JP2002510698A - リン含有医薬のプロドラッグ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式：薬物−Ｐ(＝Ｏ)−Ｏ−リンカー(−Ｒ₂’)_k−Ｒ₂[ここで、薬物−Ｐ(＝Ｏ)−Ｏ−は、パミドロネートまたはホスカメットなどのホスホネート、ホスフィネートまたはホスホリル官能基を含む薬物の残基；Ｒ₂およびＲ₂’（存在すれば）は、独立して脂肪族アミノ酸のアシル残基；リンカーは、ホスホネート，ホスフィネートまたはホスホリル官能基にエステル結合した第１官能基、およびそれとは間隔を置いて位置するＲ₂にエステル結合した第２官能基、を含む少なくとも二官能性の部分；およびｋは、１または０である]で示される医薬化合物は、親化合物よりも、バイオアベイラビリティーまたは他の薬物動態機能が増強されている。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、ホスホネート、ホスフィネートおよびホスフェートなどのリン含有
医薬、さらに詳しくは、このような医薬のプロドラッグの分野に関する。本発明
は、新規な医薬化合物および組成物、その製造方法ならびにその医薬的使用方法
を提供する。

【０００２】 （背景技術） 多くのリン含有医薬は、その投与、特に経口経路での投与における困難性ゆえ
に、その臨床的能力をすべて発揮するに至っていない。アレンドロネートなどの
ビスホスホネート骨吸収剤の経口バイオアベイラビリティーはわずか２，３％で
あり、吸収は、食物果汁、コーヒー、乳製品などによって減少させられる。この
バイオアベイラビリティーの乏しさは、胃壁を刺激する薬物の焼灼的性質によっ
て増進され、その結果、薬物が確実に胃の領域を通過して輸送されるようにする
ために絶食や医薬摂取後３０分間立ったままでいることが必要な投与法を採用す
ることになっている。

【０００３】 リン含有薬物の調剤を最適化することによって投与の困難性を解決しようとす
る試みが数多くなされてきた。たとえば、Merckの文献には、ｐＨ緩衝製剤（Ｗ Ｏ９８１４１９６）、起沸製剤（ＷＯ９７４４０１７）、モノ水和物およびジナ
トリウム（ＷＯ９６３９４１０）、無水物（ＷＯ９６３９１４９）、錯化剤を含
む液体製剤（ＷＯ９５３３７５５）ならびにカルシウム塩（ＥＰ４４９４０５）
など、ビスホスホネートアレンドロネートの種々の製剤が記載されている。しか
し、我々の知る限りでは、これらの従来の製剤アプローチからは、臨床的に成功
した投与形態は生まれていない。

【０００４】 Merckおよび他の研究者は、これらの薬物の臨床的有用性を改善する試みにお いて、ビスホスホネート骨吸収剤のプロドラッグも探求している。たとえば、Le
rias OYのＵＳ５３７６６４９には、クロドロネートタイプのハロゲン化ビスホ スホネートのエステル[ここで、プロドラッグ部分は、アルキル、アルケニル、 アルキニル、アリール、アラルキルおよびシリルを含む]が記載されている。バ イオアベイラビリティの改善は報告されていない。LeoのＵＳ４７３２９９８、 ＵＳ４８７００６３およびＷＯ８６００９０２には、非ヒドロキシル化ビスホス
ホネートのプロドラッグが記載されている。特に、ピバロイルオキシメチルおよ
びアセトキシメチルテトラエステルが調製され（バイオアベイラビリティの改善
は報告されていないが）、他のエステルの幾つかは、Ｃ₃−Ｃ₆アルカノイルオキ
シメチル、Ｃ₄−Ｃ₇１−（アルカノイルオキシ）エチル、Ｃ₅−Ｃ₈１−メチル−
１−（アルカノイルオキシ）エチル、Ｃ₄−Ｃ₇１−（アルコキシカルボニルオキ
シ）エチル、Ｃ₃−Ｃ₆アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｃ₄−Ｃ₇１−アルコ
キシカルボニルオキシ）エチル、Ｃ₅−Ｃ₈１−メチル−１−（アルコキシカルボ
ニルオキシ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラ
クトン−４−イル、（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−
フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、ジアルキル
アミノアルキル、アセトニルおよびメトキシメチルなどが必要であった。

【０００５】 MerckのＵＳ５２２７５０６には、アシル成分がＣ₁−Ｃ₁₂アルカノイルである
多数のビスホスホネートのアシルオキシメチルエステル（重要なアレンドロネー
トである）が記載されている。上記Leoの特許では、好ましいプロドラッグはピ バロイルオキシメチルであるが、バイオアベイラビリティデータは示されていな
い。 バイオアベイラビリティ不足を改善しようとする他のリン含有薬物は、抗ウイ
ルス剤であるホスカーネット（ホスホノホルメート）を含むプロドラッグを採用
している。AstraのＷＯ９８１６５３７およびＷＯ９８２５９３８には、モノサ ッカリドおよびホスカーネットの環状エステルが記載されている。Boehringerの
ＷＯ９７２２３６８、HostetlerのＵＳ５６９６２７７およびＷＯ９４／１３６ ８２、UCのＷＯ９６１５１３２（特に）には、ホスカーネットの脂質またはグリ
セロールエステルが記載されている。IyerらのTett.Letters、３０，Ｎｏ５１、
７１４１−７１４４（１９８９）には、アシル成分がＣ₁−Ｃ₄アルカノイルであ
るアシルオキシアルキルエステルが記載されている。GlazierのＷＯ９１／１９ ７２１には、アシルオキシベンジルオキシエステルが記載されている。Walkerら
のInt J Pharmaceutics、１０４（１９９４）１５７−１６７には、アミノ酸側 鎖上のヒドロキシ基がエステル化されてホスホネートを形成するホスカーネット
−チロシン複合体が記載されている。しかし、これらの化合物は、経口投与する
プロドラッグではなく、静脈内投与を介して血液脳関門を通過するよう設計され
ている。

【０００６】 バイオアベイラビリティ不足を克服するためにプロドラッグが提案されている
さらに他のグループの医薬は、GileadのＷＯ９８０４５６９に開示されているよ
うなヌクレオシド類縁ホスホネートおよびＥＰ４８１２１４に記載されているRe
ga Stichtingという名称の広範囲の一連の親化合物（インスティテュート・オブ
・オーガニック・ケミストリー・アンド・バイオケミストリー・オブ・ジ・アカ
デミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・チェコ・リパブリック）である。しかし
、我々の知る限りでは、臨床的実用性を示す唯一のホスホネートは、現在市販さ
れているbis-ＰＯＭおよびbis-ＰＯＣアデフォビア（adefovir）（それぞれ、bi
s-ピボキシルおよびbis-イソプロピルオキシカルボニルオキシメチルエステル）
である。ＷＯ９５／０１３６３もまたヌクレオシド類縁ホスホネートを示してい
る。

【０００７】 モノホスホリル化ヌクレオシド類縁体のモノリン酸エステルが、ＥＰ７６３０
４９（グリセリルジエーテル）、ＷＯ９５３２９８４（脂質エステル）、ＵＳ５
４８４９１１（エーテル脂質）、ＷＯ９８５１６９２（置換ベンジルエステル）
、ＷＯ９６３３２０１（アルキルチオアシルエステル）に開示されている。 GlazierのＷＯ９１／１９７２１（上記）およびＵＳ５６２７１６５ならびにT
exius UniのＷＯ９０／０８１５５は、別種のリン含有医薬のプロドラッグを提 供することを主張している。BordorのＷＯ９２／００９８８は、脳へ化合物を運
ぶために非リン医薬のホスホネートプロドラッグを使用している。

【０００８】 （発明の簡単な説明） 本発明の第１の態様は、式：薬物−Ｐ(＝Ｏ)−Ｏ−リンカー(−Ｒ₂’)_k−Ｒ₂[
ここで、薬物−Ｐ(＝Ｏ)−Ｏ−は、ホスホネート、ホスフィネートまたはホスホ
リル官能基を含む薬物の残基；Ｒ₂およびＲ₂’（存在すれば）は、独立して脂肪
族アミノ酸のアシル残基；リンカーは、ホスホネート，ホスフィネートまたはホ
スホリル官能基にエステル結合した第１官能基、およびそれとは間隔を置いて位
置するＲ₂にエステル結合した第２官能基、を含む少なくとも二官能性の部分； およびｋは、１または０である]で示される医薬化合物を提供する。 本発明化合物の酵素的および／または化学的切断は、親薬物が放出されて分裂
部分が非毒性のままであるか、もしくは非毒性または許容量の代謝産物が生成さ
れるように代謝が進行するような仕方で起こる。したがって本発明化合物は、親
化合物のインビボアベイラビリティを、親化合物それ自体が投与される場合とは
異なるものにする。たとえば、本発明プロドラッグを使用することにより、高バ
イオアベイラビリティをもたらされ、バイオアベイラビリティ動態が変更され、
あるいはバイオアベイラビリティの個体間分散が減少する。

【０００９】 本発明のプロドラッグに影響を受けやすい代表的なリン含有医薬としては、ホ
スフェストロール、（Ｅ）−（α，β−ジエチル−４，４’−スチルベニレン）
ビス（二水素ホスフェート）、ヌクレオシド類縁ホスホネート、ヌクレオチド類
縁モノ，ジまたはトリホスフェート、ホスホノギ酸、ホスホノ酢酸、ビスホスホ
ネート骨代謝剤、ホシノプリレート、β−ホスホノカルボン酸ファルネシルタン
パク質トランスフェラーゼインヒビター、α−ホスホノスルホネートスクアレン
シンターゼインヒビター、ホスホノメチルアミン中性エンドペプチダーゼ（２４
．１１）インヒビターが挙げられる。

【００１０】 好ましい−リンカー(−Ｒ₂’)_k−Ｒ₂として、 式：

【化２２】 または

【化２３】 [ここで、Ｒ₂は、脂肪族アミノ酸のアシル残基；Ｒ_4LおよびＲ_4L’は、独立して
Ｈ、ヒドロキシメチル、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ア ルキル−Ｃ₁−Ｃ₆シクロアルキル、フェニルまたはベンジル；Ｒ_4RおよびＲ_4R’
は、独立してＨ、Ｃ_1-3アルキルまたはフェニル；ｑｌは、０−３；ｑｒは、０ −３；Ｔは、単結合、−ＮＲ₄−または−Ｏ−；Ｒ₄は、ＨまたはＣ_1-3アルキル ；リング（ｒｉｎｇ）は、必要に応じて置換された芳香族または非芳香族の複素
または炭素環式基である] で示されるものが挙げられる。

【００１１】 式：

【化２４】 [ここで、Ｒ₂およびＲ₂’は、前記と同意義] で示されるさらに他の−リンカー(−Ｒ₂’)_k−Ｒ₂構造および適用するための中 間体は、我々の同時継続中の出願ＰＣＴ／ＳＥ９９／００１９４に開示およびク
レームされており、その内容は本発明に組み込まれる。 さらに他のリンカー−Ｒ₂構造として、 アラニルオキシメチル−、バリルオキシメチル−、ロイシルオキシメチル−、ｔ
−ロイシルオキシメチル−またはイソロイシルオキシメチル−、特にバリルオキ
シメチル−といったような

【化２５】 が挙げられる。

【００１２】 薬物がホスホネートまたはホスホリル官能基を１つまたは複数含む場合、本発
明化合物は、複数の−リンカー(−Ｒ₂’)_k−Ｒ₂構造を含むことができるが、合 成を容易にするために互いに同一の構造であるのが好ましい。 Ｒ_4RおよびＲ_4R’のうちの一方が水素であり、他方がメチルである化合物は、
分解の際に無毒な副産物であるエタノールを放出するという利点を有するが、Ｒ _4R およびＲ_4R’の好ましい定義は、合成を容易にするために水素である。 Ｒ_4LおよびＲ_4L’の代表的な定義は、それぞれ、メチル、水素；ヒドロキシメ
チル、メチル；またはエチル、エチルである。メチル、メチルが特に好ましい定
義である。 ｑｌおよびｑｒに関して好ましい定義は、それぞれ以下の通りである： １，０； ２，０； ３，０；または ４，０。 −リンカー(−Ｒ₂’)_k−Ｒ₂構造が、式ＩＩａである場合、特に１，０である。 ｑｌおよびｑｒの他の好都合な定義には、以下のものが挙げられる： １，１； ２，１； ３，１； ４，１；または ２，２。 −リンカー(−Ｒ₂’)_k−Ｒ₂構造が、式ＩＩｂである場合、すなわち、−リング −部分を含む場合、別の好都合なコンフィギュレーションにおけるｑｌおよびｑ
ｒの定義は、両者が０である。

【００１３】 上記−リンカー(−Ｒ₂’)_k−Ｒ₂構造における−リング−部分は、フリル、チ エニル、ピラニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾ
リニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピリジル、ピペリジ
ニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、オキザゾリル、オキサゾリジ
ニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チア
ゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニルなど、もしくはインドリル、
キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズ
オキサゾリル、ベンゾチエニルといったような特にフェニル環に縮合した上記環
の二環式環基を含むことができる。炭素環または複素環は、炭素原子または窒素
原子などの複素原子を介して結合し、Ｎ−ピペリジル、Ｎ−モルホリニルなどを
形成することができる。−リング−部分は、フェニル、フリル、ピリジル、シク
ロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであるのが好ましい。

【００１４】 −リング−部分は、必要に応じて、ハロ、アミノ、メルカプト、オキソ、ニト
ロ、Ｎ−ＨＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）₂、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、 Ｃ₁−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルカノイル、チオＣ₁− Ｃ₆アルキル、チオＣ₁−Ｃ₆アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アル キル、ハロＣ₁−Ｃ₆アルキル、アミノＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、シ
アノ、カルボキシル、カルバルコキシ、カルボキサミド、カルバモイル、スルホ
ニルアミド、ベンジルオキシ、モルホリニル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルオキシ、上記単
環式炭素環または複素環式基、Ｃ_1-3アルキルアリールなどのアルキルによって 間隔を置いて配置された炭素環または複素環式基などの１〜３個の置換基で置換
することができる。

【００１５】 脂肪族アミノ酸Ｒ₂は、Ｄ−またはＬ−グリシン、アラニン、バリン、ロイシ ン、tert−ロイシンおよびイソロイシンから誘導される。確実に分解生成物と同
じ性質になるように、Ｒ₂がＬ−バリンから誘導されるのが好ましい。 Ｔの定義は、単結合が好ましい。 代表的なリン含有薬物としては、ホスフェストロール、（Ｅ）−（α，β−ジ
エチル−４，４’−スチルベニレン）ビス（二水素ホスフェート）およびＦＬＧ
、シタラビンまたはジェムシタビンといったようなホスホリル化ヌクレオシド類
縁体などの細胞増殖抑制性代謝産物が挙げられる。 リン酸官能基を含む代表的な薬物としては、ＰＭＥＡ、ＨＰＭＰＣ、ＰＭＰＡ
といったような抗ウイルス性ヌクレオシドまたはヌクレオチド類縁体、もしくは
ジェムシタビン、ＡＣＶ、ＡＺＴ、ｄｄＩ、ｄｄＣ、ＰＣＶ、ＧＣＶ、Ｈ２Ｇ、
ＢＶＤＵ、ＦＭＡＵ、３ＴＣ、ＦＴＣといったような活性化するためにホスホリ
ル化が必要なこれらのヌクレオシド類縁モノホスフェート，ジホスフェートまた
はトリホスフェートなどのホスフェートが挙げられる。混合アミノ酸／脂肪酸ア
シルオキシアルキルホスホネートが、我々の同時継続中の出願ＰＣＴ／ＳＥ９７
／００１９０３において提案されているので、本発明のプロドラッグは、脂肪酸
フリーである、および／または、ホスホネートヌクレオチド領域において本明細
書で定義した新規なリンカーを使用することを理解すべきである。

【００１６】 たとえば、ホスホネート抗ウイルス剤アデフォビアおよびシドビア（cidovir ）を用いると、本発明プロドラッグは、式ＰＦ２：

【化２６】 または

【化２７】 [ここで、Ｒ₂は、脂肪族アミノ酸のアシル残基；Ｒ_4LおよびＲ_4L’は、独立して
Ｈ、ヒドロキシメチル、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ア ルキル−Ｃ₁−Ｃ₆シクロアルキル、フェニルまたはベンジル；Ｒ_4RおよびＲ_4R’
は、独立してＨ、Ｃ_1-3アルキルまたはフェニル；ｑｌは、０−３；ｑｒは、０ −３；Ｔは、単結合、−ＮＲ₄−または−Ｏ−；Ｒ₄は、ＨまたはＣ_1-3アルキル ；リングは、必要に応じて置換された芳香族または非芳香族の複素または炭素環
式基；塩基（ｂａｓｅ）は、天然または合成のヌクレオチド塩基、特にグアニン
、アデニンまたはシトシン；Ｒｆ３は、Ｈまたは式ＩＩａもしくはＩＩｂのさら
に別の構造；およびＲｆ４は、ＨまたはＣＨ₂ＯＨである] で示される。 式ＰＦ２の好ましい定義は、Ｒ_3RおよびＲ_3R’が、好ましくはＨ；および／ま
たはＲ_3LおよびＲ_3L’が、好ましくはエチル、さらに好ましくはメチルである。
Ｔは、−Ｏ−であるのが好ましく、単結合がさらに好ましい。ｑｒは１が好まし
く、０がさらに好ましい。ｑｌは０が好ましく、１がさらに好ましい。

【００１７】 したがって、本発明の好ましいホスホネート抗ウイルス剤として、以下のグル
ープが挙げられる。 ９−[２−ホスホノメトキシ)エチル]アデニン，モノ(２−メチル−２−(Ｌ− バリルオキシメチル)プロピオニルオキシメチル)エステル ９−[２−ホスホノメトキシ)エチル]アデニン，モノ(２−メチル−２−(Ｌ− バリルオキシ)プロピオニルオキシメチル)エステル ９−[２−ホスホノメトキシ)エチル]アデニン，モノ(２−(Ｌ−バリルオキシ)
−３−メチル−(Ｓ)−(＋)−ブチリルオキシメチル)エステル ９−[２−ホスホノメトキシ)エチル]アデニン，モノ(２−(Ｌ−バリルオキシ)
−２−フェニル−ＤＬ−アセチルオキシメチル)エステル ９−[２−ホスホノメトキシ)エチル]アデニン，モノ((１，３−ジ−バリルオ キシ)プロピル−２−オキシカルボニルオキシメチル)エステル ９−[２−ホスホノメトキシ)エチル]アデニン，モノ(２−Ｌ−バリルオキシ) −ＤＬ−プロピオニルオキシメチル)エステル ９−[２−ホスホノメトキシ)エチル]アデニン，モノ−(５−(Ｌ−バリルオキ シ)−２，２−ジメチルバレリルオキシメチル)エステル ９−[２−ホスホノメトキシ)エチル]アデニン，モノ−((２−(Ｌ−バリルオキ
シ)エトキシカルボニルオキシ)メチル)エステル ９−[２−ホスホノメトキシ)エチル]アデニン，モノ[４−(Ｌ−バリルオキシ)
ブタノイルオキシメチル)エステル ９−[２−ホスホノメトキシ)エチル]アデニン，モノ−(４−(Ｌ−バリルオキ シ)ベンゾイルオキシメチル)エステル ９−[２−ホスホノメトキシ)エチル]アデニン，モノ−(３−(３，４−ジ−(Ｌ
−バリルオキシ)フェニル)プロピオニルオキシメチル)エステル ９−[２−ホスホノメトキシ)エチル]アデニン，モノ−(２−メチル−１−(Ｌ −バリルオキシ)−２−プロポキシカルボニルオキシメチル)エステル ９−[２−ホスホノメトキシ)エチル]アデニン，モノ−(４−Ｎ−バリルオキシ
)シクロヘキサノイルオキシメチル)エステル ９−[２−ホスホノメトキシ)エチル]アデニン，モノ−(１−バリルオキシ−２
−メチルプロパン−２−アミノカルボニルオキシメチル)エステル ９−[２−ホスホノメトキシ)エチル]アデニン，モノ−(１−(２−Ｌ−バリル オキシエチル)−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニルオ キシメチル)エステル ９−[２−ホスホノメトキシ)エチル]アデニン，モノ−((１，３−ジ−(バリル
オキシ)プロピル−２−オキシカルボニルオキシメチル)エステル ９−[２−ホスホノメトキシ)エチル]アデニン，モノ−(２−ヒドロキシメチル
−２−メチルプロピオニルオキシメチル)エステル ９−[２−ホスホノメトキシ)エチル]アデニン，モノ−(２−(Ｌ−バリルオキ シメチル)−２−エチルブチルオキシメチル)エステル ９−[２−ホスホノメトキシ)エチル]アデニン，モノ−(３−(Ｌ−バリルオキ シ)−２−メチルプロピオニルオキシメチル)エステル ９−[２−ホスホノメトキシ)エチル]アデニン，モノ−(３−(Ｌ−バリルオキ シ)−２−メチル，２−ヒドロキシメチルプロピオニルオキシメチル)エステル および対応するビスエステルならびに医薬的に許容しうるその塩。さらに好まし
い化合物は、ＰＭＰＡおよびＨＰＭＰＣの対応する誘導体である。

【００１８】 特に好ましいグループは、以下の化合物である。 ９−[２−ホスホノメトキシ)エチル]アデニン，ジ−(２−メチル−２−(Ｄ− バリルオキシメチル)プロピオニルオキシメチル)エステル ９−[２−ホスホノメトキシ)エチル]アデニン，モノ−(２−メチル−２−(Ｄ −バリルオキシメチル)プロピオニルオキシメチル)エステル ９−[２−ホスホノメトキシ)エチル]アデニン，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ− バリルオキシ)プロピオニルオキシメチル)エステル ９−[２−ホスホノメトキシ)エチル]アデニン，モノ−(２−メチル−２−(Ｌ −バリルオキシ)プロピオニルオキシメチル)エステル ９−[２−ホスホノメトキシ)エチル]アデニン，ジ−(２−メチル−２−(Ｄ− バリルオキシ)プロピオニルオキシメチル)エステル ９−[２−ホスホノメトキシ)エチル]アデニン，モノ−(２−メチル−２−(Ｄ −バリルオキシ)プロピオニルオキシメチル)エステルおよび特に、 ９−[２−ホスホノメトキシ)エチル]アデニン，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ− バリルオキシメチル)プロピオニルオキシメチル)エステルおよび ９−[２−ホスホノメトキシ)エチル]アデニン，モノ−(２−メチル−２−(Ｌ −バリルオキシメチル)プロピオニルオキシメチル)エステル； ならびにＰＭＰＡおよびＨＰＭＰＣの対応する誘導体。

【００１９】 さらに都合のよいグループは、以下の化合物である。 ９−[２−ホスホノメトキシ)エチル]アデニン，モノ−(２−メチル−２−(Ｌ −イソロイシルオキシメチル)プロピオニルオキシメチル)エステル ９−[２−ホスホノメトキシ)エチル]アデニン，モノ−(２−メチル−２−(Ｌ −ロイシルオキシメチル)プロピオニルオキシメチル)エステル ９−[２−ホスホノメトキシ)エチル]アデニン，モノ−(２−メチル−２−(Ｌ −ｔ−ロイシルオキシメチル)プロピオニルオキシメチル)エステル ９−[２−ホスホノメトキシ)エチル]アデニン，モノ−(２−メチル−２−(Ｌ −アラニルオキシメチル)プロピオニルオキシメチル)エステル ９−[２−ホスホノメトキシ)エチル]アデニン，モノ−(２−メチル−２−(Ｌ −グリシルオキシメチル)プロピオニルオキシメチル)エステル および対応するビスエステルならびにＰＭＰＡおよびＨＰＭＰＣの対応する誘導
体。

【００２０】 さらに有用なグループは、以下の化合物である。 ９−[２−ホスホノメトキシ)エチル]アデニン，モノ−Ｌ−バリルオキシメチ ルエステル ９−[２−ホスホノメトキシ)エチル]アデニン，ジ−Ｌ−バリルオキシメチル エステル ９−[２−ホスホノメトキシ)エチル]アデニン，モノ−Ｌ−ロイシルオキシメ チルエステル ９−[２−ホスホノメトキシ)エチル]アデニン，ジ−Ｌ−ロイシルオキシメチ ルエステル ９−[２−ホスホノメトキシ)エチル]アデニン，モノ−Ｌ−イソロイシルオキ シメチルエステル ９−[２−ホスホノメトキシ)エチル]アデニン，ジ−Ｌ−イソロイシルオキシ メチルエステル ９−[２−ホスホノメトキシ)エチル]アデニン，モノ−Ｌ−ｔ−ロイシルオキ シメチルエステル ９−[２−ホスホノメトキシ)エチル]アデニン，ジ−Ｌ−ｔ−ロイシルオキシ メチルエステル ９−[２−ホスホノメトキシ)エチル]アデニン，モノ−Ｌ−アラニルオキシメ チルエステル ９−[２−ホスホノメトキシ)エチル]アデニン，ジ−Ｌ−アラニルオキシメチ ルエステル ならびにＨＰＭＰＣおよびＰＭＰＡの対応する誘導体。

【００２１】 本発明のこの態様はさらに、治療または予防を必要とする哺乳動物（ヒトを含
む）に、有効量の本発明化合物を経口投与することを特徴とする、ウイルス感染
の治療方法または予防方法を提供する。ウイルス感染として、ＨＳＶ−１、ＨＳ
Ｖ−２、ＶＺＶ、ＣＭＶ、ＨＨＶ６、ＨＨＶ８といったようなヘルペスウイルス
感染ならびにＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２といったようなレトロウイルス感染が
挙げられる。本発明はさらに、上記化合物の薬剤としての用途およびウイルス感
染の予防および治療薬の製造における用途を提供する。

【００２２】 さらに他の本発明リン含有抗ウイルス剤として、ホスカーネット（ホスホノホ
ルメート）およびＰＡＡ（ホスホノアセテート）が挙げられる。ホスカーネット

【化２８】 を例にとると、カルボキシ官能基に適用される慣例の医薬的に許容しうるエステ
ルの他に、１つまたは２つの−リンカー(−Ｒ₂’)_k−Ｒ₂構造、好ましくは、式 ＩＩａまたはＩＩｂの構造をホスホネート官能基に適用して、

【化２９】 の化合物を形成しうることは明らかである。したがって、本発明化合物の好まし
いグループには、式ＰＦ１：

【化３０】 または

【化３１】 [ここで、Ｒ₂は、脂肪族アミノ酸のアシル残基；Ｒ_4LおよびＲ_4L’は、独立して
Ｈ、Ｃ_1-3アルキル、ヒドロキシメチル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ア ルキル−Ｃ₁−Ｃ₆シクロアルキル、フェニルまたはベンジル；Ｒ_4RおよびＲ_4R’
は、独立してＨ、Ｃ_1-3アルキルまたはフェニル；ｑｌは、０−３；ｑｒは、０ −３；Ｔは、単結合、−ＮＲ₄−または−Ｏ−；Ｒ₄は、ＨまたはＣ_1-3アルキル ；リングは、必要に応じて置換された芳香族または非芳香族の複素または炭素環
式基；Ｒｆ１は、Ｈまたは式ＩＩａもしくはＩＩｂのさらに別のエステル；およ
びＲｆ２は、Ｈ、さらに別の−リンカー(−Ｒ₂’)_k−Ｒ₂エステルまたはアシル オキシアルキルエステルなどの慣例の医薬的に許容しうるエステルである] で示されるホスカーネット誘導体が含まれる。

【００２３】 式ＰＦ１の好ましい定義は、Ｒ_4RおよびＲ_4R’が、好ましくはＨ；および／ま
たはＲ_4LおよびＲ_4L’が、好ましくはエチル、さらに好ましくはメチルである。
Ｔは、−Ｏ−であるのが好ましく、単結合がさらに好ましい。ｑｒは１が好まし
く、０がさらに好ましい。ｑｌは０が好ましく、１がさらに好ましい。Ｒｆ１が
さらに別のエステルである場合、他方の−リンカー(−Ｒ₂’)_k−Ｒ₂部分と同一 であるのが好ましい。Ｒｆ２に対する慣例の医薬的に許容しうるエステルとして
、メチル、エチルおよびイソプロピルエステルが挙げられるが、別の態様として
、同時継続中のＰＣＴ／ＳＥ９９／００１９４に開示した−リンカー(−Ｒ₂’)_k −Ｒ₂部分と類似の構造が挙げられる。

【００２４】 式ＰＦ１の好ましいグループは、以下の化合物である。 ホスホノギ酸，モノ(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシメチル)プロピオニ ルオキシメチル)エステル ホスホノギ酸，モノ(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシ)プロピオニルオキ シメチル)エステル ホスホノギ酸，モノ(２−(Ｌ−バリルオキシ)−３−メチル−(Ｓ)−(＋)−ブ チリルオキシメチル)エステル ホスホノギ酸，モノ(２−(Ｌ−バリルオキシ)−２−フェニル−ＤＬ−アセチ ルオキシメチル)エステル ホスホノギ酸，モノ((１，３−ジ−バリルオキシ)プロピル−２−オキシカル ボニルオキシメチル)エステル ホスホノギ酸，モノ(２−Ｌ−バリルオキシ)−ＤＬ−プロピオニルオキシメチ
ル)エステル ホスホノギ酸，モノ−(５−(Ｌ−バリルオキシ)−２，２−ジメチルバレリル オキシメチル)エステル ホスホノギ酸，モノ−((２−(Ｌ−バリルオキシ)エトキシカルボニルオキシ) メチル)エステル ホスホノギ酸，モノ[４−(Ｌ−バリルオキシ)ブタノイルオキシメチル)エステ
ル ホスホノギ酸，モノ−(４−(Ｌ−バリルオキシ)ベンゾイルオキシメチル)エス
テル ホスホノギ酸，モノ−(３−(３，４−ジ−(Ｌ−バリルオキシ)フェニル)プロ ピオニルオキシメチル)エステル ホスホノギ酸，モノ−(２−メチル−１−(Ｌ−バリルオキシ)−２−プロポキ シカルボニルオキシメチル)エステル ホスホノギ酸，モノ−(４−Ｎ−バリルオキシ)シクロヘキサノイルオキシメチ
ル)エステル ホスホノギ酸，モノ−(１−バリルオキシ−２−メチルプロパン−２−アミノ カルボニルオキシメチル)エステル ホスホノギ酸，モノ−(１−(２−Ｌ−バリルオキシエチル)−６−オキソ−１ ，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニルオキシメチル)エステル ホスホノギ酸，モノ−((１，３−ジ−(バリルオキシ)プロピル−２−オキシカ
ルボニルオキシメチル)エステル ホスホノギ酸，モノ−(２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピオニルオキ シメチル)エステル ホスホノギ酸，モノ−(２−(Ｌ−バリルオキシメチル)−２−エチルブチルオ キシメチル)エステル ホスホノギ酸，モノ−(３−(Ｌ−バリルオキシ)−２−メチルプロピオニルオ キシメチル)エステル ホスホノギ酸，モノ−(３−(Ｌ−バリルオキシ)−２−メチル，２−ヒドロキ シメチルプロピオニルオキシメチル)エステル および対応するビスエステル、さらに慣例のカルボキシエステルをもつ対応する
化合物ならびに医薬的に許容しうるその塩。

【００２５】 特に好ましいグループは、以下の化合物である。 ホスホノギ酸，ジ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシメチル)プロピオニ ルオキシメチル)エステル ホスホノギ酸，モノ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシメチル)プロピオ ニルオキシメチル)エステル ホスホノギ酸，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシ)プロピオニルオキ シメチル)エステル ホスホノギ酸，モノ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシ)プロピオニルオ キシメチル)エステル ホスホノギ酸，ジ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシ)プロピオニルオキ シメチル)エステル ホスホノギ酸，モノ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシ)プロピオニルオ キシメチル)エステルおよび特に、 ホスホノギ酸，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシメチル)プロピオニ ルオキシメチル)エステルおよび ホスホノギ酸，モノ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシメチル)プロピオ ニルオキシメチル)エステル； および医薬的に許容しうる塩ならびに慣例のその医薬的に許容しうるカルボキシ
エステル。

【００２６】 さらに有用なグループは、以下の化合物である。 ホスホノギ酸，モノ−(２−メチル−２−(Ｌ−イソロイシルオキシメチル)プ ロピオニルオキシメチル)エステル ホスホノギ酸，モノ−(２−メチル−２−(Ｌ−ロイシルオキシメチル)プロピ オニルオキシメチル)エステル ホスホノギ酸，モノ−(２−メチル−２−(Ｌ−ｔ−ロイシルオキシメチル)プ ロピオニルオキシメチル)エステル ホスホノギ酸，モノ−(２−メチル−２−(Ｌ−アラニルオキシメチル)プロピ オニルオキシメチル)エステル ホスホノギ酸，モノ−(２−メチル−２−(Ｌ−グリシルオキシメチル)プロピ オニルオキシメチル)エステル および対応するビスエステル、その慣例の医薬的に許容しうるカルボキシエステ
ルならびに医薬的に許容しうる塩類。

【００２７】 さらに有用なグループは、以下の化合物である。 ホスホノギ酸，モノ−Ｌ−バリルオキシメチルエステル ホスホノギ酸，ジ−Ｌ−バリルオキシメチルエステル ホスホノギ酸，モノ−Ｌ−ロイシルオキシメチルエステル ホスホノギ酸，ジ−Ｌ−ロイシルオキシメチルエステル ホスホノギ酸，モノ−Ｌ−イソロイシルオキシメチルエステル ホスホノギ酸，ジ−Ｌ−イソロイシルオキシメチルエステル ホスホノギ酸，モノ−Ｌ−ｔ−ロイシルオキシメチルエステル ホスホノギ酸，ジ−Ｌ−ｔ−ロイシルオキシメチルエステル ホスホノギ酸，モノ−Ｌ−アラニルオキシメチルエステル ホスホノギ酸，ジ−Ｌ−アラニルオキシメチルエステル およびその慣例の医薬的に許容しうるカルボキシエステルならびに医薬的に許容
しうる塩類。

【００２８】 本発明のこの態様はさらに、治療または予防を必要とする哺乳動物（ヒトを含
む）に、有効量の本発明化合物を経口投与することを特徴とする、ウイルス感染
の治療方法または予防方法を提供する。ウイルス感染として、ＨＳＶ−１、ＨＳ
Ｖ−２、ＶＺＶ、ＣＭＶ、ＨＨＶ６、ＨＨＶ８といったようなヘルペスウイルス
感染ならびにＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２といったようなレトロウイルス感染が
挙げられる。本発明はさらに、上記化合物の薬剤としての用途およびウイルス感
染の予防および治療薬の製造における用途を提供する。

【００２９】 本発明に従い、ホスホノギ酸と類似した構造をもつさらに他のホスホネートは
、βホスホノカルボン酸ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビタ
ー、特に、式ＰＦ４：

【化３２】 または

【化３３】 [ここで、Ｒｆ１は、Ｈまたは式ＩＩａもしくはＩＩｂの別の構造；Ｒｆ２は、 Ｈまたは慣例の医薬的に許容しうるエステル；Ｒｆ３は、ポリ不飽和分枝Ｃ_6-22 アルキル； Ｒ₂は、脂肪族アミノ酸のアシル残基；Ｒ_4LおよびＲ_4L’は、独立してＨ、Ｃ_1-3 アルキル、ヒドロキシメチル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル−Ｃ ₁ −Ｃ₆シクロアルキル、フェニルまたはベンジル；Ｒ_4RおよびＲ_4R’は、独立し
てＨ、Ｃ_1-3アルキルまたはフェニル；ｑｌは、０−３；ｑｒは、０−３；Ｔは 、単結合、−ＮＲ₄−または−Ｏ−；Ｒ₄は、ＨまたはＣ_1-3アルキル；リングは 、必要に応じて置換された芳香族または非芳香族の複素または炭素環式基である
] で示される化合物である。

【００３０】 式ＰＦ４の好ましい定義は、Ｒ_4RおよびＲ_4R’が、好ましくはＨ；および／ま
たはＲ_4LおよびＲ_4L’が、好ましくはエチル、さらに好ましくはメチルである。
Ｔは、−Ｏ−であるのが好ましく、単結合がさらに好ましい。ｑｒは１が好まし
く、０がさらに好ましい。ｑｌは０が好ましく、１がさらに好ましい。Ｒｆ１が
さらに別のエステルである場合、他方の−リンカー−Ｒ₂部分と同一であるのが 好ましい。Ｒｆ２に対する慣例の医薬的に許容しうるエステルとして、メチル、
エチルおよびイソプロピルエステルが挙げられるが、別の態様として、同時継続
中のＰＣＴ／ＳＥ９９／００１９４に開示した−リンカー(−Ｒ₂’)_k−Ｒ₂部分 と類似の構造が挙げられる。慣例のポリ不飽和アルキルＲｆ３は、式：

【化３４】 [ここで、星印は、連結部位を示す] で示される。

【００３１】 他の構造的に類似したホスホネートとして、式ＰＦ５：

【化３５】 または

【化３６】 [ここで、Ｒｆ１は、Ｈまたは式ＩＩａもしくはＩＩｂの別の構造；Ｒｆ２は、 Ｈまたは式ＩＩａもしくはＩＩｂの別の構造の慣例の医薬的に許容しうるエステ
ル；Ｒｆ３は、ポリ不飽和分枝Ｃ_6-22アルキル； Ｒ₂は、脂肪族アミノ酸のアシル残基；Ｒ_4LおよびＲ_4L’は、独立してＨ、Ｃ_1-3 アルキル、ヒドロキシメチル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル−Ｃ ₁ −Ｃ₆シクロアルキル、フェニルまたはベンジル；Ｒ_4RおよびＲ_4R’は、独立し
てＨ、Ｃ_1-3アルキルまたはフェニル；ｑｌは、０−３；ｑｒは、０−３；Ｔは 、単結合、−ＮＲ₄−または−Ｏ−；Ｒ₄は、ＨまたはＣ_1-3アルキル；リングは 、必要に応じて置換された芳香族または非芳香族の複素または炭素環式基である
] で示されるスクアレンシンターゼインヒビターなどのα−ホスホノスルホネート
が挙げられる。

【００３２】 式ＰＦ４の好ましい定義は、Ｒ_4RおよびＲ_4R’が、好ましくはＨ；および／ま
たはＲ_4LおよびＲ_4L’が、好ましくはエチル、さらに好ましくはメチルである。
Ｔは、−Ｏ−であるのが好ましく、単結合がさらに好ましい。ｑｒは１が好まし
く、０がさらに好ましい。ｑｌは０が好ましく、１がさらに好ましい。Ｒｆ１が
さらに別のエステルである場合、他方の−リンカー−Ｒ₂部分と同一であるのが 好ましい。Ｒｆ２に対する慣例の医薬的に許容しうるエステルとして、メチル、
エチルおよびイソプロピルエステルが挙げられるが、別の態様として、−リンカ
ー−Ｒ₂部分と類似の構造が挙げられる。慣例のポリ不飽和アルキルＲｆ３は、 式：

【化３７】 [ここで、星印は、連結部位を示す] で示される。

【００３３】 上記の本発明の態様はさらに、治療または予防を必要とする哺乳動物（ヒトを
含む）に、有効量の本発明化合物を経口投与することを特徴とする、新生物また
はコレステロール疾患の治療方法または予防方法を提供する。本発明はさらに、
上記化合物の薬剤としての用途および新生物またはコレステロール疾患の予防お
よび治療薬の製造における用途を提供する。

【００３４】 リン含有薬物の特に好ましいグループは、骨およびカルシウム代謝において活
性もつビスホスホネートである。好ましいビスホスホネートは、式：

【化３８】 [ここで、Ｘは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ；およびＹは、 ａ）ヘテロシクロ、−ＮＲ_aＲ_b(ここで、Ｒ_aとＲ_bは独立して、水素、Ｃ_1-6ア
ルキルであるかまたは一緒になって、必要に応じてさらにヘテロ原子を含む５員
〜７員環を形成する)、ＯＨ、ハロ、−Ｓ(Ｃ_1-6アルキル)、フェニル、−Ｃ_1-6 シクロアルキル（必要に応じて−ＮＲ_aＲ_bまたはＯＨで置換された）、 で必要に応じて置換されたＣ_1-10アルキル； ｂ）−ＮＲ_aＲ_b、ＯＨ、ハロ、−Ｓ(Ｃ_1-6アルキル)、フェニル、フェニル、 モルホリノまたはピリジル、 で必要に応じて置換されたＣ_3-7シクロアルキル； ｃ）ハロ； ｄ）ピペリジニル； ｅ）ピロリジニル； ｆ）必要に応じて−ＮＲ_aＲ_b、ＯＨ、ハロまたはフェニルで置換された−Ｓ( Ｃ_1-6アルキル)； ｇ）必要に応じてハロ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、トリフル
オロメチル、−ＣＯＮＲ_aＲ_bまたは−ＣＯＯＨで置換された−Ｓ−フェニルであ
る］ で示される化合物である。

【００３５】 好ましいビスホスホネートとして、アレンドロネート（Ｘがヒドロキシ、Ｙが
ＮＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−）、クロンドロネート（Ｘがクロロ、Ｙがクロロ）、エ
チドロネート（Ｘがヒドロキシ、ＹがＣＨ₃−）、パミドロネート（Ｘがヒドロ キシ、ＹがＮＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−）、イバンドロネート（Ｘがヒドロキシ、ＹがＮ(
ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃)(ＣＨ₃)ＣＨ₂ＣＨ₂−）、チルドロネート（ＸがＨ 、Ｙが４−クロロフェニルチオ−）、リセドロネート（Ｘがヒドロキシ、Ｙが３
−ピリジニルメチレン−）およびゾレドロネート（Ｘがヒドロキシ、Ｙが(２−(
１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチレン−)）が挙げられる。

【００３６】 本発明のこのビスホスホネートの態様に含まれる好ましい化合物は、式Ａ−１
：

【化３９】 Ａ−１ [ここで、ＹＹおよびＸＸの定義は、以下の通りである： ＮＨ₂(ＣＨ₂)₃− ＯＨ （アレンドロネート） ＮＨ₂(ＣＨ₂)₂− ＯＨ （パミドロネート） シクロヘプチルアミノ− Ｈ （シマドロネート） クロロ− クロロ （クロドロネート） ピロリジン−１−イルＣＨ₂ＣＨ₂− ＯＨ （ＥＢ１０５３） ＣＨ₃− ＯＨ （エチドロネート） メチルペンチルアミノＣＨ₂ＣＨ₂− ＯＨ （イバンドロネート） ジメチルアミノＣＨ₂ＣＨ₂− ＯＨ （オルパドロネート） ピリジン−３−イルＣＨ₂− ＯＨ （リセドロネート） (４−クロロフェニル)−チオ− Ｈ （チルドロネート） イミダゾ-(1,2-ａ)ピリジン-3-イルＣＨ₂- ＯＨ （ＹＨ５２９） １Ｈ−イミダゾール−リルＣＨ₂− ＯＨ （ゾレドロネート） （ＹＹ上のアミノ基は、必要に応じて、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ_1-6アルキルといったよう な慣例の医薬的に許容しうるアミド基またはＷＯ９６／３１２２７に記載されて
いるアミノアシルもしくはペプチジル誘導体で置換することができる）； Ｒａ１−Ｒａ４の少なくとも１つは、式：

【化４０】 または

【化４１】 （ここで、Ｒ₂は、脂肪族アミノ酸のアシル残基；Ｒ_4LおよびＲ_4L’は、独立し てＨ、Ｃ_1-3アルキル、ヒドロキシメチル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ アルキル−Ｃ₁−Ｃ₆シクロアルキル、フェニルまたはベンジル；Ｒ_4RおよびＲ_4R ’は、独立してＨ、Ｃ_1-3アルキルまたはフェニル；ｑｌは、０−３；ｑｒは、 ０−３；Ｔは、単結合、−ＮＲ₄−または−Ｏ−；Ｒ₄は、ＨまたはＣ_1-3アルキ ル；リングは、必要に応じて置換された芳香族または非芳香族の複素または炭素
環式基である） で示される構造；および Ｒａ１−４の残りは、水素である] で示される化合物またはその通例の医薬的に許容しうるエステルである。Ｒａ１
およびＲａ２が式ＩＩａまたはＩＩｂと同じ構造であり、Ｒａ３およびＲａ４が
Ｈであるのが好ましい。ＹＹ上の遊離アミン基を同時継続中のＰＣＴ／ＳＥ９９
／００１９４に開示した同じ「リンカー(−Ｒ₂’)_k−Ｒ₂構造」で保護すること もできる。

【００３７】 式Ａ−１において、Ｒ_4RおよびＲ_4R’がＨであるのが好ましく；および／また
はＲ_4LおよびＲ_4L’がエチルであるのが好ましく、メチルがさらに好ましい。Ｔ
は、−Ｏ−であるのが好ましく、単結合がさらに好ましい。ｑｒは１が好ましく
、０がさらに好ましい。ｑｌは０が好ましく、１がさらに好ましい。

【００３８】 式Ａ−１の好ましいグループは、以下の化合物である。 (４−アミノ−１−ヒドロキシブチリジン)−ビスホスホネート，ジ(２−メチ ル−２−(Ｌ−バリルオキシメチル)プロピオニルオキシメチル)エステル (４−アミノ−１−ヒドロキシブチリジン)−ビスホスホネート，ジ(２−メチ ル−２−(Ｌ−バリルオキシ)プロピオニルオキシメチル)エステル (４−アミノ−１−ヒドロキシブチリジン)−ビスホスホネート，ジ(２−(Ｌ−
バリルオキシ)−３−メチル−(Ｓ)−(＋)−ブチリルオキシメチル)エステル (４−アミノ−１−ヒドロキシブチリジン)−ビスホスホネート，ジ(２−(Ｌ−
バリルオキシ)−２−フェニル−ＤＬ−アセチルオキシメチル)エステル (４−アミノ−１−ヒドロキシブチリジン)−ビスホスホネート，ジ((１，３−
ジ−バリルオキシ)プロピル−２−オキシカルボニルオキシメチル)エステル (４−アミノ−１−ヒドロキシブチリジン)−ビスホスホネート，ジ(２−Ｌ− バリルオキシ)−ＤＬ−プロピオニルオキシメチル)エステル (４−アミノ−１−ヒドロキシブチリジン)−ビスホスホネート，ジ−(５−(Ｌ
−バリルオキシ)−２，２−ジメチルバレリルオキシメチル)エステル (４−アミノ−１−ヒドロキシブチリジン)−ビスホスホネート，ジ−((２−( Ｌ−バリルオキシ)エトキシカルボニルオキシ)メチル)エステル (４−アミノ−１−ヒドロキシブチリジン)−ビスホスホネート，ビス[４−(Ｌ
−バリルオキシ)ブタノイルオキシメチル)エステル (４−アミノ−１−ヒドロキシブチリジン)−ビスホスホネート，ジ−(４−(Ｌ
−バリルオキシ)ベンゾイルオキシメチル)エステル (４−アミノ−１−ヒドロキシブチリジン)−ビスホスホネート，ジ−(３−(３
，４−ジ−(Ｌ−バリルオキシ)フェニル)プロピオニルオキシメチル)エステル (４−アミノ−１−ヒドロキシブチリジン)−ビスホスホネート，ジ−(２−メ チル−１−(Ｌ−バリルオキシ)−２−プロポキシカルボニルオキシメチル)エス テル (４−アミノ−１−ヒドロキシブチリジン)−ビスホスホネート，ジ−(４−バ リルオキシ)シクロヘキサノイルオキシメチル)エステル (４−アミノ−１−ヒドロキシブチリジン)−ビスホスホネート，ジ−［Ｎ−( ２−Ｌ−バリルオキシ−１，１−ジメチルエチル)アミノカルボニルオキシメチ ル]エステル (４−アミノ−１−ヒドロキシブチリジン)−ビスホスホネート，ジ−(１−(２
−Ｌ−バリルオキシエチル)−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３− カルボニルオキシメチル]エステル (４−アミノ−１−ヒドロキシブチリジン)−ビスホスホネート，ジ−(１，３ −ジ−(バリルオキシ)プロピル−２−オキシカルボニルオキシメチル)エステル (４−アミノ−１−ヒドロキシブチリジン)−ビスホスホネート，ジ−(２−ヒ ドロキシメチル−２−メチルプロピオニルオキシメチル)エステル (４−アミノ−１−ヒドロキシブチリジン)−ビスホスホネート，ジ−(２−(Ｌ
−バリルオキシメチル)−２−エチルブチルオキシメチル)エステル (４−アミノ−１−ヒドロキシブチリジン)−ビスホスホネート，ジ−(３−(Ｌ
−バリルオキシ)−２−メチルプロピオニルオキシメチル)エステル (４−アミノ−１−ヒドロキシブチリジン)−ビスホスホネート，ジ−(３−(Ｌ
−バリルオキシ)−２−メチル，２−ヒドロキシメチルプロピオニルオキシメチ ル)エステル

【００３９】 １−ヒドロキシ−２−(１Ｈ−イミダゾリル−１−イル)エチリデン−ビスホス
ホネート，ジ(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシメチル)プロピオニルオキシ メチル)エステル １−ヒドロキシ−２−(１Ｈ−イミダゾリル−１−イル)エチリデン−ビスホス
ホネート，ジ(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシ)プロピオニルオキシメチル)
エステル (４−アミノ−１−ヒドロキシブチリジン)−ビスホスホネート，ジ(２−(Ｌ−
バリルオキシ)−３−メチル−(Ｓ)−(＋)−ブチリルオキシメチル)エステル １−ヒドロキシ−２−(１Ｈ−イミダゾリル−１−イル)エチリデン−ビスホス
ホネート，ジ(２−(Ｌ−バリルオキシ)−２−フェニル−ＤＬ−アセチルオキシ メチル)エステル １−ヒドロキシ−２−(１Ｈ−イミダゾリル−１−イル)エチリデン−ビスホス
ホネート，ジ((１，３−ジ−バリルオキシ)プロピル−２−オキシカルボニルオ キシメチル)エステル １−ヒドロキシ−２−(１Ｈ−イミダゾリル−１−イル)エチリデン−ビスホス
ホネート，ジ(２−Ｌ−バリルオキシ)−ＤＬ−プロピオニルオキシメチル)エス テル １−ヒドロキシ−２−(１Ｈ−イミダゾリル−１−イル)エチリデン−ビスホス
ホネート，ジ−(５−(Ｌ−バリルオキシ)−２，２−ジメチルバレリルオキシメ チル)エステル １−ヒドロキシ−２−(１Ｈ−イミダゾリル−１−イル)エチリデン−ビスホス
ホネート，ジ−((２−(Ｌ−バリルオキシ)エトキシカルボニルオキシ)メチル)エ
ステル １−ヒドロキシ−２−(１Ｈ−イミダゾリル−１−イル)エチリデン−ビスホス
ホネート，ビス[４−(Ｌ−バリルオキシ)ブタノイルオキシメチル)エステル １−ヒドロキシ−２−(１Ｈ−イミダゾリル−１−イル)エチリデン−ビスホス
ホネート，ジ−(４−(Ｌ−バリルオキシ)ベンゾイルオキシメチル)エステル １−ヒドロキシ−２−(１Ｈ−イミダゾリル−１−イル)エチリデン−ビスホス
ホネート，ジ−(３−(３，４−ジ−(Ｌ−バリルオキシ)フェニル)プロピオニル オキシメチル)エステル １−ヒドロキシ−２−(１Ｈ−イミダゾリル−１−イル)エチリデン−ビスホス
ホネート，ジ−(２−メチル−１−(Ｌ−バリルオキシ)−２−プロポキシカルボ ニルオキシメチル)エステル １−ヒドロキシ−２−(１Ｈ−イミダゾリル−１−イル)エチリデン−ビスホス
ホネート，ジ−(４−バリルオキシ)シクロヘキサノイルオキシメチル)エステル １−ヒドロキシ−２−(１Ｈ−イミダゾリル−１−イル)エチリデン−ビスホス
ホネート，ジ−［Ｎ−(２−Ｌ−バリルオキシ−１，１−ジメチルエチル)アミノ
カルボニルオキシメチル]エステル １−ヒドロキシ−２−(１Ｈ−イミダゾリル−１−イル)エチリデン−ビスホス
ホネート，ジ−(１−(２−Ｌ−バリルオキシエチル)−６−オキソ−１，６−ジ ヒドロ−ピリジン−３−カルボニルオキシメチル]エステル １−ヒドロキシ−２−(１Ｈ−イミダゾリル−１−イル)エチリデン−ビスホス
ホネート，ジ−((１，３−ジ−(バリルオキシ)プロピル−２−オキシカルボニル
オキシメチル)エステル １−ヒドロキシ−２−(１Ｈ−イミダゾリル−１−イル)エチリデン−ビスホス
ホネート，ジ−(２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピオニルオキシメチル)
エステル １−ヒドロキシ−２−(１Ｈ−イミダゾリル−１−イル)エチリデン−ビスホス
ホネート，ジ−(２−(Ｌ−バリルオキシメチル)−２−エチルブチルオキシメチ ル)エステル １−ヒドロキシ−２−(１Ｈ−イミダゾリル−１−イル)エチリデン−ビスホス
ホネート，ジ−(３−(Ｌ−バリルオキシ)−２−メチルプロピオニルオキシメチ ル)エステル １−ヒドロキシ−２−(１Ｈ−イミダゾリル−１−イル)エチリデン−ビスホス
ホネート，ジ−(３−(Ｌ−バリルオキシ)−２−メチル，２−ヒドロキシメチル プロピオニルオキシメチル)エステル

【００４０】 １−ヒドロキシ−２−(ピリド−３−イル)エチリデン−ビスホスホネート，ジ
(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシメチル)プロピオニルオキシメチル)エステ
ル １−ヒドロキシ−２−(ピリド−３−イル)エチリデン−ビスホスホネート，ジ
(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシ)プロピオニルオキシメチル)エステル (４−アミノ−１−ヒドロキシブチリジン)−ビスホスホネート，ジ(２−(Ｌ−
バリルオキシ)−３−メチル−(Ｓ)−(＋)−ブチリルオキシメチル)エステル １−ヒドロキシ−２−(ピリド−３−イル)エチリデン−ビスホスホネート，ジ
(２−(Ｌ−バリルオキシ)−２−フェニル−ＤＬ−アセチルオキシメチル)エステ
ル １−ヒドロキシ−２−(ピリド−３−イル)エチリデン−ビスホスホネート，ジ
((１，３−ジ−バリルオキシ)プロピル−２−オキシカルボニルオキシメチル)エ
ステル １−ヒドロキシ−２−(ピリド−３−イル)エチリデン−ビスホスホネート，ジ
(２−Ｌ−バリルオキシ)−ＤＬ−プロピオニルオキシメチル)エステル １−ヒドロキシ−２−(ピリド−３−イル)エチリデン−ビスホスホネート，ジ
−(５−(Ｌ−バリルオキシ)−２，２−ジメチルバレリルオキシメチル)エステル １−ヒドロキシ−２−(ピリド−３−イル)エチリデン−ビスホスホネート，ジ
−((２−(Ｌ−バリルオキシ)エトキシカルボニルオキシ)メチル)エステル １−ヒドロキシ−２−(ピリド−３−イル)エチリデン−ビスホスホネート，ビ
ス[４−(Ｌ−バリルオキシ)ブタノイルオキシメチル)エステル １−ヒドロキシ−２−(ピリド−３−イル)エチリデン−ビスホスホネート，ジ
−(４−(Ｌ−バリルオキシ)ベンゾイルオキシメチル)エステル １−ヒドロキシ−２−(ピリド−３−イル)エチリデン−ビスホスホネート，ジ
−(３−(３，４−ジ−(Ｌ−バリルオキシ)フェニル)プロピオニルオキシメチル)
エステル １−ヒドロキシ−２−(ピリド−３−イル)エチリデン−ビスホスホネート，ジ
−(２−メチル−１−(Ｌ−バリルオキシ)−２−プロポキシカルボニルオキシメ チル)エステル １−ヒドロキシ−２−(ピリド−３−イル)エチリデン−ビスホスホネート，ジ
−(４−バリルオキシ)シクロヘキサノイルオキシメチル)エステル １−ヒドロキシ−２−(ピリド−３−イル)エチリデン−ビスホスホネート，ジ
−［Ｎ−(２−Ｌ−バリルオキシ−１，１−ジメチルエチル)アミノカルボニルオ
キシメチル]エステル １−ヒドロキシ−２−(ピリド−３−イル)エチリデン−ビスホスホネート，ジ
−(１−(２−Ｌ−バリルオキシエチル)−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリ ジン−３−カルボニルオキシメチル]エステル １−ヒドロキシ−２−(ピリド−３−イル)エチリデン−ビスホスホネート，ジ
−((１，３−ジ−(バリルオキシ)プロピル−２−オキシカルボニルオキシメチル
)エステル １−ヒドロキシ−２−(ピリド−３−イル)エチリデン−ビスホスホネート，ジ
−(２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピオニルオキシメチル)エステル １−ヒドロキシ−２−(ピリド−３−イル)エチリデン−ビスホスホネート，ジ
−(２−(Ｌ−バリルオキシメチル)−２−エチルブチルオキシメチル)エステル １−ヒドロキシ−２−(ピリド−３−イル)エチリデン−ビスホスホネート，ジ
−(３−(Ｌ−バリルオキシ)−２−メチルプロピオニルオキシメチル)エステル １−ヒドロキシ−２−(ピリド−３−イル)エチリデン−ビスホスホネート，ジ
−(３−(Ｌ−バリルオキシ)−２−メチル，２−ヒドロキシメチルプロピオニル オキシメチル)エステル およびその医薬的に許容しうる塩。

【００４１】 さらに他の代表的な化合物は、以下のグループである。 (４−アミノ−１−ヒドロキシブチリジン)−ビスホスホネート，モノ(２−メ チル−２−(Ｌ−バリルオキシメチル)プロピオニルオキシメチル)エステル (４−アミノ−１−ヒドロキシブチリジン)−ビスホスホネート，モノ(２−メ チル−２−(Ｌ−バリルオキシ)プロピオニルオキシメチル)エステル (４−アミノ−１−ヒドロキシブチリジン)−ビスホスホネート，モノ(２−(Ｌ
−バリルオキシ)−３−メチル−(Ｓ)−(＋)−ブチリルオキシメチル)エステル (４−アミノ−１−ヒドロキシブチリジン)−ビスホスホネート，モノ(２−(Ｌ
−バリルオキシ)−２−フェニル−ＤＬ−アセチルオキシメチル)エステル (４−アミノ−１−ヒドロキシブチリジン)−ビスホスホネート，モノ((１，３
−ジ−バリルオキシ)プロピル−２−オキシカルボニルオキシメチル)エステル (４−アミノ−１−ヒドロキシブチリジン)−ビスホスホネート，モノ(２−Ｌ −バリルオキシ)−ＤＬ−プロピオニルオキシメチル)エステル (４−アミノ−１−ヒドロキシブチリジン)−ビスホスホネート，モノ−(５−(
Ｌ−バリルオキシ)−２，２−ジメチルバレリルオキシメチル)エステル (４−アミノ−１−ヒドロキシブチリジン)−ビスホスホネート，モノ−((２−
(Ｌ−バリルオキシ)エトキシカルボニルオキシ)メチル)エステル (４−アミノ−１−ヒドロキシブチリジン)−ビスホスホネート，モノ[４−(Ｌ
−バリルオキシ)ブタノイルオキシメチル)エステル (４−アミノ−１−ヒドロキシブチリジン)−ビスホスホネート，モノ−(４−(
Ｌ−バリルオキシ)ベンゾイルオキシメチル)エステル (４−アミノ−１−ヒドロキシブチリジン)−ビスホスホネート，モノ−(３−(
３，４−ジ−(Ｌ−バリルオキシ)フェニル)プロピオニルオキシメチル)エステル (４−アミノ−１−ヒドロキシブチリジン)−ビスホスホネート，モノ−(２− メチル−１−(Ｌ−バリルオキシ)−２−プロポキシカルボニルオキシメチル)エ ステル (４−アミノ−１−ヒドロキシブチリジン)−ビスホスホネート，モノ−(４− バリルオキシ)シクロヘキサノイルオキシメチル)エステル (４−アミノ−１−ヒドロキシブチリジン)−ビスホスホネート，モノ−［Ｎ−
(２−Ｌ−バリルオキシ−１，１−ジメチルエチル)アミノカルボニルオキシメチ
ル]エステル (４−アミノ−１−ヒドロキシブチリジン)−ビスホスホネート，モノ−(１−(
２−Ｌ−バリルオキシエチル)−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３ −カルボニルオキシメチル]エステル (４−アミノ−１−ヒドロキシブチリジン)−ビスホスホネート，モノ−(１， ３−ジ−(バリルオキシ)プロピル−２−オキシカルボニルオキシメチル)エステ ル (４−アミノ−１−ヒドロキシブチリジン)−ビスホスホネート，モノ−(２− ヒドロキシメチル−２−メチルプロピオニルオキシメチル)エステル (４−アミノ−１−ヒドロキシブチリジン)−ビスホスホネート，モノ−(２−(
Ｌ−バリルオキシメチル)−２−エチルブチルオキシメチル)エステル (４−アミノ−１−ヒドロキシブチリジン)−ビスホスホネート，モノ−(３−(
Ｌ−バリルオキシ)−２−メチルプロピオニルオキシメチル)エステル (４−アミノ−１−ヒドロキシブチリジン)−ビスホスホネート，モノ−(３−(
Ｌ−バリルオキシ)−２−メチル，２−ヒドロキシメチルプロピオニルオキシメ チル)エステル

【００４２】 １−ヒドロキシ−２−(１Ｈ−イミダゾリル−１−イル)エチリデン−ビスホス
ホネート，モノ(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシメチル)プロピオニルオキ シメチル)エステル １−ヒドロキシ−２−(１Ｈ−イミダゾリル−１−イル)エチリデン−ビスホス
ホネート，モノ(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシ)プロピオニルオキシメチ ル)エステル (４−アミノ−１−ヒドロキシブチリジン)−ビスホスホネート，モノ(２−(Ｌ
−バリルオキシ)−３−メチル−(Ｓ)−(＋)−ブチリルオキシメチル)エステル １−ヒドロキシ−２−(１Ｈ−イミダゾリル−１−イル)エチリデン−ビスホス
ホネート，モノ(２−(Ｌ−バリルオキシ)−２−フェニル−ＤＬ−アセチルオキ シメチル)エステル １−ヒドロキシ−２−(１Ｈ−イミダゾリル−１−イル)エチリデン−ビスホス
ホネート，モノ((１，３−ジ−バリルオキシ)プロピル−２−オキシカルボニル オキシメチル)エステル １−ヒドロキシ−２−(１Ｈ−イミダゾリル−１−イル)エチリデン−ビスホス
ホネート，モノ(２−Ｌ−バリルオキシ)−ＤＬ−プロピオニルオキシメチル)エ ステル １−ヒドロキシ−２−(１Ｈ−イミダゾリル−１−イル)エチリデン−ビスホス
ホネート，モノ−(５−(Ｌ−バリルオキシ)−２，２−ジメチルバレリルオキシ メチル)エステル １−ヒドロキシ−２−(１Ｈ−イミダゾリル−１−イル)エチリデン−ビスホス
ホネート，モノ−((２−(Ｌ−バリルオキシ)エトキシカルボニルオキシ)メチル)
エステル １−ヒドロキシ−２−(１Ｈ−イミダゾリル−１−イル)エチリデン−ビスホス
ホネート，モノ[４−(Ｌ−バリルオキシ)ブタノイルオキシメチル)エステル １−ヒドロキシ−２−(１Ｈ−イミダゾリル−１−イル)エチリデン−ビスホス
ホネート，モノ−(４−(Ｌ−バリルオキシ)ベンゾイルオキシメチル)エステル １−ヒドロキシ−２−(１Ｈ−イミダゾリル−１−イル)エチリデン−ビスホス
ホネート，モノ−(３−(３，４−ジ−(Ｌ−バリルオキシ)フェニル)プロピオニ ルオキシメチル)エステル １−ヒドロキシ−２−(１Ｈ−イミダゾリル−１−イル)エチリデン−ビスホス
ホネート，モノ−(２−メチル−１−(Ｌ−バリルオキシ)−２−プロポキシカル ボニルオキシメチル)エステル １−ヒドロキシ−２−(１Ｈ−イミダゾリル−１−イル)エチリデン−ビスホス
ホネート，モノ−(４−Ｎ−バリルオキシ)シクロヘキサノイルオキシメチル)エ ステル １−ヒドロキシ−２−(１Ｈ−イミダゾリル−１−イル)エチリデン−ビスホス
ホネート，モノ−［Ｎ−(２−Ｌ−バリルオキシ−１，１−ジメチルエチル)アミ
ノカルボニルオキシメチル]エステル １−ヒドロキシ−２−(１Ｈ−イミダゾリル−１−イル)エチリデン−ビスホス
ホネート，モノ−(１−(２−Ｌ−バリルオキシエチル)−６−オキソ−１，６− ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニルオキシメチル]エステル １−ヒドロキシ−２−(１Ｈ−イミダゾリル−１−イル)エチリデン−ビスホス
ホネート，モノ−((１，３−ジ−(バリルオキシ)プロピル−２−オキシカルボニ
ルオキシメチル)エステル １−ヒドロキシ−２−(１Ｈ−イミダゾリル−１−イル)エチリデン−ビスホス
ホネート，モノ−(２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピオニルオキシメチ ル)エステル １−ヒドロキシ−２−(１Ｈ−イミダゾリル−１−イル)エチリデン−ビスホス
ホネート，モノ−(２−(Ｌ−バリルオキシメチル)−２−エチルブチルオキシメ チル)エステル １−ヒドロキシ−２−(１Ｈ−イミダゾリル−１−イル)エチリデン−ビスホス
ホネート，モノ−(３−(Ｌ−バリルオキシ)−２−メチルプロピオニルオキシメ チル)エステル １−ヒドロキシ−２−(１Ｈ−イミダゾリル−１−イル)エチリデン−ビスホス
ホネート，モノ−(３−(Ｌ−バリルオキシ)−２−メチル，２−ヒドロキシメチ ルプロピオニルオキシメチル)エステル

【００４３】 １−ヒドロキシ−２−(ピリド−３−イル)エチリデン−ビスホスホネート，モ
ノ(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシメチル)プロピオニルオキシメチル)エス
テル １−ヒドロキシ−２−(ピリド−３−イル)エチリデン−ビスホスホネート，モ
ノ(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシ)プロピオニルオキシメチル)エステル (４−アミノ−１−ヒドロキシブチリジン)−ビスホスホネート，モノ(２−(Ｌ
−バリルオキシ)−３−メチル−(Ｓ)−(＋)−ブチリルオキシメチル)エステル １−ヒドロキシ−２−(ピリド−３−イル)エチリデン−ビスホスホネート，モ
ノ(２−(Ｌ−バリルオキシ)−２−フェニル−ＤＬ−アセチルオキシメチル)エス
テル １−ヒドロキシ−２−(ピリド−３−イル)エチリデン−ビスホスホネート，モ
ノ((１，３−ジ−バリルオキシ)プロピル−２−オキシカルボニルオキシメチル)
エステル １−ヒドロキシ−２−(ピリド−３−イル)エチリデン−ビスホスホネート，モ
ノ(２−Ｌ−バリルオキシ)−ＤＬ−プロピオニルオキシメチル)エステル １−ヒドロキシ−２−(ピリド−３−イル)エチリデン−ビスホスホネート，モ
ノ−(５−(Ｌ−バリルオキシ)−２，２−ジメチルバレリルオキシメチル)エステ
ル １−ヒドロキシ−２−(ピリド−３−イル)エチリデン−ビスホスホネート，モ
ノ−((２−(Ｌ−バリルオキシ)エトキシカルボニルオキシ)メチル)エステル １−ヒドロキシ−２−(ピリド−３−イル)エチリデン−ビスホスホネート，モ
ノ[４−(Ｌ−バリルオキシ)ブタノイルオキシメチル)エステル １−ヒドロキシ−２−(ピリド−３−イル)エチリデン−ビスホスホネート，モ
ノ−(４−(Ｌ−バリルオキシ)ベンゾイルオキシメチル)エステル １−ヒドロキシ−２−(ピリド−３−イル)エチリデン−ビスホスホネート，モ
ノ−(３−(３，４−ジ−(Ｌ−バリルオキシ)フェニル)プロピオニルオキシメチ ル)エステル １−ヒドロキシ−２−(ピリド−３−イル)エチリデン−ビスホスホネート，モ
ノ−(２−メチル−１−(Ｌ−バリルオキシ)−２−プロポキシカルボニルオキシ メチル)エステル １−ヒドロキシ−２−(ピリド−３−イル)エチリデン−ビスホスホネート，モ
ノ−(４−バリルオキシ)シクロヘキサノイルオキシメチル)エステル １−ヒドロキシ−２−(ピリド−３−イル)エチリデン−ビスホスホネート，モ
ノ−［Ｎ−(２−Ｌ−バリルオキシ−１，１−ジメチルエチル)アミノカルボニル
オキシメチル]エステル １−ヒドロキシ−２−(ピリド−３−イル)エチリデン−ビスホスホネート，モ
ノ−(１−(２−Ｌ−バリルオキシエチル)−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピ リジン−３−カルボニルオキシメチル]エステル １−ヒドロキシ−２−(ピリド−３−イル)エチリデン−ビスホスホネート，モ
ノ−((１，３−ジ−(バリルオキシ)プロピル−２−オキシカルボニルオキシメチ
ル)エステル １−ヒドロキシ−２−(ピリド−３−イル)エチリデン−ビスホスホネート，モ
ノ−(２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピオニルオキシメチル)エステル １−ヒドロキシ−２−(ピリド−３−イル)エチリデン−ビスホスホネート，モ
ノ−(２−(Ｌ−バリルオキシメチル)−２−エチルブチルオキシメチル)エステル １−ヒドロキシ−２−(ピリド−３−イル)エチリデン−ビスホスホネート，モ
ノ−(３−(Ｌ−バリルオキシ)−２−メチルプロピオニルオキシメチル)エステル １−ヒドロキシ−２−(ピリド−３−イル)エチリデン−ビスホスホネート，モ
ノ−(３−(Ｌ−バリルオキシ)−２−メチル，２−ヒドロキシメチルプロピオニ ルオキシメチル)エステル およびその医薬的に許容しうる塩。

【００４４】 好ましい式Ａ−１の化合物は、以下のグループである。 アレンドロネート，モノ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシメチル)プロ ピオニルオキシメチル)エステル アレンドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシメチル)プロピ オニルオキシメチル)エステル アレンドロネート，モノ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシメチル)プロ ピオニルオキシメチル)エステル アレンドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシ)プロピオニル オキシメチル)エステル アレンドロネート，モノ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシ)プロピオニ ルオキシメチル)エステル アレンドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシ)プロピオニル オキシメチル)エステル アレンドロネート，モノ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシ)プロピオニ ルオキシメチル)エステル

【００４５】 リセドロネート，モノ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシメチル)プロピ オニルオキシメチル)エステル リセドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシメチル)プロピオ ニルオキシメチル)エステル リセドロネート，モノ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシメチル)プロピ オニルオキシメチル)エステル リセドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシ)プロピオニルオ キシメチル)エステル リセドロネート，モノ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシ)プロピオニル オキシメチル)エステル リセドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシ)プロピオニルオ キシメチル)エステル リセドロネート，モノ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシ)プロピオニル オキシメチル)エステル

【００４６】 ゾレドロネート，モノ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシメチル)プロピ オニルオキシメチル)エステル ゾレドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシメチル)プロピオ ニルオキシメチル)エステル ゾレドロネート，モノ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシメチル)プロピ オニルオキシメチル)エステル ゾレドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシ)プロピオニルオ キシメチル)エステル ゾレドロネート，モノ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシ)プロピオニル オキシメチル)エステル ゾレドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシ)プロピオニルオ キシメチル)エステル ゾレドロネート，モノ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシ)プロピオニル オキシメチル)エステル

【００４７】 パミドロネート，モノ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシメチル)プロピ オニルオキシメチル)エステル パミドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシメチル)プロピオ ニルオキシメチル)エステル パミドロネート，モノ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシメチル)プロピ オニルオキシメチル)エステル パミドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシ)プロピオニルオ キシメチル)エステル パミドロネート，モノ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシ)プロピオニル オキシメチル)エステル パミドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシ)プロピオニルオ キシメチル)エステル パミドロネート，モノ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシ)プロピオニル オキシメチル)エステル

【００４８】 シマドロネート，モノ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシメチル)プロピ オニルオキシメチル)エステル シマドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシメチル)プロピオ ニルオキシメチル)エステル シマドロネート，モノ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシメチル)プロピ オニルオキシメチル)エステル シマドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシ)プロピオニルオ キシメチル)エステル シマドロネート，モノ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシ)プロピオニル オキシメチル)エステル シマドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシ)プロピオニルオ キシメチル)エステル シマドロネート，モノ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシ)プロピオニル オキシメチル)エステル

【００４９】 クロドロネート，モノ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシメチル)プロピ オニルオキシメチル)エステル クロドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシメチル)プロピオ ニルオキシメチル)エステル クロドロネート，モノ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシメチル)プロピ オニルオキシメチル)エステル クロドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシ)プロピオニルオ キシメチル)エステル クロドロネート，モノ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシ)プロピオニル オキシメチル)エステル クロドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシ)プロピオニルオ キシメチル)エステル クロドロネート，モノ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシ)プロピオニル オキシメチル)エステル

【００５０】 [１−ヒドロキシ−３−(１−ピロリジニル)プロピリジン]−ビスホスホネート
，モノ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシメチル)プロピオニルオキシメチ ル)エステル [１−ヒドロキシ−３−(１−ピロリジニル)プロピリジン]−ビスホスホネート
，ジ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシメチル)プロピオニルオキシメチル)
エステル [１−ヒドロキシ−３−(１−ピロリジニル)プロピリジン]−ビスホスホネート
，モノ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシメチル)プロピオニルオキシメチ ル)エステル [１−ヒドロキシ−３−(１−ピロリジニル)プロピリジン]−ビスホスホネート
，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシ)プロピオニルオキシメチル)エステ
ル [１−ヒドロキシ−３−(１−ピロリジニル)プロピリジン]−ビスホスホネート
，モノ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシ)プロピオニルオキシメチル)エス
テル [１−ヒドロキシ−３−(１−ピロリジニル)プロピリジン]−ビスホスホネート
，ジ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシ)プロピオニルオキシメチル)エステ
ル [１−ヒドロキシ−３−(１−ピロリジニル)プロピリジン]−ビスホスホネート
，モノ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシ)プロピオニルオキシメチル)エス
テル

【００５１】 エチドロネート，モノ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシメチル)プロピ オニルオキシメチル)エステル エチドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシメチル)プロピオ ニルオキシメチル)エステル エチドロネート，モノ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシメチル)プロピ オニルオキシメチル)エステル エチドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシ)プロピオニルオ キシメチル)エステル エチドロネート，モノ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシ)プロピオニル オキシメチル)エステル エチドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシ)プロピオニルオ キシメチル)エステル エチドロネート，モノ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシ)プロピオニル オキシメチル)エステル

【００５２】 オルパドロネート，モノ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシメチル)プロ ピオニルオキシメチル)エステル オルパドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシメチル)プロピ オニルオキシメチル)エステル オルパドロネート，モノ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシメチル)プロ ピオニルオキシメチル)エステル オルパドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシ)プロピオニル オキシメチル)エステル オルパドロネート，モノ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシ)プロピオニ ルオキシメチル)エステル オルパドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシ)プロピオニル オキシメチル)エステル オルパドロネート，モノ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシ)プロピオニ ルオキシメチル)エステル

【００５３】 イバンドロネート，モノ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシメチル)プロ ピオニルオキシメチル)エステル イバンドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシメチル)プロピ オニルオキシメチル)エステル イバンドロネート，モノ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシメチル)プロ ピオニルオキシメチル)エステル イバンドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシ)プロピオニル オキシメチル)エステル イバンドロネート，モノ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシ)プロピオニ ルオキシメチル)エステル イバンドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシ)プロピオニル オキシメチル)エステル イバンドロネート，モノ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシ)プロピオニ ルオキシメチル)エステル

【００５４】 [１−ヒドロキシ−２−イミダゾ−(１,２−ａ)ピリジン−３−イルエチリデン
]−ビスホスホネート，モノ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシメチル)プロ
ピオニルオキシメチル)エステル [１−ヒドロキシ−２−イミダゾ−(１,２−ａ)ピリジン−３−イルエチリデン
]−ビスホスホネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシメチル)プロピ
オニルオキシメチル)エステル [１−ヒドロキシ−２−イミダゾ−(１,２−ａ)ピリジン−３−イルエチリデン
]−ビスホスホネート，モノ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシメチル)プロ
ピオニルオキシメチル)エステル [１−ヒドロキシ−２−イミダゾ−(１,２−ａ)ピリジン−３−イルエチリデン
]−ビスホスホネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシ)プロピオニル
オキシメチル)エステル [１−ヒドロキシ−２−イミダゾ−(１,２−ａ)ピリジン−３−イルエチリデン
]−ビスホスホネート，モノ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシ)プロピオニ
ルオキシメチル)エステル [１−ヒドロキシ−２−イミダゾ−(１,２−ａ)ピリジン−３−イルエチリデン
]−ビスホスホネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシ)プロピオニル
オキシメチル)エステル [１−ヒドロキシ−２−イミダゾ−(１,２−ａ)ピリジン−３−イルエチリデン
]−ビスホスホネート，モノ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシ)プロピオニ
ルオキシメチル)エステル

【００５５】 チルドロネート，モノ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシメチル)プロピ オニルオキシメチル)エステル チルドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシメチル)プロピオ ニルオキシメチル)エステル チルドロネート，モノ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシメチル)プロピ オニルオキシメチル)エステル チルドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシ)プロピオニルオ キシメチル)エステル チルドロネート，モノ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシ)プロピオニル オキシメチル)エステル チルドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシ)プロピオニルオ キシメチル)エステル チルドロネート，モノ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシ)プロピオニル オキシメチル)エステル およびその医薬的に許容しうる塩。

【００５６】 特に好ましい本発明化合物は、以下のグループである。 アレンドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシメチル)プロピ オニルオキシメチル)エステル リセドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシメチル)プロピオ ニルオキシメチル)エステル ゾレドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシメチル)プロピオ ニルオキシメチル)エステル パミドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシメチル)プロピオ ニルオキシメチル)エステル シマドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシメチル)プロピオ ニルオキシメチル)エステル クロドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシメチル)プロピオ ニルオキシメチル)エステル [１−ヒドロキシ−３−(１−ピロリジニル)プロピリジン]−ビスホスホネート
，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシメチル)プロピオニルオキシメチル)
エステル エチドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシメチル)プロピオ ニルオキシメチル)エステル イバンドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシメチル)プロピ オニルオキシメチル)エステル オルパドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシメチル)プロピ オニルオキシメチル)エステル チルドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシメチル)プロピオ ニルオキシメチル)エステル [１−ヒドロキシ−２−イミダゾ−(１,２−ａ)ピリジン−３−イルエチリデン
]−ビスホスホネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシメチル)プロピ
オニルオキシメチル)エステル およびその医薬的に許容しうる塩、特にアレンドロネート、ゾレドロネートおよ
びリセドロネート誘導体。

【００５７】 さらに有用な式Ａ−１の化合物は、以下のグループである。 アレンドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−イソロイシルオキシメチル) プロピオニルオキシメチル)エステル アレンドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−ロイシルオキシメチル)プロ ピオニルオキシメチル)エステル アレンドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−ｔ−ロイシルオキシメチル) プロピオニルオキシメチル)エステル アレンドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−アラニルオキシメチル)プロ ピオニルオキシメチル)エステル アレンドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−グリシルオキシメチル)プロ ピオニルオキシメチル)エステル リセドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−イソロイシルオキシメチル)プ ロピオニルオキシメチル)エステル リセドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−ロイシルオキシメチル)プロピ オニルオキシメチル)エステル リセドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−ｔ−ロイシルオキシメチル)プ ロピオニルオキシメチル)エステル リセドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−アラニルオキシメチル)プロピ オニルオキシメチル)エステル リセドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−グリシルオキシメチル)プロピ オニルオキシメチル)エステル ゾレドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−イソロイシルオキシメチル)プ ロピオニルオキシメチル)エステル ゾレドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−ロイシルオキシメチル)プロピ オニルオキシメチル)エステル ゾレドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−ｔ−ロイシルオキシメチル)プ ロピオニルオキシメチル)エステル ゾレドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−アラニルオキシメチル)プロピ オニルオキシメチル)エステル ゾレドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−グリシルオキシメチル)プロピ オニルオキシメチル)エステル パミドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−イソロイシルオキシメチル)プ ロピオニルオキシメチル)エステル パミドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−ロイシルオキシメチル)プロピ オニルオキシメチル)エステル パミドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−ｔ−ロイシルオキシメチル)プ ロピオニルオキシメチル)エステル パミドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−アラニルオキシメチル)プロピ オニルオキシメチル)エステル パミドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−グリシルオキシメチル)プロピ オニルオキシメチル)エステル シマドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−イソロイシルオキシメチル)プ ロピオニルオキシメチル)エステル シマドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−ロイシルオキシメチル)プロピ オニルオキシメチル)エステル シマドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−ｔ−ロイシルオキシメチル)プ ロピオニルオキシメチル)エステル シマドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−アラニルオキシメチル)プロピ オニルオキシメチル)エステル シマドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−グリシルオキシメチル)プロピ オニルオキシメチル)エステル クロドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−イソロイシルオキシメチル)プ ロピオニルオキシメチル)エステル クロドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−ロイシルオキシメチル)プロピ オニルオキシメチル)エステル クロドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−ｔ−ロイシルオキシメチル)プ ロピオニルオキシメチル)エステル クロドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−アラニルオキシメチル)プロピ オニルオキシメチル)エステル クロドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−グリシルオキシメチル)プロピ オニルオキシメチル)エステル [１−ヒドロキシ−３−(１−ピロリジニル)プロピリジン]−ビスホスホネート
，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−イソロイシルオキシメチル)プロピオニルオキシ メチル)エステル [１−ヒドロキシ−３−(１−ピロリジニル)プロピリジン]−ビスホスホネート
，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−ロイシルオキシメチル)プロピオニルオキシメチ ル)エステル [１−ヒドロキシ−３−(１−ピロリジニル)プロピリジン]−ビスホスホネート
，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−ｔ−ロイシルオキシメチル)プロピオニルオキシ メチル)エステル [１−ヒドロキシ−３−(１−ピロリジニル)プロピリジン]−ビスホスホネート
，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−アラニルオキシメチル)プロピオニルオキシメチ ル)エステル [１−ヒドロキシ−３−(１−ピロリジニル)プロピリジン]−ビスホスホネート
，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−グリシルオキシメチル)プロピオニルオキシメチ ル)エステル エチドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−イソロイシルオキシメチル)プ ロピオニルオキシメチル)エステル エチドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−ロイシルオキシメチル)プロピ オニルオキシメチル)エステル エチドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−ｔ−ロイシルオキシメチル)プ ロピオニルオキシメチル)エステル エチドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−アラニルオキシメチル)プロピ オニルオキシメチル)エステル エチドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−グリシルオキシメチル)プロピ オニルオキシメチル)エステル オルパドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−イソロイシルオキシメチル) プロピオニルオキシメチル)エステル オルパドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−ロイシルオキシメチル)プロ ピオニルオキシメチル)エステル オルパドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−ｔ−ロイシルオキシメチル) プロピオニルオキシメチル)エステル オルパドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−アラニルオキシメチル)プロ ピオニルオキシメチル)エステル オルパドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−グリシルオキシメチル)プロ ピオニルオキシメチル)エステル イバンドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−イソロイシルオキシメチル) プロピオニルオキシメチル)エステル イバンドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−ロイシルオキシメチル)プロ ピオニルオキシメチル)エステル イバンドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−ｔ−ロイシルオキシメチル) プロピオニルオキシメチル)エステル イバンドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−アラニルオキシメチル)プロ ピオニルオキシメチル)エステル イバンドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−グリシルオキシメチル)プロ ピオニルオキシメチル)エステル [１−ヒドロキシ−２−イミダゾ−(１,２−ａ)ピリジン−３−イルエチリデン
]−ビスホスホネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−イソロイシルオキシメチル)
プロピオニルオキシメチル)エステル [１−ヒドロキシ−２−イミダゾ−(１,２−ａ)ピリジン−３−イルエチリデン
]−ビスホスホネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−ロイシルオキシメチル)プロ
ピオニルオキシメチル)エステル [１−ヒドロキシ−２−イミダゾ−(１,２−ａ)ピリジン−３−イルエチリデン
]−ビスホスホネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−ｔ−ロイシルオキシメチル)
プロピオニルオキシメチル)エステル [１−ヒドロキシ−２−イミダゾ−(１,２−ａ)ピリジン−３−イルエチリデン
]−ビスホスホネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−アラニルオキシメチル)プロ
ピオニルオキシメチル)エステル [１−ヒドロキシ−２−イミダゾ−(１,２−ａ)ピリジン−３−イルエチリデン
]−ビスホスホネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−グリシルオキシメチル)プロ
ピオニルオキシメチル)エステル およびその医薬的に許容しうる塩、特にアレンドロネート、ゾレドロネートおよ
びリセドロネート誘導体。

【００５８】 さらに他の代表的な化合物は、以下のグループである。 アレンドロネート，モノ−Ｌ−バリルオキシメチルエステル アレンドロネート，ジ−Ｌ−バリルオキシメチルエステル アレンドロネート，モノ−Ｌ−ロイシルオキシメチルエステル アレンドロネート，ジ−Ｌ−ロイシルオキシメチルエステル アレンドロネート，モノ−Ｌ−イソロイシルオキシメチルエステル アレンドロネート，ジ−Ｌ−イソロイシルオキシメチルエステル アレンドロネート，モノ−Ｌ−ｔ−ロイシルオキシメチルエステル アレンドロネート，ジ−Ｌ−ｔ−ロイシルオキシメチルエステル アレンドロネート，モノ−Ｌ−アラニルオキシメチルエステル アレンドロネート，ジ−Ｌ−アラニルオキシメチルエステル リセドロネート，モノ−Ｌ−バリルオキシメチルエステル リセドロネート，ジ−Ｌ−バリルオキシメチルエステル リセドロネート，モノ−Ｌ−ロイシルオキシメチルエステル リセドロネート，ジ−Ｌ−ロイシルオキシメチルエステル リセドロネート，モノ−Ｌ−イソロイシルオキシメチルエステル リセドロネート，ジ−Ｌ−イソロイシルオキシメチルエステル リセドロネート，モノ−Ｌ−ｔ−ロイシルオキシメチルエステル リセドロネート，ジ−Ｌ−ｔ−ロイシルオキシメチルエステル リセドロネート，モノ−Ｌ−アラニルオキシメチルエステル リセドロネート，ジ−Ｌ−アラニルオキシメチルエステル ゾレドロネート，モノ−Ｌ−バリルオキシメチルエステル ゾレドロネート，ジ−Ｌ−バリルオキシメチルエステル ゾレドロネート，モノ−Ｌ−ロイシルオキシメチルエステル ゾレドロネート，ジ−Ｌ−ロイシルオキシメチルエステル ゾレドロネート，モノ−Ｌ−イソロイシルオキシメチルエステル ゾレドロネート，ジ−Ｌ−イソロイシルオキシメチルエステル ゾレドロネート，モノ−Ｌ−ｔ−ロイシルオキシメチルエステル ゾレドロネート，ジ−Ｌ−ｔ−ロイシルオキシメチルエステル ゾレドロネート，モノ−Ｌ−アラニルオキシメチルエステル ゾレドロネート，ジ−Ｌ−アラニルオキシメチルエステル およびその医薬的に許容しうる塩。

【００５９】 上記の本発明の態様はさらに、治療または予防を必要とする哺乳動物（ヒトを
含む）に、有効量の本発明化合物を経口投与することを特徴とする、骨およびカ
ルシウム疾患の治療方法または予防方法を提供する。骨およびカルシウム疾患と
しては、骨粗しょう症、ページェット病、悪性の高カルシウム血症、歯の損失、
骨の損失、免疫療法およびリューマチ性関節炎、減少骨折（decreasing fractur
e）、整形補綴(てつ)(術)後ならびに骨化作用の阻害が挙げられる。本発明はさ らに、上記化合物の薬剤としての用途および骨およびカルシウム疾患の予防およ
び治療薬の製造における用途を提供する。

【００６０】 本発明プロドラッグのさらに別の好ましいグループは、式ＰＦ３：

【化４２】 または

【化４３】 [ここで、Ｒ₂は、脂肪族アミノ酸のアシル残基；Ｒ_4LおよびＲ_4L’は、独立して
Ｈ、Ｃ_1-3アルキル、ヒドロキシメチル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ア ルキル−Ｃ₁−Ｃ₆シクロアルキル、フェニルまたはベンジル；Ｒ_4RおよびＲ_4R’
は、独立してＨまたはＣ_1-3アルキル；ｑｌは、０−３；ｑｒは、０−３；Ｔは 、単結合、−ＮＲ₃−または−Ｏ−；Ｒ₃は、ＨまたはＣ_1-3アルキル；リングは 、必要に応じて置換された芳香族または非芳香族の複素または炭素環式基である
] で示されるホシノプリレートおよびその医薬的に許容しうる塩である。 式ＰＦ３において、Ｒ_4RおよびＲ_4R’がＨであるのが好ましく；および／また
はＲ_4LおよびＲ_4L’がエチルであるのが好ましく、メチルがさらに好ましい。Ｔ
は、−Ｏ−であるのが好ましく、単結合がさらに好ましい。ｑｒは１が好ましく
、０がさらに好ましい。ｑｌは０が好ましく、１がさらに好ましい。

【００６１】 式ＰＦ３で示される代表的な化合物は、以下の通りである。 (４Ｓ)−４−シクロヘキシル−１−［［(Ｒ)(４−フェニルブチル)ホスフィニ
ル]アセチル]−Ｌ−プロリン，(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシメチル)プ ロピオニルオキシメチル)エステル (４Ｓ)−４−シクロヘキシル−１−［［(Ｒ)(４−フェニルブチル)ホスフィニ
ル]アセチル]−Ｌ−プロリン，(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシ)プロピオ ニルオキシメチル)エステル (４Ｓ)−４−シクロヘキシル−１−［［(Ｒ)(４−フェニルブチル)ホスフィニ
ル]アセチル]−Ｌ−プロリン，(２−(Ｌ−バリルオキシ)−３−メチル−(Ｓ)−(
＋)−ブチリルオキシメチル)エステル (４Ｓ)−４−シクロヘキシル−１−［［(Ｒ)(４−フェニルブチル)ホスフィニ
ル]アセチル]−Ｌ−プロリン，(２−(Ｌ−バリルオキシ)−２−フェニル−ＤＬ −アセチルオキシメチル)エステル (４Ｓ)−４−シクロヘキシル−１−［［(Ｒ)(４−フェニルブチル)ホスフィニ
ル]アセチル]−Ｌ−プロリン，((１，３−ジ−バリルオキシ)プロピル−２−オ キシカルボニルオキシメチル)エステル (４Ｓ)−４−シクロヘキシル−１−［［(Ｒ)(４−フェニルブチル)ホスフィニ
ル]アセチル]−Ｌ−プロリン，(２−Ｌ−バリルオキシ)−ＤＬ−プロピオニルオ
キシメチル)エステル (４Ｓ)−４−シクロヘキシル−１−［［(Ｒ)(４−フェニルブチル)ホスフィニ
ル]アセチル]−Ｌ−プロリン，(５−(Ｌ−バリルオキシ)−２，２−ジメチルバ レリルオキシメチル)エステル (４Ｓ)−４−シクロヘキシル−１−［［(Ｒ)(４−フェニルブチル)ホスフィニ
ル]アセチル]−Ｌ−プロリン，((２−(Ｌ−バリルオキシ)エトキシカルボニルオ
キシ)メチル)エステル (４Ｓ)−４−シクロヘキシル−１−［［(Ｒ)(４−フェニルブチル)ホスフィニ
ル]アセチル]−Ｌ−プロリン，[４−(Ｌ−バリルオキシ)ブタノイルオキシメチ ル)エステル (４Ｓ)−４−シクロヘキシル−１−［［(Ｒ)(４−フェニルブチル)ホスフィニ
ル]アセチル]−Ｌ−プロリン，(４−(Ｌ−バリルオキシ)ベンゾイルオキシメチ ル)エステル (４Ｓ)−４−シクロヘキシル−１−［［(Ｒ)(４−フェニルブチル)ホスフィニ
ル]アセチル]−Ｌ−プロリン，(３−(３，４−ジ−(Ｌ−バリルオキシ)フェニル
)プロピオニルオキシメチル)エステル (４Ｓ)−４−シクロヘキシル−１−［［(Ｒ)(４−フェニルブチル)ホスフィニ
ル]アセチル]−Ｌ−プロリン，(２−メチル−１−(Ｌ−バリルオキシ)−２−プ ロポキシカルボニルオキシメチル)エステル (４Ｓ)−４−シクロヘキシル−１−［［(Ｒ)(４−フェニルブチル)ホスフィニ
ル]アセチル]−Ｌ−プロリン，(４−Ｎ−バリルオキシ)シクロヘキサノイルオキ
シメチル)エステル (４Ｓ)−４−シクロヘキシル−１−［［(Ｒ)(４−フェニルブチル)ホスフィニ
ル]アセチル]−Ｌ−プロリン，［Ｎ−(２−Ｌ−バリルオキシ−１，１−ジメチ ルエチル)アミノカルボニルオキシメチル]エステル (４Ｓ)−４−シクロヘキシル−１−［［(Ｒ)(４−フェニルブチル)ホスフィニ
ル]アセチル]−Ｌ−プロリン，(１−(２−Ｌ−バリルオキシエチル)−６−オキ ソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニルオキシメチル]エステル (４Ｓ)−４−シクロヘキシル−１−［［(Ｒ)(４−フェニルブチル)ホスフィニ
ル]アセチル]−Ｌ−プロリン，(１，３−ジ−(バリルオキシ)プロピル−２−オ キシカルボニルオキシメチル)エステル (４Ｓ)−４−シクロヘキシル−１−［［(Ｒ)(４−フェニルブチル)ホスフィニ
ル]アセチル]−Ｌ−プロリン，(２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピオニ ルオキシメチル)エステル (４Ｓ)−４−シクロヘキシル−１−［［(Ｒ)(４−フェニルブチル)ホスフィニ
ル]アセチル]−Ｌ−プロリン，(２−(Ｌ−バリルオキシメチル)−２−エチルブ チルオキシメチル)エステル (４Ｓ)−４−シクロヘキシル−１−［［(Ｒ)(４−フェニルブチル)ホスフィニ
ル]アセチル]−Ｌ−プロリン，(３−(Ｌ−バリルオキシ)−２−メチルプロピオ ニルオキシメチル)エステル (４Ｓ)−４−シクロヘキシル−１−［［(Ｒ)(４−フェニルブチル)ホスフィニ
ル]アセチル]−Ｌ−プロリン，(３−(Ｌ−バリルオキシ)−２−メチル，２−ヒ ドロキシメチルプロピオニルオキシメチル)エステル およびその医薬的に許容しうる塩。

【００６２】 式ＰＦ３で示される好ましい化合物は、以下の通りである。 (４Ｓ)−４−シクロヘキシル−１−［［(Ｒ)(４−フェニルブチル)ホスフィニ
ル]アセチル]−Ｌ−プロリン，(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシメチル)プ ロピオニルオキシメチル)エステル (４Ｓ)−４−シクロヘキシル−１−［［(Ｒ)(４−フェニルブチル)ホスフィニ
ル]アセチル]−Ｌ−プロリン，(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシメチル)プ ロピオニルオキシメチル)エステル (４Ｓ)−４−シクロヘキシル−１−［［(Ｒ)(４−フェニルブチル)ホスフィニ
ル]アセチル]−Ｌ−プロリン，(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシ)プロピオ ニルオキシメチル)エステル (４Ｓ)−４−シクロヘキシル−１−［［(Ｒ)(４−フェニルブチル)ホスフィニ
ル]アセチル]−Ｌ−プロリン，(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシ)プロピオ ニルオキシメチル)エステル 特に、 (４Ｓ)−４−シクロヘキシル−１−［［(Ｒ)(４−フェニルブチル)ホスフィニ
ル]アセチル]−Ｌ−プロリン，(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシメチル)プ ロピオニルオキシメチル)エステル およびその医薬的に許容しうる塩。

【００６３】 さらに他の好ましい化合物は、以下の通りである。 (４Ｓ)−４−シクロヘキシル−１−［［(Ｒ)(４−フェニルブチル)ホスフィニ
ル]アセチル]−Ｌ−プロリン，(２−メチル−２−(Ｌ−イソロイシルオキシメチ
ル)プロピオニルオキシメチル)エステル (４Ｓ)−４−シクロヘキシル−１−［［(Ｒ)(４−フェニルブチル)ホスフィニ
ル]アセチル]−Ｌ−プロリン，(２−メチル−２−(Ｌ−ロイシルオキシメチル) プロピオニルオキシメチル)エステル (４Ｓ)−４−シクロヘキシル−１−［［(Ｒ)(４−フェニルブチル)ホスフィニ
ル]アセチル]−Ｌ−プロリン，(２−メチル−２−(Ｌ−ｔ−ロイシルオキシメチ
ル)プロピオニルオキシメチル)エステル (４Ｓ)−４−シクロヘキシル−１−［［(Ｒ)(４−フェニルブチル)ホスフィニ
ル]アセチル]−Ｌ−プロリン，(２−メチル−２−(Ｌ−アラニルオキシメチル) プロピオニルオキシメチル)エステル (４Ｓ)−４−シクロヘキシル−１−［［(Ｒ)(４−フェニルブチル)ホスフィニ
ル]アセチル]−Ｌ−プロリン，(２−メチル−２−(Ｌ−グリシルオキシメチル) プロピオニルオキシメチル)エステル およびその医薬的に許容しうる塩。

【００６４】 さらに他の有用な化合物は、以下の通りである。 (４Ｓ)−４−シクロヘキシル−１−［［(Ｒ)(４−フェニルブチル)ホスフィニ
ル]アセチル]−Ｌ−プロリン，Ｌ−バリルオキシメチルエステル (４Ｓ)−４−シクロヘキシル−１−［［(Ｒ)(４−フェニルブチル)ホスフィニ
ル]アセチル]−Ｌ−プロリン，Ｌ−ロイシルオキシメチルエステル (４Ｓ)−４−シクロヘキシル−１−［［(Ｒ)(４−フェニルブチル)ホスフィニ
ル]アセチル]−Ｌ−プロリン，Ｌ−イソロイシルオキシメチルエステル (４Ｓ)−４−シクロヘキシル−１−［［(Ｒ)(４−フェニルブチル)ホスフィニ
ル]アセチル]−Ｌ−プロリン，Ｌ−ｔ−ロイシルオキシメチルエステル (４Ｓ)−４−シクロヘキシル−１−［［(Ｒ)(４−フェニルブチル)ホスフィニ
ル]アセチル]−Ｌ−プロリン，Ｌ−アラニルオキシメチルエステル およびその医薬的に許容しうる塩。

【００６５】 上記の本発明の態様はさらに、治療または予防を必要とする哺乳動物（ヒトを
含む）に、有効量の本発明化合物を経口投与することを特徴とする、高血圧症の
治療方法または予防方法を提供する。本発明はさらに、上記化合物の薬剤として
の用途および高血圧症の予防および治療薬の製造における用途を提供する。

【００６６】 本発明プロドラッグのさらに別のホスホネート化合物は、ＣＧＳ−２４５９２
（Novartis）といったような中性エンドペプチダーゼインヒビターであり、好ま
しくは式ＰＦ６：

【化４４】 または

【化４５】 [ここで、Ｒｆ１は、Ｈまたは式ＩＩａもしくはＩＩｂの別の構造；Ｒｆ２は、 Ｈまたは慣例の医薬的に許容しうるエステル； Ｒ₂は、脂肪族アミノ酸のアシル残基；Ｒ_4LおよびＲ_4L’は、独立してＨ、ヒ ドロキシメチル、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル −Ｃ₁−Ｃ₆シクロアルキル、フェニルまたはベンジル；Ｒ_4RおよびＲ_4R’は、独
立してＨまたはＣ_1-3アルキル；ｑｌは、０−３；ｑｒは、０−３；Ｔは、単結 合、−ＮＲ₄−または−Ｏ−；Ｒ₄は、ＨまたはＣ_1-3アルキル；リングは、必要 に応じて置換された芳香族または非芳香族の複素または炭素環式基である] で示される化合物である。

【００６７】 式ＰＦ６の好ましい定義は、Ｒ_4RおよびＲ_4R’がＨであるのが好ましく；およ
び／またはＲ_4LおよびＲ_4L’がエチルであるのが好ましく、メチルがさらに好ま
しい。Ｔは、−Ｏ−であるのが好ましく、単結合がさらに好ましい。ｑｒは１が
好ましく、０がさらに好ましい。ｑｌは０が好ましく、１がさらに好ましい。Ｒ
ｆ１がさらに別のエステルである場合、他方の−リンカー−Ｒ₂部分と同一であ るのが好ましい。Ｒｆ２に対する慣例の医薬的に許容しうるエステルとして、メ
チル、エチルおよびイソプロピルエステルが挙げられる。

【００６８】 本発明化合物は、代表的には、アレンドロネートでは４−アミノ基あるいはフォ
スカーネットではカルボキシ基といったような官能基が慣例のアミン、カルボキ
シ保護基などでそれぞれ保護されており、前記ＰＣＴ／ＳＥ９９／００１９４に
製造法が記載されている式ＩＩａまたはＩＩｂで示される構造をもつ母化合物を
エステル化することによって調製される。該化合物は、式：

【化４６】 または

【化４７】 [ここで、^*Ｒ₂は、ＣＢｚ、ＦｍｏｃまたはＢおｃなどの慣例のＮ−保護基でＮ −保護された脂肪族アミノ酸のアシル残基、；Ｒ_4LおよびＲ_4L’は、独立してＨ
、Ｃ_1-3アルキル、ヒドロキシメチル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃アル キル−Ｃ₁−Ｃ₆シクロアルキル、フェニルまたはベンジル；Ｒ_4RおよびＲ_4R’は
、独立してＨまたはＣ_1-3アルキル；ｑｌは、０−３；ｑｒは、０−３；Ｔは、 単結合、−ＮＲ₃−または−Ｏ−；Ｒ₃は、ＨまたはＣ_1-3アルキル；リングは、 必要に応じて置換された芳香族または非芳香族の複素または炭素環式基；および
ハロ（ｈａｌｏ）は、ブロモ、クロロ、特にヨードである] で示される化合物である。別法としては、ヨードメチル，Ｎ−保護アミノ酸エス
テルを、式：

【化４８】 で示されるリンカー−Ｒ₂構造に用いる。式ＩＩａのようなヒドロキシメチル含 有リンカーは、グリセロールまたはビス２，２ヒドロキシメチルプロピオン酸と
いったようなビスヒドロキシ化合物の遊離カルボキシ基をメトキシベンジル化し
、該ヒドロキシ基の１つをＣＢｚモノ保護し、Ｎ−保護されたＲ₂基とエステル 化し、脱ベンジル化し、クロロヨードメチルと反応させ、次いで、下記に示すよ
うにヨード化し、さらにリン含有医薬にエステル化することによって調製される
。母化合物、すなわちリン含有薬物は、すべて公知であり、当業者には容易に入
手することができる。

【００６９】 ホスホリル／ホスホネート／ホスフィネートという複数の官能基をもつ薬物に
おいては、各リン部分にあるヒドロキシ基を、式ＩＩａまたはＩＩｂといったよ
うなリンカー(−Ｒ₂’)_k−Ｒ₂構造とエステル化することが一般に有利である。 ビスホスホネートのホスフェート基に架橋し、それによってモノおよびジアシル
化を補助する位置選択的保護基として、ジクロロテトライソプロピルジソシロキ
サンまたはクレゾールといったようなＳｉ化合物が挙げられる。 アシルオキシアルキル基をもつリン含有化合物の誘導体化を行い、かつリンカ
ー(−Ｒ₂’)_k−Ｒ₂構造のカップリングに類似的に用いることができる方法が、 ＵＳ特許５２２７５０６、ＷＯ９４／１３６８２、ＷＯ９４／１３３２４、ＷＯ
９８／０４５６９、StarretらのＪ.Med.Chem.，３７，１８５７−１８６４（１ ９９４）およびIyerらのTetrahedron Lett.，３０，７１４１−７１４４（１９ ８９）に記載されている。Ｒ₂基上のＮ−保護基は、慣例の方法によって除去す る。

【００７０】 本明細書中で用いる用語「Ｎ−保護基」または「Ｎ−保護（された）」とは、
合成手順中、望ましくない反応から、アミノ酸またはペプチドのＮ−末端を保護
するか、あるいはアミノ基を保護することを意図された基を表す。一般に用いら
れるＮ−保護基は、引用により、本明細書中に包含される、Greene, "Protectiv
e Groups in Organic Synthesis" (John Wiley & Sons, New York, 1981) に記 載されている。Ｎ−保護基には、アシル基、例えばホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモア
セチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフ
ェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、
４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイルなど；スルホニル基、例えばベン
ゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなど、カルバメート形成基、例えばベ
ンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジ
メトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、
２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリ
メトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエ
トキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカル
ボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ジイソプ
ロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエ
トキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、
フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、ア
ダマンチルオキシカルボニル、シクロへキシルオキシカルボニル、フェニルチオ
カルボニルなど；アルキル基、例えばベンジル、トリフェニルメチル、ベンジル
オキシメチルなど；ならびにシリル基、例えばトリメチルシリルなどが含まれる
。好ましいＮ−保護基には、ホルミル、アセチル、アリル、Ｆ−ｍｏｃ、ベンゾ
イル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−
ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）が含
まれる。

【００７１】 また、ヒドロキシおよび／またはカルボキシ保護基は、 Greene（同書）に詳 細にまとめられており、これにはエーテル、例えばメチル、置換メチルエーテル
、例えばメトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、ｔ−ブト
キシメチル、２−メトキシエトキシメチルなど、シリルエーテル、例えばトリメ
チルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）トリベンジル
シリル、トリフェニルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピル
シリルなど、置換エチルエーテル、例えば１−エトキシメチル、１−メチル−１
−メトキシエチル、ｔ−ブチル、アリル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ジ
フェニルメチル、トリフェニルメチルなど、アルアルキル基、例えばトリチル、
およびピクシル（pixyl）（９−ヒドロキシ−９−フェニルキサンテン誘導体、 特にクロライド）が含まれる。エステルヒドロキシ保護基には、エステル、例え
ばギ酸、ベンジルギ酸、クロロ酢酸、メトキシ酢酸、フェノキシ酢酸、ピバル酸
、アダマントエート（adamantoate）、メシト酸、安息香酸エステルなどが含ま れる。炭酸ヒドロキシ保護基には、メチル、ビニル、アリル、シンナミル、ベン
ジルなどが含まれる。

【００７２】 本発明の化合物は、本発明の他の態様である塩を形成することができる。本発
明化合物の、適当な医薬的に許容される塩には、有機酸、特に、酢酸、トリフル
オロ酢酸、乳酸、グルコン酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、パン
トテン酸、イセチオン酸、アジピン酸、アルギン酸、アスパラギン酸、安息香酸
、酪酸、二グルコン酸、シクロペンタン酸（cyclopentanate）、グルコヘプタン
酸（glucoheptanate）、グリセリンリン酸（glycerophosphate）、シュウ酸、ヘ
プタン酸（heptanoate）、ヘキサン酸（hexanoate）、フマル酸、ニコチン酸、p
almoate、ペクチン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プ ロピオン酸、酒石酸、lactobionate、pivolate、樟脳酸、ウンデカン酸（undeca
noate）およびコハク酸等のカルボン酸（ただし、これらに限定されない）、有 機スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエ
タンスルホン酸、カンフルスルホン酸（camphorsulphonate）、２−ナフタレン スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸およびｐ−ト
ルエンスルホン酸；ならびに、 無機の酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、ヘミ硫酸（
hemisulphate）、チオシアン酸、過硫酸、リン酸およびスルホン酸の塩が含まれ
る。式Ｉで示される化合物は、水和物として単離される場合もある。

【００７３】 活性物質は単独で投与することができるが、医薬製剤の一部として投与するの
が好ましい。このような製剤には、上に定義される活性物質を、１つまたはそれ
以上の許容可能な担体／賦形剤および、場合により、他の治療成分とともに含ま
せる。担体（群）は、製剤の他の成分と化学反応を起こさず、服用者に対して有
害でないという点で、許容可能でなければならない。

【００７４】 製剤には、経直腸、鼻腔内、局所（口内および舌下を含む）、膣内または非経
口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）投与に適当なものが含まれるが、
該製剤は経口投与用の製剤であるのが好ましい。この製剤は単位投与剤型、例え
ば錠剤および持続放出カプセルとして投与されるのが都合がよく、これは薬学分
野に周知の任意の方法によって製造することができる。

【００７５】 このような方法には、上に定義される活性物質を担体と混合する工程が含まれ
る。一般に、活性物質を液状担体または細分化固形担体、あるいは両者と均質か
つ完全に混合し、次いで必要であれば、生成物を成形することによって製剤を製
造する。本発明は、本発明の医薬化合物またはその製薬的に許容される塩を、製
薬的に許容される担体またはビヒクルと組み合わせ、あるいは混合することを含
む、医薬組成物の製造方法にも及ぶ。医薬製剤の製造に医薬賦形剤と塩形態の活
性成分を完全に混合する工程が関与する場合、天然状態で非塩基性、すなわち酸
性または中性である賦形剤を用いるのがしばしば好ましい。

【００７６】 本発明の経口投与用製剤は、あらかじめ決められた量の活性物質を含む別個の
単位、例えば、カプセル剤、カシェ剤または錠剤として；粉末剤または顆粒剤と
して；水性液状物または非水性液状物中の活性物質の溶液剤または懸濁剤として
；あるいは水中油滴型液状エマルジョンまたは油中水滴型液状エマルジョンとし
て、ならびにボーラスなどとして投与してもよい。

【００７７】 経口投与用の組成物（例えば錠剤およびカプセル剤）に関して、用語「適当な
担体」には、一般賦形剤、例えば結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン
、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、メチルセ
ルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、スクロースおよびデンプン；充填剤および担体
、例えばコーンスターチ、ゼラチン、ラクトース、スクロース、微結晶セルロー
ス、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウムおよびアル
ギン酸；ならびに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナト
リウムおよび他の金属ステアリン酸塩、ステアリン酸グリセロール、ステアリン
酸、シリコーン液（silicone fluid）、タルク ワックス、油状物およびコロイ ド状シリカのようなビヒクルが含まれる。ペパーミント、冬緑油、サクランボ香
料などのような香料を用いることもできる。着色量を加えて、投与剤型を容易に
同定可能にするのが望ましいこともある。また、当分野に周知の方法によって、
錠剤をコーティングしてもよい。

【００７８】 場合により１つまたはそれ以上の付属の成分とともに、圧縮し、あるいは型に
流し込んで成形し、錠剤を製造することができる。圧縮錠は、適当な機械内で、
場合により、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性剤または分散剤
と混合した、自由に流動する形態、例えば粉末または顆粒状の活性物質を圧縮す
ることによって製造することができる。成形錠は、適当な機械において、不活性
液状希釈剤で湿潤された粉末化合物の混合物を成形することによって製造するこ
とができる。場合により、錠剤をコーティングし、あるいは印を付けてもよく、
活性成分をゆっくりあるいは制御して放出するように製剤化してもよい。

【００７９】 経口投与用に適している他の製剤には、香りを付与された基剤、通常、スクロ
ースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性物質を含むトローチ剤；不活性
基剤、例えばゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア中に
活性物質を含む香錠；ならびに、適当な液状担体中に活性物質を含む口内洗浄剤
が含まれる。

【００８０】 （詳細な記述） 以下に示す実施例にしたがって、本発明の種々の態様を説明するが、本発明は
これらの合成および生物学上の例に限定されるものではない。中間体の製造例 実施例Ｐ−Ｉ−１Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−イソロイシンヨードメチルエステル

【化４９】 ａ） Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−イソロイシンクロロメチルエステル． ジオキサン（５００mＬ）中にＮ−ＢＯＣ−Ｌ−イソロイシン（２３．１g，０
．１mol）を含む溶液に対してテトラブチルアンモニウムヒドロキシド（６５． ６mＬ，０．１mol）の４０％水溶液を滴下した。１５分間攪拌した後に、その水
溶液をジオキサンおよびトルエンでの共蒸発により蒸発乾固を行った。その残渣
をジクロロメタン（５００mＬ）中に溶解した後、ジクロロヨードメタン（７２ ．８mＬ，１mol）を加えて、その溶液を室温で６時間攪拌した。その溶液を減圧
下で濃縮して、その残渣をヘキサン／酢酸エチル（１：１ｖ／ｖ，４００mＬ） で震とうした。黄色の結晶性の固体を濾別し、その濾液をチオ硫酸ナトリウム（
０．１Ｍ）の水溶液で洗滌した後、無水硫酸ナトリウムを通して濾過して蒸発乾
固した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ（シリカゲル，ＣＨ₂Ｃｌ₂ 中の１−２％ＭｅＯＨ）て、２０．８gのＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−イソルイシンクロロ メチルエステルを得た。

【００８１】 ｂ） Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−イソロイシンヨードメチルエステル． アセトニトリル（３００mＬ）中にＮ−ＢＯＣ−Ｌ−イソロイシンクロロメチ ルエステル（１９．６g，７０mmole）を含む溶液に対してヨウ化ナトリウム（３
１．５g，２１０mmole）を加えた。その溶液を６０℃で４時間攪拌した。得られ
た懸濁液を濾過してその濾液を蒸発した。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解して、チオ
硫酸ナリトウムの水溶液（０．１Ｍ）で洗滌した。その有機相を乾燥（Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄）して、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにかけ（ シリカゲル，ＣＨ₂Ｃｌ₂中２％ＭｅＯＨ）て、２２．６gのＮ−ＢＯＣ−Ｌ−イ ソロイシンヨードメチルエステルを得た。¹ H-NMR (CDCl₃): 6.04(d, 1H), 5.82(d, 1H), 4.97(d, 1H), 4.25(dd, 1H), 1.9
8-1.80(m, 1H), 1.43(s, 9H), 1.50-1.05(m, 2H), 0.97-0.88(m, 6H)。

【００８２】 実施例Ｐ−Ｉ−２ ２，２−ジメチル−３−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリルオキシ）プロピオン酸ヨード
メチルエステル

【化５０】 ａ） ２，２−ジメチル−３−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリルオキシ)プロピオン酸： Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリン（１０．８g，５０mmole)，４−ジメチルアミノピリ ジン（６１０mg，５mmole）およびＤＣＣ（６．１８g，３０mmole）を塩化メチ レン（１００ml）に溶解した。２時間攪拌した後、その混合物を濾過した。濾液
に対して２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−プロピオン酸（３．５４g，３０m
mole）およびピリジン（１０ml）を加えた。１８時間後に反応混合物を濾過して
、その濾液を炭酸水素ナトリウム水溶液中に注入し、その後に有機相をクエン酸
水溶液と水で連続して洗滌した。蒸発した後、その生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで単離し、４．４gを産出した。その化合物は薬剤へ直接エス テル化することも出来、下に記述するようにさらに改変することも出来る。

【００８３】 ｂ） ２，２−ジメチル−３−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリルオキシ）プロピオン酸
クロロメチルエステル． ２，２−ジメチル−３−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリルオキシ）プロピオン酸（３
．９g，１２．３mmole）をジオキサン（６０ml）に溶解した。この溶液にテトラ
ブチルアンモニウムヒドロキシド水溶液（４０％，７．７８ml，１２mmole）を 加えた。その溶液を真空下で乾燥して、数回トルエンと共蒸発した。その残渣を
塩化メチレンに溶解した後、クロロヨウ化メタン（１８．９ml，２６０mmole） をその溶液に加えた。１８時間後にその反応溶液を蒸発させて、その生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで単離し、３．７gを得た。

【００８４】 ｃ） ２，２−ジメチル−３−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリルオキシ）プロピオン酸
ヨードメチルエステル． ２，２−ジメチル−３−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリルオキシプロピオン酸クロロ メチルエステル（３．６g，１０mmole）をアセトニトリル（５０ml）に溶解した
。ヨウ化ナトリウム（２．１g，１４mmole）をその溶液に加えた。７０℃で２時
間反応した後にその反応混合物を濾過して、その残渣を塩化メチレン（２０ml）
に溶解して濾過した。この溶液を乾燥して標題の生成物４．３４gを得た。¹ H-NMR (CDCl₃): 5.92(dd, 2H) 5.10(d, 1H) 4.24(m, 1H) 4.15(dd, 2H) 2.01(m
, 1H) 1.44(s, 9H) 1.25(d, 6H) 0.91(m, 6H)

【００８５】 実施例Ｐ−Ｉ−３ ３，３−ビス（Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシメチル）−プロピオン酸ヨードメ
チルエステル

【化５１】 ａ） ３,３−ビス(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシメチル)−プロピオン酸クロ ロメチルエステルの製造 ３,３−ビス(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシメチル)−プロピオン酸(３g，５m
mole）をジオキサン(２０mＬ）に溶解した。この溶液に対して、テトラブチルア
ンモニウムヒドロキシド水溶液(４０％，３．１１ml，４．８mmole）を加えた。
この溶液を真空下で乾燥して、数回トルエンで共蒸発した。残渣を塩化メチレン
(１５ml）に溶解して後クロロヨードメタン(７．３ml，１００mmole）をこの溶 液に加えた。反応溶液を１８時間還流した後に、蒸発させて、その生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーによって単離した。９００mg．

【００８６】 ｂ) ３，３−ビス−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシメチル）プロピオン酸ヨ ードメチルエステル． ３，３−ビス−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシメチル）プロピオン酸クロロ
メチルエステル（９００mg，１．３８mmole）をアセトニトリル（５ml）中に溶 解した。ヨウ化ナトリウム（２８６mg，１．９３mmole）をその溶液に加えた。 ７０℃で３時間反応した後に、その反応混合物を濾過して、その残渣を塩化メチ
レン（５ml）中に溶解して、再濾過を行った。この溶液を乾燥して標題化合物を
得た。８００mg．¹ H-NMR (CDCl₃): 7.35(m, 10H) 5.88(dd, 2H) 5.25(d, 2H) 4.29(m, 2H) 4.18(m
, 4H) 2.56(m, 1H) 2.42(d, 2H) 2.16(m, 2H) 0.93(m, 12H)

【００８７】 実施例Ｐ−Ｉ−４２−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ）エトキシカルボニルオキシメチルアイオ ダイド

【化５２】 ２−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ）エトキシカルボニルオキシメチルクロ
ライド（１．１６g，３mmole）をアセトニトリル（１０ml）中に溶解した。ヨウ
化ナトリウム（６３０g，４．２mmole）をこの溶液に加えた。６５℃で２．５時
間反応した後に、その反応混合物を室温へ冷却して、濾過し、その残渣を塩化メ
チレン（５ml）に溶解して再濾過をした。その溶液を乾燥して標題の化合物を得
た。１．２g．¹ H-NMR (CDCl₃): 7.35(m, 5H) 5.93(dd, 2H) 5.26(d, 1H) 5.11(s, 2H) 4.39(m,
5H) 2.18(m, 1H) 0.94(m, 6H)。

【００８８】 実施例Ｐ−Ｉ−５１，３−ビス（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）−２−プロ ピルヨードメチルカルボナート）

【化５３】 ａ） １−Ｏ−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリル）グリセロール． Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリン（３２．５３g，０．１５０mol) ，Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−カルボジイミド（３７．８５g，０．１８３mol
）および４−ジメチルアミノピリジン（１．８３g，０．０１５mol）を水分のな
いＤＭＦ５００mＬ中のグリセロール（１３８．１２g，１．５mol）に加えて、 その混合物をＮ₂下の室温で３日間攪拌した。その反応混合物を濾過し、真空下 で濃縮した後に３００mＬのＥｔＯＡｃと１５０mＬのＨ₂Ｏの間に分配した。水 溶液の相を１５０mＬのＥｔＯＡｃで再抽出をした。有機相を集めて連続して各 １００mlのＮａＨＣＯ₃飽和水溶液，飽和のＮＨ₄Ｃｌおよびブラインで洗滌した
。無水Ｎａ₂ＳＯ₄上での乾燥および真空下での濃縮によって粗生物として粘稠な
明るい黄色の油状のものを得た。４／１ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（ＢＰ４０−
６０℃）によりシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって１８
．２７g（４２％）の生成物（別名：３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ −バリルオキシ）−１，２−プロパンジオール）を得た。一晩行った反応も同様
な収量を得た。

【００８９】 ｂ) １，３−ジ−Ｏ−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリル）グリセ ロール． ２４０mＬのＣＨ₂Ｃｌ₂および６０mＬのＤＭＦに含まれる１−Ｏ−（Ｎ−tert
−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリル）グリセロール（１７．９５g，６１．６mmo
le)，Ｂｏｃ−Ｌ−バリン（６．６９g，３０．８mmole)，ＤＭＡＰ（０．３８g ，３．１mmole）およびＤＣＣ（７．１０g，３４．４mmole）をＮ₂下の室温で１
８時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、真空下で濃縮して、２００mＬのＥ ｔＯＡｃ中に再溶解した。その有機溶液を５０mＬの飽和ＮＨ₄Ｃｌで洗滌した。
水の相を５０mＬのＥｔＯＡｃで再抽出した。有機相を集めて連続して５０mＬの
飽和ＮａＨＣＯ₃および５０mＬのブラインで洗滌して、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥して
、真空下で濃縮した。粗製物質のシリカゲル（溶離液２／１石油エーテル−Ｅｔ
ＯＡｃおよびそれからＥｔＯＡｃ）によるフラッシュカラムクロマトグラフィー
により７．４１g（４９％）の標題化合物（別名：１，３−ビス（Ｎ−tert−ブ トキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）−２−プロパノール）を得た。

【００９０】 ｃ） ２−Ｏ−クロロメトキシカルボニル−１，３−ジ−Ｏ−（Ｎ−tert−ブト
キシカルボニル−Ｌ−バリル）グリセロール． クロロメチルクロロフォルメート（２．７０mＬ，３０mmole）を、氷槽中でＮ ₂ 下にて６０mＬの水分のないＣＨ₂Ｃｌ₂中に１，３−ジ−Ｏ−（Ｎ−tert−ブト
キシカルボニル−Ｌ−バリル）グリセロール（７．２７g，１４．８mmole）およ
びピリジン（７．２mＬ，８９mmole）を含む溶液に加えた。１時間４５分攪拌し
た後に、その反応混合物を１００mＬのＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈して、４０mＬの水で洗
滌した。水相を２０mＬのＨ₂Ｏで再抽出した。有機相を集めて４０mＬの飽和Ｎ ａＨＣＯ₃で洗滌し、続いて２×５０mＬのブラインで洗滌し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾
燥して、真空下で濃縮した。２／１のヘキサン−ＥｔＯＡでのシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィーにより８．０３g（９３％）の標題化合物（別名：１，３ −ビス（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）−２−プロピルク
ロロメチルカルボネート）を得た。

【００９１】 ｄ） ２−Ｏ−ヨードメトキシカルボニル−１，３−ジ−Ｏ−（Ｎ−tert- ブトキシカルボニル−Ｌ−バリル）グリセロール． １３５mＬの水分のないアセトニトリル中に２−Ｏ−クロロメトキシカルボニ ル−１，３−ジ−Ｏ−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリル）プロパン
−１，２，３−トリオール（７．８６g，１３．５mmole）およびＮａＩ（８．０
９g，５４．０mmole）を含む溶液を８０℃で４時間Ｎ₂下にて還流した。その反 応混合物を真空下で濃縮した後、１５０mＬのジエチルエーテルおよび５０mＬの
Ｈ₂Ｏの間の分配した。水相を２×２５mＬのエーテルで再抽出した。有機相を集
めて連続して２５mＬのＮａＳ₂Ｏ₃水溶液および５０mＬのブラインで洗滌し、Ｎ
ａ₂ＳＯ₄上で乾燥して濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル，２／１ヘキサン−酢酸エチル）によって８．３８g（９２％）の標題化合 物（別名：２−ヨードメトキシカルボニルオキシ−１，３−ビス−（Ｎ−tert−
ブトキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）プロパンまたは１，３−ビス（Ｎ−te
rt−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）−２−プロピルヨードメチルカル
ボネート）を白色の固体として得た。¹ H NMR (250MHz, CDCl₃) δ 0.81(d, 6H), 0.88(m, 6H), 1.36(s, 18H), 2.06(m
, 2H), 4.11-4.46(m, 6H), 5.0(br d, 2H), 5.12(m, 1H), 5.88(s, 2H)。

【００９２】 実施例Ｐ−Ｉ−６ ３−ベンジルオキシカルボニルプロピオン酸ヨードメチルエステル ａ） コハク酸モノベンジルエステル． コハク酸無水物(３０ｇ、３００ミリモル）を塩化メチレン(３００ml)に溶解 する。溶液にベンジルアルコール(１０．２ml、１０ミリモル）、４−ジメチルア
ミノピリジン(１．２２ｇ、１０ミリモル）およびピリジン(４８ml)を加える。 ３時間後、反応混合物をクエン酸水溶液に注ぎ入れる。有機相を濃縮して体積を
減らし、炭酸水素ナトリウムおよび水を加える。次いで、混合物を３０分攪拌す
る。水相を集め、クエン酸水溶液を加える。沈澱した生成物を集め、乾燥する（
１５．３ｇ）。

【００９３】 ｂ） ３−ベンジルオキシカルボニルプロピオン酸クロロメチルエステル コハク酸モノベンジルエステル(４．１６ｇ、２０ミリモル）をジオキサン(２
０ｍｌ）に溶解する。溶液に水酸化テトラブチルアンモニウム水溶液(４０％、 １１．６ml、１８ミリモル）を加える。溶液を減圧乾燥し、トルエンで数回共蒸
発する。残渣を塩化メチレン(６０ｍｌ）に溶解し、次いで溶液にクロロヨード メタン(１４．５ml、２００ミリモル）を加える。反応混合物を１８時間攪拌し 、次いで、蒸発し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて生成物を単離する
（３．６４ｇ）。¹ H-NMR (CDCl₃): 7.35(m, 5H), 5.67(s, 2H), 5.13(s, 2H), 2.72(s, 4H) ｃ） ３−ベンジルオキシカルボニルプロピオン酸ヨードメチルエステル ３−ベンジルオキシカルボニルプロピオン酸クロロメチルエステル(２ｇ、１ ．３８ミリモル）をアセトニトリル(３０ml)に溶解する。ヨウ化ナトリウム(１ ．６ｇ、１０．９ミリモル）を溶液に加える。７０℃で３時間反応後、反応混合
物を濾過し、残渣を塩化メチレン(２０ｍｌ）に溶解し、再度濾過する。溶液を 関そうし、中間体３−ベンジルオキシカルボニルプロピオン酸クロロメチルエス
テルを定量的収量で得る。環状ヒドロキシまたはカルボキシといったような薬物
の利用可能な官能基に、本明細書に記載している慣例のアルキル化／アシル化条
件を用いて、この中間体を結合する。末端カルボキシを脱保護した後、１，３−
ビス−Ｏ−（Ｌ−バリル）グリセロールまたはヨードメチルオキシ−Ｌ−バリル
といったような二／三官能性リンカー結合Ｒ₂をアシル化／アルキル化するか、 またはＤＣＣカップリング剤などの本明細書に記載した慣例の技術によって、Ｒ ₂ アミドを結合する。

【００９４】 実施例Ａ−Ｉ−１ ヨードメチル２−メチル−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオ
キシメチル）プロピオネート ａ） ４−メトキシベンジル２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオネ
ート． ２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸を、一般的な手段によっ
て４−メトキシベンジルクロライドを用いるアルキル化によってエステル化した
。すなわち、ＮａＯＨ水溶液で処理をし、続いて蒸発を行い、４−メトキシベン
ジルクロライドを加えるＤＭＦのような有機溶媒に溶解してその反応を暖め震と
うする（例えば６０℃で１時間の攪拌)。その反応混合物を冷却し、ロータベー パーによって濃縮して、得られる濃縮した懸濁液を水およびジクロロメタンの間
に分配する。その有機相を蒸発して残渣を、例えばジクロロメタン中の０，２，
４％のＥｔＯＨでシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ標題化合物を得る
（７．１０g)。Ｒｆ（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）０．４０。

【００９５】 ｂ） ４−メトキシベンジル２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル
オキシメチル）−２−メチルプロピオネート． ４−メトキシベンジル２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオネート
（２．５０g，１０．５mmole)，Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン（ ２．５１g，１０mmole)，４−ジメチルアミノピリジン（１８３mg）および１− ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．３５g，１０mmole）を混合して、Ｎ，Ｎ−
ジメチルフォルムアミド（９０mＬ）中に溶解した。その後、ジシクロヘキシル −カルボジイミド（２．４７g，１２mmole）を加えた。室温で３日間攪拌した後
に、その懸濁液を濾過してその濾液を真空中で蒸発させた。その残渣を０．１Ｍ
クエン酸とジクロロメタンの間に分配した。その後有機相を、ＮａＨＣＯ₃の飽 和水溶液で抽出して、真空内で蒸発した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにかけた（ジクロロメタン中０，１，２，３％のエタノール）。適切な画
分を集めて、真空中で蒸発して標題の化合物を得た（２．７２g）。

【００９６】 ｄ） ２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメチル）−２−
メチルプロピオン酸 ４−メトキシベンジル２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキ
シメチル）−２−メチルプロピオネート（２．７２g，５．７６mmole）の溶液に
トリフルオロ酢酸（１１．５ml）を加えて、生じた深紅色の溶液を室温で３０分
間攪拌した。その溶液をジオキサンおよびトルエンと共に蒸発乾固させた。その
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２，３，４％エ
タノール）にかけた。適切な画分を集めて、真空下で蒸発を行って標題化合物（
１．８６g）を得た。その化合物は以下に記載せるように活性化させて直接に薬 剤へエステル化するとともにまたはさらに改変することも出来る。Ｒｆ（２％Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）０．３０．¹ H-NMR (CDCl₃): 7.32(s, 5H), 5.32(d, 1H), 5.10(s, 2H), 4.32(d,d, 1H), 4.
21(d,d, 2H), 2.13(m, 1H), 1.26(s, 3H), 1.25(s, 3H), 0.95(d, 3H), 0.86(d,
3H)。

【００９７】 ｃ） クロロメチル２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメ
チル）−２−メチルプロピオネート ２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメチル）−２−メチ
ルプロピオン酸を一般的な方法，すなわちジオキサンのような有機溶媒中に溶解
して、テトラブチルアンモニウムヒドロキシドの水溶液を滴下した後蒸発するこ
とによりエステル化を行った。その残渣をジクロロメタン中に、その後クロロヨ
ードメタンに溶解して、その混合物を室温で６時間攪拌した後、チオ硫酸ナトリ
ウム０．１Ｍの水溶液と共に震とうさせて分配，濾過および蒸発を行った。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０，１，２，３％エタール
）にかけて標題の化合物（１．４０g）を得た。

【００９８】 ｃ） ヨードメチル２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメ
チル）−２−メチルプロピオネート クロロメチル２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメチル
）−２−メチルプロピオネートを一般的な方法，すなわちアセトニトリル中のＮ
ａＩに加え攪拌して、例えば４時間７５℃に加熱することによりヨウ化物に変化
させた。得られた懸濁液を濾過して、その濾液を蒸発させて、トルエンのような
有機溶媒に溶解させて、チオ硫酸ナトリウム水溶液（０．１Ｍ）と共に震とうさ
せ蒸発することによって標題化合物（１．２５g）を実際に純水なものとして得 た。Ｒｆ（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）０．８０．¹ H-NMR (CDCl₃): 7.35(s, 5H), 5.90(d,d, 2H), 5.24(d, 1H), 5.10(s, 2H), 4.
31(d,d, 1H), 4.14(d,d, 2H), 2.16(m, 1H), 1.22(s, 6H), 0.96(d, 3H), 0.87(
d, 3H)。

【００９９】 実施例Ａ−Ｉ−２ ヨードメチル２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）−ＤＬ
−プロピオネート

【化５４】 ａ） クロロメチル２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）
−ＤＬ−プロピオネート． ２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)プロピオン酸（１g)
を実施例Ａ−Ｉ−１，工程ｄに記載した方法によりエステル化を行った。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０．１％エタノール）の後に
標題化合物１０．７６g）を得た。Ｒｆ(２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃)０．７５

【０１００】 ｂ） ヨードメチル２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）
−ＤＬ−プロピオネート． クロロメチル２−（Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｌ−バリルオキシメチル）−２
−メチルプロピオネートを実施例Ａ−Ｉ−１，工程ｅに記載した方法によってヨ
ウ化物に変換して標題化合物（０．９５g）を実際に純粋なものとして得た。Ｒ ｆ（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）０．７５．¹ H-NMR (CDCl₃): 7.33(s, 5H), 5.98(d, 1H), 5.86(d, 1H), 5.26(d, 1H), 5.10
(s, 2H), 5.07(q, 1H), 4.38(d,d, 1H), 2.30(m, 1H), 1.49(d, 3H), 1.03(d, 3
H), 0.95(d, 3H)。

【０１０１】 実施例Ａ−Ｉ−３ ヨードメチル（１，３−ジ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリルオ
キシ）−２−プロピルカルボネート．

【化５５】 ａ） クロロメチル（１，３−ジ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バ
リルオキシ）−２−プロピルカルボネート． ジクロロメタン（１０ml）中に１,３−ジ−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル) −Ｌ−バリルオキシ)プロパン−２−オール(１．３４g，２．４mmole）を含む溶
液に水分のないピリジン(１．１５ml，１４．４mmole）および塩化メチルクロロ
フォルメート(０．４３ml，４．８mmole）を０℃で加えた。その後、その反応を
３０分間攪拌した後に、５０％の飽和塩化ナトリウム溶液／０.１Ｍクエン酸溶 液中に注ぎ入れて、ジクロロメタンにて抽出した。その有機相を蒸発させて、そ
の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０，１，１. ５％エタノール）にかけた。適切な画分を集めて真空中に蒸発して標題化合物（
１．２６g）を得た。Ｒｆ（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）０.８５

【０１０２】 ｂ） ヨードメチル（１，３−ジ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バ
リルオキシ）−２−プロピルカルボネートの製造． クロロメチル（１，３−ジ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）バリルオキシ
）−２−プロピルカルボネートを、実施例Ａ−Ｉ−１，工程ｅ）に記載した方法
によってヨウ化物とし、標題化合物（１．３７g）をほとんど純粋なものとして 得た。Ｒｆ（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）０．８５．¹ H-NMR (CDCl₃): 7.34(s, 10H), 5.93(d, 1H), 5.89(d, 1H), 5.21(m, 3H), 5.1
1(s, 4H), 4.50-4.17(m, 6H), 2.12(m, 2H), 0.97(d, 6H), 0.88(d, 6H)。

【０１０３】 実施例Ａ−Ｉ−４ ヨードメチル２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）イソブ
チレート．

【化５６】 ａ） ４−メトキシベンジル２−ヒドロキシイソブチレート． ２−ヒドロキシイソ酪酸（１．５６g）を、実施例Ａ−Ｉ−１，工程ｄ）の方 法によって４−メトキシベンジルクロライドによるアルキル化によりエステル化
をした。標題化合物（２．６５g）を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ クロロメタン中の０，１，２％エタノール）にかけた得た。Ｒｆ（２％ＭｅＯＨ
／ＣＨＣｌ₃）０．４５．

【０１０４】 ｂ） ４−メトキシベンジル２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル
オキシ）イソブチレート． ４−メトキシベンジル２−ヒドロキシイソブチレートを、実施例Ａ−Ｉ−１，
工程ｂ）に記載の方によりＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリンでアシル
化を行った。標題化合物（３．２１g）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン中０，１，１．５％エタノール）にかけて得た。Ｒｆ（２％Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）０．７０．

【０１０５】 ｃ） ２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）イソ酪酸． ４−メトキシベンジル２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキ シ)イソブチレートを、実施例Ａ−Ｉ−１，工程ｃに記載の方法によって脱エス テル化を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の２
，１０，２０％エタノール）にかけて、標題化合物（２．０１g）を得た。Ｒｆ （２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）０．３０。この化合物は以下に記載するように直 接に薬剤へまたはさらに変換したものへと活性化し、エステル化することが出来
る。¹ H-NMR (CDCl₃): 7.32(s, 5H), 5.33(d, 1H), 5.10(s, 2H), 4.31(d,d, 1H), 2.
22(m, 1H), 1.57(s, 6H), 0.98(d, 3H), 0.89(d, 3H)。

【０１０６】 ｄ） クロロメチル２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）
イソブチレート． ２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）イソ酪酸を、実施
例Ａ−Ｉ−１，工程ｄに記載の方法によってエステル化を行った。シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０，１，１．５％エタノール）に
かけて標題化合物（１．９０g）を得た。Ｒｆ（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）０．
８０．

【０１０７】 ｅ） ヨードメチル２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）
イソブチレート． クロロメチル２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）イソ
ブチレートを、実施例Ａ−Ｉ−１，工程ｅに記載の方法によりヨウ化物に変換し
て標題化合物（２．３２g）を実際に純粋なものとして得た。Ｒｆ（２％ＭｅＯ Ｈ．ＣＨＣｌ₃）０．８０．¹ H-NMR (CDCl₃): 7.33(s, 5H), 5.89(s, 2H), 5.22(d, 1H), 5.11(s, 2H), 4.29
(d,d, 1H), 2.21(m, 1H), 1.55(s, 3H), 1.53(s, 3H), 1.00(d, 3H), 0.93(d, 3
H)。

【０１０８】 実施例Ａ−Ｉ−５ヨードメチル２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）−３− メチル−（Ｓ）−（＋）−ブチレート ．

【化５７】 ａ） ４−メトキシベンジル２−ヒドロキシ−３−メチル−（Ｓ）−（＋）−ブ
チレート． ２−ヒドロキシ−３−メチル−（Ｓ）−（＋）−酪酸（１．７７g）を、実施 例Ａ−Ｉ−１，工程ａに記載の方法により４−メトキシベンジルクロリドでアル
キル化してエステル化を行った。標題化合物（３．１０g）をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０，１，２％エタノール）にかけて得
た。Ｒｆ（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）０．５０．

【０１０９】 ｂ） ４−メトキシベンジル２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル
オキシ）−３−メチル−（Ｓ）−（＋）−ブチレート． ４−メトキシベンジル２−ヒドロキシ−３−メチル−（Ｓ）−（＋）−ブチレ
ートを、実施例Ａ−Ｉ−１，工程ｂに記載した方法によってＮ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−バリンでアシル化した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ジクロロメタン中の０，１，１．５％エタノール）にかけた後、標題化合物（
５．７４g）を得た。Ｒｆ（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）０．７０．

【０１１０】 ｃ） ２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）−３−メチル
−（Ｓ）−（＋）−酪酸． ４−メトキシベンジル２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキ
シ）−３−メチル−（Ｓ）−（＋）−ブチレートを、実施例Ａ−Ｉ−１、工程ｃ
に記載の方法によって脱エステル化を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ジクロロメタン中の２，１０，２０％エタノール）にかけた後、標題化合
物（３．４１g）を得た。Ｒｆ（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）０．４５．この化合
物は、下に記載するように活性化して、直接エステル化により薬剤またはさらな
る変換したものを得ることが出来る；¹ H-NMR (CDCl₃): 7.36(s, 5H), 5.38(d, 1H), 5.11(s, 4H), 4.90(d, 1H), 4.41
(d,d, 1H), 2.28(d, 2H), 1.04-0.89(m, 12H)。

【０１１１】 ｄ） クロロメチル２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）
−３−メチル−（Ｓ）−（＋）−ブチレート． ２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）−３−メチル−（
Ｓ）−（＋）−酪酸を、実施例Ａ−Ｉ−１，工程ｄに記載した方法に従ってエス
テル化を行った。標題化合物（２．９６g）をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（ジクロロメタン中の０，１，２％のエタノール）にかけて得た。Ｒｆ（２
％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）０．８５．

【０１１２】 ｅ） ヨードメチル２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ−
３−メチル−（Ｓ）−（＋）−ブチレート． クロロメチル２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）−３
−メチル−（Ｓ）−（＋）−ブチレートを、実施例Ａ−Ｉ−１，工程ｅに記載の
方法によりヨウ化物に変換し、標題化合物（３．６４g）をほとんど純粋なもの として得た。Ｒｆ（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）０．８５．¹ H-NMR (CDCl₃): 7.36(s, 5H), 6.00(d, 1H), 5.83(d, 1H), 5.28(d, 1H), 5.11
(s, 4H), 4.83(d, 1H), 4.41(d,d, 1H), 2.29(m, 2H), 1.05-0.90(m, 12H)。

【０１１３】 実施例Ａ−Ｉ−６ ヨードメチル２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）−２−
フェニル−ＤＬ−アセテート．

【化５８】 ａ） ４−メトキシベンジル２−ヒドロキシ−２−フェニル−ＤＬ−アセテート
. ＤＬ−マンデル酸（２．２８g）を、実施例Ａ−Ｉ−１，工程ａに記載の方法 に従って４−メチルオキシベンジルクロリドを用いアルキル化によるエステル化
を行った。標題化合物（３．６９g）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ ジクロロメタン中の０，１，１．５％エタノール）にかけた後に得た。Ｒｆ（２
％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）０．５５．

【０１１４】 ｂ） ４−メトキシベンジル２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル
オキシ）−２−フェニル−ＤＬ−アセテート． ４−メトキシベンジル２−ヒドロキシ−２−フェニル−ＤＬ−アセテートを、
実施例Ａ−Ｉ−１，工程ｂに記載の方法に従ってＮ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−バリンを用いてアシル化を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ジクロロメタン中の０，１，１．５％エタノール）にかけた後、標題化合物（
６．５０g）を得た。Ｒｆ（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）０．７５．

【０１１５】 ｃ） ２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）−２−フェニ
ル−ＤＬ−酢酸． ４−メトキシベンジル ２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオ
キシ）−２−フェニル−ＤＬ−アセテートを、実施例Ａ−Ｉ−１，工程ｃに記載
した方法に従って脱エステル化を行った。標題化合物（４．７５g）をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の２，１０，２０％エタノール
）にかけて得た。Ｒｆ（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）０．４０．この化合物は活 性化してエステル化することにより直接に以下に記載するような薬剤またはさら
なる変換したものに変えることが出来る。¹ H-NMR (CDCl₃): 7.36(m, 10H), 5.91(d, 1H), 5.27(m, 1H), 5.04(s, 2H), 4.5
7-4.40(2xd,d, 1H), 2.30(m, 1H), 1.01-0.82(m, 6H)。

【０１１６】 ｄ） クロロメチル２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）
−２−フェニル−ＤＬ−アセテート． ２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）−２−フェニル−
ＤＬ−酢酸を実施例Ａ−Ｉ−１，工程ｄに記載した方法によってエステル化を行
った。標題化合物（１．６９g）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジク ロロメタン中の０，１，２％エタノール）にかけて得た。Ｒｆ（２％ＭｅＯＨ／
ＣＨＣｌ₃）０．８０．

【０１１７】 ｅ） ヨードメチル２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）
−２−フェニル−ＤＬ−アセテート． クロロメチル２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）−２
−フェニル−ＤＬ−アセテートを、実施例Ａ−Ｉ−１，工程ｅに記載した方法に
従ってヨウ化物に変換し、標題化合物（１．８９g）をほとんど純粋なものとし て得た。Ｒｆ（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）０．８０．¹ H-NMR (CDCl₃): 7.36(m, 10H), 5.94-5.82(m, 3H), 5.28(m, 1H), 5.10(s, 2H)
, 4.46(m, 1H), 2.21(m, 1H), 1.08-0.85(m, 6H)。

【０１１８】 実施例Ａ−Ｉ−７ ヨードメチル４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）ベンゾ
エート．

【化５９】 ａ） ４−メトキシベンジル４−ヒドロキシベンゾエート． ４−ヒドロキシ安息香酸（１．３８g）を、実施例Ａ−Ｉ−１，工程ａに記載 した方法に従って４−メトキシベンジルクロリドでアルキル化することによりエ
ステル化を行った。標題の化合物（２．０６g）をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（ジクロロメタン中の０，１，２，３％エタノール）にかけて得た。Ｒ
ｆ（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）０．４０．

【０１１９】 ｂ） ４−メトキシベンジル４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル
オキシ）ベンゾエート． ４−メトキシベンジル４−ヒドロキシベンゾエートを、実施例Ａ−Ｉ−１，工
程ｂに記載する方法によりＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリンを用いア
シル化した。標題化合物（２．７１g）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン中の０．１％エタノール）にかけた得た。Ｒｆ（２％ＭｅＯＨ
／ＣＨＣｌ₃）０．７０．

【０１２０】 ｃ） ４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）安息香酸． ４−メトキシベンジル４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキ
シ）ベンゾエートを、実施例Ａ−Ｉ−１，工程ｃに記載の方法により脱エステル
化を行った。標題化合物（１．８６g）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン中の２，１０，２０％エタノール）にかけて得た。Ｒｆ（２％
ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）０．２０．この化合物は活性化しエステル化をして直接 以下に記載したような薬剤またはさらに変換したものにすることが出来る。¹ H-NMR (CDCl₃): 8.15(d, 2H), 7.34(m, 5H), 7.22(d, 2H), 5.38(d, 1H), 5.17
(s, 2H), 4.58(d,d, 1H), 2.34(m, 1H), 1.12(s, 3H), 0.96(d, 3H)。

【０１２１】 ｄ） クロロメチル４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）
ベンゾエート． ４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）安息香酸を実施例
Ａ−Ｉ−１，工程ｄに記載の方法によってエステル化を行った。標題化合物（０
．９５g）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０，１ ％エタノール）にかけて得た。Ｒｆ（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）０．８０。

【０１２２】 ｅ） ヨードメチル４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）
ベンゾエート． クロロメチル４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）ベン
ゾエートを、実施例Ａ−Ｉ−１，工程ｅに記載した方法によってヨウ化物に変換
して、標題化合物（１．１６g）をほとんどに純粋で得た。Ｒｆ（２％ＭｅＯＨ ／ＣＨＣｌ₃）０．８０。¹ H-NMR (CDCl₃): 8.11(d, 2H), 7.35(m, 5H), 7.21(d, 2H), 6.15(s, 2H), 5.32
(d, 1H), 5.14(s, 2H), 4.55(d,d, 1H), 2.34(m, 1H), 1.10(s, 3H), 1.03(d, 3
H)。

【０１２３】 実施例Ａ−Ｉ−８ ヨードメチル５−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ)−２,２−ジメチルバレレー ト

【化６０】 ａ） ４−メトキシベンジル２，２−ジメチル−４−ペンテノエート． ＤＭＦ（２５０mＬ）中に２，２−ジメチル−４−ペンテン酸（１１．５g，９
０mmole）を含む溶液にtert−ブトキシカリウム（１１．１g，９９mmole）を加 えた。その反応混合物を６０℃で１時間攪拌した。４−メトキシベンジルクロリ
ド（１６．９g，１０８mmole）を加えて、その反応混合物を６０℃で４時間攪拌
した。ＤＭＦを真空下で蒸発して、その残渣をエーテル（５００mＬ）中に溶解 して、水で洗滌した（３×２００mＬ）。その有機相をＮａ₂ＳＯ₄を用いて乾燥 して、蒸発して４−メトキシベンジル２，２−ジメチル−４−ペンテノエートを
２１．４g得た。

【０１２４】 ｂ） ４−メトキシベンジル５−ヒドロキシ−２，２−ジメチルバレレート． ４−メトキシベンジル２，２−ジメチル−４−ペンテノエート（９．５０g， ３８mmole）および９−ＢＢＮ（１１５mＬ，５７mmole，ＴＨＦ中０．５Ｍ）の 混合物を６０℃で６０分間攪拌し、そこでその反応混合物を−５℃に冷却した。
Ｈ₂Ｏ（３５mＬ）を加え、反応混合物を−５℃で５分間攪拌して、ＮａＯＨ（３
５mＬ，３Ｍ）の水溶液を加えて、その反応混合物を−５℃でさらに１０分間攪 拌した。Ｈ₂Ｏ₂の水溶液（３５mＬ，３０％）を滴下して、反応混合物の温度を 室温にして、そこで反応混合物を室温で３０分間攪拌した。蒸発した後、水（２
００mＬ）を加えて、得られた混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した（５×２００mＬ）
。集めた有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）て、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロ
マトグラフィーにかけ（シリカゲル，ＣＨ₂Ｃｌ₂中１→８％ＭｅＯＨ）６．３２
gの４−メトキシベンジル５−ヒドロキシ−２，２−ジメチルバレレートを得た 。

【０１２５】 ｃ） ４−メトキシベンジル５−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ）−２，２−
ジメチルバレレート． ＣＨ₂Ｃｌ₂（２００mＬ）中にＤＣＣ（９．４１g，４６mmole），ＤＭＡＰ（ ０．５８６g，４．８mmole）およびＮ−ＣＢｚ−Ｌ−バリン（１２．１g，４８m
mole）を含む混合物に対して０℃で、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０mＬ）中に４−メトキシ ベンジル５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−バレレート（６．４０g，２４mmo
le）を含む溶液を滴下した。０℃で１時間後、その反応混合物の温度を室温にし
た後、その混合物を室温で５時間攪拌した。その混合物をガラスフィルター通し
て濾過して、その溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル，ＣＨ₂Ｃｌ₂中１→４％ＭｅＯＨ）にかけて８．６１gの４−メ トキシベンジル５−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ）−２，２−ジメチルバレ
レートを得た。

【０１２６】 ｄ） ５−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ）−２，２−ジメチル吉草酸． ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００mＬ）中の４−メトキシベンジル５−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ− バリルオキシ）−２，２−ジメチルバレレート（８．２４g，１６．５mmole）を
含む溶液に対して室温でトリフルオロ酢酸（５mＬ）を加えた。室温で１時間後 その反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル，ＣＨ₂Ｃｌ₂中３→５％ＭｅＯＨ）にかけて６．００gの５−（Ｎ−Ｃ Ｂｚ−Ｌ−バリルオキシ）−２，２−ジメチル吉草酸を得た。この化合物は活性
化し直接エステル化によって以下に記載したような薬品またはさらに変換したも
のにすることが出来る。¹ H-NMR (CDCl₃): 10.94(br s, 1H), 7.35(s, 5H), 5.45(d, 1H), 5.11(s, 2H),
4.30(dd, 1H), 4.21-4.00(m, 2H), 2.28-2.07(m, 1H), 1.68-1.51(m, 4H), 1.21
(s, 6H), 0.97(d, 3H), 0.89(d, 3H)。

【０１２７】 ｅ) クロロメチル５−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ）−２，２−ジメチル バレレート． ジオキサン（１００mＬ）中に５−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)−２，２ −ジメチル吉草酸（５．８８g，１５．５mmole）を含む溶液に対して、水酸化テ
トラブチルアンモニウム（１０１g）の４０％水溶液を滴下した。５時間攪拌し た後、その溶液をジオキサンおよびトルエンと共に共蒸発により蒸発乾固を行っ
た。その残渣をジクロロメタン（１００mＬ）中に溶解した後に、クロロヨード メタン（１１．３mＬ，１５５mmole）を加えて、その溶液を室温にて６時間攪拌
した。その溶液を減圧下で濃縮して、その残渣をヘキサン／酢酸エチル（１：１
ｖ／ｖ，２００mＬ）と共に震とうした。黄色の結晶性の固体を濾過して取り除 き、その濾液をチオ硫酸ナトリウム（０．１Ｍ）の水溶液で洗滌し、無水硫酸ナ
トリウムを通して濾過し蒸発乾固をした。その残渣をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル，ＣＨ₂Ｃｌ₂中１−４％ＭｅＯＨ）にかけ３．９５gのクロロメチ ル５−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)−２，２−ジメチルバレレートを得た。

【０１２８】 ｆ） ヨードメチル５−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ）−２，２−ジメチル
バレレート． アセトニトリル（５０mＬ）中にクロロメチル５−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリル オキシ）−２，２−ジメチルバレレート（３．８５g，９mmole）を含む溶液に対
してヨウ化ナトリウム（５．４０g，３６mmole）を加えた。その溶液を６０℃で
４時間攪拌した。得られた懸濁液を濾過して、その濾液を蒸発した。その残渣を
ＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解してチオ硫酸ナトリウムの水溶液（０．１Ｍ）で洗滌した。
有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル，ＣＨ₂Ｃｌ₂中１％ＭｅＯＨ）にかけ４．２６gのヨ ードメチル５−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ）−２，２−ジロチルバレレー
トを得た。¹ H-NMR (CDCl₃): 7.34(s, 5H), 5.90(s, 2H), 5.32(d, 1H), 5.10(s, 2H), 4.29
(dd, 1H), 4.18-4.02(m, 2H), 2.26-2.08(m, 1H), 1.65-1.50(m, 4H), 1.17(s,
6H), 0.97(d, 3H), 0.89(d, 3H)。

【０１２９】 実施例Ａ−Ｉ−９２−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ）−エチルヨードメチルカルボネート

【化６１】 ａ） ２−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ）−エタノール． ＣＨ₂Ｃｌ₂（３００mＬ）中のＤＣＣ（１１．４g，５５mmole），ＤＭＡＰ（ ０．６１１g，５mmole）およびエチレングリコール（５５．８mＬ，１mol）の混
合物に対して０℃にてＣＨ₂Ｃｌ₂（１００mＬ）中のＮ−ＣＢｚ−Ｌ−バリン（ １２．６g，５０mmole）の溶液を滴下した。０℃で１時間後、反応混合物の温度
を室温にして後、その混合物を室温で５時間攪拌した。その混合物をガラスフィ
ルターを通して濾過して、溶媒を減圧下で除去した。粗生物をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル，ＣＨ₂Ｃｌ₂中５→１０％ＭｅＯＨ）にかけ１２．０gの ２−（ＮＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ）−エタノールを得た。

【０１３０】 ｂ） ２−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)−エチルクロロメチルカルボネート
. ＣＨ₂Ｃｌ₂（３００mＬ）中の２−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ）−エタ ノール（１２．０g，４０．６mmole）およびピリジン（１９．７mＬ，０．２４m
mol）の混合物に対して塩化メチルクロロフォルメート（１０．５g，８１．２mm
ol）を滴下した。０℃で３０分後にその反応混合物をＨ₂Ｏ（２００mＬ）で洗滌
した。そのＨ₂Ｏ相をＣＨ₂Ｃｌ₂（１００mＬ）で洗滌して、集めた有機相の溶媒
を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ ₂ Ｃｌ₂中０．５→１％ＭｅＯＨ）にかけ８．２６gの２−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バ リルオキシ）−エチルクロロメチルカルボネートを得た。

【０１３１】 ｃ） ２−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ）−エチルヨードメチルカーボネー ト アセトニトリル（５０mＬ）中に２−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ）−エ チルクロロメチルカルボネート（３．８８g，１０mmol）を含む溶液に対して、 ヨウ化ナトリウム（７．５０g，５０mmol）を加えた。その溶液を６０℃で４時 間攪拌した。得られた懸濁液を濾過して、その濾液を蒸発した。その残渣をＣＨ ₂ Ｃｌ₂中に溶解して、チオ硫酸ナトリウム水溶液（０．１Ｍ）で洗滌した。その
有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）て、減圧下で濃縮して、４．５１gの２−（Ｎ− ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ）−エチルヨードメチルカルボネートを得た。¹ H-NMR (CDCl₃): 7.34(s, 5H), 5.93(s, 2H), 5.26(d, 1H), 5.11(s, 2H), 4.48
-4.26(m, 5H), 2.28-2.10(m, 1H), 0.97(d, 3H), 0.90(d, 3H)。

【０１３２】 実施例Ａ−Ｉ−１０ ２，２−ジメチル−３−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｄ−バリルオキシ）−プロピオン酸ヨー
ドメチルエステル

【化６２】 ａ） ２,２−ジメチル−３−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｄ−バリルオキシ)−プロピオン酸. ジクロロメタン（１００ml）中に２，２−ジメチルプロピオン酸４−メトキシ
ベンジルエステル（４．７g，２０mmole）およびＮ−（ＣＢｚ）−Ｄ−バリン（
５．５g，２２mmole）を含む溶液に対して４−ジメチルアミノピリジン（３０５
mg，２．５mmole）およびＤＣＣ（５．１５g，２５mmole）を加えた。１８時間 後にそのの溶液を連続して重炭酸ナトリウム水溶液，クエン酸溶液および水で洗
滌した。有機相を乾燥して、その残渣をジクロロメタン（１００ml）に溶解した
。その溶液にトリフルオロ酢酸（１０ml）に加えた。３時間後に、それを蒸発し
て生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離した。４．５g．その化 合物は活性化しエステル化して以下に記載したような薬剤およびさらに変換した
ものにすることが出来る。¹ H-NMR (CDCl₃): 7.36(m, 5H) 5.11(s, 2H) 4.30(m, 1H) 4.18(dd, 2H) 2.17(m,
1H), 1.23(d, 6H) 0.93(m, 6H)。

【０１３３】 ｂ） ２，２−ジメチル−３−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｄ−バリルオキシ）−プロピオン
酸クロロメチルエステル． （２，２−ジメチル−３−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｄ−バリルオキシ）−プロピオン酸
（４．５g，１２．８mmole）をジオキサン（２０ml）に溶解した。この溶液に対
して水酸化テトラブチルアンモニウム水溶液（４０％，８．３ml，１２．８mmol
e）を加えた。この溶液を真空下で乾燥して、数回トルエンと共に共蒸発を行っ た。残渣を塩化メチレンに溶解した後、クロロヨードメタン（１８ml，２６０mm
ole）をこの溶液に加えた。１８時間後に反応溶液を蒸発して、生成物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで単離した。３．５g。

【０１３４】 ｃ） ２，２−ジメチル−３−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｄ−バリルオキシ）−プロピオン
酸ヨードメチルエステル． ２，２−ジメチル−３−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｄ−バリルオキシ）−プロピオン酸ク
ロロメチルエステル（２，４g，６mmole）をアセトニトリル（３０ml）に溶解し
た。ヨウ化ナトリウム（１．２６g，８．４mmole）をその溶液に加えた。７０℃
で２時間反応した後に、その反応混合物を濾過して、その残渣を塩化メチレン（
２０ml）に溶解して、再濾過した。その溶液を乾燥して、標題化合物を得た。２
．６８g。¹ H-NMR (CDCl₃): 7.36(m, 5H) 5.90(dd, 2H) 5.26(d, 1H) 5.11(s, 2H) 4.31(m,
1H) 4.15(dd, 2H) 2.18(m, 1H) 1.22(d, 6H) 0.92(m, 6H)。

【０１３５】 実施例Ａ−Ｉ−１１４−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ）酪酸ヨードメチルエステル

【化６３】 ａ） ４−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ）酪酸ｔ−ブチルエステル． Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリン（１６．２５g，６５mmole）をＤＭＦ（４００ml）中
に溶解した。その溶液に対してカリウムｔ−ブトキシド（７．２４g，６５mmole
）を加えた。１０分後に４−ブロモ酪酸ｔ−ブチルエステル（１２g，５３mmole
）を加えた。その反応混合物を６５℃で２．５時間保ち、その後に重炭酸ナトリ
ウム水溶液中に注ぎ入れて、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥して、生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離した。２０．１g。

【０１３６】 ｂ） ４−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ）酪酸クロロメチルエステル． ４−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ）酪酸ｔ−ブチルエステル（２０g，５ ０．８mmole）を０℃で３時間トリフルオロ酢酸と反応させた後、蒸発した。そ の残渣を数回トルエンと共蒸発した。中間体の酸（２．５６g，７．６mmole）を
ジオキサン（１０ml）中に溶解して、その溶液に対して水酸化テトラブチルアン
モニウム（４０％，４．６６ml，７．２mmole）を加えた。その溶液を乾燥して ジクロロメタン（２０ml）に溶解した後、クロロヨードメタン（１０ml，１４４
mmole）をその溶液に加えた。１８時間後、その反応溶液を蒸発してその生成物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離した。収量２．１g。

【０１３７】 ｃ） ４−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ）酪酸ヨードメチルエステル． ４−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ）酪酸クロロメチルエステル（１．５４
g，４mmole）をアセトニリトル（１５ml）に溶解した。ヨウ化ナトリウム（８４
０g，５．６mmole）をその溶液に加えた。５５℃で３時間反応をした後に、その
反応混合物を濾過して、その残渣を塩化メチレン（２０ml）に溶解して再濾過を
行った。その溶液を乾燥し標題の生成物を得た。収量１．９g。¹ H-NMR (CDCl₃): 7.36(m, 5H) 5.90(dd, 2H) 5.25(d, 1H) 5.11(s, 2H) 4.29(dd
, 1H) 4.18(t, 2H) 2.43(t, 2H) 2.20(m, 1H) 2.00(m, 2H) 0.93(dd, 6H)。

【０１３８】 実施例Ａ−Ｉ−１２ ヨードメチル３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）−ベン
ゾエート

【化６４】 ａ） ４−メトキシベンジル３−ヒドロキシベンゾエート． ＤＭＦ（１００ml）中に３−ヒドロキシ安息香酸（６．９g，５０mmole）を含
む溶液にtert−ブトキシドカリウム（６．１７g，５５mmole）を加えて、その混
合物を室温で１時間攪拌を行った。４−メトキシベンジルクロリド（９．４g， ６０mmole）を加えて、その混合物を６０℃で１６時間攪拌をした。その混合物 を減圧下で蒸発させて酢酸エチル（２５０ml）を加えた。その有機相を５回水洗
し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発を行った。その生成物をトルエン
／アセトンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離した。収量
：１０．５g＝８１％ ｂ) ４−メトキシベンジル３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル オキシ）ベンゾエート． １００mlのジクロロメタン中に４−メトキシベンジル３−ヒドロキシベンゾエ
ート（７．７g，２９．８mmole)，４−ジメチルアミノピリジン（０．７３g，６
mmole）およびＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン（８．３g，３３mmol
e）を含む冷却溶液に対してジシクロヘキシル−カルボジイミド（７．２２g，３
５mmole）を加えて、その混合物を室温で２日間攪拌した。その混合物を冷却し てそのウレタンを濾過した。その溶液を蒸発して酢酸エチル（２５０ml）を加え
た。有機相を２回５％酢酸で洗滌して；５％炭酸水素ナトリウムおよび水で洗滌
した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で蒸発した。その生成物を
ヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離した
。収量：１３．９g＝９４％

【０１３９】 ｃ） ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）安息香酸． ジクロロメタン（１５０ml）中に４−メトキシベンジル−３−（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）−ベンゾエート（１３．７g，２７．８m
mole）を含む溶液にトリフルオロ酢酸（２０ml）を加えて、その混合物を室温で
２時間攪拌を行った。その溶液を減圧下で蒸発して、生成物をトルエンから結晶
化させた。収量：１０．１g＝８７％。その化合物は活性化させてエステル化に より下に記載するように薬剤またはさらなる変換をしたものにすることが出来る
。¹ H-NMR (DMSO d-6) 1.01(m, 6H) 2.21(m, 1H) 4.17(d,d, 1H) 5.08(s, 2H) 7.28
-7.96(m, 10H)

【０１４０】 ｄ） クロロメチル３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）
−ベンゾエート． １，４−ジオキサン（１００ml）中に３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
バリルオキシ）安息香酸（７．４２g，２０mmole）を含む溶液に水酸化テトラブ
チルアンモニウム（１２．９７g，２０mmole）の４０％水溶液を加えて、その混
合物を室温で２時間攪拌した。その混合物を減圧下で蒸発して２回１，４−ジオ
キサンおよび２回トルエンで共蒸発を行った。乾燥した生成物をジクロロメタン
（５０ml）に溶解させて、クロロヨードメタン（３５．３g，２００mmole）を加
えた。その溶液を室温で２日間攪拌して、減圧下で蒸発を行った。酢酸エチル（
１００ml）を加えて、その有機相を２回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減
圧下で蒸発した：その生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離した
。収量：３．８g＝４５％．

【０１４１】 ｅ） ヨードメチル３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）
−ベンゾエート． 乾燥したアセトン（３０ml）中にクロロメチル３−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−バリルオキシ）−ベンゾエート（２．０g，４．７６mmole）を含む
溶液にヨウ化ナトリウム（３．１５g，２１mmole）を加えて、その混合物を室温
で一晩攪拌した。その混合物を減圧下で蒸発を行い酢酸エチル／水で抽出を行っ
た。その有機相を５％チオ硫酸ナトリウム溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥
して、減圧下で蒸発した。収量：２．３g＝９４％．¹ H-NMR (CDCl₃) 1.02(m, 6H) 2.38(m, 1H) 4.56(d,d, 1H) 5.14(s, 2H) 5.30(d,
1H) 6.14(s, 2H) 7.26-7.50(m, 7H) 7.80(s, 1H) 7.96(d, 1H)

【０１４２】 実施例Ａ−Ｉ−１３ ヨードメチル３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）−プロ
ピオネート

【化６５】 ａ） ３−ブテン−１−イル−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−プロピ
オネート． ジクロロメタン（８０ml）中に３−ブテン−１−オール（２．１６g，３０mmo
le），Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−バリン（８．２９g，３３mmole）お
よび４−ジメチルアミノピリジン（０．３７g，３mmole）を含む溶液にシクロヘ
キシル−カルボジイミド（７．２２g，３５mmole）を加えて、その混合物を室温
で一晩攪拌を行った。その混合物を冷却してウレタンを濾過した。その溶液を減
圧下で蒸発して、酢酸エチル（２００ml）を加えた。有機相を５％酢酸，５％炭
酸水素ナトリウムおよび水で２回洗滌した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して
減圧下で蒸発した。生成物をヘキサン／酢酸エチルによりシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで単離した。収量：８．３ｇ＝９０％。 ｂ） ３−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)−プロパン酸． １５０mlのベンゼン中に３−ブテン−１−イル−３−（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−バリンオキシ）−プロピオネート（９．２g，３０mmole）を含む
溶液に臭化テトラブチルアンモニウム（１．６２g，５mmole）および１００mlの
水を加えた。その混合物を約５℃に冷却して過マンガン酸カリウム（１４．８２
g，９０mmole）を少しずつ加えた。その混合物を室温で２時間攪拌し、水で稀釈
して重亜硫酸ナトリウムを加え脱色した。その混合物を２Ｍの塩化水素で酸性に
して、酢酸エチルで３回抽出した。集めた有機相を水洗して硫酸ナトリウムで乾
燥した。その溶液を減圧下で蒸発してその生成物をヘキサン／酢酸エチルによる
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離した。収量：５．４ｇ＝５５％。そ
の化合物は活性化し、エステル化することにより以下に記載する薬剤またはさら
なる変換したものに変えることが出来る。¹ H-NMR (DMSO d-6) 0.90(m, 6H) 2.5(m, 2H) 3.88(d,d, 1H) 4.32(m, 2H) 5.03(
s, 2H) 7.36(m, 5H) 7.68(d, 1H)

【０１４３】 ｃ） クロロメチル３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）
−プロピオネート． １，４−ジオキサン（５０ml）中に３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−バリルオキシ）プロピオン酸（５．２g，１６．０８mmole）を含む溶液に水酸
化テトラブチルアンモニウム（１０．４３g，１６．０８mmole）の４０％溶液を
加えて、その混合物を室温で２時間攪拌した。その混合物を減圧下で蒸発し１，
４−ジオキサンで２回およびトルエンで２回共蒸発を行った。乾燥した生成物を
４０mlのジクロロメタンに溶解して、クロロヨードメタン（２８．４g，１６０m
mole）を加えた。その溶液を室温で２日間攪拌して、減圧下で蒸発を行った。酢
酸エチル（１００ml）を加えて、その有機相を２回水洗し、硫酸ナトリウムで乾
燥して、減圧下で蒸発した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り単離した。収量：２．２ｇ＝３５％

【０１４４】 ｄ） ヨードメチル３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）
−プロピオネート． 乾燥したアセトン（５０ml）中にクロロメチル３−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−バリルオキシ）−プロピオネート（２．０５g，５．５１mmole）を
含む溶液にヨウ化ナトリウム（４．１２g，２７．５mmole）を加えて、その混合
物を室温で一晩攪拌した。その混合物を減圧下で蒸発して、酢酸エチル水で抽出
した。その有機相を５％チオ硫酸溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減
圧下で蒸発した。収量：２．３５ｇ＝９２％¹ H-NMR (CDCl₃) 0.94(m, 6H) 2.17(m, 1H) 2.68(t, 2H) 4.40(m, 3H) 5.12(s, 2
H) 5.91(s, 2H) 7.26(m, 5H)。

【０１４５】 実施例Ａ−Ｉ−１３Ａ １，３−ビス（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）−２−プロ
ピル １−ヨードメチルカルボネート．

【化６６】 ａ） １，３−ビス（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）−２
−プロピル １−クロロエチルカルボネート 無水塩化メチレン(５ｍｌ）中の１，３−ビス（Ｎ−tert−ブトキシカルボニ ル−Ｌ−バリルオキシ）−２−プロパノール(０．５４５ｇ、１．１１ミリモル ）の溶液に、ピリジン（５４０μＬ、６．６８ミリモル）を氷浴中で冷却攪拌し
ながら加え、次いで１−クロロエチルクロロホルメート（２４２μＬ、２．２２
ミリモル）を加える。１時間後、反応混合物を塩化メチレン(５ｍｌ）で希釈し 、水(５ｍｌ）および食塩水(５ｍｌ）で洗浄する。有機相を乾燥（無水Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄）し、回転蒸発器で濃縮し、トルエンで数回共蒸発する。カラムクロマトグ ラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により、塩化物を白色
固体で得る（５９６ｍｇ、９０％）。

【０１４６】 ｂ） １，３−ビス（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）−２
−プロピル １−ヨードエチルカルボネート 無水ＭｅＣＮ(１０ｍｌ）中の(ａ)で得た塩化物(５９６ｍｇ、１．０ミリモル
）およびＮａＩの混合物を８０℃で４時間還流する。反応混合物を減圧濃縮し、
次いで、ジエチルエーテル(３０ｍｌ）および水(１０ｍｌ）に分配する。有機相
を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液(２×５ｍｌ）で洗浄し、最終の水相をエーテ ル(５ｍｌ）で再抽出する。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ₂ＳＯ₄ ）し、濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル
：酢酸エチル＝４：１）により、８０％のヨウ化物および少量の出発塩化物なら
びに排除副反応からのアルケンを含む（¹ＨＮＭＲにより決定）フラクション（ ２７５ｍｇ）を得る。

【０１４７】 実施例Ａ−Ｉ−１４ ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）−２，２−ジメチル
プロピル ヨードメチルカルボネート．

【化６７】 ａ） ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）−２，２−ジ
メチルプロピル−１−プロパノール 無水塩化メチレン(１００ｍｌ）中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バ リン(２．５０ｇ、１０．０ミリモル）、２，２−ジメチルプロピル−１，３− プロパンジオール(５．３０ｇ、５０．９ミリモル）、ジシクロヘキシルカルジ イミド(２．６０ｇ、１２．６ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン(１
２５ｍｇ、１．０ミリモル）の混合物を２３時間攪拌する。反応混合物を濾過し
、それぞれ５０ｍｌの水、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および水で連続的に洗浄する。有機相を乾燥(無水Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃 縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エ
チル＝２：１）により、標記化合物(２．９９ｇ、８７％）を白色固体で得る。 ｂ） ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）−２，２−ジ
メチルプロピル クロロメチルカーボネート 氷浴上で、無水塩化メチレン(４０ｍｌ）中の工程(ａ)のアルコール(２．７４
ｇ、８．１２ミリモル）およびピリジン(４．９ml、６１ミリモル）の溶液に、 クロロメチルクロロホルメート(１．５０ｍｌ、１６．６ミリモル）を加える。１
時間攪した後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で連続的に洗浄
する。有機相を乾燥(無水Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮し、回転蒸発器にてトルエンで 数回共蒸発する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル
：酢酸エチル＝２：１）により、標記化合物(３．３１ｇ、９５％）を得る。 ｃ） ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）−２，２−ジ
メチルプロピル ヨードメチルカルボネート 無水ＭｅＣＮ(７３ｍｌ）中の工程(ｂ)の塩化物(３．１４ｇ、７．３０ミリモ
ル）およびＮａＩ(４．３７ｇ、２９．２ミリモル）の混合物を８０℃で３時間 還流する。溶媒を減圧除去した後、混合物を酢酸エチル(８０ｍｌ）および水(４
０ｍｌ）に分配する。有機相を５％Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃、次いで、食塩水で洗浄し、乾 燥(無水Ｎａ₂ＳＯ₄）し、次いで濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィ ー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル）により、標記化合物(３．６８ｇ、９ ７％）を得る。 ２９

【０１４８】 実施例Ａ−Ｉ−１５ １−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）−２−メチル−２−
プロピルヨードメチルカルボネート．

【化６８】 ａ） １−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）−２−メチル
−２−プロパノール． Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン（２．０２g，８．０mmole），４
−ジメチルアミノピリジン（１００g，０．８mmol）およびジシクロヘキシルカ ルボジイミド（２０mＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中２．０４g，９．９mmol）を、氷槽中で冷
却しながら３０mＬの乾燥したＣＨ₂Ｃｌ₂中に含まれる２−メチル−１，２−プ ロパンジオール（１２．２mmol）に加えた。ＤＭＦ（５mＬ）を加えた。１０℃ で５時間攪拌した後、その反応混合物を濾過、濃縮して、酢酸エチルに再溶解し
た。その有機相をＮａＣｌの飽和溶液で洗滌し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥して、
濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ，２／１石油エーテル
−酢酸エチル）により２．３ｇの標題化合物を得た。

【０１４９】 （ｂ） １−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）−２−メチ
ル−２−プロピルクロロメチルカルボネート． 前記のアルコールのすべてを３５mＬの乾燥したＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解して、氷槽 で冷却した。ピリジン（３．５mＬ，４３．４mmol）を加え、次にクロロメチル クロロフォルメート（１．３０mＬ，１４．４mmol）を加えた。１時間後に氷槽 を取り除き雰囲気温度で２時間攪拌を続けた。その混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（５０m Ｌ）で稀釈して、水（５０mＬ）で洗滌した後にブライン（２×２５mＬ）で洗滌
した。集めた有機相を無水Ｎａ₂ＳＯ₄の上で乾燥し、真空下で濃縮しトルエンと
数回共蒸発することにより黄褐色の油状のものを得て、フラッシュカラムクロマ
トグラフィー（シリカ，２／１石油エーテル−酢酸エチル）にかけ２．８６g（ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリンから８６％）の標題化合物を得た。

【０１５０】 （ｃ） １−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）−２−メチ
ル−２−プロピルヨードメチルカルボネート． ６８mＬの乾燥したアセトニトリル中の、工程（ｂ）の塩化物（２．８４g，６
．８４mmol）およびＮａＩ（４．１５g，２７．２mmol）からなる混合物を７５ ℃で４時間還流した。真空下で溶媒を蒸発させた後、その残渣を酢酸エチル（８
０mＬ）と水（４０mＬ）の間に分配して、その有機相を５％のＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃（１ ５mＬ）とブライン（２５mＬ）で洗滌した。無水Ｎａ₂ＳＯ₄上でその有機相を乾
燥し濃縮により黄色の油状のものを得て、これをフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（シリカ，２／１石油エーテル−酢酸エチル）にかけ標題化合物３．２９
g（９５％）を得た。¹ H NMR (250MHz, CDCl₃) δ 0.90および0.94(2d, 3H each, J=6.8Hz), 1.52(s,
6H), 2.17(m, 1H), 4.35(m, 1H), 4.22および4.39(ABq, 2H, J_AB=11.7Hz), 5.10
(s, 2H), 5.30(d, 1H), 5.86(s, 2H), 7.34(s, 5H)

【０１５１】 実施例Ａ−Ｉ−１６ ヨードメチル３，４−ジ−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ)ヒドロシンナメート

【化６９】 ａ） ４−メトキシベンジル−３，４−ジヒドロキシヒドロシンナメート． ３，４−ジヒドロキシケイ皮酸（６．５g，３５．７mmol）をＤＭＦ（５０ml ）に中に溶解して、氷槽で０℃に冷却した。４−tert−ブトキシドカリウム（３
５．７mmol）をその後に加えて、その混合物をほぼ３０分間０℃に置き、続いて
ＤＭＦ（２５ml）中に含まれる４−メトキシ−ベンジルクロライド（３９mmol）
を滴下した。その混合物を室温にして一晩置いた。その後、溶媒を蒸発させて、
粗生成物をクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン，１：１）により精製し
て６ｇの標題化合物を得た（５５％）。

【０１５２】 ｂ） ４−メトキシベンジル−３，４−ジ−（Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ）
ヒドロシンナメート． ４−メトキシベンジル−３，４−ジヒドロシンナメート（５g，１６．５mmol ），Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２g，１６．５mmol)，Ｎ，Ｎ’−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（８．５g，４１．３mmol）およびＣｂｚ−Ｌ−バリ ン（１０．４g，４１．３mmol）をジクロロメタン（５０ml）に溶解した。４時 間後に、その混合物を濾過して、シリカゲルで蒸発して、クロマトグラフィー（
ヘキサン−ＥｔＯＡｃ，５：２→３：２）により精製し純粋な標題生成物（１０
．１g，７９％）を得た。

【０１５３】 ｃ） ３，４−ジ−（Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ）ヒドロケイ皮酸． ４−メトキシベンジル−３，４−ジ−（Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ）ヒド
ロシンナメート（１０g，１３mmol）をジクロロメタンおよび１，１，１−トリ フルオロ酢酸（３０ml）に溶解して、雰囲気温度に３．５時間置いた。減圧下で
の蒸発およびクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール，１０：１）によ
る精製により６．７g（８０％）の純粋な標題の生成物を得た。この化合物は活 性化してエステル化することにより、下に記載するような薬剤またはさらなる変
換したものを得ることが出来る。¹ H NMR (CDCl₃ 45℃): 7.24-7.0(m, 13H), 5.65(br s, 1H), 5.55(br s, 1H), 5
.1(m, 4H), 4.46(m, 2H), 2.95(t, 2H), 2.66(t, 2H), 2.35(m, 2H)。

【０１５４】 ｄ） クロロメチル３，４−ジ−（Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ）ヒドロシン
ナメート． ３，４−ジ−（Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ）ヒドロケイ皮酸（４．２g， ６．４７mmol）をジオキサン（７０ml）に溶解した。ｐＨ＝８になるまで水酸化
テトラブチルアンモニウムを滴下した。それからその溶媒を減圧下で除去した。
その固体をジオキサン（３０ml）およびトルエン（３０ml）に再溶解して蒸発し
た。その処置を２回繰返した（水を除去するため）。ジクロロメタン（６０ml）
およびクロロ−ヨードメタンを一緒に加え、その混合物を雰囲気温度に６時間置
いた。溶媒の除去およびクロマトグラフィーによる精製にて１７gの標題の生成 物を得た（３８％）。

【０１５５】 ｅ） ヨードメチル３，４−ジ−（Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ）ヒドロシン
ナメート． クロロメチル３，４−ジ−（Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ）ヒドロシンナメ
ート（１．９g，２．７mmol）およびヨウ化ナトリウム（２g，１３．３mmol）を
アセトニトリル（５０ml）に溶解して６５℃で６０分間加熱した。その溶媒を減
圧下で除去して、残渣をジクロロメタンに溶解して濾過した。溶媒の除去および
クロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン，２：５）による精製にて純粋な標
題生成物を得た（１．９g，９０％）。¹ H NMR (CDCl₃ 45℃): 7.34-7.02(m, 13H), 5.89(s, 2H), 5.64(br s, 2H), 5.1
4-5.02(m, 4H), 4.47(m, 2H), 2.96(t, 2H), 2.64(t, 2H), 2.33(m, 2H), 1.08-
0.99(m, 12H)

【０１５６】 実施例Ａ−Ｉ−１７３−（Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ）フェニルヨードメチルカルボネート

【化７０】 ａ） ３−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ）フェノール． ＣＢｚ−Ｌ−バリン（１０g，４０mmol)，１，３−ジヒドロキシベンゼン（８
．７g，７９mmol)，Ｎ，Ｎ’ジシクロヘキシルカルボジイミド（１０．２g，４ ４mmol）および４−ジメチルアミノピリジン（２．４g，２０mmol）をＤＭＦ（ ５０ml）に溶解して、室温で一晩置く。その反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下
で除き、粗生成物をジクロロメタンに溶解して濾過した。溶媒の除去とクロマト
グラフィー（クロロフォルム−メタノール，１０：１）による精製にて純粋の標
題生成物を得た（１０．９g，７９％）。

【０１５７】 ｂ） （Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ）フェニルクロロメチルカルボネート． ３−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ)フェノール（５．４g，１５７mmol）を ジクロロメタン（７０ml）に溶解して、氷槽で冷却した。ピリジン(１．２g，２
３．５mmol）を加えさらにジクロロメタン（１０ml）中の１−クロロ−メチルク
ロロフォルメート(２．３g，１８．８mmol）を添加した。その混合物を室温で４
時間放置した。その後水（２５ml）を加えて、相分離を行った。その有機層を０
．０１Ｍの塩酸水溶液（２５ml）で洗滌した。クロマトグラフィー（酢酸エチル
−ヘキサン，１：１）による精製にて標題化合物を得た（４．５g，６５％)。

【０１５８】 ｃ） ３(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ)フェニルヨードメチルカルボネート． （Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ）フェニルクロロメチルカルボネート（１．
５g，３．４４mmol）およびヨウ化ナトリウム（２g，１３．３mmol）をアセトニ
トリル（５０ml）中で６０℃にて４．５時間攪拌した。その混合物を濾過し、溶
媒を除いて、その粗生成物を１００mlのヘキサン−酢酸エチル，１：１中に溶解
して、２cmのシリカゲルを充填したシンターガラス漏斗を通して濾過した。溶媒
を除いて純粋な標題生成物を得た（１．６８g，９２％）。¹ H NMR (CDCl₃ 45℃): 7.38-7.02(m, 9H), 6.03(s, 2H), 5.2(br s, 1H), 5.14(
s, 2H), 4.48(m, 1H), 2.30(m, 1H), 1.09-1.01(m, 6H)

【０１５９】 実施例Ａ−Ｉ−１８ヨードメチル２−（Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ）フェニルアセテート

【化７１】 ａ） ４−メトキシベンジル２−ヒドロキシフェニルアセテート． ２−ヒドロキシフェニル酢酸（１０g，６６mmol）をＮ，Ｎ’−ジメチルフォ ルムアミド（１００ml）に溶解して氷の槽で冷却した。tert−ブトキシドカリウ
ム（８．８５g，７８mmol）を加えた。その混合物を３０分間放置して室温にし た。Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド中に含まれている４−メトキシ−ベンジル
クロリド（１１．７g，７２mmol）を，その後窒素大気中で滴下して、一晩放置 した。減圧下で溶媒を蒸発させてその粗製の混合物をエーテル（１００ml）に溶
解し、水（２５ml)，ブラインで洗滌して、硫酸ナトリウム上で乾燥した。クロ マトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル，２：１）とその後の再結晶化（ヘキサ
ン−酢酸エチル）によって標題化合物を得た（７．６g，４２％）。

【０１６０】 ｂ） ４−メトキシベンジル２−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ）フェニルア
セテート． ４−メトキシベンジル２−ヒドロキシフェニルアセテート（３g，１１mmol)，
Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシル−カルボジイミド（２．７g，１３．２mmol)，ジメチ
ルアミノピリジン（０．１３４g，１．１mmol）およびＣＢｚ−Ｌ−バリン（３ ．３g，１３．２mmol）をジクロロメタン（５０ml）に溶解した。週末の後にそ の固体を濾過してその溶媒を減圧下で除き、粗生成物をクロマトグラフィー（酢
酸エチル，ヘキサン，１：２）によって精製し標題化合物を得た（５．２g，９ ３％）。

【０１６１】 ｃ） ２−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ）フェニル酢酸． ４−メトキシベンジル２−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ）フェニルアセテ
ート（４．２５g，８．４mmol）をジクロロメタン（４０ml）に溶解した。トリ フルオロ酢酸（８ml）を氷で冷却しながら加えた。その混合物を室温にして、４
０分間攪拌した。減圧下で溶媒を除いて、粗生成物を２回再結晶化（ヘキサン−
酢酸エチル＋少量のジクロロメタン）させて標題の化合物（２．６g，８０％） を得た。その化合物は活性化させて、エステル化により以下に記載する薬剤また
はさらなる変換を行ったものに変えることが出来る。¹ H NMR (CDCl₃ 45℃): 7.35-7.08(m, 9H), 5.35(br s, 1H), 5.13(s, 2H), 4.48
(m, 1H), 3.57(s, 2H), 2.33(m, 1H), 1.08(d, 3H), 1.02(d, 3H)。

【０１６２】 ｄ） クロロメチル２−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ)フェニルアセテート． この化合物は、本質的には実施例Ａ−Ｉ−１６ｄ）に記載したように最善のも
のでない方法に従って２−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ）フェニル酢酸（５
．５g，１４．３mmol）から製造し、低い収量であった。収量：０．２６５g。¹ H NMR (CDCl₃ 45℃): 7.28-7.01(m, 9H), 5.55(s, 2H), 5.2(br s, 1H), 5.07(
s, 2H), 4.43(m, 1H), 3.53(s, 2H), 2.26(m, 1H), 1.02(d, 3H), 0.95(d, 3H)。

【０１６３】 ｅ） ヨードメチル２−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ)フェニルアセテート． クロロメチル２−（Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ）フェニルアセテートをＮ
ａＩで処理をして上の実施例に記載したように精製して標題の化合物を得た。

【０１６４】 実施例Ａ−Ｉ−１９ヨードメチル４−（Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ）フェニルアセテート

【化７２】 ａ） ４−メトキシベンジル４−ヒドロキシフェニルアセテート． 実施例Ａ−Ｉ−１８ａ）に対するのと同様な方法によって収率７０％で４−ヒ
ドロキシフェニル酢酸（１０g，６５．７mmol）から製造したが、ここでは再結 晶化の溶媒をヘキサン−エーテルに変更した。

【０１６５】 ｂ） ４−メトキシベンジル４−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ）フェニルア
セテート． 実施例Ａ−Ｉ−１８ｂ）に対するのと同様な方法により８７％の収率で４ヒド
ロキシフェニルアセテート（３g，１１mmol）から製造した。クロマトグラフィ ーに対する溶媒は：酢酸エチル−ヘキサン，１：２。

【０１６６】 ｃ） ４−（Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ）フェニル酢酸． 実施例Ａ−Ｉ−１８ｃ）に対して記載したような方法により４−メトキシベン
ジル４−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)フェニルアセテート（１．６g，２８ ８mmol）から８２％の収率で製造した。再結晶化に対する溶媒：ヘキサン−エー
テルおよび少量のジクロロメタン。その化合物は活性化してエステル化により以
下に記載するような薬剤またはさらなる変換したものに変えることが出来る。¹ H NMR (CDCl₃ 45℃): 7.36-7.27(m, 7H), 7.02(d, 2H), 5.25(d, 1H), 5.14(s,
2H), 4.52(m, 1H), 3.64(s, 2H), 2.3(m, 1H), 1.08(d, 3H), 1.02(d, 3H)。

【０１６７】 ｄ） クロロメチル４−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ)フェニルアセテート． 実施例Ａ−Ｉ−１８ｄ）に対して記載したような方法により４−（Ｎ−ＣＢＺ
−Ｌ−バリルオキシ）フェニル酢酸（３g，７．８mmol）から２６％の収率で製 造した。クロマトグラフィーに対する溶媒：ヘキサン−エーテル，３：２。

【０１６８】 ｅ） ヨードメチル４−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ)フェニルアセテート． クロロメチル４−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ)フェニルアセテート(０． ８３g，１．９mmol）およびヨウ化ナトリウム（１．１５g，７．６mmol）をアセ
トニトリル(４５ml）中で５時間加熱した。その混合物を濾過し、溶媒を除きジ クロロメタンに溶解して再び濾過した。蒸発およびクロマトグラフィー（エーテ
ル−ヘキサン，２：３）による精製にて標題の生成物（０．８g，８０％）を得 た。¹ H NMR (CDCl₃ 45℃): 7.38-7.09(m, 4H), 5.84(s, 1H), 5.30(br s, 1H), 5.15
(s, 2H), 4.5(m, 1H), 3.56(s, 2H), 2.36(m, 1H), 1.10(d, 3H), 1.00(d, 3H)。

【０１６９】 実施例Ａ−Ｉ−２０ ヨードメチル４−（２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシエチ
ル）ベンゾエート ａ） ４−（２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシエチル）−
トルエン． ジクロロメタン（１２０ml）中に、４−メチルフェニルエタノール−２（５．
０g，３６．７mmol)，４−ジメチルアミノピリジン（０．９８g，８mmol）およ び−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン（１０．０５g，４０mmol）を 含む冷却した溶液に対して、ジシクロヘキシルカルボジイミド（９．１g，４４m
mol）を加えて、その混合物を室温で一晩攪拌した。その混合物を冷却して、そ のウレタンを濾過した。その溶液を減圧下で蒸発して酢酸エチル（２５０ml）を
加えた。有機相を２回５％酢酸，５％炭酸水素ナトリウムおよび水で洗滌した。
その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で蒸発した。生成物をシリカゲル
クロマトグラフィーで単離した。

【０１７０】 ｂ） ４−（２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシエチル）−
安息香酸． 酢酸（１００ml）中に無水クロム酸（７．５５g，７５mmol）を含む冷却した 混合物にアセトン（５０ml）中に４−（２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−バリルオキシエチル）トルエン（９．３g，２５．１mmol）を含む溶液を滴下 した。その混合物を室温で３日間攪拌して約１００mlに濃縮させた。６００ml１
０％の塩化ナトリウム溶液を加えてその混合物を酢酸エチルで４時間抽出した。
有機相をブラインで洗滌して硫酸ナトリウムにより乾燥した。減圧下でその溶液
を蒸発して生成物をジクロロメタン／メタノールによるシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで単離した。収率：２．１g＝２１％。その生成物は活性化してエ ステル化することにより以下に記載するような薬剤またはさらに変換したものに
直接変えることが出来る。¹ H-NMR (CDCl₃) 0.79(d, 3H) 0.90(d, 3H) 2.08(m, 1H) 3.04(t, 2H) 4.28(d,d,
1H) 4.39(m, 2H) 5.11(s, 2H) 5.26(d, 1H) 7.34(m, 7H) 8.04(d, 2H)

【０１７１】 ｃ） クロロメチル４−（２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキ
シエチル）ベンゾエート． １，４−ジオキサン（２０ml）中に４−（２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−バリルオキシエチル）安息香酸（２．０g，５．０mmol）を含む溶液に水 酸化テトラブチルアンモニウム（３．１g，４．７５mmol）の４０％溶液を加え て、その混合物を室温で２時間攪拌した。その混合物を減圧下で蒸発して１，４
−ジオキサンで２回およびトルエンで３回共蒸発を行った。乾燥したその生成物
をジクロロメタン（１０ml）に溶解してヨードクロロメタン（１３．２g，７５m
mol）を加えた。その溶液を室温で一晩攪拌して減圧下で蒸発をした。約５０ml の酢酸エチルを加えてその有機相を２回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減
圧下で蒸発を行った。その生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離
した。収率：０．５ｇ＝２３％

【０１７２】 ｄ） ヨードメチル４−（２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキ
シエチル）ベンゾエート． 乾燥アセトン（１０ml）中にクロロメチル４−（２−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−バリルオキシエチル）ベンゾエート（０．５g，１．１１mmol）を 含む溶液に対して、ヨウ化ナトリウム（０．７５g，５．０mmole）を加えて、そ
の混合物を室温で一晩攪拌した。その混合物を減圧下で蒸発して、酢酸エチル／
水で抽出した。その有機相を５％のチオ硫酸ナトリウム溶液で洗滌し、硫酸ナト
リウムで乾燥を行って、減圧下で蒸発をした。収率：０．５３ｇ＝８８％。¹ H-NMR (CDCl₃) 0.88(d, 3H) 0.90(d, 3H) 2.08(m, 1H) 3.02(t, 2H) 4.28(d,d,
1H) 4.38(m, 2H) 5.10(s, 2H) 5.22(d, 1H) 6.15(s, 2H) 7.35(m, 7H) 7.98(d,
2H)

【０１７３】 実施例Ａ−Ｉ−２１ ヨードメチル２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−イソロイシルオキシメ
チル）２−メチルプロピオネート． ａ） ４−メトキシベンジル２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−イソロ
イシルオキシメチル）−２−メチルプロピオネート． ジクロロメタン（１００ml）中に４−メトキシベンジル２−（ヒドロキシメチ
ル）−２−メチルプロピオネート（６．０g，２５mmole)，４−ジメチルアミノ ピリジン（０．６１g，５mmole）およびＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−イ
ソロイシン（６．９g，２６mmole）を含む冷却した溶液にジシクロヘキシル−カ
ルボジイミド（６．０g，３０mmole）を加えて、その混合物を室温で一晩攪拌し
た。その混合物を冷却してそのウレタンを濾過した。その溶液を蒸発させて、２
００mlの酢酸エチルを加えた。有機相を２回５％酢酸，５％炭酸水素ナトリウム
および水で洗滌した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発した
。その生成物をトルエン／アセトンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーにか
けて単離した。収率：１１．７ｇ＝９６％。

【０１７４】 ｂ） ２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−イソロイシルオキシメチル）
−２−メチル）プロピオン酸． １００mlジクロロメタン中に４−メトキシベンジル２−(Ｎ−ベンジルオキシ カルボニル−Ｌ−イソロイシルオキシメチル)−２−メチルプロピオネート(１１
．０g，２２．６mmole）を含む溶液に対してトリフルオロ酢酸（１５ml）を加え
て、その混合物を室温で一晩攪拌した。その溶液を減圧下で蒸発して、２回トル
エンと共蒸発を行った。残渣を１００mlのエタノールと共に１時間攪拌して、白
色固体を濾過した（副生成物)。その溶液を減圧下で蒸発して、生成物をヘキサ ン／酢酸エチルでシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて単離した。収率
：７．４ｇ＝８９％。その生成物を活性化してエステル化することにより下に記
載するような薬剤またはさらなる変換したものへと直接に変えることが出来る。
¹H-NMR (CDCl₃) 0.90(m, 6H) 1.26(m, 8H) 1.88(m, 1H) 4.12(d,d, 2H) 4.38(d,
d, 1H) 5.10(s, 2H) 5.32(d, 1H) 7.28(m, 5H)

【０１７５】 ｃ） クロロメチル２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−イソロイシルオ
キシ）−２−メチルプロピオネート． ８０mlの１，４−ジオキサン中に２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
イソロイシルオキシメチル）−２−メチルプロピオン酸（７．０g，１９mmole）
を含む溶液に対して、水酸化テトラブチルアンモニウムの４０％溶液を加えて、
その混合物を室温で２時間攪拌した。その混合物を減圧下で蒸発させて、１，４
−ジオキサンで２回およびトルエンで２回共蒸発させた。乾燥した生成物を２５
mlのジクロロメタンに溶解して、ヨードクロロメタン（３３．７g，１９０mmole
）を加えた。その溶液を室温で一晩攪拌して減圧下で蒸発させた。約１００mlの
酢酸エチルを加えて、有機相を２回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下
で蒸発した。生成物をトルエン／アセトンでシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて単離した。収率：４．２ｇ＝５４％

【０１７６】 ｄ） ヨードメチル２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−イソロイシルオ
キシメチル）−２−メチルプロピオネート． ５０mlの乾燥アセトン中にクロロメチル２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−イソロイシルオキシメチル）−２−メチルプロピオネート（３．０g，７ ．２mmole）を含む溶液に対して、ヨウ化ナトリウム（４．８g，３２mmole）を 加えて、その混合物を室温で一晩攪拌をした。混合物を減圧下で蒸発して、酢酸
エチル水で抽出した。その有機相を５％のチオ硫酸ナトリウム溶液で洗滌し、硫
酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発をした。収率：３．３g＝９０％。¹ H-NMR (CDCl₃) 0.93(m, 6H) 1.23(m, 8H) 4.12(m, 2H) 4.38(d,d, 1H) 5.10(s,
2H) 5.26(d, 1H) 5.92(m, 2H) 5.35(m, 5H)

【０１７７】 実施例Ａ−Ｉ−２２ ヨードメチル４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）シクロ
ヘキサノエート． ａ） ４−メトキシベンジル４−ヒドロキシシクロヘキサノエート． ５０mlのエタノール中に４−ヒドロキシシクロヘキサノエート（８．６１g， ５０mmole）を含む溶液に水酸化カリウムの８５％溶液（３．６３g，５５mmole ）を加えて、その混合物を７０℃で６時間攪拌した。混合物を減圧下で蒸発し、
Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミドで２回共蒸発を行って約１００mlに減少させた
。４−メトキシベンジルクロリド（９．４g，６０mmole）を加えてその混合物を
６０℃で１８時間攪拌した。混合物を減圧下で蒸発して、２５０mlの酢酸エチル
を加えた。有機相を５回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧にて蒸発をし
た。収率：１３．２ｇ＝１００％（粗製)。

【０１７８】 ｂ） ４−メトキシベンジル４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル
オキシ）シクロヘキサノエート． ジクロロメタン（９０ml）中に、４−メトキシベンジル４−ヒドロキシシクロ
ヘキサノエート（７．５g，２８mmole)，４−ジメチルアミノピリジン（０．７ ３g，６mmole）およびＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン（７．５４g ，３０mmole）を含む冷却した溶液にジシクロヘキシルカルボジイミド（６．８g
，３３mmole）を加えて、その混合物を室温で２日間攪拌を行った。その混合物 を冷却して、そのウレタンを濾過した。溶液を蒸発して、２５０mlの酢酸エチル
を加えた。その有機相を２回５％酢酸エチル，５％炭酸水素ナトリウムおよび水
で洗滌した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で蒸発した。生成物
をトルエン／アセトンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて単離した
。収率：１３ｇ＝９３％

【０１７９】 ｃ） ４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）シクロヘキサ
ン酸． ジクロロメタン（１００ml）中に４−メトキシベンジル４−（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）−シクロヘキサノエート（１２g，２４． １mmole）を含む溶液に対してトリフルオロ酢酸（２０ml）を加えて、室温で３ 時間攪拌を行った。その溶液を減圧下で蒸発して、２回トルエンで共蒸発を行っ
た。その残渣を１時間約１００mlのエタノールと共に攪拌して、白色の固体を濾
過した（副生成物)。その溶液を減圧下で蒸発して、生成物をトルエン／アセト ンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて単離した。収率：６．８g＝ ７４％。その生成物は活性化してエステル化することにより下に記載するような
薬剤またはさらなる変換したものに変えることが出来る。¹ H-NMR (CDCl₃) 0.91(m, 6H) 1.52-2.54(m, 10H) 4.28(m, 1H) 4.82-5.08(m, 1H
) 5.11(s, 2H) 5.28(d, 1H) 7.36(m, 5H)

【０１８０】 ｄ） クロロメチル４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）
−シクロヘキサノエート． １，４−ジオキサン（７０ml）中に４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−バリルオキシ）シクロヘキサン酸（６．６g，２０mmole）を含む溶液に水酸化
テトラブチルアンモニウム（１１．３４g，１７．５mmole）の４０％溶液を加え
て、その混合物を室温で２時間攪拌した。その混合物を減圧下で蒸発して、２回
１，４−ジオキサンでおよび２回トルエンで共蒸発を行った。乾燥した生成物を
６０mlのジクロロメタンに溶解して、ヨードクロロメタン（３０．９g，１７５m
mole）を加えた。その溶液を室温で２日間攪拌して減圧下で蒸発した。約１００
mlの酢酸エチルを加えて、その有機相を２回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥して
、減圧下で蒸発した。生成物をトルエン／アセトンでシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにかけて単離した。収率：４．１g＝５５％。

【０１８１】 ｅ） ヨードメチル４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）
−シクロヘキサノエート． 乾燥アセトン（５０ml）中にクロロメチル４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−バリルオキシ）−シクロヘキサノエート（４．０g，９．４mmole）を含
む溶液に対してヨウ化ナトリウム（６．３g，４２mmole）を加えて、その混合物
を室温で一晩攪拌した。その混合物を減圧で蒸発して酢酸エチル水で抽出した。
その有機相を５％のチオ硫酸ナトリウム溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥し
て、減圧下で蒸発した。収率４．５g＝９３％。¹ H-NMR (CDCl₃) 0.90(m, 6H) 1.52-2.02(m, 8H) 2.18(m, 1H) 2.43(m, 1H) 4.30
(m, 1H) 4.76-5.08(m, 1H) 5.11(s, 2H) 5.26(d, 1H) 5.91(d, 2H) 7.34(m, 5H)

【０１８２】 実施例Ａ−Ｉ−２３ ヨードメチル２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメチル）
−２−エチルブチレート．

【化７３】 ａ） ２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメチル）−２−
エチルブタン−１−オール． ３５０mlのジクロロメタン中に２−エチル−２−ヒドロキシメチル−ブタン−
１−オール（３３．１g，２５０mmole)，４−ジメチルアミノピリジン（１．２ ２g，１０mmole）およびＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン（１２．６
g，５０mmole）を含む冷却した溶液に５０mlジクロロメタン中にジシクロヘキシ
ル−カルボジイミド（１２．４g，６０mmole）を含む溶液を滴下した。その混合
物を室温で２日間攪拌して冷却した。そのウレタンを濾過して溶液を減圧下で蒸
発を行った。３５０mlの酢酸エチルを加えて、有機相を２回５％酢酸，５％炭酸
水素ナトリウムおよび水で洗滌した。有機の相を硫酸ナトリウムで乾燥して、減
圧下で蒸発した。生成物をジクロロメタン／メタノールでシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにかけて単離した。収率：１６．４ｇ＝９０％。

【０１８３】 ｃ） ２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメチル）−２−
エチル酪酸． １００mlの酢酸中にある無水クロム酸の冷却した混合物に、５０mlのアセトン
中に２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメチル）−２−エ
チルブタン−１−オール（１０．４g，２８．４mmole）を含む溶液を滴下し、そ
の混合物を室温で２４時間攪拌した。その混合物を１０００ml１０％の塩化ナト
リウム溶液に加えて、４回酢酸エチルで抽出した。その有機相を２回ブラインで
洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で蒸発した。その生成物をヘキサン／
酢酸エチルでシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて単離した。収率：７
g＝６５％。その生成物は活性化してエステル化することにより以下に記載する ような薬剤またはさらに変換したものに直接変えることが出来る。¹ H-NMR (CDCl₃) 0.88(m, 12H) 1.67(m, 4H) 2.14(m, 1H) 4.26(m, 3H) 5.10(s,
2H) 5.30(d, 2H) 7.34(m, 5H)

【０１８４】 ｄ） クロロメチル２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメ
チル）−２−エチルブチレート． １，４−ジオキサン（８０ml）中に２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−バリルオキシメチル）−２−エチル酪酸（７．２g，１８．９mmole）を含む溶
液に４０％の水酸化テトラブチルアンモニウム（１２．２６g，１８．９mmole）
を含む溶液を加えて、その混合物を室温で２時間攪拌した。その混合物を減圧下
で蒸発し、１，４−ジオキサンで１回、そしてトルエンで２回共蒸発を行った。
乾燥した生成物を３０mlのジクロロメタンに溶解して、ヨードクロロメタン（４
９．４g，２８０mmole）を加えた。その溶液を室温で２日間攪拌して、減圧下で
蒸発した。約１００mlの酢酸エチルを加えて、有機相を２回水洗し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥をして減圧下で蒸発した。その生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで単離した。収率：５．２g＝６３％

【０１８５】 ｅ） ヨードメチル２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメ
チル）−２−エチルブチレート． 乾燥アセトン（６０ml）中にクロロメチル２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−バリルオキシメチル）−２−エチルブチレート（５．０g，１１．７mmo
le）を含む溶液に対してヨウ化ナトリウム（７．５g，５０mmole）を加えて、そ
の混合物を室温で一晩攪拌した。その混合物を減圧下で蒸発して、酢酸エチルで
抽出した。有機相を５％のチオ硫酸ナトリウム溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムで
乾燥して減圧下で蒸発した。収率：５．４g＝９０％。¹ H-NMR (CDCl₃) 0.92(m, 12H) 1.65(m, 4H) 2.18(m, 1H) 4.28(m, 3H) 5.10(s,
2H) 5.22(d, 1H) 5.92(s, 2H) 7.36(m, 5H)

【０１８６】 実施例Ａ−Ｉ−２４ ２−（Ｎ−（ヨードメトキシカルボニル）−アミノ）−２−メチル−１−（Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）−プロパン．

【化７４】 ａ） ２−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−メチル−１−（
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）−プロパン． ジクロロメタン（７０ml）中に２−（Ｎ−（tert.−ブチルオキシカルボニル ）−アミノ）−２−メチルプロパン−１−オール（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ
．１１３（１９９１）ｐ８８８３）（４．７３g，２５mmole)，４−ジメチルア ミノピリジン（０．６１g，５mmole）およびＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−バリン（６．２８g，２５mmole）を含む冷却した溶液にジシクロヘキシル−カ
ルボジイミド（６．１９g，３０mmole）を加えて、その混合物を室温で２日間攪
拌した。その混合物を冷却し、ウレタンを濾過して、その有機相を２回５％酢酸
，５％炭酸水素ナトリウムおよび水で洗滌した。有機の相を硫酸ナトリウムで乾
燥して、減圧下で蒸発した。生成物をヘキサン／酢酸エチルでシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにかけて単離した。収率：１０．２g＝９６％。

【０１８７】 ｂ） ２−アミノ−２−メチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バ
リルオキシ）−プロパン． ジクロロメタン（１５０ml）中に２−（Ｎ−（tert.−ブチルオキシカルボニ ル）−アミノ）−２−メチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリ
ルオキシ）−プロパン（１０g，２３mmole）を含む溶液にトリフルオロ酢酸（３
０ml）を加えて、その混合物を室温で１時間攪拌した。その溶液を減圧下で蒸発
して、１０％の炭酸ナトリウム溶液を加えた。その生成物を４回ジクロロメタン
で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発した。その生成物をジクロ
ロメタン／メタノールでシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて単離した
。収率：３．０ｇ＝４０％（粗製）

【０１８８】 ｃ） ２−（Ｎ−（クロロメトキシカルボニル）−アミノ）−２−メチル−１−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）−プロパン． ジクロロメタン（５０ml）中に２−アミノ−２−メチル−１−(Ｎ−ベンジル オキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)−プロパン（２．９g，９mmole)およびピ
リジン（２ml）を含む溶液にクロロメチルクロロフォルメート（１．５５g，１ ２mmole）を加えて、その混合物を室温で３時間攪拌をした。その混合物を減圧 下で蒸発して酢酸エチルを加えた。その有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥
して、減圧下で蒸発した。生成物をヘキサン／酢酸エチルでシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにかけて単離した。収率：１．１ｇ＝２９％。

【０１８９】 ｄ） ２−（Ｎ−（ヨードメトキシカルボニル）−アミノ）−２−メチル−１−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）−プロパン． 乾燥アセトン（２０ml）中に２−（Ｎ−（クロロメトキシカルボニル）−アミ
ノ）−２−メチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−バリルオキシ）
プロパン（１．０５g，２．５３mmole）を含む溶液にヨウ化ナトリウム（１．８
g，１２mmole）を加えて、その混合物を３６時間室温で攪拌した。その混合物を
減圧下で蒸発して、酢酸エチルおよび水を加えた。有機相を１０％のチオ硫酸ナ
トリウム溶液と水で洗滌した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸
発した。収率：１．０４g＝８１％。¹ H-NMR (CDCl₃) 0.92(m, 6H) 1.35(s, 6H) 2.10(m, 1H) 3.88(m, 1H) 4.35(m, 2
H) 5.11(s, 2H) 5.32(d, 1H) 5.82(s, 1H) 5.91(s, 2H) 7.35(m, 5H)

【０１９０】 実施例Ａ−Ｉ−２５ １−（２−Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒ
ドロ−ピリジン−３−カルボン酸ヨードメチルエステル

【化７５】 ａ） ６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メトキシ
ベンジルエステル． ６−ヒドロキシニコチン酸（４．８７g，３５mmole）のＤＭＦ（１００mＬ） 溶液に対し、室温でtert−ブトキシカリウム（３．９３g，３５mmole）を加えた
。その反応混合物６０℃で１時間攪拌した。４−メトキシベンジルクロリド（８
．３０g，５３mmol）を加えて、その反応混合物を６０℃で４時間攪拌した。真 空下でＤＭＦを蒸発させ、その残渣をエーテル（２００mＬ）に溶かして水洗し た（３×１００mＬ)。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥して、蒸発し４．４１gの６− オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メトキシベンジルエ
ステルを得た。

【０１９１】 ｂ） １−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジ
ン−３−カルボン酸４−メトキシベンジルエステル． ＤＭＦ（１００mＬ）中に６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カ ルボン酸４−メトキシベンジルエステル（４．４１g，１７mmole）およびＫ₂Ｃ Ｏ₃（２．５８g，１８．７mmol）を含む溶液に室温で２−臭化メタノール（２．
０２g，１６．２mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で３０時間攪拌し、そこ でＤＭＦを真空下で蒸発した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル，ＣＨ₂Ｃｌ₂中の２→５％ＭｅＯＨ）にかけて３．９１gの１−（２−ヒ ドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸
４−メトキシベンジルエステルを得た。

【０１９２】 ｃ） １−（２−Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシエチル）−６−オキソ−１，６
−ジヒドロ−ビリジン−３−カルボン酸４−メトキシベンジルエステル． ＣＨ₂Ｃｌ₂（２００mＬ）に含まれるＤＣＣ（５．０６g，２４．５mmol)，Ｄ ＭＡＰ（３１８g，２．６mmol）およびＮ−ＣＢｚ−Ｌ−バリン（６．４８g，２
５．８mmol）の混合物に０℃で１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１
，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メトキシベンジルエステル（６
．４０g，２４mmol）を含むＣＨ₂Ｃｌ₂（２００mＬ）溶液を滴下した。０℃で１
時間後、温度を室温にして、その後その混合物を室温で５時間攪拌した。混合物
をガラスフィルターを通して濾過して、減圧下で溶媒を除いた。粗生成物をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ₂Ｃｌ₂中２→５％のＭｅＯＨ）にかけ
て６．８１gの１−（２−Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシエチル）−６−オキソ −１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メトキシベンジルエステル
を得た。

【０１９３】 ｄ） １−（２−Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシエチル）−２−ピリドン−５−
カルボン酸． １−（２−Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジ
ヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メトキシベンジルエステル（６．４６g ，１２mmol）を含むＣＨ₂Ｃｌ₂（８５mＬ）溶液に室温でトリフルオロ酢酸（１ ５mＬ）を加えた。室温で１時間後にその反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生 成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ₂Ｃｌ₂中３→６％ＭｅＯＨ
）にかけ４．９１gの１−（２−Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシエチル）−２− ピリドン−５−カルボン酸を得た。この生成物は活性化しエステル化により下に
記載するような薬剤またはさらに変換したものに直接変えることが出来る。¹ H-NMR (CDCl₃): 12.15(br s, 1H), 8.29(d, J=2.2Hz, 1H), 7.93(dd, J=9.5, 2
.2Hz, 1H), 7.31(m, 5H), 6.69(d, J=9.5Hz, 1H), 5.53(d, 1H), 5.07(s, 2H),
4.52-4.05(m, 5H), 2.20-2.00(m, 1H), 0.90(d, 3H), 0.81(d, 3H)。

【０１９４】 ｅ） １−（２−Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシエチル）−６−オキソ−１，６
−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸クロロメチルエステル． １−（２−Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシエチル）−２−ピリドン−５−カル
ボン酸（４．９１g，１１．８mmol）のジオキサン（２００mＬ）溶液に対して水
酸化テトラブチルアンモニウムの４０％溶液を滴下した。５分間攪拌した後に、
その溶液をジオキサンおよびトルエンで共蒸発して乾燥するまで蒸発した。残渣
をジクロロメタンに溶解した後クロロヨウ化メタン（８．７４mＬ，１２０mmol ）を加えて、その溶液を室温で１２時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮して、そ
の残渣をヘキサン／酢酸エチル（１：１ｖ／ｖ，２００mＬ）に溶解した。黄色 の結晶性固体を濾過して除き、その濾液をチオ硫酸ナトリウムの水溶液（０．１
Ｍ）で洗滌し無水硫酸ナトリウムで濾過して蒸発乾燥を行った。残渣をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ₂Ｃｌ₂中２→４％ＭｅＯＨ）にかけて１．
８０gの１−（２−Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシエチル）−６−オキソ−１， ６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸クロロメチルエステルを得た。

【０１９５】 ｆ） １−（２−Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシエチル）−６−オキソ−１，６
−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸ヨードメチルエステル． アセトニトリル（３０mＬ）中に１−（２−Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシエ チル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸クロロメチ
ルエステル（１．８０g，３．８７mmol）を含む溶液にヨウ化ナトリウム（２． ３２g，１５．５mmol）を加えた。その溶液を６０℃で４時間攪拌した。得られ た懸濁液を濾過して、濾液を蒸発した。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解して、チオ硫酸
ナトリウム水溶液（０．１Ｍ）で洗滌した。その有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）
て、減圧下で濃縮をした。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，
ＣＨ₂Ｃｌ₂中１％ＭｅＯＨ）にかけ２．０４gの１−（２−Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バ リルオキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン
酸ヨードメチルエステルを得た。¹ H-NMR (CDCl₃): 8.19(d, J=2.5Hz, 1H), 7.79(dd, J=9.6, 2.5Hz, 1H), 7.32(m
, 5H), 6.52(d, J=9.6Hz, 1H), 6.04(s, 2H), 5.38(d, 1H), 5.07(s, 2H), 4.54
-4.06(m, 5H), 2.20-2.00(m, 1H), 0.91(d, 3H), 0.81(d, 3H)。

【０１９６】 実施例Ａ−Ｉ−２６ ヨードメチル５−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）メチ
ル］−２−フロエート

【化７６】 ａ） ５−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）メチル］−
２−フルアルデヒド． ５mlの乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂中に５−（ヒドロキシメチル）−２−フルアルデヒド（
１．００g，７．６９mmol）を含む溶液を、４５mＬＣＨ₂Ｃｌ₂中にＮ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−バリン（２．４０g，９．５７mmol)，Ｎ，Ｎ’−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（２．００g，９．６９mmol）および４−ジメチルア ミノピリジン（１１７mg，０．９６mmol）を含む混合物に加えた。一晩攪拌した
後、反応スラリーを濾過し、真空下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー
（シリカ，２／１石油エーテル−酢酸エチル）にかけてバリンエステルを得た（
定量的収量）。

【０１９７】 （ｂ） ５−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）メチル］
−２−フロ酸． ３mＬの水に含まれるＮａＣｌＯ₂（２．８mmol）の水溶液を３mＬのＭｅＣＮ 中に工程（ａ）からの５−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキ
シ）メチル］−２−フルアルデヒド（７９８mg，２．２２mmol）を含む攪拌した
溶液に氷の槽で冷却しながら滴下した。２．５時間後に、その氷の槽を除き、２
mＬ以上のＭｅＣＮを加えて、２相の液体反応混合物を２５時間室温で攪拌した 。反応混合物を水で稀釈し、飽和のＮａＨＣＯ₃で塩基性として、酢酸エチルで 抽出（３×５０mＬ）した。分離した水溶液を５％ＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性 として、酢酸エチルで抽出（３×５０mＬ）した。この２番目の酢酸エチル溶液 をブラインで洗滌し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥して、真空下で乾燥するまで蒸発
しカルボン酸（２８７mg，３４％）を得たがさらに精製することなく次の工程に
供した。その化合物は活性化してエステル化することにより下に記載するような
薬剤またはさらなる変換したものに直接変えることが出来る。

【０１９８】 ｃ） クロロメチル５−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ
）メチル］−２−フロエート． 水酸化テトラブチルアンモニウム（４０重量％の水溶液，０．５５mＬ，０． ８４mmol）を、５mＬジオキサン中の工程（ｂ）からのカルボン酸（２８６mg， ０．７６mmol）に加えた。数回ジオキサン，トルエンおよび最後にＣＨ₂Ｃｌ₂と
共蒸発をしながら黄色の溶液を真空下で濃縮した。残渣を１０mＬの乾燥ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂に飽和させてクロロヨウ化メタン（０．５５mＬ，７．５５mmol）を加えた。
２０．５時間攪拌した後、反応混合物を濃縮して、フラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（シリカ，２／１石油エーテル−酢酸エチル）にかけてクロロメチルエ
ステル（１３７mg，４２％）を得た。

【０１９９】 ｄ） ヨードメチル５−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ
）メチル］−２−フロエート． 工程（ｃ）からのクロロメチルエステルのすべて（１３７mg，０．３２mmol）
を３．２mＬの乾燥ＭｅＣＮ中のＮａＩ（１９５mg，１．３mmol）と共に７０℃ で４時間還流した。溶媒を真空下で除いて、その残渣をフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（シリカ，３／１石油エーテル−酢酸エチル）にかけヨードメチル
エステルを得た（１５２mg，９２％)。¹ H NMR (250MHz, CDCl₃) δ 0.84および0.93(2d, 3H each, J=6.8Hz), 2.16(m,
1H), 4.33(dd, 1H, J=9.1, 4.7Hz), 5.09-5.21(m, 4H), 5.36(d, 1H, J=9.1Hz),
6.08(s, 2H), 6.52(d, 1H, J=3.4Hz), 7.19(d, 1H, J=3.5Hz), 7.33(s, 5H)。

【０２００】 実施例Ａ−Ｉ−２７４−（２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシエチル）安息香酸 ａ） ４−メトキシベンジル４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾエート． 乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（５０ml）中に４−メトキシベンジル４
−ヒドロキシベンゾエート（７．０g，２７mmole）を含む溶液に炭酸カリウム（
４．１５g，３０mmole）および２−ブロモエタノールを加えた。混合物を８０℃
で４８時間攪拌し、減圧下で蒸発し、酢酸エチルおよび水を加えた。有機相を５
回水洗して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を減圧下で蒸発して、生成物をヘ
キサン／酢酸エチルでシリカゲルカラムクロマトグラフィーかけて単離した。収
率：６．８g＝８３％。

【０２０１】 ｂ） ４−メトキシベンジル４−（２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バ
リルオキシエトキシ）ベンゾエート． ジクロロメタン（８０ml）中に４−メトキシベンジル４−（２−ヒドロキシエ
トキシ）ベンゾエート（６．６g，２１．８mmole)，４−ジメチルアミノピリジ ン（０．６１g，５mmole）およびＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン（
６．３g，２５mmole）を含む溶液にジシクロヘキシルカルボジイミド（５．２g ，２５mmole）を加えて、その混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を冷却して 、ウレタンを濾過した。溶液を蒸発して、酢酸エチル（２００ml）を加えた。有
機相を２回５％酢酸，５％炭酸水素ナトリウムおよび水で洗滌した。有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発した。生成物をジクロロメタン／メタノ
ールでシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて単離した。収率：１０．６
g＝９０％。

【０２０２】 ｃ） ４−（２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシエトキシ）
−安息香酸． ジクロロメタン（１００ml）中に４−メトキシベンジル４−(２−Ｎ−ベンジ ルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシエトキシ)ベンゾエート（１０．２g，１
９．０４mmole）を含む溶液にトリフルオロ酢酸（２０ml)を加えて、その混合物
を室温で３時間攪拌した。減圧下でその溶液を蒸発させて、トルエンで２回共蒸
発を行った。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離した。収
率：６．９g＝８７％。¹ H-NMR (CDCl₃) 0.94(m, 6H) 2.18(m, 1H) 4.22-4.68(m, 5H) 5.10(s, 2H) 6.94
(d, 2H) 7.35(m, 5H) 8.05(d, 2H)

【０２０３】 （ｄ）４−(２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシエトキシ)安
息香酸クロロメチル １,４−ジオキサン（８０ｍｌ）中の４−(２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−バリルオキシエトキシ)安息香酸（６.７ｇ、１６.１ミリモル）の溶液に 水酸化テトラブチルアンモニウム（９.７４ｇ、１５ミリモル）の４０％溶液を 加え、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、１,４−ジ オキサンとともに２回、ついでトルエンと２回共蒸発させた。得られた乾燥生成
物をジクロロメタン（３０ｍｌ）中に溶解し、ヨードクロロメタン（４２.５ｇ 、２４１ミリモル）を加えた。この溶液を室温にて一夜攪拌し、減圧下で蒸発さ
せた。約１５０ｍｌの酢酸エチルを加え、有機相を２回水洗し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。生成物をヘキサン／酢酸エチルを用いたシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより単離した。収量：１.２ｇ＝１７％。

【０２０４】 （ｅ）４−(２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシエトキシ)安
息香酸ヨードメチル 乾燥アセトン（４０ｍｌ）中の４−(２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ −バリルオキシエトキシ)安息香酸クロロメチル（１.１ｇ、２.３７ミリモル） の溶液にヨウ化ナトリウム（１.５ｇ、１０.０ミリモル）を加え、混合物を室温
で一夜攪拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチル水で抽出した。有機相
を５％チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で
蒸発させた。収量：１.３ｇ＝９８％。

【０２０５】

【０２０６】 実施例Ａ−Ｉ−２８４−[３−(Ｃｂｚ−Ｌ−バリルオキシ)−１−プロピル]安息香酸ヨードメチル

【化７７】

【０２０７】 （ａ）４−[３−(Ｃｂｚ−Ｌ−バリルオキシ)−１−プロピル]安息香酸ｔ−ブチ
ル ４−(３−ヒドロキシ−１−プロピル)安息香酸ｔ−ブチル（Taylorら、J.Org.
Chem.1995,60,7947）（３.３ｇ、１４ミリモル）、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（３.３ｇ、１６.８ミリモル）、Ｃｂｚ−Ｌ−バリン（４.２ｇ、 １６.８ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０.８５ｇ、７ミリ モル）を最小量のジクロロメタン中に溶解し、周囲温度で一夜放置した。ついで
、このスラリーを濾過し、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィー（ジクロロメ
タン−エーテル、２０：１）による精製は純粋な標記化合物（７ｇ、１００％）
を与えた。

【０２０８】 （ｂ）４−[３−(Ｃｂｚ−Ｌ−バリルオキシ)−１−プロピル]安息香酸クロロメ
チル ４−[３−(Ｃｂｚ−Ｌ−バリルオキシ)−１−プロピル]安息香酸ｔ−ブチル（
６.５ｇ、１３.８ミリモル）をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解した。トリ
フルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加え、混合物を一夜放置した。ついで溶媒を除去し
、粗製の生成物をトルエンおよび１,４−ジオキサンとともに共蒸発させ、一夜 真空蒸発させた。乾燥生成物を１,４−ジオキサン（１００ｍｌ）中に溶解し、 ｐＨが７〜８となるまで水酸化テトラブチルアンモニウム（水中に４０ｗ／ｗ％
）を加えた。溶媒をトルエンとともに４回共蒸発させ、ついでジクロロメタン（
１００ｍｌ）中に溶解し、ついで１００ｇのモレキュラーシーブ（４オングスト
ローム）を加え、混合物を３０分間攪拌した。クロロヨードメタン（１５ｍｌ）
を加え、反応混合物を５時間放置した。濾過およびクロマトグラフィー（ヘキサ
ン−酢酸エチル、３：１）による精製は純粋な標記生成物（３.３ｇ、５２％） を与えた。

【０２０９】 （ｃ）４−[３−(Ｃｂｚ−Ｌ−バリルオキシ)−１−プロピル]安息香酸ヨードメ
チル ４−[３−(Ｃｂｚ−Ｌ−バリルオキシ)−１−プロピル]安息香酸クロロメチル
（３ｇ、６.５ミリモル）およびヨウ化ナトリウム（４.９ｇ、３２ミリモル）を
アセトニトリル（５０ｍｌ）中に溶解し、６５℃に４時間加熱した。溶媒を減圧
下で除去し、得られた残渣をジクロロメタン中に取り、濾過した。溶媒の除去お
よびクロマトグラフィー（ジクロロメタン−エーテル、２０：１）による精製は
純粋な標記生成物（２.４ｇ、６７％）を与えた。

【０２１０】

【０２１１】 実施例Ａ−Ｉ−２９ ４−[３−(Ｃｂｚ−Ｌ−イソロイシルオキシ)−１−プロピル]安息香酸ヨードメ
チル

【化７８】

【０２１２】 （ａ）４−[３−(Ｃｂｚ−Ｌ−イソロイシルオキシ)−１−プロピル]安息香酸ｔ
−ブチル 実施例Ａ−Ｉ−２８に記載した手順と同様にして４−(３−ヒドロキシ−１− プロピル)安息香酸ｔ−ブチル（３.５ｇ、１４.８ミリモル）から調製して標記 化合物（７ｇ、９７％）を得た。

【０２１３】 （ｂ）４−[３−(Ｃｂｚ−Ｌ−イソロイシルオキシ)−１−プロピル]安息香酸ク
ロロメチル 実施例Ａ−Ｉ−２８に記載した手順と同様にして工程（ａ）の物質（６.９ｇ 、１４.４ミリモル）から調製して標記化合物（３.８ｇ、５５％）を無色油状物
として得た。

【０２１４】 （ｃ）４−[３−(Ｃｂｚ−Ｌ−イソロイシルオキシ)−１−プロピル]安息香酸ヨ
ードメチル 実施例Ａ−Ｉ−２８に記載した手順と同様にして工程（ｂ）の生成物（３.２ ６ｇ、６.８ミリモル）から調製して純粋な標記化合物（３.４６ｇ、９０％）を
得た。

【０２１５】

【０２１６】 実施例Ａ−Ｉ−３０２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオニルオキシメ チル)−２−メチルプロピオン酸ヨードメチル （ａ）２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオン酸 水（１００ｍｌ）中の炭酸ナトリウム（１３.３ｇ、１２５ミリモル）の溶液 に２−アミノ−２−メチルプロピオン酸（５.０ｇ、５０ミリモル）を加え、混 合物を３０分間攪拌した。溶液を約１０℃に冷却し、クロロギ酸ベンジル（２０
.５ｇ、６０ミリモル）の５０％溶液を滴下した。混合物を室温で一夜攪拌し、 ２Ｍ塩酸で酸性にした。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を水洗し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。生成物をヘキサン／酢酸エチ
ルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離した。収量：７.７ ｇ＝６４％。

【０２１７】 （ｂ）２−(２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオニルオ キシメチル)−２−メチルプロピオン酸４−メトキシベンジル ジクロロメタン（６０ｍｌ）中の２−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロピ
オン酸４−メトキシベンジル（３.６ｇ、１５ミリモル）、４−ジメチルアミノ ピリジン（０.３７ｇ、３ミリモル）および２−ベンジルオキシカルボニルアミ ノ−２−メチルプロピオン酸（３.８ｇ、１６ミリモル）の冷溶液にジシクロヘ キシルカルボジイミド（３.７ｇ、１８ミリモル）を加え、混合物を室温で一夜 攪拌した。混合物を冷却し、ウレタンを濾過した。溶液を蒸発させ、１５０ｍｌ
の酢酸エチルを加えた。有機相を５％酢酸、５％炭酸水素ナトリウムおよび水で
２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。生成
物をトルエン／アセトンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単
離した。収量：６.２ｇ＝９１％。

【０２１８】 （ｃ）２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオニルオキシ メチル)−２−メチルプロピオン酸 ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の２−(２−ベンジルオキシカルボニルアミノ −２−メチルプロピオニルオキシメチル)−２−メチルプロピオン酸４−メトキ シベンジル（６.１ｇ、１３.３ミリモル）の溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ
）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。溶液を減圧下で蒸発させ、トルエン
とともに２回共蒸発させた。生成物をジクロロメタン／メタノールを用いたシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより単離した。収量：４.１ｇ＝９１％。

【０２１９】

【０２２０】 （ｄ）２−(２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオニルオ キシメチル)−２−メチルプロピオン酸クロロメチル ８０ｍｌの１,４−ジオキサン中の２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ−２
−メチルプロピオニルオキシメチル)−２−メチルプロピオン酸（４.０ｇ、１１
.８ミリモル）の溶液に水酸化テトラブチルアンモニウム（７.５ｇ、１１.５ミ リモル）の４０％溶液を加え、混合物を室温にて２時間攪拌した。混合物を減圧
下で蒸発させ、１,４−ジオキサンとともに２回、ついでトルエンとともに２回 共蒸発させた。乾燥生成物を２０ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、ヨードクロ
ロメタン（３１.７ｇ、１８０ミリモル）を加えた。溶液を室温で一夜攪拌し、 減圧下で蒸発させた。約１００ｍｌの酢酸エチルを加え、有機相を２回水洗し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。生成物をトルエン／アセトン
を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離した。収量：２.０ｇ ＝４５％。

【０２２１】 （ｅ）２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオニルオ キシメチル)−２−メチルプロピオン酸ヨードメチル ５０ｍｌの乾燥アセトン中の２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２ −メチルプロピオニルオキシメチル)−２−メチルプロピオン酸クロロメチル（ １.９ｇ、４.９２ミリモル）の溶液にヨウ化ナトリウム（３.０ｇ、２０ミリモ ル）を加え、混合物を室温にて一夜攪拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、酢酸
エチルで抽出した。有機相を５％チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。収量：２.１ｇ。

【０２２２】

【０２２３】 実施例Ａ−Ｉ−３１２−メチル−２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニルオキシメチル) プロピオン酸ヨードメチル Ｎ−ＣＢｚ−Ｄ−バリンの代わりにＮ−ＣＢｚ保護したＬ−アラニンを用い、
実施例Ａ−Ｉ−１０に記載したのと同様の仕方で標記化合物（他の命名は２,２ −ジメチル−３−(ＣＢｚ−アラニルオキシ)プロピオン酸ヨードメチルエステル
）を調製する。

【０２２４】

【０２２５】 実施例Ａ−Ｉ−３２２−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)−２−メチルプロピオン酸ヨードメチル

【化７９】 （ａ）３−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)−２−メチル−１−プロパノール ＣＨ₂Ｃｌ₂（４００ｍＬ）中のＤＣＣ（１６.５ｇ、８０ミリモル）、ＤＭＡ Ｐ（０.９７７ｇ、８ミリモル）およびＮ−ＣＢｚ−Ｌ−バリン（２０.１ｇ、８
０ミリモル）の混合物に、０℃にてＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍＬ）中の２−メチル−
１,３−プロパンジオール（７２.１ｇ、８００ミリモル）の溶液を滴下した。０
℃にて１時間後、反応混合物を放置して室温とし、ついで混合物を室温にて１６
時間攪拌した。混合物をガラスフィルターで濾過し、溶媒を減圧下で除去した。
粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の５％Ｍ
ｅＯＨ）にかけて３−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)−２−メチル−１−プロ
パノール、２０.３ｇを得た。

【０２２６】 （ｂ）３−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)−２−メチルプロピオン酸 ２０℃のＨＯＡｃ（５０ｍＬ）中のＣｒＯ₃（４.２９ｇ、４２.９ミリモル） の溶液にアセトン（２５ｍＬ）中の３−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)−２−
メチル−１−プロパノール（４.６１ｇ、１４.３ミリモル）の溶液を滴下した。
２４時間攪拌した後、反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（４×２００ｍＬ）で抽出した。
コンバインした有機層を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（
シリカゲル、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の５〜１０％ＭｅＯＨ）にかけて３−(Ｎ−ＣＢｚ− Ｌ−バリルオキシ)−２−メチルプロピオン酸、３.１０ｇを得た。

【０２２７】

【０２２８】 （ｃ）３−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)−２−メチルプロピオン酸クロロメ
チル ジオキサン（１００ｍＬ）中の３−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)−２−メ
チルプロピオン酸（３.１０ｇ、９.２ミリモル）の溶液に水酸化テトラブチルア
ンモニウム（５.９７ｇ）の４０％水溶液を滴下した。５分間攪拌した後、溶液 をジオキサンおよびトルエンとともに共蒸発させて蒸発乾固させた。残渣をジク
ロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解し、ついでクロロヨードメタン（６.７０ｍ Ｌ、９２ミリモル）を加え、溶液を室温にて６時間攪拌した。溶液を減圧下で濃
縮し、残渣をヘキサン／酢酸エチル（１：１ｖ／ｖ、２００ｍＬ）とともに振盪
した。黄色の結晶性固形分を濾去し、濾液をチオ硫酸ナトリウムの水溶液（０. １Ｍ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで濾過し、蒸発乾固した。残渣をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の０.５〜２％ＭｅＯＨ）にかけ て３−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)−２−メチルプロピオン酸クロロメチル
、１.９０ｇを得た。

【０２２９】 （ｄ）３−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)−２−メチルプロピオン酸ヨードメ
チル アセトニトリル（５０ｍＬ）中の３−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)−２−
メチルプロピオン酸クロロメチル（１.８４ｇ、４.７７ミリモル）の溶液にヨウ
化ナトリウム（２.８６ｇ、１９.０ミリモル）を加えた。溶液を６０℃で３.５ 時間攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂ 中に溶解し、チオ硫酸ナトリウムの水溶液（０.１Ｍ）で洗浄した。有機相を乾 燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下濃縮した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１％ＭｅＯＨ）にかけて３−(Ｎ−ＣＢｚ− Ｌ−バリルオキシ)−２−メチルプロピオン酸ヨードメチル、１.７８ｇを得た。

【０２３０】

【０２３１】 実施例Ａ−Ｉ−３３３−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−ｔ−ブチルグリシルオキシ)−２,２−ジメチルプロピオ ン酸ヨードメチル

【化８０】 （ａ）３−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−ｔ−ブチルグリシルオキシ)−２,２−ジメチルプ ロピオン酸４−メトキシベンジル ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍＬ）中のＤＣＣ（４.９５ｇ、２４ミリモル）、ＤＭＡ Ｐ（２９３ｍｇ、２.４ミリモル）およびＮ−ＣＢｚ−ｔ−ブチルグリシン（６.
３７ｇ、２４ミリモル）の混合物に、０℃にてＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）中の２, ２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオン酸４−メトキシベンジル（２.８６ｇ 、１２ミリモル）の溶液を滴下した。０℃にて１時間後、反応混合物を放置して
室温とし、ついで混合物を室温にて４８時間攪拌した。混合物をガラスフィルタ
ーで濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１〜２％ＭｅＯＨ）にかけて３−(Ｎ−ＣＢｚ −Ｌ−ｔ−ブチルグリシルオキシ)−２,２−ジメチルプロピオン酸４−メトキシ
ベンジル、５.６０ｇを得た。

【０２３２】 （ｂ）３−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−ｔ−ブチルグリシルオキシ)−２,２−ジメチルプ ロピオン酸 室温のＣＨ₂Ｃｌ₂（９０ｍＬ）中の３−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−ｔ−ブチルグリシ ルオキシ)−２,２−ジメチルプロピオン酸４−メトキシベンジル（５.６０ｇ、 １１.５ミリモル）の溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。室温にて １時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製の生成物をカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の３→５％ＭｅＯＨ）にかけて３−(Ｎ−Ｃ Ｂｚ−Ｌ−ｔ−ブチルグリシルオキシ)−２,２−ジメチルプロピオン酸、２.７ ０ｇを得た。

【０２３３】

【０２３４】 （ｃ）３−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−ｔ−ブチルグリシルオキシ)−２,２−ジメチルプ ロピオン酸クロロメチル ジオキサン（１００ｍＬ）中の３−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−ｔ−ブチルグリシルオ キシ)−２,２−ジメチルプロピオン酸（２.７０ｇ、７.３８ミリモル）の溶液に
水酸化テトラブチルアンモニウム（４.７９ｇ）の４０％水溶液を滴下した。５ 分間攪拌した後、溶液をジオキサンおよびトルエンとともに共蒸発させて蒸発乾
固させた。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解し、ついでクロロヨー
ドメタン（５.３７ｍＬ、７３.８ミリモル）を加え、溶液を室温にて６時間攪拌
した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をヘキサン／酢酸エチル（１：１ｖ／ｖ、２
００ｍＬ）とともに振盪した。黄色の結晶性固形分を濾去し、濾液をチオ硫酸ナ
トリウムの水溶液（０.１Ｍ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで濾過し、蒸発乾 固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の０.５ 〜１％ＭｅＯＨ）にかけて３−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−ｔ−ブチルグリシルオキシ)−
２,２−ジメチルプロピオン酸クロロメチル、２.４４ｇを得た。

【０２３５】 （ｄ）３−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−ｔ−ブチルグリシルオキシ)−２,２−ジメチルプ ロピオン酸ヨードメチル アセトニトリル（５０ｍＬ）中の３−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−ｔ−ブチルグリシル オキシ)−２,２−ジメチルプロピオン酸クロロメチル（２.４４ｇ、５.９０ミリ
モル）の溶液にヨウ化ナトリウム（３.５４ｇ、２３.６ミリモル）を加えた。溶
液を６０℃で３.５時間攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させた 。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解し、チオ硫酸ナトリウムの水溶液（０.１Ｍ）で洗 浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下濃縮した。粗製の生成物をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１％ＭｅＯＨ）にかけて
３−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−ｔ−ブチルグリシルオキシ)−２,２−ジメチルプロピオ ン酸ヨードメチル、２.６１ｇを得た。

【０２３６】

【０２３７】 実施例Ａ−Ｉ−３４Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−トランス−４−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニ ル−Ｌ−バリルオキシ)−Ｌ−プロリンヨードメチルエステル

【化８１】 （ａ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリ
ンｐ−メトキシベンジルエステル 乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−トランス−４−
ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（２.００ｇ、７.５４ミリモル）の攪拌溶液に炭酸セ
シウム（１.２３ｇ、３.７８ミリモル）を加えた。１５分後、ｐ−メトキシベン
ジルクロライド（１.２５ｍＬ、９.２１ミリモル）を加え、混合物を１７時間攪
拌した。溶媒を真空蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ
）との間に分配した。有機相を水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で
乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２／
１ ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）によりｐ−メトキシベンジルエステル、２.６９
ｇ（９２％）を得た。

【０２３８】 （ｂ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−トランス−４−(Ｎ−ベンジルオキシカ ルボニル−Ｌ−バリルオキシ)−Ｌ−プロリンｐ−メトキシベンジルエステル 乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（２６ｍＬ）中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−トランス−
４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンｐ−メトキシベンジルエステル（２.５４ｇ、６.
５９ミリモル）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン（１.８２ｇ、７.
２４ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（９０ｍｇ、０.７ミリモル）、 およびジシクロヘキシルカルボジイミド（１.６４ｇ、７.９５ミリモル）の混合
物を一夜攪拌した。スラリーを濾過し、ついで濾液を真空濃縮して油状物を得、
これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３／１および２／１
石油エーテル−ＥｔＯＡｃ）により標記化合物、３.７０ｇ（９１％）を得た。

【０２３９】 （ｃ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−トランス−４−(Ｎ−ベンジルオキシカ ルボニル−Ｌ−バリルオキシ)−Ｌ−プロリンクロロメチルエステル ＣＨ₂Ｃｌ₂（４０ｍＬ）中の工程（ｂ）の化合物（２.４７ｇ、４.０ミリモル
）およびＣＦ₃ＣＯＯＨ（４０ｍＬ）の溶液を３０分間攪拌することによりｐ− メトキシベンジル基を除去した。反応混合物を真空蒸発し、さらなるＣＨ₂Ｃｌ₂ およびトルエンとともに数回共蒸発させた。第二の試料（１.１４ｇ、１.８４ミ
リモル）を同様に処理した。両試料から得た粗製の生成物をコンバインし、フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１５％メタノー
ル）にかけてＮ−ベンジルオキシカルボニル−トランス−４−(Ｎ−ベンジルオ キシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)−Ｌ−プロリン（ＴＬＣ １５／８５ Ｍｅ ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂ Ｒｆ＝０.２５）を含有するクリーム色の固形分（２.５８ｇ ）を得た。

【０２４０】 この物質（１.１４ｇ）をジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解した。水酸化テト ラブチルアンモニウム（Ｈ₂Ｏ中の４０重量％溶液、１.１５ｍＬ、１.７６ミリ モル）を加え、混合物を蒸発乾固し、残渣をトルエン、最後にＣＨ₂Ｃｌ₂ととも
に数回共蒸発させた。得られたＱ塩を乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）中のクロロヨ
ードメタン（１.３０ｍＬ、１７.８ミリモル）とともに２０時間攪拌した。溶媒
を真空除去し、２／１石油エーテル−ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を加え、生成した
沈殿を濾過した。濾液を濃縮し、ついでフラッシュカラムクロマトグラフィー（
シリカゲル、４／１ついで２／１石油エーテル−ＥｔＯＡｃ）にかけてクロロメ
チルエステル（５８０ｍｇ）を白色固体として得た。

【０２４１】 （ｄ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−トランス−４−(Ｎ−ベンジルオキシカ ルボニル−Ｌ−バリルオキシ)−Ｌ−プロリンヨードメチルエステル 工程（ｃ）からのクロロメチルエステル（５３３ｍｇ、０.９７４ミリモル） およびＮａＩ（５９４ｍｇ、３.９６ミリモル）を７５℃にて乾燥ＭｅＣＮ（１ ０ｍＬ）中で４時間還流した。溶媒を真空除去した後、混合物をＥｔＯＡｃ（２
０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間に分配した。有機相を５％Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃、つい で食塩水で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、３／１石油エーテル−ＥｔＯＡｃ）にかけてヨ
ードメチルエステル（５２６ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。

【０２４２】

【０２４３】本発明のプロドラッグ 実施例Ａ−１４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、トリ(２−メ チル−２−(Ｌ−バリルオキシメチル)プロピオニルオキシメチル)エステル （ａ）４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１, １−ビスホスホン酸、トリ(２−メチル−２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−バリルオキシメチル)プロピオニルオキシメチル)エステルおよび４−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン 酸、ジ(２−メチル−２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメ
チル)プロピオニルオキシメチル)エステル ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１− ビスホスホン酸をKieczykowskiらの方法（J.Org.Chem.1995,60,8310-8312）によ
り調製し、４−アミノ基を米国特許第５２２７５０６号に示すようにＣＢｚ保護
した。乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中のその溶液（１９５ｍｇ 、０.５１ミリモル）にジイソプロピルエチルアミン（０.２７ｍｌ、１.５３ミ リモル）を加え、ついでＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の２−メチ ル−２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメチル)プロピオン
酸ヨードメチル（６２６ｍｇ、１.２７ミリモル）の溶液を注入した。アルゴン 下、室温で２.５時間攪拌した後、溶液をロータベーパー（rotavapor）上で濃縮
し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で処理した。結晶を濾去し、濾液を少量のチオ硫酸
ナトリウムを含有する食塩水で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで濾過し
、蒸発させた。標記化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメ
タン中の０〜４、７〜８、２０〜３０％エタノール）により単離した。

【０２４４】

【０２４５】 （ｂ）４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、トリ(
２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシメチル)プロピオニルオキシメチル)エステ ル メタノール／酢酸エチル／酢酸（２：１：１ｖ／ｖ／ｖ）（８.７ｍｌ）中の ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビ スホスホン酸、トリ(２−メチル−２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バ
リルオキシメチル)プロピオニルオキシメチル)エステル（２０３ｍｇ、０.１３ ６ミリモル）の溶液を、Ｐｄ−ブラック触媒（９３ｍｇ）上、４０ｐｓｉの水素
圧のもとで１６時間水素化した。懸濁液を微細な孔径の燒結ガラス上でセライト
濾過し、メタノール／酢酸エチル（２：１）で洗浄した。濾液を真空下で蒸発乾
固し、ジオキサンおよびヘキサンとともに数回共蒸発した後に四酢酸塩としての
標記化合物を白色固体として得た。³¹ Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋５％ＣＤ₃ＯＤ)(Ｈ₃ＰＯ₄標準物質）：δ２３.１（ ｍ）、１１.１（ｍ）

【０２４６】 実施例Ａ−２４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ジ(２−メチ ル−２−(Ｌ−バリルオキシメチル)プロピオニルオキシメチル)エステル ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１− ビスホスホン酸、ジ(２−メチル−２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バ
リルオキシメチル)プロピオニルオキシメチル)エステル（１３０ｍｇ、０.１１ ２ミリモル）を、実施例Ａ−１（ｂ）に記載の方法によりＰｄ−ブラック触媒（
４８ｍｇ）上で水素化して三酢酸塩としての標記化合物を白色固体（９０ｍｇ）
として得た。³¹ Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋５％ＣＤ₃ＯＤ)(Ｈ₃ＰＯ₄標準物質）：δ１６.２（ ｂｒ ｓ）

【０２４７】 実施例Ａ−３４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ジ(２−メチ ル−２−(Ｌ−バリルオキシ)プロピオニルオキシメチル)エステル （ａ）４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１, １−ビスホスホン酸、ジ(２−メチル−２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−バリルオキシ)プロピオニルオキシメチル)エステル ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１− ビスホスホン酸（３０６ｍｇ、０.８０ミリモル）を実施例Ａ−１−ａに記載の 方法によりエステル化した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメ
タン中の２〜４、６〜１２、１５〜２０％エタノール）の後、標記化合物を含有
する純粋なフラクションを一緒にプールし、蒸発させた。ついで、残渣を酢酸エ
チルに溶解し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、ついでＥＤＴＡ−二
ナトリウム塩の５％水溶液で２回抽出した（１１６ｍｇの標記化合物）。Ｒ_f（ ２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）０.２０（基準線からオーバルスポットの中央）。

【０２４８】

【０２４９】 （ｂ）４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ジ(２
−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシ)プロピオニルオキシメチル)エステル ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１− ビスホスホン酸、ジ(２−メチル−２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バ
リルオキシ)プロピオニルオキシメチル)エステル（１１６ｍｇ、０.１０７ミリ モル）を、実施例Ａ−１（ｂ）に記載の方法によりＰｄ−ブラック触媒（４６ｍ
ｇ）上で水素化して三酢酸塩としての標記化合物を白色固体（７１ｍｇ）として
得た。³¹ Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋５％ＣＤ₃ＯＤ)(Ｈ₃ＰＯ₄標準物質）：δ１４.９（ ｓ）

【０２５０】 実施例Ａ−４４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ジ(２−(Ｌ −バリルオキシ)−３−メチル−(Ｓ)−(＋)−ブチリルオキシメチル)エステル （ａ）４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１, １−ビスホスホン酸、ジ(２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキ
シ)−３−メチル−(Ｓ)−(＋)−ブチリルオキシメチル)エステル ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１− ビスホスホン酸（３８３ｍｇ、１ミリモル）を実施例Ａ−３−ａに記載の方法に
よりエステル化して標記化合物（１８４ｍｇ）を得た。Ｒ_f（２０％ＭｅＯＨ／ ＣＨＣｌ₃）０.２０（基準線からオーバルスポットの中央）。

【０２５１】

【０２５２】 （ｂ）４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ジ(２
−(Ｌ−バリルオキシ)−３−メチル−(Ｓ)−(＋)−ブチリルオキシメチル)エス テル ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１− ビスホスホン酸、ジ(２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ) −３−メチル−(Ｓ)−(＋)−ブチリルオキシメチル)エステル（１８４ｍｇ、０.
１６６ミリモル）を実施例Ａ−１−ｂに記載の方法によりＰｄ−ブラック（７１
ｍｇ）上で水素化して三酢酸塩としての標記化合物を白色固体（９５ｍｇ）とし
て得た。³¹ Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋５％ＣＤ₃ＯＤ)(Ｈ₃ＰＯ₄標準物質）：δ１４.６（ ｓ）

【０２５３】 実施例Ａ−５４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、モノ(２−メ チル−２−(Ｌ−バリルオキシメチル)プロピオニルオキシメチル)エステル （ａ）４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１, １−ビスホスホン酸、トリベンジルモノ(２−メチル−２−(Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−バリルオキシメチル)プロピオニルオキシメチル)エステル ５０℃に加熱した乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４ｍｌ）中の４−ベ ンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホス ホン酸（１.５４ｇ、４ミリモル）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（２.７
８ｍｌ、１６ミリモル）を加え、ついでベンジルブロマイド（１.９ｍｌ、１６ ミリモル）を滴下した。アルゴン下で４時間攪拌した後、溶液をロタベーパー上
で濃縮し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で処理した。結晶を濾去し、濾液を食塩水で
抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで濾過し、蒸発させた。４−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、 トリベンジルエステルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン
中の２〜４、７〜１０、１５〜２０％エタノール）により単離した。純粋なトリ
エステルを含有する純粋なフラクションを一緒にプールし、蒸発させた。ついで
、残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液をクエン酸の２Ｍ水溶液で３回抽出した。ト
リエステル（９９０ｍｇ）；Ｒ_f（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）０.１５（基準 線からオーバルスポットの中央）。

【０２５４】

【０２５５】 （ｂ）乾燥したトリベンジルエステル（３９５ｍｇ）を乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホ ルムアミド（３ｍｌ）に溶解し、ついでジイソプロピルエチルアミン（９９ｍｌ
）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の２−メチル−２−(Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメチル)プロピオン酸ヨードメチル （７３７ｍｇ）の溶液を加えた。アルゴン下、３０℃で４時間攪拌した後、溶液
をロタベーパー上で濃縮乾固し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で処理した。結晶を濾
去し、濾液を少量のチオ硫酸ナトリウムを含有する食塩水で抽出した。有機相を
無水硫酸ナトリウムで濾過し、蒸発させた。標記化合物（８４ｍｇ）をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１、２、３％エタノール）に
より単離した。Ｒ_f（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）０.６０；

【０２５６】

【０２５７】 （ｃ）４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、モノ(
２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシメチル)プロピオニルオキシメチル)エステ ル ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１− ビスホスホン酸、トリベンジルモノ(２−メチル−２−(Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−バリルオキシメチル)プロピオニルオキシメチル)エステル（８４ｍ
ｇ、０.０８３ミリモル）を実施例Ａ−１−ｂに記載の方法によりＰｄ−ブラッ ク（６０ｍｇ）上で水素化して標記化合物を白色固体（３５ｍｇ）として得た。
³¹Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋５％ＣＤ₃ＯＤ)(Ｈ₃ＰＯ₄標準物質）：δ１４.５（ ｍ）

【０２５８】 実施例Ａ−６４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ジ(２−(Ｌ −バリルオキシ)−２−フェニル−ＤＬ−アセチルオキシメチル)エステル ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１− ビスホスホン酸（１９２ｍｇ、０.５ミリモル）を実施例Ａ−３−ａに記載の方 法により対応のヨードメチルエステルを用いてエステル化して標記化合物（７２
ｍｇ）を容易に脱保護できるトリ−Ｎ−ＣＢｚ保護形態として得た。Ｒ_f（２０ ％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）０.２０（基準線からオーバルスポットの中央）。

【０２５９】

【０２６０】 実施例Ａ−７４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ジ(１−((１ ,３−ジ−バリルオキシ)プロピル−２−オキシカルボニルオキシメチル)エステ ル ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１− ビスホスホン酸（１４１ｍｇ、０.３７ミリモル）を実施例Ａ−１−ａに記載の 方法により対応のヨードメチルエステルを用いてエステル化して標記化合物（９
０ｍｇ）を容易に脱保護できるトリＣＢｚ保護形態として得た。Ｒ_f（１０％Ｍ ｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）０.２０（基準線からオーバルスポットの中央）。（ジエス
テルとトリエステルとの混合物１５３ｍｇ）。

【０２６１】

【０２６２】 実施例Ａ−８４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ジ(２−Ｌ− バリルオキシ)−ＤＬ−プロピオニルオキシメチル)エステル ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１− ビスホスホン酸（１５８ｍｇ、０.４１ミリモル）を実施例Ａ−３−ａに記載の 方法により対応のヨードメチルエステルを用いてエステル化して標記化合物（１
１０ｍｇ）を容易に脱保護できるトリＮ−Ｂｏｃ保護形態として得た。Ｒ_f（２ ０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）０.１５（基準線からオーバルスポットの中央）。

【０２６３】

【０２６４】 実施例Ａ−９４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ジ(５−Ｌ− バリルオキシ)−２,２−ジメチルバレリルオキシメチル)エステル （ａ）４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１, １−ビスホスホン酸、ジ(５−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)−２,２−ジメチ
ルバレリルオキシメチル)エステル ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキ
シブチリデン−１,１−ビスホスホン酸（５７５ｍｇ、１.５０ミリモル）の溶液
にジイソプロピルアミン（０.７８ｍＬ、４.５ミリモル）を加え、ついでＤＭＦ
（５ｍＬ）中の５−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)−２,２−ジメチル吉草酸 ヨードメチル（１.９５ｇ、３.７５ミリモル）の溶液を注入した。アルゴン下、
室温にて１.５時間攪拌した後、溶液をロタベーパー上で濃縮し、酢酸エチル（ １００ｍＬ）で処理した。結晶を濾去し、濾液を少量のチオ硫酸ナトリウムを含
有する食塩水で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで濾過し、蒸発させた。
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の４→２０％
ＭｅＯＨ）の後、標記化合物を含有する純粋なフラクションをコンバインし、蒸
発させた。ついで、残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水
溶液で２回、ついでＥＤＴＡ−二ナトリウム塩の５％水溶液で２回抽出した。酢
酸エチル相を蒸発させて４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシ
ブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ジ(５−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)
−２,２−ジメチルバレリルオキシメチル)エステル（１７１ｍｇ）を得た。

【０２６５】

【０２６６】 （ｂ）４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ジ(５
−(Ｌ−バリルオキシ)−２,２−ジメチルバレリルオキシメチル)エステル メタノール／酢酸エチル／酢酸（２：１：１ ｖ／ｖ／ｖ）（２０ｍＬ）中の ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビ スホスホン酸、ジ(５−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)−２,２−ジメチルバレ
リルオキシメチル)エステル（１７１ｍｇ、０.１４７ミリモル）の溶液をＰｄ−
ブラック（３０ｍｇ）上、４０ｐｓｉの水素圧下で６時間水素化した。懸濁液を
セライト濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾固させて４−アミノ−１−ヒドロキシブ
チリデン−１,１−ビスホスホン酸、ジ(５−(Ｌ−バリルオキシ)−２,２−ジメ チルバレリルオキシメチル)エステル（９５ｍｇ）を白色固体として得た。

【０２６７】

【０２６８】 実施例Ａ−１０４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ジ((２−(Ｌ −バリルオキシ)エトキシカルボニルオキシ)メチル)エステル （ａ）４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１, １−ビスホスホン酸、ジ((２−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)−エトキシカル
ボニルオキシ)メチル)エステル ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキ
シブチリデン−１,１−ビスホスホン酸（５５０ｍｇ、１.４４ミリモル）の溶液
にジイソプロピルアミン（０.７５ｍＬ、４.３２ミリモル）を加え、ついでＤＭ
Ｆ（５ｍＬ）中の２−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)−エチル炭酸ヨードメチ
ル（１.４０ｇ、３.６０ミリモル）の溶液を注入した。アルゴン下、室温にて１
.５時間攪拌した後、溶液をロタベーパー上で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ ）で処理した。結晶を濾去し、濾液を少量のチオ硫酸ナトリウムを含有する食塩
水で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで濾過し、蒸発させた。シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の４→２０％ＭｅＯＨ）
の後、標記化合物を含有する純粋なフラクションをコンバインし、蒸発させた。
ついで、残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回
、ついでＥＤＴＡ−二ナトリウム塩の５％水溶液で２回抽出した。酢酸エチル相
を蒸発させて４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン
−１,１−ビスホスホン酸、ジ((２−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)−エトキ シカルボニルオキシ)メチル)エステル（１６０ｍｇ）を得た。

【０２６９】

【０２７０】 （ｂ）４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ジ(( ２−(Ｌ−バリルオキシ)エトキシカルボニルオキシ)メチル)エステル メタノール／酢酸エチル／酢酸（２：１：１ ｖ／ｖ／ｖ）（２０ｍＬ）中の ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビ スホスホン酸、ジ((２−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)−エトキシカルボニル
オキシ)メチル)エステル（１６０ｍｇ、０.１４７ミリモル）の溶液をＰｄ−ブ ラック（３０ｍｇ）上、４０ｐｓｉの水素圧下で７時間水素化した。懸濁液をセ
ライト濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾固させて４−アミノ−１−ヒドロキシブチ
リデン−１,１−ビスホスホン酸、ジ((２−(Ｌ−バリルオキシ)エトキシカルボ ニルオキシ)メチル)エステル（１００ｍｇ）を白色固体として得た。

【０２７１】

【０２７２】 実施例Ａ−１１４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ビス[２,２ −ジメチル−３−(Ｄ−バリルオキシ)−プロピオニルオキシメチル]エステル （ａ）４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１, １−ビスホスホン酸、ビス[２,２−ジメチル−３−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｄ−バリルオ キシ)−プロピオニルオキシメチル]エステル −４０℃のＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−
ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸（３８２ｍｇ、１ミリモル）お よびジイソプロピルエチル（０.４３ｍＬ、２.５ミリモル）の溶液に、ＤＭＦ（
４ｍＬ）中の２,２−ジメチル−３−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｄ−バリルオキシ)−プロピ オン酸ヨードメチル（１.２３ｇ、２.５ミリモル）を加えた。反応液を０℃にて
２.５時間保持し、ついで４℃に１８時間保持した。反応混合物を真空蒸発させ 、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。沈殿を濾去し、有機相を重炭酸ナトリウム
水溶液で洗浄し、乾燥させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より単離した。１２５ｍｇ。

【０２７３】

【０２７４】 （ｂ）４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ビス[
２,２−ジメチル−３−(Ｄ−バリルオキシ)−プロピオニルオキシメチル]エステ
ル ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１− ビスホスホン酸、ビス[２,２−ジメチル−３−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｄ−バリルオキシ)
−プロピオニルオキシメチル]エステル（１３０ｍｇ）をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ／ＡｃＯＨ（６ｍｌ／３ｍｌ／１.５ｍｌ）の混合溶媒に溶解した。この溶液に パラジウムブラック（６０ｍｇ）を加えた。試料がベンジルオキシカルボニル基
の完全な脱保護を示すまで反応液を水素圧（４０ｐｓｉ）下に保持した。反応混
合物を濾過し、ついで乾燥し、トルエンおよびメタノールとともに共蒸発させて
標記化合物を得た。１０２ｍｇ。³¹ Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）：１４.１

【０２７５】 実施例Ａ−１２４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ビス[４−( Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)−ブタノイルオキシメチル]エステル （ａ）４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１, １−ビスホスホン酸、ビス[４−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)−ブタノイル オキシメチル]エステル ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１− ビスホスホン酸（５７３ｍｇ、１.５ミリモル）をジオキサン（１０ｍｌ）に溶 解した。この溶液に水酸化テトラブチルアンモニウム（４０％、２.４３ｍｌ、 ３.７５ミリモル）を加えた。溶液を蒸発させ、ＤＭＦとともに数回共蒸発させ た。残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。この溶液にＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−
(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)酪酸ヨードメチルエステル（１.７９ｇ、３.７
５ミリモル）を少しずつ１時間かけて加えた。反応液を室温にて３時間保持し、
ついで真空蒸発させた。その後、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。沈殿を濾去
し、有機相を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させた。生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより単離した。１３５ｍｇ。

【０２７６】

【０２７７】 （ｂ）４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ビス ４−(Ｌ−バリルオキシ)−ブタノイルオキシメチル]エステル ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１− ビスホスホン酸、ビス[４−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)−ブタノイルオキ シメチル]エステル（１００ｍｇ）をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（６ｍｌ ／３ｍｌ／１.５ｍｌ）の混合溶媒に溶解した。この溶液にパラジウムブラック （８０ｍｇ）を加えた。試料がベンジルオキシカルボニル基の完全な脱保護を示
すまで反応液を水素圧（４０ｐｓｉ）下に保持した。反応混合物を濾過し、つい
で乾燥し、トルエンおよびメタノールとともに共蒸発させて標記化合物を得た。
７０ｍｇ。³¹ Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：１７.７

【０２７８】 実施例Ａ−１３４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ジ−(３−( Ｌ−バリルオキシ)−ベンゾイルオキシメチル)エステル （ａ）４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ジ−(
３−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)ベンゾイルオキシメチ
ル]エステル Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の４−ベンジルオキシカルボニ ルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸（０.５９ｇ、１
.５ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０.６４ｇ、５ミリモル）の
溶液に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３−(Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−バリルオキシ)安息香酸ヨードメチル（２.２ｇ、４.３ミリモ ル）の溶液を滴下した。混合物を室温にてアルゴン下、２時間攪拌した。混合物
を減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、混合物を２時間後に濾
去した。有機相を炭酸水素ナトリウムの５％溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離した。
収量：０.２３ｇ＝１５％。

【０２７９】

【０２８０】 （ｂ）４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ジ−(
３−(Ｌ−バリルオキシ)ベンゾイルオキシメチル)エステル Greene, "Protecting Groups in Organic Synthesis,(John Wiley & Sons, Ne
w York, 1981)に詳記された穏和な条件を用い、４−アミノ−１−ヒドロキシブ チリデン−１,１−ビスホスホン酸、ジ−(３−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル −Ｌ−バリルオキシ)ベンゾイルオキシメチル]エステルのＣＢｚ基を脱保護して
標記化合物を得る。

【０２８１】 実施例Ａ−１４４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ジ−(３−( Ｌ−バリルオキシ)−プロピオニルオキシメチル)エステル （ａ）４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１, １−ビスホスホン酸、ジ−(３−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオ
キシ)−プロピオニルオキシメチル)エステル Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の４−ベンジルオキシカルボニ ルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸（０.８８ｇ、２
.５ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０.７８ｇ、６ミリモル）の
溶液に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３−(Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−バリルオキシ)−プロピオン酸ヨードメチル（２.３ｇ、４.９ ５ミリモル）の溶液を滴下した。混合物を室温にてアルゴン下、２時間攪拌し、
減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、混合物を２時間後に濾去
した。有機相を炭酸水素ナトリウムの５％溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離した。収
量：０.１９ｇ＝８％。

【０２８２】

【０２８３】 （ｂ）４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ジ−(
３−(Ｌ−バリルオキシ)−プロピオニルオキシメチル)エステル Greene, "Protecting Groups in Organic Synthesis,(John Wiley & Sons, Ne
w York, 1981)に詳記された穏和な条件を用い、４−ベンジルオキシカルボニル アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ジ−(３−(Ｎ− ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)−プロピオニルオキシメチル)エ
ステルのＣＢｚ基を脱保護して標記化合物を得る。

【０２８４】 実施例Ａ−１５４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ジ−(４−( Ｌ−バリルオキシ)−ベンゾイルオキシメチル)エステル （ａ）４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１, １−ビスホスホン酸、ジ−(４−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオ
キシ)ベンゾイルオキシメチル)エステル ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１− ビスホスホン酸（１４１ｍｇ、０.３７ミリモル）を実施例Ａ−３−ａに記載の 方法により対応のヨードメチルエステルからエステル化して標記化合物（５５ｍ
ｇ）を得た。Ｒ_f（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）０.１５（基準線からオーバル スポットの中央）。

【０２８５】 ³¹Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋１％ＣＤ₃ＯＤ)(Ｈ₃ＰＯ₄標準物質）：δ１５.６（ ｓ）

【０２８６】 （ｂ）４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ジ−(
４−(Ｌ−バリルオキシ)ベンゾイルオキシメチル)エステル Greene, "Protecting Groups in Organic Synthesis,(John Wiley & Sons, Ne
w York, 1981)に詳記された穏和な条件を用い、４−ベンジルオキシカルボニル アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ジ−(４−(Ｎ− ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)ベンゾイルオキシメチル)エステ
ルをＣＢｚ脱保護して標記化合物を得る。

【０２８７】 実施例Ａ−１６４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ジ−(３−( ３,４−ジ−(Ｌ−バリルオキシ)フェニル)プロピオニルオキシメチル)エステル （ａ）４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１, １−ビスホスホン酸、ジ−(３−(３,４−ジ(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−バリルオキシ)フェニル)プロピオニルオキシメチル)エステル ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１− ビスホスホン酸（１４３ｍｇ、０.３７ミリモル）を実施例Ａ−３−ａに記載の 方法により対応のヨードメチルエステルからエステル化して標記化合物（１６９
ｍｇ）を得た。Ｒ_f（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）０.１５（基準線からオーバ ルスポットの中央）。

【０２８８】

【０２８９】 （ｂ）４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ジ−(
３−(３,４−ジ(Ｌ−バリルオキシ)フェニル)プロピオニルオキシメチル)エステ
ル Greene, "Protecting Groups in Organic Synthesis,(John Wiley & Sons, Ne
w York, 1981)に詳記された穏和な条件を用い、４−ベンジルオキシカルボニル アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ジ−(３−(３,４
−ジ(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)フェニル)ベンゾイル オキシシメチル)エステルをＣＢｚ脱保護して標記化合物を得る。

【０２９０】 実施例Ａ−１７４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、トリ(３−( Ｌ−バリルオキシ)−２,２−ジメチルプロポキシカルボニルオキシメチル)エス テル （ａ）４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１, １−ビスホスホン酸、トリ(３−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオ
キシ)−２,２−ジメチルプロポキシカルボニルオキシメチル)エステル 乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロ
キシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸（１７４ｍｇ、０.４５ミリモル）の溶
液にジイソプロピルエチルアミン（２４０μＬ、１.３８ミリモル）を加え、つ いで３−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)−２,２−ジメチ ルプロピル炭酸ヨードメチル（５９２ｍｇ、１.１４ミリモル）を加えた。周囲 温度、アルゴン下にて５時間攪拌した後、反応混合物をロタベーパー上で濃縮し
、酢酸エチル（１５ｍＬ）で処理し、濾去した。有機溶液を５％Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃、 ついで食塩水で洗浄した。無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮して黄色の油状物を
得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカ、２／１石油エーテル−酢酸エチ
ル、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の２.５〜２０％メタノール）にかけて、上記トリエステルに 富んだ細かな白色固体（１４７ｍｇ）を得た。固形分を酢酸エチルに溶解し、Ｅ
ＤＴＡ−二ナトリウム塩の５％水溶液で２回洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ
、真空蒸発乾固した。

【０２９１】 このジエステルは少量の成分であった：³¹Ｐ ＮＭＲδ１８.６（ｓ）

【０２９２】 （ｂ）ベンジルオキシカルボニル保護基の除去 工程（ａ）からのトリエステル（１１０ｍｇ）を４０ｐｓｉにて４.２ｍＬの 溶媒（２／１／１ 酢酸エチル−メタノール−酢酸）中のＰｄブラック（１４ｍ ｇ）上で１８.５時間水素化した。懸濁液をセライトの小さなカラムで濾過し、 酢酸エチル−メタノールで洗浄した。濾液を真空蒸発乾固して白色固体（９７ｍ
ｇ）を得た。プロトンＮＭＲは不完全な脱保護を示したので、この物質を再度、
一夜の水素化（１４ｍｇＰｄ、１０ｍＬ溶媒）に供して、δ５.０５および７.３
０でベンジルオキシ基のピークの消失により示されるように脱保護されたトリエ
ステル（酢酸塩として、７９ｍｇ）を得た。³¹ Ｐ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１２.５および２４.０

【０２９３】 実施例Ａ−１８４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ジ−(２−メ チル−１−(Ｌ−バリルオキシ)−２−プロポキシカルボニルオキシメチル)エス テル （ａ）４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１, １−ビスホスホン酸、ジ−(１−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオ
キシ)−２−メチル−２−プロポキシカルボニルオキシメチル)エステル ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１− ビスホスホン酸（４６０ｍｇ、１.２ミリモル）を実施例Ａ−１７（ａ）に記載 の方法により１−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)−２−メ
チル−２−プロピル炭酸ヨードメチル（１.５４ｇ、３.０ミリモル）を用いて２
時間エステル化した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の４〜
２０％メタノール）の後、標記化合物を含有する純粋なフラクションを一緒にプ
ールし、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、ＥＤＴＡ−二ナトリウム塩の５
％水溶液で２回、ついで水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、真空蒸発乾固して
上記ジエステルをオフホワイトの固体（９２ｍｇ）として得た。

【０２９４】

【０２９５】 （ｂ）４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ジ−(
２−メチル−１−(Ｌ−バリルオキシ)−２−プロポキシカルボニルオキシメチル
)エステル 工程（ａ）からのベンジルオキシカルボニル保護ジエステル（８６ｍｇ）を実
施例Ａ−１７（ｂ）に記載の方法により水素化して標記化合物（酢酸塩として）
を白色粉末（７２ｍｇ）として得た。³¹ Ｐ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１９.２（ｓ）

【０２９６】 実施例Ａ−１９４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ジ(２−メチ ル−２−(Ｌ−イソロイシルオキシメチル)プロピオニルオキシメチル)エステル （ａ）４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１, １−ビスホスホン酸、ジ(２−メチル−２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−イソロイシルオキシメチル)プロピオニルオキシメチル)エステル 乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の４−ベンジルオキシカル ボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸（８２４ｍ ｇ、２.１ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０.８ｇ、６.３ミリ モル）の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の２−メチル−２ −(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−イソロイシルオキシメチル)プロピオン
酸ヨードメチル（３.１ｇ、５.２１ミリモル）の溶液を滴下した。混合物を室温
で２時間攪拌し、減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（７０ｍＬ）を加え、１時間
後、結晶を濾去した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。生成物をジクロロメタン／メタノ
ールを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離した。収量：０３
６ｇ。

【０２９７】

【０２９８】 （ｂ）４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ジ(２
−メチル−２−(Ｌ−イソロイシルオキシメチル)プロピオニルオキシメチル)エ ステル 酢酸エチル（１０ｍｌ）、メタノール（１０ｍｌ）および酢酸（５ｍｌ）中の
４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビ スホスホン酸、ジ(２−メチル−２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−イソ
ロイシルオキシメチル)プロピオニルオキシメチル)エステル（０.１９５ｇ、０.
１７１ミリモル）の溶液にパラジウムブラック（１００ｍｇ）を加えた。混合物
を４５ｐｓｉにて一夜水素化した。触媒を濾去し、酢酸エチル、メタノールおよ
び酢酸で洗浄した。溶液を減圧下で蒸発させ、生成物を真空乾燥して標記化合物
を三酢酸塩として得た。収量：１５０ｍｇ。³¹ Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋５％ＣＤ₃ＯＤ）１８.１（ｓ）

【０２９９】 実施例Ａ−２０４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ジ(４−(Ｌ −バリルオキシ)シクロヘキサノイルオキシメチル)エステル （ａ）４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−
１,１−ビスホスホン酸、ジ(４−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル オキシ)シクロヘキサノイルオキシメチル)エステル Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の４−ベンジルオキシカルボニ ルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸（０.７０６ｇ、
１.８ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０.７ｇ、５.４ミリモル ）の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の４−(Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)シクロヘキサン酸ヨードメチル（２.３５ｇ
、４.５ミリモル）の溶液を滴下した。混合物を室温、アルゴン下で２時間攪拌 した。混合物を減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（６０ｍＬ）を加え、固形分を
２時間後に濾去した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄し、つい
で食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた
。生成物をジクロロメタン／メタノールを用いたシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより単離した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、フラクショ
ンを酢酸エチルに溶解し、ＥＤＴＡ−二ナトリウム塩の５％水溶液で３回洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、真空乾燥して２９８ｍｇを得
た。

【０３００】

【０３０１】 （ｂ）４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ジ(４
−(Ｌ−バリルオキシ)シクロヘキサノイルオキシメチル)エステル ４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１, １−ビスホスホン酸、ジ(４−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキ
シ)シクロヘキサノイルオキシメチル)エステルを上記で例示した通常の条件を用
いてＣＢｚ脱保護して標記化合物を得る。

【０３０２】 実施例Ａ−２１４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、トリ(４−( Ｌ−バリルオキシ)シクロヘキサノイルオキシメチル)エステル 実施例Ａ−２０、工程（ａ）の適当なフラクションを酢酸エチルに溶解し、Ｅ
ＤＴＡ−二ナトリウム塩の５％水溶液で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、減圧下で蒸発させ、真空乾燥して３２０ｍｇを得、これを上記で例示した通常
の条件を用いて脱保護して標記化合物を得た。

【０３０３】

【０３０４】 実施例Ａ−２２４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ジ[Ｎ−(２ −Ｌ−バリルオキシ−１,１−ジメチルエチル)アミノカルボニルオキシメチル] エステル （ａ）４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−
１,１−ビスホスホン酸、ジ[Ｎ−(２−Ｌ−バリルオキシ−１,１−ジメチルエチ
ル)アミノカルボニルオキシメチル]エステル Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の４−ベンジルオキシカルボニル アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸（０.１ｇ、０.ミ リモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０.３１ｇ、２.４ミリモル）の溶
液に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２.５ｍＬ）中の２−(Ｎ−(ヨードメトキ
シカルボニル)アミノ)−２−メチル−１−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ −バリルオキシ)プロパンの溶液を滴下した。混合物を室温、アルゴン下で２時 間攪拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、固
形分を２時間後に濾去した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄し
、ついで食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発
させた。生成物をジクロロメタン／メタノール／酢酸を用いたシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより単離した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後
、フラクションを酢酸エチルに溶解し、ＥＤＴＡ−二ナトリウム塩の５％水溶液
で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、真空乾燥した。
収量：１６５ｍｇ。

【０３０５】

【０３０６】 （ｂ）４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ジ[Ｎ
−(２−Ｌ−バリルオキシ−１,１−ジメチルエチル)アミノカルボニルオキシメ チル]エステル 酢酸エチル（５ｍｌ）、メタノール（１０ｍｌ）および酢酸（５ｍｌ）中の４
−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１− ビスホスホン酸、ジ[Ｎ−(２−Ｌ−バリルオキシ−１,１−ジメチルエチル)アミ
ノカルボニルオキシメチル]エステル（０.１６ｇ、０.１４ミリモル）の溶液を パラジウムブラック（０.１ｇ）を用い、室温、４５ｐｓｉにて一夜、水素化し た。触媒を濾去し、酢酸エチルおよびメタノールで洗浄した。溶液を減圧下で蒸
発させ、生成物を真空乾燥させて上記三酢酸塩を得た。収量：１００ｍｇ。³¹ Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋５％ＣＤ₃ＯＤ）１４.７（ｓ）

【０３０７】 実施例Ａ−２３４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ジ(１−(２ −Ｌ−バリルオキシエチル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カル ボニルオキシメチル)エステル （ａ）４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１, １−ビスホスホン酸、ジ(１−(２−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)−６−オキ
ソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボニルオキシメチル)エステル ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキ
シブチリデン−１,１−ビスホスホン酸（５６５ｍｇ、１.４４ミリモル）の溶液
にジイソプロピルアミン（０.７５ｍＬ、４.３２ミリモル）を加え、ついでＤＭ
Ｆ（５ｍＬ）中の１−(２−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)−６−オキソ−１,
６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ヨードメチルエステル（２.００ｇ、３.
６０ミリモル）の溶液を注入した。アルゴン下、室温にて１.５時間攪拌した後 、溶液を濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で処理した。結晶を濾去し、濾液を
少量のチオ硫酸ナトリウムを含有する食塩水で抽出した。有機相を無水硫酸ナト
リウムで濾過し、蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の４→２０％ＭｅＯＨ）の後、標記化合物を含有する純粋なフ
ラクションをコンバインし、蒸発させた。ついで、残渣を酢酸エチルに溶解し、
溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、ついでＥＤＴＡ−二ナトリウム塩の
５％水溶液で２回抽出した。酢酸エチル相を蒸発させて４−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ジ(１−( ２−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン −３−カルボニルオキシメチル)エステル（２０５ｍｇ）を得た。

【０３０８】

【０３０９】 （ｂ）４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ジ(１
−(２−Ｌ−バリルオキシエチル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３ −カルボニルオキシメチル)エステル メタノール／酢酸エチル／酢酸（２：１：１ ｖ／ｖ／ｖ）（２０ｍＬ）中の ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビ スホスホン酸、ジ(１−(２−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)−６−オキソ−１
,６−ジヒドロピリジン−３−カルボニルオキシメチル)エステル（１８０ｍｇ、
０.１４５ミリモル）の溶液をＰｄ−ブラック触媒（３０ｍｇ）上、４０ｐｓｉ の水素圧下で１０時間水素化した。懸濁液をセライト濾過し、濾液を減圧下で蒸
発乾固させて４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸 、ジ(１−(２−Ｌ−バリルオキシエチル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジ
ン−３−カルボニルオキシメチル)エステル（８５ｍｇ）を白色固体として得た 。

【０３１０】

【０３１１】 実施例Ａ−２４４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ジ((１,３− ジ−(バリルオキシ)プロピル−２−オキソカルボニルオキシメチル)エステル （ａ）４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１, １−ビスホスホン酸、ジ((１,３−ジ−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル)バリル オキシ)プロピル−２−オキソカルボニルオキシメチル)エステル 対応のヨードメチルエステルを用いて４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸（１４１ｍｇ、０.３７ミリ
モル）を実施例Ａ−１に記載の方法によりエステル化して標記化合物（９０ｍｇ
）を得た。 Ｒ_f（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）０.２０（基準線からオーバルスポットの中 央）。

【０３１２】

【０３１３】 （ｂ）４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ジ(( １,３−ジ−(バリルオキシ)プロピル−２−オキソカルボニルオキシメチル)エス
テル メタノール／酢酸エチル／酢酸（２：１：１ ｖ／ｖ／ｖ）（６ｍＬ）中の４ −ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビス ホスホン酸、ジ((１,３−ジ−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル)バリルオキシ)プ
ロピル−２−オキソカルボニルオキシメチル)エステル（１６２ｍｇ、０.１ミリ
モル）の溶液をＰｄ−ブラック触媒（７０ｍｇ）上、４０ｐｓｉの水素圧下で１
６時間水素化した。懸濁液を微細な孔径の燒結ガラス上でセライト濾過し、メタ
ノール／酢酸エチル（２：１）で洗浄した。濾液を真空蒸発乾固させて標記化合
物を五酢酸塩として得、これをジオキサンおよびトルエンとともに数回共蒸発さ
せて白色固体を得た。³¹ Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋５％ＣＤ₃ＯＤ)(Ｈ₃ＰＯ₄標準物質）：δ１３.５（ ｂｒ）

【０３１４】 実施例Ａ−２５４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ジ−(２−Ｌ −バリルオキシメチル)−２−エチルブチロイルオキシメチル)エステル （ａ）４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−
１,１−ビスホスホン酸、ジ−(２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリ ルオキシメチル)−２−エチル)ブチロイルオキシメチル)エステル Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の４−ベンジルオキシカルボニ ルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸（０.７７７ｇ、
２.０ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０.７８ｇ、６.０ミリモ ル）の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の２−(Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメチル)−２−エチル酪酸ヨードメチル（ ２.６ｇ、５ミリモル）の溶液を滴下した。混合物を室温、アルゴン下で２時間 攪拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（６０ｍｌ）を加え、固形
分を２時間後に濾去した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄し、
ついで食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発さ
せた。生成物をジクロロメタン／メタノールを用いたシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより単離した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、純粋な
フラクションを酢酸エチルに溶解し、ＥＤＴＡ−二ナトリウム塩の５％水溶液で
３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、真空乾燥した。収
量：３２０ｍｇ。

【０３１５】

【０３１６】 （ｂ）４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ジ−(
２−Ｌ−バリルオキシメチル)−２−エチルブチロイルオキシメチル)エステル メタノール（１５ｍｌ）、酢酸エチル（５ｍｌ）および酢酸（１０ｍｌ）中の
４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１ −ビスホスホン酸、ジ−(２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキ
シメチル)−２−エチル)ブチロイルオキシメチル)エステル（０.１９５ｇ、０. １６７ミリモル）の溶液をパラジウムブラック（１２０ｍｇ）を用い、室温、４
５ｐｓｉにて一夜、水素化した。触媒を濾去し、酢酸エチル、メタノールおよび
酢酸で洗浄した。溶液を減圧下で蒸発させ、エーテルで固化した。生成物を濾過
し、真空乾燥させて上記三酢酸塩を得た。収量：０１２５ｇ。³¹Ｐ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ₃＋５％ＣＤ₃ＯＤ）１４.９（ｓ）

【０３１７】 実施例Ａ−２６４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ビス(３−( Ｌ−バリルオキシ)−２−メチル−プロピオニルオキシメチル)エステル （ａ）４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１, １−ビスホスホン酸、ビス(３−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)−２−メチル −プロピオニルオキシメチル)エステル ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキ
シブチリデン−１,１−ビスホスホン酸（５８０ｍｇ、１.４８ミリモル）の溶液
にジイソプロピルアミン（０.７７３ｍＬ、４.４４ミリモル）を加え、ついでＤ
ＭＦ（５ｍＬ）中の３−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)−２−メチル−プロピ
オン酸ヨードメチル（１.７７ｇ、３.７０ミリモル）の溶液を注入した。アルゴ
ン下、室温にて１.５時間攪拌した後、溶液をロタベーパー上で濃縮し、酢酸エ チル（１００ｍＬ）で処理した。結晶を濾去し、濾液を少量のチオ硫酸ナトリウ
ムを含有する食塩水で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで濾過し、蒸発さ
せた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の４→
２０％ＭｅＯＨ）の後、標記化合物を含有する純粋なフラクションをコンバイン
し、蒸発させた。ついで、残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液で２回、ついでＥＤＴＡ−二ナトリウム塩の５％水溶液で２回抽出し
た。酢酸エチル相を蒸発させて４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒド
ロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ビス(３−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリ ルオキシ)−２−メチル−プロピオニルオキシメチル)エステル（１８９ｍｇ）を
得た。

【０３１８】

【０３１９】 （ｂ）４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ビス(
３−(Ｌ−バリルオキシ)−２−メチル−プロピオニルオキシメチル)エステル メタノール／酢酸エチル／酢酸（２：１：１ ｖ／ｖ／ｖ）（２０ｍＬ）中の ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビ スホスホン酸、ビス(３−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)−２−メチル−プロ ピオニルオキシメチル)エステル（１８９ｍｇ、０.１７５ミリモル）の溶液をＰ
ｄ−ブラック触媒（３５ｍｇ）上、５０ｐｓｉの水素圧下で７時間水素化した。
懸濁液をセライト濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾固させて４−アミノ−１−ヒド
ロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ビス(３−(Ｌ−バリルオキシ)−２
−メチル−プロピオニルオキシメチル)エステル（１１０ｍｇ）を酢酸塩の白色 固体として得た。³¹ Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ)(Ｈ₃ＰＯ₄標準物質）：δ１４.７（ｂｒ
ｓ）

【０３２０】 実施例Ａ−２７４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ビス(３−( Ｌ−ｔ−ブチルグリシルオキシ)−２,２−ジメチルプロピオニルオキシメチル) エステル （ａ）４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１, １−ビスホスホン酸、ビス(３−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−ｔ−ブチルグリシルオキシ) −２,２−ジメチル−プロピオニルオキシメチル)エステル ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキ
シブチリデン−１,１−ビスホスホン酸（５８８ｍｇ、１.５０ミリモル）の溶液
にジイソプロピルアミン（０.７８３ｍＬ、４.５０ミリモル）を加え、ついでＤ
ＭＦ（５ｍＬ）中の３−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−ｔ−ブチルグリシルオキシ)−２,２ −ジメチルプロピオン酸ヨードメチル（１.９０ｇ、３.７５ミリモル）の溶液を
注入した。アルゴン下、室温にて１.５時間攪拌した後、溶液をロタベーパー上 で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で処理した。結晶を濾去し、濾液を少量の
チオ硫酸ナトリウムを含有する食塩水で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム
で濾過し、蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、Ｃ
Ｈ₂Ｃｌ₂中の４→２０％ＭｅＯＨ）の後、標記化合物を含有する純粋なフラクシ
ョンをコンバインし、蒸発させた。ついで、残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を
飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、ついでＥＤＴＡ−二ナトリウム塩の５％水
溶液で２回抽出した。酢酸エチル相を蒸発させて４−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ビス(３−(Ｎ− ＣＢｚ−Ｌ−ｔ−ブチルグリシルオキシ)−２,２−ジメチル−プロピオニルオキ
シメチル)エステル（１５８ｍｇ）を得た。

【０３２１】

【０３２２】 （ｂ）４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ビス(
３−(Ｌ−ｔ−ブチルグリシルオキシ)−２,２−ジメチル−プロピオニルオキシ メチル)エステル メタノール／酢酸エチル／酢酸（２：１：１ ｖ／ｖ／ｖ）（２０ｍＬ）中の ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビ スホスホン酸、ビス(３−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−ｔ−ブチルグリシルオキシ)−２,２
−ジメチル−プロピオニルオキシメチル)エステル（１５８ｍｇ、０.１３９ミリ
モル）の溶液をＰｄ−ブラック触媒（４０ｍｇ）上、５０ｐｓｉの水素圧下で１
６時間水素化した。懸濁液をセライト濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾固させて４
−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ビス(３−(Ｌ −ｔ−ブチルグリシルオキシ)−２,２−ジメチル−プロピオニルオキシメチル) エステル（１００ｍｇ）を白色固体として得た。³¹ Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ)(Ｈ₃ＰＯ₄標準物質）：δ１４.６（ｂｒ
ｓ）

【０３２３】 実施例Ａ−２８４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ジ[トランス −４−(Ｌ−バリルオキシ)−Ｌ−プロリオキシメチル]エステル （ａ）４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１, １−ビスホスホン酸、ジ[Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−トランス−４−(Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)−Ｌ−プロリオキシメチル]エス
テル 乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロ
キシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸（１４４ｍｇ、０.３８ミリモル）の溶
液にジイソプロピルエチルアミン（１９５μＬ、１.１２ミリモル）を加え、つ いでＤＭＦ（３ｍＬ）中の工程（ｄ）からのヨードメチルエステル（５２０ｍｇ
、０.８１４ミリモル）を滴下した。周囲温度で５.５時間攪拌した後、反応混合
物をロタベーパー上で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で処理し、濾去した。沈
殿をさらに１０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。有機溶液を少量のＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃を 含有するＮａＨＣＯ₃の飽和水溶液で洗浄し、ついで水性相をＥｔＯＡｃ（１０ ｍＬ）で再度抽出した。有機相をコンバインし、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、
無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（
シリカゲル、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の５〜２５％ＭｅＯＨ）にかけて、上記ジエステルに
富んだ薄黄色の固体（５９ｍｇ）を与えるフラクションを得た。固形分をＥｔＯ
Ａｃ（２５ｍＬ）に溶解し、ＥＤＴＡ−二ナトリウム塩の５％水溶液で洗浄し（
２×２ｍＬ）、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、真空蒸発乾固した。

【０３２４】 ³¹Ｐ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃＋１％ＣＤ₃ＯＤ）δ１８.３

【０３２５】 （ｂ）４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、ジ[ト
ランス−４−(Ｌ−バリルオキシ)−Ｌ−プロリオキシメチル]エステル 工程（ａ）の生成物を上記Greeneに記載された穏和な条件によりＣＢｚ脱保護
して標記化合物を得る。

【０３２６】生物学的実施例１ ビス−ホスホン酸アレンドロネート（alendronate）に基づいて構築した本発 明のプロドラッグのバイオアベイラビリティーをラットでアッセイした。本発明
のプロドラッグをプロピレングリコールビヒクル中で０.１ミリモル／ｋｇに対 応する投与量にて３匹のラットに経口で投与した。母化合物もまた、絶対的な経
口バイオアベイラビリティーを計算するために該投与量の１／１０にて静脈内投
与した。

【０３２７】 尿を代謝ケージ（metabolic cage）中で２４時間かけて採取し、Klineら、J.C
hromat.534(1990)139-149に示すようにして分析したが、以下の変更を加えた： １ｍｌの尿を５０μｌまたは１.２５Ｍの塩化カルシウムおよび１００μｌの１ Ｍ水酸化ナトリウムと混合する。遠心後、尿を吸引し、ペレットを０.８ｍｌの ０.２Ｍ酢酸、０.４ｍｌの０.０１Ｍ ＥＤＴＡおよび０.４ｍｌの０.２Ｍ酢酸ナ
トリウムに再溶解する。１ｍｌの水を加え、溶液を前以て調整した（preconditi
oned）ＤＥＡカートリッジに負荷する。カートリッジを１ｍｌの水で洗浄し、ア
レンドロネートを１Ｍ炭酸緩衝液、ｐＨ１０.４で溶出する。溶出液の一部、１ ５０μｌを５μｌの０.０５Ｍシアン化カリウムおよび５μｌのメタノール中の ＮＤＡ溶液（１ｍｇ／ｍｌ）と混合する。５０μｌをクロマトグラフに注入する
。 絶対バイオアベイラビリティーは、経口で投与したプロドラッグのＡＵＣに対
する静脈内投与した母化合物のＡＵＣの比として決定する。結果を下記表１に示
す。

【０３２８】 表１

【０３２９】 本発明の化合物はアレンドロネートに比べて実質的に向上した経口でのバイオ
アベイラビリティーを示す。米国特許第５２２７５０６号において好ましいプロ
ドラッグとして示されたピバロイルオキシメチルアレンドロネートエステルは、
本アッセイにおいて母化合物に比べてバイオアベイラビリティーは良好ではなか
った（結果は示していない）。 本発明をリン含有薬であるアレンドロネートに基づいて、また種々のリンカー
およびアミノ酸を用いて構築した多くの実施例を参照しながら説明したが、本発
明はこれらの定義に限られるわけではなく、添付の特許請求の範囲の範囲内で拡
張しうることが認識されるであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/08 Ａ６１Ｐ 19/08 19/10 19/10 29/00 １０１ 29/00 １０１ 37/02 37/02 Ｃ０７Ｆ 9/58 Ｃ０７Ｆ 9/58 Ｚ (31)優先権主張番号 ＰＣＴ／ＳＥ／９８０１４６７ (32)優先日 平成10年８月14日(1998．8．14) (33)優先権主張国 スウェーデン（ＳＥ） (31)優先権主張番号 ０９／２４９，３１７ (32)優先日 平成11年２月12日(1999．2．12) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ＰＣＴ／ＳＥ／９９００１９４ (32)優先日 平成11年２月15日(1999．2．15) (33)優先権主張国 スウェーデン（ＳＥ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (72)発明者 ホルスト・ヴェーリング スウェーデン、エス−127 61スチャルホ ルメン、テンペルリダレヴェーゲン３番 (72)発明者 クリスティアン・スンド スウェーデン、エス−143 42ヴォルビー、 ２テーアル、ベックゴーズヴェーゲン16番 (72)発明者 ハンス・ヴァルバリィ スウェーデン、エス−141 51フディンゲ、 マンゴーズヴェーゲン10番 (72)発明者 ロウルデス・サルヴァドル スウェーデン、エス−602 22ノルチェピ ング、サルテンクスガータン１ベー番 (72)発明者 ステファン・リンドストレム スウェーデン、エス−752 44ウプサラ、 マルモルヴェーゲン８ベー番 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 DA34 DA38 MA01 MA04 NA14 ZB33 4H050 AB27

Claims (48)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式：薬物−Ｐ(＝Ｏ)−Ｏ−リンカー(−Ｒ₂’)_k−Ｒ₂ [ここで、薬物−Ｐ(＝Ｏ)−Ｏ−は、ホスホネート、ホスフィネートまたはホス ホリル官能基を含む薬物の残基；Ｒ₂およびＲ₂’（存在すれば）は、独立して脂
   肪族アミノ酸のアシル残基；リンカーは、ホスホネート，ホスフィネートまたは
   ホスホリル官能基にエステル結合した第１官能基、およびそれとは間隔を置いて
   位置するＲ₂にエステル結合した第２官能基、を含む少なくとも二官能性の部分 ；およびｋは、１または０である] で示される医薬化合物
2. 【請求項２】 薬物−Ｐ(＝Ｏ)−Ｏ−が、ホスフェストロール、（Ｅ）−（
   α，β−ジエチル−４，４’−スチルベニレン）ビス（二水素ホスフェート）、
   ヌクレオシド類縁ホスフェート、ヌクレオチド類縁モノ，ジまたはトリホスフェ
   ート、ホスホノギ酸、ホスホノ酢酸、ビスホスホネート骨代謝剤、ホシノプリレ
   ート、β−ホスホノカルボン酸ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼイン
   ヒビター、α−ホスホノスルホネートスクアレンシンターゼインヒビター、ホス
   ホノメチルアミン中性エンドペプチダーゼ（２４．１１）インヒビターからなる
   グループから誘導される請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 −リンカー(−Ｒ₂’)_k−Ｒ₂の構造が、 式： 【化１】 または 【化２】 [ここで、Ｒ₂は、脂肪族アミノ酸のアシル残基；Ｒ_4LおよびＲ_4L’は、独立して
   Ｈ、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル−Ｃ₁−Ｃ₆シ クロアルキル、フェニルまたはベンジル；Ｒ_4RおよびＲ_4R’は、独立してＨ、Ｃ _1-3 アルキルまたはフェニル；ｑｌは、０−３；ｑｒは、０−３；Ｔは、単結合 、−ＮＲ₄−または−Ｏ−；Ｒ₄は、ＨまたはＣ_1-3アルキル；リング（ｒｉｎｇ ）は、必要に応じて置換された芳香族または非芳香族の複素または炭素環式基で
   ある] で示されるものの１つである請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ_4RおよびＲ_4R’が水素である請求項３記載の化合物。
5. 【請求項５】 式： 【化３】 で示される構造をもつ請求項３記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ_4LおよびＲ_4L’が、それぞれメチル、メチルである請求項
   ３記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ_4LおよびＲ_4L’が、それぞれメチル、水素；またはエチル
   、エチルである請求項５記載の化合物。
8. 【請求項８】 ｑｌおよびｑｒが、それぞれ１，０；２，０；３，０；また
   は４，０である請求項３記載の化合物。
9. 【請求項９】 ｑｌおよびｑｒが、それぞれ１，０である請求項８記載の化
   合物。
10. 【請求項１０】 ｑｌおよびｑｒが、それぞれ１，１；２，１；３，１；４
    ，１；または２，２である請求項３記載の化合物。
11. 【請求項１１】 −リング−が、フェニル、フリル、ピリジル、シクロブチ
    ル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである請求項３記載の化合物。
12. 【請求項１２】 −リング−に対する必要に応じた置換基が、 式：Ｒ２−()_ql−で示される構造をもつ請求項３記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｒ₂が、バリルから誘導される請求項３記載の化合物。
14. 【請求項１４】 Ｒ₂が、Ｌ−バリンから誘導される請求項１３記載の化合 物。
15. 【請求項１５】 Ｔが、単結合である請求項３記載の化合物。
16. 【請求項１６】 Ｔが、−ＮＨ−である請求項３記載の化合物。
17. 【請求項１７】 Ｔが、−Ｏ−である請求項３記載の化合物。
18. 【請求項１８】 ビスホスホネートが、式： 【化４】 [ここで、Ｘは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ；およびＹは、 ａ）ヘテロシクロ、−ＮＲ_aＲ_b(ここで、Ｒ_aとＲ_bは独立して、水素、Ｃ_1-6ア
    ルキルであるかまたは一緒になって、必要に応じてさらにヘテロ原子を含む５員
    〜７員環を形成する)、ＯＨ、ハロ、−Ｓ(Ｃ_1-6アルキル)、フェニル、−Ｃ_1-6 シクロアルキル（必要に応じて−ＮＲ_aＲ_bまたはＯＨで置換された）、 で必要に応じて置換されたＣ_1-10アルキル； ｂ）−ＮＲ_aＲ_b、ＯＨ、ハロ、−Ｓ(Ｃ_1-6アルキル)、フェニル、フェニル、 モルホリノまたはピリジル、 で必要に応じて置換されたＣ_3-7シクロアルキル； ｃ）ハロ； ｄ）ピペリジニル； ｅ）ピロリジニル； ｆ）必要に応じて−ＮＲ_aＲ_b、ＯＨ、ハロまたはフェニルで置換された−Ｓ( Ｃ_1-6アルキル)； ｇ）必要に応じてハロ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、トリフル
    オロメチル、−ＣＯＮＲ_aＲ_bまたは−ＣＯＯＨで置換された−Ｓ−フェニルであ
    る］ で示される化合物から誘導される請求項２記載の化合物。
19. 【請求項１９】 ビスホスホネートが、式Ａ−１： 【化５】 [ここで、ＹＹおよびＸＸの定義は、以下の通りである： ＮＨ₂(ＣＨ₂)₃− ＯＨ （アレンドロネート） ＮＨ₂(ＣＨ₂)₂− ＯＨ （パミドロネート） シクロヘプチルアミノ− Ｈ （シマドロネート） クロロ− クロロ （クロドロネート） ピロリジン−１−イルＣＨ₂ＣＨ₂− ＯＨ （ＥＢ１０５３） ＣＨ₃− ＯＨ （エチドロネート） メチルペンチルアミノＣＨ₂ＣＨ₂− ＯＨ （イバンドロネート） ジメチルアミノＣＨ₂ＣＨ₂− ＯＨ （オルパドロネート） ピリジン−３−イルＣＨ₂− ＯＨ （リセドロネート） (４−クロロフェニル)−チオ− Ｈ （チルドロネート） イミダゾ-(1,2-ａ)ピリジン-3-イルＣＨ₂- ＯＨ （ＹＨ５２９） １Ｈ−イミダゾール−リルＣＨ₂− ＯＨ （ゾレドロネート）； Ｒａ１−Ｒａ４の少なくとも１つは、式：−リンカー(−Ｒ₂’)_k−Ｒ₂であり 、Ｒａ１−Ｒａ４の残りは、水素である] で示される構造をもつ請求項１８記載の化合物。
20. 【請求項２０】 Ｒａ１−Ｒａ４の少なくとも１つが、式： 【化６】 または 【化７】 （ここで、Ｒ₂は、脂肪族アミノ酸のアシル残基；Ｒ_4LおよびＲ_4L’は、独立し てＨ、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル−Ｃ₁−Ｃ₆ シクロアルキル、フェニルまたはベンジル；Ｒ_4RおよびＲ_4R’は、独立してＨ、
    Ｃ_1-3アルキルまたはフェニル；ｑｌは、０−３；ｑｒは、０−３；Ｔは、単結 合、−ＮＲ₄−または−Ｏ−；Ｒ₄は、ＨまたはＣ_1-3アルキル；リングは、必要 に応じて置換された芳香族または非芳香族の複素または炭素環式基である） で示される構造をもち、Ｒａ１−Ｒａ４の残りが、水素である請求項１９記載の
    化合物またはその通例の医薬的に許容しうるエステル。
21. 【請求項２１】 Ｒａ１およびＲａ２が、それぞれ請求項２０記載の式ＩＩ
    ａまたはＩＩｂの構造をもち、Ｒａ３およびＲａ４が、Ｈである請求項２０記載
    の化合物。
22. 【請求項２２】 アレンドロネート、ゾレドロネートまたはリセドロネート
    から誘導される請求項１９記載の化合物。
23. 【請求項２３】 アレンドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオ
    キシメチル)プロピオニルオキシメチル)エステル アレンドロネート，モノ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシメチル)プロ ピオニルオキシメチル)エステル アレンドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシ)プロピオニル オキシメチル)エステル アレンドロネート，モノ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシ)プロピオニ ルオキシメチル)エステル アレンドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシ)プロピオニル オキシメチル)エステル アレンドロネート，モノ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシ)プロピオニ ルオキシメチル)エステル リセドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシメチル)プロピオ ニルオキシメチル)エステル リセドロネート，モノ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシメチル)プロピ オニルオキシメチル)エステル リセドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシ)プロピオニルオ キシメチル)エステル リセドロネート，モノ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシ)プロピオニル オキシメチル)エステル リセドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシ)プロピオニルオ キシメチル)エステル リセドロネート，モノ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシ)プロピオニル オキシメチル)エステル ゾレドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシメチル)プロピオ ニルオキシメチル)エステル ゾレドロネート，モノ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシメチル)プロピ オニルオキシメチル)エステル ゾレドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシ)プロピオニルオ キシメチル)エステル ゾレドロネート，モノ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシ)プロピオニル オキシメチル)エステル ゾレドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシ)プロピオニルオ キシメチル)エステル ゾレドロネート，モノ−(２−メチル−２−(Ｄ−バリルオキシ)プロピオニル オキシメチル)エステル から選ばれる請求項２２記載の化合物。
24. 【請求項２４】 アレンドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオ
    キシメチル)プロピオニルオキシメチル)エステル リセドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシメチル)プロピオ ニルオキシメチル)エステル ゾレドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシメチル)プロピオ ニルオキシメチル)エステル パミドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシメチル)プロピオ ニルオキシメチル)エステル シマドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシメチル)プロピオ ニルオキシメチル)エステル クロドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシメチル)プロピオ ニルオキシメチル)エステル [１−ヒドロキシ−３−(１−ピロリジニル)プロピリジン]−ビスホスホネート
    ，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシメチル)プロピオニルオキシメチル)
    エステル エチドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシメチル)プロピオ ニルオキシメチル)エステル イバンドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシメチル)プロピ オニルオキシメチル)エステル オルパドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシメチル)プロピ オニルオキシメチル)エステル チルドロネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシメチル)プロピオ ニルオキシメチル)エステル [１−ヒドロキシ−２−イミダゾ−(１,２−ａ)ピリジン−３−イルエチリデン
    ]−ビスホスホネート，ジ−(２−メチル−２−(Ｌ−バリルオキシメチル)プロピ
    オニルオキシメチル)エステル から選ばれる請求項１９記載の化合物およびその医薬的に許容しうる塩。
25. 【請求項２５】 式ＰＦ１： 【化８】 または 【化９】 [ここで、Ｒ₂は、脂肪族アミノ酸のアシル残基；Ｒ_4LおよびＲ_4L’は、独立して
    Ｈ、Ｃ_1-3アルキル、ヒドロキシメチル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ア ルキル−Ｃ₁−Ｃ₆シクロアルキル、フェニルまたはベンジル；Ｒ_4RおよびＲ_4R’
    は、独立してＨ、Ｃ_1-3アルキルまたはフェニル；ｑｌは、０−３；ｑｒは、０ −３；Ｔは、単結合、−ＮＲ₄−または−Ｏ−；Ｒ₄は、ＨまたはＣ_1-3アルキル ；リングは、必要に応じて置換された芳香族または非芳香族の複素または炭素環
    式基；Ｒｆ１は、Ｈまたはさらに別の請求項３記載の−リンカー(−Ｒ₂’)_k−Ｒ ₂ 構造；およびＲｆ２は、Ｈ、慣例の医薬的に許容しうるエステルまたはさらに 別の請求項３記載の−リンカー(−Ｒ₂’)_k−Ｒ₂構造である] で示される請求項２記載の化合物およびその医薬的に許容しうる塩。
26. 【請求項２６】 Ｒｆ１が、Ｈである請求項２５記載の化合物。
27. 【請求項２７】 Ｒｆ１が、請求項２５記載の構造と同じ−リンカー(−Ｒ₂ ’)_k−Ｒ₂構造である請求項２５記載の化合物。
28. 【請求項２８】 Ｒｆ２が、Ｈ、メチルまたはエチルである請求項２５記載
    の化合物。
29. 【請求項２９】 式： 【化１０】 または 【化１１】 [ここで、ｎｕｃは、環式または非環式ヌクレオシド類縁ホスホネート；Ｒｎ１ ０は、Ｈまたはさらに別の請求項３記載の−リンカー(−Ｒ₂’)_k−Ｒ₂構造； Ｒ₂は、脂肪族アミノ酸のアシル残基；Ｒ_4LおよびＲ_4L’は、独立してＨ、Ｃ_1-3 アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル−Ｃ₁−Ｃ₆シクロアルキ
    ル、フェニルまたはベンジル；Ｒ_4RおよびＲ_4R’は、独立してＨ、Ｃ_1-3アルキ ルまたはフェニル；ｑｌは、０−３；ｑｒは、０−３；Ｔは、単結合、−ＮＲ₄ −または−Ｏ−；Ｒ₄は、ＨまたはＣ_1-3アルキル；リングは、必要に応じて置換
    された芳香族または非芳香族の複素または炭素環式基である] で示される請求項２記載の化合物およびその医薬的に許容しうる塩。
30. 【請求項３０】 Ｒｎ１０が、−リンカー(−Ｒ₂’)_k−Ｒ₂構造と同一であ る請求項２９記載の化合物。
31. 【請求項３１】 Ｒｎ１０が、Ｈである請求項２９記載の化合物。
32. 【請求項３２】 ヌクレオシド類縁体が、アデフォビア（Adefovir）、シド
    ビア（cidovir）、ＰＭＰＡ、ＨＰＭＰ、ＨＰＭＰＡ、ＨＰＭＰＧまたはＨＰＭ ＰＤＡＰから誘導される請求項２９記載の化合物。
33. 【請求項３３】 式ＰＦ３： 【化１２】 または 【化１３】 [ここで、Ｒ₂は、脂肪族アミノ酸のアシル残基；Ｒｆ２は、Ｈ、医薬的に許容し
    うるエステルまたはさらに別の請求項３記載の−リンカー(−Ｒ₂’)_k−Ｒ₂構造 ；Ｒ_4LおよびＲ_4L’は、独立してＨ、Ｃ_1-3アルキル、ヒドロキシメチル、Ｃ₃−
    Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル−Ｃ₁−Ｃ₆シクロアルキル、フェニルま たはベンジル；Ｒ_4RおよびＲ_4R’は、独立してＨ、Ｃ_1-3アルキルまたはフェニ ル；ｑｌは、０−３；ｑｒは、０−３；Ｔは、単結合、−ＮＲ₄−または−Ｏ− ；Ｒ₄は、ＨまたはＣ_1-3アルキル；リングは、必要に応じて置換された芳香族ま
    たは非芳香族の複素または炭素環式基である] で示される化合物およびその医薬的に許容しうる塩。
34. 【請求項３４】 Ｒｆ２が、Ｈ、メチルまたはエチルである請求項３３記載
    の化合物。
35. 【請求項３５】 中性エンドペプチダーゼが、式： 【化１４】 または 【化１５】 [ここで、Ｒｆ１は、Ｈまたはさらに別の請求項３記載の構造；Ｒｆ２は、Ｈま たは医薬的に許容しうるエステル；Ｒ₂は、脂肪族アミノ酸のアシル残基；Ｒ_4L およびＲ_4L’は、独立してＨ、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₁−
    Ｃ₃アルキル−Ｃ₁−Ｃ₆シクロアルキル、フェニルまたはベンジル；Ｒ_4Rおよび Ｒ_4R’は、独立してＨ、Ｃ_1-3アルキルまたはフェニル；ｑｌは、０−３；ｑｒ は、０−３；Ｔは、単結合、−ＮＲ₄−または−Ｏ−；Ｒ₄は、ＨまたはＣ_1-3ア ルキル；リングは、必要に応じて置換された芳香族または非芳香族の複素または
    炭素環式基である] で示される構造をもつ請求項２記載の化合物およびその医薬的に許容しうる塩。
36. 【請求項３６】 Ｒｆ１が、Ｈである請求項３５記載の化合物。
37. 【請求項３７】 Ｒｆ１が、請求項３５記載の構造と同じ−リンカー(−Ｒ₂ ’)_k−Ｒ₂構造である請求項３５記載の化合物。
38. 【請求項３８】 Ｒｆ２が、Ｈ、メチルまたはエチルである請求項３５記載
    の化合物。
39. 【請求項３９】 α−ホスホノスルホネートが、式ＰＦ５： 【化１６】 または 【化１７】 [ここで、Ｒｆ１は、Ｈまたはさらに別の請求項３記載の−リンカー(−Ｒ₂’)_k −Ｒ₂構造；Ｒｆ２は、Ｈまたは医薬的に許容しうるエステル；Ｒｆ３は、ポリ 不飽和分枝Ｃ_6-22アルキル； Ｒ₂は、脂肪族アミノ酸のアシル残基；Ｒ_4LおよびＲ_4L’は、独立してＨ、Ｃ_1-3 アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル−Ｃ₁−Ｃ₆シクロアルキ
    ル、フェニルまたはベンジル；Ｒ_4RおよびＲ_4R’は、独立してＨまたはＣ_1-3ア ルキル；ｑｌは、０−３；ｑｒは、０−３；Ｔは、単結合、−ＮＲ₄−または− Ｏ−；Ｒ₄は、ＨまたはＣ_1-3アルキル；リングは、必要に応じて置換された芳香
    族または非芳香族の複素または炭素環式基である] で示される構造をもつ請求項２記載の化合物およびその医薬的に許容しうる塩。
40. 【請求項４０】 ポリ不飽和アルキルＲｆ３が、式： 【化１８】 [ここで、星印は、連結部位を示す] で示される構造をもつ請求項３９記載の化合物。
41. 【請求項４１】 Ｒｆ１が、Ｈである請求項３９記載の化合物。
42. 【請求項４２】 Ｒｆ１が、請求項３９記載の構造と同じ−リンカー(−Ｒ₂ ’)_k−Ｒ₂構造である請求項３９記載の化合物。
43. 【請求項４３】 Ｒｆ２が、Ｈ、メチルまたはエチルである請求項３９記載
    の化合物。
44. 【請求項４４】 β−ホスホノカルボン酸が、式ＰＦ４： 【化１９】 または 【化２０】 [ここで、Ｒｆ１は、Ｈまたはさらに別の請求項３記載の−リンカー(−Ｒ₂’)_k −Ｒ₂構造；Ｒｆ２は、Ｈまたは医薬的に許容しうるエステル；Ｒｆ３は、ポリ 不飽和分枝Ｃ_6-22アルキル； Ｒ₂は、脂肪族アミノ酸のアシル残基；Ｒ_4LおよびＲ_4L’は、独立してＨ、Ｃ_1-3 アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル−Ｃ₁−Ｃ₆シクロアルキ
    ル、フェニルまたはベンジル；Ｒ_4RおよびＲ_4R’は、独立してＨ、Ｃ_1-3アルキ ルまたはフェニル；ｑｌは、０−３；ｑｒは、０−３；Ｔは、単結合、−ＮＲ₄ −または−Ｏ−；Ｒ₄は、ＨまたはＣ_1-3アルキル；リングは、必要に応じて置換
    された芳香族または非芳香族の複素または炭素環式基である] で示される構造をもつ請求項２記載の化合物。
45. 【請求項４５】 ポリ不飽和アルキルＲｆ３が、式： 【化２１】 [ここで、星印は、連結部位を示す] で示される構造をもつ請求項４４記載の化合物。
46. 【請求項４６】 Ｒｆ１が、Ｈである請求項４４記載の化合物。
47. 【請求項４７】 Ｒｆ１が、さらに別の−リンカー(−Ｒ₂’)_k−Ｒ₂構造で ある請求項４４記載の化合物。
48. 【請求項４８】 Ｒｆ２が、Ｈ、メチルまたはエチルである請求項４４記載
    の化合物。