KR20010031269A - 신규한 메틸렌비스포스폰산 유도체 - Google Patents

신규한 메틸렌비스포스폰산 유도체 Download PDF

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KR20010031269A
KR20010031269A KR1020007004256A KR20007004256A KR20010031269A KR 20010031269 A KR20010031269 A KR 20010031269A KR 1020007004256 A KR1020007004256 A KR 1020007004256A KR 20007004256 A KR20007004256 A KR 20007004256A KR 20010031269 A KR20010031269 A KR 20010031269A
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포흐얄라에스코
벱살라이넨조우코
누포넨헤이키
카흐코넨조우니
라우렌레나
한누니에미리트바
자르비넨토미
아흘마르크마르코
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쥬하니 포스티, 캘레비 카우마
레이라스 오이
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Abstract

본 발명은 신규한 할로겐 치환된 메틸렌비스포스폰산 무수물, 에스테르 무수물, 아미드 무수물 및 에스테르 아미드 무수물, 상기 신규 화합물의 제조 방법 및 상기 신규 화합물들을 함유하는 의약 조제물에 관한 것이다.

Description

신규한 메틸렌비스포스폰산 유도체{NOVEL METHYLENEBISPHOSPHONIC ACID DERIVATIVES}
본 발명에 따르면, 신규한 메틸렌비스포스폰산 무수물, 에스테르 무수물, 아미드 무수물, 에스테르 아미드 무수물과 부분 무수물 및, 몇몇 경우에서 해당 비스포스폰산보다 우수한 특성을 나타내는 그의 염들, 그의 부분 에스테르, 부분 아미드 및 부분 에스테르 아미드 유도체가 무수물 유도체의 유용성 및 동력학 측면에 서 좀더 우수한 특성을 나타내므로, 이들이 신체의 기능 및 대사 작용에 좀더 제어된 효과를 나타낸다는 것을 알 수 있다.
테트라 산 형태의 염으로서만 사용되는, 기존의 모든 메틸렌비스포스포네이트가 갖는 기본적인 문제점은 경구 투여시의 이들의 흡수도가 매우 좋지 않다는 것이다. 이에 따라, 필요한 투여량도 좀더 많을 수밖에 없었다.
흡수도 및 유효성은 중간체 탄소의 치환기 처리 반응이나, 인에 결합된 작용기 교환 반응에 의해 영향받을 수 있다. 중간체 탄소상의 치환기를 교환함으로써 비스포스포네이트의 특성을 개선시킨 몇몇 예들이 문헌으로 개시되어 있다(Bisfosfonate on Bones, ed. Bijvoet, Fleisch and Russel, Elsevier, Amsterdam 1995). 테트라 산이나 염 형태에서 비스포스포네이트의 흡수도 또는 환자들의 반응 또한 공지 수단을 통해 개선시키려고 하였지만(CA 2120538, EP 407345, EP 550385, EP566535, US 5462932, WO 9321907, WO 9412200, WO 9426310, WO 9508331, WO 9528145, WO 9529679, WO 95 31203), 유효성 측면에서의 개선은 단지 투여량에 비례한 최저 수준 정도였다. 그러나, 매우 드문 경우로, 포스포러스 부분이 조정을 위해 이용되었다. 전형적으로, 포스포러스 부분에서의 이같은 조절자는 부분 에스테르, 에스테르 아미드 및 아미드였다. 본 발명의 대상이 되는 상기 무수물 유도체들은 바람직한 선택 및 제어 효과를 갖아, 좀더 우수한 치료 지수를 나타내는 것을 특징으로 한다.
메틸렌비스포스폰산, 그의 염, 테트라에스텔, 아미드 에스텔, 부분 에스테르 및 부분 에스테르 아미드는 일부 문헌에 개시된 바 있지만, 본 발명의 대상이 되는 무수물 유도체는 물질 자체 및 그의 성질이 기존의 어떠한 문헌 등에서 개시된 바 없는 신규한 것이다.
메틸렌비스포스폰산 테트라에스테르의 제조 방법은 다음과 같은 문헌들에 개시되어 있다: US 4,447,256; DE 28 31 578; EP 337 706; EP 282 320; EP 356 866; J. Am. Chem. Soc. 78 (1956) 4450; J. Am. Chem. Soc. 1959, 2272; J. Am. Chem. Soc. 84 (1962) 1876; J. Org. Chem. 35 (1970) 3149; J. Org. Chem. 36 (1971) 3843, Phosphorous, Sulfur and Silicon 42 (1989) 73, J. Chem. Soc. Perkin Trans. II, (1992) 835 및 Phosphorous, Silfur and silicon 70 (1992) 182 (혼합 테트라에스테르). 테트라 아미드 에스테르의 제조 방법은 다음과 같은 문헌들에 개시되어 있다: J. Organomet. Chem. 304 (1986) 283; Tetrahedron Lett. 26 (1985) 4435 및 Acta Chem. Scand. 51 (1997) 932.
부분 에스테르의 제조 방법은 다음과 같은 문헌들에 개시되어 있으며: WO 9015806, 재 9211267, 재 9221169, Tetrahedron Lett., 34 (1993) 4551, Tetrahedron 51 (1995) 6805 및 Tetrahedron Lett. 37 (1996) 3533, 부분 아미드 및 부분 아미드 에스테르의 제조 방법은 WO 9211268 특허 공보에 개시되어 있다.
모노 또는 비스포스포네이트 부분은 전구부(pro-part)로서나 분리될 수 없게 기존의 의약 물질에 첨가될 수 있어서, 동일한 것을 골질환 치료용이나 물층에 대한 수용성이 매우 좋지 않은 약물의 용해도를 증가시키기 위해 사용되는 경우에, 후자의 뼈에 대한 표적도를 증가시킬 수 있다. 또한, 주로 인산과 카르복실산의 일부 혼합 무수물이 이같은 목적으로 공지되었다.
전구부로서 산 무수물기를 함유하거나 이같은 활성을 갖는 본 발명에 따른 신규한 분자체는 칼슘 및 그외의 이가 금속들의 대사 작용에 관련된 질환을 치료하는 데 매우 적합하다. 이들은 두 가지의 골질환, 특히 골다공증 및 파제트병(Paget's disease)과 같은 뼈 형성 및 재흡수 질환의 치료 및, 침착, 광화작용(mineralisation) 이상 및 골화 질환과 같은 연조직에 관련된 질환의 치료에도 사용될 수 있다.
한편, 피로포스페이트 동족체인, 메틸렌비스포스폰산의 신규 무수물 유도체는 이같은 작용들을 포함하여, 유기체의 피로포스페이트 작용과 관련한 질환의 치료에 적합한데, 활성이 있으나 교란성(disturbance-prone) 또는 부정확한 기능성인 유기 부분이 (피로)포스페이트에 커플링되거나 금속 착화합물로서 또는 후자의 배합물로서 작용한다.
신규한 비스포스포네이트류는 직접적으로, 또는 간접적인 신진대사를 경유하여 양이온 및/또는 피로포스페이트 화합물 모두의 양과 레벨을 조절하여, 체액내에 유리되어 존재하거나 조직에 결합되어 존재하게 되고, 조직내에서 활성화되어 그로부터 방출되는데, 즉, 형성, 용해, 커플링 및 제거 반응들이 있다. 따라서, 세포 신진 대사, 생장 및 분해를 조절할 수 있다.
전술한 바에 기초하여, 이들은 예컨대 골암 및 그의 전이, 자궁외 석회화, 요석증, 류마티스성 관절염, 골염 및 골변성의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 신규한 메틸렌비스포스폰산 유도체, 특히 신규한 할로겐 치환된 메틸렌비스포스폰산 무수물, 에스테르 무수물, 아미드 무수물 및 에스테르 아미드 무수물, 상기 신규 화합물들의 제조 방법 및 상기 신규 화합물들을 함유하는 의약 조제물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 다음 화학식 I의 신규한 메틸렌비스포스폰산 유도체에 관한 것이다:
식 중, Y1, Y2, Y3및 Y4는 OR1, NR2R3, OCOR1, OCNR2R3, O(CO)OR1, O(SO2)R1, O(SO2)OR1또는 OP(O)R2(OR3)이고, 여기서, R1, R2및 R3는 서로 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지상의 임의 치환된, 임의 불포화된 C1-C22알킬, 임의 치환된, 임의 불포화된 C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 실릴 SiR3(여기서, R은 C1-C4알킬, 페닐, 치환된 페닐 또는 C1-C4알킬 및/또는 페닐류의 조합 형태임)이거나, 치환기 R2및 R3는 인접한 질소 원자와 함께 3원 내지 10원의 포화된, 부분 포화된 또는 방향족의 고리를 이루고, 질소 원자에 추가로 N, O 및 S의 군 중에서 선택된 하나 또는 두 가지의 헤테로 원자를 포함하거나, 치환기 R2및 R3는 인접한 O-PO-O기와 함께 5원 또는 6원의 고리를 형성하는데,
단, 상기 화학식 I에서 치환기 Y1, Y2, Y3및 Y4중 하나 이상이 OR1또는 NR2R3이외의 것이고,
Q1및 Q2는 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고,
상기 화합물들의 기하 이성질체 및 광학 활성 이성질체와 같은 구조 이성질체 및 상기 화합물들의 의약적으로 허용되는 염을 포함한다.
치환기 R1, R2및 R3로서 임의로 불포화된 C1-C22알킬은 알킬, 알켄일 또는 알킨일을 의미하는데, 이들은 서로 독립적으로 1 내지 22 개, 각각 2 내지 22 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 8 개, 각각 2 내지 8 개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 1 내지 5 개, 각각 2 내지 5 개의 탄소 원자로 이루어진다.
치환기 R1, R2및 R3로서 임의로 불포화된 C3-C10시클로알킬은 시클로알킬 또는 -알켄일을 의미하는데, 이들은 3 내지 10 개의 탄소 원자, 바람직하게는 5 또는 6 개의 탄소 원자를 포함하고, 예컨대, 저급 알킬(1-4 C)로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 바람직하게는, 시클로프로필, -부틸, -펜틸 또는 -헵틸 또는 해당 시클로알켄일기가 된다. 헤테로시클릴은 고리중에 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 또는 몇몇 개의 헤테로 원자를 포함한다.
치환기 R1, R2및 R3로서 아릴 또는 아르알킬은 임의로 C1-C4-알킬, -알콕시 또는 할로겐 치환된 모노시클릭 아릴 또는 아르알킬을 의미하는데, 페닐 또는 벤질 등이 있으나, 가장 바람직하게는 페닐 또는 벤질이 된다.
실릴기 SR3중에서 치환기 R은 1 내지 4 개의 C-원자를 함유하는 저급 알킬이며, 특히 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸 또는 t-부틸이 된다. 실리기 중에서 치환기 R은 C1-C4-알킬 또는 페닐의 배합인 경우에, 예컨대, 디메틸 t-부틸, 메틸디이소프로필, 디메틸페닐, 디에틸페닐, 메틸 t-부틸,메틸디이소프로필, 디메틸페닐, 디에틸페닐, 메틸 t-부틸 페닐 또는 디이소프로필-(2,6-디메틸페닐)이 된다.
R2및 R3가 질소 원자와 함께 헤테로 시클릭 포화 고리를 형성하는 경우 이 고리는 전형적으로 예컨대, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피레리디닐, 피레라지닐, 아제티디닐, 아지리디닐 또는 피롤리디닐이다. 또는, 이들이 부분 포환된 또는 방향족의 고리를 형성하는 경우, 이 고리는 예컨대, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐 또는아제피닐이다. 이같은 치환기는 전술한 바와 같이, 시클로알킬기로 치환될 수 있으나, 예컨대 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 피레라지닐과 같이 불포화된 것이 바람직하다.
R2및 R3가 인접한 O-PO-O 치환기와 함께 5 내지 6 원의 고리를 형성하는 경우, 상기 고리는 디옥사포스폴란옥사이드 또는 디옥사포스판옥사이드인 것이 바람직하다.
Q1및 Q2는 모두 염소인 것이 가장 바람직하다.
상기 화학식 I의 염들은 특히, 의약적으로 허용되는 염기와의 염인데, 예컨대, 알카리 금속, 특히 리튬, 소듐 및 칼륨염; 알카리토 금속, 특히 칼슘 또는 마그네슘염; 구리, 알루미늄 또는 아연염과 같은 금속염, 및 암모니아 또는 일차, 이차 또는 삼차의 지방족 및 알리시클릭 및 방향족 아민류와 형성돈 암모늄염, 지방족 또는 방향족 사차 암모늄염, 에탄올-, 디에탄올- 및 트리에탄올 아민, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 1- 및 2-메틸- 및 1,1-, 1,2- 및 2,2-디메틸아미노에탄올, N-모노- 및 N,N-디알킬아미노에탄올, N-(하이드록시메틸 및 에틸)-N,N-에탄디아민과 같이 아미노알콜과의 염, 및 아미노 크라운 에테르 및 크립테이트, 및 아제티디늄, 피롤리디늄, 피페리딘늄, 피레라지늄, 모르폴리늄, 피롤륨, 이미다졸륨, 피리디늄, 및 퀴놀린늄염과 같은 헤테로시클릭 암모늄 염, 테트라메틸 암모늄, 메틸트리부틸 암모늄 및 벤질디메킬 고급-알킬(higher-alkyl) 암모늄염과 같은 다양한 테트라알킬 암모늄염 등이다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물들은 상기 화학식 I의 메틸렌비스포스폰산 유도체에서, 치환기 Y1, Y2, Y3및 Y4중에서 2 개가 OCOR1의 치환기이며, 여기서 R1은 상기한 바와 같다. 특히, 이같은 화합물 중 바람직한 것은, R이 직쇄 또는 분지상의 C1-C22알킬 또는 페닐기인 것이다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 또한, 상기 화학식 I의 화합물 중에서 치환기 Y1, Y2, Y3및 Y4중 2 개가 OCOR1또는 OR1의 치환기이고, 치환기 Y1, Y2, Y3및 Y4중에서 3 번째 것이 알킬 설포닐, 저급 알킬 카르복시, 벤조일, 아릴설포닐, 모노- 및 디-저급 알킬 포스포릴로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 화합물이다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물의 예로는 다음과 같이 예시할 수 있다:
P,P'-디아세틸(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 디소듐염 및 유리산.
P,P'-디부티로일(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 디소듐염 및 유리산,
P,P'-디(피발로일)(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 디소듐염 및 유리산,
P,P'-디(벤조일)(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 디소듐염 및 유리산,
P,P'-디(이소부티로일)(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 디소듐염 및 유리산,
P,P'-디(테트라데카노일)(디클로메틸렌)비스포스포네이트 디소듐염 및 유리산,
P,P'-디(억타데카노일)(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 디소듐염 및 유리산.
본 발명에 따른 유도체는 메틸렌비스포스폰산 무수물이 제조되기에 바람직한지 여부에 따라 다수의 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 출발물질로서 사용되는 메틸렌비스포스폰산, 그의 염, 테트라에스테르, 테트라에스테르 아미드, 부분 에스테르 및 부분 아미드 에스테르는 공지 방법을 통해 제조할 수 있다(CF. 예컨대 WO 92/11267 및 WO 92/11268). 이에 따라, 부분 에스테르는 예컨대, 메틸렌비스포스폰산 테틀에스테르를 선택적으로 가수분해함으로써, 비스포스폰산을 선택적으로 에스테르화 반응시킴으로써, 또는 분자내 또는 분자간 반응에 의해 기타 부분 에스테르로부터 제조될 수 있다. 반면에, 부분 아미드 에스테르는 예컨대, 비스포스폰산 테트라(아미드에스테르)를 선택적으로 가수분해함으로써, 또는 분자내 또는 분자간 반응에 의해 기타 부분 에스테르 아미드로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물 중에서, 치환기 Y1, Y2, Y3및 Y4가 부분적으로(1 내지 3 개의 치환기) 또는 모두가, OR1또는 NR2R3이외에 이들 치환기에 대해 상기한 바와 같이 정의된 그외의 모든 치환기들인 화합물은, 다음 반응식 1 중에서 해당 메틸렌비스포스폰산이나 그의 염으로부터 단계별 치환 반응에 의해 방법 a)에 따라 제조될 수 있다. 치환기 X1-X4중에서 적어도 하나 또는 모두가 서로 독립적으로 OH 또는 OM이고, M은 금속 또는 암모늄기인 출발 물질 (II)는 바람직한 산 유도체(Z-A), 예컨대 산 염화물과 선택적으로 반응한다.
치환기 X1-X4중에서 적어도 하나 또는 그들 중에서 모두가 할로겐 또는 할로겐 동족체, 각각, 설포닐록시 등인 경우, 이 화합물을 선택된 산(들)(A-OH) 또는 그의 금속염(A-OM)과 반응시키고, 최종적으로 과잉 치환기 X 및 결과적인 과잉 치환기 Y를 제거함으로써, 예컨대 물에 의한 가수분해를 통해, 다음 반응식 1 중 방법 b)에 따라 동일한 방법이 적용될 수 있다. 이 과잉의, 특히 할로겐-함유 치환기들이 이 혼합물에 알콜, 티올 또는 아민을 첨가하면, 혼합 에스테르, 에스테르 아미드, 또는 아미드 에스테르 무수물이 얻어진다:
a) Xn(n = 1-4) = OH 또는 OM, 여기서, M은 금속 또는 암모늄기이고; Q1및 Q2는 전술한 바와 같으며; Z은 할로겐 또는 그의 동족체이고; A는 OCOR1, OCNR2R3, O(CO)OR1, O(SO2)R1, O(SO2)OR1또는 OP(O)R2(OR3), 여기서, R1, R2및 R3은 전술한 바와 같으며; 또는
b) Xn(n = 1-4) = 할로겐 또는 그의 동족체; Z은 OH 또는 OM이고, 여기서 M은 금속 또는 암모늄기이며; A, Q1및 Q2는 전술한 바와 같음.
전술한 바와 같은 테트라-유도체 I로부터, 다음 반응식 2에 나타낸 바와 같이 트리-, 디- 및 모노 부분 무수물 유도체 I를 선택적으로 가수분해함으로써 추가로 c)를 제조할 수 있다:
c) Yn(n = 4) = A → Yn(n = 1-3) = A, 여기서 A는 상기 반응식 1에서 전술한 바와 같음.
가수분해 공정 이후에 크로마토그래피법이나31P-NMR 스펙트로스코피를 이용한 공정을 수행할 수 있다. 바람직한 부분 무수물(적어도 하나 이상의 치환기 Y = OH 또는 OM)의 농도가 높아지면, 반응이 중단될 수도 있으며, 생성물은 침전법, 추출법 또는 크로마토그래피법을 이용하여 산이나 염으로서 반응 혼합물로부터 분리시킬 수 있다.
혼합 에스테르, 에스테르 아미드 또는 아미드 에스테르 무수물은 특히, 치환기 Y1, Y2, Y3또는 Y4가 전술한 바와 같은 치환기 X 또는 Y에 대해 정의된 OR1또는 NR2R3이외의 기타 치환기들의 선택량을 나타내는, 화학식 I에 따른 분자로부터 출발하여 제조할 수 있다. 이는 적절한 산 할라이드와 함께 방법 a에 따라 반응시키거나, 산 또는 그의 금속염과 함께 방법 b에 따라 반응시킬 수 있다.
본 발명에 따른 신규 화합물은 장관 투여 또는 비경구 투여될 수 있다. 정제, 캡슐, 과립, 시럽, 용액, 이식편 및 현탁액과 같은 편리한 투여 형태 모두가 논의될 수 있다. 또한, 모든 의약적으로 허용 가능한 배합물, 용액 및 투여 부형제, 및 안정화제, 점도 조절제, 분산제 및 완충제도 사용할 수 있다.
안정한 부형제에는 즉, 타르타레이트 및 시트레이트 완충제, 알콜, EDTA 및 기타 비독성 착염화제, 고체 및 액체 포리머 및 기타 멸균 기질, 스타치, 락토스, 마니톨, 메틸셀룰로스, 탈크, 규산, 지방산, 젤라틴, 아가-아가, 인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 동물성 및 식물성 지방 및, 요망되는 경우, 향 첨가제 및 감미제가 포함된다.
투여량은 몇몇 인자들, 예컨대 투여방식, 종류, 나이 및 개별 이상 질환에 따라 달라진다. 매일 투여량은 개인당 대략 1 내지 1000 mg, 대개 10 내지 200 mg이며, 이들은 단일 투여량으로 또는 몇번의 투여량으로 나누어 투여될 수 있다.
전형적인 정제 및 캡슐의 조성을 다음에 나타내었다:
캡슐 mg/캡슐
활성제 100.0 mg
스타치 20.0 mg
마그네슘 스테아레이트 1.0 mg
정제 mg/정제
활성제 400.0 mg
마이크로 셀룰로스 20.0 mg
락토스 67.0 mg
스타치 10.0 mg
탈크 4.0 mg
마그네슘 스테아레이트 1.0 mg
본 발명의 화합물은 또한 주사용 농축액과 같은 근육 주사용 또는 비경구 투여용 조제물로 제조될 수도 있는데, 여기서 부형제로는 멸균수, 인산염 완충제, 염화나트륨, 수산화나트륨, 염산 또는 기타 의약적으로 허용되는 적절한 부형제를 사용할 수 있다.
다음의 실시예들은 본 발명을 예시하고자 하는 데 그 목적이 있으며, 어떠한 방법으로든 본 발명을 이에 국한시키고자 하는 것은 아니다.
실시예 1: P,P-디메틸-P'-메탄설포닐(디클로메틸렌)비스포스포네이트 메틸트리부틸암모늄염 및 유리산
트리메틸(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 메틸트리부틸암모늄염 12.2 g (0.025 moles)과 메실 클로라이드 2.9 g(0.025 moles)를 무수 아세토니트릴 150 mL에 용해시키고, 이 용액을 약 20 분 동안 환류시키며 교반하였다. 이 반응을 종결한 후에,31P-NMR 측정하였다. 용매를 감압 증발시킨 후에, 황색 오일상의 P,P-디메틸-P'-메탄설포닐(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 메틸트리부틸암모늄염, 약 13.2 g을 얻었으며(31P-NMR (CDCl3): 13.12 ppm (P), -2.42 ppm (P'),2JPP'= 20.3 Hz,3JPH= 10.7 Hz), 그의 농도는 99.5%이고 이로부터 산처리를 통해 해당 산을 유리시킬 수 있었다.
예컨대, 다음과 같은 메틸렌비스포스포네이트 P,P-디에스테르-P'-모노언하이드라이드(monoanhydride) 및 그의 사차 암모늄염을 마찬가지 방법으로 제조할 수 있었다:
P,P-디메틸-P'-피발로일(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 메틸트리부틸 암모늄염,31P-NMR (CDCl3): 15.13 ppm (P), -0.63 ppm (P'),2JPP'= 18.9 Hz,3JPH= 10.7 Hz.
P,P-디메틸-P'-펜틸(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 메틸트리부틸 암모늄염,31P-NMR (CDCl3): 15.12 ppm (P), -1.04 ppm (P'),2JPP'= 18.6 Hz,3JPH= 10.6 Hz.
P,P-디메틸-P'-벤조일(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 메틸트리부틸 암모늄염,31P-NMR (CDCl3): 14.87 ppm (P), -0.79 ppm (P'),2JPP'= 23.0 Hz,3JPH= 10.7 Hz.
P,P-디메틸-P'-트리클로로아세틸(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 메틸트리부틸 암모늄염,31P-NMR (CDCl3): 14.03 ppm (P), 1.04 ppm (P'),2JPP'= 19.9 Hz,3JPH= 10.8 Hz.
P,P-디-이소프로필-P'-피발로일(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 N-이소프로필피리디늄염,31P-NMR (CDCl3): 8.99 ppm (P), -0.24 ppm (P'),2JPP'= 24.5 Hz,3JPH= 6.6 Hz.
P,P-디에틸-P'-메탄설포닐(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 에틸트리부틸 암모늄염,31P-NMR (CDCl3): 9.90 ppm (P), -1.29 ppm (P'),2JPP'= 22.8 Hz,3JPH= 7.9 Hz.
P,P-디-이소프로필-P'-메탄설포닐(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 N-이소프로필피리디늄염,31P-NMR (CDCl3): 7.79 ppm (P), -1.45 ppm (P'),2JPP'= 23.3 Hz,3JPH= 6.4 Hz.
P-메틸-P-이소프로필-P'-메탄설포닐(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 메틸트리부틸 암모늄염,31P-NMR (CDCl3): 10.08 ppm (P), -2.21 ppm (P'),2JPP'= 21.2 Hz,3JPH= 6.5 Hz,3JP'H= 10.5 Hz.
P,P-디메틸-P'-벤젠설포닐(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 메틸트리부틸 암모늄염,31P-NMR (CDCl3): 13.07 ppm (P), -2.28 ppm (P'),2JPP'= 21.0 Hz,3JPH= 10.7 Hz.
P,P-디메틸-P'-p-톨루엔설포닐(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 메틸트리부틸 암모늄염,31P-NMR (CDCl3): 13.27 ppm (P), -2.54 ppm (P'),2JPP'= 20.2 Hz,3JPH= 10.3 Hz.
P,P-디메틸-P'-2,4,6-트리메틸벤젠설포닐(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 메틸트리부틸 암모늄염,31P-NMR (CDCl3): 13.53 ppm (P), -2.81 ppm (P'),2JPP'= 22.0 Hz,3JPH= 10.8 Hz.
P,P-디메틸-P'-2,4,6-트리-이소프로필벤젠설포닐(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 메틸트리부틸 암모늄염,31P-NMR (CDCl3): 13.54 ppm (P), -2.83 ppm (P'),2JPP'= 21.9 Hz,3JPH= 10.8 Hz.
P,P-디메틸-P'-d-10-캄파설포닐(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 메틸트리부틸 암모늄염,31P-NMR (CDCl3): 13.06 ppm (P), -2.82 ppm (P'),2JPP'= 20.7 Hz,3JPH= 10.7 Hz.
P,P-디메틸-P'-피발로일(디브로모메틸렌)비스포스포네이트 메틸트리부틸 암모늄염,31P-NMR (CDCl3): 15.16 ppm (P), -0.90 ppm (P'),2JPP'= 14.5 Hz,3JPH= 10.9 Hz.
P,P-디메틸-P'-메탄설포닐(디브로모메틸렌)비스포스포네이트 메틸트리부틸 암모늄염,31P-NMR (CDCl3): 12.99 ppm (P), -2.83 ppm (P'),2JPP'= 15.7 Hz,3JPH= 10.6 Hz.
P,P-디메틸-P'-트리클로로메탄설포닐(디브로모메틸렌)비스포스포네이트 메틸트리부틸 암모늄염,31P-NMR (CDCl3): 13.12 ppm (P), -2.98 ppm (P'),2JPP'= 15.4 Hz.
P,P-디메틸-P'-p-톨루엔설포닐(디브로모메틸렌)비스포스포네이트 메틸트리부틸 암모늄염,31P-NMR (CDCl3): 13.13 ppm (P), -2.95 ppm (P'),2JPP'= 15.1 Hz,3JPH= 10.8 Hz.
P,P-디메틸-P'-피발로일(모노브로모메틸렌)비스포스포네이트 메틸트리부틸 암모늄염,31P-NMR (CDCl3): 20.51 ppm (P), 0.95 ppm (P'),2JPP'= 6.0 Hz,2JPH= 16.5 Hz,3JPH= 10.9 Hz.
P,P-디메틸-P'-메탄설포닐(모노브로모메틸렌)비스포스포네이트 메틸트리부틸 암모늄염,31P-NMR (CDCl3): 17.46 ppm (P), 1.19 ppm (P'),2JPP'= 6.0 Hz,2JPH= 17.3 Hz,3JPH= 11.0 Hz.
P,P-디메틸-P'-아세틸(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 메틸트리부틸 암모늄염,31P-NMR (CDCl3): 13.71 ppm (P), -4.10 ppm (P'),2JPP'= 18.9 Hz.
P,P-디메틸-P'-프로피오닐(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 메틸트리부틸 암모늄염,31P-NMR (CDCl3): 14.57 ppm (P), -1.61 ppm (P'),2JPP'= 19.1 Hz,3JPH= 10.7 Hz.
P,P-디메틸-P'-이소발레로일(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 메틸트리부틸 암모늄염,31P-NMR (CDCl3): 14.17 ppm (P), -1.18 ppm (P'),2JPP'= 18.3 Hz,3JPH= 10.7 Hz.
P,P-디메틸-P'-디메틸카바모일(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 메틸트리부틸 암모늄염,31P-NMR (CDCl3): 14.80 ppm (P), -1.62 ppm (P'),2JPP'= 18.2 Hz,3JPH= 10.6 Hz.
P,P-디메틸-P'-아세틸(디브로모메틸렌)비스포스포네이트 메틸트리부틸 암모늄염,31P-NMR (CDCl3): 14.73 ppm (P), -2.00 ppm (P'),2JPP'= 13.7 Hz,3JPH= 10.8 Hz.
P,P-디메틸-P'-프로피오닐(디브로모메틸렌)비스포스포네이트 메틸트리부틸 암모늄염,31P-NMR (CDCl3): 14.17 ppm (P), -1.40 ppm (P'),2JPP'= 14.0 Hz,3JPH= 10.7 Hz.
P,P-디메틸-P'-디메틸카바모일(디브로모메틸렌)비스포스포네이트 메틸트리부틸 암모늄염,31P-NMR (CDCl3): 14.92 ppm (P), -1.92 ppm (P'),2JPP'= 14.0 Hz.
P,P-디-이소프로필-P'-아세틸(모노클로로메틸렌)비스포스포네이트 N-이소프로필피리디늄염,31P-NMR (CDCl3): 14.49 ppm (P), 3.07 ppm (P'),2JPP'= 8.4 Hz,2JPH= 17.1 Hz,3JPH= 7.7 Hz.
P,P-디-이소프로필-P'-피발로일(모노클로로메틸렌)비스포스포네이트 N-이소프로필피리디늄염,31P-NMR (CDCl3): 15.02 ppm (P), 3.02 ppm (P'),2JPP'= 9.8 Hz,2JPH= 17.4 Hz,3JPH= 7.1 Hz.
P,P-디-이소프로필-P'-피발로일(브로모클로로메틸렌)비스포스포네이트 N-이소프로필피리디늄염, 및
P,P-디-이소프로필-P'-메탄설포닐(브로모클로로메틸렌)비스포스포네이트 N-이소프로필피리디늄염.
출발물질의 제조 방법:
출발물질로서 사용될 모노클로로-, 디클로로-, 모노브로모- 또는 (디브로모메틸렌)비스포스포네이트 트리에스테르의 사차 모노암모늄염은, 예컨대, 해당 테트라에스테르를 약 25-100 ℃의 온도에서 건조된 비활성 용매 중의 삼차 아민 1 당량과 반응시킴으로써 제조할 수 있으며, 반응을 수행한 후에31P-NMR 측정을 할 수 있다.
다음 실시예는 출발물질의 제조 방법을 예시한 것이다:
테트라메틸(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 30.1 g(0.1 moles)를 무수 클로로포름 60 mL에 용해시키고, 무수 트리부틸아민 18.6 g(0.1 moles)을 첨가하엿다. 이 용액을 약 4 시간 동안 환류시키며 혼합하여 준 후에, 용매를 감압 증발시켰다. 거의 무색의 오일상으로 트리메틸(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 메틸트리부틸 암모늄염 약 50 g(이론적 수득량의 100%)를 얻었으며, 그의 농도는 98%이었다(31P-NMR (CDCl3): 15.50 ppm (P), 4.25 ppm (P'),2JPP'= 16.6 Hz).
실시예 2: P,P-디메틸-P'-디메틸포스포릴(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 메틸트리부틸 암모늄염 및 유리산
트리메틸(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 메틸트리부틸 암모늄염 4.86 g(0.01 moles)를 무수 아세토니트릴 50 mL에 용해시키고, 디메틸클로로포스파이트 1.45 g(0.01 moles)를 첨가한 후에, 이 용액을 약 1 시간 동안 환류시키며 교반시켰다(반응을 수행한 후에31P-NMR 측정함). 용매를 감압 증류하여, 브라운색의 오일상으로 P,P-디메틸-P'-디메틸포스포릴(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 메틸트리부틸 암모늄염, 5.6 g(이론적 수득량의 96%)을 얻었으며(31P-NMR (CDCl3): 13.90 ppm (P), -4.84 ppm (P'), -10.23 ppm (P″),2JPP'= 20.3 Hz,2JP'P″= 27.7 Hz,3JPH= 10.7 Hz,3JP″H= 11.7 Hz), 그의 농도는 약 90%이고, 이로부터 산 처리를 통해 해당 산이 유리될 수 있었다.
예컨대, 다음과 같은 포스포릴(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 및 그의 사차 암모늄염을 마찬가지 방법으로 제조할 수 있었다:
P,P-디메틸-P'-디-이소프로필포스포릴(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 메틸트리부틸 암모늄염,31P-NMR (CDCl3): 14.95 ppm (P), -4.84 ppm (P'), -13.98 ppm (P″),2JPP'= 20.6 Hz,2JP'P″= 26.1 Hz,3JPH= 10.6 Hz,3JP″H= 7.8 Hz.
P,P-디-이소프로필-P'-디메틸포스포릴(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 N-이소프로필피리디늄염,31P-NMR (CDCl3): 9.22 ppm (P), -3.74 ppm (P'), -9.25 ppm (P″),2JPP'= 22.3 Hz,2JP'P″= 27.4 Hz.
P,P-디(트리메틸실릴)-P'-디(트리메틸실릴)포스포릴(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 메틸트리부틸 암모늄염,31P-NMR (CDCl3): -7.38 ppm (P), -4.51 ppm (P'), -29.00 ppm (P″),2JPP'= 24.2 Hz,2JP'P″= 22.6 Hz.
실시예 3: P,P,P'-트리메틸-P'-피발로일(디클로로메틸렌)비스포스포네이트
P,P,P'-트리메틸(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 2.9 g(0.01 moles)및 피발로일클로라이드 1.7 g(0.014 moles)를 무수 아세토니트릴 50 mL에 용해시키고, 이 용액을 약 1.5 시간 동안 환류시키며 교반하였다(반응을 수행한 후에31P-NMR 측정함). 용매 및 과량의 반응물을 감압 증발시킴으로써, 브라운색의 오일상으로 P,P,P'-트리메틸-P'-피발로일(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 약 3.3 g(이론적 수율의 90%)을 얻었다(31P-NMR (CDCl3): 10.41 ppm (P), 9.17 ppm (P'),2JPP'= 23.7 Hz,3JPH= 10.9 Hz,3JP'H= 10.9 Hz).
예컨대, 다음과 같은 포스포릴(디클로로메틸렌)비스포스폰산 P,P,P'-트리에스테르-P-모노언하이드라드를 마찬가지 방법으로 제조할 수 있었다:
P,P,P'-트리-이소프로필-P'-피발로일(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 (31P-NMR (CDCl3): 6.40 ppm (P), 4.71 ppm (P'),2JPP'= 26.2 Hz,3JPH= 6.5 Hz,3JP'H= 6.7 Hz).
P,P,P'-트리-이소프로필-P'-메탄설포닐(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 (31P-NMR (CDCl3): 5.32 ppm (P), 0.39 ppm (P'),2JPP'= 24.8 Hz,3JPH= 6.4 Hz,3JP'H= 6.8 Hz).
P,P-디메틸-P'-트리메틸실릴-P'-피발로일(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 (31P-NMR (CDCl3): 12.59 ppm (P), -2.10 ppm (P'),2JPP'= 22.7 Hz,3JPH= 11.0 Hz).
실시예 4: P-메틸-P'-모노메틸포스포릴(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 디피리레피디늄-메틸트리부틸 암모늄염 및 유리산
PP-디메틸-P'디메틸포스포릴(디클로메틸렌)비스포스포네이트 메틸트리부틸 암모늄염 2.9 g(0.005 moles)과 무수 피페리딘 12 mL를 약 80 ℃에서 1 시간 동안 혼합하였다(반응을 수행한 후에31P-NMR) 및 과량의 피페리딘을 감압 증발시킴으로써, 브라운색의 P-메틸-P'-메틸포스포릴(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 디피페리디늄-메틸트리부틸 암모늄염 3.5 g(이론적 수율의 97%)를 얻었으며(31P-NMR (CDCl3): 7.00 ppm (P), -0.89 ppm (P'), -7.51 ppm(P″),2JPP'= 16.7 Hz,3JP'P″= 28.9 Hz,3JPH= 10.0 Hz,3JP″H= 11.5 Hz), 그의 농도는 약 90%이고, 이로부터 산 처리를 통해 해당 산을 유리시켰다.
실시예 5: P,P-디메틸-P',P'-비스(트리클로로아세틸)(디클로로메틸렌)비스포스포네이트
무수 아세토니트릴 50 mL 중 트리클로로아세틸클로라이드 3.64 g(0.02 moles) 및 P,P,P-트리메틸(디클로로메틸)비스포스포네이트 메틸트리부틸 암모늄염 4.86 g(0.01 moles)을 2 시간 동안 환류시키며 교반하고 용매를 감압 증발시킴으로써 약 8 g의 오일상 증발 잔류물을 얻었다. 이 잔류물은 약 1:1의 P,P-디메틸-P',P'-디(트리클로로아세틸)(디클로로메틸렌)비스포스포네이트(31P-NMR (CDCl3): 14.25 ppm (P), 0.11 ppm (P'),2JPP'= 20.3 Hz,3JPH= 10.6 Hz) 및 P,P-디메틸-P'-트리클로로아세틸(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 메틸트리부틸 암모늄염(실시예 1 참조)을 함유한 것이다.
실시예 6: P-메틸-P'-아세틸(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 디소듐염 및 유리산
P-메틸(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 디소듐-피페리딘늄염 3.9 g(0.01 moles)와 아세트산 무수물 40 mL를 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 이 혼합물을 얼음물로 냉각하고 침전물을 여과하여 아세톤으로 씻어준 후에 건조시켜, 무색의 결정상 P-메틸-P'-아세틸(디클로로메틸렌)비스포스페이트 디소듐염, 3.3 g(이론적 수율의 96%)을 얻었으며(31P-NMR (D2O): 9.03 ppm (P), 4.01 ppm (P'),2JPP'= 16.5 Hz,3JPH= 10.4 Hz), 그의 농도는 약 100%이고, 이로부터 산 처리를 통해 해당 산을 유리시켰다.
예컨대, 다음과 같은 대칭적인 (디클로로메틸렌)비스포스포네이트 에스테르언하이드라이드 및 그의 염을 마찬가지 방법으로 제조할 수 있었다:
P-메틸-P'-피발로일(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 비스(디에틸암모늄) 염,31P-NMR (CDCl3): 5.68 ppm (P), 1.78 ppm (P'),2JPP'= 25.1 Hz,3JPH= 9.9 Hz).
실시예 7: P,P'-디아세틸(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 디소듐염 및 유리산
(디클로로메틸렌)비스포스폰산 테트라소듐염 6.7 g(0.02 moles) 및 아세트산 무수물 220 mL를 약 60 ℃에서 60 시간 동안 교반시키고(반응을 수행한 후에31P-NMR 측정함) 냉각하였다. 석출물을 여과하고 아세톤으로 씻어준 후에 물-에탄올로 재결정하였다. 건조후에, 약 7.1 g의 무색 결정상 P,P'-디아세틸(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 디소듐염을 얻었으며(31P-NMR (D2O): 2.84 ppm (P 및 P')), 그의 농도는 약 100%이고, 이로부터 산 처리를 통해 해당 산을 유리시켰다.
예컨대, 다음과 같은 대칭적인 (디클로로메틸렌)비스포스폰산 디언하이드라이드를 마찬가지 방법으로 제조할 수 있었다:
P,P'-디부티로일(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 디소듐염,31P-NMR (D2O): 2.90 ppm (P 및 P').
P,P'-디발레오일(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 디소듐염,31P-NMR (D2O): 3.13 ppm (P 및 P').
P,P'-디(피발오일)(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 디소듐염,31P-NMR (D2O): 3.74 ppm (P 및 P').
P,P'-디(벤조일)(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 디소듐염,31P-NMR (D2O): 3.85 ppm (P 및 P').
P,P'-디(이소부티로일)(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 디소듐염,31P-NMR (D2O): 2.75 ppm (P 및 P').
P,P'-디헥사노일(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 디소듐염,31P-NMR (D2O): 3.03 ppm (P 및 P').
실시예 8: P,P-비스(디에틸아미도)-P'-메틸(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 메틸트리부틸 암모늄염 및 유리산
P,P-비스(디에틸아미도)-P'-메틸(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 메틸트리부틸 암모늄염 1.895 g(0.003 moles)을 건조 아세토니트릴 11 mL에 용해시켰다. 혼합물을 열자켓을 씌워 가열하며 내부 온도가 80 ℃가 될 때까지 교반하였다. 이 혼합물에, 건조 아세토니트릴 11 mL에 에틸클로로포르메이트 355 mg(0.003 moles)을 함유하는 용액을 80 ℃에서 15 분 동안에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 내부온도가 80-82 ℃ 되게 하여 3 시간 45 분 동안 교반하고 증발시켜 건조시켰다. 밤새 결정화가 이루어지도록 방치한 후에, P,P-비스(디에틸아미도)-P'-에톡시카르보닐(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 메틸트리부틸 암모늄염 2.1 g을 얻었으며(31P-NMR (D2O): 27.11 ppm (P), 0.73 ppm (P'),2JPP= 22.3 Hz), 그의 농도는 약 90%이고, 이로부터 산 처리를 통해 해당 산이 유리될 수 있다.
실시예 9: P,P-디(에톡시카르보닐)(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 디(메틸트리부틸암모늄)염 및 유리산
P,P'-디메틸(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 디(메틸트리부틸암모늄)염 3.36 g(0.005 moles)을 무수 아세토니트릴 20 mL에 용해시키고, 이 용액에 에틸클로로포르메이트 2.17 g(0.02 moles)을 첨가하고, 이를 약 75 ℃에서 30 분 도안 혼합하였다. 용매를 감압 증발시킴으로써, 오일상의 P,P'-디(에톡시카르보닐)(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 디(메틸트리부틸암모늄)염 약 5.03 g(이론적 수득량의 95%)을 얻었으며(31P-NMR (CDCl3): 0.40 ppm (P 및 P')), 그의 농도는 약 85%이고, 이로부터 산 처리를 통해 해당 산이 유리될 수 있다.
예컨대, 다음과 같은 대칭적인 (디클로로메틸렌)비스포스포네이트 디언하이드라이드가 마찬가지 방법으로 제조될 수 있다:
P,P'-비스(디메틸카르보닐)(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 디소듐염(31P-NMR (D2O): 2.53 ppm (P 및 P')).
실시예 10: P,P-디메틸-P'-피발로일-P-트리메틸실릴(디클로로메틸렌)비스포스포네이트
P,P-디메틸-P'-피발로일(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 메틸트리부틸 암모늄염 2.2 g(0.004 moles)을 무수 아세토니트릴 20 mL에 용해시키고, 이 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 0-5 ℃에서 교반하며 무수 아세토니트릴 5 mL 중 클로로트리메틸실란 0.45 g(0.0042 moles)을 첨가하였다. 첨가를 마친 후에, 이 혼합물을 0-5 ℃에서 10 분 동안 교반하고 냉각하지 않으면서 1 시간 동안 교반한 후에, 용매를 감압 증발시킴으로써, 목적 생성물을 약 80%의 순도의 브라운색 오일상으로 얻었다. (31P-NMR (CDCl3): 12.59 ppm (P), -2.10 ppm (P'),2JPP'= 22.7 Hz,3JPH= 11.0 Hz).
실시예 11: P,P'-디(테트라데카노일)(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 피리디늄염
(디클로로메틸렌)비스포스폰산 1.0 g(4.08 mmol)과 건조 테트라하이드로퓨란 10 mL를 혼합하고, 테트라데타노일클로라이드 2.0 g(8.16 mmol) 및 건조 피리딘 1.3 g(16.32 mmol)을 약 23 ℃에서 첨가하였다. 회색 현탁액을 약 23 ℃에서 3 시간 동안 교반하고 증발시켜 감압 건조시켰다. 4.3 g(이론적 수득량의 100%)의 생성물이 얻어졌으며, 그 중에서 3.4 g이 P,P'-디(테트라데카노일)(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 피리디늄염이였으며, 그의 농도는 약 100%(32P-NMR)이었으며, 0.9 g이 피리디늄하이드로클로라이드였다.
다음 화합물이 마찬가지 방법으로 제조되었다:
P,P'-디(옥타데카노일)(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 피리디늄염,31P-NMR (CDCl3): 1.60 ppm (P 및 P').
실시예 12: 모노헥사노일록시(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 트리소듐염
(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 테트라소듐염 5.0 g(15.0 mmol)과 헥사노산 무수물 23.1 g(108.2 mmol)을 약 85 ℃에서 7 시간 도안 혼합한 후에, 실온에서 약 18 시간 동안 혼합하였다(반응을 수행한 후31P-NMR 측정함). 이 혼합물을 여과하고 아세톤 2 mL로 씻어준 후에 감압 건조시켜, 결정성 모노헥사노일록시(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 트리소듐염(31P-NMR (D2O): 7.57 ppm (P), 4.59 ppm (P),2JPP= 17.6 Hz), 약 5.4 g이 81%의 농도로 얻어졌는데, 출발물질의 농도가 16%이고 P,P'-디헥사노일록시(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 디소듐염이 3%이다(31P-NMR).
실시예 13: 프로드러그 분자체의 시험관내 테스트
시험관내 테스테에 사용되는 HPLC 방법
클로드론네이트(clodronate) 및 클로드론네이트의 프로드러그 분자들은 역상/이온쌍 HPLC 방법(클로드론네이트용 이소크래틱 프로그램; 클로드론네이트 및 프로드러그의 동시 분석용 그래디언트 프로그램)으로 분석하였는데, 화합물의 검측은 비증발성 화합물에 의해 야기되는 빛의 산란을 측정하는 것에 기초하였다.
장치: Merck LaChrom HPLC (Merck Hitachi Ltd., Japan)
Kromasil 100 RP-C8 (250 x 4.6 i.d., 5 ㎛)
(Higgins Analyticl Inc., USA)
용리액:
이소그래틱 프로그램: 메탄올/암모늄아세테이트 완충액(3:97, pH 4.6), 이온쌍 시약으로서 2.25% 부틸아민을 함유하고, 유속은 1.2 mL/min임.
그래디언트 프로그램: 메탄올(3% → 40-60%, 1 min - 6 min 동안)/암모늄아세테이트(pH 4.6), 이온쌍 시약으로서 2.25% 부틸아민을 함유하고, 유속은 1.2 mL/min임.
검측기: Sedex 55 광 산란 검측기(Sedere, France)
Settings: 검측기 온도 70 ℃, 증발 가스의 압력(여과된 공기) 2.2 bar
물에 대한 프로드러그 분자체의 용해도
프로드러그 분자체의 수-용해도를 인산염 완충액(50 mM, pH 7.4)으로 실온에서 검측하였다.
테스트하는 화합물을 과량으로 인산염 완충액 5 mL에 용해시켰다. 이 현탁액을 2 시간 동안 교반하고, 현탁액을 여과한 후에 여과액의 프로드러그 농도를 HPLC로 측정하였다. 크로드로네이트의 수-용해도를 동일한 방법으로 측정하였다. 테스트 화합물들의 수용해도를 다음 표 1에 나타내었다.
pH 7.4에서 클로드로네이트 및 그의 프로드러그 분자체의 수-용해도
프로드러그 수-용해도(mg/mL)
클로드로네이트 397
아세트산 디언하이드라이드(실시예 7) 190
부타노산 디언하이드라이드(실시예 7) 172
피발릴산 디언하이드라이드(실시예 7) 23.5
벤조산 디언하이드라이드(실시예 7) 6.0
프로드러그 분자체의 분포 계수
테스트 화합물들의 지방에 대한 용해도(fat-solubility)를 이 화합물들의 분포 계수 (P)를 pH 7.4 및 2.0에서 측정함을 통해 연구하였다. 분석은 옥탄올과 완충액의 혼합물에서 수행되었다.
분석의 옥탄올/완충액 방법이 사용되는 경우에, 사용되는 1-옥탄올 및 인산염 완충액(50 mM, pH 7.40, μ = 0.15)은 이들의 혼합물을 밤새 교반함으로써 서로 포화시켰다. 상들이 분리되고, 바람직한 농도를 갖는 프로드러그 표준 용액이 완충액 층에서 만들어진다. 1-옥탄올과 인산염 완충액 표준 용액의 알맞은 부피를 혼합하고, 이 혼합물을 60 분 동안 격렬하게 교반하였다. 교반 후에, 각 상들을 분리하고, 전술한 바와 같은 HPLC 방법에 따른 분배 전후에, 연구 대상 화합물의 농도를 완충액층으로부터 분석하였다. 분포 계수 P를 다음 수학식 1에서와 같이 산측하였다:
식 중,
Ci= 분배전의 연구 대상 화합물 농도
Ca= 분배후의 연구 대상 화합물 농도
Va= 완충액 층의 부피
Vo= 옥탄올 층의 부피.
연구하고자 하는 프로드러그 분자체의 분배 계수 지수(log P)는 다음 표 2에 나타낸 바와 같다.
연구 대상 프로드러그 분자체의 분배 계수
프로드러그 Log P (pH 7.4) Log P (pH 2.0)
아세트산 디언하이드라이드 (실시예 7) -2.2 -1.4
부타노산 디언하이드라이드 (실시예 7) -2.4 -1.9
피발릴산 디언하이드라이드 (실시예 7) -2.3 -2.0
벤조산 디언하이드라이드 (실시예 7) -2.4 -1.5
주: 클로드로네이트의 분포 계수는 본 방법으로 측정할 수 없었는데, 크롤드론네이트의 수용성이 매우 좋기 때문이다(클로드론네이트의 모노에틸 에스테르 log P 지수는 -5.4임(J Med Cjem 34: 2338-2343, 1991))
프로드러그 분자체의 화학적 가수분해
프로드러그 분자체의 화학적 가수분해는 인산염 완충액(50 mM, μ = 0.15)을 이용하여 37 ℃에서 pH 2.0 및 7.4으로 분석하였다.
연구 대상 화합물은 인산염 완충액 10.0 mL에 용해되었다. 용액을 물 배쓰에서 자석 교반기를 사용하여 24-1000 시간 동안 교반하고, 규칙적인 간격으로 샘플링을 하여 HPLC로 분석하였다. 그 결과로부터, 시간의 함수로서 나타내었다. 허위 I 지수(pseudo I order)의 그래프를 도시하였는데, 여기서 나머지 화합물의 양은 시간 함수로서 나타내었다. 이렇게 얻어진 선형 그래프의 슬로프(kk)로부터, 분해 상수 k(k = 2.303 x -kk)를 산측하였으며, 이로부터 본 분위기 하에서 프로드러그 분자의 반감기 T½(T½= 0.693/k)를 산측하였다. 테스트된 화합물의 반감기를 다음 표 3에 나타내었다.
프로드러그 분자체의 효소적 가수분해(혈장내)
프로드러그 분자의 효소 가수분해율은 37 ℃에서 pH 7.40으로 혈장/완충액 혼합물에서 측정되었다.
테스트된 화합물을 완충액층에 용해시킨 후에, 온도가 37 ℃인 형장을 첨가하였다. 용액을 자석 교반기로 교반하고, 이 혼합물을 1-360 min 간격(테스트 물질에 따라 달리함)으로 0.25 mL 씩 샘플링하고, 이 샘플에 메탄올 0.25 mL(단백질의 변성)를 첨가하였다. 샘플을 원심분리하고, 투명한 현탁액을 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 HPLC 방법의 용리액에 용해시켜, 잔류 프로드러그 농도 및 생성된 클로드론네이트의 양을 HPLC로 분석하였다. 얻어진 농도로부터, 일차 지수 그래프를 도시하였는데(잔류하는 프로드러그 양은 시간 함수로서), 이로부터 분해 상수 및 반감기(T½)를 측정하였다. 테스트 화합물의 반감기는 다음 표 3에 나타내었다.
37 ℃의 완충액(pH 2.0 및 7.4)에서 및 80% 혈장(pH 7.4)에서 프로드러그 분자의 반감기
프로드러그 T½pH 2.0 T½pH 7.4 T½플라즈마
아세트산 디언하이드라이드(실시예 7) 0.7 h 15.2 h 1)
부탄노산 디언하이드라이드(실시예 7) 0.8 h 31.3 h 2)
피발릴산 디언하이드라이드(실시예 7) 8.6 h 790 h 3.3±0.6 h
벤조산 디언하이드라이드(실시예 7) 286 h 235 h 3)
1) 첫 번째 샘플(1 분)에서, 클로드론네이트의 101±1.2%(평균±SE, n=3)가 방출됨.2) 첫 번째 샘플(1 분)에서, 클로드론네이트의 98.0±6.9%(평균±SE, n=3)가 방출됨.3) 첫 번째 샘플(1 분)에서, 클로드론네이트의 91.4±8.6%(평균±SE, n=3)가 방출됨.
실시예 14: 생체내에서 화합물의 흡수 및 가수분해 및 시험관내에서 PTH-유발성 골 재흡수에 대한 효과
마우스 두 개관에서의 PTH-유발성 골 재흡수에 대한 효과
새로 태어난 마우스를 실험에 들어가기 4 일 전에45Ca를 피하 주사하여 표지하였다. 두 개관 뼈의 조각을 두정의 뼈로부터 미세 절단하여, 인도메타신 없이 배양 배지 선-배양하고, 씻어준 후에 비스포스포네이트 프로드러그의 함유 여부와 상관없이 3 일 동안 배양하였다. 골 재흡수는 파라티로이드 호르몬(PTH: parathyroid hormone, 10 nM)에 의해 자극되었으며, 이 자극된 재흡수의 효과를 측정하였다. 다음 표 4에 나타낸 바와 같이 이 화합물에 의한 재 흡수의 억제를 알 수 있었다. 비스포스포네이트 프로드러그에 의한 억제는 모 드러그에 의한 것보다 현저히 큰 것이었다.
PTH-유발성 골 재흡수의 억제
화합물 농도μmol/L 재흡수의 억제100(PTH-x)/PTH, %
1 100 48.7
2 100 64.8
3 100 50.5
4 100 53.2
클로드론네이트(모 드러그) 100 43.2
화합물 1 = 아세트산 디언하이드라이드 (P,P'-디아세틸(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 디소듐염)화합물 2 = P,P-디(이소부티로일)(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 디소듐염화합물 3 = P,P'-디(테트라데칸노일)(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 디소듐염화합물 4 = P,P'-디(옥타데칸노일)(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 디소듐염클로드론네이트 = 디클로로메틸렌비스포스폰산 디소듐염
생체내 흡수 및 가수분해
생체내에서 화합물의 흡수 및 가수분해는 절식시킨 래트를 대상으로 실험하였다. 흡수도는 투여후 72 시간 동안의 소변내에 배출되는 전체량을 측정하였다. 경구 생체 적합성의 측정에 있어서는, 경구 투여후에 배출되는 양을 정맥 주사 후에 배출되는 것과 비교하였다. 소변 샘플은 질량-선택성 또는 질소 포스포러스-검측 기체 크로마토그래피로 모 드러그에 대해 분석되었다. 다음 표 5에 제시된 결과들로부터 모 화합물과 비교하였을 때 본 발명의 비스포스포네이트 프로드러그가 우수한 생체 적합성을 갖는 것을 알 수 있다.
비스포스포네이트 프로드러그의 흡수
화합물, 투여량 100 μmol/kg 생체 적합성, %
1 4.5
2 6.78
3 4.18
4 23.37
클로드론네이트(모 화합물) 2.17
화합물들은 상기 표 4에서 전술한 바와 같음

Claims (10)

  1. 다음 화학식 I을 갖는 메틸렌비스포스폰산 무수물 유도체:
    〈화학식 I〉
    식 중, Y1, Y2, Y3및 Y4는 OR1, NR2R3, OCOR1, OCNR2R3, O(CO)OR1, O(SO2)R1, O(SO2)OR1또는 OP(O)R2(OR3)이고, 여기서, R1, R2및 R3는 서로 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지상의 임의 치환된, 임의 불포화된 C1-C22알킬, 임의 치환된, 임의 불포화된 C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 실릴 SiR3(여기서, R은 C1-C4알킬, 페닐, 치환된 페닐 또는 C1-C4알킬 및/또는 페닐류의 조합 형태임)이거나, 치환기 R2및 R3는 인접한 질소 원자와 함께 3원 내지 10원의 포화된, 부분 포화된 또는 방향족인 고리를 이루고, 질소 원자에 추가로 N, O 및 S의 군 중에서 선택된 하나 또는 두 가지의 헤테로 원자를 포함하거나, 치환기 R2및 R3는 인접한 O-PO-O기와 함께 5원 또는 6 원의 고리를 형성하고,
    단, 상기 화학식 I에서 치환기 Y1, Y2, Y3및 Y4중 하나 이상이 OR1또는 NR2R3이외의 것이고;
    Q1및 Q2는 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고,
    상기 화합물의 기하 이성질체 및 광학 활성 이성질체와 같은 구조 이성질체 및 상기 화합물의 의약적으로 허용되는 염을 포함함.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 I의 Q1및 Q2모두가 염소인 메틸렌비스포스폰산 무수물 유도체.
  3. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 상기 화학식 I에서 치환기 Y1, Y2, Y3및 Y4중 두 개가 치환기 OCOR1(여기서, R1은 제 1 항에 전술한 바와 같음)인 메틸렌비스포스폰산 무수물 유도체.
  4. 제 3 항에 있어서, R1이 직쇄상 또는 분지상의 C1-C22알킬 또는 페닐인 메틸렌비스포스폰산 무수물 유도체.
  5. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 상기 화학식 I에서 치환기 Y1, Y2, Y3및 Y4중 두 개가 치환기 OR1(여기서, R1은 제 1 항에 전술한 바와 같음)인 메틸렌비스포스폰산 무수물 유도체.
  6. 제 5 항에 있어서, R1이 직쇄상 또는 분지상의 C1-C22알킬 또는 페닐인 메틸렌비스포스폰산 무수물 유도체.
  7. 제 3 항 또는 5 항에 있어서, 상기 화학식 I에서 치환기 Y1, Y2, Y3및 Y4중 세 번째 것이 알킬 설포닐, 저급 알킬 카르보실, 벤조일, 아릴설포닐, 모노- 및 디-저급 알킬 포스포릴로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 메틸렌비스포스폰산 무수물 유도체.
  8. 제 1 항에 있어서, 다음과 같이 이루어진 군 중에서 선택된 것인 메틸렌비스포스폰산 무수물 유도체:
    P,P'-디아세틸(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 디소듐염 및 유리산.
    P,P'-디부티로일(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 디소듐염 및 유리산,
    P,P'-디(피발로일)(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 디소듐염 및 유리산,
    P,P'-디(벤조일)(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 디소듐염 및 유리산,
    P,P'-디(이소부티로일)(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 디소듐염 및 유리산,
    P,P'-디(테트라데카노일)(디클로메틸렌)비스포스포네이트 디소듐염 및 유리산, 및
    P,P'-디(억타데카노일)(디클로로메틸렌)비스포스포네이트 디소듐염 및 유리산.
  9. 제 1 항에 있어서, 다음과 같이 이루어지는 메틸렌비스포스폰산 무수물 유도체의 제조 방법:
    a) 다음 반응식 1 중 일반식 (II)를 갖는 출발물질(식 중, X1-X4중 적어도 하나 또는 모두가 서로 독립적으로 OH 또는 OM이고, 여기서, M은 금속 또는 암모늄기이고, Q1및 Q2는 수소 또는 할로겐임)을 목적 산 유도체 Z-A(식 중, A는 OCOR1, OCNR2R3, O(CO)OR1, O(SO2)R1, O(SO2)OR1또는 OP(O)R2(OR3)이고, Z은 할로겐 또는 그의 동족체임)과 선택적으로 반응시키거나;
    〈반응식 1〉
    b) 상기 반응식 1 중 일반식 (II)를 갖는 출발물질(식 중, X1-X4중 적어도 하나 또는 모두가 서로 독립적으로 할로겐 또는 할로겐 동족체임)을 선택된 산 또는 선택된 산 혼합물(A-OH)(Z=OH) 또는 그의 금속염(A-OM)(Z=OM)(여기서 A 및 M은 상기 제조 방법 a)에서 전술한 바와 같음)과 반응시키고, 최종적으로 과량의 치환기 X 및 임의의 과량의 치환기 Y를 예컨대 물에 의한 가수분해를 통해 제거하거나;
    c) 트리-, 디- 및 모노-부분 치환된 무수물 유도체 I를 얻기 위해, 상기 제조 방법 a) 또는 b)에 따라 얻어진 테트라언하이드라이드를 선택적으로 가수분해시킴.
  10. 활성 성분으로서 제 1 항에 따른 화학식 I의 메틸렌비스포스폰산 무수물 유도체를 함유하는 의약 조제물.
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