RO119433B1 - Tetraesteri ai acidului piridinil-aminometilidenbisfosfonic, compoziţie farmaceutică pentru tratamentul afecţiunilor osoase şi utilizarea acestora - Google Patents

Tetraesteri ai acidului piridinil-aminometilidenbisfosfonic, compoziţie farmaceutică pentru tratamentul afecţiunilor osoase şi utilizarea acestora Download PDF

Info

Publication number
RO119433B1
RO119433B1 RO96-02286A RO9602286A RO119433B1 RO 119433 B1 RO119433 B1 RO 119433B1 RO 9602286 A RO9602286 A RO 9602286A RO 119433 B1 RO119433 B1 RO 119433B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
pyridinyl
methylidene
bisphosphonic acid
amino
tetraethyl ester
Prior art date
Application number
RO96-02286A
Other languages
English (en)
Inventor
Marjaana Heikkila-Hoikka
Hannu Nikander
Ritva Hannuniemi
Leena Lauren
Terttu Kleimola
Sirpa Liukko-Sipi
Kalervo Vaananen
Raija Sellman
Original Assignee
Leiras Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leiras Oy filed Critical Leiras Oy
Publication of RO119433B1 publication Critical patent/RO119433B1/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la tetraesteri ai acidului piridinil-aminometilidenbisfosfonic, la o compoziţie farmaceutică pentru tratamentul afecţiunilor osoase şi la utilizarea acestora. Tetraesterii acidului piridinil-aminometilidenbisfosfonic cu structura corespunzătoare formulei generale I: în care: fiecare dintre R1 la R4 reprezintă o grupă C1 - C5 alchil saturată, liniară sau ramificată, fiecare X şi Y reprezintă independent hidrogen, o grupă C1 - C5 alchil saturată, liniară sau ramificată, halogen, hidroxil, C1 - C5 alcoxi, benziloxi, aciloxi, nitro, trifluormetil sau NR5R6, în care R5 şi R6 sunt identici sau diferiţi şi reprezintă hidrogen, C1 - C5 -alchil sau -acil, utilizaţi ca agenţi activi terapeutic. Compoziţia farmaceutică conţine un purtător acceptabil farmaceutic şi o cantitate eficientă dintr-un compus cu formula I. Compuşii cu formula I se utilizează la tratamentul afecţiunilor osoase, cum ar fi boala osteolitică a oaselor datorată stărilor maligne, boala lui Paget şi osteoporoza primară şi secundară. ŕ

Description

Invenția se referă la tetraesteri ai acidului piridinil-aminometilidenbisfofonic, compoziție farmaceutică pentru tratamentul afecțiunilor osoase și utilizarea acestora.
Bisfosfonații sunt agenți terapeutici pentru tratamentul deteriorării patologice a oaselor de diferite origini, cum ar fi boala osteolitică a oaselor datorată stărilor maligne, boala lui Paget și osteoporoza. Acești compuși sunt analogi pirofosfaților anorganici, care se regăsesc fiziologic. Structura de bază P-C-P a bisfosfonaților dă posibilitatea formării unui număr mare de diferiți compuși fie prin schimbarea catenelor laterale ale atomului de carbon, fie prin adiție pe fosfați.
în general, bisfosfonații inhibă osteoclastele, celule care sunt responsabile de resorbția osoasă. Bisfosfonații cunoscuți legați de matricea osoasă intră în osteoclastele de resorbție și reduc activitatea osteoclastelor. Ei inhibă resorbția osoasă atât in vitro cât și in vivo. Absorpția limitată din tractul gastrointestinal, dispariția rapidă în țesutul osos și excreția nemodificată în urină sunt caracteristici cunoscute ale bisfosfonaților cunoscuți.
Problema pe care o rezolvă invenția este obținerea unor noi compuși care sunt agenți terapeutici utilizați ca atare sau în compoziții pentru tratamentul afecțiunilor osoase.
Invenția se referă la tetraesteri ai acidului piridinil-aminometilidenbisfosfonic cu formula I:
OR,
OR2 (I) în care:
fiecare dintre R., la R4 reprezintă o grupă C^Cgalchil saturată, lineară sau ramificată, fiecare X și Y reprezintă independent hidrogen, o grupă C^Cgalchil saturată, lineară sau ramificată, halogen, hidroxil, C^Cgalcoxi, benziloxi, aciloxi, nitro, trifluormetil sau NR5R6, în care R5 și R6 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, C^Cg-alchil sau -acil, utilizați ca agenți activi terapeutic.
Compoziția farmaceutică pentru tratamentul afecțiunilor osoase conține un purtător acceptabil farmaceutic și o cantitate eficientă dintr-un compus, conform cu oricare dintre revendicările 1 !a 5.
Compușii cu formula I sunt utilizați pentru tratamentul afecțiunilor osoase, cum ar fi boala osteolitică a oaselor, datorată stărilor maligne, boala lui Paget și osteoporoza primară și secundară.
Prezenta invenție urmărește realizarea derivaților bisfosfonat cu biodisponibilitate orală înaltă și cu afinitate scăzută pentru oase, adică, de a evita efectul secundar fără a se pierde activitatea antiresorbtivă.
în SU 4447256, DE 2831578 (Suzuki ș.a.), JP 55089210, JP 55098105, JP 55043054, JP 55043055 (Nissan Chemical Industries) este prezentat un procedeu de preparare unor tetraalchilesteri ai acidului piridilaminometilenbisfosfonic. Conform brevetelor menționate, compușii pot fi folosiți ca erbicide.
în EP 337706 (Isomura ș.a.) se prezintă prepararea tetraesterilor acidului aminometilenbisfosfonic substituiți cu ciclil- sau heterociclil, în care substituentul ciclului este parțial sau complet saturat. Tetraesterii nu au fost testați.
RO 119433 Β1 în US 4973576 (Sakamoto ș.a.), se prezintă câțiva tetraalchilesteri ai acidului aminometilenbisfosfonic substituiți cu grupe izoxazolil, dar acești compuși s-au testat numai 50 pentru artrite. Biodisponibilitatea acestor compuși este scăzută.
în EP 282309, se prezintă acizi azol-aminometilenbisfosfonici și alchil esteri inferiori ai acestora. Tetraesterii nu s-au testat.
în EP 325482, se prezintă acizi cicloalchil-aminometilenbisfofonici și esterii acestora.
Tetraesterii nu s-au testat. 55
Prezenta invenție se referă la un grup de piridilbisfosfonați cu acțiuni farmacologice și farmacocinetice noi. Acești piridilbisfosfonați noi nu inhibă resorbția osoasă in vitro, dar inhibă resorbția osoasă in vivo.
Piridilbisfosfonații nu se leagă la matricea osoasă și ei par să necesite activare metabolică. 60
Invenția se referă la tetraalchilesteri ai acidului piridil-aminometilenbisfosfonic, care sunt eventual substituiți în ciclul piridinic, și în special la derivați ai acidului metilenbisfosfonic cu formula generală I:
(I) în care:
fiecare dintre grupele R, la R4 reprezintă o grupă C^Cg-alchil saturată, lineară sau ramificată;
fiecare X și Y reprezintă independent hidrogen, o grupă C^Cg-alchil saturată lineară sau 75 ramificată, halogen, hidroxil, C^Cg-alcoxi, benziloxi, aciloxi, nitro, trifluorometil sau NR5R6, în care R5 și R6 sunt identice sau diferite și reprezintă hidrogen, C^Cj-alchil sau -acil, și care sunt folosiți ca agenți activi terapeutic.
Grupele X și Y, cât și grupa amino a esterului acidului metilenbisfosfonic pot substitui oricare dintre pozițiile 2 la 6 ale inelului piridil. Grupele X și Y sunt de preferință hidrogen sau 80 grupe hidroxil, în ultimul caz fiind preferate una sau două grupe hidroxil. Grupa piridinil este de preferință o grupă 2-piridinil.
Halogenul este fluor, clor, brom sau iod.
Grupa Ο,-Cs este lineară sau ramificată, cum ar fi metil, etil, n-, Apropii, n-, i- și f-butil sau -pentil, de preferință, metil sau etil. Grupa alchil în grupa alcoxi așa cum s-a definit la 85 grupele X și Y poate avea semnificațiile date anterior și este, de preferință, metil sau etil.
Acil în definirea aciloxi ca X și Y, sau ca în definirea lui R5 sau R6 este de preferință o grupă alchil carbonil inferioară, în care grupa alchil conține de la 1 la 5 atomi de carbon și are semnificațiile date anterior și este de preferință metil sau etil. Grupele R, la R4 sunt de preferință identice și reprezintă, în mod avantajos, etil. 90
Compușii conform invenției preferați sunt următorii:
tetraetilester al acidului[(2-piridinilamino)metiliden] bisfosfonic;
tetraetilester al acidului[[(3-hidroxi-2-piridinil)amino] metilidenjbisfosfonic; tetraetilester al acidului[[(6-metoxi-3-piridinil)amino] metilidenjbisfosfonic;
tetraetilester al acidului[(4-pmclifHlamino)metiliden] bisfosfonic; 95 tetraetilester al acidului[[(5-cloro-2-piridinil)amino] metilidenjbisfosfonic;
tetraetilester al acidului[[(5-metoxi-2-piridinil)aminoj metilidenjbisfosfonic;
RO 119433 Β1 tetraetilester al acidului[[(6-amino-2-piridinil)amino] metilidenjbisfosfonic;
tetraetilester al acidului[[(3-nitro-2-piridinil)amino] metilidenjbisfosfonic; tetraetilester al acidului[[(3,5-diclor-2-piridinil)aminoJ metilidenjbisfosfonic; tetraetilester al acidului[[(6-hidroxi-3-piridinil)amino] metilidenjbisfosfonic; tetraetilester al acidului[[(5-hidroxi-2-piridinil)amino] metilidenjbisfosfonic; tetraetilester al acidului[[(3-clor-5-trifluormetil)-piridinil]amino] metilidenjbisfosfonic; tetraetilester al acidului[[(2-clor-3-piridinil)amino] metilidenjbisfosfonic; tetraetilester al acidului[[(6-clor-3-piridinil)amino] metilidenjbisfosfonic; tetraetilester al acidului[[(3-benziloxi-2-piridinil)amino] metilidenjbisfosfonic; tetraetilester al acidului[[(5-nitro-2-piridinil)amino] metilidenjbisfosfonic;
tetraetilester al acidului[[(5-benziloxi-2-piridinil)amino] metilidenjbisfosfonic.
Tetraesterii acidului (aminoalchiliden)bisfosfonic N-substituit pot fi preparați, în mod cunoscut, de exemplu, prin reacția unui compus amino substituit cu ortoformiat de alchil și reacția derivatului imino eteric obținut ca intermediar cu dialchil fosfit, ca atare sau în formă purificată.
Un al doilea procedeu constă în reacția unei aminopiridine adecvate cu un amestec de acid formic/anhidridă acetică. Formamida obținută reacționează apoi cu trihalogenură de fosfor și trialchilfosfit.
Tetraesterii acidului aminoalchilidenbisfosfonic mai pot fi obținuți prin reacția dintre un derivat de aminopiridină cu un halometilfosfonat, urmată de bromurarea compusului obținut și de reacția cu trialchilfosfit. (Schrader ș.a. Synthesis(\986), 372).
Compușii cu formula I se utilizează pentru tratamentul afecțiunilor osoase, cum ar fi boala osteolitică a oaselor, datorată stării maligne, boala lui Paget și osteoporoza primară și secundară, la mamifere.
Activitatea compușilor s-a verificat prin studii pe animale și in vitro. La șobolanii crescuți normal, un compus reprezentativ și anume tetraetilesterul acidului[(2-piridinilamino) metiliden] bisfosfonic a scăzut resorbția osoasă spontană, evaluată din excreția urinară de tetraciclină la șobolanii premarcați cronic. Compusul s-a dovedit eficient și în prevenirea pierderilor osoase în osteoporoza experimentală indusă prin secționarea nervului sciatic la șobolani. Nu s-a observat nici un efect in vitro asupra resorbției la feții de șoareci în cultură, evaluat prin eliberarea de calciu. Acest fapt poate sugera că compusul este metabolizat înainte de a se găsi efectele farmacologice. Compusul inițial nu prezintă nici un fel de legare de cristalele de hidroxiapatită in vitro.
Farmacocinetica compusului tetraetilester al tetraetilesterului al acidului[(2-piridinilamino)metilidenj bisfosfonic s-a studiat pe șobolani. S-au eliminat cantități mici din doza intravenoasă din compusul inițial timp de 24 ore în urină. Aproximativ jumătate din doza orală a respectivului compus a fost absorbită în șobolani.
Se dau, în continuare, 4 exemple de realizare a invenției.
Exemplul 1. Sinteza tetraetilesterului acidului[(2-piridinilamino) metiliden] bisfosfonic,
0,2 moli de 2-aminopiridină s-a amestecat cu 0,8 mol trietil ortoformiat și cu triflorură de bor eterată și amestecul se încălzește la 150°C, timp de 4h, după care s-a îndepărtat prin distilare etanolul format în reacție. Trietil ortoformiatul se îndepărtează prin distilare sub vid. La amestecul de reacție se adaugă 0,4 mol dietilfosfit și amestecul se încălzește la 150°C. Etanolul format se îndepărtează măsura formării prin distilare. Amestecul se răcește și produsul brut se purifică cromatografie (eluent diclormetan-metanol 1:1). Randament 29 g (37%).
Caracteristicile fizico-chimice ale produsului sunt următoarele:
31P-RMN(CDCI3) 15,52 ppm 1H-RMN(CDCI3):
RO 119433 Β1
150
PPm Protoni Multiplicare Atribuire
1,27 12H m ch3
4,21 8H m ch2
4,78 1H d NH
5,57 1H dt CH
6,52 1H d CH(arom)
6,67 1H m CH(arom)
7,44 1H m CH(arom)
8,11 1H d CH(arom)
155
Spectrometrie de masă (El Mass):
380 M
334 M-EtOH
243 M- P(O)(OC2H5)2
Exemplul 2. Prepararea tetraetilesterului acidului[[(5-clor-2-piridinil) amino] metiliden]-bisfosfonic
0,2 moli 5-clor-2-aminopiridină se amestecă cu 0,8 moli trietil ortoformiat și cu trifluorură de bor eterată și amestecul se încălzește la 150°C, timp de 4 h. Etanolul format s-a îndepărtat prin distilare în timpul reacției. Trietilortoformiatul se îndepărtează prin distilare sub vid. La amestecul de reacție se adaugă 0,4 mol dietilfosfit și amestecul se încălzește la 150°C, distilând etanolul format. Amestecul se răcește și produsul brut se purifică cromatografic (eluent diclormetanmetanol, 1:1). Randament 26,5 g (32%), (31P-RMN 15,20 ppm; CDCI3).
în mod similar, se prepară și următorii compuși:
Tetraetilesterul acidului[[(3,5-diclor-2-piridinil)amino] metilidenj-bisfosfonic (31P-RMN 14,59 ppm, CDCI3)
Tetraetilesterul aciduIui[[(3-clor-5-trifIuormetil-piridiniI) aminojmetilidenj-bisfosfonic (31P-RMN 14,15 ppm, CDCI3)
Tetraetilesterul acidului[[(5-hidroxi-2-piridinil) amino] metilidenj-bisfosfonic Spectrul de masă (E1 Mass): 396 M, 350M-EtOH, 259 M-P(0) (OC2H5)2
Tetraetilesterul acidului[[(5-nitro-2-piridinil)amino] metilidenj-bisfosfonic (31P-RMN 13,97 ppm, CDCI3)
Tetraetilesterul acidului[[(5-benziloxi-2-piridinil)amino] metilidenj-bisfosfonic
Tetraetilesterul acidului[[(5-metoxi-2-piridinil)amino] metilidenj-bisfosfonic Tetraetilesterul acidului[[(3,5-dimetoxi-2-piridinil) amino] metilidenj-bisfosfonic Exemplul 3. Prepararea tetraetilesterului acidului [[(3-hidroxi-2-piridinil)-amino] metiliden]-bisfosfonic
2-Amino-3-hidroxipiridina s-au 0-benzilat cu clorură de benzoil într-un sistem bifazic și cu catalizator de transfer de fază (Bristol ș.a. Synthesis 1981, 971). 0,1 mol 2-amino-3benziloxipiridina se dizolvă în diclormetan și soluția se răcește la 0°C. Se adaugă 50 ml amestec acid formic/anhidridă acetică (5:3) și amestecul se agită, peste noapte, la temperatura camerei. Amestecul de reacție se concentrează și reziduul s-a spălat cu diizopropileter pentru a se obține 11,4 g 3-benziloxipiridil-2-formamidă. 10 ml triclorură de fosfor și 1,5 ml trietilfosfit se încălzesc la 600-700C*, timp de o oră. Se adaugă la 0,01 mol soluție 3-benziloxipiridil-2-formamidă și amestecul se agită timp de 5 h, la temperatura
160
165
170
175
180
185
190
RO 119433 Β1 camerei. Amestecul de reacție se concentrează și se purifică cromatografie (eluent diclormetan-metanol, 2:1) pentru a obține 0,8 g tetraetilester al acidului [[(3-benziloxi-2-piridinil) amino] metilidenj-bisfosfonic. Grupa benzii se hidrogenează și se obține 0,4 g tetraetilester al acidului [[(3-hidroxi-2-piridinil)amino]metiliden]-bisfosfonic (Spectrul de masă (E1 Mass): 396 M, 350 M-EtOH, 259 M-P(0)(OC2H5)2.
în mod similar, se prepară și următorii compuși:
Tetraetilesterul acidului[[(6-benziloxi-3-piridinil)amino] metilidenj-bisfosfonic Tetraetilesterul acidului[[(6-hidroxi-3-piridinil)amino] metilidenj-bisfosfonic.
Exemplul 4. Prepararea tetraetilesterului acidului[[(6-clor-3-piridinil) amino] metilidenj-bisfosfonic
Dietil iodmetilfosfonatul se prepară conform procedeului lui Cade, J.Chem.Soc. 1959, 2266.
6-clor-3-aminopiridină se alchilează cu dietil iodmetilfosfonat, amidură de sodiu ca bază prin procedee cunoscute. Dietilesterul acidului 6-clor-3-piridinilamino-metilfosfonic (0,5 mol) obținut și N-bromsuccinimidă (0,5 mol) în tetraclorură de carbon anhidră s-a iradiat timp de 2 h cu o lampă de 200 W. Solidul se separă prin filtrare, se spală cu tetraclorură de carbon și soluția se concentrează în vid. Dietilesterul acidului6-clor-3-piridinilamino (brommetil)-fosfonic obținut (0,1 mol) se încălzește în tetrahidrofuran cu trietilfosfit (0,1 mol) la 500C*, timp de 4 h. Amestecul de reacție se concentrează în vid. Produsul se purifică cromatografic (eluent diclormetammetanol 9:1). Randament 5,1 g.
în mod similar, se prepară următorii compuși:
Tetraetilesterul acidului[[(2-clor-3-piridinil)amino] metilidenj-bisfosfonic, Tetraetilesterul acidului[[(6-metoxi-3-piridinil)amino] metilidenj-bisfosfonic, Tetraetilesterul acidului[[(4-piridinilamino)metiliden]-bisfosfonic,
Tetraetilesterul acidului[[(6-amino-2-piridinil)amino] metilidenj-bisfosfonic, Tetraetilesterul acidului[[(3-nitro-2-piridinil)amino] metilidenj-bisfosfonic, Tetraetilesterul acidului[[(2-clor-3-piridinil)amino] metilidenj-bisfosfonic, Tetraetilesterul acidului[[(5-aciloxi-2-piridinil)amino] metilidenj-bisfosfonic.
TESTE
Efectul asupra resorbției osoase spontane, testat prin excreția urinară de tetraciclină la șobolanii marcați
S-au folosit șobolani masculi Sprague-Dawley. Din prima săptămână de viață, șobolanii s-au injectat subcutanat cu o soluție de 10 pCi/ml (7-3H(N)tetraciclină dizolvată în ser fiziologic. Injecțiile s-au făcut de 2 ori pe săptămână, timp de 6 săptămâni. Fiecare animal a primit o cantitate totală de 20 μθί* tetraciclină radiomarcată. Toate animalele au primit dietă normală pentru creșterea animalelor și apă ad libitum. La o săptămână după ultima injecție cu tetraciclină radiomarcată s-au cântărit șobolanii și s-a început dieta de animal adult. în ziua a 5-a șobolanii s-au împărțit, în mod aleator, în grupe și s-au ținut în cuști metabolice individuale. Timp de 10 zile, s-a colectat urina strânsă în 24 h. Din ziua a 2-a, s-a injectat subcutanat, la diferite doze zilnice, timp de 6 zile, tetraetilester al acidului [(2piridinilamino) metilidenj-bisfosfonic. Animalele de control au primit ser fiziologic. S-a măsurat volumul de urină și s-a determinat radioactivitatea din probele de urină prin numărătoarea prin scintilație a lichidului. Datele s-au calculat ca raport între tratat/control în fiecare zi pentru determinarea inhibării maxime a excreției tetraciclinei.
Excreția tetraciclinei nemetabolizate în urină reflectă îndepărtarea acesteia din oase în timpul proceselor resorbtive și astfel dă posibilitatea monitorizării continue a resorbției
RO 119433 Β1
245 osoase. După cum se vede în Tabelul 1, excreția inhibată în funcție de doză a tetraciclinei radiomarcate indică inhibarea resorpției osoase.
Tabelul 1
Efectul asupra resorbției osoase spontane la șobolani
Inhibarea excreției tetraciclinei %
n Media (SE)
I 1 mg/kg 5 12,2(6,4)
10 mg/kg 5 19,8(5,9)
100 mg/kg 5 50,0(6,1)
200 mg/kg 5 72,9(2,6)
Efectul asupra osteoporozei induse de imobilizare la șobolani
Șobolani masculi Sprague-Dawley cântărind 200±25g s-au împărțit în mod aleator în grupe și s-au anesteziat cu Hypnorm/Mebunat și Temgesic. S-a făcut o incizie dorso-laterală pe șoldul drept sau stâng prin care s-a expus nervul sciatic și s-a efectuat o secțiune de 0,5 cm. S-au suturat mușchiul și pielea și s-a reintrodus animalul în cușcă. Piciorul opus lateral s-a lăsat intact. S-a administrat compusul I dizolvat în ser fiziologic, prin injectare subcutanată, zilnică, la diferite doze, începând cu două zile înainte de intervenția chirurgicală și până în ziua a 20-a de la postneuroctomie. Animalele de control au primit numai ser fiziologic. Animalele dublu marcate cu fluorcrom, la timpi standardizați, s-au sacrificat în a 21-a zi de la postneuroctomie și s-a îndepărtat femurul. Femurul s-a înglobat în metilmetacrilat, s-a secționat și s-a realizat un spot. Spongioasa secundară metafizeală și osul cortical diafizeal al femurului s-au supus analizei histomofrometrice. La șobolanii de control, osul femural total s-a micșorat la piciorul imobilizat. După cum se vede în Tabelul 2 compusul I a mărit suprafața osului femural dependentă de doză. Nu s-au remarcat efecte negative asupra vitezei de depunere a mineralelor la osul cortical (nu sunt prezentate date).
Tabelul 2
250
255
260
265
Efectul asupra osteoporozei induse de imobilizare la șobolani
Picior imobilizat Suprafața osoasă totală a femurului %
Control n Medie(SE)
20 5,3(0,6)
I 1 mg/kg 4 6,0(1,3)
37,5 mg/kg 5 17,3(2,0)
75 mg/kg 5 24,5 (2,5)
200 mg/kg 7 35,5 (1,7)
Efectul asupra oaselor in vitro
Șoarecii noi născuți s-au marcat prin injectare subcutanată cu 45Ca cu 4 zile înainte de sacrificare. Fragmentele de os cranian s-au microdisecat din oasele parietale, s-au preincubat în mediu de cultură cu indometacină, s-au spălat și apoi s-au cultivat timp de 3 zile
270
RO 119433 Β1 cu și fără compusul I. Resorbția osoasă s-a stimulat cu hormon paratiroidian (PTH, 10 nM) și s-a măsurat efectul inhibitor asupra acestei resorbții stimulate. După cum se prezintă în Tabelul 3, nu s-a observat inhibarea resorbției in vitro cu excepția concentrațiilor foarte înalte, nefiziologice. Pentru determinarea legării compusului I de mineralele osului s-au incubat, la temperatura camerei, tetrahidratului 14C-disodiu clodronte și cristale de hidroxiapatită, în tampon de acid barbituric, la pH fiziologic, în absența și prezența compusului I în diferite concentrații. După incubare timp de 2 h, s-a centrifugat amestecul și s-a măsurat din supernatant rdioactivitatea totală, legată specific. Nu s-a găsit o legare a compusului I de hidroxiapatită până la concentrația de 500 μΜ (Tabelul 3).
Tabelul 3
Inhibarea resorbției stimulate de PTH 100(PTH-x)/PTH Inhibare % (SE) Legarea de mineralele osului
I 1 pmol/1 Lipsă inhibare N.D.
5 pmol/1 N.D. Lipsă legare
10 pmol/1 Lipsă inhibare N.D.
100 pmol/1 Lipsă inhibare Lipsă legare
200 pmol/1 N.D. Lipsă legare
500 pmol/1 N.D. Lipsă legare
1000 pmol/1 12,9(1,3) N.D.
N.D. = nedeterminat Farmacocinetică
S-a determinat biodisponibilitatea din cantitatea totală de compus excretat în urină, în timp de 24 h, sau din datele de concentrație ale serului la diferiți timpi, după administrarea orală și intravenoasă. Probele de urină și de ser s-au analizat pentru compusul de testare I prin metode de cromatografie lichidă de presiune înaltă. Sub 10% din doza orală și 14% din doza intravenoasă s-a excretat ca compus inițial în timp de 24 h (Tabelul 4, biodisponibilitate 58%). Biodisponibilitatea compusului I evaluată din date ale concentrației serului a fost de 44%.
Excreția urinară AUCO și biodisponibilitatea după o singură doză intravenoasă sau oral
Excreție 0-24 h AUC0>„
% din doză F% h pg/ml F%
p.o. 7,8 58 60,7 44
i.v. 13,6 138,7
Doză: 114 mg/kg.
F=biodisponibilitate.
AUC = suprafața de sub curba nivel sânge timp.

Claims (8)

  1. Revendicări
    1. Tetraesteri ai acidului piridinil-aminometilidenbisfosfonic, cu structura corespunzătoare formulei generale I:
    RO 119433 Β1 /OR, ^ORg /OR3 ^or4 (I)
    315 în care: fiecare dintre R, la R4 reprezintă o grupă C^Cg alchil saturată, lineară sau ramificată, fiecare X și Y reprezintă, independent, hidrogen, o grupă C^Cgalchil saturată, lineară sau ramificată, halogen, hidroxil, C^Cg alcoxi, benziloxi, aciloxi, nitro, trifluormetil sau NR5R6, în care R5 și R6 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, C^Cg-alchil sau -acil, utilizați ca agenți activi terapeutic.
  2. 2. Tetraesteri ai acidului piridinil-aminometilidenbisfosfonic, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că grupa C^Cg alchil, inclusiv grupa alchil din grupele alcoxi și acil, reprezintă metil sau etil și halogenul reprezintă clor.
  3. 3. Tetraesteri ai acidului piridinil-aminometilidenbisfosfonic, conform revendicării 1 sau 2, caracterizați prin aceea că grupele R! la R4 sunt identice și reprezintă de preferință etil.
  4. 4. Tetraesteri ai acidului piridinil-aminometilidenbisfosfonic, conform revendicării 3, caracterizați prin aceea că grupa piridinil este 2-piridinil.
  5. 5. Tetraesteri ai acidului piridinil-aminometilidenbisfosfonico, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt:
    tetraetilester al acidului[(2-piridinilamino)metiliden] bisfosfonic;
    tetraetilester al acidului[[(3-hidroxi-2-piridinil)amino] metilidenjbisfosfonic; tetraetilester al acidului[[(6-metoxi-3-piridinil)amino] metilidenjbisfosfonic; tetraetilester al acidului[(4-piridinilamino)metiliden] bisfosfonic;
    tetraetilester al acidului[[(5-cloro-2-piridinil)aminoj metilidenjbisfosfonic; tetraetilester al acidului[[(5-metoxi-2-piridinil)aminoj metilidenjbisfosfonic; tetraetilester al acidului[[(6-amino-2-piridinil)amino] metilidenjbisfosfonic; tetraetilester al acidului[[(3-nitro-2-piridinil)aminoj metilidenjbisfosfonic; tetraetilester al acidului[[(3,5-diclor-2-piridinil)amino] metilidenjbisfosfonic; tetraetilester al acidului[[(6-hidroxi-3-piridinil)amino] metilidenjbisfosfonic; tetraetilester al acidului[[(5-hidroxi-2-piridinil)amino] metilidenjbisfosfonic; tetraetilester al acidului[[(3-clor-5-trifluormetil)-piridinil]amino] metilidenjbisfosfonic; tetraetilester al acidului[[(2-clor-3-piridinil)amino] metilidenjbisfosfonic; tetraetilester al acidului[[(6-clor-3-piridinil)amino] metilidenjbisfosfonic;
    tetraetilester al acidului[[(3-benziloxi-2-piridinil)amino] metilidenjbisfosfonic; tetraetilester al acidului[[(5-nitro-2-piridinil)amino] metilidenjbisfosfonic; tetraetilester al acidului[[(5-benziloxi-2-piridinil)amino] metilidenjbisfosfonic.
  6. 6. Tetraesteri ai acidului piridinil-aminometilidenbisfosfonic, conform cu oricare dintre revendicările anterioare, caracterizați prin aceea că se folosesc în tratamentul afecțiunilor osoase, cum ar fi boala osteolitică a oaselor, datorată stărilor maligne, bolii lui Paget și osteoporozei primare și secundare.
  7. 7. Compoziție farmaceutică, pentru tratamentul afecțiunilor osoase, cum ar fi boala osteolitică a oaselor, datorată stărilor maligne, boala Paget și osteoporoza primară și
    320
    325
    330
    335
    340
    345
    350
    355
    RO 119433 Β1 secundară, caracterizată prin aceea că aceasta conține un purtător acceptabil farmaceutic și o cantitate eficientă dintr-un compus conform cu oricare dintre revendicările 1 la 5.
  8. 8. Utilizarea unui compus definit în oricare dintre revendicările anterioare de la 1 la 360 5, ca agent pentru producerea unei compoziții farmaceutice, pentru tratamentul afecțiunilor osoase, cum ar fi boala osteolitică a oaselor, datorată stărilor maligne, boala lui Paget și osteoporoza primară și secundară.
RO96-02286A 1994-06-09 1995-06-02 Tetraesteri ai acidului piridinil-aminometilidenbisfosfonic, compoziţie farmaceutică pentru tratamentul afecţiunilor osoase şi utilizarea acestora RO119433B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9402001A SE9402001D0 (sv) 1994-06-09 1994-06-09 Pyridylbisphosphonates for use as a therapeutical agent
PCT/FI1995/000315 WO1995033466A1 (en) 1994-06-09 1995-06-02 Pyridylbisphosphonates for use as a therapeutical agent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO119433B1 true RO119433B1 (ro) 2004-11-30

Family

ID=20394303

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO96-02286A RO119433B1 (ro) 1994-06-09 1995-06-02 Tetraesteri ai acidului piridinil-aminometilidenbisfosfonic, compoziţie farmaceutică pentru tratamentul afecţiunilor osoase şi utilizarea acestora

Country Status (27)

Country Link
US (2) US5866556A (ro)
EP (1) EP0762883B1 (ro)
JP (1) JP3883137B2 (ro)
KR (1) KR100363692B1 (ro)
CN (1) CN1077792C (ro)
AT (1) ATE208622T1 (ro)
AU (1) AU691616B2 (ro)
BG (1) BG63104B1 (ro)
BR (1) BR9508185A (ro)
CZ (1) CZ291477B6 (ro)
DE (1) DE69523914T2 (ro)
DK (1) DK0762883T3 (ro)
EE (1) EE03475B1 (ro)
ES (1) ES2162919T3 (ro)
HK (1) HK1012572A1 (ro)
HU (1) HU228618B1 (ro)
IS (1) IS1801B (ro)
NO (1) NO311069B1 (ro)
NZ (1) NZ287094A (ro)
PL (1) PL180705B1 (ro)
PT (1) PT762883E (ro)
RO (1) RO119433B1 (ro)
RU (1) RU2154482C2 (ro)
SE (1) SE9402001D0 (ro)
SK (1) SK282650B6 (ro)
UA (1) UA43918C2 (ro)
WO (1) WO1995033466A1 (ro)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL351674A1 (en) * 1999-05-21 2003-05-19 Novartis Ag Use of bisphosphonic acids for treating angiogenesis
US20020103161A1 (en) 1999-12-17 2002-08-01 Manfred Weigele Novel heterocycles
IL150062A0 (en) 1999-12-17 2002-12-01 Ariad Pharma Inc Proton pump inhibitors
IL150059A0 (en) * 1999-12-17 2002-12-01 Ariad Pharma Inc Novel heterocycles
US20040014726A1 (en) * 2000-10-27 2004-01-22 Thua Osterman Method for the preparation of a pharmaceutical composition, and its use
EP1482897A2 (en) * 2002-02-19 2004-12-08 Ilex Products, Inc. Aminodiphosphonate apolipoprotein e modulators
TW200413381A (en) * 2002-11-04 2004-08-01 Hoffmann La Roche Novel amino-substituted dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US20050010305A1 (en) * 2003-01-28 2005-01-13 Lee Francis Y. Novel bone graft composite
US20050065171A1 (en) * 2003-06-25 2005-03-24 Shakespeare William C. Substituted purine derivatives
JP2005060303A (ja) * 2003-08-12 2005-03-10 Sutaagen:Kk 不動性骨粗鬆の治療または予防剤
US7862552B2 (en) * 2005-05-09 2011-01-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices for treating urological and uterine conditions

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US447256A (en) * 1891-02-24 Apparatus for flashing and exhausting incandescent electric lamps
US4447256A (en) * 1977-07-20 1984-05-08 Nissan Chemical Industries, Ltd. N-(Unsubstituted or substituted pyridyl)aminomethylene-diphosphonic acids, herbicidal compositions containing same, their use for herbicides, and process for preparing same
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
HU199151B (en) * 1987-03-10 1990-01-29 Yamanouchi Pharma Co Ltd Process for producing bis-phosphonic acid derivatives
EP0282309A3 (en) * 1987-03-11 1990-03-14 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Azole-aminomethylene bisphosphonic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US5866556A (en) 1999-02-02
CN1077792C (zh) 2002-01-16
JPH10500977A (ja) 1998-01-27
NO965228D0 (no) 1996-12-06
DE69523914D1 (en) 2001-12-20
NZ287094A (en) 1998-04-27
BR9508185A (pt) 1997-08-12
KR100363692B1 (ko) 2003-02-07
WO1995033466A1 (en) 1995-12-14
US6083938A (en) 2000-07-04
EE9600191A (et) 1997-06-16
ATE208622T1 (de) 2001-11-15
PL317612A1 (en) 1997-04-14
JP3883137B2 (ja) 2007-02-21
DK0762883T3 (da) 2002-03-11
NO965228L (no) 1996-12-06
AU691616B2 (en) 1998-05-21
EP0762883B1 (en) 2001-11-14
PL180705B1 (pl) 2001-03-30
EP0762883A1 (en) 1997-03-19
IS4392A (is) 1996-12-02
DE69523914T2 (de) 2002-06-27
HU228618B1 (en) 2013-04-29
IS1801B (is) 2002-01-22
CZ291477B6 (cs) 2003-03-12
NO311069B1 (no) 2001-10-08
AU2569895A (en) 1996-01-04
UA43918C2 (uk) 2002-01-15
BG63104B1 (bg) 2001-04-30
CN1149830A (zh) 1997-05-14
ES2162919T3 (es) 2002-01-16
CZ356196A3 (en) 1997-07-16
BG101116A (en) 1998-03-31
EE03475B1 (et) 2001-08-15
KR970703152A (ko) 1997-07-03
SK282650B6 (sk) 2002-10-08
HK1012572A1 (en) 1999-08-06
HUT75525A (en) 1997-05-28
SE9402001D0 (sv) 1994-06-09
PT762883E (pt) 2002-05-31
SK157296A3 (en) 1997-06-04
RU2154482C2 (ru) 2000-08-20
HU9603375D0 (en) 1997-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES8707543B9 (es) Un procedimiento para preparar compuestos de acido difosforico.
US4621077A (en) Pharmacologically active biphosphonates, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions therefrom
PL174726B1 (pl) Nowe związki fosfonokarboksylanowe i środek farmaceutyczny do leczenia nieprawidłowego metabolizmu wapnia i fosforanów
KR20110079813A (ko) 이미다조〔1,2－α〕피리디닐 비스포스포네이트
CA1321198C (en) Heterocycle-substituted diphosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate
RO119433B1 (ro) Tetraesteri ai acidului piridinil-aminometilidenbisfosfonic, compoziţie farmaceutică pentru tratamentul afecţiunilor osoase şi utilizarea acestora
US4902679A (en) Methods of treating diseases with certain geminal diphosphonates
KR950009196B1 (ko) 비사이클릭 디포스포네이트 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
JPH07507317A (ja) 異常なカルシウムおよびホスフェート代謝を治療するためのチオ置換窒素含有複素環式ホスホネート化合物
US5334586A (en) Heterocycle-substituted diphosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism
JP2568999B2 (ja) ｇｅｍ−ジホスホネ−トを含有する薬学的組成物
CA2192456C (en) Pyridylbisphosphonates for use as a therapeutical agent
MXPA96006180A (en) Piridilbisphosphonates to be used as a therapist agent
FI117053B (fi) Pyridyylibisfosfonaatit käytettäväksi terapeuttisena aineena
DK173973B1 (da) Geminale heterocycliske diphosphonsyrer og farmaceutisk acceptable salte heraf samt farmaceutiske sammensætning omfattende samme