SK282650B6 - Tetraestery kyseliny pyridinyl-aminometylidénbisfosfónovej, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Tetraestery kyseliny pyridinyl-aminometylidénbisfosfónovej, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK282650B6
SK282650B6 SK1572-96A SK157296A SK282650B6 SK 282650 B6 SK282650 B6 SK 282650B6 SK 157296 A SK157296 A SK 157296A SK 282650 B6 SK282650 B6 SK 282650B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
pyridinyl
methylidene
bisphosphonic acid
amino
tetraethyl ester
Prior art date
Application number
SK1572-96A
Other languages
English (en)
Other versions
SK157296A3 (en
Inventor
Marjaana Heikkil�-Hoikka
Hannu Nikander
Ritva Hannuniemi
Leena Laur�N
Terttu Kleimola
Sirpa Liukko-Sipi
Kalervo V��N�Nen
Raija Sellman
Original Assignee
Leiras Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leiras Oy filed Critical Leiras Oy
Publication of SK157296A3 publication Critical patent/SK157296A3/sk
Publication of SK282650B6 publication Critical patent/SK282650B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

Tetraestery kyseliny pyridinyl-aminometylidénbisfosfónovej všeobecného vzorca (I) s významom substituentov uvedených v nároku 1, ktoré sú prípadne substituované na pyridínovom kruhu, sú účinnou látkou farmaceutického prostriedku a používajú sa pri liečení kostných ochorení, ako sú osteolytické kostné ochorenia zhubného bujnenia, Pagetova choroba a primárna a sekundárna osteoporóza.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka tetraesterov kyseliny pyridinyl-aminometylibisfosfónovej, farmaceutického prostriedku, ktorý ich obsahuje a ich použitia na liečenie, najmä na použitie pri ochorení kostí.
Doterajší stav techniky
Bisfosfonáty sú terapeutické činidlá na liečenie patologických kostných zlomenín rôzneho pôvodu, ako sú osteolytické kostné ochorenia zhubného bujnenia, Pagetova choroba a osteoporóza. Sú to analógy fyziologicky sa vyskytujúcich anorganických pyrofosfátov. Zásaditá P-C-P štruktúra bisfosfonátov umožňuje vznik veľkého počtu rozmanitých zlúčenín buď zmenami v častiach reťazcov uhlíkových atómov alebo spájaním fosfátov.
Bisfosfonáty všeobecne inhibujú osteoklasty, bunky, ktoré sú zodpovedné za kostnú resorpciu. Známe bisfosfonáty viažu resorbujúce osteoklasty na kostnú matricu a tým aktivitu osteoklastov redukujú. Inhibujú kostnú resorpciu tak in vitro, ako aj in vivo. Obmedzená absorpcia z gastrointestinálneho traktu, rýchly úbytok v kostnom tkanive a nezmenené vylučovanie do moču, to všetko sú vlastnosti charakteristické pre známe bisfosfonáty. Tu uvedené zlepšenie je založené na zámere poskytnúť bisfosfonátové deriváty s vysokou orálnou biologickou dostupnosťou a s nízkou afinitou ku kostiam. Tým sa možno vyhnúť nežiaducemu vedľajšiemu účinku bez toho, aby dochádzalo k strate antiresorptívnej aktivity.
V patentoch US 4 447 256, DE 28 31 578 (Suzuki a koľ), JP 55089210, JP 55098105, JP 55043054, JP 55043055 (Nissan Chemical Industries) sa uvádza spôsob prípravy niektorých tetraalkylesterov kyseliny pyridylaminometylénbisfosfónovej. Podľa týchto patentov môžu byť uvedené zlúčeniny použité ako herbicídy.
Patent EP 337 706 (lsomura a kol.) uvádza spôsob prípravy cyklicky alebo heterocyklicky substituovaných tetraesterov kyseliny aminometylénbisfosfónovej, kde je uvedený substituent na kruhu buď čiastočne, alebo celkom nasýtený. Tieto tetraestery neboli testované.
V patente US 4 973 576 (Sakamoto a kol.) sú uvedené niektoré izo- a azolyl substituované tetraalkylestery kyseliny aminometylénbisfosfónovej, ale boli v podstate testované na artritídu. Ich orálna biologická dostupnosť je nízka.
V patente EP 282 309 sú uvedené azol-aminometylénbisfosfónové kyseliny a nižšie estery. Tetraestery neboli testované. V patente EP 325 482 sú uvedené cykloalkylaminometyíénbisfosfónové kyseliny a estery. Tetraestery neboli testované.
EP-A-186405 opisuje pyridinyl-aminometylidénbisfosfónové kyseliny a uvedené estery a soli len všeobecne a bez hocijakých príkladov alebo výsledkov testov. Je veľmi dobre známe z doterajšieho stavu techniky, že bisfosfónové estery a kyseliny majú rozdielne farmakokinetické vlastnosti. Estery nie sú hydrolyzované na voľné kyseliny a neviažu sa na kosť. Voľné kyseliny sa naproti tomu pevne viažu na kosť.
Je taktiež známe, že orálna biologická dostupnosť bisfosfónových kyselín a ich solí je nízka, v rozmedzí len 1 až 10 %. Na rozdiel od toho podľa predmetnej prihlášky je získaná biologická dostupnosť v rozmedzí takmer 60 %, čo je znázornené v tabuľke 4. To je podstatné zvýšenie biologickej dostupnosti 1 až 10 % kyslej formy.
Podstata vynálezu
Tento vynález je zameraný na skupinu pyridylfosfonátov s novými farmakologickými a farmakokinetickými výkonnostnými krivkami. Tieto nové pyridylbisfosfonáty neinhibujú kostnú resorpciu in vitro, ale inhibujú kostnú resorpciu in vivo.
Pyridylbisfosfonáty sa neviažu na kostnú matricu a zrejme potrebujú metabolickú aktiváciu.
Tento vynález sa týka tetraalkylesterov kyseliny pyridylaminometylénbisfosfónovej, ktoré sú prípadne substituované na pyridínovom kruhu, najmä derivátov kyseliny metylénbisfosfónovej všeobecného vzorca (I):
Hz \· /
O
OR
OR*
OR1
OR' v ktorom každá zo skupín R1 až R4 je priama alebo rozvetvená CrC5alkylová skupina, každý z X a Y znamená nezávisle vodík, priamu alebo rozvetvenú nasýtenú CrC5alkylovú skupinu, halogén, hydroxyl, C|-C5alkoxy, benzyloxy, acyloxy, nitro, trifluórmetylovú skupinu alebo NR5R6, kde R5 a R6 sú rovnaké alebo odlišné a znamenajú vodík, C,-C5alkyl alebo acyl, na použite ako terapeuticky aktívne činidlá.
Skupiny X a Y, ako aj aminoskupina v esterí kyseliny metylénbisfosfónovej, môžu byť substituované v jednej z polôh 2 až 6 pyridylového kruhu. Skupiny X a Y znamenajú výhodne vodík alebo hydroxylovú skupinu, pričom je výhodnejšia druhá z uvedených skupín a to jedna alebo dve hydroxylové skupiny. Pyridylová skupina je výhodne 2-pyridylová skupina.
Halogén je fluór, chlór, bróm alebo jód.
Skupina C|-C5alkylová je priama alebo rozvetvená, ako je metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-, izo- a terc, butyl alebo -pentyl, výhodne metyl alebo etyl. Alkylová skupina v alkoxylovej skupine, ako je definovaná pre X a Y, môže mať uvedený význam a je výhodne metyl alebo etyl.
Acyl v definícii acyloxy ako X a Y alebo v definícii R5 alebo R6, je výhodne nižšia alkylová karbonylová skupina, pričom alkylová skupina obsahuje od jedného do piatich atómov uhlíka a má uvedený význam a výhodne znamená metyl alebo etyl. Skupiny R1 až R4 sú výhodne rovnaké a najvýhodnejší je etyl.
Výhodné zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú nasledovné zlúčeniny:
tetraetylester kyseliny /(2-pyridinylamino)metylidénlbisfosfónovej, tetraetylester kyseliny //(3-hydroxy-2-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej, tetraetylester kyseliny //(6-metoxy-3-pyridinyl)aminolmetylidén/bisfosfónovej, tetraetylester kyseliny /(4-pyrídinylamino)metylidénlbisfosfónovej, tetraetylester kyseliny //(5-chlór-2-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej, tetraetylester kyseliny //(5-metoxy-2-pyridinyl)amino/mety lidén/bisfosfónovej, tetraetylester kyseliny //(6-amino-2-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej, tetraetylester kyseliny //(3-nitro-2-pyrídinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej, tetraetylester kyseliny //(3,5-dichlór-2-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej, tetraetylester kyseliny //(6-hydroxy-3-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej, tetraetylester kyseliny //(5-hydroxy-2-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej, tetraetylester kyseliny //(3-chlór-5-trifluórmetylpyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej, tetraetylester kyseliny //(2-chlór-3-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej, tetraetylester kyseliny //(6-chlór-3-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej, tetraetylester kyseliny //(3-benzyloxy-2-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej, tetraetylester kyseliny //(5-nitro-2-pyridínyl)amino/metylidén/bisfosfónovej, tetraetylester kyseliny //(5-benzyloxy-2-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej.
Tetraestery N-substituovanej kyseliny (aminoalkylidén)bisfosfónovej môžu byť pripravené niektorým známym spôsobom, napríklad reagovaním aminosubstituovanej zlúčeniny s alkylortoformiátom a reakciou iminoétcrového derivátu, získaného ako medziprodukt, s dialkylfosfitom buď samotným alebo v puriflkovanej forme.
Pri druhom spôsobe reaguje najprv vhodný aminopyridín so zmesou kyseliny mravčej s acetanhydridom. Získaný formamid potom reaguje s trihalogenidom fosforu a trialkylfosfítom.
Tetraestery kyseliny aminoalkylidénbisfosfónovej môžu byť tiež pripravené reakciou aminopyridínového derivátu s halogénmetylfosfonátom a takto získaná zlúčenina po bromácii ďalej reaguje s trialkylfosfitom. (Schrader a kol., Synthesis (1986), str. 372).
Zlúčeniny sú užitočné na liečenie kostných ochorení, ako sú osteolytické kostné ochorenia týkajúce sa zhubného bujnenia, Pagetova choroba a primáme a sekundárne osteoporôzy u cicavcov.
Aktivita uvedených zlúčenín bola overovaná pomocou in vitro štúdií na zvieratách, spôsoby ich uskutočňovania a výsledky sú tu uvádzané ďalej. U normálne rastúcich krýs reprezentatívna zlúčenina, tetraetylester kyseliny /(2-pyridinylaminojmetylidén/bisfosfónovej, znižuje spontánnu kostnú resorpciu, ako sa dá usúdiť na základe vylučovania tetracyklínu do moču u vopred označených krýs. Uvedená zlúčenina bola tiež účinná na prevenciu ubúdania kostného tkaniva pri experimentálnej osteoporóze indukovanej ischiadickou nervovou časťou u krýs. Nebol dokázaný žiaden vplyv in vitro u pozorovaných myší na základe merania uvoľňovania vápnika. Ponúka sa možnosť, že je táto zlúčenina metabolizovaná predtým, než môže byť zistený farmakologický efekt. Východisková zlúčenina nepreukazuje žiadnu väzbu na hydroxyapatitové kryštály in vitro.
Farmakokinetiká zlúčeniny tetraetylesteru kyseliny /(2-pyridinylaminojmetylidén/bisfosfónovej boli študované na krysách. Malé množstvá intravenóznej dávky boli tiež vylučované ako východisková zlúčenina počas 24 hodín do urínového podporného extenzívneho metabolizmu. Asi polovica orálnej dávky uvedenej zlúčeniny bola u krýs absorbovaná.
Ďalej budú uvedené príklady ilustrujúce tento vynález, pričom nijako neobmedzujú jeho obsah ani rozsah.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Syntéza tetraetylesteru kyseliny /(2-pyridinylamino)metylidén/bisfosfónovej
2-Aminopyridín (0,2 mol) sa zmieša s trietylortoformiátom (0,8 mol) a éterom fluoridu boritého a zmes sa zo hrieva 4 hodiny na teplotu 150 °C, potom sa oddestiluje etanol, ktorý' vzniká počas reakcie. Trietylformiát sa oddestiluje za zníženého tlaku (vákuum). Do reakčnej zmesi sa pridá dietylfosfit (0,4 mol) a zmes sa zohrieva na teplotu 150 °C, vznikajúci etanol sa oddestiluje. Zmes sa ochladí a surový produkt sa puriflkuje pomocou chromatografie (eluentom je zmes dichlórmetánu a metanolu v pomere 1:1). Výťažok 29 g (37 %).
Fyzikálno-chemické vlastnosti produktu: 3IP-NMR(CDC13) 15,52 ppm ‘H-NMR(CDCI3):
ppm protóny multiplicita priradenie
1.27 12H m CH3
4.21 8H m CH2
4.78 1H d NH
5-57 1H dl CH
6.52 1H d CH(arom)
6.67 1H m CH(arom)
7.44 IH m CH(arom)
8.11 1H d CH(arotn)
Hmotnostné spektrum (EI Mass):
380 M
334 M-EtOH
243 M-P(O)(OC2H5)2
Príklad 2
Príprava tetraetylesteru kyseliny //(5-chlór-2-pyridinyl)amino/metyIidén/bisfosfónovej
5-Chlór-2-aminopyridín (0,2 mol) sa zmieša s trietylortoformiátom (0,8 mol) a éterom fluoridu boritého a zmes sa mieša pri teplote 150 °C 4 hodiny. Vznikajúci etanol oddestiluje sa počas reakcie oddestiluje. Trietylformiát sa oddestiluje za zníženého tlaku (vákuum). Do reakčnej zmesi sa pridá dietylfosfit (0,4 mol) a zmes sa zohrieva na teplotu 150 °C, pričom sa oddestiluje vznikajúci etanol. Zmes sa ochladí a surový produkt sa chromatograficky puriflkuje (eluentom je zmes dichlórmetánu a metanolu v pomere 1:1). Výťažok 26,5 g (32 %).
(3IP-NMR 15,20 ppm, CDClj).
Rovnakým spôsobom sa pripravia: tetraetylester kyseliny //(3,5-dichlór-2-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej (3IP-NMR 14,59 ppm, CDC13), tetraetylester kyseliny //(3-chlór-5-trifluórmetyl-pyridinyl)amino/metylidéň/bisfosfónovej (31P-NMR 14,15 ppm, CDC13), tetraetylester kyseliny //(5-hydroxy-2-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej (hmotnostné spektrum (EI Mass): 396 M, 350 M-EtOH, 259 M-P(O)(OC2H5)2, tetraetylester kyseliny //(5-mtro-2-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej (31P-NMR 13,97 ppm, CDC13), tetraetylester kyseliny //(5-benzyloxy-2-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej, tetraetylester kyseliny //(5-metoxy-2-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej, tetraetylester kyseliny //(3,5-dimetoxy-2-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej.
Príklad 3
Príprava tetraetylesteru kyseliny//(3-hydroxy-2-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej 2-amino-3-hydroxy-2-pyridinyl sa O-benzyluje benzylchloridom dvojfázovým systémom a fázou s katalyzátorom (Bristol a kol., Synthesis 1981, 971). 2-Amino-3-benzyloxypyridín (0,1 mol) sa rozpustí v dichlórmetáne a roztok sa ochladí na teplotu 0 °C. Do roztoku sa pridá kyselina mravčia a acetanhydrid v pomere 5:3a zmes sa mieša celú noc pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa koncentruje a zvyšok sa premyje diizopropyléterom, pričom sa získa 11,4 g 3-benzyloxypyridyl-23
-formamidu. 10 ml chloridu fosforitého a 1,5 ml trietylfosfltu sa zohreje v priebehu jednej hodiny na teplotu 60 °C až 70 °C. Do roztoku sa pridá 3-benzyloxypyridyl-2-formamid (0,01 mol) a zmes sa mieša päť hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa koncentruje a chromatografícky sa purifikuje (eluentom je zmes dichlórmetánu a metanolu v pomere 2 : 1) a získa sa 0,8 g tetraetylesteru kyseliny //(3-benzyloxy-2-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej. Benzylová skupina sa hydrogenuje a získa sa 0,4 g tetraetylesteru kyseliny //(3-hydroxy-2-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej (hmotnostné spektrum (EI Mass): 396 M, 350 M-EtOH, 259 M-P(O)(OC2H5)2.
Rovnakým spôsobom možno pripraviť: tetraetylester kyseliny //(6-benzyloxy-3-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej, tetraetylester kyseliny //(6-hydroxy-3-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej.
Príklad 4
Príprava tetraetylesteru kyseliny //(6-chlór-3-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej Dietyljódmetylfosfonát sa pripraví podľa Cada, J. Chem. Soc. 1959,2266.
6-Chlór-3-aminopyridín sa alkyluje známymi spôsobmi pomocou dietyljódmetylfosfonátu a sodného amidu ako zásady. Získaný dietylester kyseliny 6-chlór-3-pyridinylamino-metylfosfónovej (0,5 mol) a N-brómsukcínimid (0,5 mol) sa v bezvodom chloride uhličitom počas dvoch hodín pomocou 200 W lampy. Tuhá látka sa odfiltruje, premyje sa tetrachlórmetánom a roztok sa koncentruje za zníženého tlaku (vákuum). Získaný dietylester kyseliny 6-chlór-3-pyridinylamino(brómmeyl)fosfónovej (0,1 mol) sa varí v tetrahydrofuráne s trietylfosfitom (0,1 mol) pri teplote 50 °C počas 4 hodín. Reakčná zmes sa koncentruje za zníženého tlaku (vákuum). Produkt sa chromatografícky purifikuje (elučné činidlo je zmes dichlórmetán : metanol v pomere 9 : 1). Výťažok je 5,1 g.
Rovnakým spôsobom možno pripraviť: tetraetylester kyseliny //(2-chlór-3-pyriridyl)amino/metylidén/bisfosfónovej, tetraetylester kyseliny //(6-metoxy-3-pyridinyl)amino/metylidénlbisfosfónovej, tetraetylester kyseliny /(4-pyridinylamino)metylidén/bisfosfónovej, tetraetylester kyseliny //(6-amino-2-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej, tetraetylester kyseliny //(3-nitro-2-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej, tetraetylester kyseliny //(2-chlór-3-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej, tetraetylester kyseliny //(5-acyloxy-2-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej.
Vplyv na spontánnu kostnú resorpciu stanovený podľa vylučovania tetracyklínu do moču u vopred označených krýs.
Použijú sa samčekovia krýs druhu Sprague-Dawley. V prvom týždni života sa tieto krysy podkožné injektujú roztokom obsahujúcim 10 pCi/'ml (7-3H(N)) tetracyklínu rozpusteného vo fyziologickom roztoku. Injekcie sa použijú dvakrát za týždeň počas 6 týždňov. Každé zviera obdrži celkovú dávku 20 pCi tetracyklínu značeného rádioaktívnym izotopom. Všetky zvieratá dostávajú bežnú potravu pre rastúce zvieratá a vodu ad libitum. Týždeň po poslednej injekcii tetracyklínu, značeného rádioaktívnym izotopom, sa krysy odvážia a ďalej sa začnú kŕmiť potravou pre dospelé krysy. Piaty deň sa krysy vyberú náhodným výberom do skupín a dajú sa do individuálnych metabolických klietok. Desať dní sa zbiera moč po 24 hodinách. Od druhého dňa sa podkožné injektuje tetraetylester kyseliny /(2-pyridinylamino)metylidén/bisfosfónovej, zlúčenina 1, rozpustená vo fyziologickom roztoku, pričom sa aplikuje denne v rôznych dávkach šesť dní. Porovnávacie zvieratá dostávajú fyziologický roztok. Meria sa objem moču a určuje sa rádioaktivita vo vzorkách moču pomocou detektora s kvapalným scintilátorom. Údaje sa počítajú ako pomer ošetrené/porovnávacie každý deň na stanovenie maximálnej inhibície vylučovania tetracyklínu do moču.
Vylučovanie nemetabolizovaného tetracyklínu do močového ústrojenstva a jeho odstraňovanie z kostí počas resorpčného procesu umožňuje nepretržité monitorovanie kostnej resorpcic. V tabuľke 1 (zlúčenina 1) je znázornená závislosť medzi dávkovaním tetracyklínu značeného rádioaktívnym izotopom a inhibovaním vylučovania, čím je indikovaná inhibícia kostnej resorpcie.
Tabuľka 1: Vplyv na spontánnu kostnú resorpciu u krýs
inhibícia vylučovania tetracyklínu %
n priemer (SE)
I 1 mg/kg 5 12.2 (6.4)
10 mg/kg 5 19.8 (5.9)
100 mg/kg 5 50.0(6.1)
200 mg/kg 5 72.9 (2.6)
Vplyv na nepohyblivosť indukovanú osteoporózou u krýs
Samčekovia krýs druhu Sprague-Dawley s hmotnosťou 200 ± 25 g sa zaradia náhodným výberom z hľadiska hmotnosti do skupín a podrobia sa anestézii pomocou Hypnorm/Mebunat a Temgesic. Spraví sa dorzolaterálny rez na pravom alebo ľavom bedre, čím sa obnaží ischiadický nerv a vyreže sa časť dlhá 0,5 cm. Sval a koža sa zošijú a zviera je vrátené do klietky. Protiľahlá noha zostane neporušená. Zlúčenina I sa rozpustí vo fyziologickom roztoku a podáva sa denne podkožnými injekciami v rôznych dávkach, pričom sa začína dva dni po chirurgickom zákroku a pokračuje sa do dvadsiateho dňa. Porovnávacie zvieratá dostávajú fyziologický roztok. Zvieratá označené dvojakým spôsobom fluorochrómom sa v štandardizovanom čase 21. deň usmrtia a vyberie sa im stehenná kosť. Stehenná kosť sa ponorí do metylmetakrylátu, rozreže sa a sfarbí. Metafyzálna sekundárna spongióza a diafyzálna kortikálna kosť zo stehna sa podrobia histomorfomctrickej analýze. U porovnávacích krýs sa celkový povrch stehennej kosti zmenšuje v nepohyblivej nohe. Ako ukazuje tabuľka 2, zlúčenina I zväčšuje v závislosti od dávky povrch stehennej kosti v nepohyblivej nohe. Neboli preukázané žiadne vedľajšie účinky na rýchlosť minerálnej apozície (navrstvovanie) pri kortikálnej kosti (bližšie údaje nie sú uvedené).
Tabuľka 2: Vplyv na nepohyblivosť indukovanú osteoporózou u krýs
Nepohyblivá noha kosť stehenná celkový povrch kosti %
Kontrola n priemer (SE)
20 5.3 (0.6)
I 1 mg/kg 4 6.0(1.3)
37,5 mg/kg 5 17.3 (2.0)
75 mgtkí 5 24.5 (2.5)
200 mg/kg 7 35.5 (1.7)
Vplyv na kosť in vitro
Práve narodené myši sa označia podkožnou injekciou 45Ca štyri dni pred usmrtením. Fragmenty kostí, ktoré sa mikrodiscktujú z parietálnych kostí, sa preinkubujú v kultivačnej pôde s indometacínom, premyjú sa a potom sa kultivujú tri dni so zlúčeninou I a bez zlúčeniny I. Kostná resorpcia sa stimuluje pomocou hormónu prištítneho telieska (PHT, 10 nM) a meria sa inhibičný účinok na stimulovanú resorpciu. Ako znázorňuje tabuľka 3, nebola preukázaná žiadna inhibícia resorpcie in vitro okrem prípadov veľmi vysokých nefyziologických koncentrácií. Na určenie väzby zlúčeniny 1 na kostný minerál, sa inkubujú kryštály tetrahydrátu 14C-dinátrium-clodrontu a hydroxyapatitu pri izbovej teplote v tlmivom roztoku kyseliny barbiturovej pri fyziologickom pH za neprítomnosti zlúčeniny I a za prítomnosti zlúčeniny I pri rôznych koncentráciách. Po dvoch hodinách inkubácie sa zmes centrifúguje a stanoví sa percento celkovej špecificky viazanej rádioaktivity supernatantu. Do koncentrácie 500 μΜ nebola zistená žiadna väzba zlúčeniny I na hydroxyapatit (tabuľka 3).
Tabuľka 3: Vplyv na kosť in vitro
Inhibícia PTH- stimulova. nej resorpcie 100 (PTH-x)ZPTH inhibícia % (SE) väzba na kostný minerál
I 1 gmol/l žiadna inhibícia n.s.
5 fimoVl n.s. žiadna väzba
10 pmol/1 žiadna inhibícia n.s.
100 jxmol/Í žiadna inhibícia žiadna väzba
200 jíinol/l n.s. žiadna väzba
500 /zmol/1 n.s. žiadna väzba
'1000 iHT.oVl 12.9(1.3) n.s.
n. s. = nebolo stanovené
Farmakokinetiká
Biologická dostupnosť sa určuje z celkového množstva zlúčeniny vylučovanej z moču počas 24 hodín alebo z koncentračných údajov séra v rôznych časových intervaloch po orálnom podaní a intravenóznej aplikácii. Vzorky moču a séra sa analyzujú na testovaciu zlúčeninu I pomocou vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie. Nad 10 % orálnej dávky a 14 % intravenóznej dávky bola vylučované ako východisková látka počas 24 hodín (tabuľka 4, biologická dostupnosť S8 %). Biologická dostupnosť zlúčeniny I, posudzovaná podľa koncentračných údajov séra, bola 44 %.
Tabuľka 4: Vylučovanie moču AUC0 a biologická dostupnosť po jednotlivej intravenóznej alebo orálnej dávke *
vylučovanie 0-24 h AUC^.
% dävky F % h · fíg/ml F%
p.O. 7.8 58 60.7 44
i.v. 13.6 138.7
Dávka 114 mg/kg
F = biologická dostupnosť
AU Co-w, = oblasť pod časovou krivkou hladiny v krvi
Priemyselná využiteľnosť
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ktoré sú špecifickou skupinou tetraesterov kyseliny pyridylbisfosfónovej, sú vhodné na použitie ako terapeutické činidlo, najmä na použitie pri ochorení kostí a sú teda z hľadiska priemyselnej využiteľnosti významné pre farmaceutický priemysel.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Tetraesterý kyseliny pyridinyl-aminomctylidcnbis· fosfónovej všeobecného vzorca (1) /OR*
    II XOR‘ o v ktorom každý z R1 až R4 je nasýtená Ci-C5alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom, každý z X a Y znamená nezávisle vodík, nasýtenú C|-C5alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, halogén, hydroxyl, C|-C5-alkoxy, benzyloxy, acyloxy, nitro, trifluórmetylovú skupinu alebo NR5R6, kde R5 a R6 sú rovnaké alebo sa líšia a znamenajú vodík, CrC5-alkyl alebo -acyl, na použite ako terapeuticky aktívne činidlá.
  2. 2. Tetraesterý všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, na použite ako terapeuticky aktívne činidlo, kde Cj-C.-alkyl, zahŕňajúci alkylovú skupinu v alkoxylovej a acylovej skupine, znamená metyl alebo etyl a halogén znamená chlór.
  3. 3. Tetraesterý všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2, na použite ako terapeuticky aktívne činidlo, kde skupiny R1 až R4 sú rovnaké, výhodne znamenajú etyl.
  4. 4. Tetraesterý všeobecného vzorca (I) podľa nároku 3, na použite ako terapeuticky aktívne činidlo, kde pyridinylová skupina je 2-pyridinyl.
  5. 5. Tetraesterý všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, na použite ako terapeuticky aktívne činidlo, ktorým je tetraetylester kyseliny [(2-pyridinylamino)metylidén)bisfosfónovej, tetraetylester kyseliny [[(3-hydroxy-2-pyridinyl)amino]metylidénjbisfosfónovej, tetraetylester kyseliny [[(5-chlór-2-pyridinyl)amino]metylidénjbisfosfónovej, tetraetylester kyseliny [[(3,5-dichlór-2-pyridinyl)amino]metylidénjbisfosfónovej, tetraetylester kyseliny [[(5-hydroxy-2-pyridinyl)amino]metylidénjbisfosfónovej, tetraetylester kyseliny [[(3-chlór-5-trifluórmetyl-pyridinyl)aminojmetylidénjbisfosfónovej, tetraetylester kyseliny [[(6-chlór-3-pyridinyl)amino]metylidénjbisfosfónovej, tetraetylester kyseliny [[(3-benzyloxy-2-pyridinyl)amino]metylidénjbisfosfónovej, tetraetylester kyseliny [[(5-nitro-2-pyridinyl)amino]metylidénjbisfosfónovej.
  6. 6. Tetraesterý všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 5, na použitie na liečenie kostných ochorení, ako sú osteolytické kostné ochorenia zhubného bujnenia, Pagetova choroba a primárna a sekundárna osteoporóza.
  7. 7. Farmaceutický prostriedok na liečenie kostných ochorení, ako sú osteolytické kostné ochorenia zhubného bujnenia, Pagetova choroba a primárna a sekundárna osteoporóza, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a účinné množstvo tetraesterov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5.
  8. 8. Použitie tetraesterov všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 5, ako aktívneho činidla na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie kostných ochorení, ako sú osteolytické kostné ochorenia zhubného bujnenia, Pagetova choroba a primárna a sekundárna osteoporóza.
SK1572-96A 1994-06-09 1995-06-02 Tetraestery kyseliny pyridinyl-aminometylidénbisfosfónovej, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK282650B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9402001A SE9402001D0 (sv) 1994-06-09 1994-06-09 Pyridylbisphosphonates for use as a therapeutical agent
PCT/FI1995/000315 WO1995033466A1 (en) 1994-06-09 1995-06-02 Pyridylbisphosphonates for use as a therapeutical agent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK157296A3 SK157296A3 (en) 1997-06-04
SK282650B6 true SK282650B6 (sk) 2002-10-08

Family

ID=20394303

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1572-96A SK282650B6 (sk) 1994-06-09 1995-06-02 Tetraestery kyseliny pyridinyl-aminometylidénbisfosfónovej, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (27)

Country Link
US (2) US5866556A (sk)
EP (1) EP0762883B1 (sk)
JP (1) JP3883137B2 (sk)
KR (1) KR100363692B1 (sk)
CN (1) CN1077792C (sk)
AT (1) ATE208622T1 (sk)
AU (1) AU691616B2 (sk)
BG (1) BG63104B1 (sk)
BR (1) BR9508185A (sk)
CZ (1) CZ291477B6 (sk)
DE (1) DE69523914T2 (sk)
DK (1) DK0762883T3 (sk)
EE (1) EE03475B1 (sk)
ES (1) ES2162919T3 (sk)
HK (1) HK1012572A1 (sk)
HU (1) HU228618B1 (sk)
IS (1) IS1801B (sk)
NO (1) NO311069B1 (sk)
NZ (1) NZ287094A (sk)
PL (1) PL180705B1 (sk)
PT (1) PT762883E (sk)
RO (1) RO119433B1 (sk)
RU (1) RU2154482C2 (sk)
SE (1) SE9402001D0 (sk)
SK (1) SK282650B6 (sk)
UA (1) UA43918C2 (sk)
WO (1) WO1995033466A1 (sk)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK16682001A3 (sk) * 1999-05-21 2002-04-04 Novartis Ag Liečivo na liečenie angiogenézy
US7115589B2 (en) 1999-12-17 2006-10-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Purine derivatives
IL150059A0 (en) * 1999-12-17 2002-12-01 Ariad Pharma Inc Novel heterocycles
EP1248790A1 (en) * 1999-12-17 2002-10-16 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Proton pump inhibitors
ATE353656T1 (de) * 2000-10-27 2007-03-15 Schering Ag Bisphosphonsäurederivate zur stärkung von kortikalknochen
EP1482897A2 (en) * 2002-02-19 2004-12-08 Ilex Products, Inc. Aminodiphosphonate apolipoprotein e modulators
TW200413381A (en) * 2002-11-04 2004-08-01 Hoffmann La Roche Novel amino-substituted dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US20050010305A1 (en) * 2003-01-28 2005-01-13 Lee Francis Y. Novel bone graft composite
WO2005009348A2 (en) * 2003-06-25 2005-02-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Substituted purine derivatives
JP2005060303A (ja) * 2003-08-12 2005-03-10 Sutaagen:Kk 不動性骨粗鬆の治療または予防剤
US7862552B2 (en) 2005-05-09 2011-01-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices for treating urological and uterine conditions

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US447256A (en) * 1891-02-24 Apparatus for flashing and exhausting incandescent electric lamps
US4447256A (en) * 1977-07-20 1984-05-08 Nissan Chemical Industries, Ltd. N-(Unsubstituted or substituted pyridyl)aminomethylene-diphosphonic acids, herbicidal compositions containing same, their use for herbicides, and process for preparing same
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
US4973576A (en) * 1987-03-10 1990-11-27 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Bisphophonic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
EP0282309A3 (en) * 1987-03-11 1990-03-14 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Azole-aminomethylene bisphosphonic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CZ291477B6 (cs) 2003-03-12
US6083938A (en) 2000-07-04
UA43918C2 (uk) 2002-01-15
KR100363692B1 (ko) 2003-02-07
HK1012572A1 (en) 1999-08-06
EE9600191A (et) 1997-06-16
IS1801B (is) 2002-01-22
IS4392A (is) 1996-12-02
JPH10500977A (ja) 1998-01-27
DE69523914T2 (de) 2002-06-27
EP0762883A1 (en) 1997-03-19
RO119433B1 (ro) 2004-11-30
KR970703152A (ko) 1997-07-03
AU2569895A (en) 1996-01-04
PL317612A1 (en) 1997-04-14
CN1077792C (zh) 2002-01-16
EP0762883B1 (en) 2001-11-14
NO965228D0 (no) 1996-12-06
CZ356196A3 (en) 1997-07-16
PL180705B1 (pl) 2001-03-30
NO311069B1 (no) 2001-10-08
DE69523914D1 (en) 2001-12-20
PT762883E (pt) 2002-05-31
BG101116A (en) 1998-03-31
US5866556A (en) 1999-02-02
ATE208622T1 (de) 2001-11-15
NZ287094A (en) 1998-04-27
EE03475B1 (et) 2001-08-15
DK0762883T3 (da) 2002-03-11
HU9603375D0 (en) 1997-01-28
HU228618B1 (en) 2013-04-29
HUT75525A (en) 1997-05-28
WO1995033466A1 (en) 1995-12-14
SE9402001D0 (sv) 1994-06-09
ES2162919T3 (es) 2002-01-16
NO965228L (no) 1996-12-06
CN1149830A (zh) 1997-05-14
BG63104B1 (bg) 2001-04-30
RU2154482C2 (ru) 2000-08-20
JP3883137B2 (ja) 2007-02-21
BR9508185A (pt) 1997-08-12
AU691616B2 (en) 1998-05-21
SK157296A3 (en) 1997-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4621077A (en) Pharmacologically active biphosphonates, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions therefrom
EP1131327B1 (en) Prostaglandin conjugates for treating or preventing bone diseases
JP5823862B2 (ja) イミダゾ［１，２‐α］ピリジニルビスホスホネート
EP0354806A2 (en) Heterocyclic bisphosphonic acid derivatives
PL174726B1 (pl) Nowe związki fosfonokarboksylanowe i środek farmaceutyczny do leczenia nieprawidłowego metabolizmu wapnia i fosforanów
CZ304038B6 (cs) Zpusob výroby geminálních bisfosfonátu
SK282650B6 (sk) Tetraestery kyseliny pyridinyl-aminometylidénbisfosfónovej, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
JPS63239291A (ja) 新規ヘテロ環置換ジホスホネート化合物、医薬組成物並びにカルシウム及びリン酸代謝異常の治療方法
US5990098A (en) Therapeutic use of 1-amino-3-(N,N-dimethylamino)-propylidene-1,1-bisphosphonic acid and its salts
FI87652B (fi) Foerfarande foer framstaellning av oktahydropyridindifosfonsyror och farmaceutiskt godtagbara salter och estrar daerav
JP2702419B2 (ja) ジホスホン酸化合物
JPH05507061A (ja) １―アゼチジル及び１―ヘキサメチレンイミンアルキルまたはアリールビスホスホン酸及び医薬としてのその使用
KR20110079669A (ko) 5-아자인돌 비스포스포네이트
CA2192456C (en) Pyridylbisphosphonates for use as a therapeutical agent
FI117053B (fi) Pyridyylibisfosfonaatit käytettäväksi terapeuttisena aineena
FI84817C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt aktiv gem-6,6-difluor-1,12-diamino-4,9-diazadodekan.
MXPA96006180A (en) Piridilbisphosphonates to be used as a therapist agent
DK173973B1 (da) Geminale heterocycliske diphosphonsyrer og farmaceutisk acceptable salte heraf samt farmaceutiske sammensætning omfattende samme
WO2001030788A1 (en) Novel salts of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid, their preparation and use

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20150602