RU2205833C2 - Производные ангидрида метиленбисфосфоновой кислоты, способы их получения, фармацевтическая композиция - Google Patents
Производные ангидрида метиленбисфосфоновой кислоты, способы их получения, фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2205833C2 RU2205833C2 RU2000112534/04A RU2000112534A RU2205833C2 RU 2205833 C2 RU2205833 C2 RU 2205833C2 RU 2000112534/04 A RU2000112534/04 A RU 2000112534/04A RU 2000112534 A RU2000112534 A RU 2000112534A RU 2205833 C2 RU2205833 C2 RU 2205833C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- bisphosphonate
- dichloromethylene
- derivatives
- ppm
- groups
- Prior art date
Links
- MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N medronic acid Chemical class OP(O)(=O)CP(O)(O)=O MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims abstract description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 131
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 46
- KCDFLUMSXOELGE-UHFFFAOYSA-N OP(OC(OP(O)=O)(Cl)Cl)=O Chemical compound OP(OC(OP(O)=O)(Cl)Cl)=O KCDFLUMSXOELGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- -1 stereoisomers Chemical compound 0.000 claims description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 11
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 4
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 230000011164 ossification Effects 0.000 claims description 4
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 208000016247 Soft tissue disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 claims description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 2
- 230000009834 selective interaction Effects 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 64
- HJHUXWBTVVFLQI-UHFFFAOYSA-N tributyl(methyl)azanium Chemical compound CCCC[N+](C)(CCCC)CCCC HJHUXWBTVVFLQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 19
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- DWRVKCFZZJZSJX-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylpyridin-1-ium Chemical class CC(C)[N+]1=CC=CC=C1 DWRVKCFZZJZSJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 4
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- FPDNKWSQWXOPSC-UHFFFAOYSA-N 1-(methylamino)ethanol Chemical compound CNC(C)O FPDNKWSQWXOPSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100036893 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical class [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- UXWSGSMQOIMHFP-UHFFFAOYSA-N OP(OC(OP(O)=O)(Br)Br)=O Chemical compound OP(OC(OP(O)=O)(Br)Br)=O UXWSGSMQOIMHFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007073 chemical hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006159 dianhydride group Chemical group 0.000 description 2
- PFBUKDPBVNJDEW-UHFFFAOYSA-N dichlorocarbene Chemical group Cl[C]Cl PFBUKDPBVNJDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- OLAPPGSPBNVTRF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,4,5,8-tetracarboxylic acid Chemical class C1=CC(C(O)=O)=C2C(C(=O)O)=CC=C(C(O)=O)C2=C1C(O)=O OLAPPGSPBNVTRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydroxy-[[phosphonatomethyl(phosphonomethyl)amino]methyl]phosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)CN(CP(O)([O-])=O)CP([O-])([O-])=O SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- RMNJMXHMWQGRQI-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(methylamino)ethanol Chemical compound CNC(CO)NC RMNJMXHMWQGRQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FLWPNVJFVYCKIF-UHFFFAOYSA-N C1CCNCC1.[Na+].[Na+] Chemical compound C1CCNCC1.[Na+].[Na+] FLWPNVJFVYCKIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOAKMMNTHGMWTN-UHFFFAOYSA-N CC(OP(OC(OP(OC(C)=O)=O)(Cl)Cl)=O)=O Chemical compound CC(OP(OC(OP(OC(C)=O)=O)(Cl)Cl)=O)=O QOAKMMNTHGMWTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMIBNBHJJGMTPJ-UHFFFAOYSA-M CCCC[N+](C)(CCCC)CCCC.[O-]P(OC(OP(O)=O)(Cl)Cl)=O.C1CCNCC1.C1CCNCC1 Chemical compound CCCC[N+](C)(CCCC)CCCC.[O-]P(OC(OP(O)=O)(Cl)Cl)=O.C1CCNCC1.C1CCNCC1 PMIBNBHJJGMTPJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 1
- 206010007027 Calculus urinary Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O Imidazolium Chemical compound C1=C[NH+]=CN1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010031149 Osteitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- KUFMXPZUZBPFCT-UHFFFAOYSA-N P(O)(OCOP(O)=O)=O Chemical class P(O)(OCOP(O)=O)=O KUFMXPZUZBPFCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O Piperidinium(1+) Chemical compound C1CC[NH2+]CC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O Pyrrolidinium ion Chemical compound C1CC[NH2+]C1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXQQNSYZOQHKHD-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-2-[3-(3-phenylphenyl)phenyl]-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CC(C=2C=C(C=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 YXQQNSYZOQHKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMLRXMMRSQDTLF-UHFFFAOYSA-J [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].P(OC(Cl)(Cl)OP([O-])=O)([O-])=O.ClC(Cl)(OP([O-])=O)OP([O-])=O Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].P(OC(Cl)(Cl)OP([O-])=O)([O-])=O.ClC(Cl)(OP([O-])=O)OP([O-])=O LMLRXMMRSQDTLF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000004018 acid anhydride group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-O azetidin-1-ium Chemical compound C1C[NH2+]C1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 208000018339 bone inflammation disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- NNPCWHQMEPPTJV-UHFFFAOYSA-N chloro(dimethoxy)phosphane Chemical compound COP(Cl)OC NNPCWHQMEPPTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical class CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N hexanoyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC(=O)CCCCC PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-O hydron piperazine Chemical compound [H+].C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 238000004189 ion pair high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O morpholinium Chemical compound [H+].C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000103 occipital bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- LPWCRLGKYWVLHQ-UHFFFAOYSA-N tetradecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O LPWCRLGKYWVLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- GFVKHYGXCQWRON-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethyl)azanium Chemical class CCCC[N+](CC)(CCCC)CCCC GFVKHYGXCQWRON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008281 urolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4071—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/409—Compounds containing the structure P(=X)-X-acyl, P(=X) -X-heteroatom, P(=X)-X-CN (X = O, S, Se)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4071—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/409—Compounds containing the structure P(=X)-X-acyl, P(=X) -X-heteroatom, P(=X)-X-CN (X = O, S, Se)
- C07F9/4093—Compounds containing the structure P(=X)-X-C(=X)- (X = O, S, Se)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым производным ангидрида метиленбисфосфоновой кислоты формулы I, где Y1, Y2, Y3 и Y4 - группа OR1, NR2R3, OCOR1, OCNR2R3, O(CO)OR1, O(SO2)R1 или ОР(O)R2(OR3), где R1, R2 и R3 - Н, С1-22 алкил, арил, возможно замещенный или SiR3, где R3 - С1-С4 алкил, при условии, что по меньшей мере одна из групп Y1, Y2, Y3 и Y4 иная, чем группа OR1 или NR2R3, Q1 и Q2 - H, F, Cl, Br, I, способы получения этих новых соединений, а также фармацевтические препараты, содержащие эти новые соединения. Соединения оказывают более контролируемое действие на метаболизм и функции организма. 4 с. и 7 з.п.ф-лы, 5 табл.
Description
Предметом данного изобретения являются новые производные метиленбисфосфоновой кислоты, особенно новые ангидриды галоген-замещенной метиленбисфосфоновой кислоты, ангидриды сложного эфира, ангидриды амида и ангидриды сложного эфирамида, способы получения этих новых соединений, а также фармацевтические препараты, содержащие эти новые соединения.
Согласно изобретению было обнаружено, что новые ангидриды метиленбисфосфоновой кислоты, ангидриды сложного эфира, ангидриды амида, ангидриды сложного эфирамида и неполные ангидриды, а также их соли в некоторых случаях проявляют явно лучшие свойства, чем соответствующие бисфосфоновые кислоты, их производные в форме неполного сложного эфира, неполного амида и неполного сложного эфирамида, благодаря более хорошей кинетике и годности к употреблению ангидридных производных, по этой причине они имеют более контролируемое действие на метаболизм и функции организма.
Основной проблемой с общеизвестными метиленбисфосфонатами, которые используют только в виде солей тетракислотных форм, является их плохая абсорбция при пероральном введении. Поэтому необходимая доза должна быть больше.
На абсорбцию и эффективность можно повлиять или путем обработки заместителей на промежуточном углероде, или путем замены групп, присоединенных к фосфору. Некоторые примеры усовершенствования свойств бисфосфонатов путем замены заместителей на промежуточном углероде найдены в литературе (Bisfosfonate on Bones, ed. Bijvoet, Fleisch and Russel, Elsevier, Amsterdam 1995). Абсорбцию бисфосфонатов в форме тетракислоты или соли для пригодности пациенту пытались усовершенствовать рецептурными средствами (СА 2120538, ЕР 407345, ЕР 550385, ЕР 566535, US 5462932, WO 9321907, WO 9412200, WO 9426310, WO 9508331, WO 9528145, WO 9529679, WO 9531203), но усовершенствование эффективности было только маргинальным в отношении дозы. Однако фосфорную часть использовали для регуляции только в небольшом числе случаев. Обычно такими регуляторами в фосфорной части были неполные сложные эфиры, сложные эфирамиды и амиды. Ангидридные производные, которые являются предметом изобретения, характеризуются желательным избирательным и контролируемым действием, что означает более хороший терапевтический показатель.
Метиленбисфосфоновые кислоты, их соли, сложные тетраэфиры, сложные амидоэфиры, неполные сложные эфиры и неполные сложные эфирамиды раскрыты в некоторых публикациях, но ангидридные производные, которые являются предметом изобретения, не только не упоминались в литературе, но и их свойства были неизвестны.
Получение сложных тетраэфиров метиленбисфосфоновой кислоты раскрыто в публикациях US 4447256, DE 2831578, ЕР 337706, ЕР 282320, ЕР 356866, J.Am. Chem. Soc. 78 (1956) 4450; J.Chem. Soc. 1959, 2272; J. Am. Chem. Soc. 84 (1962) 1876; J. Org. Chem. 35 (1970) 3149; J. Org. Chem. 36 (1971) 3843, Phosphorus, Sulfur and Silicon 42 (1989) 73, J.Chem. Soc. Perkin Trans. 2, (1992) 835 и Phosphorus, Sulfur and Silicon 70 (1992) 182 (смешанные сложные тетраэфиры). Получение тетраамидоэфиров раскрыто в публикациях J. Organomet. Chem. 304 (1986) 283; Tetrahedron Lett. 26 (1985) 4435 и Acta Chem. Scand. 51 (1997) 932.
Получение неполных сложных эфиров раскрыто в публикациях WO 9015806, WO 9211267, WO 9221169, Tetrahedron Lett. , 34 (1993) 4551, Tetrahedron 51 (1995) 6805 и Tetrahedron Lett. 37 (1996) 3533 и получение неполных амидов и неполных сложных амидоэфиров раскрыто в патентной публикации WO 9211268.
Моно- или бисфосфонатные части могут быть добавлены к известному медицинскому веществу неотделимо или в качестве прочасти и таким образом могут усиливать направленную доставку последнего к костной ткани, когда это используют для лечения болезней костей или для повышения растворимости в водной фазе плохо растворимого в воде лекарства. Для этой цели известны также некоторые смешанные ангидриды, главным образом, фосфорной кислоты и карбоновой кислоты.
Новые молекулы в соответствии с настоящим изобретением, которые содержат группу ангидрида кислоты в качестве прочасти или являются активными как таковые, являются очень подходящими для лечения расстройств, связанных с метаболизмом кальция и другого, особенно двухвалентных металлов. Они могут быть использованы при лечении и болезней костей, особенно нарушений формирования и резорбции костей, таких как остеопороз и болезнь Педжета, и также болезней мягких тканей, таких как состояния отложения, минерализации и нарушения окостенения.
С другой стороны, будучи аналогами пирофосфата, новые ангидридные, производные метиленбисфосфоновых кислот подходят для лечения нарушений пирофосфатных функций организма, включая такие функции, где активная, но склонная к нарушению или неправильно функционирующая органическая часть присоединяется к (пиро)фосфату или действует как комплекс металла или как комбинация последнего.
Новые бисфосфонаты регулируют, или непосредственно или посредством непрямого механизма, качество и концентрацию как катионов, так и/или пирофосфатных соединений, которые свободно присутствуют в жидкостях тела или связаны с тканями, являются активными в тканях и высвобождаются из них, т.е. процессы образования, растворения, образования связей и элиминирования. Поэтому они способны регулировать метаболизм, рост и разрушение клеток.
На основании вышеизложенного они могут быть использованы, например, при лечении рака кости и его метастаз, эктопической кальцификации, мочекаменной болезни, ревматоидного артрита, оститов и дегенераций костей.
Настоящее изобретение относится к новым производным метиленбисфосфоновой кислоты общей формулы I
где Y1, Y2, Y3 и Y4 обозначают группу OR1, NR2R3, OCOR1, OCONR2R3, O(CO)OR1, O(SO2)R1, O(SO2) OR1 или OP(O) R2 (OR3), где R1, R2 и R3 обозначают, независимо друг от друга, водород, линейный или разветвленный, необязательно замещенный, необязательно ненасыщенный C1-C22 алкил, необязательно замещенный, необязательно ненасыщенный С3-С10 циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, аралкил или силил SiR3, где R обозначает C1-C4 алкил, фенил, замещенный фенил или сочетания C1-C4 алкилов и/или фенилов, или группы R2 и R3 вместе с соседним атомом азота образуют от 3- до 10-членное насыщенное, частично насыщенное или ароматическое кольцо, где в дополнение к атому азота могут быть один или два гетероатома, выбранные из группы N, О и S, или группы R2 и R3 вместе с соседней группой O-РО-О образуют 5- или 6-членное кольцо, при условии что в формуле I по меньшей мере одна из групп Y1, Y2, Y3 и Y4 является иной, чем группа ОR1 или NR2R3; Q1 и Q2 обозначают, независимо друг от друга, водород, фтор, хлор, бром или йод, включая стереоизомеры, такие как геометрические изомеры и оптически активные изомеры, соединений, а также фармакологически приемлемые соли этих соединений.
где Y1, Y2, Y3 и Y4 обозначают группу OR1, NR2R3, OCOR1, OCONR2R3, O(CO)OR1, O(SO2)R1, O(SO2) OR1 или OP(O) R2 (OR3), где R1, R2 и R3 обозначают, независимо друг от друга, водород, линейный или разветвленный, необязательно замещенный, необязательно ненасыщенный C1-C22 алкил, необязательно замещенный, необязательно ненасыщенный С3-С10 циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, аралкил или силил SiR3, где R обозначает C1-C4 алкил, фенил, замещенный фенил или сочетания C1-C4 алкилов и/или фенилов, или группы R2 и R3 вместе с соседним атомом азота образуют от 3- до 10-членное насыщенное, частично насыщенное или ароматическое кольцо, где в дополнение к атому азота могут быть один или два гетероатома, выбранные из группы N, О и S, или группы R2 и R3 вместе с соседней группой O-РО-О образуют 5- или 6-членное кольцо, при условии что в формуле I по меньшей мере одна из групп Y1, Y2, Y3 и Y4 является иной, чем группа ОR1 или NR2R3; Q1 и Q2 обозначают, независимо друг от друга, водород, фтор, хлор, бром или йод, включая стереоизомеры, такие как геометрические изомеры и оптически активные изомеры, соединений, а также фармакологически приемлемые соли этих соединений.
Необязательно ненасыщенный C1-C22 алкил в качестве группы R1, R2 и R3 обозначает алкил, алкенил или алкикил, которые содержат независимо друг от друга от 1 до 22, соответственно от 2 до 22 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 8, соответственно от 2 до 8 атомов углерода и наиболее предпочтительно от 1 до 5, соответственно от 2 до 5 атомов углерода.
Необязательно ненасыщенный С3-С10 циклоалкил в качестве группы R1, R2 и R3 обозначает циклоалкил или -алкенил, которые содержат от 3 до 10 атомов углерода, предпочтительно 5 или 6 атомов углерода, и могут быть незамещенными или замещенными, например, низшим алкилом (1-4С). Предпочтительно это циклопропил, -бутил, -пентил или -гептил или соответствующая циклоалкенилгруппа. Гетероциклил содержит в своем кольце один или несколько гетероатомов из группы N, О и S.
Арил или аралкил в качестве группы R1, R2 и R3 обозначает необязательно C1-C4-алкил, -алкокси или замещенный галогеном моноциклический арил или аралкил, такой как фенил или бензил, наиболее предпочтительно, однако, незамещенный фенил или бензил.
Когда в силилгруппе SiR3 R обозначает низший алкил, содержащий от 1 до 4 С-атомов, он обозначает конкретно метил, этил, изопропил, бутил или трет-бутил. Когда группа R в, силилгруппе обозначает комбинации из С1-С4-алкилов или фенилов, тогда она представляет, например, диметил-трет-бутил, метилдиизопропил, диметилфенил, диэтилфенил, метил-трет-бутилфенил или диизопропил (2,6-диметилфенил).
Когда R2 и R3 вместе с атомом азота образуют гетероциклическое насыщенное кольцо, этим кольцом обычно является, например, морфолинил, тиоморфолинил, пиперидинил, пиперазинил, азетидинил, азиридинил или пирролидинил, или, когда они образуют частично насыщенное или ароматическое кольцо, кольцом является, например, пирролил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, тиазолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил или азепинил. Эта группа может быть замещенной, как описано выше для циклоалкила, но предпочтительна, однако, незамещенная, такая как, например, пирролидинил, морфолинил или пиперазинил.
Когда R2 и R3 вместе с соседней группой O-РО-О образуют 5- или 6-членное кольцо, указанным кольцом является предпочтительно диоксафосфоланоксид или диоксафосфаноксид.
Наиболее предпочтительно когда Q1 и Q2 являются оба атомами хлора.
Соли соединений формулы I - это, главным образом, их соли с фармацевтически приемлемыми основаниями, такие как соли металлов, например соли щелочных металлов, особенно соли лития, натрия и калия, соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция или магния, соли меди, алюминия или цинка, а также соли аммония, образованные с аммиаком, или с первичными, вторичными или третичными, как алифатическими, так и алициклическими, а также ароматическими аминами, соли алифатического или ароматического четвертичного аммония, соли с аминоспиртами, такими как этанол-, диэтанол и триэтанол амины, трис(гидроксиметил)аминометан, 1- и 2-метил- и 1,1-, 1,2- и 2,2-диметиламиноэтанолы, N-моно- и N,N-диалкиламиноэтанолы, N-(гидроксиметил и этил)-N, N-этандиамины, а также аминокраунэфиры и криптаты и гетероциклические аммониевые соли, такие как соли азетидиния, пирролидиния, пиперидиния, пиперазиния, морфолиния, пирролия, имидазолия, пиридиния и хинолиния, различные тетраалкил-аммониевые соли, такие как соли тетраметиламмония, метилтрибутиламмония и бензилдиметил-высший алкиламмония.
Предпочтительными соединениями согласно изобретению являются производные метиленбисфосфоновой кислоты формулы I, где две из групп Y1, Y2, Y3 и Y4 являются группами OCOR2, где R1 такой, как определено выше. Особенно предпочтительными из этих соединений являются такие, где R1 обозначает линейный или разветвленный C1-C22 алкил или фенил.
Предпочтительными соединениями согласно изобретению являются также производные метиленбисфосфоновой кислоты формулы I, где две из групп Y1, Y2, Y3 и Y4 являются группами OR1, где R1 такой, как определено выше. Особенно предпочтительными из этих соединений являются такие, где R1 обозначает линейный или разветвленный C1-C22 алкил или фенил.
Другими предпочтительными соединениями среди соединений формулы I, где два заместителя из Y1, Y2, Y3 и Y4 являются группами OCOR1 или OR1, являются соединения, где третий заместитель из Y1, Y2, Y3 и Y4 выбран из группы, состоящей из алкилсульфонила, низший алкилкарбоксигруппы, бензоила, арилсульфонила, моно- и ди-низший алкил-фосфорила.
Примерами предпочтительных соединений согласно изобретению являются, например:
динатрий Р,Р'-диацетил(дихлорметилен)бисфосфонат и свободная кислота,
динатрий Р, Р'-дибутироил (дихлорметилен) бисфосфонат и свободная кислота,
динатрий Р,Р'-ди(пивалоиил) (дихлорметилен)бисфосфонат и свободная кислота,
динатрий Р, Р'-ди(бензоил) (дихлорметилен)бисфосфонат и свободная кислота,
динатрий Р,Р'-ди(изобутироил)(дихлорметилен)бисфосфонат и свободная кислота,
динатрий Р,Р'-ди(тетрадеканоил) (дихлорметилен) бисфосфонат и свободная кислота,
динатрий Р, Р'-ди(октадеканоил) (дихлорметилен) бисфосфонат и свободная кислота.
динатрий Р,Р'-диацетил(дихлорметилен)бисфосфонат и свободная кислота,
динатрий Р, Р'-дибутироил (дихлорметилен) бисфосфонат и свободная кислота,
динатрий Р,Р'-ди(пивалоиил) (дихлорметилен)бисфосфонат и свободная кислота,
динатрий Р, Р'-ди(бензоил) (дихлорметилен)бисфосфонат и свободная кислота,
динатрий Р,Р'-ди(изобутироил)(дихлорметилен)бисфосфонат и свободная кислота,
динатрий Р,Р'-ди(тетрадеканоил) (дихлорметилен) бисфосфонат и свободная кислота,
динатрий Р, Р'-ди(октадеканоил) (дихлорметилен) бисфосфонат и свободная кислота.
Производные в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены многими различными путями в зависимости от того, какой ангидрид метиленбисфосфоновой кислоты желательно получить. Метиленбисфосфоновые кислоты, используемые в качестве исходных материалов, их соли, сложные тетраэфиры, сложные тетраэфирамиды, неполные сложные эфиры и неполные сложные амидоэфиры могут быть получены известными способами (см. например WO 92/11267 и WO 92/11268). Так, неполные сложные эфиры могут быть получены, например, путем избирательного гидролиза сложного тетраэфира метиленбисфосфоновой кислоты, путем избирательной этерификации бисфосфоновой кислоты или из других неполных сложных эфиров путем внутримолекулярных или межмолекулярных реакций. Неполные сложные амидоэфиры могут быть, с другой стороны, получены, например, путем избирательного гидролиза тетра(амидиэфира) бисфосфоновой кислоты или из других неполных эфирамидов путем внутримолекулярных или межмолекулярных реакций.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением, где группы Y1, Y2, Y3 и Y4 являются либо частично (от 1 до 3 групп), либо все заместителями, указанными выше для этих групп, но отличными от OR1 или NR2R3, могут быть получены согласно альтернативе а) по схеме 1 путем постадийных реакций замещения из соответствующих метиленбисфосфоновых кислот или их солей. Исходный материал (II), где по меньшей мере одна из групп Х1-Х4 или все являются независимо друг от друга ОН или ОМ, где М может означать металл или группу аммония, подвергают избирательному взаимодействию с желательным производным кислоты (Z-A), например с хлорангидридом кислоты.
Тот же метод может быть применен согласно альтернативе b) по схеме 1, когда по меньшей мере одна из групп Х1-Х4 или все они являются атомами галогена или аналогами галогена, соответственно, такими как сульфонилокси, взаимодействием этого соединения с выбранной кислотой (кислотами) (А-ОН) или ее солью с металлом (А-ОМ) и наконец удалением лишних групп Х и возможно лишних групп Y, например, гидролизом водой. Если эти лишние, особенно галогенсодержащие, группы заменяют путем добавления спирта, тиола или амина к смеси, получают ангидриды смешанного сложного эфира, эфирамида или амидоэфира.
Схема 1:
a) Xn (n = 1-4) - ОН или ОМ, где М обозначает металл или группу аммония; Q1 и Q2 имеют те же значения, что и выше; Z представляет атом галогена или его аналог; А обозначает группу OCOR1, OCNR2R3, O(CO)OR1, O(SО2)R1, O(SO2)OR1 или OP(O)R2(OR3), где значения R1, R2 и R3 указаны выше, или
b) Xn (n = 1-4) - галоген или аналог; Z обозначает ОН или ОМ, где М обозначает металл или группу аммония; А, Q1 и Q2 имеют значения, указанные выше.
a) Xn (n = 1-4) - ОН или ОМ, где М обозначает металл или группу аммония; Q1 и Q2 имеют те же значения, что и выше; Z представляет атом галогена или его аналог; А обозначает группу OCOR1, OCNR2R3, O(CO)OR1, O(SО2)R1, O(SO2)OR1 или OP(O)R2(OR3), где значения R1, R2 и R3 указаны выше, или
b) Xn (n = 1-4) - галоген или аналог; Z обозначает ОН или ОМ, где М обозначает металл или группу аммония; А, Q1 и Q2 имеют значения, указанные выше.
Из тетрапроизводных I, полученных как описано выше, можно далее получить с) путем избирательного гидролиза три-, ди- и моно производных I неполного ангидрида согласно схеме 2:
Схема 2:
с) Yn (n = 4) - А --> Yn (n = 1-3) - А, где А имеет те же значения, что и выше в схеме 1.
Схема 2:
с) Yn (n = 4) - А --> Yn (n = 1-3) - А, где А имеет те же значения, что и выше в схеме 1.
Течение гидролиза может быть отслежено либо хроматографически, либо с помощью 31Р-ЯМР спектроскопии. Реакция может быть прервана, когда концентрация желательного неполного ангидрида (по меньшей мере одна из групп Y - ОН или ОМ) станет близка к наивысшей, и продукт сможет быть выделен из реакционной смеси или как кислота, или как соль путем осаждения, экстракции или хроматографически.
Ангидриды смешанного сложного эфира, эфирамида или амидоэфира могут быть получены, главным образом, исходя из молекулы, отвечающей формуле I, где группы Y1, Y2, Y3 и Y4 представляют выбранное количество вышеупомянутых групп Х или других групп, указанных для Y, отличных от OR1 или NR2R3. Указанное соединение может реагировать согласно методу а) с подходящим галогенангидридом кислоты или согласно методу b) с кислотой или ее солью с металлом.
Новые соединения согласно изобретению могут быть введены энтерально или парентерально. Подвергаются обсуждению все общепринятые формы введения, такие как таблетки, капсулы, гранулы, сиропы, растворы, имплантаты и суспензии. Также могут быть использованы все фармацевтически приемлемые вспомогательные средства для приготовления лекарственной формы, растворения и введения, такие как стабилизирующие агенты, регуляторы вязкости, диспергаторы и буферы.
Подходящие вспомогательные средства включают, например, тартратные и цитратные буферы, спирты, EDTA и другие нетоксичные комплексообразователи, твердые и жидкие полимеры и другие стерильные субстраты, крахмал, лактозу, маннит, метилцеллюлозу, тальк, кремниевые кислоты, жирные кислоты, желатин, агар-агар, фосфат кальция, стеарат магния, животные и растительные жиры и, если желательно, ароматизирующие и подслащивающие вещества.
Дозировка зависит от различных факторов, например от способа введения, вида, возраста и индивидуального состояния. Суточные дозы составляют приблизительно от 1 до 1000 мг, обычно от 10 до 200 мг на персону, и они могут быть введены как единая доза или могут быть разделены на несколько доз.
Далее приведен состав обычной капсулы и таблетки:
Капсула - мг/капсула
Активное вещество - 100,0
Крахмал - 20,0
Стеарат магния - 1,0
Таблетка - мг/таблетка
Активное вещество - 400,0
Микрокристаллическая целлюлоза - 20,0
Лактоза - 67,0
Крахмал - 10,0
Тальк - 4,0
Стеарат магния - 1,0
Соединения настоящего изобретения могут быть приготовлены в виде препарата для внутримышечного или парентерального введения, например, в виде концентрата для вливания, где в качестве вспомогательных средств могут быть использованы, например, стерильная вода, фосфатный буфер, хлорид натрия, гидроксид натрия, хлороводородная кислота или другие подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные средства.
Капсула - мг/капсула
Активное вещество - 100,0
Крахмал - 20,0
Стеарат магния - 1,0
Таблетка - мг/таблетка
Активное вещество - 400,0
Микрокристаллическая целлюлоза - 20,0
Лактоза - 67,0
Крахмал - 10,0
Тальк - 4,0
Стеарат магния - 1,0
Соединения настоящего изобретения могут быть приготовлены в виде препарата для внутримышечного или парентерального введения, например, в виде концентрата для вливания, где в качестве вспомогательных средств могут быть использованы, например, стерильная вода, фосфатный буфер, хлорид натрия, гидроксид натрия, хлороводородная кислота или другие подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные средства.
Целью следующих примеров является иллюстрация изобретения, однако без какого-либо его ограничения.
Пример 1: Р,Р-Диметил-Р'-метансульфонил(дихлорметилен) бисфосфонат метилтрибутиламмониевая соль и свободная кислота
12,2 г (0,025 моль) метилтрибутиламмониевой соли триметил(дихлорметилен) бисфосфоната и 2,9 г (0,025 моль) мезилхлорида растворяют в 150 мл безводного ацетонитрила и раствор перемешивают в течение 20 мин при кипячении в колбе с обратным холодильником. За ходом реакции следят 31Р-ЯМР. Растворитель выпаривают в вакууме и получают около 13,2 г (96% от теоретического) желтой маслянистой метилтрибутиламмониевой соли Р, Р-диметил-Р' -метансульфонил (дихлорметилен) бисфосфоната (31Р-ЯМР (CDCl3): 13,12 м.д. (Р), -2,42 м.д. (Р'), 2Jрр, = 20,3 Гц, 3Jрн=10,7 Гц), концентрация которой равна 99,5% и из которой соответствующая кислота может быть выделена в свободном состоянии обработкой кислотой.
12,2 г (0,025 моль) метилтрибутиламмониевой соли триметил(дихлорметилен) бисфосфоната и 2,9 г (0,025 моль) мезилхлорида растворяют в 150 мл безводного ацетонитрила и раствор перемешивают в течение 20 мин при кипячении в колбе с обратным холодильником. За ходом реакции следят 31Р-ЯМР. Растворитель выпаривают в вакууме и получают около 13,2 г (96% от теоретического) желтой маслянистой метилтрибутиламмониевой соли Р, Р-диметил-Р' -метансульфонил (дихлорметилен) бисфосфоната (31Р-ЯМР (CDCl3): 13,12 м.д. (Р), -2,42 м.д. (Р'), 2Jрр, = 20,3 Гц, 3Jрн=10,7 Гц), концентрация которой равна 99,5% и из которой соответствующая кислота может быть выделена в свободном состоянии обработкой кислотой.
Например, следующие метиленбисфосфонатные Р,Р-диэфир-Р'-моноангидриды и их четвертичные аммониевые соли могут быть получены аналогично:
Метилтрибутиламмониевая соль Р,Р-диметил-Р'-пивалоил (дихлорметилен)бисфосфоната, 31Р-ЯМР (CDCl3): 15,13 м.д. (Р), -0,63 м.д. (Р'), 2Jpp,=18,9 Гц, 3Jрн=10,7 Гц.
Метилтрибутиламмониевая соль Р,Р-диметил-Р'-пивалоил (дихлорметилен)бисфосфоната, 31Р-ЯМР (CDCl3): 15,13 м.д. (Р), -0,63 м.д. (Р'), 2Jpp,=18,9 Гц, 3Jрн=10,7 Гц.
Метилтрибутиламмониевая соль Р,Р-диметил-Р'-пентил (дихлорметилен) бисфосфоната, 31Р-ЯМР (CDCl3): 15,12 м.д. (Р), -1,04 м.д(Р'), 2Jpp,=18,6 Гц, 3Jрн=10,6 Гц.
Метилтрибутиламмониевая соль Р,Р-диметил-Р'-бензоил (дихлорметилен)бисфосфоната, 31Р-ЯМР (СDСl3): 14,87 м.д. (Р), -0,79 м.д. (Р'), 2Jрр,=23,0 Гц, 3Jрн=10,7 Гц.
Метилтрибутиламмониевая соль Р,Р-диметил-Р'-трихлорацетил (дихлорметилен)бисфосфоната, 31Р-ЯМР (СDСl3) 14,03 м.д. (Р), 1,04 м.д. (Р'), 2Jрр,=19,9 Гц, 3Jрн=10,8 Гц.
N-изопропилпиридиниевая соль Р,Р-диизопропил-Р'-пивалоил (дихлорметилен) бисфосфоната, 31Р-ЯМР (CDCl3): 8,99 м.д. (Р), 0,24 м.д. (Р'), 2Jрр,=24,5 Гц, 3Jрн=6,6 Гц.
Этилтрибутиламмониевая соль Р,Р-диэтил-Р'-метансульфонил (дихлорметилен)бисфосфоната, 31Р-ЯМР (CDCl3): 9,90 м. д. (Р), -1,29 м.д. (Р'), 2Jрр,=22,8 Гц, 3Jрн=7,9 Гц.
N-изопропилпиридиниевая соль Р,Р-диизопропил-Р'-метансульфонил(дихлорметилен)бисфосфоната, 31Р-ЯМР (CDCl3): 7,79 м.д. (Р), -1,45 м.д. (Р'), 2Jрр,=23,3 Гц, 3Jрн=6,4 Гц.
Метилтрибутиламмониевая соль Р-метил-Р-изопропил-Р'-метансульфонил(дихлорметилен)бисфосфоната, 31Р-ЯМР (CDCl3): 10,80 м.д. (Р), -2,21 м.д. (Р'), 2Jpp,=21,2 Гц, 3Jрн=6,5 Гц, 3Jр,н=10,5 Гц.
Метилтрибутиламмониевая соль Р,Р-диметил-Р'-бензолсульфонил (дихлорметилен)бисфосфоната, 31Р-ЯМР (CDCl3): 13,07 м.д. (Р), -2,28 м.д. (Р'), 2Jрр,=21,0 Гц, 3Jрн=10,7 Гц.
Метилтрибутиламмониевая соль Р,Р-диметил-Р'-п-толуолсульфонил(дихлорметилен)бисфосфоната, 31Р-ЯМР (CDCl3): 13,27 м.д. (Р), -2,54 м.д. (Р'), 2Jрр,=20,2 Гц, 3Jрн=10,3 Гц.
Метилтрибутиламмониевая соль Р, Р-диметил-Р'-2,4,6-триметилбензолсульфонил(дихлорметилен)бисфосфоната, 31Р-ЯМР (CDCl3): 13,53 м.д. (Р), -2,81 м. д. (Р'), 2Jpp,=22,0 Гц, 3Jрн=10,8 Гц.
Метилтрибутиламмониевая соль Р, Р-диметил-Р'-2,4,6-триизопропилбензолсульфонил(дихлорметилен)бисфосфоната, 31Р-ЯМР (СDСl3): 13,54 м.д. (Р), -2,83 м.д. (Р'), 2Jpp,=21,9 Гц, 3Jрн=10,8 Гц.
Метилтрибутиламмониевая соль Р, Р-диметил-Р'-d-10-камфорсульфонил (дихлорметилен) бисфосфоната, 31Р-ЯМР (СDСl3): 13,06 м.д. (Р), -2,82 м.д. (Р'), 2Jрр,=20,7 Гц, 3Jрн=10,7 Гц.
Метилтрибутиламмониевая соль Р,Р-диметил-Р'-пивалоил (дибромметилен) бисфосфоната, 31Р-ЯМР (CDCl3): 15,16 м.д. (Р), -0,90 м.д. (Р'), 2Jрр,=14,5 Гц, 3Jрн=10,9 Гц.
Метилтрибутиламмониевая соль Р,Р-диметил-Р'-метансульфонил (дибромметилен)бисфосфоната, 31Р-ЯМР (CDCl3): 12,99 м.д. (Р), -2,83 м.д. (Р'), 2Jрр,=15,7 Гц, 3Jрн=10,6 Гц.
Метилтрибутиламмониевая соль Р, Р-диметил-Р'-трихлорметан сульфонил(дибромметилен)бисфосфоната, 31Р-ЯМР (СDСl3): 13,12 м.д. (Р), -2,98 м.д. (Р'), 2Jрр,=15,4 Гц.
Метилтрибутиламмониевая соль Р,Р-диметил-Р'-п-толуолсульфонил(дихлорметилен)бисфосфоната, 31P-ЯMP (CDCl3): 13,13 м.д. (Р), -2,95 м.д. (Р'), 2Jрр,=15,1 Гц, 3Jpн=10,8 Гц.
Метилтрибутиламмониевая соль Р,Р-диметил-Р'-пивалоил (монобромметилен)бисфосфоната, 31Р-ЯМР (CDCl3): 20,51 м.д. (Р), 0,95 м.д (Р'), 2Jрр=6,0 Гц, 2Jрн=16,5 Гц, 3Jрн=10,9 Гц.
Meтилтpибyтилaммoниeвaя соль Р, Р-диметил-Р'-метансульфонил (монобромметилен)бисфосфоната, 31Р-ЯМP (CDCl3): 17,46 м.д. (Р), 1,19 м.д. (Р'), 2Jрр=7,3 Гц, 3Jрн=17,3 Гц, 3Jрн=11,0 Гц.
Метилтрибутиламмониевая соль Р,Р-диметил-Р'-ацетил (дихлорметилен)бисфосфоната, 31Р-ЯМР (CDCl3): 13,71 м.д. (Р), -4,10 м.д. (Р'), 2Jрр,=18,9 Гц.
Метилтрибутиламмониевая соль Р,Р-диметил-Р'-пропионил (дихлорметилен)бисфосфоната, 31P-ЯMP (СDСl3): 14,57 м.д. (Р), -1,61 м.д. (Р'), 2Jрр,=19,1 Гц, 3Jрн=10,7 Гц.
Метилтрибутиламмониевая соль Р,Р-диметил-Р'-изовалероил (дихлорметилен)бисфосфоната, 31Р-ЯМР (CDCl3): 14,17 м.д. (Р), -1,18 м.д. (Р'), 2Jрр,=18,3 Гц, 3Jрн=10,7 Гц.
Метилтрибутиламмониевая соль Р,Р-диметил-Р'-диметилкарбамоил(дихлорметилен)бисфосфоната, 31Р-ЯМР (CDCl3): 14,80 м.д. (Р), -1,62 м.д. (Р'), 2Jрр,=18,2 Гц, 3Jрн=10,6 Гц.
Метилтрибутиламмониевая соль Р,Р-диметил-Р'-ацетил (дибромметилен)бисфосфоната, 31Р-ЯМР (СDСl3): 14,73 м.д. (Р), -2,00 м.д. (Р'), 2Jрр,=13,7 Гц, 3Jрн=10,8 Гц.
Метилтрибутиламмониевая соль Р, Р-диметил-Р'-пропионил (дибромметилен) бисфосфоната, 31Р-ЯМР (СDСl3): 14,17 м.д. (Р), -1,40 м.д. (Р'), 2Jрр,=14,0 Гц, 3Jрн=10,7 Гц.
Метилтрибутиламмониевая соль Р,Р-диметил-Р'-диметилкарбамоил(дибромметилен)бисфосфоната, 31Р-ЯМР (CDCl3): 14,92 м.д. (Р), -1,92 м.д. (Р'), 2Jрр,=14,0 Гц.
N-изопропилпиридиниевая соль Р,Р-диизопропил-Р'-ацетил (монохлорметилен)бисфосфоната, 31Р-ЯМР (СDСl3): 14,49 м.д. (Р), 3,07 м.д. (Р'), 2Jрр=8,4 Гц, 2Jрн=17,1 Гц, 3Jpн=7,7 Гц.
N-изопропилпиридиниевая соль Р,Р-диизопропил-Р'-пивалоил (монохлорметилен)бисфосфоната, 31P-ЯMP (CDCl3): 15,02 м.д. (Р), 3,02 м.д. (Р'), 2Jрр=9,8 Гц, 2Jрн=17,4 Гц, 3Jрн=7,1 Гц.
N-изопропилпиридиниевая соль Р,Р-диизопропил-Р'-пивалоил (бромхлорметилен)бисфосфоната и
N-изопропилпиридиниевая соль Р,Р-диизопропил-Р'-метансульфонил(бромхлорметилен)бисфосфоната.
N-изопропилпиридиниевая соль Р,Р-диизопропил-Р'-метансульфонил(бромхлорметилен)бисфосфоната.
Получение исходных материалов:
Четвертичные моноаммониевые соли сложных триэфиров монохлор-, дихлор-, монобром или (дибромметилен) бисфосфоната для использования в качестве исходных материалов могут быть получены, например, путем обработки соответствующего сложного тетраэфира одним эквивалентом третичного амина в сухом инертном растворителе при температуре около 25-100oС, при этом за ходом реакции можно следить с помощью 31Р-ЯМР.
Четвертичные моноаммониевые соли сложных триэфиров монохлор-, дихлор-, монобром или (дибромметилен) бисфосфоната для использования в качестве исходных материалов могут быть получены, например, путем обработки соответствующего сложного тетраэфира одним эквивалентом третичного амина в сухом инертном растворителе при температуре около 25-100oС, при этом за ходом реакции можно следить с помощью 31Р-ЯМР.
Следующий пример иллюстрирует получение исходных материалов:
30,1 г (0,1 моль) тетраметил(дихлорметилен)бисфосфоната растворяют в 60 мл безводного хлороформа и добавляют 18,6 г (0,1 моль) безводного трибутиламина. Раствор перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 4 ч и растворитель выпаривают в вакууме. Выход составляет около 50 г (100% от теоретического) совершенно бесцветной метилтрибутиламмониевой соли триметил(дихлорметилен) бисфосфоната, концентрация которой 98%. (31Р-ЯМР (CDCl3): 15,50 м.д. (Р), 4,25 м.д. (Р'), 2Jрр,=16,6 Гц.)
Пример 2: Р,Р-Диметил-Р'-диметилфосфорил (дихлорметилен) бисфосфонат метилтрибутиламмониевая соль и свободная кислота
4,86 г (0,01 моль) метилтрибутиламмониевой соли триметил(дихлорметилен)бисфосфоната растворяют в 50 мл безводного ацетонитрила и добавляют 1,45 г (0,01 моль) диметилхлорфосфита и раствор перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 1 ч (за ходом реакции следят 31Р-ЯМР). Растворитель выпаривают в вакууме, в результате чего получают около 5,6 г (96% от теоретического) коричневатой маслянистой метилтрибутиламмониевой соли Р,Р-диметил-Р'-диметилфосфорил (дихлорметилен) бисфосфоната (31Р-ЯМР (CDCl3): 13,90 м.д. (Р), -4,84 м.д. (Р'), -10,23 м.д. (Р''), 2Jрр,= 20,3 Гц, 2Jp'p''= 27,7 Гц, 3Jp'н=10,7 Гц, 3Jр"н=11,7 Гц), концентрация которой равна около 90% и из которой соответствующая кислота может быть выделена в свободном состоянии обработкой кислотой.
30,1 г (0,1 моль) тетраметил(дихлорметилен)бисфосфоната растворяют в 60 мл безводного хлороформа и добавляют 18,6 г (0,1 моль) безводного трибутиламина. Раствор перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 4 ч и растворитель выпаривают в вакууме. Выход составляет около 50 г (100% от теоретического) совершенно бесцветной метилтрибутиламмониевой соли триметил(дихлорметилен) бисфосфоната, концентрация которой 98%. (31Р-ЯМР (CDCl3): 15,50 м.д. (Р), 4,25 м.д. (Р'), 2Jрр,=16,6 Гц.)
Пример 2: Р,Р-Диметил-Р'-диметилфосфорил (дихлорметилен) бисфосфонат метилтрибутиламмониевая соль и свободная кислота
4,86 г (0,01 моль) метилтрибутиламмониевой соли триметил(дихлорметилен)бисфосфоната растворяют в 50 мл безводного ацетонитрила и добавляют 1,45 г (0,01 моль) диметилхлорфосфита и раствор перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 1 ч (за ходом реакции следят 31Р-ЯМР). Растворитель выпаривают в вакууме, в результате чего получают около 5,6 г (96% от теоретического) коричневатой маслянистой метилтрибутиламмониевой соли Р,Р-диметил-Р'-диметилфосфорил (дихлорметилен) бисфосфоната (31Р-ЯМР (CDCl3): 13,90 м.д. (Р), -4,84 м.д. (Р'), -10,23 м.д. (Р''), 2Jрр,= 20,3 Гц, 2Jp'p''= 27,7 Гц, 3Jp'н=10,7 Гц, 3Jр"н=11,7 Гц), концентрация которой равна около 90% и из которой соответствующая кислота может быть выделена в свободном состоянии обработкой кислотой.
Например, следующие фосфорил(дихлорметилен)бисфосфонаты и их четвертичные аммониевые соли могут быть получены аналогично:
Метилтрибутиламмониевая соль Р, Р-диметил-Р'-диизопропилфосфорил (дихлорметилен) бисфосфоната, 31Р-ЯМР (CDCl3): 14,95 м.д. (Р), -4,84 м.д. (Р'), -13,98 м. д. (Р''), 2Jрр, =20,6 Гц, 2Jp'p''=26,1 Гц, 3Jрн=10,6 Гц, 3Jр"н=7,8 Гц.
Метилтрибутиламмониевая соль Р, Р-диметил-Р'-диизопропилфосфорил (дихлорметилен) бисфосфоната, 31Р-ЯМР (CDCl3): 14,95 м.д. (Р), -4,84 м.д. (Р'), -13,98 м. д. (Р''), 2Jрр, =20,6 Гц, 2Jp'p''=26,1 Гц, 3Jрн=10,6 Гц, 3Jр"н=7,8 Гц.
N-изопропилпиридиниевая соль Р,Р-диизопропил-Р'-диметилфосфорил(дихлорметилен)бисфосфоната, 31Р-ЯМР (CDCl3): 9,22 м.д. (Р), -3,74 м.д. (Р'), -9,25 м.д. (Р"), 2Jpp,=22,3 Гц, 2Jp'p''=27,4 Гц.
Метилтрибутиламмониевая соль Р,Р-ди(триметилсилил)-Р'-ди(триметилсилил) фосфорил (дихлорметилен)бисфосфоната, 31Р-ЯМР (CDCl3): -7,38 м.д. (Р), -4,51 м.д. (Р'), -29/00 м.д. (Р''), 2Jрр,=24,2 Гц, 2Jр'р''=22,6 Гц.
Пример 3: Р,Р,Р'-Триметил-Р'-пивалоил (дихлорметилен) бисфосфонат
2,9 г (0,01 моль) Р,Р,Р'-триметил (дихлорметилен) бисфосфоната и 1,7 г (0,014 моль) пивалоилхлорида растворяют в 50 мл безводного ацетонитрила и раствор перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 1,5 ч (за ходом реакции следят 31Р-ЯМР). Растворитель и избыток реагентов выпаривают в вакууме, в результате чего получают около 3,3 г (90% от теоретического) коричневатого маслянистого Р,Р,Р'-триметил-Р'-пивалоил (дихлорметилен) бисфосфоната (31Р-ЯМР (CDCl3): 10,41 м.д. (Р), 9,17 м.д. (Р'), 2Jрр,=23,7 Гц, 3Jрн=10,9 Гц, 3Jр'н=10,9 Гц)).
2,9 г (0,01 моль) Р,Р,Р'-триметил (дихлорметилен) бисфосфоната и 1,7 г (0,014 моль) пивалоилхлорида растворяют в 50 мл безводного ацетонитрила и раствор перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 1,5 ч (за ходом реакции следят 31Р-ЯМР). Растворитель и избыток реагентов выпаривают в вакууме, в результате чего получают около 3,3 г (90% от теоретического) коричневатого маслянистого Р,Р,Р'-триметил-Р'-пивалоил (дихлорметилен) бисфосфоната (31Р-ЯМР (CDCl3): 10,41 м.д. (Р), 9,17 м.д. (Р'), 2Jрр,=23,7 Гц, 3Jрн=10,9 Гц, 3Jр'н=10,9 Гц)).
Например, следующие Р,Р,Р'-триэфир-Р-моноангидриды (дихлорметилен)бисфосфоновой кислоты могут быть получены аналогично:
Р, Р, Р' - Триизопропил-р'-пивалоил (дихлорметилен) бисфосфонат (31Р-ЯМР (СDСl3): 6,40 м.д. (Р), 4,71 м.д. (Р'), 2Jpp,=26,2 Гц, 3Jрн =6,5 Гц, 3Jр'н= 6,7 Гц).
Р, Р, Р' - Триизопропил-р'-пивалоил (дихлорметилен) бисфосфонат (31Р-ЯМР (СDСl3): 6,40 м.д. (Р), 4,71 м.д. (Р'), 2Jpp,=26,2 Гц, 3Jрн =6,5 Гц, 3Jр'н= 6,7 Гц).
Р, Р, Р'-Триизопропил-Р'-метансульфонил (дихлорметилен) бисфосфонат (31Р-ЯМР (CDCl3): 5,32 м.д. (Р), 0,39 м.д. (Р'), 2Jpp,=24,8 Гц, 3Jрн=6,4 Гц, 3Jр'н=6,8 Гц).
Р, Р-Диметил-Р'-триметилсилил-Р'-пивалоил(дихлорметилен) бисфосфонат (31Р-ЯМР (CDCl3): 12,59 м.д. (Р), -2,10 м.д. (Р'), 2Jрр,=22,7 Гц, 3Jрн=11,0 Гц).
Пример 4: Смешанная соль дипиперидиния-метилтрибутиламмония Р-метил-Р'-монометилфосфорил (дихлорметилен) бисфосфоната и свободная кислота
2,9 г (0,005 моль) метилтрибутиламмониевой соли Р,Р-диметил-Р'-диметилфосфорил(дихлорметилен)бисфосфоната и 12 мл безводного пиперидина перемешивают в течение 1 ч при около 80oС (за ходом реакции следят 31Р-ЯМР) и избыток пиперидина выпаривают в вакууме, в результате чего получают около 3,5 г (97% от теоретического) коричневатой смешанной соли дипиперидиния-метилтрибутиламмония Р-метил-Р'-метилфосфорил(дихлорметилен)бисфосфоната (31Р-ЯМР (CDCl3): 7,00 м.д. (Р), -0,89 м.д. (Р'), -7,51 м.д. (Р"), 2Jрр,= 16,7 Гц, 2Jp'p''=28,9 Гц, 3Jрн=10,0 Гц, 3Jр''н=11,5 Гц), концентрация которой около 90% и из которой соответствующая кислота может быть выделена в свободном состоянии обработкой кислотой.
2,9 г (0,005 моль) метилтрибутиламмониевой соли Р,Р-диметил-Р'-диметилфосфорил(дихлорметилен)бисфосфоната и 12 мл безводного пиперидина перемешивают в течение 1 ч при около 80oС (за ходом реакции следят 31Р-ЯМР) и избыток пиперидина выпаривают в вакууме, в результате чего получают около 3,5 г (97% от теоретического) коричневатой смешанной соли дипиперидиния-метилтрибутиламмония Р-метил-Р'-метилфосфорил(дихлорметилен)бисфосфоната (31Р-ЯМР (CDCl3): 7,00 м.д. (Р), -0,89 м.д. (Р'), -7,51 м.д. (Р"), 2Jрр,= 16,7 Гц, 2Jp'p''=28,9 Гц, 3Jрн=10,0 Гц, 3Jр''н=11,5 Гц), концентрация которой около 90% и из которой соответствующая кислота может быть выделена в свободном состоянии обработкой кислотой.
Пример 5: Р,Р-Диметил-Р',Р'-бис(трихлорацетил) (дихлорметилен) бисфосфонат
4,86 г (0,01 моль) метилтрибутиламмониевой соли Р,Р,Р-триметил (дихлорметилен)бисфосфоната и 3,64 г (0,02 моль) трихлорацетилхлорида в 50 мл безводного ацетонитрила перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч и растворитель выпаривают в вакууме, в результате чего получают около 8 г маслянистого остатка после выпаривания который содержит в соотношении около 1:1 Р,Р-диметил - Р',Р' -ди (трихлорацетил) (дихлорметилен) бисфосфонат (31Р-ЯМР (СDСl3): 14,25 м.д. (Р), 0,11 м.д. (Р'), 2Jрр,=20,3 Гц, 3Jрн=10,6 Гц) и метилтрибутиламмониевую соль Р,Р-диметил-Р'-трихлорацетил (дихлорметилен)бисфосфоната (см. пример 1).
4,86 г (0,01 моль) метилтрибутиламмониевой соли Р,Р,Р-триметил (дихлорметилен)бисфосфоната и 3,64 г (0,02 моль) трихлорацетилхлорида в 50 мл безводного ацетонитрила перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч и растворитель выпаривают в вакууме, в результате чего получают около 8 г маслянистого остатка после выпаривания который содержит в соотношении около 1:1 Р,Р-диметил - Р',Р' -ди (трихлорацетил) (дихлорметилен) бисфосфонат (31Р-ЯМР (СDСl3): 14,25 м.д. (Р), 0,11 м.д. (Р'), 2Jрр,=20,3 Гц, 3Jрн=10,6 Гц) и метилтрибутиламмониевую соль Р,Р-диметил-Р'-трихлорацетил (дихлорметилен)бисфосфоната (см. пример 1).
Пример 6: Динатрий Р-метил-Р'-ацетил(дихлорметилен) бисфосфонат и свободная кислота
3,9 г (0,01 моль) смешанной соли динатрия-пиперидиния Р-метил(дихлорметилен)бисфосфоната и 40 мл ацетангидрида перемешивают при комнатной температуре около 2 суток. Смесь охлаждают в ледяной воде и осадок отфильтровывают и промывают ацетоном и сушат, в результате получают 3,3 г (96% от теоретического) бесцветной кристаллической динатрий Р-метил-Р'-ацетил(дихлорметилен)бисфосфоната (31Р-ЯМР (D2O): 9,03 м.д. (Р), 4,01 м.д. (Р'), 2Jpp, = 16,5 Гц, 3Jрн=10,4 Гц), концентрация которой около 100% и из которой соответствующая кислота может быть выделена в свободном состоянии обработкой кислотой.
3,9 г (0,01 моль) смешанной соли динатрия-пиперидиния Р-метил(дихлорметилен)бисфосфоната и 40 мл ацетангидрида перемешивают при комнатной температуре около 2 суток. Смесь охлаждают в ледяной воде и осадок отфильтровывают и промывают ацетоном и сушат, в результате получают 3,3 г (96% от теоретического) бесцветной кристаллической динатрий Р-метил-Р'-ацетил(дихлорметилен)бисфосфоната (31Р-ЯМР (D2O): 9,03 м.д. (Р), 4,01 м.д. (Р'), 2Jpp, = 16,5 Гц, 3Jрн=10,4 Гц), концентрация которой около 100% и из которой соответствующая кислота может быть выделена в свободном состоянии обработкой кислотой.
Например, следующие симметричные сложные эфирангидриды (дихлорметилен) бисфосфоната и их соли могут быть получены аналогично:
соль бис(диэтиламмония) Р-метил-Р'-пивалоил (дихлорметилен) бисфосфоната, 31Р-ЯМР (СDСl3): 5,68 м.д. (Р), 1,78 м.д. (Р'), 2Jрр'=25,1 Гц, 3Jрн=9,9 Гц.
соль бис(диэтиламмония) Р-метил-Р'-пивалоил (дихлорметилен) бисфосфоната, 31Р-ЯМР (СDСl3): 5,68 м.д. (Р), 1,78 м.д. (Р'), 2Jрр'=25,1 Гц, 3Jрн=9,9 Гц.
Пример 7: Динатрий Р,Р'-диацетил(дихлорметилен) бисфосфонат и свободная кислота
6,7 г (0,02 моль) тетранатриевой соли (дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты и 220 мл ацетангидрида перемешивают в течение 60 ч при около 60oС (за ходом реакции следят 31Р-ЯМР) и охлаждают. Осадок отфильтровывают и промывают ацетоном и подвергают перекристаллизации из смеси этанол/вода. После сушки получают около 7,1 г (95% от теор.) бесцветного кристаллического динатрий Р, Р'-диацетил(дихлорметилен)бисфосфоната (31Р-ЯМР (D2O): 2,84 м.д. (Р и Р')), концентрация которой около 100% и из которой соответствующая кислота может быть выделена в свободном состоянии обработкой кислотой.
6,7 г (0,02 моль) тетранатриевой соли (дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты и 220 мл ацетангидрида перемешивают в течение 60 ч при около 60oС (за ходом реакции следят 31Р-ЯМР) и охлаждают. Осадок отфильтровывают и промывают ацетоном и подвергают перекристаллизации из смеси этанол/вода. После сушки получают около 7,1 г (95% от теор.) бесцветного кристаллического динатрий Р, Р'-диацетил(дихлорметилен)бисфосфоната (31Р-ЯМР (D2O): 2,84 м.д. (Р и Р')), концентрация которой около 100% и из которой соответствующая кислота может быть выделена в свободном состоянии обработкой кислотой.
Например, следующие симметричные диангидриды (дихлорметилен)бисфосфоновой кислоты могут быть получены аналогично:
Динатрий Р, Р'-дибутироил (дихлорметилен) бисфосфонат, 31Р-ЯМР (D2O): 2,90 м.д. (Р и Р').
Динатрий Р, Р'-дибутироил (дихлорметилен) бисфосфонат, 31Р-ЯМР (D2O): 2,90 м.д. (Р и Р').
Динатрий Р, Р'-дивалероил (дихлорметилен) бисфосфонат, 31Р-ЯМР (D2O): 3,13 м.д. (Р и Р').
Динатрий Р,Р'- ди (пивалоил)(дихлорметилен) бисфосфонат, 31Р-ЯМР (D2O): 3,74 м.д. (Р и Р').
Динатрий Р, Р'-ди (бензоил)(дихлорметилен) бисфосфонат, 31Р-ЯМР (D2O): 3,85 м.д. (Р и Р'),
Динатрий Р, Р'-ди (изобутироил)(дихлорметилен) бисфосфонат, 31Р-ЯМР (D2O): 2,75 м.д. (Р и Р').
Динатрий Р, Р'-ди (изобутироил)(дихлорметилен) бисфосфонат, 31Р-ЯМР (D2O): 2,75 м.д. (Р и Р').
Динатрий Р, Р'-дигексаноил (дихлорметилен) бисфосфонат, 31Р-ЯМР (D2O): 3,03 м.д. (Р и Р').
Пример 8: Метилтрибутиламмониевая соль Р,Р-бис (диэтиламидо)- Р'-этоксикарбонил(дихлорметилен)бисфосфоната и свободная кислота
1,895 г (0,003 моль) метилтрибутиламмониевой соли Р,Р-бис (диэтиламидо)-Р'- метил (дихлорметилен) бисфосфоната растворяют в 11 мл сухого ацетонитрила. Смесь нагревают с рубашкой и перемешивают, пока температура внутри не достигнет 80oС. К смеси при 80oС добавляют по каплям в течение 15 минут раствор, который содержит 355 мг (0,003 моль) этилхлорформиата в 11 мл сухого ацетонитрила. Смесь перемешивают в течение 3 ч 45 мин, пока температура внутри 80-82oС, и выпаривают досуха. Смесь оставляют для кристаллизации в течение ночи, в результате получают 2,1 г метилтрибутиламмониевой соли Р, Р-бис(диэтиламидо)-Р'-этоксикарбонил(дихлорметилен) бисфосфоната (31Р-ЯМР (D2O): 27,11 м.д. (Р), 0,73 м.д. (Р'), 2Jpp=22,3 Гц), концентрация которой около 90% и из которой соответствующая кислота может быть выделена в свободном виде обработкой кислотой.
1,895 г (0,003 моль) метилтрибутиламмониевой соли Р,Р-бис (диэтиламидо)-Р'- метил (дихлорметилен) бисфосфоната растворяют в 11 мл сухого ацетонитрила. Смесь нагревают с рубашкой и перемешивают, пока температура внутри не достигнет 80oС. К смеси при 80oС добавляют по каплям в течение 15 минут раствор, который содержит 355 мг (0,003 моль) этилхлорформиата в 11 мл сухого ацетонитрила. Смесь перемешивают в течение 3 ч 45 мин, пока температура внутри 80-82oС, и выпаривают досуха. Смесь оставляют для кристаллизации в течение ночи, в результате получают 2,1 г метилтрибутиламмониевой соли Р, Р-бис(диэтиламидо)-Р'-этоксикарбонил(дихлорметилен) бисфосфоната (31Р-ЯМР (D2O): 27,11 м.д. (Р), 0,73 м.д. (Р'), 2Jpp=22,3 Гц), концентрация которой около 90% и из которой соответствующая кислота может быть выделена в свободном виде обработкой кислотой.
Пример 9: Ди(метилтрибутиламмониевая) соль Р,Р-ди (этоксикарбонил)(дихлорметилен)бисфосфоната и свободная кислота
3,36 г (0,005 моль) ди(метилтрибутиламмониевой) соли Р, Р'- диметил(дихлорметилен)бисфосфоната растворяют в 20 мл безводного ацетонитрила, к раствору добавляют 2,17 г (0,02 моль) этилхлорформиата и перемешивают в течение 30 мин при около 75oС. Растворитель выпаривают в вакууме, в результате получают 5,03 г (95% от теоретического) маслянистой ди(метилтрибутиламмониевой) соли Р,Р'-ди(этоксикарбонил)(дихлорметилен)бисфосфоната (31Р-ЯМР (CDCl3): 0,40 м.д. (Р и Р')), концентрация которой около 85% и из которой соответствующая кислота может быть выделена в свободном виде обработкой кислотой.
3,36 г (0,005 моль) ди(метилтрибутиламмониевой) соли Р, Р'- диметил(дихлорметилен)бисфосфоната растворяют в 20 мл безводного ацетонитрила, к раствору добавляют 2,17 г (0,02 моль) этилхлорформиата и перемешивают в течение 30 мин при около 75oС. Растворитель выпаривают в вакууме, в результате получают 5,03 г (95% от теоретического) маслянистой ди(метилтрибутиламмониевой) соли Р,Р'-ди(этоксикарбонил)(дихлорметилен)бисфосфоната (31Р-ЯМР (CDCl3): 0,40 м.д. (Р и Р')), концентрация которой около 85% и из которой соответствующая кислота может быть выделена в свободном виде обработкой кислотой.
Например, следующие симметричные диангидриды (дихлорметилен) бисфосфоната могут быть получены аналогично:
динатрий, Р,Р'-бис (диметилкарбонил) (дихлорметилен) бисфосфонат.
динатрий, Р,Р'-бис (диметилкарбонил) (дихлорметилен) бисфосфонат.
Пример 10: Р,Р-Диметил-Р'-пивалоил-Р-триметилсилил (дихлорметилен)бисфосфонат
2,2 г (0,004 моль) метилтрибутиламмониевой соли Р,Р-диметил-Р'-пивалоил(дихлорметилен)бисфосфоната растворяют в 20 мл безводного ацетонитрила и раствор охлаждают до 0oС и добавляют 0,45 г (0,0042 моль) хлортриметилсилана в 5 мл безводного ацетонитрила при перемешивании при 0-5oС. После добавления смесь перемешивают в течение 10 мин при 0-5oС и 1 ч без охлаждения и растворитель выпаривают в вакууме, в результате получают желаемый продукт в виде коричневого масла со степенью чистоты около 80%. (31Р-ЯМР (CDCl3): 12,59 м. д.(Р), -2,10 м.д. (Р'), 2Jрр=22,7 Гц, 3Jрн=11,0 Гц.)
Пример 11: Дипиридиниевая соль Р,Р'-ди(тетрадеканоил) (дихлорметилен)бисфосфоната
1,0 г (4,08 ммоль) (дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты и 10 мл сухого тетрагидрофурана смешивают и добавляют 2,0 г (8,16 ммоль) тетрадеканоилхлорида и 1,3 г (16,32 ммоль) сухого пиридина при 23oС. Серую суспензию перемешивают при около 23o С в течение 3 ч и упаривают досуха в вакууме. Выход 4,3 г (100% от теор. ), из которого 3,4 г дипиридиниевой соли Р,Р'-ди(тетрадеканоил) (дихлорметилен) бисфосфоната (31Р-ЯМР (CDCl3): 1,65 м.д. (Р и Р')), концентрация которой около 100% (31Р-ЯМР), и 0,9 г гидрохлорида пиридиния.
2,2 г (0,004 моль) метилтрибутиламмониевой соли Р,Р-диметил-Р'-пивалоил(дихлорметилен)бисфосфоната растворяют в 20 мл безводного ацетонитрила и раствор охлаждают до 0oС и добавляют 0,45 г (0,0042 моль) хлортриметилсилана в 5 мл безводного ацетонитрила при перемешивании при 0-5oС. После добавления смесь перемешивают в течение 10 мин при 0-5oС и 1 ч без охлаждения и растворитель выпаривают в вакууме, в результате получают желаемый продукт в виде коричневого масла со степенью чистоты около 80%. (31Р-ЯМР (CDCl3): 12,59 м. д.(Р), -2,10 м.д. (Р'), 2Jрр=22,7 Гц, 3Jрн=11,0 Гц.)
Пример 11: Дипиридиниевая соль Р,Р'-ди(тетрадеканоил) (дихлорметилен)бисфосфоната
1,0 г (4,08 ммоль) (дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты и 10 мл сухого тетрагидрофурана смешивают и добавляют 2,0 г (8,16 ммоль) тетрадеканоилхлорида и 1,3 г (16,32 ммоль) сухого пиридина при 23oС. Серую суспензию перемешивают при около 23o С в течение 3 ч и упаривают досуха в вакууме. Выход 4,3 г (100% от теор. ), из которого 3,4 г дипиридиниевой соли Р,Р'-ди(тетрадеканоил) (дихлорметилен) бисфосфоната (31Р-ЯМР (CDCl3): 1,65 м.д. (Р и Р')), концентрация которой около 100% (31Р-ЯМР), и 0,9 г гидрохлорида пиридиния.
Аналогично получают также:
Дипиридиниевую соль Р,Р'-ди(октадеканоил)(дихлорметилен) бисфосфоната, (31Р-ЯМР (CDCl3): 1,60 м.д. (Р и Р')).
Дипиридиниевую соль Р,Р'-ди(октадеканоил)(дихлорметилен) бисфосфоната, (31Р-ЯМР (CDCl3): 1,60 м.д. (Р и Р')).
Пример 12: Тринатрий моногексаноилокси (дихлорметилен)бисфосфонат
5,0 г (15,0 ммоль) тетранатрий (дихлорметилен)бисфосфоната и 23,1 г (108,3 ммоль) ангидрида капроевой кислоты смешивают при около 85oС в течение 7 ч и при комнатной температуре в течение 18 ч (за ходом реакции следят 31Р-ЯМР). Смесь фильтруют и промывают 2 мл ацетона и сушат в вакууме, в результате получают около 5,4 г (88% от теор.) кристаллического тринатрий моногексаноилокси(дихлорметилен)бисфосфоната (31Р-ЯМР (D2O): 7,57 м.д. (Р), 4,59 м. д. (Р), 2Jpp=17,6 Гц) с концентрацией 81%, в то время как концентрация исходного материала 16% и концентрация динатрий Р,Р'-дигексаноилокси (дихлорметилен)бисфосфоната - 3% (31Р-ЯМР).
5,0 г (15,0 ммоль) тетранатрий (дихлорметилен)бисфосфоната и 23,1 г (108,3 ммоль) ангидрида капроевой кислоты смешивают при около 85oС в течение 7 ч и при комнатной температуре в течение 18 ч (за ходом реакции следят 31Р-ЯМР). Смесь фильтруют и промывают 2 мл ацетона и сушат в вакууме, в результате получают около 5,4 г (88% от теор.) кристаллического тринатрий моногексаноилокси(дихлорметилен)бисфосфоната (31Р-ЯМР (D2O): 7,57 м.д. (Р), 4,59 м. д. (Р), 2Jpp=17,6 Гц) с концентрацией 81%, в то время как концентрация исходного материала 16% и концентрация динатрий Р,Р'-дигексаноилокси (дихлорметилен)бисфосфоната - 3% (31Р-ЯМР).
Пример 13: Испытания in vitro молекул пролекарства, ВЭЖХ, используемая в испытаниях in vitro
Клодронат и молекулы пролекарства клодроната анализируют методом ВЭЖХ с обращенной фазой/ионной парой (изократная программа для клодроната; градиентная программа для одновременного анализа клодроната и молекулы пролекарства), где определение соединений основано на измерении светорассеяния, вызванного неиспарившимися соединениями.
Клодронат и молекулы пролекарства клодроната анализируют методом ВЭЖХ с обращенной фазой/ионной парой (изократная программа для клодроната; градиентная программа для одновременного анализа клодроната и молекулы пролекарства), где определение соединений основано на измерении светорассеяния, вызванного неиспарившимися соединениями.
Оборудование:
ВЭЖХ Merck LaChrom (Merck Hitachi Ltd., Япония) Kromasil 100 RP-C8 (250 х 4,6 в диам., 5 мкм) (Higgins Analytical Inc., США)
Элюент:
Изократная программа: буфер метанол/ацетат аммония (3:97, рН 4,6), который содержит 2,25% бутиламина в качестве реагента ионной пары, поток 1,2 мл/мин.
ВЭЖХ Merck LaChrom (Merck Hitachi Ltd., Япония) Kromasil 100 RP-C8 (250 х 4,6 в диам., 5 мкм) (Higgins Analytical Inc., США)
Элюент:
Изократная программа: буфер метанол/ацетат аммония (3:97, рН 4,6), который содержит 2,25% бутиламина в качестве реагента ионной пары, поток 1,2 мл/мин.
Градиентная программа: метанол (3%-->40-60% в течение 1 мин - 6 мин)/ацетат аммония (рН 4,6), который содержит 2,25% бутиламина в качестве реагента ионной пары, поток 1,2 мл/мин.
Детектор: детектор светорассеяния Sedex 55 (Sedere, Франция)
Настройка: температура детектора 70oС, давление испаряющего газа (фильтрованный воздух) 2,2 бар.
Настройка: температура детектора 70oС, давление испаряющего газа (фильтрованный воздух) 2,2 бар.
Растворимость в воде молекул пролекарства
Растворимости в воде молекул пролекарства определяют в фосфатном буфере (50 мМ, рН 7,4) при комнатной температуре.
Растворимости в воде молекул пролекарства определяют в фосфатном буфере (50 мМ, рН 7,4) при комнатной температуре.
Избыток соединения, которое должно быть испытано, растворяют в около 5 мл фосфатного буфера. Суспензию перемешивают в течение 2 часов, суспензию фильтруют и концентрацию пролекарства в фильтрате определяют ВЭЖХ. Растворимость в воде клодроната определяют таким же методом. Растворимости в воде соединений, подвергнутых испытанию, показаны в таблице 1.
Коэффициент распределения молекул пролекарства
Растворимость в жирах соединений испытания исследуют путем определения коэффициентов распределения (Р) соединений при рН 7,4 и 2,0. Анализ проводят в смеси октанол/буфер.
Растворимость в жирах соединений испытания исследуют путем определения коэффициентов распределения (Р) соединений при рН 7,4 и 2,0. Анализ проводят в смеси октанол/буфер.
Когда применяют метод анализа с использованием смеси октанол/буфер, используемые 1-октанол и фосфатный буфер (50 мМ, рН 7,40, μ = 0,15) насыщают друг другом путем перемешивания их смеси в течение ночи. Фазы разделяют и готовят стандартный раствор пролекарства с желательной концентрацией в буферной фазе. Подходящие объемы 1-октанола и стандартного раствора фосфатного буфера смешивают и смесь тщательно взбалтывают в течение 60 мин.
После взбалтывания фазы разделяют и анализируют концентрацию исследуемого соединения в буферной фазе до и после распределения согласно описанному выше методу ВЭЖХ. Коэффициент распределения Р рассчитывают по следующей формуле:
где Ci - концентрация исследуемого соединения перед распределением;
Cа - концентрация исследуемого соединения после распределения;
Va - объем-буферной фазы;
Vo - объем фазы октанола.
где Ci - концентрация исследуемого соединения перед распределением;
Cа - концентрация исследуемого соединения после распределения;
Va - объем-буферной фазы;
Vo - объем фазы октанола.
Величины коэффициентов распределения (log P) молекул пролекарства, подвергаемого исследованию, показаны в таблице 2.
Химический гидролиз молекул пролекарства
Химический гидролиз молекул пролекарства анализируют в фосфатном буфере (50 мМ, μ=0,15) при рН 2,0 и 7,4 и при 37oС.
Химический гидролиз молекул пролекарства анализируют в фосфатном буфере (50 мМ, μ=0,15) при рН 2,0 и 7,4 и при 37oС.
Соединение, которое должно быть исследовано, растворяют в 10,0 мл фосфатного буфера. Раствор перемешивают 24-1000 ч на водяной бане с магнитной мешалкой и отбирают пробы через постоянные интервалы и анализируют ВЭЖХ. Из результатов строят график псевдопорядка 1, где количество остающегося соединения показывают как функцию времени. Из наклона (kk) полученного таким образом линейного графика рассчитывают константу диссоциации k (k = 2,303 х -kk), откуда рассчитывают период полураспада T1/2 (T1/2 = 0,693/k) молекулы пролекарства при рассматриваемых обстоятельствах.
Периоды полураспада соединений, подвергаемых испытанию, показаны в таблице 3.
Ферментативный гидролиз молекул пролекарства (в плазме)
Скорость ферментативного гидролиза молекул пролекарства определяют в смеси плазма/буфер (80%-20%) при рН 7,40 и при 37oС.
Скорость ферментативного гидролиза молекул пролекарства определяют в смеси плазма/буфер (80%-20%) при рН 7,40 и при 37oС.
Соединение, которое должно быть испытано, растворяют в части буфера и после растворения добавляют плазму с температурой 37oС. Раствор перемешивают магнитной мешалкой и пробу 0,25 мл отбирают из смеси с интервалами 1-360 мин (в зависимости от молекулы, которую испытывают), к пробе добавляют 0,25 мл метанола (денатурирует белки). Пробу центрифугируют, прозрачный супернатант упаривают досуха, остаток растворяют в элюенте метода ВЭЖХ и остаточную концентрацию пролекарства и количество образовавшегося клодроната анализируют ВЭЖХ. Из полученных концентраций строят график первого порядка (остаточное количество пролекарства как функция времени), откуда определяют константу диссоциации и период полураспада (T1/2).
Периоды полураспада соединений, подвергаемых испытанию, показаны в таблице 3.
Пример 14: Действие на индуцированную ПТГ резорбцию кости in vitro и абсорбция и гидролиз соединений in vivo
Действие на индуцированную ПТГ резорбцию кости на черепной кости мыши.
Действие на индуцированную ПТГ резорбцию кости на черепной кости мыши.
Новорожденную мышь метят путем подкожной инъекции 45Са за четыре дня перед умерщвлением. Фрагменты черепной кости микропрепарируют из затылочных костей, подвергают предварительной инкубации в культуральной среде с индометацином, промывают и затем культивируют в течение трех суток с бисфосфонатным пролекарством или без него. Резорбцию кости стимулируют паратиреоидным гормоном (ПТГ, 10 нМ) и измеряют действие на эту стимулированную резорбцию. Как представлено в таблице 4, ингибирование резорбции соединениями очевидно. Ингибирование бисфосфонатными пролекарствами даже сильнее, чем исходным лекарственным веществом.
Абсорбция и гидролиз in vivo
Абсорбцию и гидролиз соединений in vivo изучают на голодных крысах. Абсорбцию определяют из общего количества, выделившегося с мочой в течение 72 часов после введения. Для определения пероральной биодоступности выделившееся количество после перорального введения сравнивают с таковым после внутривенного введения. Пробы мочи анализируют на исходное лекарственное вещество путем масс-селективной или азотной фосфоробнаруживающей газовой хроматографии. Результаты, представленные в таблице 5, показывают повышенную биодоступность бисфосфонатных пролекарств по сравнению с таковой исходного лекарственного вещества.
Абсорбцию и гидролиз соединений in vivo изучают на голодных крысах. Абсорбцию определяют из общего количества, выделившегося с мочой в течение 72 часов после введения. Для определения пероральной биодоступности выделившееся количество после перорального введения сравнивают с таковым после внутривенного введения. Пробы мочи анализируют на исходное лекарственное вещество путем масс-селективной или азотной фосфоробнаруживающей газовой хроматографии. Результаты, представленные в таблице 5, показывают повышенную биодоступность бисфосфонатных пролекарств по сравнению с таковой исходного лекарственного вещества.
Claims (11)
1. Производные ангидрида метиленбисфосфоновой кислоты, имеющие общую формулу I
где Y1, Y2, Y3 и Y4 обозначают группу OR1, NR2R3, OCOR1, OCONR2R3, O(CO) OR1, O(SO2)R1, или OP(O)R2(OR3), где R1, R2 и R3 обозначают, независимо друг от друга, водород, линейный или разветвленный, необязательно замещенный, необязательно ненасыщенный C1-C22 алкил, необязательно замещенный арил или силил SiR3, где R3 обозначает C1-C4 алкил, при условии, что в формуле I по меньшей мере одна из групп Y1, Y2, Y3 и Y4 является иной, чем группа OR1 или NR2R3;
Q1 и Q2 обозначают, независимо друг от друга, водород, фтор, хлор, бром или иод,
включая стереоизомеры, такие, как геометрические изомеры и оптически активные изомеры, соединений, а также фармакологические приемлемые соли этих соединений.
где Y1, Y2, Y3 и Y4 обозначают группу OR1, NR2R3, OCOR1, OCONR2R3, O(CO) OR1, O(SO2)R1, или OP(O)R2(OR3), где R1, R2 и R3 обозначают, независимо друг от друга, водород, линейный или разветвленный, необязательно замещенный, необязательно ненасыщенный C1-C22 алкил, необязательно замещенный арил или силил SiR3, где R3 обозначает C1-C4 алкил, при условии, что в формуле I по меньшей мере одна из групп Y1, Y2, Y3 и Y4 является иной, чем группа OR1 или NR2R3;
Q1 и Q2 обозначают, независимо друг от друга, водород, фтор, хлор, бром или иод,
включая стереоизомеры, такие, как геометрические изомеры и оптически активные изомеры, соединений, а также фармакологические приемлемые соли этих соединений.
2. Производные ангидрида метиленбисфосфоновой кислоты по п.1, отличающиеся тем, что Q1 и Q2 в формуле I оба являются атомами хлора.
3. Производные ангидрида метиленбисфосфоновой кислоты по п.1 или 2, отличающиеся тем, что две из групп Y1, Y2, Y3 и Y4 в формуле I являются группами OCOR1, где R1 такой, как определено в п.1.
4. Производные ангидрида метиленбисфосфоновой кислоты по п.3, отличающиеся тем, что где R1 обозначает линейный или разветвленный C1-C22 алкил или фенил.
5. Производные ангидрида метиленбисфосфоновой кислоты по п.1 или 2, отличающиеся тем, что две из групп Y1, Y2, Y3 и Y4 в формуле I являются группами OR1, где R1 такой, как определено в п.1.
6. Производные ангидрида метиленбисфосфоновой кислоты по п.5, отличающиеся тем, что R1 обозначает линейный или разветвленный C1-C22 алкил или фенил.
7. Производные ангидрида метиленбисфосфоновой кислоты по п.3 или 5, отличающиеся тем, что третья из групп Y1, Y2, Y3 и Y4 в формуле I выбрана из группы, состоящей из алкилсульфонила, низший алкилкарбоксигруппы, бензоила, арилсульфонила, моно- и ди-низший алкил-фосфорила.
8. Производные ангидрида метиленбисфосфоновой кислоты по п.1, отличающиеся тем, что представляют собой соединение, выбранное из группы, включающей
динатрий Р,Р'-диацетил(дихлорметилен)бисфосфонат или свободную кислоту,
динатрий Р,Р'-дибутироил (дихлорметилен) бисфосфонат или свободную кислоту,
динатрий Р, Р'-ди (пивалоиил) (дихлорметилен)бисфосфонат или свободную кислоту,
динатрий Р, Р'-ди (бензоил) (дихлорметилен)бисфосфонат или свободную кислоту,
динатрий Р, Р'-ди (изобутироил)(дихлорметилен)бисфосфонат или свободную кислоту,
динатрий Р,Р'-ди (тетрадеканоил) (дихлорметилен) бисфосфонат или свободную кислоту,
динатрий Р, Р'-ди (октадеканоил) (дихлорметилен) бисфосфонат или свободную кислоту.
динатрий Р,Р'-диацетил(дихлорметилен)бисфосфонат или свободную кислоту,
динатрий Р,Р'-дибутироил (дихлорметилен) бисфосфонат или свободную кислоту,
динатрий Р, Р'-ди (пивалоиил) (дихлорметилен)бисфосфонат или свободную кислоту,
динатрий Р, Р'-ди (бензоил) (дихлорметилен)бисфосфонат или свободную кислоту,
динатрий Р, Р'-ди (изобутироил)(дихлорметилен)бисфосфонат или свободную кислоту,
динатрий Р,Р'-ди (тетрадеканоил) (дихлорметилен) бисфосфонат или свободную кислоту,
динатрий Р, Р'-ди (октадеканоил) (дихлорметилен) бисфосфонат или свободную кислоту.
9. Способ получения производных ангидрида метиленбисфосфоновой кислоты согласно п.1, отличающийся тем, что исходное соединение, отвечающее формуле II
где по меньшей мере одна из групп Х1-Х4 или все являются независимо друг от друга ОН или ОМ, где М может быть металлом или группой аммония;
Q1 и Q2 обозначают водород или галоген,
подвергают избирательному взаимодействию с желательным производным кислоты Z-A, где А обозначает группу OCOR1, OCONR2R3, О(СО)OR1, O(SО2)R1 или OP(O)R2(OR3) и Z обозначает галоген или аналог, и для получения производных I три-, ди- и мононеполного ангидрида полученные тетраангидриды подвергают избирательному гидролизу.
где по меньшей мере одна из групп Х1-Х4 или все являются независимо друг от друга ОН или ОМ, где М может быть металлом или группой аммония;
Q1 и Q2 обозначают водород или галоген,
подвергают избирательному взаимодействию с желательным производным кислоты Z-A, где А обозначает группу OCOR1, OCONR2R3, О(СО)OR1, O(SО2)R1 или OP(O)R2(OR3) и Z обозначает галоген или аналог, и для получения производных I три-, ди- и мононеполного ангидрида полученные тетраангидриды подвергают избирательному гидролизу.
10. Способ получения производных ангидрида метиленбисфосфоновой кислоты согласно п. 1, отличающийся тем, что исходное вещество, отвечающее формуле II, где по меньшей мере одна из групп X1-X4 или все являются независимо друг от друга атомами галогена или аналогами галогена, подвергают взаимодействию с выбранной кислотой или выбранными кислотами (A-OH) (Z=OH) или с ее солью с металлом (A-OM) (Z= OM), где А и М имеют те же значения, что и в п.9, и, наконец, удаляют лишние группы Х и необязательно лишние группы Y, например, путем гидролиза водой и для получения производных I три-, ди- и мононеполного ангидрида полученные выше тетраангидриды подвергают избирательному гидролизу.
11. Фармацевтическая композиция для лечения костных заболеваний, в частности нарушений формирования и резорбции костей, а также болезней мягких тканей, в частности состояний отложения, минерализации и нарушений окостенения, отличающаяся тем, что в качестве активного агента она содержит производное ангидрида метиленбисфосфоновой кислоты формулы I по п.1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI974001 | 1997-10-20 | ||
| FI974001A FI104901B (fi) | 1997-10-20 | 1997-10-20 | Uudet metyleenibisfosfonihappojohdannaiset |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2000112534A RU2000112534A (ru) | 2002-05-10 |
| RU2205833C2 true RU2205833C2 (ru) | 2003-06-10 |
Family
ID=8549759
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2000112534/04A RU2205833C2 (ru) | 1997-10-20 | 1998-10-20 | Производные ангидрида метиленбисфосфоновой кислоты, способы их получения, фармацевтическая композиция |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6326363B1 (ru) |
| EP (1) | EP1032578A1 (ru) |
| JP (1) | JP2001520232A (ru) |
| KR (1) | KR20010031269A (ru) |
| CN (1) | CN1147497C (ru) |
| AU (1) | AU740355B2 (ru) |
| BG (1) | BG104452A (ru) |
| BR (1) | BR9813102A (ru) |
| CA (1) | CA2306080A1 (ru) |
| EE (1) | EE04061B1 (ru) |
| FI (1) | FI104901B (ru) |
| HU (1) | HUP0004386A3 (ru) |
| IL (1) | IL135639A0 (ru) |
| NO (1) | NO20002006L (ru) |
| NZ (1) | NZ504390A (ru) |
| PL (1) | PL340055A1 (ru) |
| RU (1) | RU2205833C2 (ru) |
| TR (1) | TR200001055T2 (ru) |
| WO (1) | WO1999020634A1 (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO313180B1 (no) * | 2000-07-04 | 2002-08-26 | Anticancer Therapeutic Inv Sa | Bensökende alfapartikkel emitterende radiofarmasöytika |
| US7862552B2 (en) | 2005-05-09 | 2011-01-04 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices for treating urological and uterine conditions |
| WO2008024169A1 (en) * | 2006-07-21 | 2008-02-28 | Glsynthesis, Inc. | Reactive pyrophosphoric and bisphosphonic acid derivatives and methods of their use |
| CA2747188C (en) | 2008-11-20 | 2017-06-13 | Glsynthesis Inc. | Antithrombotic diadenosine tetraphosphates and related analogs |
| CN107011380A (zh) * | 2016-01-28 | 2017-08-04 | 臧伟 | 一种二膦酸衍生物及含二膦酸衍生物的组合物治疗骨折的应用 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4447256A (en) | 1977-07-20 | 1984-05-08 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | N-(Unsubstituted or substituted pyridyl)aminomethylene-diphosphonic acids, herbicidal compositions containing same, their use for herbicides, and process for preparing same |
| DE2758580A1 (de) | 1977-12-29 | 1979-07-05 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von phosphin- und phosphonsaeure-anhydriden |
| US4973576A (en) | 1987-03-10 | 1990-11-27 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Bisphophonic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| US4933472A (en) | 1988-04-08 | 1990-06-12 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted aminomethylenebis(phosphonic acid) derivatives |
| EP0356866A3 (en) | 1988-08-29 | 1991-03-27 | E.R. SQUIBB & SONS, INC. | Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors and method |
| FI83421C (fi) | 1989-06-21 | 1991-07-10 | Huhtamaeki Oy | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat. |
| DE69023844T2 (de) * | 1989-09-06 | 1996-06-20 | Merck & Co Inc | Acyloxymethylester der Bisphonsäuren als Knochenresorptions-Inhibitoren. |
| FI89366C (fi) | 1990-12-20 | 1993-09-27 | Leiras Oy | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat |
| FI89365C (fi) | 1990-12-20 | 1993-09-27 | Leiras Oy | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat |
| FI89364C (fi) | 1990-12-20 | 1993-09-27 | Leiras Oy | Foerfarande foer framstaellning av nya, farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat |
| PL297372A1 (en) | 1991-04-06 | 1993-09-06 | Fisons Plc | Atp analogs |
| TW237386B (ru) | 1992-04-15 | 1995-01-01 | Ciba Geigy | |
| AU679721B2 (en) * | 1993-02-10 | 1997-07-10 | Astrazeneca Ab | N-alkyl-2-substituted ATP analogues |
| US5462932A (en) | 1994-05-17 | 1995-10-31 | Merck & Co., Inc. | Oral liquid alendronate formulations |
-
1997
- 1997-10-20 FI FI974001A patent/FI104901B/fi not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-10-20 CA CA002306080A patent/CA2306080A1/en not_active Abandoned
- 1998-10-20 PL PL98340055A patent/PL340055A1/xx unknown
- 1998-10-20 WO PCT/FI1998/000814 patent/WO1999020634A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-10-20 IL IL13563998A patent/IL135639A0/xx unknown
- 1998-10-20 US US09/529,826 patent/US6326363B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-20 JP JP2000516975A patent/JP2001520232A/ja not_active Withdrawn
- 1998-10-20 BR BR9813102-8A patent/BR9813102A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-10-20 TR TR2000/01055T patent/TR200001055T2/xx unknown
- 1998-10-20 EE EEP200000239A patent/EE04061B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-20 NZ NZ504390A patent/NZ504390A/en unknown
- 1998-10-20 KR KR1020007004256A patent/KR20010031269A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-10-20 EP EP98949022A patent/EP1032578A1/en not_active Withdrawn
- 1998-10-20 CN CNB988103710A patent/CN1147497C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-20 RU RU2000112534/04A patent/RU2205833C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-10-20 AU AU95437/98A patent/AU740355B2/en not_active Ceased
- 1998-10-20 HU HU0004386A patent/HUP0004386A3/hu unknown
-
2000
- 2000-04-17 NO NO20002006A patent/NO20002006L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-05-17 BG BG104452A patent/BG104452A/xx unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ТРИНУС Ф.П. Фармако-терапевтический справочник. - Киев: "Здоровья", 1989, с.288. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0004386A2 (hu) | 2001-04-28 |
| JP2001520232A (ja) | 2001-10-30 |
| FI974001A (fi) | 1999-04-21 |
| NO20002006D0 (no) | 2000-04-17 |
| CN1147497C (zh) | 2004-04-28 |
| EE04061B1 (et) | 2003-06-16 |
| WO1999020634A1 (en) | 1999-04-29 |
| AU740355B2 (en) | 2001-11-01 |
| HUP0004386A3 (en) | 2002-08-28 |
| EE200000239A (et) | 2001-08-15 |
| NZ504390A (en) | 2001-10-26 |
| US6326363B1 (en) | 2001-12-04 |
| BG104452A (en) | 2000-12-29 |
| EP1032578A1 (en) | 2000-09-06 |
| NO20002006L (no) | 2000-06-15 |
| IL135639A0 (en) | 2001-05-20 |
| CN1276793A (zh) | 2000-12-13 |
| CA2306080A1 (en) | 1999-04-29 |
| KR20010031269A (ko) | 2001-04-16 |
| TR200001055T2 (tr) | 2000-09-21 |
| BR9813102A (pt) | 2000-08-22 |
| FI104901B (fi) | 2000-04-28 |
| FI974001A0 (fi) | 1997-10-20 |
| AU9543798A (en) | 1999-05-10 |
| PL340055A1 (en) | 2001-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2086556C1 (ru) | Производные метиленбисфосфоновых кислот и способ их получения | |
| RU2079504C1 (ru) | Новые производные бисфосфоновой кислоты и способ их получения | |
| CZ119593A3 (en) | Novel derivatives of methylene-bisphosphonic acid | |
| JPH05500949A (ja) | ｇｅｍ―ジホスホン酸、その製造法、およびそれを含む医薬組成物 | |
| RU2205833C2 (ru) | Производные ангидрида метиленбисфосфоновой кислоты, способы их получения, фармацевтическая композиция | |
| RU2074860C1 (ru) | Производные метиленбисфосфоновой кислоты | |
| CZ20001245A3 (cs) | Anhydridové deriváty kyseliny methylenbisfosfonové, způsob jejich přípravy a farmaceutický přípravek | |
| MXPA00003850A (en) | Novel methylenebisphosphonic acid derivatives | |
| JPH06172372A (ja) | スクアレン合成酵素阻害剤およびその用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20051021 |