NO311069B1 - Pyridylbisfosfonater for anvendelse som terapeutisk middel - Google Patents
Pyridylbisfosfonater for anvendelse som terapeutisk middel Download PDFInfo
- Publication number
- NO311069B1 NO311069B1 NO19965228A NO965228A NO311069B1 NO 311069 B1 NO311069 B1 NO 311069B1 NO 19965228 A NO19965228 A NO 19965228A NO 965228 A NO965228 A NO 965228A NO 311069 B1 NO311069 B1 NO 311069B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methylidene
- pyridinyl
- amino
- bisphosphonic acid
- tetraethyl ester
- Prior art date
Links
- -1 Pyridyl bisphosphonates Chemical class 0.000 title claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title claims description 4
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 title description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000000010 osteolytic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- QIQUTPLWYZYIAV-UHFFFAOYSA-N n-[bis(diethoxyphosphoryl)methyl]-2-chloropyridin-3-amine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)NC1=CC=CN=C1Cl QIQUTPLWYZYIAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ATDDKJIMVUNDTI-UHFFFAOYSA-N n-[bis(diethoxyphosphoryl)methyl]pyridin-2-amine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)NC1=CC=CC=N1 ATDDKJIMVUNDTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- HQWJNWAHFHTGIO-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(diethoxyphosphoryl)methylamino]pyridin-3-ol Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)NC1=NC=CC=C1O HQWJNWAHFHTGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SNPOFESFECHNNO-UHFFFAOYSA-N 6-n-[bis(diethoxyphosphoryl)methyl]pyridine-2,6-diamine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)NC1=CC=CC(N)=N1 SNPOFESFECHNNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- YHWKWEYVRJJRRU-UHFFFAOYSA-N n-[bis(diethoxyphosphoryl)methyl]-3,5-dichloropyridin-2-amine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)NC1=NC=C(Cl)C=C1Cl YHWKWEYVRJJRRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GLKMFGKDNJKVAZ-UHFFFAOYSA-N n-[bis(diethoxyphosphoryl)methyl]-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)NC1=NC=CC=C1[N+]([O-])=O GLKMFGKDNJKVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CDHPKZPLJHNZRH-UHFFFAOYSA-N n-[bis(diethoxyphosphoryl)methyl]-3-phenylmethoxypyridin-2-amine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)NC1=NC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 CDHPKZPLJHNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IXZKBDFCYDBFPG-UHFFFAOYSA-N n-[bis(diethoxyphosphoryl)methyl]-5-chloropyridin-2-amine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)NC1=CC=C(Cl)C=N1 IXZKBDFCYDBFPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QEOYHQSTBLSRIX-UHFFFAOYSA-N n-[bis(diethoxyphosphoryl)methyl]-5-methoxypyridin-2-amine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)NC1=CC=C(OC)C=N1 QEOYHQSTBLSRIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TZINUFUSDFOAEZ-UHFFFAOYSA-N n-[bis(diethoxyphosphoryl)methyl]-5-phenylmethoxypyridin-2-amine Chemical compound C1=NC(NC(P(=O)(OCC)OCC)P(=O)(OCC)OCC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 TZINUFUSDFOAEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WOTVYFKWUUUDDX-UHFFFAOYSA-N n-[bis(diethoxyphosphoryl)methyl]-6-chloropyridin-3-amine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)NC1=CC=C(Cl)N=C1 WOTVYFKWUUUDDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QJUOKDGLMFUPJD-UHFFFAOYSA-N n-[bis(diethoxyphosphoryl)methyl]-6-methoxypyridin-3-amine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)NC1=CC=C(OC)N=C1 QJUOKDGLMFUPJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- PFWHSBDSVRROKL-UHFFFAOYSA-N n-[bis(diethoxyphosphoryl)methyl]-5-nitropyridin-2-amine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 PFWHSBDSVRROKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PMXXJZXMAYEESJ-UHFFFAOYSA-N n-[bis(diethoxyphosphoryl)methyl]pyridin-4-amine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)NC1=CC=NC=C1 PMXXJZXMAYEESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- NDYDFSOELCPQRV-UHFFFAOYSA-N (amino-phosphono-pyridin-2-ylmethyl)phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(N)C1=CC=CC=N1 NDYDFSOELCPQRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004702 alkoxy alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 9
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 8
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 8
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 8
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 8
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 8
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 8
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 8
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 8
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 3
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 3
- PNFHTBDRPOJJTQ-UHFFFAOYSA-N 1-[ethoxy(iodomethyl)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(CI)OCC PNFHTBDRPOJJTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBKUABJFKQMGAR-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(diethoxyphosphoryl)methylamino]-1h-pyridin-2-one Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)NC1=CC=C(O)N=C1 GBKUABJFKQMGAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITCDTGHOLKSLEH-UHFFFAOYSA-N 6-[bis(diethoxyphosphoryl)methylamino]pyridin-3-ol Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)NC1=CC=C(O)C=N1 ITCDTGHOLKSLEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036893 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 2
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRCICXIVPRNPLM-UHFFFAOYSA-N [amino(phosphono)methyl]phosphonic acid Chemical class OP(=O)(O)C(N)P(O)(O)=O FRCICXIVPRNPLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021128 adult diet Nutrition 0.000 description 2
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000002805 bone matrix Anatomy 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- UGBLISDIHDMHJX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butan-1-one;hydrochloride Chemical compound [Cl-].COC1=CC=CC=C1N1CC[NH+](CCCC(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 UGBLISDIHDMHJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMTSZVZQNMNPCT-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridin-3-ol Chemical compound NC1=NC=CC=C1O BMTSZVZQNMNPCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMCBWICNRJLKKM-UHFFFAOYSA-N 3-(benzyloxy)pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 NMCBWICNRJLKKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAXBVGJEFDMHNV-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=N1 MAXBVGJEFDMHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNRPDCYOPOOILG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-(diethoxyphosphorylmethyl)pyridin-3-amine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CNC1=CC=C(Cl)N=C1 MNRPDCYOPOOILG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAJYCQZQLVENRZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)N=C1 QAJYCQZQLVENRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCPIONDYBPDIO-UHFFFAOYSA-N C(C)OP(OCC)(=O)C(P(OCC)(OCC)=O)NC1=NC=CC=C1O.C(C)OP(OCC)(=O)C(P(OCC)(OCC)=O)NC1=NC=CC=C1 Chemical compound C(C)OP(OCC)(=O)C(P(OCC)(OCC)=O)NC1=NC=CC=C1O.C(C)OP(OCC)(=O)C(P(OCC)(OCC)=O)NC1=NC=CC=C1 OQCPIONDYBPDIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIMNVJMCMNJELI-UHFFFAOYSA-N [[[3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino]-phosphonomethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)NC1=NC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl DIMNVJMCMNJELI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000123 anti-resoprtive effect Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- CGTIWQMKDRPYCS-UHFFFAOYSA-N bromomethyl-[(6-chloropyridin-3-yl)amino]oxyphosphinic acid Chemical compound BrCP(=O)(O)ONC1=CC=C(Cl)N=C1 CGTIWQMKDRPYCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N diethyl hydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(=O)OCC UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L disodium;(2',7'-dibromo-3',6'-dioxido-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-4'-yl)mercury;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Br)=C([O-])C([Hg])=C1OC1=C2C=C(Br)C([O-])=C1 BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004821 effect on bone Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N formic anhydride Chemical compound O=COC=O VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- STYLQUBKZVZETI-UHFFFAOYSA-N n-[bis(diethoxyphosphoryl)methyl]-3,5-dimethoxypyridin-2-amine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)NC1=NC=C(OC)C=C1OC STYLQUBKZVZETI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIJNUWMFOXTNHK-UHFFFAOYSA-N n-[bis(diethoxyphosphoryl)methyl]-3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)NC1=NC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl XIJNUWMFOXTNHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBKHYIYRFYZENU-UHFFFAOYSA-N n-[bis(diethoxyphosphoryl)methyl]-6-phenylmethoxypyridin-3-amine Chemical compound N1=CC(NC(P(=O)(OCC)OCC)P(=O)(OCC)OCC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 SBKHYIYRFYZENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OLAPPGSPBNVTRF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,4,5,8-tetracarboxylic acid Chemical class C1=CC(C(O)=O)=C2C(C(=O)O)=CC=C(C(O)=O)C2=C1C(O)=O OLAPPGSPBNVTRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000030991 negative regulation of bone resorption Effects 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical class O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 210000003455 parietal bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UKXAGBYRVKMKEA-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.P(O)(O)(O)=O UKXAGBYRVKMKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en kjemisk forbindelse særpreget ved strukturen angitt i krav 1 for anvendelse som terapeutisk middel, spesielt for anvendelse ved bensykdommer. Oppfinnelsen vedrører også en farmasøytisk sammensetning som angitt i krav 7 samt anvendelse av tilsvarende forbindelse ved fremstilling av en farmasøytisk sammensetning som angitt i krav 8.
Bisfosfonater er terapeutiske midler for behandling av patologisk bennedbrytning av forskjellige opprinnelser, såsom osteolytiske bensykdommer som skyldes malignitet, Pagets sykdom og osteoporose. De er analoger av de fysiologisk forekommende uorganiske pyrofosfater. Den grunnleggende P-C-P struktur hos bisfosfonatene gjør det mulig å danne et stort antall forskjellige forbindelser enten ved å forandre karbonatomets sidekjeder eller ved en addisjon på fosfatene.
Generelt hemmer bisfosfonatene osteoklastene, cellene som er ansvarlige for benresorpsjonen. Kjente bisfosfonater bundet til benmatriksen trenger inn i resorberende osteo-klaster og reduserer osteoklastenes aktivitet. De hemmer benresorpsjonen både in vitro og in vivo. Begrenset absorp-sjon fra den gastrointestinale trakt, hurtig forsvinning i benvev og uforandret ekskresjon i urinen er alle karakte-ristiske egenskaper hos kjente bisfosfonater.
Foreliggende oppfinnelse er basert på ideen og tilveie-bringer bisfosfonatderivater med høy oral biotilgjengelighet og med lav affinitet for ben. Dette er for å unngå
bivirkninger uten å tape den antiresorptive aktivitet.
I patentene US 4,447,256, DE 28 31 578 (Suzuki et al.); JP 55089210, JP 55098105, JP 55043054, JP 55043055 (Nissan Chemical industries) beskrives en fremgangsmåte for å fremstille noen pyridylaminometylenbisfosfonsyre-tetraalkylestere. I henhold til patentene kan forbindelsene anvendes som herbicider.
I patentet EP 337 706 (Isomura et al.) beskrives fremstil-lingen av cyclyl- eller heterocyclylsubstituerte amino-metylenbisfosfonsyre-tetraestere, hvor ringsubstituenten enten er delvis eller helt mettet. Tetraesterne ble ikke testet.
I patentet US 4,973,576 (Sakamoto et al.) beskrives noen isoksazolyl substituerte aminometylenbisfosfonsyre-tetraalkylestere, men de er primært blitt testet i artritt. Deres orale biotilgjengelighet er lav.
I patentet EP 282 3 09 beskrives azolaminometylenbisfosfon-syrer og lavere alkylestere. Tetraesterne ble ikke testet.
I patentet EP 325 482 beskrives cycloalkyl-aminometylen-bisf osf onsyrer og estere. Tetraesterne ble ikke testet.
I EP 186 405 berøres hovedsakelig frie syrer, og farmakologiske tester har blitt utført kun på tetrasyre forbindelser. Biotilgjengeligheten av orale bisfosfone syrer og deres salter (bifosfonater) er vanligvis meget lav, i området av kun 1 til 10%. Dette fremgår for eksempel av Herbert Fleich i »Bisphosphonates in Bone Disease», side 57, The Parthenon Publishing Group Ltd., Casterton Hall,
England, 1995.
I henhold til oppfinnelsen, er det overraskende oppnådd en oral biotilgjengelighet på omtrent 60%. Dette er en betydelig økning i sammenligning med bio-tilgjengeligheten av syreformen.
Foreliggende oppfinnelse er rettet på en gruppe pyridylbisfosfonater med nye farmakologiske og farmakokinetiske profiler. Disse nye pyridylbisfosfonater hemmer ikke benresorps jon in vit ro, men de hemmer benresorps j onen in vivo.
Pyridylbisfosf onatene bindes ikke til benmatriksen, og de synes å være i behov av metabolisk aktivering.
Oppfinnelsen vedrøres således terapeutisk aktive pyridylaminometylenbisfosfonsyre-tetraalkylestere, med formel I
hvor
hver av gruppene Rx - R4 er rett eller forgrenet mettet Cx-C5-alkylgruppe, hver av X og Y er uavhengig hydrogen, en rett eller forgrenet mettet: Cj-Cg-alkylgruppe, halogen, hydroksyl, C^-Cg-alkoksy, benzyloksy, C^-Cj-alkylkarbonyl-oksy, nitro, trifluormetyl eller NR5R6, hvor R5 og R6 er
like eller forskjellige og er hydrogen, C^-Cs-alkyl eller C^-Cs-alkylkarbonyl, for anvendelse som terapeutisk aktive midler.
Gruppene X og Y, samt aminogruppen i metylenbisfosfonsyre-ester-strukturen kan substituere enhver av posisjonene 2 til 6 i pyridylringen. Gruppene X og Y er fortrinnvis hydrogen eller hydroksylgrupper, og i sistnevnte betydning er en eller to hydroksylgrupper foretrukket. Pyridinylgruppen er fortrinnsvis en 2-pyridinylgruppe.
Halogen er fluor, klor, brom eller jod.
Ci-Cg-alkylgruppen er rett eller forgrenet, såsom metyl, etyl, n-, i-propyl, n-, i- og t-butyl eller -pentyl, fortrinnsvis metyl eller etyl. Alkylgruppen i alkoksygruppen som definert for X og Y kan ha betydningen angitt ovenfor, og er fortrinnsvis metyl eller etyl.
Ci-Cs-alkylgruppen i C^-Cg-alkylkarbonyl er fortrinnsvis metyl eller etyl. Gruppene Rx - R4 er fortrinnsvis like, og de er fordelaktig etyl.
Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er forbindelsene identifisert som følger: [ (2-pyridinylamino) metyliden] bisf osf onsyre-tetraetylester [ [ (3-hydroksy-2-pyridinyl) amino] metyliden] bisf os f onsyre-tetraetylester
[ [ (6-metoksy-3-pyridinyl) amino] metyliden] bisf osf onsyre-tetraetylester
[ (4-pyridinylamino) metyliden] bisf osf onsyre-tetraetylester
[ [ (5-klor-2-pyridinyl) amino] metyliden] bisf osf onsyre-tetraetylester
[ [ (5-metoksy-2-pyridinyl) amino] metyliden] bisf osf onsyre-tetraetylester
[ [ (6-amino-2-pyridinyl) amino] metyliden] bisf osf onsyre-tetraetylester
[ [ (3-nitro-2-pyridinyl) amino] metyliden] bisf osf onsyre-tetraetylester
[ [ (3,5-diklor-2-pyridinyl) amino] metyliden] bisf osf onsyre-tetraetylester
[ [ (6-hydroksy-3-pyr idinyl) amino] metyliden] bisf os f onsyre-tetraetylester
[ [ (5-hydroksy-2-pyridinyl) amino] metyliden] bisf osf onsyre-tetraetylester
[ [ (3-klor-5-trif luormetyl-pyridinyl) amino] metyliden] -bis-fos fonsyre-1etraetylester
[ [ (2-klor-3-pyridinyl) amino] metyliden] bisf osf onsyre-tetraetylester
[ [ (6-klor-3-pyridinyl) amino] metyliden] bisf osf onsyre-tetraetylester
[ [ (3-benzyloksy-2-pyridinyl) amino] metyliden] bisf osf onsyre-tetraetylester
[ [ (5-nitro-2-pyridinyl) amino] metyliden] bisf osf onsyre-tetraetylester
[ [ (5-benzyloksy-2-pyridinyl) amino] metyliden] bisf osf onsyre-tetraetylester
De N-substituerte (aminoalkyliden)bisfosfonsyre-tetraestere kan fremstilles på kjent måte, for eksempel ved å omsette en amino-substituert forbindelse med alkylortoformiat og omsette iminoeterderivater erholdt som mellomprodukt med
dialkylfosfitt, enten såsom dannet eller i renset form.
I en andre metode omsettes først en egnet aminopyridin med en blanding av maursyre/eddiksyreanhydrid. Det erholdte formamid omsettes deretter med fosfortrihalogenid og trialkylfosfitt.
Aminoalkylidenbisfosfonsyre-tetraestere kan også fremstilles ved å la et aminopyridinderivat reagere med et halo-metylfosfonat, og den således erholdte forbindelse omsettes etter bromering etter trialkylfosfitt (Schrader et al. Syntese (1986) , 372) .
Forbindelsene er nyttige for behandling av bensykdommer, såsom osteolytiske bensykdommer som skyldes malignitet, Pagets sykdom og primær og sekundær osteoprorose, i et pattedyr.
Forbindelsenes aktivitet ble stadfestet ved dyre- og in vi tro-studier, og metodene og resultatene er angitt neden-for. I normale voksende rotter reduserte en representativ forbindelse, [(2-pyridinylamino)metyliden]-bisfosfonsyre-tetraetylester, spontan benresorpsjon som påvist med urinøs tetracyklinekskresjon fra kronisk forhåndsmerkede rotter. Nevnte forbindelse var også effektiv når det gjaldt å forhindre bentap i eksperimentell osteoporose indusert med sciatisk nerveseksjon i rotter. Ingen virkning in vitro på resorpsjonen av musekalvarium i kultur, undersøkt med kalsiumfrigivelse, ble påvist. Dette kan antyde at forbindelsen metaboliseres før farmakologiske virkninger kan påvises. Moderforbindelsen viste ikke heller noen binding
på hydroksyapatittkrystaller in vitro.
De farmakokinetiske egenskaper hos forbindelsen [(2-pyridinylamino)metyliden]bisfosfonsyre-tetraetylester ble undersøkt i rotter. Mindre mengder av en intravenøs dose ble utskilt som moderforbindelse i løpet av 24 timer i urinen, hvilket også underbygger ekstensiv metabolisme. Omkring halvparten av den orale dose av nevnte forbindelse ble absorbert i rotter.
Følgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse.
Eksempel i
Syntese av [ (2-pyridinylamino) metyliden] bisf osf onsyre-tetraetylester : 2-aminopyridin (0,2 mol) ble blandet med trietylortoformiat (0,8 mol) og bortrifluorideterat, og blandingen ble oppvarmet ved 150°C i 4 timer, hvoretter etanolen som ble dannet i reaksjonen, ble avdestillert. Trietylortoformiat ble avdestillert i vakuum. Dietylfosfitt (0,4 mol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble oppvarmet ved 150°C under avdestillering av den dannede etanol. Blandingen ble avkjølt, og råproduktet ble renset kromatografisk (eluent diklormetan-metanol 1:1). Utbytte 29 g (37%) .
De fysisk-kjemiske karakteristikker for dette produkt er som følge:
<31>P-NMR (CDC13)15,52 ppm
^-NMR (CDC13) :
Massespektrum (EI-Masse) :
380 M
334 M-EtOH
243 M-P(O) (OC2H5)2
Eksempel 2
Fremstilling av [ [ (5-klor-2-pyridinyl)amino]metyliden]-bisfosfonsyre-tetraetylester
5-klor-2-aminopyridin (0,2 mol) ble blandet med trietylortoformiat (0,8 mol) og bortrifluorideterat, og blandingi ble oppvarmet ved 150°C i 4 timer. Den dannede etanol ble avdestillert under reaksjonen. Trietylortoformiat ble
avdestillert i vakuum. Dietylf osf itt (0,4 mol) ble tilsatt til reaksjonsblåndingen, og blandingen ble oppvarmet ved 150°C under avdestillering av den dannede etanol. Blandingen ble avkjølt, og råproduktet ble renset kromatografisk (eluent diklormetan-metanol, 1:1) . Utbytte 26,5 g (32%).
(31-P-NMR 15,20 ppm; CDC13)
På samme måte ble det fremstilt: [ [ (3, 5-diklor-2-pyridinyl) amino] metyliden] bisf osf onsyre-tetraetylester (31-P-NMR 14,59 ppm; CDCl3)
[ [ (3-klor-5-trif luormetyl-pyridinyl) amino] metyliden] -bisfosfonsyre-tetraetylester (31-P-NMR 14,15 ppm; CDC13)
[ [ (5-hydroksy-2-pyridinyl) amino] metyliden] bisf osf onsyre-tetraetylester (Massespektrum (EI Mass) :396 M, 350 M-EtOH, 259 M-P(O) (OC2H5)2
t [ (5-nitro-2-pyridinyl) amino] metyliden] bisf osf onsyre-tetraetylester (31-P-NMR 13,97 ppm; CDC13)
[ [ (5-benzyloksy-2-pyridinyl) amino] metyliden] bisf osf onsyre-tetraetylester
[ [ (5-metoksy-2-pyridinyl) amino] metyliden] bisf os f onsyre-tetraetylester
[ [ (3, 5-dimetoksy-2-pyridinyl) amino] metyliden] bisf osf onsyre-tetraetylester
Eksempel 3
Fremstilling av [[ (3-hydroksy-2-pyridinyl)amino]metyliden] - bisfosfonsyre-tetraetylester
2- amino-3-hydroksypyridin ble O-benzylert med benzylklorid i et to-fasesystem og faseoverføringskatalysator (Bristol et al, Syntese 1981, 971). 2-amino-3-benzyloksypyridin (0,1 mol) ble oppløst i diklormetan, og løsningen ble avkjølt til 0°C. 50 ml maursyre/-eddiksyreanhydrid (5:3) ble tilsatt til løsningen, og blanding ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblåndingen ble konsentrert, og resten ble vasket med di-isopropyleter, hvilket ga 11,4 g 3- benzyloksypyridyl-2-formamid. 10 ml f osf ortriklorid og 1,5 ml trietylfosfitt ble oppvarmet ved 60°C - 70°C i 1 time. 3-benzyloksypyridyl-2-formamid (0,01 mol) ble tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt i fem timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og renset kromatograf isk (eluent diklormetan-metanol, 2:1), hvilket ga 0,8 g [[ (3-benzyloksy-2-pyridinyl) amino]-metyliden] bisf osf onsyre-tetraetylester. Benzylgruppen ble hydrogenert, hvilket ga 0,4 g [[ (3-hydroksy-2-pyridinyl) - amino] metyliden] -bisf osf onsyre-tetraetylester (Massespektrum (EI Masse) : 396 M, 350 M-EtOH, 259 M-P(O) (OC2H5)2
På samme måte ble det fremstilt: [ [ (6-benzyloksy-3-pyridinyl) amino] metyliden] bisf osf onsyre-tetraetylester
[ [ (6-hydroksy-3 -pyridinyl) amino] metyliden] bisf osf onsyre-tetraetylester
Eksempel 4
Fremstilling av [ [ (6-klor-3-pyridinyl)amino]metyliden]-bisfosfonsyre-tetraetylester
Dietyl-jodmetylfosfonat ble fremstilt ifølge Cade, J. Chem. Soc. 1959; 2266.
6-klor-3-aminopyridin ble alkylert med dietyl-jodmetylfosfonat, natriumamid som base, ved kjente metoder. Den erholdte 6-klor-3-pyridinylamino-metylfosfonsyre-dietyl-ester (0,5 mol) og N-bromsuksinimid (0,5 mol) i vannfritt karbontetraklorid bestråles 2 timer med en 200 W lampe. Det faste stoff filtreres vekk og vaskes med karbontetraklorid, og løsningen konsentreres i vakuum. Den erholdte 6-klor-3-pyridinylamino(brommetyl)-fosfonsyre-dietyester (0,1 mol) oppvarmes i tetrahydrofuran med trietylfosfitt (0,1 mol) ved 50°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres i vakuum. Produktet renses kromatografisk (eluent dikloro-metan:metanol 9:1). Utbytte 5,1 g.
På samme måte ble det fremstilt: [[(2-klor-3-pyridinyl)amino]metyliden]bisfosfonsyre-tetraetylester
[[(6-metoksy-3-pyridinyl)amino]metyliden]bisfosfonsyre-tetraetylester
[[(4-pyridinylamino)metyliden]bisfosfonsyre-tetraetylester
[ [ (6-amino-2-pyridinyl) amino] metyliden] bisf osf onsyre-tetraetylester
[ [ (3-nitro-2-pyridinyl) amino] metyliden] bisf osf onsyre-tetraetylester
[ [ (2-klor-3-pyridinyl) amino] metyliden] bisf osf onsyre-tetraetylester
[ [ (5-acyloksy-2-pyridinyl) amino] metyliden] bisf osf onsyre-tetraetylester
Virkning på spontan benresorpsjon vurdert ved urinøs tetracyklinekskresjon fra forhåndsmerkede rotter Hannlige Sprague-Dawley-rotter ble anvendt. Fra den første leveuke ble rottene injisert subkutant med en løsning inneholdende 10|iCi/ml av (7-3H (N) tetracyklin oppløst i fysiologisk saltvann. Injeksjonene ble utført to ganger ukentlig i 6 uker. Hvert dyr mottok en samlet mengde av 20uCi radiomerket tetracyklin. Alle dyr ble gitt normal diett for voksne dyr og vann ad libitum. En uke etter den siste injeksjon av radiomerket tetracyklin ble rottene veid, og foring med diett for voksne dyr begynte. På den femte dag ble rottene vilkårlig fordelt i grupper og an-brakt i individuelle metaboliske bur. 24 timers urinopp-samlinger ble utført i ti dager. Fra den andre dag ble [(2-pyridinylamino) metyliden] bisf osf onsyre-tetraetylester forbindelse I, oppløst i fysiologisk saltvann injisert subkutant ved forskjellige dosenivå daglig i seks dager. Kontrolldyrene fikk fysiologisk saltvann. Urinvolumet ble målt, og radioaktiviteten i urinprøvene ble bestemt ved væskescintillasjons-telling. Dataene ble kalkulert som forholdet mellom behandlet og kontroll hver dag for å bestemme den maksimale hemming av tetracyklinekskresjonen.
Ekskresjonen av umetabolisert tetracyklin i urinen reflek-terer dets fjerning fra benstrukturen under resorptive prosesser og gjør det således mulig å kontinuerlig overvåke benresorpsjonen. Som vist i tabell 1 hemmet forbindelse I dose-uavhengig ekskresjonen av radiomerket tetracyklin, hvilket indikerte hemming av benresorpsjonen.
Virkning på immobilisasjonsindusert osteoporose i rotter Hannlige Sprague-Dawley rotter som veide 200+25 g ble vilkårlig etter vekt fordelt i grupper og anestetisert med Hypnorm/Mebunat og Temgesic. Et dorsolateralt snitt ble gjort på den høyre eller venstre hofte, hvorved den scia-tiske nerve ble eksponert, og et 0,5 cm stykke ble fjernet. Musklen og huden ble suturert, og dyret ble returnert til dets bur. Det kontralaterale ben fikk være intakt. Forbindelse I oppløst i fysiologisk saltvann ble administrert ved subkutant injeksjon daglig ved forskjellige dosenivå fra to dager før inngrepet inntil 20 dager etter neurektomien. Kontrolldyrene fikk fysiologisk saltvann. Dyrene som var dobbelmerket med fluorkrom ved standardiserte tidspunkt, ble avlivet 21 dager etter neurektomien, og deres femora ble fjernet. Femora ble hyllet inn i metylmetacrylat, oppdelt og farget. Den metafysære sekundære spongiosa og det diafyseale kortikale ben i femora ble underkastet histomorfometrisk analyse. I kontrollrottene minket det femorale totale benareal i det immobilserte ben. Som vist i tabell 2 økte forbindelse I dose-avhengig det femorale benareal i det immobilserte ben. Ingen skadelige virkninger på mineral apposisjonshastigheten hos kortikal ben ble påvist (data ikke angitt).
Virkning på ben in vitro
Nyfødte mus ble merket med en subkutant injeksjon av <45>Ca fire dager før avlivning. Kalvariale benfragmenter ble mikrodissekert fra de parietale ben, preinkubert i kultur medium med indometacin, vasket og deretter dyrket i tre dager med og uten forbindelse I. Benresorpsjonen ble stimu-lert med paratyroid hormon (PTH, 10 nM), og en hemmende virkning på denne stimulerte resorpsjon ble målt. Som angitt i tabell 3, ble ingen hemming av resorpsjonen in vitro påvist unntatt ved meget høye, ufysiologiske konsentrasjoner. For bestemmelse av bindingen av forbindelse I til benmineralet ble "C-dinatrium-clodronat-tetrahydrat og hydroksyapatittkrystaller inkubert ved romtemperatur i barbitursyre-buffer ved fysiologisk pH- verdi i fravær og nærvær av forbindelse I i forskjellige konsentrasjoner. Etter to timers inkubasjon ble blandingen sentrifugert, og prosentandelen av total spesifikt bundet radioaktivitet ble målt fra supernatanten. Ingen binding av forbindelse I til hydroksyapatitt ble funnet ved opptil 500 \ M konsentrasjon (tabell 3) .
N.D. = ikke bestemt
Fannakokinetiske egenskaper
Biotilgjengeligheten ble bestemt fra den totale mengde av forbindelsen utskilt i urinen i løpet av 24 timer eller fra serum konsentrasjonsdata ved forskjellige tidspunkt etter oral administrasjon og intravenøs administrasjon. Urin og serumprøvene ble analysert med hensyn til testforbindelse I med høyt trykk væskekromatografiske metoder. Under 10% av den orale dose og 14% av den intravenøse dose ble utskilt som moderforbindelse i løpet av 24 timer (tabell 4, biotilgjengelighet 58%). Biotilgjengeligheten av forbindelse I undersøkt ved serum konsentrasjonsdata var 44%.
Claims (8)
1. Kjemisk forbindelse for anvendelse som terapeutisk middel hvor forbindelsen er en pyridinyl-aminometyli-denbisfosfonsyre-tetraester med formel I
hvor
hver av Rj - R4 er en rett eller forgrenet mettet C^ C^ alkylgruppe, hver av X og Y er uavhengig hydrogen, en rett eller forgrenet mettet C^-Cs-alkylgruppe, halogen, hydroksyl, Ci-Cg-alkoksy, benzyloksy, C^-Cg-alkylkarbonyloksy, nitro, trifluormetyl eller NR5RS, hvor R5 og R6 er like eller forskjellige og er hydrogen, Ci-Cg-alkyl eller C^-Cg-alkylkarbonyl.
2. Forbindelse ifølge formel I i krav 1, hvor C^-Cg-al-kyl, innbefattende alkylgruppen i alkoksy- og C^-Cg-alkyl-karbonylgruppe, har betydningen metyl eller etyl, og halogen har betydningen klor.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, hvor gruppene Rx - R4 er like, fortrinnsvis etyl.
4. Forbindelse ifølge krav 3, hvor pyridinylgruppen er 2-pyridinyl.
5. Forbindelse ifølge krav 1, hvilken forbindelse er [ (2-pyr idinylamino) metyliden] bisf osf onsyre-tetraetylester, [ [ (3-hydroksy-2-pyridinyl) amino] metyliden] bisf osf onsyre-tetraetylester , [ [ (6-metoksy-3-pyridinyl) amino] metyliden] bisf osf onsyre-tetraetylester , [ [ (4-pyridinylamino) metyliden] bisfosfonsyre-tetraetylester, [ [ (5-klor-2-pyridinyl) amino] metyliden] bisf osf onsyre-tetraetylester , [ [ (5-metoksy-2-pyridinyl) amino] metyliden] bisf osf onsyre-tetraetylester , [ [ (6-amino-2-pyridinyl) amino] metyliden] bisf osf onsyre-tetraetylester , [ [ (3-nitro-2-pyridinyl) amino] metyliden] bisf osf onsyre-tetraetylester, [ [ (3 , 5-diklor-2-pyridinyl) amino] metyliden] bisf osf onsyre-tetraetylester , [ t (6-hydroksy-3-pyridinyl) amino] metyliden] bis fos f onsyre-tetraetylester , [ [ (5-hydroksy-2-pyridinyl) amino] metyliden] bisf osfonsyre-tetraetylester, t [ (3-klor-5-trif luormetyl-pyridinyl) amino] metyliden] -bis-fos fonsyre-tetraetylester, [ [ (2-klor-3-pyridinyl)amino]metyliden]bisfosfonsyre-tetraetylester, [ [ (6-klor-3-pyridinyl) amino] metyliden] bisf osfonsyre-tetraetylester , [ [ (3-benzyloksy-2-pyridinyl) amino] metyliden] bisf osf onsyre-tetraetylester, [[(5-nitro-2-pyridinyl)amino]metyliden]bisfosfonsyre-tetraetylester, eller [ [ (5-benzyloksy-2-pyridinyl) amino] metyliden] bisf osf onsyre-tetraetylester .
6. Forbindelse ifølge et av de foregående krav for anvendelse ved behandling av bensykdommer, såsom osteolytiske bensykdommer som skyldes malignitet, Pagets sykdom og primær og sekundær osteoporose.
7. Farmasøytisk sammensetning for behandling av bensykdommer, såsom osteolytiske bensykdommer som skyldes malignitet, Pagets sykdom og primær og sekundær osteoporose, der sammensetningen inneholder et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff og en effektiv mengde av en forbindelse ifølge et av kravene 1-5.
8. Anvendelse av en forbindelse ifølge et av de foregående krav 1-5 som virkestoff for å fremstille en farmasøytisk sammensetning for behandling av bensykdommer, såsom osteolytiske bensykdommer som skyldes malignitet, Pagets sykdom og primær og sekundær osteoporose.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9402001A SE9402001D0 (sv) | 1994-06-09 | 1994-06-09 | Pyridylbisphosphonates for use as a therapeutical agent |
| PCT/FI1995/000315 WO1995033466A1 (en) | 1994-06-09 | 1995-06-02 | Pyridylbisphosphonates for use as a therapeutical agent |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO965228L NO965228L (no) | 1996-12-06 |
| NO965228D0 NO965228D0 (no) | 1996-12-06 |
| NO311069B1 true NO311069B1 (no) | 2001-10-08 |
Family
ID=20394303
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19965228A NO311069B1 (no) | 1994-06-09 | 1996-12-06 | Pyridylbisfosfonater for anvendelse som terapeutisk middel |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5866556A (no) |
| EP (1) | EP0762883B1 (no) |
| JP (1) | JP3883137B2 (no) |
| KR (1) | KR100363692B1 (no) |
| CN (1) | CN1077792C (no) |
| AT (1) | ATE208622T1 (no) |
| AU (1) | AU691616B2 (no) |
| BG (1) | BG63104B1 (no) |
| BR (1) | BR9508185A (no) |
| CZ (1) | CZ291477B6 (no) |
| DE (1) | DE69523914T2 (no) |
| DK (1) | DK0762883T3 (no) |
| EE (1) | EE03475B1 (no) |
| ES (1) | ES2162919T3 (no) |
| HK (1) | HK1012572A1 (no) |
| HU (1) | HU228618B1 (no) |
| IS (1) | IS1801B (no) |
| NO (1) | NO311069B1 (no) |
| NZ (1) | NZ287094A (no) |
| PL (1) | PL180705B1 (no) |
| PT (1) | PT762883E (no) |
| RO (1) | RO119433B1 (no) |
| RU (1) | RU2154482C2 (no) |
| SE (1) | SE9402001D0 (no) |
| SK (1) | SK282650B6 (no) |
| UA (1) | UA43918C2 (no) |
| WO (1) | WO1995033466A1 (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100763064B1 (ko) * | 1999-05-21 | 2007-10-04 | 노파르티스 아게 | 제약 조성물 및 용도 |
| EP1246829A1 (en) * | 1999-12-17 | 2002-10-09 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel heterocycles |
| AU2583901A (en) | 1999-12-17 | 2001-06-25 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Proton pump inhibitors |
| JP2003531111A (ja) | 1999-12-17 | 2003-10-21 | アライアッド・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | プロトンポンプインヒビター |
| DE60126638T2 (de) * | 2000-10-27 | 2007-11-22 | Bayer Schering Pharma Ag | Bisphosphonsäurederivate zur stärkung von kortikalknochen |
| EP1482897A2 (en) * | 2002-02-19 | 2004-12-08 | Ilex Products, Inc. | Aminodiphosphonate apolipoprotein e modulators |
| TW200413381A (en) * | 2002-11-04 | 2004-08-01 | Hoffmann La Roche | Novel amino-substituted dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
| US20050010305A1 (en) * | 2003-01-28 | 2005-01-13 | Lee Francis Y. | Novel bone graft composite |
| US20050065171A1 (en) * | 2003-06-25 | 2005-03-24 | Shakespeare William C. | Substituted purine derivatives |
| JP2005060303A (ja) * | 2003-08-12 | 2005-03-10 | Sutaagen:Kk | 不動性骨粗鬆の治療または予防剤 |
| US7862552B2 (en) * | 2005-05-09 | 2011-01-04 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices for treating urological and uterine conditions |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US447256A (en) * | 1891-02-24 | Apparatus for flashing and exhausting incandescent electric lamps | ||
| US4447256A (en) * | 1977-07-20 | 1984-05-08 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | N-(Unsubstituted or substituted pyridyl)aminomethylene-diphosphonic acids, herbicidal compositions containing same, their use for herbicides, and process for preparing same |
| IL77243A (en) * | 1984-12-21 | 1996-11-14 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds |
| HU199151B (en) * | 1987-03-10 | 1990-01-29 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Process for producing bis-phosphonic acid derivatives |
| KR880011136A (ko) * | 1987-03-11 | 1988-10-26 | 모리오까 시게오 | 아졸- 아미노메틸렌 비스포스폰산 유도체 |
-
1994
- 1994-06-09 SE SE9402001A patent/SE9402001D0/xx unknown
-
1995
- 1995-02-06 UA UA97010075A patent/UA43918C2/uk unknown
- 1995-06-02 KR KR1019960706991A patent/KR100363692B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-06-02 JP JP50040096A patent/JP3883137B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-02 US US08/750,355 patent/US5866556A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-02 DE DE69523914T patent/DE69523914T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-02 RU RU97100161/14A patent/RU2154482C2/ru active
- 1995-06-02 CN CN95193416A patent/CN1077792C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-02 RO RO96-02286A patent/RO119433B1/ro unknown
- 1995-06-02 EP EP95920122A patent/EP0762883B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-02 WO PCT/FI1995/000315 patent/WO1995033466A1/en active IP Right Grant
- 1995-06-02 PL PL95317612A patent/PL180705B1/pl unknown
- 1995-06-02 AT AT95920122T patent/ATE208622T1/de active
- 1995-06-02 HU HU9603375A patent/HU228618B1/hu unknown
- 1995-06-02 PT PT95920122T patent/PT762883E/pt unknown
- 1995-06-02 AU AU25698/95A patent/AU691616B2/en not_active Expired
- 1995-06-02 BR BR9508185A patent/BR9508185A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-06-02 EE EE9600191A patent/EE03475B1/xx unknown
- 1995-06-02 DK DK95920122T patent/DK0762883T3/da active
- 1995-06-02 SK SK1572-96A patent/SK282650B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-06-02 CZ CZ19963561A patent/CZ291477B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-06-02 NZ NZ287094A patent/NZ287094A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-06-02 ES ES95920122T patent/ES2162919T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-12-02 IS IS4392A patent/IS1801B/is unknown
- 1996-12-06 NO NO19965228A patent/NO311069B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-01-06 BG BG101116A patent/BG63104B1/bg unknown
-
1998
- 1998-12-17 HK HK98113970A patent/HK1012572A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-23 US US09/219,692 patent/US6083938A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL192562C (nl) | Farmaceutisch preparaat dat een NH2-(CH2)3-C(PO3H2)2OH-verbinding bevat. | |
| FI85490B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara inositoltrifosfat. | |
| Martin et al. | Bisphosphonates-mechanisms of action | |
| JP2528115B2 (ja) | イノシト−ルトリホスフエ−トを含有する医薬組成物 | |
| IL268885A (en) | Prodrugs carbidopa and l dopa and methods for use in the treatment of Parkinson's disease | |
| US5015634A (en) | Method of treating tissue damage with inositol triphosphate | |
| EP0354806A2 (en) | Heterocyclic bisphosphonic acid derivatives | |
| NO311069B1 (no) | Pyridylbisfosfonater for anvendelse som terapeutisk middel | |
| JP6010196B2 (ja) | オキサゾリジノン含有二量体化合物、組成物、ならびに作製および使用方法 | |
| JPS63239291A (ja) | 新規ヘテロ環置換ジホスホネート化合物、医薬組成物並びにカルシウム及びリン酸代謝異常の治療方法 | |
| CA2152693A1 (en) | Therapeutic composition for pancreatitis | |
| JPS637526B2 (no) | ||
| EP0230068A2 (en) | Use of a geminal diphosphonic acid compound to prepare a medicament | |
| JP2568999B2 (ja) | ｇｅｍ−ジホスホネ−トを含有する薬学的組成物 | |
| JPS63239290A (ja) | 新規の二環式ジホスホネート化合物、医薬組成物、および異常なカルシウムおよびホスフェート代謝の治療法 | |
| CA2192456C (en) | Pyridylbisphosphonates for use as a therapeutical agent | |
| MXPA96006180A (en) | Piridilbisphosphonates to be used as a therapist agent | |
| GB2111503A (en) | Phosphoramide derivatives, process for producing the same and medicines containing the same | |
| FI117053B (fi) | Pyridyylibisfosfonaatit käytettäväksi terapeuttisena aineena | |
| US3703579A (en) | Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue | |
| DK173973B1 (da) | Geminale heterocycliske diphosphonsyrer og farmaceutisk acceptable salte heraf samt farmaceutiske sammensætning omfattende samme | |
| Schwartz | Recent advances in calcium and phosphorus metabolism | |
| JPH10218767A (ja) | 骨疾患治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |