JP3883137B2 - ピリジルビスホスホン酸エステルよりなる治療用活性薬剤 - Google Patents
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Description
本発明は、ある特定の一群のピリジルビスホスホン酸四エステルよりなる治療剤、特に骨病治療剤に関する。
ビスホスホン酸エステルは、悪性腫瘍による溶解性骨病やパジェット病、骨粗鬆症など、種々の原因によって病理学的に破損した骨の治療に用いられている治療剤である。ビスホスホン酸エステルは、生理的に発生するピロリン酸無機塩と類似している。ビスホスホン酸エステルは基本構造Ｐ−Ｃ−Ｐを有していることから、炭素原子の側鎖を変えることによっても、またホスホン酸エステルに付加を行なうことによっても、ビスホスホン酸エステルから数多くの様々な化合物を生成することができる。
一般に、ビスホスホン酸エステルは、破骨細胞、すなわち骨吸収を担う細胞を阻害する。骨マトリクスに結合した公知のビスホスホン酸エステルは、骨吸収性破骨細胞に侵入し、該破骨細胞の活性を減少させる。これら公知のビスホスホン酸エステルは、試験管内（in vitro）及び生体内（in vivo）の両方で骨吸収を阻害する。胃腸管から吸収されにくく、骨組織内から速やかに消失し、未変化体のまま尿中排泄されることは、全て、公知のビスホスホン酸エステルの特徴である。
本発明は、経口による生物学的利用率（bioavailability）が高く且つ骨への親和性が低いビスホスホン酸エステル誘導体を提供することを目的とする。これは、結局、抗骨吸収活性を失うことなく副作用を回避することにつながる。
米国特許第4,447,256号、独国公報第28 31 578号〔スズキ（Suzuki）他〕；日本国公報第55-089210号、日本国公報第55-098105号、日本国公報第55-043055号、日本国公報第55-043055号（日産化学工業）には、いくつかのピリジルアミノメチレンビスホスホン酸四アルキルエステル類の合成法が開示されている。これらの公報によると、これらの化合物は除草剤として使うことができる。
ヨーロッパ公報第337 706号〔イソムラ（Isomura）他〕には、環又はヘテロ環によって置換されたアミノメチレンビスホスホン酸四エステルの合成法が開示されている。この環状置換基は部分的に又は完全に飽和している。その四エステルは抗骨吸収活性について試験されていない。
米国特許第4,973,576号〔サカモト（Sakamoto）他〕には、いくつかのイソキサゾリル置換アミノメチレンビスホスホン酸四アルキルエステルが開示されているが、基本的には関節炎において試験されている。しかし、この経口による生物学的利用率は低い。
ヨーロッパ公報第282 309号には、アゾールアミノメチレンビスホスホン酸とその低級アルキルエステルが開示されている。しかし、その四エステルは抗骨吸収活性については試験されていない。
ヨーロッパ公報第325 482号には、シクロアルキルアミノメチレンビスホスホン酸とそのエステルが開示されている。しかし、その四エステルは抗骨吸収活性については試験されていない。
本発明は、新規な薬理学的及び薬物動態学的特徴（pharmacological and pharmacokinetic profiles）を持つ一群のピリジルビスホスホン酸エステル類に関する。これらの新規なピリジルビスホスホン酸エステルは、試験管内（in vitro）では骨吸収を阻害しないが、生体内（in vivo）では骨吸収を阻害する。
ピリジルビスホスホン酸エステルは、骨マトリクスに結合せず、代謝活性化を必要とすると思われる。
かくして、本発明は、ピリジン環が場合によっては置換されたピリジルアミノメチレンビスホスホン酸四アルキルエステル、具体的には式Ｉ
［式中、Ｒ1〜Ｒ4は、各々、Ｃ1〜Ｃ5の直鎖状又は分岐状アルキル基であり、Ｘ及びＹは、各々独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ5の直鎖状又は分岐状アルキル基、ハロゲン、水酸基、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ基、ベンジルオキシ基、アシルオキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、又はＮＲ5Ｒ6（Ｒ5及びＲ6は同じでも異なってもよく、水素、Ｃ1〜Ｃ5アルキル基又はＣ1〜Ｃ5アシル基である）である。］
で表されるメチレンビスホスホン酸誘導体よりなる骨病治療用活性薬剤に関する。
メチレンビスホスホン酸エステル骨格に結合したアミノ基と同様に、Ｘ及びＹはピリジン環の２位〜６位のいずれかを置換できる。Ｘ及びＹは好ましくは水素又は水酸基で、水酸基の場合は１つ又は２つの水酸基が好ましい。ピリジル基は好ましくは２−ピリジル基である。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である
Ｃ1〜Ｃ5のアルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−及びｉ−プロピル基、ｎ−、ｉ−及びｔ−ブチル基、又はペンチル基などの直鎖状又は分岐状の基で、好ましくはメチル基又はエチル基である。Ｘ及びＹで定義されるアルコキシ基中のアルキル基は、上記の意味を持つことができ、好ましくはメチル基又はエチル基である。
Ｘ及びＹで表わされるアシルオキシ基の定義、又はＲ5又はＲ6の定義におけるアシル基は、好ましくは低級アルキルカルボニル基で、このアルキル基は１〜５個のＣ原子を含有する上記したアルキル基と同じであり、好ましくはメチル基又はエチル基である。基Ｒ1〜Ｒ4は、好ましくは同一で、エチル基であると有利である。
本発明の好ましい化合物を以下に列挙する。
［（２−ピリジルアミノ）メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［｛（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［｛（６−メトキシ−３−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［（４−ピリジルアミノ）メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［｛（５−クロロ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［｛（５−メトキシ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［｛（６−アミノ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［｛３−ニトロ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［｛（３，５−ジクロロ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［｛（６−ヒドロキシ−３−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［｛（５−ヒドロキシ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［｛（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［｛（２−クロロ−３−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［｛（６−クロロ−３−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［｛（３−ベンジルオキシ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［｛（５−ニトロ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、又は
［｛（５−ベンジルオキシ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル。
Ｎ−置換（アミノアルキリデン）ビスホスホン酸四エステルは、例えばアミノ置換化合物をオルト蟻酸アルキルエステルに反応させ、そして中間体として得られるイミノエーテル誘導体をホスホン酸ジアルキルエステルと反応させるといった公知の方法で、そのままの形又は精製した形で、得ることができる。
別の方法としては、まず適当なアミノピリジンを蟻酸及び無水酢酸の混合物と反応させ、次に、得られた蟻酸アミドをリン三ハロゲン化物及びホスホン酸三アルキルエステルと反応させる方法が挙げられる。
アミノアルキリデンビスホスホン酸四エステルは、また、アミノピリジン誘導体をハロメチルホスホン酸エステルと反応させ、得られた化合物を臭素化した後、ホスホン酸三アルキルエステルと反応させることによっても合成できる〔シュクレイダー（Schrader）他、Synthesis (1986), 372〕。
上記の化合物は、哺乳動物における悪性腫瘍による溶解性骨病やパジェット病、骨粗鬆症などの骨病の治療に有効である。
上記した化合物の活性は、動物及び試験管内（in vitro）の研究によって確認された。その方法と結果は下記の通りである。正常な成長期のラットに、本発明の代表的な化合物である〔（２−ピリジルアミノ）メチリデン〕ビスホスホン酸四エチルエステルを長期間予備標識したラットに投与したところ、該ラットからのテトラサイクリンの尿中排出によって評価される自然骨吸収が減少した。また、ラットの坐骨神経を切除し、実験的に骨粗鬆症を誘発したが、上記化合物は効果的に骨量減少を防止した。マウス頭蓋冠を培養してカルシウム放出による評価を行ったところ、上記化合物は骨吸収に対し試験管内（in vitro）で効果がないことが示された。このことは、薬理学的効果が現われる前に化合物が代謝されることを示している。親化合物は試験管内（in vitro）でヒドロキシアパタイト結晶への結合を全く示さなかった。
化合物［（２−ピリジルアミノ）メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステルの薬物動態学的挙動を、ラットを用いて研究した。静脈投与を行ったところ、２４時間以内に親化合物として排出されたのは少量であり、このことからも上記化合物の大半が代謝されたことがわかる。経口投与の場合、上記化合物の約半量がラット内で吸収された。
以下の実施例は本発明を詳細に説明するものであるが、これらは本発明を限定するものではない。
実施例１
［（２−ピリジルアミノ）メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステルの合成
２−アミノピリジン（０．２モル）をオルト蟻酸トリエチル（０．８モル）及び三フッ化ホウ素エーテル錯化合物と混合し、混合物を１５０℃で４時間加熱した後、反応中に生成したエタノールを留去した。オルト蟻酸トリエチルは真空中で留去した。ホスホン酸ジエチル（０．４モル）を反応混合物に加え、生成するエタノールを留去しながら混合物を１５０℃で加熱した。この混合物を冷却し、得られた粗生成物をクロマトグラフィーで精製した（溶離液として１：１のジクロロメタンとメタノールを用いた）。収量は２９g（収率３７％）であった。
この生成物の物理化学的特性は次の通りである。
31Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） １５．５２ｐｐｍ
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：
質量スペクトル（ＥＩ Ｍａｓｓ）
３８０Ｍ
３３４Ｍ−ＥｔＯＨ
２４３Ｍ−Ｐ（Ｏ）（ＯＣ2Ｈ5）2
実施例２
［｛（５−クロロ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステルの合成
５−クロロ−２−アミノピリジン（０．２モル）をオルト蟻酸トリエチル（０．８モル）及び三フッ化ホウ素エーテル錯化合物と混合し、混合物を１５０℃で４時間加熱した。生成するエタノールを反応中に留去した。オルト蟻酸トリエチルは真空中で留去した。ホスホン酸ジエチル（０．４モル）を反応混合物に加え、生成するエタノールを留去しながら混合物を１５０℃で加熱した。この混合物を冷却し、得られた粗生成物をクロマトグラフィーで精製した（溶離液として１：１のジクロロメタンとメタノールを用いた）。収量は２６．５g（収率３２％）であった（31Ｐ−ＮＭＲ １５．２０ｐｐｍ；ＣＤＣｌ3）。
同様の方法で次の化合物を合成できる。
［｛（３，５−ジクロロ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル（31Ｐ−ＮＭＲ １４．５９ｐｐｍ；ＣＤＣｌ3）、
［｛（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル（31Ｐ−ＮＭＲ １４．１５ｐｐｍ；ＣＤＣｌ3）、
［｛（５−ヒドロキシ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル〔質量スペクトル（ＥＩ Ｍａｓｓ）：３９６Ｍ，３５０Ｍ−ＥｔＯＨ，２５９Ｍ−Ｐ（Ｏ）（ＯＣ2Ｈ5）2〕、
［｛（５−ニトロ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル（31Ｐ−ＮＭＲ １３．９７ｐｐｍ；ＣＤＣｌ3）、
［｛（５−ベンジルオキシ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［｛（５−メトキシ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、及び
［｛（３，５−ジメトシ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル
実施例３
［｛（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステルの合成
２−アミノ−３−ヒドロキシピリジンを、２相系において相転移触媒を用いて、ベンジルクロライドでＯ−ベンジル化した〔ブリストール（Bristol）他、Synthesis 1981, 971〕。２−アミノ−３−ベンジルオキシピリジン（０．１モル）をジクロロメタンに溶かして、０℃に冷却して５０ｍｌの蟻酸／無水酢酸（５：３）を加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄し１１．４gの３−ベンジルオキシピリジル−２−フォルムアミドを得た。１０ｍｌの三塩化リンと１．５ｍｌのホスホン酸三エチルを６０〜７０℃で１時間加熱した。３−ベンジルオキシピリジル−２−フォルムアミド（０．０１モル）をこの溶液に加え、この混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物は濃縮してクロマトグラフィーで精製し（溶離液として２：１のジクロロメタンとメタノールを用いた）、０．８ｇの［｛（３−ベンジルオキシ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステルを得た。この化合物のベンジル基を水素化して０．４ｇの［｛（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステルを得た〔質量スペクトル（ＥＩ Ｍａｓｓ）：３９６Ｍ，３５０Ｍ−ＥｔＯＨ，２５９Ｍ−Ｐ（Ｏ）（ＯＣ2Ｈ5）2〕。
同様の方法で次の化合物を合成できる。
［｛（６−ベンジルオキシ−３−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、及び
［｛（６−ヒドロキシ−３−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル。
実施例４
［｛（６−クロロ−３−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステルの合成
ヨウ化メチルホスホン酸ジエチルをCade, J. Chem. Soc. 1959; 2266に記載の方法に従って合成した。
塩基としてナトリウムアミドを使い、ヨウ化メチルホスホン酸ジエチルで公知の方法で６−クロロ−３−アミノピリジンをアルキル化した。得られた６−クロロ−３−ピリジルアミノ−メチルホスホン酸ジエチルエステル（０．５モル）とＮ−ブロモスクシンイミド（０．５モル）を無水の四塩化炭素中、２００Ｗランプで２時間照射した。固体を濾別して四塩化炭素で洗浄し、濾液を真空濃縮した。得られた６−クロロ−３−ピリジルアミノ（ブロモメチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（０．１モル）をホスホン酸トリエチル（０．１モル）とともにテトラヒドロフラン中で５０℃で４時間加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮した。得られた生成物をクロマトグラフィーで精製した（溶離液としては９：１のジクロロメタンとメタノールを用いた）。収量は５．１gであった。
同様の方法で次の化合物を合成できる。
［｛（２−クロロ−３−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［｛（６−メトキシ−３−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［（４−ピリジルアミノ）メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［｛（６−アミノ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［｛（３−ニトロ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［｛（２−クロロ−３−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、及び
［｛（５−アシロキシ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル。
予備標識したラットからのテトラサイクリンの尿中排出によって評価される自然骨吸収に対する効果
雄のＳＤラット（Sprague-Dawley rat）を使用した。１０μＣｉ／ｍｌの（７−3Ｈ(Ｎ)）テトラサイクリンを溶解した生理食塩水溶液をこのラットに生後一週間から皮下注射した。この注射は週に２回ずつ、６週間行った。各ラットは全量で２０μＣｉの放射性同位元素標識したテトラサイクリンの投与を受けた。どのラットにも成長期の動物用の通常飼料及び水を任意量与えた。放射性同位元素標識したテトラサイクリンの最後の注射投与から一週間後、ラットの重量を測定し成熟動物用の通常飼料の給飼を開始した。５日目にラットを任意の群に分け、個別の代謝檻（metabolic cage）に入れた。２４時間尿収集を１０日間行った。２日目から、化合物Ｉの［（２−ピリジルアミノ）メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステルを生理食塩水に溶解したものを、毎日異なった投与量で６日間皮下注射を行った。対照群として、生理食塩水を投与したラットを用意した。尿量を測定し、液体用シンチレーションカウンターを用いてその尿サンプルの放射能を測定した。このデータは、テトラサイクリン排出の最大阻害を決定するために、一日当たりの、テトラサイクリンを投与したラットにおける値と対照標準における値との比として計算した。
未代謝テトラサイクリンの尿中への排出は、吸収過程におけるその骨からの除去を反映しているので、骨吸収を絶えずモニターすることができる。表１に示すように化合物Ｉは、骨吸収の阻害を示す放射性同位元素標識したテトラサイクリンの排出を、投与量に応じて阻害した。
ラットにおいて不動化によって誘発した骨粗鬆症への効果
重量が２００±２５ｇの雄のＳＤラット（Sprague-Dawleyrat）を重量に応じて任意の群に分け、ヒプノーム／メブナト（Hypnorm／Mebunat）及びテムジェイスク（Temgesic）で麻酔をかけた。右臀部又は左臀部に側背切開を施し坐骨神経を露出させ、０．５ｃｍの切片を切除した。筋肉と皮膚を縫合しラットを檻に戻した。切開処理した下肢の反対側下肢は無傷のままにした。手術の２日前から神経切除の２０日後まで、生理食塩水に化合物Ｉを溶解したものを、毎日異なった投与量で皮下注射した。対照群として、生理食塩水を投与したラットを用意した。所定の時点に蛍光色素で二重標識したラットを用意切除の２１日後に屠殺し、大腿部を取り除いた。大腿部はメタクリル酸メチルに浸し、切片化して染色した。大腿部の骨幹端二次多孔性と骨幹皮質性骨に組織形態計測分析を施した。対照群のラットについては、不動化した下肢において大腿部の骨の全面積が減少した。表２に示すように化合物Ｉは、不動化した下肢における大腿部の骨面積を投与量に応じて増加させた。皮質性骨に対する骨塩付着率の低下は見られなかった（データは示さず）。
試験管内（in vitro）での骨への効果
新生マウスを屠殺４日前に45Ｃａの皮下注射で標識した。頭蓋冠骨断片を壁側骨から顕微解剖し、インドメタシンを含む培地で予備培養し、洗浄した後、化合物Ｉを含む培地と含まない培地で３日間培養した。副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ，１０ｎＭ）によって骨吸収を活性化し、この骨吸収活性化に対する阻害作用を測定した。表３に示したように、非常に高くて非生理学的な濃度の化合物Ｉを用いた場合を除いて、試験管内（in vitro）での骨吸収の阻害は示されなかった。骨塩への化合物Ｉの結合を測定するために、14Ｃ−二ナトリウムクロドロン酸四水和物とヒドロキシアパタイト結晶を、化合物Ｉを含まない場合と種々の濃度で含む場合に分けて、生理学的ｐＨのバルビツール酸緩衝液中に室温で保持した。２時間保持した後、この混合物を遠心分離にかけ、その上清液における、特異的に結合した全放射能の割合を測定した。ヒドロキシアパタイトへの化合物Ｉの結合は、５００μＭの濃度まで見出されなかった（表３）。
薬物動態学的検討
生物学的利用率は、２４時間で尿に排出される化合物の全量から、または経口投与および静脈内投与後の異なった時点での血清中濃度のデータから測定した。尿および血清サンプルを、化合物Ｉについて高圧液体クロマトグラフィーで分析した。経口投与量の１０％以下及び静脈投与量の１４％以下が２４時間の間に親化合物として排出された（表４参照。生物学的利用率は５８％であった）。血清中濃度のデータから評価した化合物Ｉの生物学的利用率は４４％であった。
ビスホスホン酸エステルは、悪性腫瘍による溶解性骨病やパジェット病、骨粗鬆症など、種々の原因によって病理学的に破損した骨の治療に用いられている治療剤である。ビスホスホン酸エステルは、生理的に発生するピロリン酸無機塩と類似している。ビスホスホン酸エステルは基本構造Ｐ−Ｃ−Ｐを有していることから、炭素原子の側鎖を変えることによっても、またホスホン酸エステルに付加を行なうことによっても、ビスホスホン酸エステルから数多くの様々な化合物を生成することができる。
一般に、ビスホスホン酸エステルは、破骨細胞、すなわち骨吸収を担う細胞を阻害する。骨マトリクスに結合した公知のビスホスホン酸エステルは、骨吸収性破骨細胞に侵入し、該破骨細胞の活性を減少させる。これら公知のビスホスホン酸エステルは、試験管内（in vitro）及び生体内（in vivo）の両方で骨吸収を阻害する。胃腸管から吸収されにくく、骨組織内から速やかに消失し、未変化体のまま尿中排泄されることは、全て、公知のビスホスホン酸エステルの特徴である。
本発明は、経口による生物学的利用率（bioavailability）が高く且つ骨への親和性が低いビスホスホン酸エステル誘導体を提供することを目的とする。これは、結局、抗骨吸収活性を失うことなく副作用を回避することにつながる。
米国特許第4,447,256号、独国公報第28 31 578号〔スズキ（Suzuki）他〕；日本国公報第55-089210号、日本国公報第55-098105号、日本国公報第55-043055号、日本国公報第55-043055号（日産化学工業）には、いくつかのピリジルアミノメチレンビスホスホン酸四アルキルエステル類の合成法が開示されている。これらの公報によると、これらの化合物は除草剤として使うことができる。
ヨーロッパ公報第337 706号〔イソムラ（Isomura）他〕には、環又はヘテロ環によって置換されたアミノメチレンビスホスホン酸四エステルの合成法が開示されている。この環状置換基は部分的に又は完全に飽和している。その四エステルは抗骨吸収活性について試験されていない。
米国特許第4,973,576号〔サカモト（Sakamoto）他〕には、いくつかのイソキサゾリル置換アミノメチレンビスホスホン酸四アルキルエステルが開示されているが、基本的には関節炎において試験されている。しかし、この経口による生物学的利用率は低い。
ヨーロッパ公報第282 309号には、アゾールアミノメチレンビスホスホン酸とその低級アルキルエステルが開示されている。しかし、その四エステルは抗骨吸収活性については試験されていない。
ヨーロッパ公報第325 482号には、シクロアルキルアミノメチレンビスホスホン酸とそのエステルが開示されている。しかし、その四エステルは抗骨吸収活性については試験されていない。
本発明は、新規な薬理学的及び薬物動態学的特徴（pharmacological and pharmacokinetic profiles）を持つ一群のピリジルビスホスホン酸エステル類に関する。これらの新規なピリジルビスホスホン酸エステルは、試験管内（in vitro）では骨吸収を阻害しないが、生体内（in vivo）では骨吸収を阻害する。
ピリジルビスホスホン酸エステルは、骨マトリクスに結合せず、代謝活性化を必要とすると思われる。
かくして、本発明は、ピリジン環が場合によっては置換されたピリジルアミノメチレンビスホスホン酸四アルキルエステル、具体的には式Ｉ
で表されるメチレンビスホスホン酸誘導体よりなる骨病治療用活性薬剤に関する。
メチレンビスホスホン酸エステル骨格に結合したアミノ基と同様に、Ｘ及びＹはピリジン環の２位〜６位のいずれかを置換できる。Ｘ及びＹは好ましくは水素又は水酸基で、水酸基の場合は１つ又は２つの水酸基が好ましい。ピリジル基は好ましくは２−ピリジル基である。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である
Ｃ1〜Ｃ5のアルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−及びｉ−プロピル基、ｎ−、ｉ−及びｔ−ブチル基、又はペンチル基などの直鎖状又は分岐状の基で、好ましくはメチル基又はエチル基である。Ｘ及びＹで定義されるアルコキシ基中のアルキル基は、上記の意味を持つことができ、好ましくはメチル基又はエチル基である。
Ｘ及びＹで表わされるアシルオキシ基の定義、又はＲ5又はＲ6の定義におけるアシル基は、好ましくは低級アルキルカルボニル基で、このアルキル基は１〜５個のＣ原子を含有する上記したアルキル基と同じであり、好ましくはメチル基又はエチル基である。基Ｒ1〜Ｒ4は、好ましくは同一で、エチル基であると有利である。
本発明の好ましい化合物を以下に列挙する。
［（２−ピリジルアミノ）メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［｛（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［｛（６−メトキシ−３−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［（４−ピリジルアミノ）メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［｛（５−クロロ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［｛（５−メトキシ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［｛（６−アミノ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［｛３−ニトロ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［｛（３，５−ジクロロ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［｛（６−ヒドロキシ−３−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［｛（５−ヒドロキシ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［｛（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［｛（２−クロロ−３−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［｛（６−クロロ−３−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［｛（３−ベンジルオキシ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［｛（５−ニトロ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、又は
［｛（５−ベンジルオキシ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル。
Ｎ−置換（アミノアルキリデン）ビスホスホン酸四エステルは、例えばアミノ置換化合物をオルト蟻酸アルキルエステルに反応させ、そして中間体として得られるイミノエーテル誘導体をホスホン酸ジアルキルエステルと反応させるといった公知の方法で、そのままの形又は精製した形で、得ることができる。
別の方法としては、まず適当なアミノピリジンを蟻酸及び無水酢酸の混合物と反応させ、次に、得られた蟻酸アミドをリン三ハロゲン化物及びホスホン酸三アルキルエステルと反応させる方法が挙げられる。
アミノアルキリデンビスホスホン酸四エステルは、また、アミノピリジン誘導体をハロメチルホスホン酸エステルと反応させ、得られた化合物を臭素化した後、ホスホン酸三アルキルエステルと反応させることによっても合成できる〔シュクレイダー（Schrader）他、Synthesis (1986), 372〕。
上記の化合物は、哺乳動物における悪性腫瘍による溶解性骨病やパジェット病、骨粗鬆症などの骨病の治療に有効である。
上記した化合物の活性は、動物及び試験管内（in vitro）の研究によって確認された。その方法と結果は下記の通りである。正常な成長期のラットに、本発明の代表的な化合物である〔（２−ピリジルアミノ）メチリデン〕ビスホスホン酸四エチルエステルを長期間予備標識したラットに投与したところ、該ラットからのテトラサイクリンの尿中排出によって評価される自然骨吸収が減少した。また、ラットの坐骨神経を切除し、実験的に骨粗鬆症を誘発したが、上記化合物は効果的に骨量減少を防止した。マウス頭蓋冠を培養してカルシウム放出による評価を行ったところ、上記化合物は骨吸収に対し試験管内（in vitro）で効果がないことが示された。このことは、薬理学的効果が現われる前に化合物が代謝されることを示している。親化合物は試験管内（in vitro）でヒドロキシアパタイト結晶への結合を全く示さなかった。
化合物［（２−ピリジルアミノ）メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステルの薬物動態学的挙動を、ラットを用いて研究した。静脈投与を行ったところ、２４時間以内に親化合物として排出されたのは少量であり、このことからも上記化合物の大半が代謝されたことがわかる。経口投与の場合、上記化合物の約半量がラット内で吸収された。
以下の実施例は本発明を詳細に説明するものであるが、これらは本発明を限定するものではない。
実施例１
［（２−ピリジルアミノ）メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステルの合成
２−アミノピリジン（０．２モル）をオルト蟻酸トリエチル（０．８モル）及び三フッ化ホウ素エーテル錯化合物と混合し、混合物を１５０℃で４時間加熱した後、反応中に生成したエタノールを留去した。オルト蟻酸トリエチルは真空中で留去した。ホスホン酸ジエチル（０．４モル）を反応混合物に加え、生成するエタノールを留去しながら混合物を１５０℃で加熱した。この混合物を冷却し、得られた粗生成物をクロマトグラフィーで精製した（溶離液として１：１のジクロロメタンとメタノールを用いた）。収量は２９g（収率３７％）であった。
この生成物の物理化学的特性は次の通りである。
31Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） １５．５２ｐｐｍ
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：
３８０Ｍ
３３４Ｍ−ＥｔＯＨ
２４３Ｍ−Ｐ（Ｏ）（ＯＣ2Ｈ5）2
実施例２
［｛（５−クロロ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステルの合成
５−クロロ−２−アミノピリジン（０．２モル）をオルト蟻酸トリエチル（０．８モル）及び三フッ化ホウ素エーテル錯化合物と混合し、混合物を１５０℃で４時間加熱した。生成するエタノールを反応中に留去した。オルト蟻酸トリエチルは真空中で留去した。ホスホン酸ジエチル（０．４モル）を反応混合物に加え、生成するエタノールを留去しながら混合物を１５０℃で加熱した。この混合物を冷却し、得られた粗生成物をクロマトグラフィーで精製した（溶離液として１：１のジクロロメタンとメタノールを用いた）。収量は２６．５g（収率３２％）であった（31Ｐ−ＮＭＲ １５．２０ｐｐｍ；ＣＤＣｌ3）。
同様の方法で次の化合物を合成できる。
［｛（３，５−ジクロロ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル（31Ｐ−ＮＭＲ １４．５９ｐｐｍ；ＣＤＣｌ3）、
［｛（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル（31Ｐ−ＮＭＲ １４．１５ｐｐｍ；ＣＤＣｌ3）、
［｛（５−ヒドロキシ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル〔質量スペクトル（ＥＩ Ｍａｓｓ）：３９６Ｍ，３５０Ｍ−ＥｔＯＨ，２５９Ｍ−Ｐ（Ｏ）（ＯＣ2Ｈ5）2〕、
［｛（５−ニトロ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル（31Ｐ−ＮＭＲ １３．９７ｐｐｍ；ＣＤＣｌ3）、
［｛（５−ベンジルオキシ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［｛（５−メトキシ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、及び
［｛（３，５−ジメトシ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル
実施例３
［｛（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステルの合成
２−アミノ−３−ヒドロキシピリジンを、２相系において相転移触媒を用いて、ベンジルクロライドでＯ−ベンジル化した〔ブリストール（Bristol）他、Synthesis 1981, 971〕。２−アミノ−３−ベンジルオキシピリジン（０．１モル）をジクロロメタンに溶かして、０℃に冷却して５０ｍｌの蟻酸／無水酢酸（５：３）を加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄し１１．４gの３−ベンジルオキシピリジル−２−フォルムアミドを得た。１０ｍｌの三塩化リンと１．５ｍｌのホスホン酸三エチルを６０〜７０℃で１時間加熱した。３−ベンジルオキシピリジル−２−フォルムアミド（０．０１モル）をこの溶液に加え、この混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物は濃縮してクロマトグラフィーで精製し（溶離液として２：１のジクロロメタンとメタノールを用いた）、０．８ｇの［｛（３−ベンジルオキシ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステルを得た。この化合物のベンジル基を水素化して０．４ｇの［｛（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステルを得た〔質量スペクトル（ＥＩ Ｍａｓｓ）：３９６Ｍ，３５０Ｍ−ＥｔＯＨ，２５９Ｍ−Ｐ（Ｏ）（ＯＣ2Ｈ5）2〕。
同様の方法で次の化合物を合成できる。
［｛（６−ベンジルオキシ−３−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、及び
［｛（６−ヒドロキシ−３−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル。
実施例４
［｛（６−クロロ−３−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステルの合成
ヨウ化メチルホスホン酸ジエチルをCade, J. Chem. Soc. 1959; 2266に記載の方法に従って合成した。
塩基としてナトリウムアミドを使い、ヨウ化メチルホスホン酸ジエチルで公知の方法で６−クロロ−３−アミノピリジンをアルキル化した。得られた６−クロロ−３−ピリジルアミノ−メチルホスホン酸ジエチルエステル（０．５モル）とＮ−ブロモスクシンイミド（０．５モル）を無水の四塩化炭素中、２００Ｗランプで２時間照射した。固体を濾別して四塩化炭素で洗浄し、濾液を真空濃縮した。得られた６−クロロ−３−ピリジルアミノ（ブロモメチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（０．１モル）をホスホン酸トリエチル（０．１モル）とともにテトラヒドロフラン中で５０℃で４時間加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮した。得られた生成物をクロマトグラフィーで精製した（溶離液としては９：１のジクロロメタンとメタノールを用いた）。収量は５．１gであった。
同様の方法で次の化合物を合成できる。
［｛（２−クロロ−３−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［｛（６−メトキシ−３−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［（４−ピリジルアミノ）メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［｛（６−アミノ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［｛（３−ニトロ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［｛（２−クロロ−３−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、及び
［｛（５−アシロキシ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル。
予備標識したラットからのテトラサイクリンの尿中排出によって評価される自然骨吸収に対する効果
雄のＳＤラット（Sprague-Dawley rat）を使用した。１０μＣｉ／ｍｌの（７−3Ｈ(Ｎ)）テトラサイクリンを溶解した生理食塩水溶液をこのラットに生後一週間から皮下注射した。この注射は週に２回ずつ、６週間行った。各ラットは全量で２０μＣｉの放射性同位元素標識したテトラサイクリンの投与を受けた。どのラットにも成長期の動物用の通常飼料及び水を任意量与えた。放射性同位元素標識したテトラサイクリンの最後の注射投与から一週間後、ラットの重量を測定し成熟動物用の通常飼料の給飼を開始した。５日目にラットを任意の群に分け、個別の代謝檻（metabolic cage）に入れた。２４時間尿収集を１０日間行った。２日目から、化合物Ｉの［（２−ピリジルアミノ）メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステルを生理食塩水に溶解したものを、毎日異なった投与量で６日間皮下注射を行った。対照群として、生理食塩水を投与したラットを用意した。尿量を測定し、液体用シンチレーションカウンターを用いてその尿サンプルの放射能を測定した。このデータは、テトラサイクリン排出の最大阻害を決定するために、一日当たりの、テトラサイクリンを投与したラットにおける値と対照標準における値との比として計算した。
未代謝テトラサイクリンの尿中への排出は、吸収過程におけるその骨からの除去を反映しているので、骨吸収を絶えずモニターすることができる。表１に示すように化合物Ｉは、骨吸収の阻害を示す放射性同位元素標識したテトラサイクリンの排出を、投与量に応じて阻害した。
重量が２００±２５ｇの雄のＳＤラット（Sprague-Dawleyrat）を重量に応じて任意の群に分け、ヒプノーム／メブナト（Hypnorm／Mebunat）及びテムジェイスク（Temgesic）で麻酔をかけた。右臀部又は左臀部に側背切開を施し坐骨神経を露出させ、０．５ｃｍの切片を切除した。筋肉と皮膚を縫合しラットを檻に戻した。切開処理した下肢の反対側下肢は無傷のままにした。手術の２日前から神経切除の２０日後まで、生理食塩水に化合物Ｉを溶解したものを、毎日異なった投与量で皮下注射した。対照群として、生理食塩水を投与したラットを用意した。所定の時点に蛍光色素で二重標識したラットを用意切除の２１日後に屠殺し、大腿部を取り除いた。大腿部はメタクリル酸メチルに浸し、切片化して染色した。大腿部の骨幹端二次多孔性と骨幹皮質性骨に組織形態計測分析を施した。対照群のラットについては、不動化した下肢において大腿部の骨の全面積が減少した。表２に示すように化合物Ｉは、不動化した下肢における大腿部の骨面積を投与量に応じて増加させた。皮質性骨に対する骨塩付着率の低下は見られなかった（データは示さず）。
新生マウスを屠殺４日前に45Ｃａの皮下注射で標識した。頭蓋冠骨断片を壁側骨から顕微解剖し、インドメタシンを含む培地で予備培養し、洗浄した後、化合物Ｉを含む培地と含まない培地で３日間培養した。副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ，１０ｎＭ）によって骨吸収を活性化し、この骨吸収活性化に対する阻害作用を測定した。表３に示したように、非常に高くて非生理学的な濃度の化合物Ｉを用いた場合を除いて、試験管内（in vitro）での骨吸収の阻害は示されなかった。骨塩への化合物Ｉの結合を測定するために、14Ｃ−二ナトリウムクロドロン酸四水和物とヒドロキシアパタイト結晶を、化合物Ｉを含まない場合と種々の濃度で含む場合に分けて、生理学的ｐＨのバルビツール酸緩衝液中に室温で保持した。２時間保持した後、この混合物を遠心分離にかけ、その上清液における、特異的に結合した全放射能の割合を測定した。ヒドロキシアパタイトへの化合物Ｉの結合は、５００μＭの濃度まで見出されなかった（表３）。
生物学的利用率は、２４時間で尿に排出される化合物の全量から、または経口投与および静脈内投与後の異なった時点での血清中濃度のデータから測定した。尿および血清サンプルを、化合物Ｉについて高圧液体クロマトグラフィーで分析した。経口投与量の１０％以下及び静脈投与量の１４％以下が２４時間の間に親化合物として排出された（表４参照。生物学的利用率は５８％であった）。血清中濃度のデータから評価した化合物Ｉの生物学的利用率は４４％であった。
Claims (9)
- 式Ｉで表わされるピリジルアミノメチリデンビスホスホン酸四エステル化合物よりなる骨病治療用活性薬剤。
［式中、Ｒ1〜Ｒ4は、各々、Ｃ1〜Ｃ5の直鎖状又は分岐状アルキル基であり、Ｘ及びＹは、各々独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ5の直鎖状又は分岐状アルキル基、ハロゲン、水酸基、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ基、ベンジルオキシ基、アシルオキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、又はＮＲ5Ｒ6（Ｒ5及びＲ6は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ1〜Ｃ5アルキル基又はＣ1〜Ｃ5アシル基である）である。］ - 式Ｉにおいて、アルコキシ基及びアシル基中のアルキル基も含めて、Ｃ1〜Ｃ5のアルキル基がメチル基又はエチル基であり、ハロゲンが塩素である請求項１に記載の骨病治療用活性薬剤。
- 式Ｉにおいて、Ｒ 1 〜Ｒ 4 は同一の基である請求項１又は２に記載の骨病治療用活性薬剤。
- 式Ｉにおいて、Ｒ 1 〜Ｒ 4 がエチル基である請求項３に記載の骨病治療用活性薬剤。
- 式Ｉにおいて、ピリジル基が２−ピリジル基である請求項３又は４に記載の骨病治療用活性薬剤。
- ［（２−ピリジルアミノ）メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［｛（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［｛（６−メトキシ−３−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［（４−ピリジルアミノ）メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［｛（５−クロロ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［｛（５−メトキシ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［｛（６−アミノ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［｛（３−ニトロ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［｛（３，５−ジクロロ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［｛（６−ヒドロキシ−３−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［｛（５−ヒドロキシ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［｛（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［｛（２−クロロ−３−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［｛（６−クロロ−３−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［｛（３−ベンジルオキシ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
［｛（５−ニトロ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、又は
［｛（５−ベンジルオキシ−２−ピリジル）アミノ｝メチリデン］ビスホスホン酸四エチルエステル、
である請求項１に記載の骨病治療用活性薬剤。 - 悪性腫瘍による溶解性骨病、パジェット病、一次及び二次骨粗鬆症のいずれかの骨病治療に使用するための請求項１〜６のいずれかに記載の骨病治療用活性薬剤。
- 製薬的に許容される担体及び有効量の請求項１〜６のいずれかに記載の化合物を含有することを特徴とする、悪性腫瘍による溶解性骨病、パジェット病、一次および二次骨粗鬆症のいずれかの骨病治療用医薬組成物。
- 悪性腫瘍による溶解性骨病、パジェット病、一次及び二次骨粗鬆症のいずれかの骨病治療用医薬組成物製造に用いる請求項１〜６のいずれかに記載の骨病治療用活性薬剤。
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