシホスフィノイ
ル）オキシ）ヘプタン酸を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １．２５−１．３４（６
Ｈ，ｍ），１．４５（２Ｈ，ｍ），１．５５（２Ｈ，
ｍ），１．６５（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），
１．９３（２Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｍ），２．７
９（２Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｍ），４．４０（１
Ｈ，ｍ），７．１５−７．２７（５Ｈ，ｍ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ２３．４１（１Ｐ，
ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１（Ｍ+＋１）．
【０１２２】実施例２８：（Ｒ）−７−アミノ−２−
（（１−（３−フェニルプロパノイルアミノ）シクロペ
ンチル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘプタ
ン酸 実施例２の（ｂ）における（Ｓ）−６−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸ベンジル
の代わりに（Ｒ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−ヒドロキシヘプタン酸ベンジルを用い、実施例
２０の（ｂ）で得られた１−アミノシクロペンチルホス
フィン酸を用い実施例２の方法に準じ標記化合物（Ｒ）
−７−アミノ−２−（（１−（３−フェニルプロパノイ
ルアミノ）シクロペンチル）（ヒドロキシホスフィノイ
ル）オキシ）ヘプタン酸を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １．２５−１．３４（６
Ｈ，ｍ），１．４５（２Ｈ，ｍ），１．５５（２Ｈ，
ｍ），１．６５（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），
１．９３（２Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｍ），（２
Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，
ｍ），４．４０（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．２７（５
Ｈ，ｍ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ２３．４１（１Ｐ，
ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１（Ｍ+＋１）．
【０１２３】実施例２９：（Ｓ）−７−アミノ−２−
（（２−メチル−（１Ｒ）−（３−フェニルプロパノイ
ルアミノ）プロピル）（ヒドロキシホスフィノイル）オ
キシ）ヘプタン酸 実施例２の（ａ）におけるアミノ−２−メチルホスフィ
ン酸の代わりに（１Ｒ）−アミノ−２−メチルホスフィ
ン酸を用い、実施例２の（ｂ）における（Ｓ）−６−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシヘキサ
ン酸ベンジルの代わりに（Ｓ）−７−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−２−ヒドロキシヘプタン酸ベンジルを
用い、実施例２の方法に準じ標記化合物（Ｓ）−７−ア
ミノ−２−（（２−メチル−（１Ｒ）−（３−フェニル
プロパノイルアミノ）プロピル）（ヒドロキシホスフィ
ノイル）オキシ）ヘプタン酸を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．６１（６Ｈ，ｍ），
１．２４−１．３２（４Ｈ，ｍ），２．５５（４Ｈ，
ｍ），１．９３（１Ｈ，ｍ），２．５３（２Ｈ，ｍ），
２．８３（４Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ），４．
３８（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．２７（５Ｈ，ｍ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １９．５６（１Ｐ，
ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９（Ｍ+＋１）．
【０１２４】実施例３０：２−（２−メチル−（１Ｒ）
−（３−フェニルプロパノイルアミノ）プロピル（ヒド
ロキシホスフィノイル）オキシ）−４−（ピペリジン−
４−イル）ブタン酸 実施例２の（ａ）におけるアミノ−２−メチルホスフィ
ン酸の代わりに（１Ｒ）−アミノ−２−メチルホスフィ
ン酸を用い、実施例２の（ｂ）における（Ｓ）−６−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシヘキサ
ン酸ベンジルの代わりに４−（１−ベンジルオキシカル
ボニルピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシブタン
酸ベンジルを用い、実施例２の方法に準じ標記化合物２
−（２−メチル−（１Ｒ）−（３−フェニルプロパノイ
ルアミノ）プロピル（ヒドロキシホスフィノイル）オキ
シ）−４−（ピペリジン−４−イル）ブタン酸（１：１
のジアステレオマー混合物）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．５３？０．６３（６
Ｈ，ｍ），１．２７（４Ｈ，ｍ），１．４８（１Ｈ，
ｍ），１．６４（２Ｈ，ｍ），１．８４（３Ｈ，ｍ），
２．５７（２Ｈ，ｍ），２．８４（４Ｈ，ｍ），３．２
５（２Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｍ），４．３７（１
Ｈ，ｂｒｓ），７．１４−７．２７（５Ｈ，ｍ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １８．４９（１／２Ｐ，
ｓ），１９．５０（１／２Ｐ，ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５（Ｍ+＋１）．
【０１２５】実施例３１：１−（ｔｒａｎｓ−（４−ア
ミノメチルシクロヘキシル））−１−（２−メチル−
（１Ｒ）−（３−フェニルプロパノイルアミノ）プロピ
ル（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）酢酸 実施例２の（ａ）におけるアミノ−２−メチルホスフィ
ン酸の代わりに（１Ｒ）−アミノ−２−メチルホスフィ
ン酸を用い、実施例２の（ｂ）における（Ｓ）−６−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシヘキサ
ン酸ベンジルの代わりに１−ｔｒａｎｓ−（４−（ベン
ジルオキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキシル）
−１−ヒドロキシ酢酸を用い、実施例２の方法に準じ標
記化合物１−（ｔｒａｎｓ−（４−アミノメチルシクロ
ヘキシル））−１−（２−メチル−（１Ｒ）−（３−フ
ェニルプロパノイルアミノ）プロピル（ヒドロキシホス
フィノイル）オキシ）酢酸（１：１のジアステレオマー
混合物）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．５３−０．６６（６
Ｈ，ｍ），０．９２（２Ｈ，ｍ），１．１６（２Ｈ，
ｍ），１．４９−１．９４（７Ｈ，ｍ），２．５８（２
Ｈ，ｍ），２．７４−２．８７（４Ｈ，ｍ），３．７５
（１Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｍ），７．１６（５
Ｈ，ｍ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １９．１２（１／２Ｐ，
ｓ），２０．１０（１／２Ｐ，ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５（Ｍ+＋１）．
【０１２６】実施例３２：３−アミノアセトキシ−２−
（２−メチル−（１Ｒ）−（３−フェニルプロパノイル
アミノ）プロピル（ヒドロキシホスフィノイル）オキ
シ）プロパン酸 実施例２の（ａ）におけるアミノ−２−メチルホスフィ
ン酸の代わりに（１Ｒ）−アミノ−２−メチルホスフィ
ン酸を用い、実施例２の（ｂ）における（Ｓ）−６−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシヘキサ
ン酸ベンジルの代わりに３−ベンジルオキシカルボニル
アミノアセトキシ−２−ヒドロキシプロパン酸ベンジル
を用い、実施例２の方法に準じ、標記化合物３−アミノ
アセトキシ−２−（２−メチル−（１Ｒ）−（３−フェ
ニルプロパノイルアミノ）プロピル（ヒドロキシホスフ
ィノイル）オキシ）プロパン酸（１：１のジアステレオ
マー混合物）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．５４−０．６４（６
Ｈ，ｍ），２．５５（２Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，
ｍ），３．７８（３Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｍ），
４．３５（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．２８（５Ｈ，
ｍ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １８．７７（１／２Ｐ，
ｓ），１９．７７（１／２Ｐ，ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１（Ｍ+＋１）．
【０１２７】実施例３３：８−アミノ−２−（２−メチ
ル−（１Ｒ）−（３−フェニルプロパノイルアミノ）プ
ロピル（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）オクタン
酸 実施例２の（ａ）におけるアミノ−２−メチルホスフィ
ン酸の代わりに（１Ｒ）−アミノ−２−メチルホスフィ
ン酸を用い、実施例２の（ｂ）における（Ｓ）−６−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシヘキサ
ン酸ベンジルの代わりに８−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−２−ヒドロキシオクタン酸ベンジルを用い、実
施例２の方法に準じ、標記化合物８−アミノ−２−（２
−メチル−（１Ｒ）−（３−フェニルプロパノイルアミ
ノ）プロピル（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）オ
クタン酸（１：１のジアステレオマー混合物）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．５２−０．６３（６
Ｈ，ｍ），１．１５−１．２４（６Ｈ，ｍ），１．５１
（４Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ，ｍ），２．５５（２
Ｈ，ｍ），２．８３（４Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，
ｍ），４．３８（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．２７（５
Ｈ，ｍ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １８．５２（１／２Ｐ，
ｓ），１９．５２（１／２Ｐ，ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３（Ｍ+＋１）．
【０１２８】実施例３４：（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（１−フェニル−１−（３−フェニルプロパノイルア
ミノ）メチル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）
ヘキサン酸 １−アミノ−１−フェニルメチルホスフィン酸を原料と
し、実施例２の方法に準じ標記化合物（Ｓ）−６−アミ
ノ−２−（（１−フェニル−１−（３−フェニルプロパ
ノイルアミノ）メチル）（ヒドロキシホスフィノイル）
オキシ）ヘキサン酸（３：５のジアステレオマー混合
物）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １．３−１．５（２Ｈ，
ｍ），１．６−１．８（４Ｈ，ｍ），２．６−２．８
（２Ｈ，ｍ），２．８−３．０（４Ｈ，ｍ），４．０−
４．１（１Ｈ，ｍ），４．４−４．５（１Ｈ，ｍ），
７．１−７．３（１０Ｈ，ｍ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １５．１（３／８Ｐ，
ｓ），１６．２（５／８Ｐ，ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９（Ｍ+＋１）．
【０１２９】実施例３５：（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（１−（３−フェニルプロパノイルアミノ）−１−
（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル）（ヒドロキ
シホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸 １−アミノ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メ
チルホスフィン酸を原料とし、実施例２の方法に準じ標
記化合物（Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−テトラヒド
ロピラン−４−イル）−１−（３−フェニルプロパノイ
ルアミノ）メチル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキ
シ）ヘキサン酸（１：１のジアステレオマー混合物）を
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．８−１．１（２Ｈ，
ｍ），１．３−１．６（４Ｈ，ｍ），１．６−２．０
（５Ｈ，ｍ），２．６−２．８（２Ｈ，ｍ），２．９−
３．１（４Ｈ，ｍ），３．２−３．４（２Ｈ，ｍ），
３．７−３．９（３Ｈ，ｍ），４．５−４．６（１Ｈ，
ｍ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １７．４（１／２Ｐ，
ｓ），１８．６（１／２Ｐ，ｓ）． ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７（Ｍ+＋１）．
【０１３０】実施例３６：（Ｓ）−５−アミノ−２−
（（３−メチル−１−（３−フェニルプロパノイルアミ
ノ）ブチル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ペ
ンタン酸 １−アミノ−３−メチルブチルホスフィン酸を原料と
し、実施例２の（ｂ）における（Ｓ）−６−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸ベン
ジルの代わりに（Ｓ）−５−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−２−ヒドロキシペンタン酸ベンジルを用い、実
施例２の方法に準じ標記化合物（Ｓ）−５−アミノ−２
−（（３−メチル−１−（３−フェニルプロパノイルア
ミノ）ブチル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）
ペンタン酸（１：１のジアステレオ混合物）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．７−０．８（６Ｈ，
ｍ），０．８−０．９（１Ｈ，ｍ），１．２−１．５
（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（４Ｈ，ｍ），２．６−
２．７（２Ｈ，ｍ），２．９−３．１（４Ｈ，ｍ），
４．０−４．１（１Ｈ，ｍ），４．５−４．６（１Ｈ，
ｍ），７．３−７．４（５Ｈ，ｍ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ２０．１（１／２Ｐ，
ｓ），２０．７（１／２Ｐ，ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：４１５（Ｍ+＋１）．
【０１３１】実施例３７：（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（２−ヒドロキシ−１−（３−フェニルプロパノイル
アミノ）エチル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキ
シ）ヘキサン酸 １−アミノ−２−ベンジルオキシエチルホスフィン酸を
原料とし、実施例２の方法に準じ標記化合物（Ｓ）−６
−アミノ−２−（（２−ヒドロキシ−１−（３−フェニ
ルプロパノイルアミノ）エチル）（ヒドロキシホスフィ
ノイル）オキシ）ヘキサン酸（１：１のジアステレオマ
ー混合物）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １．４−１．６（２Ｈ，
ｍ），１．６−１．９（４Ｈ，ｍ），２．６−２．７
（２Ｈ，ｍ），２．９−３．１（４Ｈ，ｍ），３．５−
３．７（１Ｈ，ｍ），３．７−３．９（１Ｈ，ｍ），
４．１−４．２（１Ｈ，ｍ），４．５−４．６（１Ｈ，
ｍ），７．３−７．４（５Ｈ，ｍ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １５．９（１／２Ｐ，
ｓ），１６．４（１／２Ｐ，ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３（Ｍ+＋１）．
【０１３２】実施例３８：（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（１−シクロヘプチル−１−（３−フェニルプロパノ
イルアミノ）メチル）（ヒドロキシホスフィノイル）オ
キシ）ヘキサン酸 １−アミノ−１−シクロヘプチルメチルホスフィン酸を
原料とし、実施例２の方法に準じ標記化合物（Ｓ）−６
−アミノ−２−（（１−シクロヘプチル−１−（３−フ
ェニルプロパノイルアミノ）エチル）（ヒドロキシホス
フィノイル）オキシ）ヘキサン酸（１：１のジアステレ
オマー混合物）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．７−１．０（２Ｈ，
ｍ），１．２−１．９（１７Ｈ，ｍ），２．６−２．８
（２Ｈ，ｍ），２．９−３．１（４Ｈ，ｍ），３．８−
４．０（１Ｈ，ｍ），４．４−４．５（１Ｈ，ｍ），
７．３−７．４（５Ｈ，ｍ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １８．８（１／２Ｐ，
ｓ），１９．７（１／２Ｐ，ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９（Ｍ+＋１）．
【０１３３】実施例３９：（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（１−（ピペリジン−４−イル）−１−（３−フェニ
ルプロパノイルアミノ）メチル）（ヒドロキシホスフィ
ノイル）オキシ）ヘキサン酸 １−アミノ−１−（１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ッペリジン−４−イル）メチルホスフィン酸
を原料とし、実施例２の方法に準じ標記化合物（Ｓ）−
６−アミノ−２−（（１−（ピペリジン−４−イル）−
１−（３−フェニルプロパノイルアミノ）メチル）（ヒ
ドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸（１：１
のジアステレオマー混合物）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．９−１．５（５Ｈ，
ｍ），１．５−２．０（６Ｈ，ｍ），２．６−２．９
（４Ｈ，ｍ），２．９−３．０（４Ｈ，ｍ），３．１−
３．３（２Ｈ，ｍ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），
４．４−４．５（１Ｈ，ｍ），７．３−７．４（５Ｈ，
ｍ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １６．７（１／２Ｐ，
ｓ），１７．８（１／２Ｐ，ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：４５６（Ｍ+＋１）．
【０１３４】実施例４０：（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（４−アミノ−１−（３−フェニルプロパノイルアミ
ノ）ブチル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘ
キサン酸 １−アミノ−４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）アミノブチルホスフィン酸を原料とし、実施例２の
方法に準じ標記化合物（Ｓ）−６−アミノ−２−（（４
−アミノ−１−（３−フェニルプロパノイルアミノ）ブ
チル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン
酸（４：５のジアステレオマー混合物）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １．１−１．６（５Ｈ，
ｍ），１．６−１．８（５Ｈ，ｍ），２．６−２．７
（４Ｈ，ｍ），２．９−３．０（４Ｈ，ｍ），３．９−
４．０（１Ｈ，ｍ），４．５−４．６（１Ｈ，ｍ），
７．３−７．４（５Ｈ，ｍ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １８．３（４／９Ｐ，
ｓ），１９．０（５／９Ｐ，ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０（Ｍ+＋１）．
【０１３５】実施例４１：（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（１−（４−メチルシクロヘキシル）−１−（３−フ
ェニルプロパノイルアミノ）メチル）（ヒドロキシホス
フィノイル）オキシ）ヘキサン酸 １−アミノ−１−（４−メチルシクロヘキシル）メチル
ホスフィン酸を原料とし、実施例２の方法に準じ標記化
合物（Ｓ）−６−アミノ−２−（１−（４−メチルシク
ロヘキシル）−１−（３−フェニルプロパノイルアミ
ノ）メチル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘ
キサン酸（１：１のジアステレオマー混合物）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．４−０．９（７Ｈ，
ｍ），１．０−１．１（１Ｈ，ｍ），１．３−１．８
（１１Ｈ，ｍ），２．６−２．８（２Ｈ，ｍ），２．９
−３．１（４Ｈ，ｍ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），
４．４−４．５（１Ｈ，ｍ），７．２−７．４（５Ｈ，
ｍ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １８．７（１／２Ｐ，
ｓ），１９．９（１／２Ｐ，ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９（Ｍ+＋１）．
【０１３６】実施例４２：（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（（１Ｒ）−（（２Ｓ）−アミノ−３−フェニルプロ
パノイルアミノ）−２−メチルプロピル）ヒドロキシホ
スフィノイル）オキシ）ヘキサン酸 （ａ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルア
ラニン（５６．３ｍｇ）と実施例２４の（ｅ）で得られ
た、粗（Ｓ）−２−（（１−アミノ−２−メチルプロピ
ル）（ベンジルオキシホスフィノイル）オキシ）−６−
ベンジルオキシカルボニルアミノヘキサン酸ベンジル
（９３．６ｍｇ）を塩化メチレン（１．５ｍｌ）に溶解
させ、ジイソプロピルエチルアミン（５４．６ｍｌ）、
ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチ
ルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト
（８３．３ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で２
２時間攪拌した。反応系に飽和塩化ナトリウム水溶液を
加えた後、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減
圧濃縮し薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：アセ
トン＝５：１）により精製を行い、（Ｓ）−２−（１−
（（（２Ｓ）−ベンジルオキシアミノ−３−フェニルプ
ロパノイルアミノ）−２−メチルプロピル）（ベンジル
オキシホスフィノイル）オキシ）−６−ベンジルオキシ
カルボニルアミノヘキサン酸ベンジル（１０５．８ｍ
ｇ、７６．８％）を得た。この化合物は分子量を確認し
た後、これ以上の精製はせず、次の反応に用いた。 ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：８７８（Ｍ+＋１）．
【０１３７】（ｂ）上記（ａ）で得られた（Ｓ）−２−
（１−（（（２Ｓ）−ベンジルオキシアミノ−３−フェ
ニルプロパノイルアミノ）−２−メチルプロピル）（ベ
ンジルオキシホスフィノイル）オキシ）−６−ベンジル
オキシカルボニルアミノヘキサン酸ベンジル（２８．８
ｍｇ）をジオキサン：水＝３：１の混合溶媒（２８８μ
ｌ）に溶解させ、水酸化パラジウム（５．８ｍｇ）を加
えた後、水素雰囲気下、室温で１７時間攪拌した。反応
混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を
薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：水
＝２：２：１）とダイアイオン製ＨＰ２０（水〜メタノ
ール）で精製し標記化合物（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（（１Ｒ）−（（２Ｓ）−アミノ−３−フェニルプロ
パノイルアミノ）−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ
ホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸（７．５ｍｇ）を
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．８２（３Ｈ，ｄ），
０．８６（３Ｈ，ｄ），１．２８−１．４５（２Ｈ，
ｍ），１．５０−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．６４−
１．７８（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．１５（１Ｈ，
ｍ），２．９０（Ｈ，ｔ），２．９３（１Ｈ，ｄｄ），
３．１７（１Ｈ，ｄｄ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ），
４．０９（１Ｈ，ｄｄ），４．３４−４．４１（１Ｈ，
ｍ），７．２２−７．３２（５Ｈ，ｍ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １８．８２（１Ｐ，
ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０（Ｍ+＋１）．
【０１３８】実施例４３：（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（２−メチル−（１Ｒ）−フェニルアセチルアミノプ
ロピル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサ
ン酸 （ａ）実施例２４の（ｅ）で得られた、粗（Ｓ）−２−
（（１−アミノ−２−メチルプロピル）（ベンジルオキ
シホスフィノイル）オキシ）−６−ベンジルオキシカル
ボニルアミノヘキサン酸ベンジル（８８．５ｍｇ）を塩
化メチレン（１．７７ｍｌ）に溶解させ、トリエチルア
ミン（４１．３μｌ）、フェニルアセチルクロリド（２
１．６μｌ）を加えアルゴン雰囲気下、室温で１９時間
攪拌した。反応系に飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え、有機物を酢酸エチルで抽出した後、有機層を減圧濃
縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー（クロロホル
ム：アセトン＝５：１）により精製を行い、（Ｓ）−６
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（（２−メチ
ル−１−フェニルアセチルアミノプロピル）（ベンジル
オキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸ベンジル
（６０．４ｍｇ、５６％）を得た。この化合物は分子量
を確認した後、これ以上の精製はせず、次の反応に用い
た。 ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：７１５（Ｍ+＋１）．
【０１３９】（ｂ）上記（ａ）で得られた（Ｓ）−６−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（（２−メチル
−１−フェニルアセチルアミノプロピル）（ベンジルオ
キシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸ベンジルを原
料とし、実施例４２の（ｂ）の方法に準じ、標記化合物
（Ｓ）−６−アミノ−２−（（２−メチル−（１Ｒ）−
フェニルアセチルアミノプロピル）（ヒドロキシホスフ
ィノイル）オキシ）ヘキサン酸を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．７６（３Ｈ，ｄ），
０．８１（３Ｈ，ｄ），１．２０−１．３４（２Ｈ，
ｍ），１．４８−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．６０−
１．６８（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．１１（１Ｈ，
ｍ），２．８４（２Ｈ，ｔ），３．５０（１Ｈ，ｄ），
３．５９（１Ｈ，ｄ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ），４．
４５−４．５１（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．３３（５
Ｈ，ｍ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １９．４３（１Ｐ，
ｓ）． ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１（Ｍ+＋１）．
【０１４０】実施例４４：（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（１−（（２Ｒ）−アミノ−３−フェニルプロパノイ
ルアミノ）−２−メチルプロピル）（ヒドロキシホスフ
ィノイル）オキシ）ヘキサン酸 実施例４２の（ａ）において、Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−フェニルアラニンの代わりに、Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニンを用い、実
施例４２フェニルプロパノイルアミノ）−２−メチルプ
ロピル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサ
ン酸（５：２のジアステレオマー混合物）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．４３−０．５１（４
Ｈ，ｍ），０．７３−０．８４（２Ｈ，ｍ），１．２３
−１．４３（２Ｈ，ｍ），１．４７−１．６（２Ｈ，
ｍ），１．６０−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．８０−
２．０５（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．９１（２Ｈ，
ｍ），２．９１−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．６７−
３．７６（２／７Ｈ，ｍ），３．７９−３．８９（２／
７Ｈ，ｍ），３．９８−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．３
２−４．４４（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．３３（５
Ｈ，ｍ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １７．９０（２／７Ｐ，
ｓ），１９．３７（５／７Ｐ，ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０（Ｍ+＋１）．
【０１４１】実施例４５：（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（１−（３−シクロペンチルプロパノイルアミノ）−
２−メチルプロピル）（ヒドロキシホスフィノイル）オ
キシ）ヘキサン酸 実施例４３の（ａ）において、フェニルアセチルクロリ
ドの代わりに３−シクロペンチルプロピオニルクロリド
を用い、実施例４３の方法に準じ、標記化合物（Ｓ）−
６−アミノ−２−（（１−（３−シクロペンチルプロパ
ノイルアミノ）−２−メチルプロピル）（ヒドロキシホ
スフィノイル）オキシ）ヘキサン酸（２：５のジアステ
レオマー混合物）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．７８−０．８８（６
Ｈ，ｍ），１．２１−１．７４（１７Ｈ，ｍ），１．９
４−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．３２（２
Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｔ），３．７９−３．９０
（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．４６（１Ｈ，ｍ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １８．７６（５／７Ｐ，
ｓ），１９．６７（２／７Ｐ，ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７（Ｍ+＋１）．
【０１４２】実施例４６：（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（１−（２，４−ジフルオロベンゾイルアミノ）−２
−メチルプロピル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキ
シ）ヘキサン酸 （ａ）２，４−ジフルオロ安息香酸（１５３．５ｍｇ）
と実施例２４の（ｅ）で得られた、粗（Ｓ）−２−
（（１−アミノ−２−メチルプロピル）（ベンジルオキ
シホスフィノイル）オキシ）−６−ベンジルオキシカル
ボニルアミノヘキサン酸ベンジル（１４４．８ｍｇ）を
ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解させ、反応系を
０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（２５０
μｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス
（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフ
ェイト（４２９．３ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下室
温で２時間攪拌した。反応系に飽和塩化アンモニウム水
溶液を加えた後、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機
層を減圧濃縮し、残渣を薄層クロマトグラフィー（クロ
ロホルム：アセトン＝５：１）で粗精製を行い（Ｓ）−
６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（（１−
（２，４−ジフルオロベンゾイルアミノ）−２−メチル
プロピル）（ベンジルオキシホスフィノイル）オキシ）
ヘキサン酸ベンジル（７７．８ｍｇ、４３．５％）を得
た。この化合物は分子量を確認した後、これ以上の精製
はせず、次の反応に用いた。 ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：７３７（Ｍ+＋１）．
【０１４３】（ｂ）上記（ａ）で得られたＳ）−６−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−２−（（１−（２，４
−ジフルオロベンゾイルアミノ）−２−メチルプロピ
ル）（ベンジルオキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサ
ン酸ベンジルを原料とし、実施例４２の（ｂ）の方法に
準じ、標記化合物（Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−
（２，４−ジフルオロベンゾイルアミノ）−２−メチル
プロピル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキ
サン酸（１：２のジアステレオマー混合物）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．８７（２Ｈ，ｄ），
０．９２（４Ｈ，ｄ），１．２０−１．４３（２Ｈ，
ｍ），１．４９−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．６２−
１．７１（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．２３（１Ｈ，
ｍ），２．８５（２Ｈ，ｔ），４．０７（２／３Ｈ，ｄ
ｄ），４．１１（１／３Ｈ，ｄｄ），４．３８−４．４
６（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．０２（３Ｈ，ｍ），
７．６０−７．６９（１Ｈ，ｍ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １８．０３（２／３Ｐ，
ｓ），１８．７０（１／３Ｐ，ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：４２３（Ｍ+＋１）．
【０１４４】実施例４７：（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（１−ベンゾイルアミノ−２−メチルプロピル）（ヒ
ドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸 実施例４６の（ａ）において、２，４−ジフルオロ安息
香酸の代わりに安息香酸を用い、実施例４６の方法に準
じ、標記化合物（Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−ベン
ゾイルアミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシホス
フィノイル）オキシ）ヘキサン酸（１：８のジアステレ
オマー混合物）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．８７（３Ｈ，ｄ），
０．９４（３Ｈ，ｄ），１．２０−１．４１（２Ｈ，
ｍ），１．４３−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．６２−
１．７１（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．２５（１Ｈ，
ｍ），２．７８（２Ｈ，ｔ），４．０６（８／９Ｈ，
ｄ），４．１３（１／９Ｈ，ｄ），４．４０−４．４７
（１Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｔ），７．５３（１
Ｈ，ｔ），７．７５（１Ｈ，ｄ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １８．４２（８／９Ｐ，
ｓ），１９．３２（１／９Ｐ，ｓ）． ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７（Ｍ+＋１）．
【０１４５】実施例４８：（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（１−（３−（２−メトキシフェニル）プロパノイル
アミノ）−２−メチルプロピル）（ヒドロキシホスフィ
ノイル）オキシ）ヘキサン酸 実施例４２の（ａ）において、Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−フェニルアラニンの代わりに３−（２−メ
トキシフェニル）プロパン酸を用い、実施例４２の方法
に準じ、標記化合物（Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−
（３−（２−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）
−２−メチルプロピル）（ヒドロキシホスフィノイル）
オキシ）ヘキサン酸（１：３のジアステレオマー混合
物）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．５３−０．６４（６
Ｈ，ｍ），１．２１−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．５０
−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．６９（２Ｈ，
ｍ），１．８１−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．４０−
２．５０（１Ｈ，ｍ），２．５７−２．６４（１Ｈ，
ｍ），２．７５−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．８８（２
Ｈ，ｔ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．７１−３．７９
（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．４２（１Ｈ，ｍ），６．
８５（１Ｈ，ｔ），６．９２（１Ｈ，ｄ），７．１１
（１Ｈ，ｄｄ），７．１６（１Ｈ，ｔ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １８．８８（３／４Ｐ，
ｓ），１９．７０（１／４Ｐ，ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７（Ｍ+＋１）．
【０１４６】実施例４９：（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（１−（４−メトキシフェニル）アセチルアミノ−２
−メチルプロピル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキ
シ）ヘキサン酸 実施例４２の（ａ）において、Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−フェニルアラニンの代わりに４−メトキシ
フェニル酢酸を用い、実施例４２の方法に準じ、標記化
合物（Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−（４−メトキシ
フェニル）アセチルアミノ−２−メチルプロピル）（ヒ
ドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸（４：１
のジアステレオマー混合物）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．７３（３Ｈ，ｄ），
０．８２（３Ｈ，ｄ），１．２２−１．４２（２Ｈ，
ｍ），１．５０−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．６２−
１．７１（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．１０（１Ｈ，
ｍ），２．９０（２Ｈ，ｔ），３．４２（１Ｈ，ｄ），
３．５４（１Ｈ，ｄ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８
０−３．８６（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．４７（１
Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，ｄ），７．２２（２Ｈ，
ｄ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １８．５１（１／５Ｐ，
ｓ），１９．４７（４／５Ｐ，ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１（Ｍ+＋１）．
【０１４７】実施例５０：（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（１−ヘプタノイルアミノ−２−メチルプロピル）
（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸 実施例４３の（ａ）において、フェニルアセチルクロリ
ドの代わりにｎ−ヘプタノイルクロリドを用い、実施例
４３の方法に準じ、標記化合物（Ｓ）−６−アミノ−２
−（（１−ヘプタノイルアミノ−２−メチルプロピル）
（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸
（４：５のジアステレオマー混合物）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．７３（３Ｈ，ｔ），
０．８０（６Ｈ，ｄｔ），１．１０−１．４０（８Ｈ，
ｍ），１．４０−１．７０（６Ｈ，ｍ），１．９０−
２．１１（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．２７（２Ｈ，
ｍ），２．８８（２Ｈ，ｔ），３．７６−３．８６（１
Ｈ，ｍ），４．３３−４．４４（１Ｈ，ｍ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １８．８６（５／９Ｈ，
ｓ），１９．７１（４／９Ｈ，ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５（Ｍ+＋１）．
【０１４８】実施例５１：（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（１−（２−アミノ−２−フェニルアセチルアミノ）
−２−メチルプロピル）（ヒドロキシホスフィノイル）
オキシ）ヘキサン酸 実施例４２の（ａ）において、Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−フェニルグリシンを用い、実施
例４２の方法に準じ、標記化合物（Ｓ）−６−アミノ−
２−（（１−（２−アミノ−２−フェニルアセチルアミ
ノ）−２−メチルプロピル）（ヒドロキシホスフィノイ
ル）オキシ）ヘキサン酸（３：４：２：１のジアステレ
オマー混合物）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．４６−０．８７（６
Ｈ，ｍ），１．０９−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．４０
−１．７２（４Ｈ，ｍ），１．８２−２．１３（１Ｈ，
ｍ），２．７６−２．９１（２Ｈ，ｍ），３．７５−
３．９０（１Ｈ，ｍ），４．０５（０．２Ｈ，ｄｑ），
４．２７（０．３Ｈ，ｄｑ），４．４０（０．５Ｈ，ｄ
ｑ），４．６９−４．９０（１Ｈ，ｍ），７．２８−
７．４１（５Ｈ，ｍ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ２０．５１（３／１０
Ｐ，ｓ），２０．６７（４／１０Ｐ，ｓ），２１．０３
（２／１０Ｐ，ｓ），２１．８３（１／１０Ｐ，ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６（Ｍ+＋１）．
【０１４９】実施例５２：（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（２−メチル−１−（（ピリジン−２−イル）アセチ
ルアミノ）プロピル）（ヒドロキシホスフィノイル））
オキシ）ヘキサン酸 実施例４２の（ａ）において、Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−フェニルアラニンの代わりに２−ピリジル
酢酸塩酸塩を用い、実施例４２の方法に準じ、標記化合
物（Ｓ）−６−アミノ−２−（（２−メチル−１−
（（ピリジン−２−イル）アセチルアミノ）プロピル）
（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸
（１：５のジアステレオマー混合物）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．７７（３Ｈ，ｄ），
０．７８（３Ｈ，ｄ），１．２０−１．４２（２Ｈ，
ｍ），１．４６−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．６０−
１．７１（２Ｈ，ｍ），１．９３−２．１１（１Ｈ，
ｍ），２．８６（２Ｈ，ｔ），３．７０−３．７９（２
Ｈ，ｍ），３．８０−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．３６
−４．４６（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ），
７．３７（１Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｔ），８．３
８（１Ｈ，ｄ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １８．４３（５／６Ｐ，
ｓ），１９．１０（１／６Ｐ，ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２（Ｍ+＋１）．
【０１５０】実施例５３：（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（１−（４−メトキシベンゾイルアミノ）−２−メチ
ルプロピル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘ
キサン酸 実施例４６の（ａ）において、２，４−ジフルオロ安息
香酸の代わりに４−メトキシ安息香酸を用い、実施例４
６の方法に準じ、標記化合物（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（１−（４−メトキシベンゾイルアミノ）−２−メチ
ルプロピル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘ
キサン酸（５：１のジアステレオマー混合物）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．７９−０．９０（６
Ｈ，ｍ），１．１０−１．３１（２Ｈ，ｍ），１．３６
−１．４９（２Ｈ，ｍ），１．５４−１．６４（２Ｈ，
ｍ），２．０６−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．７１（２
Ｈ，ｔ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．９９（１／６
Ｈ，ｄｄ），４．０５（５／６Ｈ，ｄｄ），４．３５−
４．４３（１Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｄ），７．６
８（２Ｈ，ｄ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １８．６４（１／６Ｐ，
ｓ），１９．５２（５／６Ｐ，ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７（Ｍ+＋１）．
【０１５１】実施例５４：（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（（１Ｒ）−（４−メトキシベンゾイルアミノ）−２
−メチルプロピル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキ
シ）ヘキサン酸 （ａ）（１Ｒ）−アミノ−２−メチルプロピルホスフィ
ン酸（３１４．４ｍｇ）を水：ジオキサン＝１：２の混
合溶媒（９４３μｌ）に溶解させ、０℃に冷却し、５Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液（４５８．６μｌ）を加えた。
続いて５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（９１７．２μｌ）
と４−メトキシベンゾイルクロリド（７８２．２ｍｇ）
を同時に１０分かけて反応系に滴下し、そのまま０℃で
１時間攪拌後、室温で３時間攪拌した。５Ｎ塩酸を加
え、ｐＨを２まで下げ酢酸エチルで有機物を抽出した。
有機層を減圧濃縮し析出した結晶をジエチルエーテルで
洗浄し（１Ｒ）−（４−メトキシベンゾイルアミノ）−
２−メチルプロピルホスフィン酸（５５８．６ｍｇ、８
９．８％）を得た。この化合物はこれ以上の精製は行わ
ず、分子量を確認した後、次の反応に用いた。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２７２（Ｍ+＋１）．
【０１５２】（ｂ）実施例２の（ｂ）において、２−メ
チル−１−（３−フェニルプロパノイルアミノ）プロピ
ルホスフィン酸の代わりに、上記（ａ）で得られた（１
Ｒ）−（４−メトキシベンゾイルアミノ）−２−メチル
プロピルホスフィン酸を用い実施例２の方法に準じ標記
化合物（Ｓ）−６−アミノ−２−（（（１Ｒ）−（４−
メトキシベンゾイルアミノ）−２−メチルプロピル）
（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．８９（３Ｈ，ｄ），
０．９１（３Ｈ，ｄ），１．１２−１．３４（２Ｈ，
ｍ），１．３８−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．５６−
１．６４（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．２１（１Ｈ，
ｍ），２．７３（２Ｈ，ｔ），３．７７（３Ｈ，ｓ），
４．０７，４．１１（１Ｈ，ｄ），４．３８−４．４４
（１Ｈ，ｍ），６．９７（２Ｈ，ｄ），７．７２（２
Ｈ，ｄ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １９．４９（１Ｐ，
ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７（Ｍ+＋１）．
【０１５３】実施例５５：（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（１−ドデカノイルアミノ−２−メチルプロピル）
（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸 実施例４３の（ａ）において、フェニルアセチルクロリ
ドの代わりにｎ−ドデカノイルクロリドを用い、実施例
４３の方法に準じ、標記化合物（Ｓ）−６−アミノ−２
−（（１−ドデカノイルアミノ−２−メチルプロピル）
（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸
（１：１のジアステレオマー混合物）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．７３（３Ｈ，ｔ），
０．７８−０．８９（６Ｈ，ｍ），１．１０−１．４０
（１８Ｈ，ｍ），１．４１−１．６９（６Ｈ，ｍ），
２．００−２．３２（３Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，
ｍ），３．７８−３．９３（１Ｈ，ｍ），４．３０−
４．４７（１Ｈ，ｍ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １８．９７（１／２Ｐ，
ｓ），１９．８０（１／２Ｐ，ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５（Ｍ+＋１）．
【０１５４】実施例５６：（Ｓ）−２−（（１−アセチ
ルアミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシホスフィ
ノイル）オキシ）−６−アミノヘキサン酸 実施例４３の（ａ）において、フェニルアセチルクロリ
ドの代わりにアセチルクロリドを用い、実施例４３の方
法に準じ、標記化合物（Ｓ）−２−（（１−アセチルア
ミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシホスフィノイ
ル）オキシ）−６−アミノヘキサン酸（１：３のジアス
テレオマー混合物）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．７８（３Ｈ，ｄ），
０．８２（３Ｈ，ｄ），１．２４−１．４６（２Ｈ，
ｍ），１．５２−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．６３−
１．７３（２Ｈ，ｍ），１．９５（３Ｈ，ｓ），１．９
５−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｔ），
３．７５−３．８６（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．４６
（１Ｈ，ｍ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ２１．１９（３／４Ｐ，
ｓ），２２．３０（１／４Ｐ，ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：３２５（Ｍ+＋１）．
【０１５５】実施例５７：（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（１−（３−（４−アミノフェニル）プロパノイルア
ミノ）−２−メチルプロピル）（ヒドロキシホスフィノ
イル）オキシ）ヘキサン酸 （ａ）４−ニトロベンズアルデヒド（１ｇ）を塩化メチ
レン（２０ｍｌ）に溶解させ、反応系を０℃に冷却し
た。カルボエトキシメチレントリフェニルホスホラン
（２．５６ｇ）を加え０℃で１時間攪拌した。反応系を
そのまま減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（５０ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）
により精製し３−（４−ニトロフェニル）アクリル酸エ
チル（１．２７ｇ、８６％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １．３６（３Ｈ，
ｔ），４．３０（２Ｈ，ｑ），６．５６（１Ｈ，ｄ），
７．６７（１Ｈ，ｄ），７．７１（１Ｈ，ｄ），８．２
５（１Ｈ，ｄ）． ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２２１（Ｍ+）．
【０１５６】（ｂ）上記（ａ）で得られた３−（４−ニ
トロフェニル）アクリル酸エチル（５１２．８ｍｇ）を
ジオキサン（５．１ｍｌ）に溶解させ、５Ｎ水酸化ナト
リウム（２．７８ｍｌ）を加え室温で３．５時間攪拌し
た。ジエチルエーテルで分液抽出することにより不純物
を除去し、水層に５Ｎ塩酸を加えｐＨを２まで下げ、析
出した結晶を濾取し３−（４−ニトロフェニル）アクリ
ル酸（２７０．１ｍｇ、６０．３％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ ６．７５（１Ｈ，
ｄ），７．７０（１Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｄ），
８．２４（１Ｈ，ｄ），１２．７（１Ｈ，ｂｒｓ）． ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１９３（Ｍ+）．
【０１５７】（ｃ）上記（ｂ）で得られた３−（４−ニ
トロフェニル）アクリル酸（９９．７ｍｇ）と実施例２
４の（ｅ）で得られた、粗（Ｓ）−２−（（１−アミノ
−２−メチルプロピル）（ベンジルオキシホスフィノイ
ル）オキシ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘ
キサン酸ベンジル（１５４．０ｍｇ）をジメチルホルム
アミド：ジメチルスルホキシド＝１０：１の混合溶媒
（２．７５ｍｌ）に溶解させた。以下実施例４２の
（ａ）の方法に準じ、（Ｓ）−６−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−２−（（２−メチル−１−（３−（４−
ニトロフェニル）アクリロイルアミノ）プロピル）（ベ
ンジルオキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸ベン
ジル（５３ｍｇ、２６．６％）を得た。 ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：７７２（Ｍ+＋１）．
【０１５８】（ｄ）上記（ｃ）で得られた（Ｓ）−６−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（（２−メチル
−１−（３−（４−ニトロフェニル）アクリロイルアミ
ノ）プロピル）（ベンジルオキシホスフィノイル）オキ
シ）ヘキサン酸ベンジルを原料とし、実施例４２の
（ｂ）の方法に準じ、標記化合物（Ｓ）−６−アミノ−
２−（（１−（３−（４−アミノフェニル）プロパノイ
ルアミノ）−２−メチルプロピル）（ヒドロキシホスフ
ィノイル）オキシ）ヘキサン酸（１：５のジアステレオ
マー混合物）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．５２−０．６５（６
Ｈ，ｍ），１．２２−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．５２
−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．７２（２Ｈ，
ｍ），１．８１−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．４５−
２．５９（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．８４（２Ｈ，
ｍ），２．９０（２Ｈ，ｔ），３．７２−３．８１（１
Ｈ，ｍ），４．３５−４．４３（１Ｈ，ｍ），６．７２
（２Ｈ，ｄ），７．０３（２Ｈ，ｄ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １８．６９（５／６Ｐ，
ｓ），１９．７２（１／６Ｐ，ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０（Ｍ+＋１）．
【０１５９】実施例５８：（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（１−（３−（３−アミノフェニル）プロパノイルア
ミノ）−２−メチルプロピル）（ヒドロキシホスフィノ
イル）オキシ）ヘキサン酸 ３−ニトロベンズアルデヒドを出発原料とし、実施例５
７の方法に準じ標記化合物（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（１−（３−（３−アミノフェニル）プロパノイルア
ミノ）−２−メチルプロピル）（ヒドロキシホスフィノ
イル）オキシ）ヘキサン酸（１：４のジアステレオマー
混合物）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．５６−０．６７（６
Ｈ，ｍ），１．２１−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．５０
−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．７３（２Ｈ，
ｍ），１．８０−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．４５−
２．６２（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．８４（２Ｈ，
ｍ），２．８７−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．７３−
３．９０（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．４５（１Ｈ，
ｍ），６．５９−６．７１（３Ｈ，ｍ），７．０８（１
Ｈ，ｔ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １８．６５（４／５Ｐ，
ｓ），１９．７２（１／５Ｐ，ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０（Ｍ+＋１）．
【０１６０】実施例５９：（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（２−メチル−１−（トリフルオロアセチルアミノ）
プロピル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキ
サン酸 実施例４３の（ａ）において、フェニルアセチルクロリ
ドの代わりにトリフルオロ酢酸無水物を用い、実施例４
３の方法に準じ、標記化合物（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（２−メチル−１−（トリフルオロアセチルアミノ）
プロピル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキ
サン酸（１：６のジアステレオ混合物）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．８５（３Ｈ，ｄ），
０．８８（３Ｈ，ｄ），１．２６−１．４４（２Ｈ，
ｍ），１．５０−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．６４−
１．７６（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．１５（１Ｈ，
ｍ），２．８８（２Ｈ，ｔ），３．８７（１／７Ｈ，ｄ
ｄ），３．８９（６／７Ｈ，ｄｄ），４．５０−４．６
０（１Ｈ，ｍ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １７．０４（６／７Ｐ，
ｓ），１７．３３（１／７Ｐ，ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９（Ｍ+＋１）．
【０１６１】実施例６０：（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（２−メチル−１−（３−フェニル−（２Ｓ）−（３
−フェニルプロパノイルアミノ）プロパノイルアミノ）
プロピル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキ
サン酸 （ａ）Ｌ−フェニルアラニン（２ｇ）をジオキサン：水
＝１：１の混合溶媒（２０ｍｌ）に溶解させ、反応系を
０℃に冷却した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２．
１ｍｌ）を加え、続いて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（１２．１ｍｌ）とヒドロシンナモイルクロリド（１．
９８ｍｌ）を同時に２５分かけて滴下した後、０℃で２
時間攪拌した。１Ｎ塩酸を加えてｐＨを３にし、析出し
た結晶を水とジエチルエーテルで洗浄し３−フェニル−
（２Ｓ）−（３−フェニルプロパノイルアミノ）プロパ
ン酸（２．９ｇ、７９．９％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ２．３６（２Ｈ，
ｔ），２．７２（２Ｈ，ｔ），２．８４（１Ｈ，ｄ
ｄ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ），４．４３（１Ｈ，ｄｄ
ｄ），７．１２−７．２９（１０Ｈ，ｍ），８．１８
（１Ｈ，ｄ），１２．６６（１Ｈ，ｂｒｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：２９８（Ｍ+＋１）．
【０１６２】（ｂ）実施例４６の（ａ）において、２，
４−ジフルオロ安息香酸の代わりに上記（ａ）で得られ
た３−フェニル−（２Ｓ）−（３−フェニルプロパノイ
ルアミノ）プロパン酸を用い、実施例４６の方法に準
じ、標記化合物（Ｓ）−６−アミノ−２−（（２−メチ
ル−１−（３−フェニル−（２Ｓ）−（３−フェニルプ
ロパノイルアミノ）プロパノイルアミノ）プロピル）
（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸
（３：４のジアステレオマー混合物）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．６５−０．８４（６
Ｈ，ｍ），１．２１−１．４１（２Ｈ，ｍ），１．４９
−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．７１（２Ｈ，
ｍ），１．９３−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．３３−
２．４７（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．６６（２Ｈ，
ｍ），２．６７−２．７７（１Ｈ，ｍ），２．８２−
２．９０（２Ｈ，ｍ），２．９８−３．１４（１Ｈ，
ｍ），３．７８−３．８９（１Ｈ，ｍ），４．３５−
４．４２（１Ｈ，ｍ），４．４２−４．５５（１Ｈ，
ｍ），６．９１−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．０８−
７．２７（８Ｈ，ｍ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １８．２５（４／７Ｐ，
ｓ），１８．９６（３／７Ｐ，ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：５６２（Ｍ+＋１）．
【０１６３】実施例６１：（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（２−メチル−１−（５−オキソヘキサノイルアミ
ノ）プロピル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）
ヘキサン酸 （ａ）４−オキソヘキサン酸（５６．２μｌ）を塩化メ
チレン（１．４ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン
（９８．５μｌ）、ピバリン酸クロリド（５８．０μ
ｌ）を加えアルゴン雰囲気下室温で１５分攪拌した。こ
れを実施例２４の（ｅ）で得られた、粗（Ｓ）−２−
（（１−アミノ−２−メチルプロピル）（ベンジルオキ
シホスフィノイル）オキシ）−６−ベンジルオキシカル
ボニルアミノヘキサン酸ベンジル（１４０．５ｍｇ）の
塩化メチレン（１．４ｍｌ）溶液に加え、さらに室温で
４時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、
有機物を酢酸エチルで抽出し有機層を減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５ｇ、ヘ
キサン：アセトン＝３：１）により精製し（Ｓ）−６−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（（２−メチル
−１−（５−オキソヘキサノイルアミノ）プロピル）
（ベンジルオキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸
ベンジル（１０５．４ｍｇ、６３．１％）を得た。この
化合物はこれ以上の精製は行わず、分子量を確認した後
次の反応に用いた。 ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：７０９（Ｍ+＋１）．
【０１６４】（ｂ）上記（ａ）で得られた（Ｓ）−６−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（（２−メチル
−１−（５−オキソヘキサノイルアミノ）プロピル）
（ベンジルオキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸
ベンジルを原料とし、実施例４２の（ｂ）の方法に準
じ、標記化合物（Ｓ）−６−アミノ−２−（（２−メチ
ル−１−（５−オキソヘキサノイルアミノ）プロピル）
（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸
（１：１のジアステレオマー混合物）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．７６−０．８６（６
Ｈ，ｍ），１．２３−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５１
−１．７７（４Ｈ，ｍ），１．７２（２Ｈ，ｑ），１．
９０−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．０９（３Ｈ，ｓ），
２．１３−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．４９（１Ｈ，
ｔ），２．５０（１Ｈ，ｔ），２．８９（１Ｈ，ｔ），
２．９０（１Ｈ，ｔ），３．７８−３．８７（１Ｈ，
ｍ），４．３５−４．４５（１Ｈ，ｍ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １８．５６（１／２Ｐ，
ｓ），１９．６３（１／２Ｐ，ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５（Ｍ+＋１）．
【０１６５】実施例６２：（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（１−（（３Ｒ）−ヒドロキシブタノイルアミノ）−
２−メチルプロピル）（ヒドロキシホスフィノイル）オ
キシ）ヘキサン酸 実施例４２の（ａ）において、Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにHelv. Chem.
Acta., 155(1988)記載の方法で合成した３Ｒ−ベンジル
オキシブタン酸を用い、実施例４２の方法に準じ、標記
化合物（Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−（（３Ｒ）−
ヒドロキシブタノイルアミノ）−２−メチルプロピル）
（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸
（１：１のジアステレオマー混合物）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．７７−０．８７（６
Ｈ，ｄ），１．１２（３Ｈ，ｄ），１．２５−１．４５
（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．
６２−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．１０（１
Ｈ，ｍ），２．２６−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．９０
（２Ｈ，ｔ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ），４．００−
４．１５（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．４５（１Ｈ，
ｍ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １８．５９（１／２Ｐ，
ｓ），１９．５９（１／２Ｐ，ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９（Ｍ+＋１）．
【０１６６】実施例６３：（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（１−（３−メトキシプロパノイルアミノ）−２−メ
チルプロピル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）
ヘキサン酸 （ａ）３−メトキシプロパン酸（１．１ｇ）を塩化メチ
レン（１１ｍｌ）に溶解させ、塩化チオニル（２．５１
ｇ）を加え、４０℃に加温し２時間攪拌した。反応系を
そのまま減圧濃縮し、粗３−メトキシプロピオニルロリ
ドを得た。この化合物はこれ以上の精製は行わず次の反
応に用いた。 （ｂ）実施例４３の（ａ）において、フェニルアセチル
クロリドの代わりに上記（ａ）で得られた３−メトキシ
プロピオニルクロリドを用い、実施例４３の方法に準
じ、標記化合物（Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−（３
−メトキシプロパノイルアミノ）−２−メチルプロピ
ル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸
（１：１のジアステレオマー混合物）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．７５−０．８６（６
Ｈ，ｍ），１．２５−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．５１
−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．６２−１．７２（２Ｈ，
ｍ），１．９２−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．３６−
２．５２（２Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｔ），３．２
３８（３／２Ｈ，ｓ），３．２４２（３／２Ｈ，ｓ），
３．５６−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．８３，３．８７
（１Ｈ，ｔ），４．３５−４．４５（１Ｈ，ｍ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １８．５７（１／２Ｐ，
ｓ），１９．６１（１／２Ｐ，ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９（Ｍ+＋１）．
【０１６７】実施例６４：（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシンベ
ンゾイルアミノ）プロピル）（ヒドロキシホスフィノイ
ル）オキシ）ヘキサン酸 実施例４３の（ａ）において、フェニルアセチルクロリ
ドの代わりに３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロ
リドを用い、実施例４３の方法に準じ、標記化合物
（Ｓ）−６−アミノ−２−（（２−メチル−１−（３，
４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）プロピル）
（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸
（１：１のジアステレオマー混合物）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．８５−０．９３（６
Ｈ，ｍ），１．１７−１．３６（２Ｈ，ｍ），１．３９
−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．７２（２Ｈ，
ｍ），２．０５−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．７２（１
Ｈ，ｔ），２．７４（１Ｈ，ｔ），３．７０（３Ｈ，
ｓ），３．７９（６Ｈ，ｓ），４．０７（１Ｈ，ｄ
ｔ），４．５１−４．６０（１Ｈ，ｍ），７．０５（２
Ｈ，ｄ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １８．９８（１／２Ｐ，
ｓ），１９．５８（１／２Ｐ，ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７（Ｍ+＋１）．
【０１６８】実施例６５：（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（１−（３−カルボキシプロパノイルアミノ）−２−
メチルプロピル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキ
シ）ヘキサン酸 実施例６１の（ａ）において、４−オキソヘキサン酸の
代わりにコハク酸モノベンジルを用い、実施例６１の方
法に準じ、標記化合物（Ｓ）−６−アミノ−２−（（１
−（３−カルボキシプロパノイルアミノ）−２−メチル
プロピル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキ
サン酸（１：１のジアステレオマー混合物）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．７６−０．８６（６
Ｈ，ｍ），１．２０−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．５１
−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．７０（２Ｈ，
ｍ），１．９３−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．３６（２
Ｈ，ｄ），２．３９−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．８８
（２Ｈ，ｔ），３．７７−３．８８（１Ｈ，ｍ），４．
３３−４．４５（１Ｈ，ｍ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １８．８６（１／２Ｐ，
ｓ），１９．９６（１／２Ｐ，ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３（Ｍ+＋１）．
【０１６９】実施例６６：（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（２−メチル−１−（ピリジン−２−カルボニルアミ
ノ）プロピル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）
ヘキサン酸 実施例６１の（ａ）において、５−オキソヘキサン酸の
代わりにピコリン酸を用い、実施例６１の方法に準じ、
標記化合物（Ｓ）−６−アミノ−２−（（２−メチル−
１−（ピリジン−２−カルボニルアミノ）プロピル）
（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸
（４：５のジアステレオ混合物）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．８６−０．９４（６
Ｈ，ｍ），１．１０−１．６５（６Ｈ，ｍ），２．０６
−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．７１（８／９Ｈ，ｔ），
２．７６（１０／９Ｈ，ｔ），４．０５（１Ｈ，ｄ
ｔ），４．３４−４．４２（１Ｈ，ｂｒｍ），７．５１
（１Ｈ，ｂｒｍ），７．８７−７．９５（２Ｈ，ｂｒ
ｍ），８．４９−８．５１（１Ｈ，ｂｒｓ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １８．２０（５／９Ｐ，
ｓ），１８．９４（４／９Ｐ，ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８（Ｍ+＋１）．
【０１７０】実施例６７：（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（２−メチル−１−（モルホリン−４−カルボニルア
ミノ）プロピル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキ
シ）ヘキサン酸 実施例４３の（ａ）において、フェニルアセチルクロリ
ドの代わりに４−モルホリンカルボニルクロリドを用
い、実施例４３の方法に準じ、標記化合物（Ｓ）−６−
アミノ−２−（（２−メチル−１−（モルホリン−４−
カルボニルアミノ）プロピル）（ヒドロキシホスフィノ
イル）オキシ）ヘキサン酸（３：４のジアステレオ混合
物）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．７３−０．８５（６
Ｈ，ｍ），１．２４−１．４６（２Ｈ，ｍ），１．４９
−１．７１（４Ｈ，ｍ），１．８４−２．０９（１Ｈ，
ｍ），２．８９（２Ｈ，ｄｔ），３．２５−３．３９
（４Ｈ，ｍ），３．５９−３．６５（４Ｈ，ｍ），３．
７６（１Ｈ，ｄｔ），４．３３−４．４３（１Ｈ，
ｍ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １９．８５（４／７Ｐ，
ｓ），２０．７６（３／７Ｐ，ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６（Ｍ+＋１）．
【０１７１】実施例６８：４−（（２−メチル−１−
（３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピル）（ヒド
ロキシホスフィノイル）オキシ）ピペリジン−４−カル
ボン酸 （ａ）Tetrahedron, 7925(1999)記載の４−シアノ−１
−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン（３
０４ｍｇ）を５０％硫酸（３ｍｌ）に溶解させ、１９時
間還流した。反応混合物を水で希釈した後、室町化学工
業製MuromacAG50WX8（２０ｃｃ、ＮＨ4水で溶離）で粗
精製し、粗４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸
を得た。この粗４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボ
ン酸は分子量を確認した後、それ以上の精製をすること
なく次の反応に用いた。 ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：１４６（Ｍ+＋１）．
【０１７２】（ｂ）上記（ａ）で得られた粗４−ヒドロ
キシピペリジン−４−カルボン酸を１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液（１．４ｍｌ）とテトラヒドロフラン（２ｍ
ｌ）の混合溶媒に溶解させた後、クロロギ酸ベンジル
（０．１ｍｌ）を加えた。室温で２時間３０分攪拌した
後、反応混合物を塩酸酸性とし、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去し、粗１−ベンジルオキシカル
ボニル−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸を
得た。この粗１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒド
ロキシピペリジン−４−カルボン酸は分子量を確認した
後、それ以上の精製をすることなく次の反応に用いた。 ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：２８０（Ｍ+＋１）．
【０１７３】（ｃ）上記（ｂ）で得られた粗１−ベンジ
ルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン−４−
カルボン酸のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３ｍ
ｌ）に炭酸カリウム（１２１ｍｇ）、ベンジルブロミド
（０．１ｍｌ）を加え、室温で１３時間攪拌した。有機
物を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ、ヘキサン−酢
酸エチル＝２：１〜１：１）で精製し、１−ベンジルオ
キシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン−４−カル
ボン酸ベンジル（１１０ｍｇ、１９％（３工程））を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １．５−１．７（２
Ｈ，ｍ），１．９−２．１（２Ｈ，ｍ），３．１−３．
３（２Ｈ，ｍ），３．９−４．２（２Ｈ，ｍ），５．１
３（２Ｈ，ｂｒｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），７．３−
７．４（１０Ｈ，ｍ）． ＴＳＰ（ｍ／ｚ）：（Ｍ+＋１）．
【０１７４】（ｄ）実施例２の（ｂ）における（Ｓ）−
６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ
ヘキサン酸ベンジルの代わりに上記（ｃ）で得られた１
−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジ
ン−４−カルボン酸ベンジルを用い、実施例２の方法に
準じ標記化合物４−（（２−メチル−１−（３−フェニ
ルプロピオニルアミノ）プロピル）（ヒドロキシホスフ
ィノイル）オキシ）ピペリジン−４−カルボン酸を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．６５（３Ｈ，ｄ），
０．６６（３Ｈ，ｄ），１．９−２．１３（３Ｈ，
ｍ），２．１５−２．３（２Ｈ，ｍ），２．５−２．７
５（２Ｈ，ｍ），２．８−３．０（２Ｈ，ｍ），３．７
６（１Ｈ，ｄｄ），７．１８（１Ｈ，ｔ），７．２３−
７．３５（４Ｈ，ｍ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３（Ｍ+＋１）．
【０１７５】実施例６９：１−アミジノ−４−（（２−
メチル−１−（３−フェニルプロピオニルアミノ）プロ
ピル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ピペリジ
ン−４−カルボン酸 （ａ）実施例６８の（ａ）で得られた４−ヒドロキシペ
リジン−４−カルボン酸（２７９ｍｇ）とトリエチルア
ミン（０．６ｍｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍｌ）と
水（６ｍｌ）の混合溶媒に溶解させ、Tetrahedron Let
t., 3389(1993)記載の１−（Ｎ1，Ｎ2−ビスベンジルオ
キシカルボニルアミジノ）ピラゾール（７２８ｍｇ）を
加え、室温で１７．５時間攪拌した。反応混合物に飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで洗
った。塩酸酸性とし、有機物を酢酸エチルで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去する事により、１−（Ｎ1，Ｎ2−
ビスベンジルオキシカルボニルアミジノ）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−カルボン酸（４０４ｍｇ、４６
％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １．６５（２Ｈ，
ｄ），２．１４（２Ｈ，ｄｄ），３．４１（２Ｈ，ｄ
ｄ），４．００（２Ｈ，ｄ），５．１３（４Ｈ，ｓ），
７．２−７．４（１０Ｈ，ｍ），７．８−８．３（１
Ｈ，ｂｒｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：４５６（Ｍ+＋１）．
【０１７６】（ｂ）上記（ａ）で得られた１−（Ｎ1，
Ｎ2−ビスベンジルオキシカルボニルアミジノ）−４−
ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸（７２ｍｇ）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）溶液に炭
酸カリウム（２７ｍｇ）、ベンジルブロミド（２０μ
ｌ）を加えた。室温で１４時間攪拌した後、反応混合物
を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗った。無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（１５ｇ、ヘキサン
−酢酸エチル＝１：１）で精製し、１−（Ｎ1，Ｎ2−ビ
スベンジルオキシカルボニルアミジノ）−４−ヒドロキ
シピペリジン−４−カルボン酸ベンジル（６４ｍｇ、７
４％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １．６８（２Ｈ，
ｓ），１．８８（２Ｈ，ｄｄ），３．２０（２Ｈ，ｄ
ｄ），３．７−３．９（２Ｈ，ｍ），４．９−５．１
（２Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），７．３−７．５
（１５Ｈ，ｍ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：５４６（Ｍ+＋１）．
【０１７７】（ｃ）実施例２の（ｂ）における（Ｓ）−
６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ
ヘキサン酸ベンジルの代わりに上記（ｃ）で得られた１
−（Ｎ1，Ｎ2−ビスベンジルオキシカルボニルアミジ
ノ）−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸ベン
ジルを用い、実施例２の方法に準じ標記化合物１−アミ
ジノ−４−（（２−メチル−１−（３−フェニルプロピ
オニルアミノ）プロピル）（ヒドロキシホスフィノイ
ル）オキシ）ピペリジン−４−カルボン酸を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ０．８５−１．０（６
Ｈ，ｍ），１．９２−２．３（５Ｈ，ｍ），３．４−
３．８（８Ｈ，ｍ），３．９−４．０（１Ｈ，ｍ），
７．１−７．３（５Ｈ，ｍ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５（Ｍ+＋１）．
【０１７８】実施例７０：１−（２−アミノエチル）−
４−（（２−メチル−１−（３−フェニルプロピオニル
アミノ）プロピル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキ
シ）ピペリジン−４−カルボン酸 （ａ）実施例６８の（ａ）で得られた４−ヒドロキシピ
ペリジン−４−カルボン酸（１１８ｍｇ）を１Ｎ塩酸エ
タノール（５ｍｌ）溶液に溶解させ、室温で１７時間、
環流下６時間攪拌した。反応溶液を濃縮する事により粗
４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸エチルを得
た。この粗４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸
エチルは精製することなく次の反応に用いた。
【０１７９】（ｂ）上記（ａ）で得られた粗４−ヒドロ
キシピペリジン−４−カルボン酸エチルのＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（３ｍｌ）溶液にアミノエタノールよ
り定法で得られるｐ−トルエンスルホン酸（２−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ）エチル（３１１ｍｇ）と炭
酸カリウム（２４５ｍｇ）を加え、室温で１４時間、５
０℃で時間攪拌した。有機物を酢酸エチルで抽出し、飽
和食塩水で洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー、続いてセファデックス製ＬＨ−２０
で精製し、１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
エチル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸
エチル（１１８ｍｇ、４２％（２工程））を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １．２９（３Ｈ，
ｔ），１．６１（２Ｈ，ｄ），２．０５（２Ｈ，ｄ
ｄ），２．３９（２Ｈ，ｄｄ），２．５０（２Ｈ，
ｔ），２．６９（２Ｈ，ｄ），３．３１（２Ｈ，ｄ），
４．２２（２Ｈ，ｑ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．４
４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３−７．４（５Ｈ，ｍ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１（Ｍ+＋１）．
【０１８０】（ｃ）上記（ｂ）で得られた１−（２−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノエチル）−４−ヒドロキ
シピペリジン−４−カルボン酸エチル（１１８ｍｇ）を
テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）に溶解させ、１Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液（０．３５ｍｌ）を加えた。室温
で４時間攪拌した後、反応混合物をダイアイオン製ＨＰ
−２０（８０ｃｃ、メタノール−水＝１：１）で精製
し、１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエチ
ル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸のナ
トリウム塩（９１ｍｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １．５２（２Ｈ，ｄ），
１．９４（２Ｈ，ｄｄ），２．３８（２Ｈ，ｄｄ），
２．５３（２Ｈ，ｔ），２．７８（２Ｈ，ｄ），３．２
３（２Ｈ，ｄ），５．０１（２Ｈ，ｓ），７．２−７．
４（５Ｈ，ｍ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：３２３（Ｍ+＋１）．
【０１８１】（ｄ）上記（ｃ）で得られた１−（２−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノエチル）−４−ヒドロキ
シピペリジン−４−カルボン酸のナトリウム塩（９１ｍ
ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）溶
液に炭酸ナトリウム（２７ｍｇ）、ベンジルブロミド
（３５μｍ）を加え、室温で２５時間攪拌した。有機物
を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗った。無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（８ｇ、塩化メチレ
ン−メタノール＝１０：１）、続いてセファデックス製
ＬＨ−２０（８０ｃｃ、塩化メチレン−メタノール＝
１：１）で精製し、１−（２−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノエチル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−カ
ルボン酸ベンジル（６６ｍｇ、６１％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １．６２（２Ｈ，
ｄ），２．０７（２Ｈ，ｄｄ），２．３８（２Ｈ，d
ｄ），２．４８（２Ｈ，ｔ），２．６８（２Ｈ，ｄ），
３．２９（２Ｈ，ｔ），５．０９（２Ｈ，ｓ），５．２
０（２Ｈ，ｓ），５．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２−
７．４（１０Ｈ，ｍ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３（Ｍ+＋１）．
【０１８２】（ｅ） Synthesis 370(1988)記載の１−ア
ミノ−２−メチルプロピルホスホン酸（２．７ｇ）を水
（２７ｍｌ）に溶解させ５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（１０．５ｍｌ）、３−フェニルプロパノイルクロリド
（２．６ｍｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応
混合物をジエチルエーテルで洗った後、塩酸酸性とし
た。有機物を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄す
る事により２−メチル−１−（３−フェニルプロパノイ
ルアミノ）プロピルホスホン酸（５５４ｍｇ、１１％）
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ０．８２（３Ｈ，
ｄ），０．８４（３Ｈ，ｄ），２．０−２．２（１Ｈ，
ｍ），２．５−２．７（２Ｈ，ｍ），２．９−３．０
（２Ｈ，ｍ），４．１−４．２（１Ｈ，ｍ），６．７０
（１Ｈ，ｄ），７．１−７．３（５Ｈ，ｍ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６（Ｍ+＋１）．
【０１８３】（ｆ）上記（ｄ）で得られた１−（２−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノエチル）−４−ヒドロキ
シピペリジン−４−カルボン酸ベンジル（１０９ｍｇ）
の塩化メチレン（０．４ｍｌ）溶液に上記（ｅ）で得た
２−メチル−１−（３−フェニルプロパノイルアミノ）
プロピルホスホン酸（９６ｍｇ）とＮ−（ジメチルアミ
ノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（８
６ｍｇ）を加え、室温で２５．５時間攪拌した。反応混
合物をセファデックス製ＬＨ２０（３００ｃｃ、塩化メ
チレン−メタノール＝１：１）で精製し、１−（２−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノエチル）−４−（（２−
メチル−１−（３−フェニルプロパノイルアミノ）プロ
ピル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ピペリジ
ン−４−カルボン酸ベンジル（５６ｍｇ、２６％）を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ０．７９（６Ｈ，
ｄ），２．０−２．５（５Ｈ，ｍ），２．８−３．５
（１２Ｈ，ｍ），３．９−４．１（１Ｈ，ｍ），５．０
５（２Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），７．１−７．
３（１５Ｈ，ｍ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：６８０（Ｍ+＋１）．
【０１８４】（ｇ）上記（ｆ）で得られた１−（２−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノエチル）−４−（（２−
メチル−１−（３−フェニルプロパノイルアミノ）プロ
ピル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ピペリジ
ン−４−カルボン酸ベンジル（５６ｍｇ）をジオキサン
（１．５ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）の混合溶媒に溶解さ
せ、水酸化パラジウム（１３ｍｇ）を加えた。水素雰囲
気下、室温で３時間攪拌した。反応混合物をセライトで
濾過した後、溶媒を留去した。残渣をダイアイオン製Ｈ
Ｐ−２０（４０ｃｃ、メタノール−水＝（１：１）〜ア
セトン−水（１：４））で精製する事により、標記化合
物１−（２−アミノエチル）−４−（（２−メチル−１
−（３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピル）（ヒ
ドロキシホスフィノイル）オキシ）ピペリジン−４−カ
ルボン酸（３２ｍｇ、８４％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．６１（６Ｈ，ｄ），
１．８−２．１５（３Ｈ，ｍ），２．１５−２．４（２
Ｈ，ｍ），２．５−２．７（２Ｈ，ｍ），２．７５−
２．９５（２Ｈ，ｍ），３．２−３．５（８Ｈ，ｍ），
３．７０（１Ｈ，ｄｄ），７．１−７．３（５Ｈ，
ｍ），31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １８．７（１Ｐ，ｓ）． ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：４５６（Ｍ+＋１）．
【０１８５】実施例７１：（Ｒ）−６−アミノ−２−
（（２−メチル−（１Ｒ）−（３−フェニルプロパノイ
ルアミノ）プロピル）（ヒドロキシホスフィノイル）オ
キシ）ヘキサン酸 実施例２の（ａ）におけるアミノ−２−メチルホスフィ
ン酸の代わりに（１Ｒ）−アミノ−２−メチルホスフィ
ン酸を用い、実施例２の（ｂ）における（Ｓ）−６−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシヘキサ
ン酸ベンジルの代わりに（Ｒ）−６−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸ベンジルを
用い、実施例２の方法に準じ標記化合物（Ｒ）−６−ア
ミノ−２−（（２−メチル−（１Ｒ）−（３−フェニル
プロパノイルアミノ）プロピル）（ヒドロキシホスフィ
ノイル）オキシ）ヘキサン酸を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．６０（６Ｈ，ｄ），
１．２−１．５（２Ｈ，ｍ），１．５−１．８（４Ｈ，
ｍ），１．８−２．０（１Ｈ，ｍ），２．５−２．７
（２Ｈ，ｍ），２．８−３．０（４Ｈ，ｍ），３．７９
（１Ｈ，ｄｄ），４．４１（１Ｈ，ｄｔ），７．１−
７．４（５Ｈ，ｍ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １８．６（１Ｐ，ｓ）． ＦＡＢＭＳ（ｍ／Ｚ）：４１５（Ｍ+＋１）．
【０１８６】実施例７２：７−アミノ−２−（（２−メ
チル−１−（３−フェニルプロパノイルアミノ）プロピ
ル）ヒドロキシホスフィノイル）メチルヘプタン酸 実施例２２の（ａ）における４−アミノ−１−ブタノー
ルの代わりに５−アミノ−ペンタノールを用い、実施例
２２の方法に準じ標記化合物７−アミノ−２−（（２−
メチル−１−（３−フェニルプロパノイルアミノ）プロ
ピル）ヒドロキシホスフィノイル）メチルヘプタン酸
（１：３のジアステレオマー混合物）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．６−０．７（６Ｈ，
ｍ），１．１−１．７（１０Ｈ，ｍ），１．９−２．１
（１Ｈ，ｍ），２．４−２．５（１Ｈ，ｍ），２．５−
２．７（２Ｈ，ｍ），２．７−２．９（４Ｈ，ｍ），
３．６−３．７（１Ｈ，ｍ），７．１−７．３（５Ｈ，
ｍ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ３８．３（１／４Ｐ，
ｓ），３７．９（３／４Ｐ，ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７（Ｍ+＋１）．
【０１８７】実施例７３：（Ｓ）−６−アミノ−２−
（（２−メチル−１−（３−フェニルプロパノイルアミ
ノ）プロピル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）
ヘキサン酸 実施例７０の（ｆ）における１−（２−ベンジルオキシ
カルボニルアミノエチル）−４−ヒドロキシピペリジン
−４−カルボン酸ベンジルの代わりに（Ｓ）−６−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシヘキサン
酸ベンジルを用い、実施例７０の方法に準じ標記化合物
（Ｓ）−６−アミノ−２−（（２−メチル−１−（３−
フェニルプロパノイルアミノ）プロピル）（ヒドロキシ
ホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸を得た。得られた
化合物のスペクトルデータは実施例２と同様の値を示し
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ０．５６（１．５Ｈ，
ｄ），０．５９（３Ｈ，ｍ），０．６６（１．５Ｈ，
ｄ），１．２−１．５（２Ｈ，ｍ），１．６−１．８
（４Ｈ，ｍ），１．８−２．０（１Ｈ，ｍ），２．５−
２．７（２Ｈ，ｍ），２．８−３．０（４Ｈ，ｍ），
３．７−３．９（１Ｈ，ｍ），４．３−４．５（１Ｈ，
ｍ），７．１−７．３（５Ｈ，ｍ）．31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ １８．７（０．５Ｐ，
ｓ），１９．７（０．５Ｐ，ｓ）． ＴＳＰＭＳ（ｍ／ｚ）：４１５（Ｍ+＋１）． 実施例１〜７３の標記化合物を化学構造式で示すと下記
の通りである。
【０１８８】
【化１６】
【０１８９】
【化１７】
【０１９０】
【化１８】
【０１９１】
【化１９】
【０１９２】
【化２０】
【０１９３】
【化２１】
【０１９４】
【化２２】
【０１９５】薬理試験例：カルボキシペプチダーゼＢ阻
害作用 本発明による化合物についてカルボキシペプチダーゼＢ
阻害作用の測定をThromb. Haemost. 371(1998)に記載の
方法に準じて下記のように行った。 （ａ）ヒト血漿からのカルボキシペプチダーゼＢ前駆体
（ｐｒｏ-ＣＰＢ）の部分精製 クエン酸採血したヒト血漿中に８０ｍＭの塩化バリウム
を加え、４℃で３０分間処理した。１０，０００ｒｐｍ
で２０分間の遠心した上清を０．１５Ｍ塩化ナトリウム
含有２０ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）で透析し
た。さらに、３０％〜８０％の硫安画分のタンパクをＱ
−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅカラムを用いたクロマトグラフィ
ー（溶出は５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）
で０．５Ｍまでの塩化ナトリウムのグラジエントで行っ
た。）により部分精製した。
【０１９６】（ｂ）ｐｒｏ-ＣＰＢの活性化 ｐｒｏ-ＣＰＢ２０μｌにトロンボモジュリン液（トロ
ンボモジュリン：ウサギ肺由来American Diagnostia in
c社製、製品番号＃２３７を緩衝液Ａ：０．１％Ｌｕｂ
ｒｏｌ，０．１％ＢＳＡ、０．１５Ｍ塩化ナトリウム含
有５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）に３００
ｎｇ／ｍｌの濃度で溶解した。）２０μｌを加え２５℃
で３分間処理した後、トロンビン（トロンビン：ヒト血
漿由来Ｓｉｇｍａ社製、製品番号Ｔ８８８５を緩衝液
Ｂ：０．１％ＢＳＡ、０．１５ＭＮａＣｌ、１０ｍＭ塩
化カルシウム含有５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ
７．４）に３ｕ／ｍｌの濃度で溶解した。）２０μｌを
加え更に２５℃で３０分間処理することにより活性化し
た（＊１）。
【０１９７】（ｃ）ＣＰＢ阻害活性測定法 マイクロプレートを用い、検体４μｌに緩衝液Ｃ（０．
１Ｍトリス-塩酸緩衝液（ｐＨ７．６））４１μｌ基質
溶液（Ｈｉｐ−Ａｒｇ：Ｓｉｇｍａ社製Ｈ２５０８を緩
衝液Ｃに４ｍＭの濃度になるように溶解した。）２５μ
ｌの混合液に活性化したＣＰＢ液（＊１）１０μｌを加
えて良く混ぜ２５℃、６０分間反応させた。次に、１
２．５％Ｔｗｅｅｎ含有０．２ＭＰＩＰＥＳ緩衝液（ｐ
Ｈ７．５）を１００μｌを加え、反応を停止する。５分
後に発色液（１％塩化シアヌル含有２−メトキシエタノ
ール）１００μｌを加え室温に１５分間放置させた後、
４０５ｎｍでの吸光度をマイクロプレートリーダー（Bi
o Rad Model３５５０）で測定した。Ａを被験物質無添
加の吸光度、Ｂを被験物質（５００ｎＭ）添加時の吸光
度、それぞれに対する非活性化酵素での吸光度をＡ’、
Ｂ’とし、カルボキシペプチダーゼＢの阻害活性を、以
下の式より阻害率として算出した。 阻害率（％）＝［１−｛（Ｂ−Ｂ’）／（Ａ−Ａ’）｝］×１００ 本発明の化合物について上記試験を行った測定結果をも
とに、上記式により算出したカルボキシペプチダーゼＢ
阻害率の結果を表１に示す。
【０１９８】
【表１】
【０１９９】単回投与毒性試験例 本発明による実施例１９の化合物を生理食塩水に溶解さ
せ、５週齢のＩＣＲ系雄性マウス６匹に静脈内投与し
た。実施例１９の化合物の投与量１ｇ／ｋｇでは全例死
亡はなくまた重篤な毒性は見られなかった。
【０２００】製剤例１ 本発明による実施例１９の化合物（２５ｇ）を注射用水
（４５０ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１．６
ｇ）を加えて注射用水にて（５００ｍｌ）とした。無菌
濾過用フィルター処理したろ液をバイアル瓶に１．０ｍ
ｌずつ注入した。これを定法により凍結乾燥して、実施
例１９の化合物（５０ｍｇ）を含有する凍結乾燥バイア
ル製剤を得た。得られた製剤は生理食塩水に溶解して静
脈内投与、または当該溶解液を生理食塩水（１００ｍ
ｌ）などに配合して点滴静脈内投与することができる。
【０２０１】製剤例２ 本発明による実施例１９の化合物（５ｇ）を注射用水
（４５０ｍｌ）に溶解し、リン酸水素二ナトリウム
（２．６ｇ）を加えて注射用水にて（５００ｍｌ）とし
た。無菌濾過用フィルター処理したろ液をバイアル瓶に
１．０ｍｌずつ注入した。これを定法により凍結乾燥し
て、実施例１９の化合物（１０ｍｇ）を含有する凍結乾
燥バイアル製剤を得た。得られた製剤は生理食塩水に溶
解して静脈内投与、または当該溶解液を生理食塩水（１
００ｍｌ）などに配合して点滴静脈内投与することがで
きる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 兼本 憲一 日本国神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 佐藤 愛理子 日本国神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 山本 健博 日本国神奈川県川崎市幸区堀川町580 ソリッドスクエアビル 明治製菓株式会 社内 (72)発明者 鈴木 幸吉 日本国神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治製菓株式会社薬品総合研究所内 (56)参考文献 特表2002−509934（ＪＰ，Ａ) 特表2002−543179（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07F 9/30 C07F 9/40 A61K 31/662 A61P 7/02 A61P 43/00 111 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ1は、ハロゲン化アルキル基を除く置換アル
    キル基、ベンジルオキシ基を除く置換アルコキシ基、置
    換アミノ基、または置換炭素環基を表し、 Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して同一または異なっ
    て、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アルコキ
    シ基、置換アルコキシ基、アミノ基、置換アミノ基、炭
    素環基、または置換炭素環基を表すか、あるいはそれら
    が結合している炭素原子と一緒になって５〜７員炭素環
    を形成していてもよく、 Ｘは−ＣＨ2−、または−Ｏ−を表し、 Ａは、下記の基（ＩＩ） 【化２】 ［基中、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して同一または
    異なって、水素原子、アルキル基、アシル基、アルコキ
    シカルボニル基、カルバモイル基、置換カルバモイル
    基、またはアミジノ基を表し、 Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して同一または異なっ
    て、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、フェニル基、ア
    ルキル基、アルコキシ基、アシル基、カルボキシル基、
    アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換カルバ
    モイル基、アミノ基、置換アミノ基、ニトロ基、−ＳＲ
    11基（Ｒ11は、アルキル基、フェニル基、または置換フ
    ェニル基を表す）、−ＳＯＲ12基（Ｒ12は、アルキル
    基、フェニル基、置換フェニル基、アルコキシ基、アリ
    ールオキシ基、アミノ基、またはアルキル置換アミノ基
    を表す）または−ＳＯ2Ｒ13基（Ｒ13はアルキル基、フ
    ェニル基、置換フェニル基、アルコキシ基、アリールオ
    キシ基、アミノ基、またはアルキル置換アミノ基を表
    す）を表し、 ｍは、４または５の整数を表し、 −（Ｃ）m−は、飽和の炭素鎖を表す］ を表し、 Ｅは、水素原子を表す］ で表される化合物若しくは薬理学上許容されるその塩、
    又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。
  2. 【請求項２】 Ｒ1がハロゲン化アルキル基を除く置換
    アルキル基、ベンジルオキシ基を除く置換アルコキシ
    基、置換アミノ基、または置換フェニル基であり、Ｒ2
    およびＲ3が、それぞれ独立して同一または異なって、
    水素原子、アルキル基、置換アルキル基、またはフェニ
    ル基であるか、あるいはそれらが結合している炭素原子
    と一緒になって５〜７員炭素環を形成しており、 Ｘが−ＣＨ2−、または−Ｏ−であり、 Ａが基（ＩＩ）、［ただし Ｒ7およびＲ8が、それぞれ独立して同一または異なっ
    て、水素原子、カルバモイル基、またはアミジノ基であ
    り、 Ｒ9およびＲ10が、それぞれ独立して同一または異なっ
    て、水素原子またはアルキル基であり、 ｍが４または５の整数であり、 −（Ｃ）m−が飽和の炭素鎖である］であり、 Ｅが水素原子である請求項１に記載の化合物若しくは薬
    理学上許容されるその塩、又はそれらの水和物若しくは
    それらの溶媒和物。
  3. 【請求項３】 アルキル基の置換基が、水酸基、フェニ
    ル基、置換フェニル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、
    アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、
    フェノキシカルボニル基、カルバモイル基、アルキル置
    換カルバモイル基、アミノ基、置換アミノ基、ニトロ
    基、−ＳＲ4基（Ｒ4は、アルキル基、フェニル基、Ｃ
    1-4アルキル置換フェニル基、またはＣ1-4アルコキシ置
    換フェニル基を表す）、−ＳＯＲ5基（Ｒ5は、アルキル
    基、フェニル基、Ｃ1-4アルキル置換フェニル基また
    は、Ｃ1-4アルコキシ置換フェニル基、アルコキシ基、
    アミノ基、またはアルキルアミノ基を表す）または−Ｓ
    Ｏ2Ｒ6（Ｒ6はアルキル基、フェニル基、Ｃ1-4アルキル
    置換フェニル基、Ｃ1-4アルコキシ置換フェニル基、ア
    ルコキシ基、アミノ基、またはアルキルアミノ基を表
    す）からなる群から選択される基であり、 アルコキシ基の置換基が、水酸基、フェニル基、置換フ
    ェニル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシル基、カ
    ルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカ
    ルボニル基、カルバモイル基、アルキル置換カルバモイ
    ル基、アミノ基、置換アミノ基、−ＳＲ21基（Ｒ21は、
    アルキル基、フェニル基、Ｃ1-4アルキル置換フェニル
    基、またはＣ1-4アルコキシ置換フェニル基を表す）、
    −ＳＯＲ22基（Ｒ22は、アルキル基、フェニル基、Ｃ
    1-4アルキル置換フェニル基、Ｃ1-4アルコキシ置換フェ
    ニル基、アルコキシ基、アミノ基、またはアルキルアミ
    ノ基を表す）または−ＳＯ2Ｒ23基（Ｒ23はアルキル
    基、フェニル基、Ｃ1-4アルキル置換フェニル基、Ｃ1-4
    アルコキシ置換フェニル基、アルコキシ基、アミノ基、
    またはアルキルアミノ基を表す）からなる群から選択さ
    れる基であり、 アミノ基の置換基が、アルキル基、アリル基、アシル
    基、アシルアルキル基、アルコキシカルボニル基、アル
    コキシカルボニルアルキル基、アルキルスルホニル基、
    またはアリールスルホニル基からなる群から選択される
    基であり、 置換炭素環の置換基が、アルキル基、アルコキシ基、ま
    たはオキソ基からなる群から選択される基である、請求
    項１に記載の化合物若しくは薬理学上許容されるその
    塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1がフェニルアルキル基であり、 Ｒ2およびＲ3が、それぞれ独立して同一または異なっ
    て、水素原子、またはアルキル基であり、 Ｘが−Ｏ−または−ＣＨ2−であり、 Ａが基（ＩＩ） 〔ただし、Ｒ7およびＲ8が、それぞれ独立して同一また
    は異なって、水素原子、カルバモイル基、またはアミジ
    ノ基であり、 Ｒ9およびＲ10が、それぞれ独立して同一または異なっ
    て、水素原子またはアルキル基であり、 ｍが４または５の整数であり、 −（Ｃ）m−が飽和の炭素鎖である〕であり、 Ｅが水素原子である、請求項１に記載の化合物若しくは
    薬理学上許容されるその塩、又はそれらの水和物若しく
    はそれらの溶媒和物。
  5. 【請求項５】 Ｒ7およびＲ8が、共に水素原子であり、 Ｒ9およびＲ10が、共に水素原子であり、 ｍが４または５の整数である、請求項１に記載の化合物
    若しくは薬理学上許容されるその塩、又はそれらの水和
    物若しくはそれらの溶媒和物。
  6. 【請求項６】（Ｓ）−６−アミノ−２−（（２−メチル
    −１−（３−フェニルプロパノイルアミノ）プロピル）
    （ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（２−エチル−１−（３−
    フェニルプロパノイルアミノ）ブチル）（ヒドロキシホ
    スフィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−（３−フェニルプロ
    パノイルアミノ）エチル）（ヒドロキシホスフィノイ
    ル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（（３−フェニルプロパノ
    イルアミノ）メチル）（ヒドロキシホスフィノイル）オ
    キシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（シクロプロピル（３−フ
    ェニルプロパノイルアミノ）メチル）（ヒドロキシホス
    フィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−（３−フェニルプロ
    パノイルアミノ）ブチル）（ヒドロキシホスフィノイ
    ル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−シクロヘキシル−１
    −（３−フェニルプロパノイルアミノ）メチル）（ヒド
    ロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−シクロブチル−１−
    （３−フェニルプロパノイルアミノ）メチル）（ヒドロ
    キシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（３−メチル−１−（３−
    フェニルプロパノイルアミノ）ブチル）（ヒドロキシホ
    スフィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−（３−フェニルプロ
    パノイルアミノ）シクロヘキシル）（ヒドロキシホスフ
    ィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−（３−フェニルプロ
    パノイルアミノ）プロピル）（ヒドロキシホスフィノイ
    ル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（２−メチル−（１Ｒ）−
    （３−フェニルプロパノイルアミノ）プロピル）（ヒド
    ロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−（３−フェニルプロ
    パノイルアミノ）シクロペンチル）（ヒドロキシホスフ
    ィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（２−メチル−（１Ｓ）−
    （３−フェニルプロパノイルアミノ）プロピル）（ヒド
    ロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 ６−アミノ−２−（（２−メチル−１−（３−フェニル
    プロパノイルアミノ）プロピル）ヒドロキシホスフィノ
    イル）メチルヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（３、３−ジメチル−１−
    （３−フェニルプロパノイルアミノ）ブチル）（ヒドロ
    キシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（２−メチル−１−（４−フ
    ェニルブタノイルアミノ）プロピル）（ヒドロキシホス
    フィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（４，４，４−トリフルオ
    ロ−１−（３−フェニルプロパノイルアミノ）ブチル）
    （ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−７−アミノ−２−（（１−（３−フェニルプロ
    パノイルアミノ）シクロペンチル）（ヒドロキシホスフ
    ィノイル）オキシ）ヘプタン酸、 （Ｒ）−７−アミノ−２−（（１−（３−フェニルプロ
    パノイルアミノ）シクロペンチル）（ヒドロキシホスフ
    ィノイル）オキシ）ヘプタン酸、 （Ｓ）−７−アミノ−２−（（２−メチル−（１Ｒ）−
    （３−フェニルプロパノイルアミノ）プロピル）（ヒド
    ロキシホスフィノイル）オキシ）ヘプタン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−フェニル−１−（３
    −フェニルプロパノイルアミノ）メチル）（ヒドロキシ
    ホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（２−ヒドロキシ−１−
    （３−フェニルプロパノイルアミノ）エチル）（ヒドロ
    キシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−シクロヘプチル−１
    −（３−フェニルプロパノイルアミノ）メチル）（ヒド
    ロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（４−アミノ−１−（３−
    フェニルプロパノイルアミノ）ブチル）（ヒドロキシホ
    スフィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−（４−メチルシクロ
    ヘキシル）−１−（３−フェニルプロパノイルアミノ）
    メチル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサ
    ン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（（１Ｒ）−（（２Ｓ）−
    アミノ−３−フェニルプロパノイルアミノ）−２−メチ
    ルプロピル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘ
    キサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（２−メチル−（１Ｒ）−
    フェニルアセチルアミノプロピル）（ヒドロキシホスフ
    ィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−（（２Ｒ）−アミノ
    −３−フェニルプロパノイルアミノ）−２−メチルプロ
    ピル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン
    酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−（３−（２−メトキ
    シフェニル）プロパノイルアミノ）−２−メチルプロピ
    ル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン
    酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−（４−メトキシフェ
    ニル）アセチルアミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロ
    キシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−（２−アミノ−２−
    フェニルアセチルアミノ）−２−メチルプロピル）（ヒ
    ドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（２−メチル−１−（（ピ
    リジン−２−イル）アセチルアミノ）プロピル）（ヒド
    ロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−（４−メトキシベン
    ゾイルアミノ）−２−メチルプロピル）（ヒドロキシホ
    スフィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（（１Ｒ）−（４−メトキ
    シベンゾイルアミノ）−２−メチルプロピル）（ヒドロ
    キシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−（３−（４−アミノ
    フェニル）プロパノイルアミノ）−２−メチルプロピ
    ル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン
    酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−（３−（３−アミノ
    フェニル）プロパノイルアミノ）−２−メチルプロピ
    ル）（ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン
    酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（２−メチル−１−（３−
    フェニル−（２Ｓ）−（３−フェニルプロパノイルアミ
    ノ）プロパノイルアミノ）プロピル）（ヒドロキシホス
    フィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（２−メチル−１−（５−
    オキソヘキサノイルアミノ）プロピル）（ヒドロキシホ
    スフィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−（（３Ｒ）−ヒドロ
    キシブタノイルアミノ）−２−メチルプロピル）（ヒド
    ロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−（３−メトキシプロ
    パノイルアミノ）−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ
    ホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（２−メチル−１−（３，
    ４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）プロピル）
    （ヒドロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｓ）−６−アミノ−２−（（１−（３−カルボキシプ
    ロパノイルアミノ）−２−メチルプロピル）（ヒドロキ
    シホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸、 （Ｒ）−６−アミノ−２−（（２−メチル−（１Ｒ）−
    （３−フェニルプロパノイルアミノ）プロピル）（ヒド
    ロキシホスフィノイル）オキシ）ヘキサン酸、及び ７−アミノ−２−（（２−メチル−１−（３−フェニル
    プロパノイルアミノ）プロピル）ヒドロキシホスフィノ
    イル）メチルヘプタン酸である、請求項１に記載の化合
    物または薬理学上許容されるその塩並びにその溶媒和
    物。
  7. 【請求項７】 請求項１ないし６のいずれか１項に記載
    の化合物及び薬理学上許容されるその塩、並びにそれら
    の水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる
    物質を含む医薬。
  8. 【請求項８】 請求項１ないし６のいずれか１項に記載
    の化合物及び薬理学上許容されるその塩、並びにそれら
    の水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる
    物質とともに薬理学上許容される担体を含む医薬組成物
    の形態の請求項７に記載の医薬。
  9. 【請求項９】 血栓性疾患の治療及び／又は予防のため
    の医薬であって、下記の一般式（Ｉ）： 【化３】 ［式中、Ｒ1は、水素原子、アルキル基、置換アルキル
    基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、アミノ基、置換
    アミノ基、炭素環基、置換炭素環基、ヘテロ環基、また
    は置換ヘテロ環基を表し、 Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して同一または異なっ
    て、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アルコキ
    シ基、置換アルコキシ基、アミノ基、置換アミノ基、炭
    素環基、置換炭素環基、ヘテロ環基、または置換ヘテロ
    環基を表すか、またはそれらが結合している炭素原子と
    一緒になって５〜７員炭素環を形成していてもよく、 Ｘは−ＣＨ2−、または−Ｏ−を表し、 Ａは、下記の基（ＩＩ） 【化４】 ［基中、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して同一または
    異なって、水素原子、アルキル基、アシル基、アルコキ
    シカルボニル基、カルバモイル基、置換カルバモイル
    基、またはアミジノ基を表し、 Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して同一または異なっ
    て、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、フェニル基、ア
    ルキル基、アルコキシ基、アシル基、カルボキシル基、
    アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換カルバ
    モイル基、アミノ基、置換アミノ基、ニトロ基、−ＳＲ
    11基（Ｒ11は、アルキル基、フェニル基、または置換フ
    ェニル基を表す）、−ＳＯＲ12基（Ｒ12は、アルキル
    基、フェニル基、置換フェニル基、アルコキシ基、アリ
    ールオキシ基、アミノ基、または置換アミノ基を表す）
    または−ＳＯ2Ｒ13基（Ｒ13基はアルキル基、フェニル
    基、置換フェニル基、アルコキシ基、アリールオキシ
    基、アミノ基、または置換アミノ基を表す）を表し、 ｍは、４または５の整数を表し、 −（Ｃ）m−は、飽和の炭素鎖を表す］ を表し、 Ｅは、水素原子を表す］ で表される化合物及び薬理学上許容されるその塩、並び
    にそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から
    選ばれる物質を含む医薬。
  10. 【請求項１０】 下記の一般式（Ｉ）： 【化５】 ［式中、Ｒ1は、水素原子、アルキル基、置換アルキル
    基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、アミノ基、置換
    アミノ基、炭素環基、置換炭素環基、ヘテロ環基、また
    は置換ヘテロ環基を表し、 Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して同一または異なっ
    て、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アルコキ
    シ基、置換アルコキシ基、アミノ基、置換アミノ基、炭
    素環基、置換炭素環基、ヘテロ環基、または置換ヘテロ
    環基を表すか、またはそれらが結合している炭素原子と
    一緒になって５〜７員炭素環を形成していてもよく、 Ｘは−ＣＨ2−、または−Ｏ−を表し、 Ａは、下記の基（ＩＩ） 【化６】 ［基中、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して同一または
    異なって、水素原子、アルキル基、アシル基、アルコキ
    シカルボニル基、カルバモイル基、置換カルバモイル
    基、またはアミジノ基を表し、 Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して同一または異なっ
    て、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、フェニル基、ア
    ルキル基、アルコキシ基、アシル基、カルボキシル基、
    アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換カルバ
    モイル基、アミノ基、置換アミノ基、ニトロ基、−ＳＲ
    11基（Ｒ11は、アルキル基、フェニル基、または置換フ
    ェニル基を表す）、ＳＯＲ12基（Ｒ12は、アルキル基、
    フェニル基、置換フェニル基、アルコキシ基、アリール
    オキシ基、アミノ基、または置換アミノ基を表す）また
    は−ＳＯ2Ｒ13基（Ｒ13はアルキル基、フェニル基、置
    換フェニル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アミ
    ノ基、または置換アミノ基を表す）を表し、 ｍは、４または５の整数を表し、 −（Ｃ）m−は、飽和の炭素鎖を表す］ を表し、 Ｅは、水素原子を表す］ で表される化合物及び薬理学上許容されるその塩、並び
    にそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から
    選ばれる物質を含む血漿カルボキシペプチダーゼＢ阻害
    剤。
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