JPH07119230B2 - 骨吸収阻害剤としてのビスホスホン酸類のアシルオキシメチルエステル - Google Patents

骨吸収阻害剤としてのビスホスホン酸類のアシルオキシメチルエステル

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JPH07119230B2
JPH07119230B2 JP2234649A JP23464990A JPH07119230B2 JP H07119230 B2 JPH07119230 B2 JP H07119230B2 JP 2234649 A JP2234649 A JP 2234649A JP 23464990 A JP23464990 A JP 23464990A JP H07119230 B2 JPH07119230 B2 JP H07119230B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はビスホスホン酸類、ハロ−ビスホスホン酸類及
びヒドロキシ−ビスホスホン酸類のアシルオキシメチル
エステル、それらの製造方法、それらを含む医薬組成
物、及びカルシウムとリン酸代謝の障害の治療、とりわ
け骨吸収を伴う病気、特に骨粗鬆症、パジェット（Page
t's）病、悪性過カルシウム血症、及び転移性骨疾患の
治療と予防におけるそれらの使用方法に関する。
最近の文献は骨吸収を伴う病気の治療と予防に有用な種
々なヒドロキシ−ビスホスホン酸を開示している。代表
的な例は米国特許第3,962,432号、米国特許第4,054,598
号、米国特許第4,267,108号、米国特許第4,327,039号、
米国特許第4,621,077号、米国特許第4,746,654号、及び
欧州特許出願公開第0252504号に見出だす事ができる。
ビスホスホン酸とハロ−ビスホスホン酸の製造も当該技
術分野で公知である。代表的な例は上記参考例に見出だ
すことができ、それらは特に骨吸収阻害剤としてカルシ
ウム又はリン酸代謝の障害の治療に有用な化合物を開示
している。
上記参考例に記述されているビスホスホン酸は低い経口
生吸収性、並びに特に治療効果を得るために必要とする
大量の経口用量に伴う消化管副作用を示す欠点がある
（「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー
（Br.J.Cancer）」（1988年）52巻、556ページを参
照）。
ビスホスホン酸およびヒドロキシ−ビスホスホン酸のメ
チル、エチル、プロピルなどのような単純なエステルの
製造は当該技術分野で公知である（例えば、米国特許第
3,705,191号、米国特許第4,309,364号、米国特許第4,37
1,527号、米国特許第4,732,998号、米国特許第4,746,65
4号、欧州特許出願公開第0252504号、及び「ジャーナル
・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Che
m.）」（1987年）30巻、1426ページを参照）。しかしな
がら、これらの単純なエステルはインビボで容易に加水
分解されず、従って相当するビスホスホン酸の充分な血
中水準が得られない。
モノホスフェートとモノホスフィネートのアシルオキシ
メチルエステルが報告されている（米国特許第4,337,20
1号、「バイオオルガニック・ケミストリー（Bioorgani
c Chem.）」（1984年）12巻、118ページ、「ジャーナル
・オブ・ファーマシューティカル・サイエンス（J.Phar
m.Sci）」（1983年）72巻、324ページを参照）。又、米
国特許第4,732,998号、米国特許第4,870,063号、及びPC
T出願公開第WO86/00902号もチオモルホリノ、アルコキ
シ及びアリールオキシ置換ビスホスホン酸のアルカノイ
ルオキシメチルエステルを記述している。しかしなが
ら、より強力なヒドロキシ−ビスホスホン酸のアシルオ
キシメチルエステルの製造はこれまでに記述されていな
い。又この技術はこれらの化合物が従来技術のヒドロキ
シ−ビスホスホン酸の持つ貧弱な経口生吸収性の問題を
解決する可能性があるも認識していない。
本発明は一般式Ｉ （式中、 R1は独立にＣ１〜12アルキル基であり、 R2は １）Ｃ１〜10アルキル基（置換されていないか又は ａ）−NR3R4（R3とR4は同一か又は異なり、及び ｉ）水素、 ii）Ｃ１〜６アルキル基であるか、又は iii）それらが付着している窒素と共に直接結合してビ
ロリジノ基とピペリジノ基から選ばれる５〜７員環を形
成するか、又はＯとＮから選ばれるヘテロ原子を介して
モルホリノ基、ピペリジノ基及びＮ−Ｃ１〜３アルキル
−ピペラジノ基から選ばれる６員複素環を形成する）、 ｂ）−OH、 ｃ）ハロ、 ｄ）−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、 ｅ）フェニル基、 ｆ）Ｃ１〜７シクロアルキル基（置換されていないか又
は ｉ）−NR3R4、 ii）−OHで置換されている）、又は ｇ）ピリジル基で置換されている； ２）Ｃ３〜７シクロアルキル基（置換されていないか又
は ａ）−NR3R4、 ｂ）−OH、 ｃ）ハロ、 ｄ）−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、 ｅ）フェニル基、 ｆ）モルホリノ基、又は ｇ）ピリジル基で置換されている）； ３）ハロ、 ４）ピペリジニル基、 ５）ピロリジニル基、 ６）−Ｓ−（Ｃ１〜６アルキル）（置換されていないか
又は ａ）−NR3R4、 ｂ）−OH、 ｃ）ハロ、又は ｄ）フェニル基で置換されている）； ７）−Ｓ−フェニル基（フェニル基は置換されていない
か又は ａ）ハロ、 ｂ）ニトロ基、 ｃ）Ｃ１〜６アルキル基、 ｄ）Ｃ１〜６アルコキシ基、 ｅ）トリフルオロメチル基、 ｆ）−CONR3R4、又は ｇ）−COOHで置換されている）であり； Ｙは独立に水素又は （R1は上で定義した通りである）であり、及び Ｘは水素、ハロ又は水酸基である）の化合物であり、さ
らにその化合物の治療的に有効な量と医薬的に受容可能
な担体とからなる骨吸収を伴う病気の治療用医薬組成物
である。
本発明においてこれらの化合物は不斉中心を持ち、従っ
てラセミ体、ラセミ体混合物及び個々のジアステレオマ
ーとして存在することができ、すべての異性体形態が本
発明に含まれるものである。
式Ｉの任意の構成部分に任意の変更（例えばアルキル、
R1、Ｙなど）が一回以上起こった場合、各々の変更にお
ける定義はその他のすべての変更における定義と無関係
である。又、置換基及び／又は変更因子の組み合わせは
その組み合わせにより安定な化合物を生成する場合許容
される。
別記しない限りここにおいては、「アルキル基」は指定
した数の炭素原子を持つ分岐鎖及び直鎖の両方の飽和脂
肪族炭化水素基を含み（Meはメチル基、Etはエチル基、
Prはプロピル基、Buはブチル基など）、「アルコキシ
基」は酸素橋を介して付着する指示した数の炭素原子の
アルキル基を表し、「シクロアルキル基」はシクロプロ
ピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘ
キシル基及びシクロヘプチ基のような飽和環基を含み、
及び「アルキルシクロアルキル基」は分岐鎖又は直鎖飽
和脂肪族炭化水素基へ付着されているシクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基及びシクロヘプチル基のような飽和環基を含むもの
とする。「アルカノイル基」は指定した数の炭素原子の
アルキルカルボニル基を含み、その例はホルミル基、ア
セチル基、プロパノイル基、ブタノイル基などであり、
「アルケニル基」はエテニル基、プロペニル基、ブテニ
ル基、ペンテニル基などのような直鎖又は分岐鎖配置の
いずれかとこの鎖の任意の安定点に存在することができ
る一つ又は複数の不飽和炭素−炭素結合を持つ炭化水素
鎖を含むものとする。ここで使用する「ハロ」はフルオ
ロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
本発明の化合物の一つの態様はＸが水酸基の化合物を包
含する。この態様においては R1が独立にC1〜C12アルキル基であり、 R2が １）Ｃ１〜６アルキル基（置換されていないか又は ａ）−NR3R4（R3とR4は同一か又は異なり、及び ｉ）水素、 ii）Ｃ１〜６アルキル基であるか、又は iii）それらが付着している窒素と共に直接結合してピ
ロリジノ基とピペリジノ基から選ばれる５〜７員環を形
成するか、又はＯとＮから選ばれるヘテロ原子を介して
モルホリノ基、ピララジノ基及びＮ−Ｃ１〜３アルキル
−ピペラジノ基から選ばれる６員複素環を形成する）、 ｂ）ピリジル基で置換されている）、 ２）ピペリジニル基、又は ３）ピロリジニル基である化合物が好ましい。
この態様においては R1はtert−ブチル基、イソブチル基、２−エチルブチル
基又は2,2−ジメチルブチル基であり、 R2はC1〜C4アルキル基（置換されていないか又は ａ）アミノ基、 ｂ）N,N−ジメチルアミノ基、 ｃ）Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ基、又は ｄ）Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルアミノ基で置換されて
いる化合物が更に好ましい。
本発明の化合物の第二の態様はＸがクロロの化合物を包
含する。この態様においてはR1が独立にC1〜C12アルキ
ル基、及びR2がハロの化合物が好ましい。この態様にお
いてはR1がtert−ブチル基、イソブチル基、２−エチル
ブチル基又は2,2−ジメチルブチル基、及びR2がクロロ
の化合物が更に好ましい。
本発明の化合物の第三の態様はＸがフルオロの化合物を
包含する。この態様においてはR1が独立にC1〜C12アル
キル基、及びR2がハロの化合物が好ましい。この態様に
おいてはR1がtert−ブチル基、イソブチル基、２−エチ
ルブチル基又は2,2−ジメチルブチル基、及びR2がフル
オロの化合物が更に好ましい。
本発明の好ましい化合物は以下に示す ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホ
スホン酸モノ（ピバロイルオキシメチル）エステル、 ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホ
スホン酸ジ（ピバロイルオキシメチル）エステル、 ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホ
スホン酸トリ（ピバロイルオキシメチル）エステル、 ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホ
スホン酸テトラ（ピバロイルオキシメチル）エステル、 ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホ
スホン酸ジ（ピバロイルオキシメチル）エステル・一ナ
トリウム塩、 ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホ
スホン酸ジ［（２−エチル）ブタノイルオキシメチル］
エステル、 ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホ
スホン酸トリ［（２−エチル）ブタノイルオキシメチ
ル］エステル、 ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホ
スホン酸トリ（2,2−ジメチルブタノイルオキシメチ
ル）エステル、 ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホ
スホン酸トリ（イソブタノイルオキシメチル）エステ
ル、 Ｎ−メチル−４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−
1,1−ビスホスホン酸ジ（ピバロイルオキシメチル）エ
ステル、 Ｎ−メチル−４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−
1,1−ビスホスホン酸トリ（ピバロイルオキシメチル）
エステル、 Ｎ−メチル−４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−
1,1−ビスホスホン酸ジ［（２−エチル）ブタノイルオ
キシメチル）エステル、 Ｎ−メチル−４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−
1,1−ビスホスホン酸トリ［（２−エチル）ブタノイル
オキシメチル）エステル、 ４−（N,N−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシブチリ
デン−1,1−ビスホスホン酸トリ（ピバロイルオキシメ
チル）エステル、 ３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−1,1−ビス
ホスホン酸トリ（ピバロイルオキシメチル）エステル、 ３−（N,N−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピ
リデン−1,1−ビスホスホン酸トリ（ピバロイルオキシ
メチル）エステル、 １−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミ
ノ）プロピリデン−1,1−ビスホスホン酸トリ（ピバロ
イルオキシメチル）エステル、 １−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホン酸トリ
（ピバロイルオキシメチル）エステル、 ［（４−クロロフェニル）チオ］メチレン−1,1−ビス
ホスホン酸トリ（ピバロイルオキシメチル）エステル、 １−ヒドロキシ−２−［３−ピリジル］エチリデン−1,
1−ビスホスホン酸トリ（ピバロイルオキシメチル）エ
ステル、 ４−（ヒドロキシメチレン−1,1−ビスホスホン酸）−
ピペリジントリ（ピバロイルオキシメチル）エステル、 ジクロロメチレン−1,1−ビスホスホン酸テトラ（ピバ
ロイルオキシメチル）エステル、及び ジフルオロメチレン−1,1−ビスホスホン酸テトラ（ピ
バロイルオキシメチル）エステルである。
式Ｉの化合物は医薬的に受容可能な塩は例えば無機又は
有機酸又は塩基から形成されるこれらの化合物の通常の
無毒の塩又は第四級アンモニウム塩を含み、並びに内部
塩すなわち双生イオン塩も含まれる。そのような酸添加
塩の例は酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパ
ラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫
酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファ
ースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグ
ルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フ
マール酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、
半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化
水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスル
ホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸
塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュ
ウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェ
ニルプロピオン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コ
ハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及び
ウンデカン酸塩を含む。塩基塩はアンモニウム塩、カリ
ウム塩及びナトリウム塩（モノ、ジ及びトリナトリウム
塩を含む）のようなアルカリ金属塩（これが好まし
い）、カルシウム塩とマグネシウム塩のようなアルカリ
土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−
Ｄ−グルカミンのような有機塩基の塩、及びアルギニ
ン、リジンなどのようなアミノ酸の塩を含む。又、塩基
性窒素含有基はメチル、エチル、プロピル、及びブチル
クロライド、ブロマイド及びヨーダイドのような低級ア
ルキルハロゲン化物；ジメチル、ジエチル、ジブチル、
及びジアミル硫酸のようなジアルキル硫酸；デシル、ラ
ウリル、ミリスチル及びステアリルクロライド、ブロマ
イド及びヨーダイドのような長鎖ハロゲン化物；ベンジ
ル及びフェネチルブロマイドのようなアラルキルハロゲ
ン化物などのような薬品で第四級化することもできる。
無毒の生理的に受容可能な塩は、例えば生成物の単離又
は精製に好ましいが、他の塩もこの目的に有用である。
この塩は当該技術分野で公知の方法により製造すること
ができる。
更に、本発明はビスホスホン酸、ハロ−ビスホスホン酸
又はヒドロキシ−ビスホスホン酸（必要により適当に保
護する）をN,N−ジメチルホルムアミドのような有機溶
媒中で適当な塩基の存在下で適当なハロメチルエステル
と反応させ、次いで保護基（存在する場合）の除去に適
当な条件下で保護基を除去することからなる上述のビス
ホスホン酸、ハロ−ビスホスホン酸及びヒドロキシ−ビ
スホスホン酸のアシルオキシメチルエステルの製造方法
にも関する。
より詳しくは、本発明は経口生利用性を示し、カルシウ
ム又はリン酸代謝を含む障害の治療、とりわけ骨吸収を
伴う病気特に骨粗鬆症、パジェット病、悪性過カルシウ
ム血症、及び転移性骨疾患の治療及び予防に用途を持つ
ビスホスホン酸、ハロ−ビスホスホン酸及びヒドロキシ
−ビスホスホン酸のアシルオキシメチルエステルの製造
に関する。
本発明の化合物の出発物質は式II （式中R2とＸは上で定義した通りである）で表される。
式IIのヒドロキシ−ビスホスホン酸の製造は文献で公知
である。代表的な例は米国特許第3,251,907号、米国特
許第3,422,137号、米国特許第3,584,125号、米国特許第
3,940,436号、米国特許第3,944,599号、米国特許第4,05
4,598号、米国特許第4,267,108号、米国特許第4,327,03
9号、米国特許第4,621,077号、米国特許第4,746,654
号、欧州特許出願公開第0252504号、「ジャーナル・オ
ブ・オルガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）」（1
971年）36巻、3843ページに見出だす事ができる。
式IIのビスホスホン酸とハロ−ビスホスホン酸の製造も
当該技術分野で公知である。代表的な例は上述の参考例
に見出だす事ができる。
式Ｉで表される本発明の化合物は次の反応工程図に示す
方法により製造され、図中別記しない限りPGは適当な保
護基、Ｚはクロロ、ブロモ又はヨード及びR1、R2,X及び
Ｙは上で定義した通りである。下に示す合成径路を検討
することにより、式Ｉの範囲にある他の化合物は下に示
す合成における適当な試薬と薬品を置換することにより
合成できることは当業者にとって極めて明白なことであ
る。
一般に、ビスホスホン酸、ハロ−ビスホスホン酸又はヒ
ドロキシ−ビスホスホン酸、IIは遊離のアミノ基が存在
する場合、NaOHのような無機水酸化物塩基の存在下で水
とアセトニトリルまたはテトラヒドロフランのような混
和性有機溶媒の溶液中でベンジルクロロホルメートと反
応させることによりアミノ保護基で保護される。
ビスホスホン酸、ハロービスホスホン酸又はヒドロキヒ
−ビスホスホン酸（必要によりアミノ保護基を持つ）は
ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中で、ジイソプ
ロピルエチルアミン、トリエチルアミンなどのような適
当なアミン塩基、及び任意にテトラブチルアンモニウム
ヨーダイド、テトラブチルアンモニウムブロマイド、テ
トラブチルアンモニウムヨーダイドなどのような第四級
アンモニウム塩の存在下で、クロロメチルピバレート、
クロロメチル（２−エチル）ブチレート、クロロメチル
（2,2−ジメチル）ブチレート、ヨードメチルイソブチ
レートなどのような適当なハロメチルエステルと約20℃
〜80℃の温度で２時間〜４日間反応させてビスホスホン
酸、ハロ−ビスホスホン酸又はヒドロキシ−ビスホスホ
ン酸のモノ、ジ、トリ及びテトラ（アシルオキシメチ
ル）エステルの混合物を生成させ、これを通常の方法で
分離することができる。
保護基が存在する場合、その除去に適当な条件下で除去
する。例えばベンジルオキシカルボニル（CBZ）アミノ
保護基が存在する場合、酢酸エチル又はエタノールのよ
うな有機溶媒中、パラジウム炭素触媒又はパラジウムア
ルミナ触媒のような貴金属触媒の存在下水素ガス下で、
大気圧〜2.8kg/cm2（40psig）の圧力下、室温又はその
付近で、約１〜24時間又は水素の所要量が吸収されるま
で水素化分解することにより除去してCBZ保護基を完全
に分解することができる。生成する脱保護したビスホス
ホネート、ハロビスホスホネート又はヒドロキシ−ビス
ホスホネート、Ｉを結晶化、凍結乾燥、又はクロマトグ
ラフィーのような通常の方法により単離する。保護基を
必要としない場合、保護基の導入と除去を含む反応は省
くことができる。
塩基性窒素を含むヒドロキシ−ビスホスホン酸に適した
アミノ保護基はベンジル基、ベンジルオキシメチル基、
ベンジルオキシカルボニル基（カルボベンジルオキシ
基）、ベンジルスルホニル基、２−ブロモエチルオキシ
カルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、２−ク
ロロベンジルオキシカルボニル基、２−クロロエチルオ
キシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカル
ボニル基、イソプロポキシカルボニル基、４−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル基、４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル基、２−ニトロフェニルスルホニル基、フ
タロイル基、2,2,2−トリクロロ−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル基、トリフルオロアセチル基、トリフェニルメ
タン及びビニルオキシカルボニル基などであり、それら
は当該技術分野で公知であり、このうち好ましいのはｔ
−ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニ
ル基（カルボベンジルオキシ基）、２−クロロベンジル
オキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオシキカル
ボニル基及び４−ニトロベンジルオキシカルボニル基で
あり、最も好ましいのはｔ−ブチルオキシカルボニル基
とベンジルオキシカルボニル基（カルボベンジルオキシ
基）である。
式Ｉの化合物はカルシウム又はリン酸代謝の障害及び関
連する病気の治療又は予防に有用である。これらの病気
は二つの範疇に分けることができる。
1.カルシウム塩、大部分はリン酸カルシウムの異常（逸
所）沈着、組織の病理学的硬化、及び骨の奇形。
2.骨吸収の減少から利益が得られるような状態。骨吸収
の減少は吸収と形成の間の均衡を改善し、骨の損失を減
少するか又は骨の増加につながる。骨吸収の減少は骨軟
化病変に伴う苦痛を軽減し、これらの障害の発生又は増
加を減少させる。これらの病気は骨粗鬆症（エストロゲ
ン欠乏、固定化、誘発グルココルチコイド、及び老人性
を含む）、骨異栄養症、パジェット病、化骨性筋炎、ベ
クテレフ（Bechterew）病、悪性過カルシウム血症、転
移性骨疾患、歯根膜病、胆石症、腎石症、尿石症、泌尿
器結石、動脈の硬化（硬化症）、関節炎、粘液嚢炎、神
経炎及びテタニーを含む。
増加した骨吸収は血漿中の病理学的に高いカルシウムと
リン酸濃度に付随することがあり、これはこの治療によ
り軽減される。
これらの状態と病気の治療のため、本発明の化合物を経
口、直腸内、非経口（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨
内注射又は注入法を含む）又は局所投与によりヒトに使
用することができるが（通常の無毒の医薬的に受容可能
な担体及び賦形剤を含む適当な用量単位処方により）、
しかしながら経口投与によりそれらを使用するのが好ま
しい。
本発明の化合物の投与のための医薬組成物は用量単位形
態で便利に与えることができ、それらは任意の製薬技術
分野で公知の方法により製造することができる。すべて
の方法は活性成分を一つ又は複数の補助成分を構成する
担体と共に配合する工程を含む。一般に医薬組成物は活
性成分を液体担体又は微粉砕した固体担体又はその両方
と共に均一且つ緊密に混合し、次いで必要により生成物
を所望の処方に成形して製造される。医薬組成物は活性
の目的化合物の病気の経過又は状態に所望の効果を示す
に充分な量を含む。
経口投与に適した活性成分含有医薬組成物はそれぞれ予
め決められた量の活性成分を含む硬又は軟カプセル、錠
剤、トローチ又はロゼンジのような分離した単位の形
態；分散性粉末又は顆粒の形態；水性液体又は非水性液
体の溶液又は懸濁液の形態；シロップ又はエリキシルの
形態；もしくは水中油型エマルジョン又は油中水型エマ
ルジョンの形態とすることができる。経口用途のための
組成物は任意の医薬組成物の製造技術分野で公知の方法
により製造することができ、及びそのような組成物は医
薬的に優美且つ美味な製剤とするため甘味剤、香味剤、
着色剤及び防腐剤からなる群より選ばれる一つ又は複数
の薬品を含むことができる。無毒の医薬的に受容可能な
賦形剤と混合した活性成分を含む錠剤も公知の方法によ
り製造することができる。使用する賦形剤は、例えば
（１）炭酸カルシウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリ
ン酸ナトリウムのような不活性希釈剤、（２）コーンス
ターチ又はアルギン酸のような顆粒化及び崩壊剤、
（３）澱粉、ゼラチン又はアカシアのような結合剤、及
び（４）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又は
タルクのような滑沢剤である。錠剤はコーティングしな
いか又は公知の方法によりコーティングして消化管内に
おける崩壊と吸収を遅らせ、それによって長期間持続す
る作用を与えることができる。例えば、グリセリルモノ
ステアレート又はグリセリルジステアレートのような時
間遅延材料を使用することができる。又、それらは徐放
性の浸透圧治療錠剤を作るため米国特許第4,256,108
号、第4,160,452号、及び第4,265,874号に記述された方
法によりコーティングすることもできる。
ある場合、経口用途の処方は活性成分を不活性固体希釈
剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオ
リンと混合する硬ゼラチンカプセルの形態とすることが
できる。又、それらは活性成分を水又は油性媒質、例え
ば落花生油、流動パラフィン、又はオリーブ油と混合す
る軟ゼラチンカプセルの形態とすることもできる。
水性懸濁液は通常その製造に適した賦形剤と混合した活
性成分を含む。そのような賦形剤は （１）ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、メチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガ
カントガム及びアカシアガムのような懸濁剤、 （２）（ａ）レシチンのような天然リン脂質、 （ｂ）アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例
えばポリオキシエチレンステアレート、 （ｃ）エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮
合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノー
ル、 （ｄ）エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから
誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオ
キシエチレンソルビトールモノオレート、又は （ｅ）エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水
物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレートのような分
散又は湿潤剤である。
水性懸濁液は一つ又は複数の防腐剤、例えばｐ−ヒドロ
キシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル；一つ又は複数の
着色剤；一つ又は複数の香味剤；及びシュクロース又は
サッカリンのような一つ又は複数の甘味剤を含むことも
できる。
油性懸濁液は活性成分を植物油、例えば落花生油、オリ
ーブ油、ゴマ油又はココナッツ油、もしくは流動パラフ
ィンのような鉱物油に懸濁して処方することができる。
油性懸濁液は増粘剤、例えば蜜蝋、硬パラフィン又はセ
チルアルコールを含むことができる。甘味剤と香味剤は
美味な経口用製剤を作るために添加することができる。
これらの組成物はアスコルビン酸のような抗酸化剤を添
加して製造することができる。
分散性粉末と顆粒は水性懸濁液の製造に適している。そ
れらは分散又は湿潤剤、懸濁剤及び一つ又は複数の防腐
剤と混合された活性成分を提供する。適当な分散又は湿
潤剤と懸濁剤の例は既に上で述べたようなものである。
追加の賦形剤、例えば上述の甘味剤、香味剤及び着色剤
を添加することもできる。
本発明の医薬組成物は水中油型エマルジョンの形態とす
ることもできる。油相はオリーブ油又は落花生油のよう
な植物油、もしくは流動パラフィンのような鉱物油、も
しくはそれらの混合物とすることができる。適当な乳化
剤は （１）アカシアガムとトラガカントガムのような天然ガ
ム、 （２）大豆レシチンのような天然リン脂質、 （３）脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエス
テル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレー
ト、 （４）前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生
成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレー
トである。エマルジョンは甘味剤及び香味剤を含むこと
もできる。
シロップとエリキシルは甘味剤、例えばグリセリン、プ
ロピレングリコール、ソルビトール又はシュクロースを
使用して処方することができる。そのような処方は保護
剤（粘滑剤）、防腐剤及び香味剤及び着色剤を含むこと
もできる。
医薬組成物は無菌注射用水性又は油性懸濁液又は溶液の
形態とすることができる。懸濁液は上述の適当な分散又
は湿潤剤と懸濁剤を用いて公知の方法により処方するこ
とができる。無菌注射用製剤は無毒の非経口的に受容可
能な希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液、例
えば1,3−ブタンジオール中の溶液とすることもでき
る。使用することができる受容可能な賦形剤と溶媒には
水、リンゲル溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液があ
る。更に無菌の不揮発性油を溶媒又は懸濁用媒質として
便利に使用することができる。この目的に、合成モノ又
はジグリセライドを含む任意の温和な不揮発性油を使用
することができる。更に、オレイン酸のような脂肪酸が
注射用製剤に使用される。
本発明の化合物は直腸内投与用坐薬として投与すること
もできる。これらの組成物は薬品を通常の温度で固体で
あるが、直腸内温度で液体となり、それにより直腸内で
融けて薬品を放出する適当な無刺激性賦形剤と混合して
製造することができる。このような材料はココアバター
とポリエチレングリコールである。
局所投与のためには本発明の化合物を擦剤、ローショ
ン、塗布剤のような液体又は半液体製剤；クリーム、軟
膏、ゼリー、又はトゥースペーストを含むペースト；又
は点滴剤のような溶液又は懸濁液などとして処方するこ
とができる。
医薬組成物は更に、上述の病理学的状態の治療に通常使
用する他の治療的に活性の化合物、例えばビタミンD2と
D3及びヒドロキシル化誘導体、例えば１α−ヒドロキシ
−ビタミンD3、１α−ヒドロキシ−ビタミンD2、１α,2
5−ジヒドロキシ−ビタミンD3、１α,25−ジヒドロキシ
−ビタミンD2、カルシトニン（ヒト、ブタ又はサケ）、
ミトラマイシン（mitramycin）、フッ化ナトリウム、エ
ストロゲン、及び非ステロイド性抗炎症剤、例えばアセ
チルサリチル酸、インドメタシン、ナプロシン（napros
yn）、及びチメガジン（timegadine）を含むことができ
る。
式Ｉの一つ又は複数の化合物の予防又は治療的用量の大
きさは、もちろん治療を受ける個々の患者の年齢及び状
態の性質又は重篤度、及び式Ｉの個別の一つ又は複数の
化合物、及びその投与径路により変動する。一般に、骨
吸収疾患のための毎日の経口用量は体重kg当たり約0.5
μｇ〜約1mg、及び好ましくは体重kg当たり１μｇ〜800
μｇの範囲にあり、毎日４回までの用量で投与すること
ができる。閉経期後骨粗鬆症のような骨吸収を伴う病気
の予防のためには、毎日の経口用量は体重kg当たり約５
μｇ〜200μｇ、及び好ましくは体重kg当たり20μｇ〜1
00μｇの範囲にある。骨吸収疾患のための毎日の非経口
用量は体重kg当たり約50μｇ〜約3mg、及び好ましくは
体重kg当たり200μｇ〜1.5mgの範囲にある。
式Ｉの一つ又は複数の化合物は間欠的基準で投与するこ
ともできる。骨吸収を伴う病気の治療又は予防のために
は、体重kg当たり約10μｇ〜10mgの典型的一次経口用量
を投与し、次いで必要により一次用量の約半分に等しい
維持用量を１週間、半週間、半月、一月、二月、三月、
半年、一年又は二年間隔で投与することができる。
次の実施例は本発明を例証する目的で示すものであっ
て、本発明の範囲又は思想を限定するものと解釈すべき
ではない。
実施例１ アミノヒドロキシ−ビスホスホン酸の保護 A.4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキ
シブチリデン−1,1−ビスホスホン酸の製造 1.0NNaOH水溶液（3.1ml、3.1mmol）を40％THF−水（37m
l）中４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビ
スホスホン酸・二ナトリウム塩・一水和物（1.00g、3.2
mmol）の攪拌している溶液に添加した。５分後pHは9.0
に安定化し、ベンジルクロロホルメート（0.6ml、4.2mm
ol）を５分間にわたって滴下添加した。添加の間、必要
に応じて1.0NNaOHを添加することによりpHを8.6〜9.0に
維持した。次いで混合物を室温で18時間攪拌し、pHを9.
0に調節し、大部分のTHFを減圧下で除いた。無水EtOHを
残留水溶液に添加して４−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン
酸のナトリウム塩を沈殿させた。
このナトリウム塩の水溶液を酸型のDowex50X4−400イオ
ン交換樹脂のカラムを通過させ、カラムを水で溶離し
た。強酸性画分を合併し、凍結乾燥して0.80g（66％）
の４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキ
シブチリデン−1,1−ビスホスホン酸を得た。
元素分析（C12H19NO9P2・0.5H2Oとして）： 計算値:C,36.74;H,5.14;N,3.57; 実測値:C,36.82;H,5.05;N,3.50. B.4−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−１−ヒドロ
キシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸（別方法） ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホ
スホン酸・一ナトリウム塩・三水和物（25g、0.077mmo
l）を170mlの脱イオン水に攪拌しながら懸濁した。水酸
化ナトリウム（5.0N）をpH9.0が達成されるまで滴下添
加して透明な溶液を得た。この溶液にアセトニトリル
（55ml）、次いでベンジルクロロホルメート（13ml、0.
091mol）を一度に添加した。溶液を室温で２時間経過さ
せ、その間更に水酸化ナトリウム（5.0N）をpH8.5〜9.0
が維持されるように添加した。反応物を150mlのtert−
ブチルメチルエーテルで抽出し、水相部分を減圧下で濃
縮して残留エーテルを除いた。
生成物を次の方法の一つにより単離した（方法Ａが好ま
しい単離方法である）。
（Ａ）溶液を酸型のDowex（50X4）イオン交換樹脂を通
過させ、水で溶離した。カラム溶離液のもっとも酸性の
部分（pH＜3.5）を集め、減圧下で濃縮して濃厚なシロ
ップを得た。ジメチルホルムアミドを添加し、混合物を
数回濃縮して残留水を共沸的に除いた。ジメチルホルム
アミド溶液につき生成物を試験し、更に精製することな
く使用した。
（Ｂ）方法Ａにおけるように溶液のクロマトグラフィー
を行い、カラム溶離液を凍結乾燥した。生成物の収得量
は25.9〜27.9g（88〜95％）であった。
元素分析（C12H19NO9P2・２H2Oとして）： 計算値:C,32.65;H,5.22;N,3.17; 実測値:C,33.40;H,4.91;N,3.38.31 P−NMR（D2O）（H3PO4比較標準）：δ19.0（ｓ）． （Ｃ）一ナトリウム塩を溶液のpHを塩酸で1.8に調節
し、５倍量のエタノールを添加し、３時間経過させて80
〜90％の収率で単離した。一ナトリウム塩を過して集
めた。
実施例1Bで使用したすべてのガラス器具は希硝酸に浸漬
し、使用前水で徹底的に洗浄した。
C.N−メチル−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸の製
造 Ｎ−メチル−４−アミノ−１−ヒドロキシ−ブチリデン
−1,1−ビスホスホン酸・一ナトリウム塩（5g、0.015mo
l）を実施例1Bに記述した方法で反応させ、4.1g（71％
収率）の表題化合物を収得した。
D.3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキ
シプロピリデン−1,1−ビスホスホン酸の製造 実施例1A又は1Bの方法により、THF−水中３−アミノ−
１−ヒドロキシプロピリデン−1,1−ビスホスホン酸の
溶液をNaOHの水溶液で処理し、次いでベンジルクロロホ
ルメートを添加し、生成物を単離することにより記述の
ように表題化合物を製造する。
E.N−ベンジルオキシカルボニル−４−（１−ヒドロキ
シメチレン−1,1−ビスホスホン酸）ピペリジンの製造 実施例1A又は1Bの方法により、ATF−水中４−（１−ヒ
ドロキシメチレン−1,1−ビスホスホン酸）ピペリジン
の溶液をNaOHの水溶液で処理し、次いでベンジルクロロ
ホルメートを添加し、生成物を単離することにより記述
のように表題化合物を製造する。
実施例２ ビスホスホン酸のエステル化 A.4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキ
シブチリデン−1,1−ビスホスホン酸トリ（ピバロイル
オキシメチル）エステル及び４−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホ
スホン酸ジ（ピバロイルオキシメチル）エステルの製造 N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）（50ml）中４−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデ
ン−1,1−ビスホスホン酸・半水和物（1.0g、2.55mmo
l）、ジイソプロピルエチルアミン（1.8ml、10.2mmol）
及びクロロメチルピバレート（1.54g、10.2mmol）の溶
液を60℃で４時間攪拌した。50℃、0.1mmで濃縮した
後、残留物をEtOAcと水の間で分配した。有機抽出液を
ブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、過し濃縮して
ガム状物を得た。Ｃ−18逆相カラム上の調製用HPLC精製
とH2O−CH3CNグラジエント（60分間にわたり０ないし60
％）による溶離により、４−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホ
ン酸トリ（ピバロイルオキシメチル）エステル及び４−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチ
リデン−1,1−ビスホスホン酸ジ（ピバロイルオキシメ
チル）エステルの＞90％純度の試料を得た。
B.4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキ
シブチリデン−1,1−ビスホスホン酸トリ（ピバロイル
オキシメチル）エステルの製造（別方法） 窒素ガス下で16ml（0.113mol）のクロロメチルピバレー
ト、14.4g（0.038mmol）のテトラブチルアンモニウムヨ
ーダイド、及び15ml（0.085mol）のジイソプロピルエチ
ルアミンを、36mlのN,N−ジメチルホルムアミド中7.2g
（0.019mol）の４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸に添
加した。反応混合物を室温で２〜３日間経過させた。
反応物を減圧下、35〜40℃で濃縮した。この溶液を追加
の45mlのジメチルホルムアミドと共にフラッシュし、再
濃縮した。得られる油状物に等量（250ml）の脱イオン
水とtert−ブチルメチルエーテル又は酢酸イソプロピル
を添加して層を分配した。有機相を100mlの2.5％亜硫酸
水素ナトリウムで２回、100mlの2.5％炭酸水素ナトリウ
ムで２回、100mlの２％HClで２回、及び50mlの脱イオン
水で２回洗浄した。有機相を減圧下、25℃で濃縮して、
粘稠な油状物を得、このものは5.9gの表題化合物を含ん
でいた。
実施例2Bで使用したすべてのガラス器具は希硝酸に浸漬
し、使用前水で徹底的に洗浄した。
C.4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキ
シブチリデン−1,1−ビスホスホン酸ジ（ピバロイルオ
キシメチル）エステル・一ナトリウム塩の製造 実施例2Bの方法により、4.2g（0.01mol）の４−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン
−1,1−ビスホスホン酸で開始して４−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−
ビスホスホン酸ジ（ピバロイルオキシメチル）エステル
を製造した。すべての水性洗浄液を合併し、塩酸でpH2
に酸性化し、250mlの酢酸イソプロピルで抽出した。有
機抽出液を200mlの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
次いで−18℃で数日間経過させ、この間にジエステルの
ナトリウム塩が結晶化した。この塩を過して集め、乾
燥して2g（30％収率）の表題化合物を得た。
実施例2Cで使用したすべてのガラス器具は希硝酸に浸漬
し、使用前水で徹底的に洗浄した。
元素分析（C24H39NO11P2として）： 計算値:C,45.50;H,6.16;N,2.21; 実測値:C,44.80;H,6.26;N,2.11. （カール・フィッシャー（Karl-Fisher）値（4.28％）
及びNaCl（3.07％）を補正した）31P−NMR（CD3OD）（H
3PO4比較標準）：δ15.9（ｓ）． D.4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキ
シブチリデン−1,1−ビスホスホン酸トリ［（２−エチ
ル）ブタノイルオキシメチル］エステルの製造 実施例2Bの方法により、４−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホ
ン酸（2g、0.005mol）を実施例2Bに記述されたようにク
ロロメチル（２−エチル）ブチレート（「ジャーナル・
オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（J.Am.Che
m.Soc.）」（1967年）89巻（21号）、5439〜5440ページ
に記述されたように製造し、蒸溜することなく使用し
た）でアルキル化して974mgの表題化合物を得た。
E.4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキ
シブチリデン−1,1−ビスホスホン酸ジ［（２−エチ
ル）ブタノイルオキシメチル］エステルの製造 実施例2Bの方法により、４−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホ
ン酸（2g、0.005mol）を実施例2Bに記述されたようにク
ロロメチル（２−エチル）ブチレート（「ジャーナル・
オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー」（1967
年）89巻（21号）、5439〜5440ページに記述されたよう
に製造し、蒸溜することなく使用した）でアルキル化し
て表題化合物を得た。
F.N−メチル−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸トリ
（ピバロイルオキシメチル）エステルの製造 Ｎ−メチル−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１
−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸（1.75
g、0.004mol）を実施例2Bに記述された方法によりクロ
ロメチルピバレートと反応させて600mgの表題化合物を
得た。
G.N−メチル−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸ジ
（ピバロイルオキシメチル）エステルの製造 Ｎ−メチル−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１
−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸（1.75
g、0.004mol）を実施例2Bに記述された方法によりクロ
ロメチルピバレートと反応させて190mgの表題化合物を
得た。
H.N−メチル−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸トリ
［（２−エチル）ブタノイルオキシメチル］エステルの
製造 Ｎ−メチル−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１
−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸（1.75
g、0.004mol）を実施例2Bに記述された方法によりクロ
ロメチル（２−エチル）ブチレートと反応させて表題化
合物を得た。
I.N−メチル−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸ジ
［（２−エチル）ブタノイルオキシメチル］エステルの
製造 Ｎ−メチル−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１
−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸（1.75
g、0.004mol）を実施例2Bに記述された方法によりクロ
ロメチル（２−エチル）ブチレートと反応させた。表題
化合物は結晶化しなかったが、酢酸イソプロピルに抽出
された。有機相を濃縮し、生成物を更に精製することな
く使用した。
J.N,N−ジメチル−４−アミノ−１−ヒドロキシブチリ
デン−1,1−ビスホスホン酸トリ（ピバロイルオキシメ
チル）エステルの製造 ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホ
スホン酸トリ（ピバロイルオキシメチル）エステル（0.
5g、0.0008mol）を10mlのメタノールに溶解し、5ml（0.
063mol）のホルムアルデヒド水溶液の存在下、125mgの
５％Pd/炭素上で2.8kg/cm2（40psi）、25℃で90分間水
素添加した。触媒を過して除きメタノールで洗浄し
た。メタノールを減圧下で除き、残留物を乾燥酢酸イソ
プロピルに溶解した。水を添加し、生成物を結晶化して
200mg（40％収率）の表題化合物を得た。
元素分析（C24H47NO13P2として）： 計算値:C,46.52;H,7.59;N,2.26; 実測値:C,46.44;H,7.71;N,2.20.31 P−NMR（CD3OD）（H3PO4比較標準）：δ10.0〜10.4
（d,J＝35Hz）,21.3〜21.6（d,J＝35Hz）． K.N,N−ジメチル−４−アミノ−１−ヒドロキシブチリ
デン−1,1−ビスホスホン酸ジ（ピバロイルオキシメチ
ル）エステルの製造 ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホ
スホン酸トリ（ピバロイルオキシメチル）エステル・一
ナトリウム塩（0.5g、0.001mol）を実施例2Jの方法によ
り水素添加して200mg（38％収率）の表題化合物を得
た。
元素分析（C18H37NO11P2として）： 計算値:C,40.99;H,6.83;N,2.66; 実測値:C,40.77;H,6.74;N,2.61. （カール・フィッシャー値（5.41％）及びNaCl（4.16
％）を補正した）31 P−NMR（CD3OD）（H3PO4比較標準）：δ15.7（ｓ）． L.4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキ
シブチリデン−1,1−ビスホスホン酸トリ（イソブタノ
イルオキシメチル）エステルの製造 クロロメチルピバレートをヨードメチルイソブチレート
に置き換え、実施例2Aに記述されたようにDMF中４−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリ
デン−1,1−ビスホスホン酸・半水和物及びジイソプロ
ピルエチルアミンと反応させ、単離して表題化合物を得
る。
M.3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキ
シプロピリデン−1,1−ビスホスホン酸トリ（ピバロイ
ルオキシメチル）エステルの製造 実施例2Aの方法により、ジイソプロピルエチルアミンの
存在下でDMF中３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
１−ヒドロキシプロピリデン−1,1−ビスホスホン酸と
クロロメチルピバレートの溶液を反応させ、次いで単離
して表題化合物を製造する。
N.N−ベンジルオキシカルボニル−４−（１−ヒドロキ
シメチレン−1,1−ビスホスホン酸）ピペリジントリ
（ピバロイルオキシメチル）エステルの製造 実施例2Aの方法により、ジイソプロピルエチルアミンの
存在下でDMF中Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−
（１−ヒドロキシメチレン−1,1−ビスホスホン酸）ピ
ペリジンとクロロメチルピバレートの溶液を反応させ、
次いで単離して表題化合物を製造する。
O.3−（N,N−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピ
リデン−1,1−ビスホスホン酸トリ（ピバロイルオキシ
メチル）エステルの製造 DMF（75ml）中３−（N,N−ジメチルアミノ）−１−ヒド
ロキシプロピリデン−1,1−ビスホスホン酸（1.5g、5.7
mmol）、トリエチルアミン（2.6ml、18.8mmol）、及び
クロロメチルピバレート（2.7ml、18.8mmol）の溶液を6
0℃で４時間攪拌する。50℃、0.1mmで濃縮後、残留物を
H2O−CH3CNグラジエント（60分間にわたり０〜60％）を
使用する調製用HPLCにより精製して３−（N,N−ジメチ
ルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン−1,1−ビス
ホスホン酸のトリ（ピバロイルオキシメチル）エステル
を得る。
P.3−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）−１−ヒド
ロキシプロピリデン−1,1−ビスホスホン酸トリ（ピバ
ロイルオキシメチル）エステルの製造 実施例2Fにおいて３−（N,N−ジメチルアミノ）−１−
ヒドロキシプロピリデン−1,1−ビスホスホン酸を３−
（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）−１−ヒドロキシ
プロピリデン−1,1−ビスホスホン酸に置き換えて３−
（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）−１−ヒドロキシ
プロピリデン−1,1−ビスホスホン酸のトリ（ピバロイ
ルオキシメチル）エステルを得る。
Q.1−ヒドロキシ−２−［３−ピリジル］エチリデン−
1,1−ビスホスホン酸トリ（ピバロイルオキシメチル）
エステルの製造 実施例2Fの３−（N,N−ジメチルアミノ）−１−ヒドロ
キシプロピリデン−1,1−ビスホスホン酸を１−ヒドロ
キシ−２−［３−ピリジル］エチリデン−1,1−ビスホ
スホン酸に置き換えて１−ヒドロキ−２−［３−ピリジ
ル］エチリデン−1,1−ビスホスホン酸のトリ（ピバロ
イルオキシメチル）エステルを得た。この実施例におい
ては0.15％トリフルオロ酢酸：CH3CNを調製用HPLCのグ
ラジエントとして使用した。
元素分析（C19H31NO11P2・0.75CF3CO2Hとして）： 計算値:C,41.25;H,5.36;N,2.35; 実測値:C,41.62;H,5.25;N,1.87. R.1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホン酸テト
ラ（ピバロイルオキシメチル）エステルの製造 ジイソプロピルエチルアミンの存在下でDMF中１−ヒド
ロキシエチリデン−1,1−ビスホスホン酸とピバロイル
オキシメチルクロライドの溶液を反応させて１−ヒドロ
キシエチリデン−1,1−ビスホスホン酸のテトラ（ピバ
ロイルオキシメチル）エステルを得、これを実施例4Aに
記述されたように単離する。
S.4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキ
シブチリデン−1,1−ビスホスホン酸トリ（2,2−ジメチ
ルブタノイルオキシメチル）エステルの製造 実施例2Aの方法により、ジイソプロピルエチルアミンの
存在下でDMF中４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸とク
ロロメチル・2,2−ジメチルブチレートを反応させ、次
いで記述のように単離することにより表題化合物を製造
した。1 H−NMR（CDCl2）：δ0.81（t,9H）,1.17（s,18H）,1.5
8（q,6H）,1.80（brs,2H）,2.0（brs,2H）,3.20（m,2
H）,5.09（s,2H）,5.70（m,6H）,7.32（m,5H）． T.メチレン−ビスホスホン酸テトラ（ピバロイルオキシ
メチル）エステルの製造 DMF（100ml）中メチレン−ビスホスホン酸（1.0g、5.68
mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（6.0ml、34.4mmo
l）及びピバロイルオキシメチルクロライド（5.0ml、4
0.4mmol）の溶液を80℃で８時間攪拌した。減圧下、50
℃で濃縮後、残留物をブラインと酢酸エチルの間で分配
した。有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）
し、過し濃縮して2.4g（69％）の表題化合物を得た。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ1.2（m,36H）,2.55（t,2
H）,5.68（m,8H）． U.［（４−クロロフェニル）チオ］メチレン−ビスホス
ホン酸テトラ（ピバロイルオキシメチル）エステルの製
造 実施例2Tのメチレン−ビスホスホン酸を［（４−クロロ
フェニル）チオ］メチレン−ビスホスホン酸に置き換え
て［（４−クロロフェニル）チオ］メチレン−ビスホス
ホン酸のテトラ（ピバロイルオキシメチル）エステルを
得る。
実施例３ 保護したアミノヒドロキシビスホスホン酸エステルの脱
保護 A.4−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホ
スホン酸トリ（ピバロイルオキシメチル）エステルの製
造 無水EtOH（40ml）中４−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸
トリ（ピバロイルオキシメチル）エステル（123mg、0.1
7mmol）を５％Pd/C触媒（300mg）上で、2.9kg/cm2（42p
si）の水素で２時間水素添加した。珪藻土で過し、減
圧下で濃縮した後、残留物を少量のアセトニトリルを含
む水に溶解し、凍結乾燥して70mg（70％）の分析的に純
粋な４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビ
スホスホン酸トリ（ピバロイルオキシメチル）エステル
を得た。
元素分析（C22H43NO13P2として）： 計算値:C,44.67;H,7.33;N,2.37; 実測値:C,44.88;H,7.01;N,2.16. B.4−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホ
スホン酸トリ（ピバロイルオキシメチル）エステルの製
造（別方法） ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシ
ブチリデン−1,1−ビスホスホン酸トリ（ピバロイルオ
キシメチル）エステル（5.9g、0.008mol）を200mlのメ
タノールに溶解し、2gの５％パラジウム／炭素上で2.8k
g/cm2（40pci）、25℃で２時間水素添加した。
触媒を過して除き、メタノールを減圧下、25℃で濃縮
して除いた。生成物を192mlの乾燥酢酸イソプロピルに
溶解し、脱イオン水（1.9ml）を添加し、溶液を18時間
攪拌した。生成する結晶を過して集め、酢酸イソプロ
ピルで洗浄した。単離収率は86％であった。
元素分析（C22H43NO13P2・H2Oとして）： 計算値:C,43.35;H,7.39;N,2.30; 実測値:C,43.70;H,7.28;N,2.22.31 P−NMR（CD3OD）（H3PO4比較標準）：δ10.1〜10.5
（d,J＝35Hz）,21.5〜21.8（d,J＝35Hz）． C.4−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホ
スホン酸ジ（ピバロイルオキシメチル）エステルの製造 無水EtOH（50ml）中４−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸
ジ（ピバロイルオキシメチル）エステル（65mg）の溶液
を５％Pd/C触媒（200mg）上で、2.1kg/cm2（30psi）の
水素で2.5時間水素添加した。珪藻土で過し減圧下で
濃縮した後、残留物を少量のアセトニトリルを含む水に
溶解し、凍結乾燥して18mg（35％）の４−アミノ−１−
ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸ジ（ピバ
ロイルオキシメチル）エステルを得た。
元素分析（C16H33NO11P2・2H2Oとして）： 計算値:C,34.59;H,6.85;N,2.52; 実測値:C,34.17;H,6.70;N,2.33.31 P−NMR（CD3OD）（H3PO4比較標準）：δ16.0（ｓ）． D.4−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホ
スホン酸ジ（ピバロイルオキシメチル）エステル・一ナ
トリウム塩の製造 ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシ
ブチリデン−1,1−ビスホスホン酸ジ（ピバロイルオキ
シメチル）エステル・一ナトリウム塩（2.27g、0.005mo
l）を実施例3Bの方法により水素添加した。触媒を過
して除いた後、触媒を100mlの水で洗浄した。液を濃
縮して油状物を得、30mlのMeOHを添加した。数分以内に
結晶化する生成物を過して集め、乾燥して1.54gの表
題化合物を得た。
元素分析（C16H32NO11P2Na・2H2Oとして）： 計算値:C,35.3;H,6.8;N,2.57; 実測値:C,35.1;H,6.6;N,2.53. （水和の水を補正した） E.4−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホ
スホン酸トリ［（２−エチル）ブタノイルオキシメチ
ル］エステルの製造 ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシ
ブチリデン−1,1−ビスホスホン酸トリ［（２−エチ
ル）ブタノイルオキシメチル］エステル・一ナトリウム
塩（974mg）を実施例3Bの方法により水素添加して600mg
の表題化合物を得た。
元素分析（C25H46NO13P2として）： 計算値:C,47.39;H,7.74;N,2.21; 実測値:C,47.64;H,7.65;N,2.07.31 P−NMR（CD3OD）（H3PO4比較標準）：δ10.0〜10.3
（d,J＝35Hz）,21.4〜21.8（d,J＝35Hz）． F.4−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホ
スホン酸ジ［（２−エチル）ブタノイルオキシメチル］
エステルの製造 ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシ
ブチリデン−1,1−ビスホスホン酸ジ［（２−エチル）
ブタノイルオキシメチル］エステルを実施例3Bの方法に
より水素添加して表題化合物を得た。
元素分析（C18H27NO11P2・H2Oとして）： 計算値:C,41.30;H,7.46;N,2.68; 実測値:C,41.81;H,7.21;N,2.70.31 P−NMR（CD3OD）（H3PO4比較標準）：δ16.1（ｓ）． G.N−メチル−４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン
−1,1−ビスホスホン酸トリ（ピバロイルオキシメチ
ル）エステルの製造 Ｎ−メチル−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１
−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸トリ
（ピバロイルオキシメチル）エステル（600mg）を実施
例3Bの方法により水素添加して150mgの表題化合物を得
た。
元素分析（C23H45NO13P2として）： 計算値:C,45.62;H,7.49;N,2.31; 実測値:C,44.88;H,7.65;N,2.15.31 P−NMR（CD3OD）（H3PO4比較標準）：δ10.0〜10.4
（d,J＝35Hz）,21.4〜21.7（d,J＝35Hz）． H.N−メチル−４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン
−1,1−ビスホスホン酸ジ（ピバロイルオキシメチル）
エステルの製造 Ｎ−メチル−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１
−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸ジ（ピ
バロイルオキシメチル）エステル（190mg）を実施例3B
の方法により水素添加して80mgの表題化合物を得た。
元素分析（C17H35NO11P2・4H2Oとして）： 計算値:C,34.85;H,7.17;N,2.39; 実測値:C,35.13;H,6.18;N,2.16.31 P−NMR（CD3OD）（H3PO4比較標準）：δ15.9（ｓ）． I.N−メチル−４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン
−1,1−ビスホスホン酸トリ［（２−エチル）ブタノイ
ルオキシメチル］エステルの製造 Ｎ−メチル−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１
−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸トリ
［（２−エチル）ブタノイルオキシメチル］エステルを
実施例3Bの方法により水素添加して表題化合物を得た。
元素分析（C27H54NO13P2・H2Oとして）： 計算値:C,46.87;H,7.96;N,2.10; 実測値:C,46.94;H,7.35;N,2.26.31 P−NMR（CD3OD）（H3PO4比較標準）：δ10.2〜10.5
（d,J＝35Hz）,21.6〜22.0（d,J＝35Hz）． J.N−メチル−４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン
−1,1−ビスホスホン酸ジ［（２−エチル）ブタノイル
オキシメチル］エステルの製造 Ｎ−メチル−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１
−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸ジ
［（２−エチル）ブタノイルオキシメチル］エステルを
実施例3Bの方法により水素添加して表題化合物を得た。
元素分析（C19H39NO11P2・H2Oとして）： 計算値:C,41.08;H,7.39;N,2.52; 実測値:C,41.31;H,7.05;N,2.58.31 P−NMR（CD3OD）（H3PO4比較標準）：δ16.0（ｓ）． K.4−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホ
スホン酸トリ（イソブタノイルオキシメチル）エステル
の製造 実施例3Aの方法により３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン
酸トリ（イソブタノイルオキシメチル）エステルからア
ミノ保護基を除いて４−アミノ−１−ヒドロキシブチリ
デン−1,1−ビスホスホン酸のトリ（イソブタノイルオ
キシメチル）エステルを得る。
L.4−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホ
スホン酸トリ（２−エチルブタノイルオキシメチル）エ
ステルの製造 実施例3Aの方法により４−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン
酸トリ（２−エチルブタノイルオキシメチル）エステル
からアミノ保護基を除いて４−アミノ−１−ヒドロキシ
ブチリデン−1,1−ビスホスホン酸のトリ（２−エチル
ブタノイルオキシメチル）エステルを得た。
元素分析（C25H49NO13P2として）： 計算値:C,47.39;H,7.74;N,2.21; 実測値:C,47.64;H,7.65;N,2.07. M.3−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−1,1−ビス
ホスホン酸トリ（ピバロイルオキシメチル）エステルの
製造 実施例3Aの方法により３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−1,1−ビスホスホ
ン酸トリ（ピバロイルオキシメチル）エステルからアミ
ノ保護基を除いて３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリ
デン−1,1−ビスホスホン酸のトリ（ピバロイルオキシ
メチル）エステルを得る。
N.4−（１−ヒドロキシメチレン−1,1−ビスホスホン
酸）ピペリジントリ（ピバロイルオキシメチル）エステ
ルの製造 実施例3Aの方法によりＮ−ベンジルオキシカルボニル−
４−（１−ヒドロキシメチレン−1,1−ビスホスホン
酸）ピペリジントリ（ピバロイルオキシメチル）エステ
ルからアミノ保護基を除いて４−（１−ヒドロキシメチ
レン−1,1−ビスホスホン酸）ピペリジンのトリ（ピバ
ロイルオキシメチル）エステルを得る。
O.4−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホ
スホン酸トリ（2,2−ジメチルブタノイルオキシメチ
ル）エステルの製造 実施例3Aの方法により４−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン
酸トリ（2,2−ジメチルブタノイルオキシメチル）エス
テルからアミノ保護基を除いて表題化合物を得た。
元素分析（C25H49NO13P2・H2Oとして）： 計算値:C,46.08;H,7.89;N,2.15; 実測値:C,46.36;H,7.64;N,2.08.1 H−NMR（DMSO−D6）：δ0.80（t,9H）,1.12（s,18H）,
1.54（m,6H）,1.88（brs,4H）,2.76（brs,2H）,5.55
（m,6H）． 実施例４ ハロ−ビスホスホネートの製造 A.ビクロロメチレン−ビスホスホン酸テトラ（ピバロイ
ルオキシメチル）エステルの製造 次亜塩素酸ナトリウムの5.25％水溶液（4.4ml、3.4mmo
l）をCHCl3（5ml）中メチレン−ビスホスホン酸テトラ
（ピバロイルオキシメチル）エステル（1.0g、1.58mmo
l）の攪拌している溶液に10分間にわたって滴下添加し
た。添加が完了した後、反応混合物を室温で１時間攪拌
し、次いで一晩静置した。追加のCHCl3を添加し、水層
を分離した。乾燥（Na2SO4）し過した後、溶媒を減圧
下で除いてジクロロメチレン−ビスホスホン酸のテトラ
（ピバロイルオキシメチル）エステルを得た。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ1.18（m,36H）,5.65（m,8
H）． 固定化と関連する骨損失の予防効果−経口試験 体重約250gの雄のスプレーグ・ドーレイ（Sprague-Dawl
ey）系ラットの数群に４−アミノ−１−ヒドロキシブチ
リデン−1,1−ビスホスホン酸ジ（ピバロイルオキシメ
チル）エステル［ABPdi（POM）］の0.5mgP/kg、1.0mgP/
kg又は2.0mgP/kg（用量は動物体重kg当たりABPmg数で表
す）のいずれかを手術２日前に１回、次いで手術１日前
に再び１回経口投与することにより試験化合物（クエン
酸緩衝液中）を与えた。当日すべてのラットを手術し、
右後肢の坐骨神経を切断した。固定化手術後10日目にラ
ットを殺し、後肢を除いた。大腿骨から肉を除き、両大
腿骨の最大大腿骨長を測定し、次いで700℃のマッフル
炉に24時間置いた。次いで灰分重量を測定した結果を第
１表に示す。第１表に示されたように４−アミノ−１−
ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸ジ（ピバ
ロイルオキシメチル）エステルは経口投与で骨損失を減
少させるのに有効であった。
固定化に伴う骨損失の予防効果−皮下試験 体重約250gの雄のスプレーグ・ドーレイ系ラットの数群
に固定化を作り出すため４−アミノ−１−ヒドロキシブ
チリデン−1,1−ビスホスホン酸ジ（ピバロイルオキシ
メチル）エステル［ABPdi（POM）］と４−アミノ−１−
ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸トリ（ピ
バロイルオキシメチル）エステル［ABPtri（POM）］の
0.1mgP/kg、0.5mgP/kg又は1.0mgP/kg（用量は動物体重k
g当たりABPmg数で表す）のいずれかを手術２日前に１
回、次いで手術１日前に再び１回皮下投与することによ
り試験化合物（クエン酸緩衝液中溶液として）を与え
た。固定化は一側性後肢坐骨神経切除により作り出し
た。手術後10日目にラットを殺し、後肢を除き、大腿骨
を700℃で24時間かけて灰化した。灰分重量を求め、無
傷肢と固定化肢の灰分重量の間の差を算出し、mg Diff
で表した。第２表に示すように、４−アミノ−１−ヒド
ロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸ジ（ピバロイ
ルオキシメチル）エステルと４−アミノ−１−ヒドロキ
シブチリデン−1,1−ビスホスホン酸トリ（ピバロイル
オキシメチル）エステルは皮下投与で骨損失を減少させ
るのに有効であった。
上に示した明細書は本発明の原理を教えるものであり、
実施例は例証の目的で示したものであるが、本発明の実
施はここに記述した方法とプロトコールの偶発的な変
動、適応、修正、削除、付加のすべてを含むものであ
り、それらは添付の特許請求の範囲及びその同等物の範
囲内にあると理解すべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｆ 9/6509 Ｚ 9155−4Ｈ 9/6533 9155−4Ｈ (56)参考文献 特開 昭52−19628（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−61125（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−23889（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−42395（ＪＰ，Ａ) 特表 昭63−501956（ＪＰ，Ａ) 特表 昭61−503034（ＪＰ，Ａ)

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 （式中、 R1は独立にＣ１〜12アルキル基であり、 R2は １）Ｃ１〜10アルキル基（置換されていないか又は ａ）−NR3R4（R3とR4は同一か又は異なり、及び ｉ）水素、 ii）Ｃ１〜６アルキル基であるか、又は iii）それらが付着している窒素と共に直接結合してビ
    ロリジノ基とピペリジノ基から選ばれる５〜７員環を形
    成するか、又はＯとＮから選ばれるヘテロ原子を介して
    モルホリノ基、ピペラジノ基及びＮ−Ｃ１〜３アルキル
    −ピペラジノ基から選ばれる６員複素環を形成する）、 ｂ）−OH、 ｃ）ハロ、 ｄ）−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、 ｅ）フェニル基、 ｆ）Ｃ１〜７シクロアルキル基（置換されていないか又
    は ｉ）−NR3R4、 ii）−OHで置換されている）、又は ｇ）ピリジル基で置換されている）、 ２）Ｃ３〜７シクロアルキル基（置換されていないか又
    は ａ）−NR3R4、 ｂ）−OH、 ｃ）ハロ、 ｄ）−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、 ｅ）フェニル基、 ｆ）モルホリノ基、又は ｇ）ピリジル基で置換されている）、 ３）ハロ、 ４）ピペリジニル基、 ５）ピロリジニル基、 ６）−Ｓ−（Ｃ１〜６アルキル）（置換されていないか
    又は ａ）−NR3R4、 ｂ）−OH、 ｃ）ハロ、又は ｄ）フェニル基で置換されている）、 ７）−Ｓ−フェニル基（フェニル基は置換されていない
    か又は ａ）ハロ、 ｂ）ニトロ基、 ｃ）Ｃ１〜６アルキル基、 ｄ）Ｃ１〜６アルコキシ基、 ｅ）トリフルオロメチル基、 ｆ）−CONR3R4、又は ｇ）−COOHで置換されている）であり、 Ｙは独立に水素又は （R1は上で定義した通りである）であり、及び Ｘは水素、ハロ又は水酸基である）の化合物又はその医
    薬的に受容可能な塩。
  2. 【請求項２】R1はC1〜C12アルキル基であり、 R2は １）Ｃ１〜６アルキル基（置換されていないか又は ａ）−NR3R4（R3とR4は同一か又は異なり、及び水素又
    はＣ１〜６アルキル基である）、 ｂ）モルホリノ基、又は ｃ）ピリジル基で置換されている）、 ２）ピペリジニル基、 ３）ピロリジニル基であり、及び Ｘは水酸基である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】R1はtert−ブチル基、イソブチル基、２−
    エチルブチル基又は2,2−ジメチルブチル基であり、 R2は−NR3R4で置換されたＣ１〜３アルキル基（R3とR4
    は同一かまたは異なり、及び水素またはＣ１〜６アルキ
    ル基である）であり、及び Ｘは水酸基である請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−
    1,1−ビスホスホン酸モノ（ピバロイルオキシメチル）
    エステル、 ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホ
    スホン酸ジ（ピバロイルオキシメチル）エステル、 ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホ
    スホン酸トリ（ピバロイルオキシメチル）エステル、 ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホ
    スホン酸テトラ（ピバロイルオキシメチル）エステル、 ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホ
    スホン酸ジ（ピバロイルオキシメチル）エステル・一ナ
    トリウム塩、 ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホ
    スホン酸ジ［（２−エチル）ブタノイルオキシメチル］
    エステル、 ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホ
    スホン酸トリ［（２−エチル）ブタノイルオキシメチ
    ル］エステル、 ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホ
    スホン酸トリ（2,2−ジメチルブタノイルオキシメチ
    ル）エステル、又は ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホ
    スホン酸トリ（イソブタノイルオキシメチル）エステル
    である請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｎ−メチル−４−アミノ−１−ヒドロキシ
    ブチリデン−1,1−ビスホスホン酸ジ（ピバロイルオキ
    シメチル）エステル、 Ｎ−メチル−４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−
    1,1−ビスホスホン酸トリ（ピバロイルオキシメチル）
    エステル、 Ｎ−メチル−４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−
    1,1−ビスホスホン酸ジ［（２−エチル）ブタノイルオ
    キシメチル）エステル、 Ｎ−メチル−４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−
    1,1−ビスホスホン酸トリ［（２−エチル）ブタノイル
    オキシメチル）エステル、 ４−（N,N−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシブチリ
    デン−1,1−ビスホスホン酸トリ（ピバロイルオキシメ
    チル）エステル、 ３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−1,1−ビス
    ホスホン酸トリ（ピバロイルオキシメチル）エステル、 ３−（N,N−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピ
    リデン−1,1−ビスホスホン酸トリ（ピバロイルオキシ
    メチル）エステル、 １−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミ
    ノ）プロピリデン−1,1−ビスホスホン酸トリ（ピバロ
    イルオキシメチル）エステル、 １−ヒドロキシ−２−［３−ピリジル］エチリデン−ビ
    スホスホン酸トリ（ピバロイルオキシメチル）エステ
    ル、又は ４−（ヒドロキシメチレン−ビスホスホン酸）−ピペリ
    ジントリ（ピバロイルオキシメチル）エステルである請
    求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】１−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホ
    スホン酸トリ（ピバロイルオキシメチル）エステル、 １−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホン酸テト
    ラ（ピバロイルオキシメチル）エステル、 ［（４−クロロフェニル）チオ］メチレン−ビスホスホ
    ン酸トリ（ピバロイルオキシメチル）エステル、 ［（４−クロロフェニル）チオ］メチレン−ビスホスホ
    ン酸テトラ（ピバロイルオキシメチル）エステル、 ジクロロメチレン−ビスホスホン酸テトラ（ピバロイル
    オキシメチル）エステル、 ジフルオロメチレン−ビスホスホン酸テトラ（ピバロイ
    ルオキシメチル）エステル、又は、 メチレン−ビスホスホン酸テトラ（ピバロイルオキシメ
    チル）エステルである請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】請求項１記載の化合物の治療的に有効な量
    と医薬的に受容可能な担体とからなる骨吸収を伴う病気
    の治療用医薬組成物。
  8. 【請求項８】請求項２記載の化合物の治療的に有効な量
    と医薬的に受容可能な担体とからなる骨吸収を伴う病気
    の治療用医薬組成物。
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