CZ304038B6 - Zpusob výroby geminálních bisfosfonátu - Google Patents

Zpusob výroby geminálních bisfosfonátu Download PDF

Info

Publication number
CZ304038B6
CZ304038B6 CZ20022515A CZ20022515A CZ304038B6 CZ 304038 B6 CZ304038 B6 CZ 304038B6 CZ 20022515 A CZ20022515 A CZ 20022515A CZ 20022515 A CZ20022515 A CZ 20022515A CZ 304038 B6 CZ304038 B6 CZ 304038B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
substituted
acid
unsubstituted
amino
saturated
Prior art date
Application number
CZ20022515A
Other languages
English (en)
Inventor
Dana Cazer@Fredrick
Eugene Perry@Gregory
Michael Billings@Dennis
Douglas Cramer@William
Original Assignee
Warner Chilcott Company, Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Chilcott Company, Llc filed Critical Warner Chilcott Company, Llc
Publication of CZ304038B6 publication Critical patent/CZ304038B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/386—Polyphosphonic acids containing hydroxy substituents in the hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Zpusob výroby geminálních bisfosfonátu spocívající v bisfosforylaci za pouzití halogenidu fosforitého, kyseliny fosforité jako reaktantu/rozpoustedla a báze, jako akceptor kyseliny/rozpoustedla. Zpusob výroby geminálních bisfosfonátu obecného vzorce I, kde Q je kyslík, -NR.sub.4.n.-, síra, selen nebo jednoduchá vazba; m + n je prirozené císlo od 0 asi do 5, Z je kruh vybraný ze skupiny obsahující pyridin, pyridazin, pyrimidin a pyrazin; R.sub.1.n. je nezávisle vodík, substituovaná nebo nesubstituovaná aminoskupina, amidoskupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, halogen, karboxylát, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl (nasycený nebo nenasycený) mající od 1 do 6 atomu uhlíku, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný benzyl; kazdý R.sub.2 .n.je nezávisle vodík, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl (nasycený nebo nenasycený) mající od 1 do 4 atomu uhlíku; R.sub.3.n. je jeden nebo více substituentu vybraných ze skupiny obsahující vodík, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl (nasycený nebo nenasycený) mající od 1 do 6 atomu uhlíku, substituovaný a nesubstituovaný aryl, substituovaný a nesubstituovaný benzyl, hydroxyskupinu, halogen, karbonyl, alkoxyskupinu, nitroskupinu, amidoskupinu, aminoskupinu, substituovanou aminoskupinu, karboxylát a jejich kombinace; R.sub.4.n. je vodík, substituovaný alkyl (nasycený nebo nenasycený) mající od 1 do 4 atomu uhlíku nebo acyl.

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká nového postupu pro výrobu geminálních bisfosfonátů. Proces poskytuje bisfosforylaci za použití halogenidu fosforitého, roztavené kyseliny fosforité jako reaktantu/rozpouštědla a báze, jako akceptoru kyseliny/rozpouštědla.
Dosavadní stav techniky
Polyfosfonové kyseliny ajejich farmaceuticky přijatelné soli byly navrženy pro použití při léčení nemocí kostí a metabolismu vápníku. Takové nemoci zahrnují osteoporosu, hyperparatyreoidismus, hyperkalcémii nádoru, ostolytické kostní metastasy, myosistis ossifcans progressiva, calcinoisis universalis, artritidu, neuritidu, burzitidu, tendonitidu a další zánětlivé stavy. Především bisfosfonáty, jako jsou ethan-l-hydroxy-l,l-difosfonová kyselina (EHDP), propan-3-aminol-hydroxy-l,l-difosfonová kyselina (APD), dichlormethan difosfonová kyselina (C12MDP), 3amino-l-hydroxy-propyliden-difosfonová kyselina (pamidronát), 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonová kyselina (aledronát) a l-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyliden-l,l-bisfosfonová kyselina (risedronát) byly předmětem značně velkého zájmu výzkumu, v této oblasti. Pagetova nemoc a heterotropické kostnatění jsou v současné době léčeny EHDP. Difosfonáty mají sklon inhibovat resorpci kostní tkáně, což je prospěšné pro pacienta trpícího nadměrnou ztrátou kostí. Ačkoli, navzdory některým analogiím v biologické aktivitě, všechny bisfosfonáty nemají stejný stupeň biologické aktivity a některé vykazují značné nevýhody s ohledem na stupeň toxicity u živočichů a toleranci nebo negativní vedlejší účinky u lidí.
Některé způsoby pro tvorbu bisfosfonátů byly popsány. Například, Evropská patentová přihláška 0 494 844, Instituto Gentili a PCT přihláška WO96/33 199 popisuje způsoby pro výrobu aminobisfosfonátů. A právě v nich jsou uvedeny odlišnosti v účinnosti rozdílných bisfosfonátů. Je tam také uvedeno příliš mnoho odlišností ve způsobu výroby těchto sloučenin. V závislosti na reakčních podmínkách, viskozitě reakční směsi s/nebo tvorbě velkého množství elementárního fosforu, je tvorba produktu omezena množstvím, se kterým je prováděna bisfosforylační reakce.
Z tohoto důvodu je žádoucí použít postup, který ve vhodném měřítku vede k produkci geminálních bisfosfonátů, který má vysoký výtěžek a zároveň vytváří malý zbytek elementárního fosforu, a tak může být bezpečně prováděn na komerční úrovni.
Podstata vynálezu
Vynález se týká způsobu výroby geminálního bisfosfonátů vybraného ze skupiny skládající se z l-hydroxy-2-(3-pyridynyl)ethylidenu, 1,1-bisfosfonové kyseliny, 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny, 3-amino-l-hydroxypropylidenbisfosfonové kyseliny nebo geminálního bisfosfonátů obecného vzorce I:
- 1 CZ 304038 B6 kde Q je kyslík, -NR4-, síra, selen nebo jednoduchá vazba; m + n je přirozené číslo od 0 do 5, Z je kruh vybraný ze skupiny obsahující pyridin, pyridazin, pyrimidin a pyrazin; Ri je nezávisle vodík, substituovaná nebo nesubstituovaná aminoskupina, amidoskupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, halogen, karboxylát, substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný benzyl; každý R2 je nezávisle vodík, substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku; R3 je jeden nebo více substituentu vybraných ze skupiny obsahující vodík, substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaný a nesubstituovaný aiyl, substituovalo ný a nesubstituovaný benzyl, hydroxyskupinu, halogen, karbonyl, alkoxyskupinu, nitroskupinu, amidoskupinu, aminoskupinu, substituovanou aminoskupinu, karboxylát a jejich kombinace; R4 je vodík, substituovaný, nasycený nebo nenasycený alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo acyl;
vyznačující se tím, že zahrnuje tyto kroky:
a) poskytnutí aminokarboxylové kyseliny;
b) rozpuštění aminokarboxylové kyseliny v kyselině fosforité; a
c) reakci roztoku b) s trihalogenidem fosforu za přítomnosti báze.
Obecně je popisná část orientována na postup přípravy geminálních bisfosfonátů obecného vzorce:
kde Q je kyslík, -NR4-, síra, selen nebo jednoduchá vazba; m + n je přirozené číslo od 0 do asi 5, Z je kruh vybraný ze skupiny obsahující pyridin, pyridazin, pyrimidin a pyrazin; Ri je nezávisle vodík, substituovaná nebo nesubstituovaná aminoskupina, amidoskupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, halogen, karboxylát, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl (nasycený nebo nena30 sycený) mající 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný benzyl; každý R2 je nezávisle vodík, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl (nasycený nebo nenasycený) mající 1 až 4 atomy uhlíku; R3 je jeden nebo více substituentu vybraných ze skupiny obsahující vodík, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl (nasycený nebo nenasycený) mající 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaný a nesubstituovaný aryl, substituova35 ný a nesubstituovaný benzyl, hydroxyskupinu, halogen, karbonyl, alkoxyskupinu, nitroskupinu, amidoskupinu, aminoskupinu, substituovanou aminoskupinu, karboxylát a jejich kombinace; R4 je vodík, substituovaný alkyl (nasycený nebo nenasycený) mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo acyl; získaný bisfosforylací aminokarboxylové kyseliny v přítomnosti halogenidu fosforitého, roztaveného kyseliny fosforité a báze, jako je morfolin za vzniku geminálního bisfosfonátů.
Detailní popis předkládaného vynálezu
Předkládaný vynález se týká nového způsobu přípravy geminálních bisfosfonátů. Zmiňovaný způsob vyžaduje použití roztavené kyseliny fosforité, aminokarboxylové kyseliny, halogenidu fosforitého a báze v bisfosforylačním kroku. Reakce je prováděna při teplotě asi od 45 do 90 °C, vhodněji asi od 55 do 85 °C, ještě vhodněji asi od 60 do 75 °C. Přítomnost dalšího rozpouštědla je výhodná.
-2CZ 304038 B6
Obzvlášť vhodné geminální bisfosfonáty připravené tímto postupem jsou l-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethylidenbisfosfonová kyselina, 4-amino-l-hydroxybutylíden-l,l-bisfosfonová kyselina a 3-amino-l-hydroxypropyliden-difosfonová kyselina. Nejvhodnější je risedronát, l-hydroxy-2(3-pyridyl)ethyliden-l, 1-bisfosfonová kyselina.
Definice a použití termínů
Následuje seznam definicí pro termíny použité v tomto vynálezu:
Jak je použito v tomto vynálezu, „alendronát“ označuje 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonovou kyselinu.
Jak je použito v tomto vynálezu, „alkenyl“ vyjadřuje uhlovodíkový substituent s jednou nebo více dvojnými vazbami, přímým nebo větveným řetězcem, nesubstituovaný nebo substituovaný.
Jak je použito v tomto vynálezu, „alkoxyskupina“ vyjadřuje substituent mající strukturu Q-O-, kde Q je alkyl nebo alkenyl.
Jak je použito v tomto vynálezu, „alkyl“ vyjadřuje nasycený uhlovodíkový substituent s přímým nebo větveným řetězcem, nesubstituovaný nebo substituovaný.
Jak je použito v tomto vynálezu, „alkylthioskupina“ vyjadřuje substituent mající strukturu Q-S-, kde Q je alkyl nebo alkenyl.
Jak je použito v tomto vynálezu, „aminokarboxylová kyselina“ je nasycený nebo nenasycený, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl s karboxylovou skupinou připojenou k jednomu konci a aminovou skupinou buď připojenou k jednomu z uhlíků alkylového řetězce, nebo tvořící heteroatom v nasyceném nebo nenasyceném, substituovaném nebo nesubstituováném heterocyklickém kruhu.
Jak je použito v tomto vynálezu, „báze“ vyjadřuje bazické činidlo, které je přidáváno do reakční směsi k usnadnění bisfosforylace. Báze zahrnují organické i anorganické báze. Vhodné báze jsou ty, které mají snadno filtrovatelné nebo jinak odstranitelné soli. Konkrétně, vhodné báze zahrnují Ν,Ν-diisopropy lethy lamin, triethylamin, 4-dimethylaminopyridin, pyridin, hydrogenuhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný a morfolin. Nejvhodnější báze je morfolin. Báze může být přidávána jako volná báze nebo ve formě soli.
Jak je použito v tomto vynálezu, „biohydrolyzovatelný ester“ je esterová skupina, která neinterferuje s terapeutickou aktivitou sloučeniny nebo která je snadno metabolizovatelná člověkem nebo jiným savcem.
Jak je použito v tomto vynálezu, „bisfosforylace“ je chemická reakce, jejímž výsledkem je produkt obsahující dvě fosforylové skupiny na stejném uhlíku.
Jak je použito v tomto vynálezu, „karbocyklický kruh“ je nasycený, nenasycený nebo aromatický uhlovodíkový kruh. Karbocyklické kruhy jsou monocyklické nebo jsou spojeny, přemostěny nebo jsou spiro polycyklické kruhové systémy. Monocyklické kruhy obsahují od 3 do 9 atomů, vhodněji od 4 do 7 atomů a nejvhodněji 5 nebo 6 atomů. Polycyklické kruhy obsahují od 7 do 17 atomů, vhodněji od 7 do 14 atomů a nejvhodněji 9 nebo 10 atomů.
Jak je použito v tomto vynálezu, „halogen“ je radikál atomu chloru, bromu, fluoru nebo jodu. Brom a chlor jsou nej vhodnější halogeny.
-3CZ 304038 B6
Jak je použito v tomto vynálezu, „heterocyklický kruh“ je nasycený, nenasycený nebo radikál aromatického kruhu skládající se z atomů uhlíku a jednoho nebo více heteroatomů v kruhu. Heterocyklické kruhy jsou monocyklické nebo jsou spojeny, přemostěny nebo jsou to spiro polycyklické kruhové systémy. Monocyklické kruhy obsahují od 3 do 9 atomů, vhodněji od 4 do 7atomů a nejvhodněji 5 nebo 6 atomů. Polycyklické kruhy obsahují od 7 do 17 atomů, vhodněji od 7 do 14 atomů a nej vhodněji 9 nebo 10 atomů.
Jak je použito v tomto vynálezu, „anorganická kyselina“ je minerální kyselina, jako je sírová, dusičná, chlorovodíková, fosforečná a fosforitá.
Jak je použito v tomto vynálezu, „methylen“ je -CH2- radikál.
Jak je zde použito v tomto vynálezu, „roztavená kyselina fosforitá“ vyjadřuje fosforitou kyselinu zahřátou na asi od 45 až 95 °C, vhodněji asi od 55 asi do 85 °C, ještě vhodněji asi od 60 asi do 75 °C.
Jak je použito v tomto vynálezu, „organická kyselina“ je organická karboxylová kyselina, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina chloroctová, kyselina dichloroctová, kyselina propionová, kyselina benzoová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina vinná a kyselina methansulfonová.
Jak je použito v tomto vynálezu, „trihalogenid fosforu“ je fosfor substituovaný třemi halogeny. Ještě vhodnější trihalogenid fosforuje oxichloridfosforečný, oxibromidfosforečný, bromid fosforitý nebo chlorid fosforitý. Nej vhodnější je chlorid fosforitý.
Jak je použito v tomto vynálezu, „pamidronát“ označuje 3-amino-l-hydroxypropyliden-difosfonovou kyselinu.
Termín „risedronát“, jak je použito v tomto vynálezu, označuje l-hydroxy-2-(3-pyridmyl)ethyliden-l,l-bisfosfonovou kyselinu a má následující strukturu:
OH OH OH
I I I o=p —c—P-0
I
OH CH2 OH ó
Sloučenina risedronát je dále popsána v patentu US 5 583 122, Benedikt et al., assigned to Procter & Gamble Co., issued December 10, 1996, and „An American Conference, Bophosphonates: Current Status and future Prospects“ The Royal College of Physicians, London, England, May 21 - 22, 1990, organizovaný IBC Technical Services.
Termín „bisfosfonátová účinná složka“ zahrnuje volnou bisfosfonátovou kyselinu, bisfosfonátové soli a bisfosfonové estery nebo jejich jakékoliv směsi. Může být použita kterákoliv farmaceuticky přijatelná, netoxická sůl nebo ester bisfosfonátu jako risedronátová účinná složka v nových orálních dávkových formách předkládaného vynálezu. Soli bisfosfonátu mohou být kyselé přídavky solí, obzvláště hydrochloridu, ale může být použita i další netoxická organická nebo anorganická farmaceuticky přijatelná kyselá sůl. Navíc, soli vytvořené se skupinou kyseliny fosfonové mohou
-4CZ 304038 B6 být použity, zahrnují, ale bez omezení, soli alkalických kovů (K, Na) a soli kovů alkalických zemin (Ca, Mg), přičemž Ca a Na soli jsou vhodné.
Obzvláště, další estery bisfosfonátů, které jsou vhodné pro použití jako účinné složky v tomto vynálezu, jsou přímé řetězce nebo větvené řetězce Cl až 08 alkyl esterů, které zahrnují, ale neomezují se na methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, amyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, lauryl, myristyl, cetyl a stearyl; přímé nebo větvené řetězce C2 až Cl8 alkenylů, esterů, které zahrnují, ale neomezují se na vinyl, alkyl, undecyl a linolenyl; C3 až C8 cykloalkyl estery, které zahrnují, ale neomezují se na cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl; arylestery, které zahrnují, ale neomezují se na fenyl, toluyl, xylyl a naftyl; alicyklické estery, které zahrnují, ale neomezují se na menthyl; a aralkyl estery, které zahrnují, ale neomezují se na benzyl a fenethyl.
Jak je definováno výše a jak je použito v tomto vynálezu, skupiny substituentů mohou být samy substituované. Takovéto substituce mohou zahrnovat jeden nebo více substituentů. Takovéto substituenty zahrnují ty, které jsou uvedeny v C. Hansch a A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979). Vhodné substituenty zahrnují (například) alkyl, alkenyl, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, oxoskupinu, aminoskupinu, aminoalkyl, (například aminomethyl atd.), kyanoskupinu, halogen, alkoxyskupinu, alkoxyacyl (například karboethoxyskupinu atd.), thiol, aryl, cykloalkyl, heteroaryl, heterocykloalkyl (například piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl atd.), iminoskupinu, thioxoskupinu, hydroxyalkyl, aryloxyskupinu, arylalkyl a jejich kombinace.
Jak je použito v tomto vynálezu, „rozpouštědlo“ je substance schopná rozpouštět jinou substanci za vytvoření stejnorodého roztoku. Rozpouštědlo může být buď polární, nebo nepolární. Rozpouštědla pro bisfosforylační reakci zahrnují, ale nejsou omezena na anorganické kyseliny, organické kyseliny a organické báze.
Příklady provedení vynálezu
Postup
Bisfosforylační krok předkládaného postupu vynálezu je proveden tak, že odpovídající aminokarboxylová kyselina je rozpuštěna v roztavené kyselině fosforite a reaguje s halogenidem fosforitým za přítomnosti báze, kde házeje vhodněji morfolin nebo pyridin. Reakce je prováděna při teplotě asi od 45 do 90 °C, vhodněji asi od 55 do 90 °C, ještě vhodněji asi od 55 do 85 °C a nejvhodněji asi od 60 do 75 °C. Postup popsaný v tomto vynálezu je přímo přizpůsobený výrobním podmínkám.
Bez rozpouštědla, jako je nadbytek kyseliny fosforite a báze, by byla reakční směs velmi viskosní. Kyselina fosforitá a báze se přidávají postupně jako rozpouštědla, aby vytvořily homogenní reakční směs nebo roztok. Množství halogenidu fosforitého přidaného k aminokarboxylové kyselině je asi od 1,7 do 3 ekvivalentů, vhodněji okolo 2 ekvivalentů. Množství kyseliny fosforite a halogenidu fosforitého by mělo být kontrolováno, aby se vyloučil vznik pyroforického elementárního fosforu. Halogenid fosforitý reaguje s kyselinou fosforitou za reakčních podmínek, spotřebovává se halogenid fosforitý a uvolňuje se plynný chlorovodík. Všeobecně, množství kyseliny fosforité přidané k aminokarboxylové kyselině je asi od 1,5 do 6 ekvivalentů, vhodněji asi od 2 do 6 ekvivalentů, více vhodněji asi od 2 do 5,5 ekvivalentů, nejvhodněji 5 ekvivalentů. Báze je přidána v množství, které je vhodné k dosažení požadované viskozity. Množství báze přidané ke kyselině fosforité je asi od 0,2 do 0,8 ekvivalentu, více vhodněji asi od 0,4 do 0,6 ekvivalentu. Postup popsaný v tomto vynálezu je přímo přizpůsobený výrobním podmínkám. Tento postup je ilustrován následujícím všeobecným schématem:
-5CZ 304038 B6
kde Q je kyslík, -NR4-, síra, selen nebo jednoduchá vazba; m + n je přirozené číslo od 0 do asi 5, Z je kruh vybraný ze skupiny obsahující pyridin, pyridazin, pyrimidin a pyrazin; Ri je nezávisle vodík, substituovaná nebo nesubstituovaná aminoskupina, amidoskupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, halogen, karboxylát, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl (nasycený nebo nenasycený) mající 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný benzyl; každý R2 je nezávisle vodík, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl (nasycený nebo nenasycený) mající od 1 asi do 4 atomů uhlíku; R3 je jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny obsahující vodík, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl (nasycený nebo nenasycený) mající od 1 asi do 6 atomů uhlíku, substituovaný a nesubstituovaný aryl, substituovaný a nesubstituovaný benzyl, hydroxyskupinu, halogen, karbonyl, alkoxyskupinu, nitroskupinu, amidoskupinu, aminoskupinu, substituovanou aminoskupinu, karboxylát a jejich kombinace; R4 je vodík, substituovaný alkyl (nasycený nebo nenasycený) mající od 1 asi do 4 atomů uhlíku nebo acyl; získaný bisfosforylací aminokarboxylové kyseliny v přítomnosti halogenidu fosforitého, roztavené kyseliny fosforité a báze, jako je morfolin za vzniku gemínálního bisfosfonátu.
Následující neomezují příklady ilustrují postup předkládaného vynálezu.
Příklad 1
Bisfosfoiylace kyseliny
3-ΡΑΑ·ΗΟ za vzniku l-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyliden-l,l-bisfosfonové
l-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyliden-l, 1-bisfosfonová kyselina
Reakce je prováděna se 65 moly v 30 galonovém reaktoru. Směs 5 ekv. kyseliny fosforité a 3PAA«HC1 s morfol i nem*HCl je společně roztavena dokud není dosažena teplota roztoku okolo 70 až 75 °C. Reakční směs je potom ochlazena na 68 °C ajsou přidány 2 ekv. PC13 po dobu 2,5 až 4 hodin, zatímco teplota zůstává na 68 °C. Po skončení přidávání je reakce nechána, aby pokračovala ještě po dobu 15 až 30 minut. Potom je reakční směs hydrolyzována ve vodné kyselině chlorovodíkové při 80 °C po dobu 0,5 hodiny, dále je provedena rekrystalizace z vodné kyseliny/IPA, 14,2 kg NE-58019 za vzniku požadovaného produktu, 77,6 % výtěžek.
-6CZ 304038 B6
Příklad 2
Bisfosforylace 3-PAA*HCl za vzniku l-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny
Pyridin HC1
Směs 5 ekv. kyseliny fosforové, 1,5 ekv. pyridinu*HCl a 3PAA je společně tavena, dokud se neutvoří tavenina (80 až 90 °C). Potom je přidáno 2,1 ekv. pyridinu. Reakce je ochlazena na asi 70 °C a pomalu jsou přidány 2 ekv. PC13. Směs je zahřívána při teplotě okolo 70 °C po dobu 3,5 hodiny. Je přidána voda a HC1, reakční směs je hydrolyzována po dobu 30 až 45 minut při teplotě 75 °C. Po krystalizaci z vodné kyseliny/IPA vzniká risedronát.
Příklad 3
Bisfosforylace B-alaninu za vzniku pamidronátu
Η,Ν^σΟΗ Z Ί
II 2.) aq. HC1
H morfolin
OH
Směs 5 ekv. kyseliny fosforité a β-alaninu je zahřáta, aby se vytvořila tavenina. Morfolin (1 ekv.) je pomalu přidán. Reakce je ochlazena na teplotu okolo 70 °C ajsou přidány 2 ekv. PC13. Směs je zahřívána po dobu okolo 3,5 hodiny. Potom je reakční směs hydrolyzována ve vodné kyselině při teplotě okolo 75 °C po dobu 0,5 hodiny. Krystalizace z vodné kyseliny/IPA vede ke vzniku pamidronátu.
Příklad 4
Bisfosforylace 4-amino máselné kyseliny za vzniku 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfos25 fonové kyseliny
ι.) H3PO3, PClj ———— —i
2.) aq. HC1
O.
OH
P-OH
O*P<-OH
OH morfolin
-7CZ 304038 B6
Směs 5 ekv. kyseliny fosforité, 4-aminomáselné kyseliny a morfolinu*HCl je společně tavena za vzniku homogenního roztoku. Reakční směs je ochlazena na teplotu okolo 70 °C a jsou opatrně přidány 2 ekv. PC13. Směs je zahřívána po dobu 5,5 hodiny před tím, než je směs hydrolyzována ve vodné kyselině při teplotě okolo 80 °C a aledronát je izolován z ethanolického roztoku. Prostředky
Sloučeniny vyrobené v tomto vynálezu mohou být použity ve farmaceutických prostředcích. Termín „farmaceutický prostředek“ znamená dávku zahrnující bezpečné a účinné množství aktivní složky a farmaceuticky přijatelných masťových základů. Farmaceutické prostředky popsané v tomto vynálezu jsou složeny z asi 0,1 až 99 %, vhodněji z asi 0,5 až 95 % aktivní složky a z asi 1 až 99,9 %, vhodněji z asi 5,00 do 99,90 % farmaceuticky přijatelných masťových základů. Risedronát, kterýje obsažen v prostředku, obsahuje asi od 0,25 do 40 %, vhodněji asi od 0,5 do 30 % risedronátové aktivní složky a asi do 60 do 97 %, vhodněji asi od 70 do 99,5 % farmaceutických přijatelných masťových základů.
Fráze „bezpečné a účinné množství“, která je použita v tomto vynálezu, znamená množství sloučeniny nebo prostředku dostatečně veliké k významně pozitivní změně symptomů a/nebo podmínek, které jsou léčeny, ale dostatečně malé k tvorbě vážných vedlejších účinků (při rozumném poměru prospěch/riziko) v rámci lékařského odhadu. Bezpečné a účinné množství složky pro použití dle vynálezu se bude lišit konkrétními léčenými stavy, věkem a fyzickou kondicí léčeného pacienta, vážnosti stavu během léčení, charakteru souběžné terapie, závislosti na konkrétně použité účinné složce, na konkrétně použitých masťových základech a podobných faktorech v rámci znalostí a kvalifikací ošetřujícího lékaře.
Termín „farmaceuticky přijatelné masťové základy“, jak je použit v tomto vynálezu, zahrnuje některé fyziologicky inertní, farmakologický neaktivní látky známé odborníkům znalým stavu techniky, které jsou kompatibilní s fyzikálními a chemickými charakteristikami konkrétní účinné složky vybrané pro použití. Farmaceuticky přijatelné masťové základy zahrnují, ale nejsou omezeny na polymery, pryskyřice, změkčovadla, plniva, mazadla, pojivá, bobtnadla, rozpouštědla, pomocná rozpouštědla, pufrovací systémy, detergenty, konzervační látky, sladidla, ochucovadla, farmaceutická barviva a pigmenty. Všechny části farmaceuticky přijatelných masťových základů obsažených ve farmaceutických prostředcích popsaných v tomto vynálezu jsou použity k vytvoření obalu, kterýje využitý v nových orálních dávkových formách popsaných v tomto vynálezu.
Termín „orální dávková forma“, jak je použit v tomto vynálezu, znamená nějaký farmaceutický prostředek zamýšlený pro podávání do žaludku ústy pacienta a pro účel předkládaného vynálezu je vhodnější podávání ve formě modifikovaných oválných tablet (vhodněji potažených), které obsahují granule nebo částečky aktivní složky.
Jak je uvedeno výše, farmaceuticky přijatelné masťové základy zahrnují, ale nejsou omezeny na polymery, pryskyřice, změkčovadla, plniva, mazadla, pojivá, bobtnadla, rozpouštědla, pomocná rozpouštědla, pufrovací systémy, detergenty, konzervační látky, sladidla, ochucovadla, farmaceutická barviva a pigmenty.
Vhodné rozpouštědlo pro farmaceutický prostředek je voda.
Ochucovadla používaná v tomto vynálezu zahrnují ta, která jsou popsána v Remingtonů Pharmacutical Science, 18th Edition, Mack Publishing Company, 1990, pp. 1288 - 1300, kterýje zahrnut v referenci tohoto vynálezu. Barviva nebo pigmenty používané v tomto vynálezu zahrnují ty, které jsou popsány v Handbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition pp. 126 - 134, 1944, American Pharmaceutical Association & Pharmaceutical Press, které jsou začleněny v referenci tohoto vynálezu.
-8CZ 304038 B6
Vhodná pomocná rozpouštědla zahrnují, ale nejsou omezena na ethanol, glycerin, propylenglykol, polyethylenglykol.
Vhodné pufřovací systémy zahrnují, ale nejsou omezeny na octan draselný, kyselinou boritou, uhličitou, fosforečnou, jantarovou, jablečnou, vinnou, citrónovou, benzoovou, mléčnou, glycerovou, glukonovou, glutarovou a glutamovou. Obzvláště vhodná je kyselina fosforečná, vinná, citrónová a octan draselný.
Vhodné detergenty zahrnují, ale nejsou omezeny na estery polyoxyethylen sorbové kyseliny, monoalkylétery polyoxyethylenu, monoestery sacharózy a estery a étery lanolinu.
Vhodné ochranné prostředky zahrnují, ale nejsou omezeny na fenol, alkyl estery parahydroxylbenzoové kyseliny, kyselinu benzoovou ajejí soli, kyselinu boritou ajejí soli, kyselinu sorbovou ajejí soli, chlorbutanol, benzylalkohol, thimerosal, fenylrtuť acetát, dusičnan, nitromersol, benzalkonium chlorid, cetylpyridinium chlorid, methyl paraben a propyl paraben. Obzvláště vhodné jsou soli benzoové kyseliny, cetylpyridinium chlorid, methyl paraben a propyl paraben.
Vhodná sladidla zahrnují, ale nejsou omezena na sacharózu, glukosu, sacharin a aspartam. Obzvláště vhodné jsou sacharóza a sacharin.
Vhodná pojivá zahrnují, ale nejsou omezena na methylcelulózu, karboxymethylcelulózu sodnou, hydroxypropylmethylcelulózu, carbomer, povidon, arabskou gumu, guarovou gumu, xantanovou gumu a kozinec. Obzvláště výhodné jsou methylcelulóza, carbomer, xantanová guma, guarová guma, povidon a karboxymethylcelulóza sodná.
Vhodná plnidla zahrnují, ale nejsou omezena na laktózu, sacharózu, meltodextrin, mannitol, škrob a mikrokrystalickou celulózu.
Vhodná změkčovadla zahrnují, ale nejsou omezena na polyethylenglykol, propylenglykol, dibutylftalát a ricinový olej, acetylované monoglyceridy a triacetin.
Vhodná mazadla zahrnují, ale nejsou omezena na stearát hořečnatý, kyselinu stearovou a mastek.
Vhodná bobtnadla zahrnují, ale nejsou omezena na crospovidon, karboxymethylškrob sodný, škrobový glykolát sodný, karboxymethylcelulózu sodnou, alginovou kyselinu, jíly a iontoměničové pryskyřice.
Vhodné polymery zahrnují, ale nejsou omezeny na samostatnou hydroxypropylmethylcelulózu (HPMC) a/nebo kombinaci s hydroxypropylcelulózou (HPC), karboxymethylcelulózou, akrylovými pryskyřicemi, jako je Eudragit® RL30D, vyrobený Rohn Pharma GmbH Weiderstadt, West Germany, methylcelulózou, ethylcelulózou a polyvinylpyrrolidonem nebo jinými komerčně dostupnými obal tvořícími přípravky, jako je Dri-Klear, vyrobený Crompton & Knowles Corp. Mahwah, NJ nebo Opadry vyrobený Colorcon, West Point, PA.
Bísfosfonáty předkládaného vynálezu jsou všeobecně více biologicky účinné v inhibici resorpce kostí. Z tohoto důvodu, prostředky předkládaného vynálezu mají větší flexibilitu v dávkovém podávání a v dávkovačích intervalech. Například, prostředky předkládaného vynálezu, včetně orálního podávání, mohou být podávány denně, týdenně, čtrnáctidenně nebo měsíčně. Bezpečné a účinné množství bude záviset na konkrétním léčeném stavu, věku a fyzické kondici léčeného pacienta, vážnosti podmínek, průběhu léčení a charakteru souběžné terapie.
-9CZ 304038 B6

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob výroby geminálního bisfosfonátu vybraného ze skupiny skládající se z 1-hydroxy2-(3-pyridynyl)ethylidenu, 1,1-bisfosfonové kyseliny, 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny, 3-amino-l-hydroxypropylidenbisfosfonové kyseliny nebo geminálního bisfosfonátu obecného vzorce I:
    kde Q je kyslík, -NR4-, síra, selen nebo jednoduchá vazba; m + n je přirozené číslo od 0 do 5, Z je kruh vybraný ze skupiny obsahující pyridin, pyridazin, pyrimidin a pyrazin; Ri je nezávisle vodík, substituovaná nebo nesubstituovaná aminoskupina, amidoskupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, halogen, karboxylát, substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný benzyl; každý R2 je nezávisle vodík, substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku; R3 je jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny obsahující vodík, substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaný a nesubstituovaný aryl, substituovaný a nesubstituovaný benzyl, hydroxyskupinu, halogen, karbonyl, alkoxyskupinu, nitroskupinu, amidoskupinu, aminoskupinu, substituovanou aminoskupinu, karboxylát a jejich kombinace; R4 vyznačující se tím, že zahrnuje tyto kroky:
    a) poskytnutí aminokarboxylové kyseliny;
    b) rozpuštění aminokarboxylové kyseliny v kyselině fosforité; a
    c) reakci roztoku b) s trihalogenidem fosforu za přítomnosti báze.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že báze je vybrána ze skupiny obsahující Ν,Ν-diisopropylethylamin, triethylamin, trimethylamin, 4-dimethylaminopyridin, pyridin, hydrogenuhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný a morfolin.
  3. 3. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že trihalogenid fosforu je vybrán ze skupiny obsahující oxichloridfosforečný, oxibromid fosforečný, bromid fosforitý nebo chlorid fosforitý.
  4. 4. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků laž3, vyznačující se tím, že kyselina fosforitá je zahřívána na teplotu 45 až 95 °C dokud neroztaje.
  5. 5. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků laž4, vyznačující se tím, že poměr trihalogenidu fosforu k aminokarboxylové kyselině je od 1,7 do 3 ekvivalentů.
  6. 6. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků laž5, vyznačující se tím, že poměr kyseliny fosforite k aminokarboxylové kyselině je od 1,5 do 6 ekvivalentů.
  7. 7. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků laž6, vyznačující se tím,
    5 že poměr báze ke kyselině fosforité je od 0,2 do 0,8 ekvivalentu.
  8. 8. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků I až 7, vyznačující se tím, že kyselina fosforitů je zahřívána na teplotu 55 až 85 °C dokud neroztaje.
    ío 9. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že geminální bisfosfonát je vybrán ze skupiny obsahující l-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethylidenbisfosfonovou kyselinu, 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonovou kyselinu a (3-amino1 -hydroxy-propyliden)-difosfonovou kyselinu.
    15 10. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že trihalogenid fosforuje chlorid fosforitý a báze je morfolin.
    Konec dokumentu
CZ20022515A 2000-02-01 2001-02-01 Zpusob výroby geminálních bisfosfonátu CZ304038B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17950600P 2000-02-01 2000-02-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ304038B6 true CZ304038B6 (cs) 2013-09-04

Family

ID=22656872

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022515A CZ304038B6 (cs) 2000-02-01 2001-02-01 Zpusob výroby geminálních bisfosfonátu

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6562974B2 (cs)
EP (1) EP1252169B1 (cs)
JP (1) JP4534185B2 (cs)
KR (1) KR100681740B1 (cs)
CN (1) CN1223598C (cs)
AT (1) ATE269343T1 (cs)
AU (1) AU784385B2 (cs)
BR (1) BRPI0107952B8 (cs)
CA (1) CA2399974C (cs)
CO (1) CO5430222A1 (cs)
CZ (1) CZ304038B6 (cs)
DE (1) DE60103851T2 (cs)
DK (1) DK1252169T3 (cs)
ES (1) ES2221887T3 (cs)
HK (1) HK1051045A1 (cs)
HU (1) HU228980B1 (cs)
IL (2) IL150512A0 (cs)
MX (1) MXPA02007418A (cs)
NO (1) NO330273B1 (cs)
NZ (1) NZ519967A (cs)
PE (1) PE20011065A1 (cs)
PL (1) PL207617B1 (cs)
PT (1) PT1252169E (cs)
RU (1) RU2002123362A (cs)
SK (1) SK10992002A3 (cs)
TR (1) TR200402317T4 (cs)
WO (1) WO2001057052A1 (cs)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2347330C (en) * 2001-05-10 2002-03-12 Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. Liquid injectable formulation of disodium pamidronate
GB0115824D0 (en) * 2001-06-28 2001-08-22 Rhodia Cons Spec Ltd Improved solvent systems
US20040052843A1 (en) * 2001-12-24 2004-03-18 Lerner E. Itzhak Controlled release dosage forms
KR100897837B1 (ko) * 2001-12-24 2009-05-15 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 분말 또는 과립 물질의 압착된 환상체 내에 싸인 활성성분의 코어 정제를 갖는 제형과, 이의 제조 방법 및 툴링
ITMI20020908A1 (it) * 2002-04-29 2003-10-29 Chemi Spa Processo di preparazione di sodio alendronato
DE60331724D1 (de) * 2002-05-17 2010-04-29 Teva Pharma Verwendung von bestimmten lösungsmitteln zur herstellung von bisphosphonsäuren
SI1656386T1 (sl) * 2003-08-21 2010-04-30 Sun Pharmaceuticals Ind Ltd Postopek za pripravo spojin, ki so bifosfonske kisline
WO2005107714A2 (en) * 2004-05-05 2005-11-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of forming microparticles that include a bisphosphonate and a polymer
WO2008128056A1 (en) * 2004-10-08 2008-10-23 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Bisphosphonate compounds and methods with enhanced potency for multiple targets including fpps, ggpps, and dpps
EP1802641B8 (en) * 2004-10-08 2012-03-07 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Bisphosphonate compounds and methods for bone resorption diseases, cancer, bone pain, immune disorders, and infectious diseases
US7214818B2 (en) 2004-10-29 2007-05-08 Hoffmann-La Roche Inc. Method for synthesizing bisphosphonate
PL199215B1 (pl) * 2004-12-28 2008-08-29 Politechnika Gdanska Sposób wytwarzania kwasu [1-hydroksy-2-(3-pirydylo)etylidenobisfosfonowego] oraz jego soli monosodowej dwu i pół wodnej
EP1888606A2 (en) * 2005-05-28 2008-02-20 PLIVA HRVATSKA d.o.o. Process and novel salt
WO2006134603A1 (en) 2005-06-13 2006-12-21 Jubilant Organosys Limited Process for producing bisphosphonic acids and forms thereof
EP1775302A1 (en) 2005-10-11 2007-04-18 Sandoz A/S Method for preparing crystalline sodium risedronate
US7768984B2 (en) 2006-01-06 2010-08-03 Samsung Electronics Co., Ltd Apparatus and method for receiving a signal in a communication system
JP2009530414A (ja) * 2006-03-17 2009-08-27 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ ユニヴァーシティー オブ イリノイ ビスホスホネート化合物及び方法
JP5354858B2 (ja) * 2006-05-09 2013-11-27 株式会社Ａｄｅｋａ スルホンアミド化合物の金属塩を含有するポリエステル樹脂組成物
KR20090005206A (ko) 2006-05-11 2009-01-12 인드-스위프트 래버러토리즈 리미티드 순수한 리세드론산 또는 염의 제조 방법
PT103600B (pt) * 2006-11-06 2009-01-30 Hovione Farmaciencia Sa Processo para a preparação de ácidos biosfónicos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis
ES2558383T3 (es) 2007-04-11 2016-02-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Síntesis multietapa de ibandronato
US20100317859A1 (en) * 2007-05-16 2010-12-16 Actavis Group Ptc Ehf Process for the Preparation of Risedronate Sodium
WO2009050731A2 (en) * 2007-06-20 2009-04-23 Alkem Laboratories Ltd Novel process for preparing risedronic acid
KR100877667B1 (ko) * 2007-06-28 2009-01-08 보령제약 주식회사 리세드로네이트의 제조 방법
BRPI0908448A2 (pt) * 2008-03-17 2019-09-24 Cabot Corp pigmentos modificados tendo liberação de fosfato reduzida, e dispersões e composições de tinta para jato de tinta com os mesmos
JP5258370B2 (ja) * 2008-05-08 2013-08-07 ダイト株式会社 リセドロン酸の工業的製造方法
MX2012003914A (es) 2009-10-02 2012-05-08 Metodo para la fabricacion de acidos aminohidroxi difosfonicos.

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2534391C2 (de) 1975-08-01 1983-01-13 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf 1-Hydroxy-3-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren
DE2658961C3 (de) 1976-12-24 1981-09-24 Joh. A. Benckiser Gmbh, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxy-3-amino-propan-1,1-diphosphonsäuren
US4447256A (en) 1977-07-20 1984-05-08 Nissan Chemical Industries, Ltd. N-(Unsubstituted or substituted pyridyl)aminomethylene-diphosphonic acids, herbicidal compositions containing same, their use for herbicides, and process for preparing same
DE2745083C2 (de) * 1977-10-07 1985-05-02 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Hydroxydiphosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung
US4330537A (en) 1977-12-07 1982-05-18 The Procter & Gamble Company Compositions for inhibiting mobilization of calcium phosphate in animal tissue
JPS5598193A (en) 1979-01-22 1980-07-25 Nissan Chem Ind Ltd Methylenediphosphonic acid derivative and herbicide comprising it as active constituent
DE2943498C2 (de) 1979-10-27 1983-01-27 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure
DE3016289A1 (de) 1980-04-28 1981-10-29 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren
US4304734A (en) 1980-10-16 1981-12-08 Vysoka Skola Chemicko-Technologicka 6-Amino-1-hydroxyhexylidene diphosphonic acid, salts and a process for production thereof
DE3151038A1 (de) 1981-12-23 1983-07-28 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur herstellung von 3-amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsaeure
IT1201087B (it) 1982-04-15 1989-01-27 Gentili Ist Spa Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
IT1196315B (it) * 1984-10-29 1988-11-16 Gentili Ist Spa Procedimento per la preparazione di acidi difosfonici
IL77243A (en) 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
IT1187750B (it) 1985-10-15 1987-12-23 Eurand Spa Procedimento per la preparazione di compresse,anche a rilascio prolungato,di iscsorbide-5-mononitrato stabilizzato e formulazioni cosi' ottenute
DE3540150A1 (de) 1985-11-13 1987-05-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
GB8531071D0 (en) 1985-12-17 1986-01-29 Boots Co Plc Therapeutic compound
EP0239015B1 (en) 1986-03-24 1991-10-16 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Process for producing 1-beta-d-arabinofuranosylcytosine-5'-stearylphosphate monosodium salt and monohydrate thereof, and pharmaceutical composition containing the latter
DE3623397A1 (de) 1986-07-11 1988-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3626058A1 (de) 1986-08-01 1988-02-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3776880D1 (de) 1986-11-21 1992-04-02 Ciba Geigy Ag Neue substituierte alkandiphosphonsaeuren.
DE3700772A1 (de) 1987-01-13 1988-07-21 Inst Khim Kinetiki I Gorenija Verfahren zur herstellung von i-funktionellsubstituierten alkyliden-i,i-diphosphonsaeuren und deren gemischen
US5091525A (en) 1987-10-07 1992-02-25 Eli Lilly And Company Monohydrate and DMF solvates of a new carbacephem antibiotic
US5035898A (en) 1987-11-27 1991-07-30 Schering Corporation Potassium/magnesium supplement
US5110807A (en) 1988-12-01 1992-05-05 Ciba-Geigy Corporation Araliphatylaminoalkanediphosphonic acids
DE3822650A1 (de) * 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3917153A1 (de) 1989-05-26 1990-11-29 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
TW208013B (cs) 1990-03-01 1993-06-21 Daiichi Co Ltd
ATE120753T1 (de) 1990-08-21 1995-04-15 Upjohn Co Bisphosphonsäurederivate als antiarthritische mittel.
US5039819A (en) 1990-09-18 1991-08-13 Merck & Co., Inc. Diphosphonate intermediate for preparing an antihypercalcemic agent
IT1246992B (it) 1991-01-08 1994-12-12 Gentili Ist Spa Procedimento per la preparazione di acidi difosfonici e loro sali
DK58291D0 (da) 1991-04-02 1991-04-02 Novo Nordisk As Krystalinsk stof og dets fremstilling
SE501389C2 (sv) 1992-04-24 1995-01-30 Leiras Oy Farmaceutiskt preparat och förfarande för dess framställning
US5317015A (en) 1992-05-01 1994-05-31 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Azacyclic bisphosphonates as anticholesterolemic agents
DK0647649T3 (da) 1992-06-23 1999-07-26 Yamanouchi Pharma Co Ltd Ny krystal af heterocyklisk bis(phosphonsyre)monohydratderivat
FR2694558B1 (fr) 1992-08-05 1994-10-28 Sanofi Elf Monohydrate du sel disodique de l'acide 4-chlorophénylthiométhylène bisphosphonique, sa préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5312925A (en) 1992-09-01 1994-05-17 Pfizer Inc. Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride
CN1121722A (zh) 1993-04-28 1996-05-01 美国辉瑞有限公司 螺甾烷基苷结晶-水合物
US5510517A (en) 1993-08-25 1996-04-23 Merck & Co., Inc. Process for producing N-amino-1-hydroxy-alkylidene-1,1-bisphosphonic acids
US5580977A (en) 1995-03-01 1996-12-03 Eli Lilly And Company Process for preparing loracarbef monohydrate
TW393488B (en) 1995-04-20 2000-06-11 Merck & Co Inc Process for making 1-hydrox-ybisphosphonates
KR100192215B1 (ko) 1996-09-03 1999-06-15 강재헌 3-아미노-1-히드록시프로판-1,1-디포스폰산의 제조방법
CA2197267C (en) 1997-02-11 2000-02-08 Yong Tao Process for the production of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JP4534185B2 (ja) 2010-09-01
US6562974B2 (en) 2003-05-13
IL150512A (en) 2006-10-31
NZ519967A (en) 2004-05-28
DK1252169T3 (da) 2004-10-25
PL207617B1 (pl) 2011-01-31
BRPI0107952B1 (pt) 2015-09-01
EP1252169A1 (en) 2002-10-30
CA2399974A1 (en) 2001-08-09
EP1252169B1 (en) 2004-06-16
IL150512A0 (en) 2003-02-12
PE20011065A1 (es) 2001-11-21
HUP0300890A2 (hu) 2003-08-28
SK10992002A3 (sk) 2003-02-04
KR100681740B1 (ko) 2007-02-15
PT1252169E (pt) 2004-11-30
ATE269343T1 (de) 2004-07-15
AU784385B2 (en) 2006-03-23
NO330273B1 (no) 2011-03-14
JP2003522181A (ja) 2003-07-22
BR0107952A (pt) 2003-02-25
US20010041690A1 (en) 2001-11-15
MXPA02007418A (es) 2002-12-09
CN1223598C (zh) 2005-10-19
NO20023646L (no) 2002-09-30
BRPI0107952B8 (pt) 2021-05-25
HK1051045A1 (zh) 2003-07-18
CO5430222A1 (es) 2004-06-01
TR200402317T4 (tr) 2004-12-21
AU3661301A (en) 2001-08-14
RU2002123362A (ru) 2004-01-10
ES2221887T3 (es) 2005-01-16
DE60103851D1 (de) 2004-07-22
HUP0300890A3 (en) 2009-01-28
PL357116A1 (en) 2004-07-12
DE60103851T2 (de) 2005-06-23
HU228980B1 (en) 2013-07-29
CN1396925A (zh) 2003-02-12
NO20023646D0 (no) 2002-07-31
WO2001057052A1 (en) 2001-08-09
CA2399974C (en) 2005-08-16
KR20020063622A (ko) 2002-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ304038B6 (cs) Zpusob výroby geminálních bisfosfonátu
JP5021033B2 (ja) Ｓｎａｃ（サルカプロザートナトリウム）の製造法
AU664541B2 (en) Novel methylenebisphosphonic acid derivatives
SK287884B6 (sk) Process for selectively producing 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene- 1,1-bisphosphonic acid sodium hemipentahydrate and monohydrate and pharmaceutical composition
JP2003522181A5 (cs)
PL174726B1 (pl) Nowe związki fosfonokarboksylanowe i środek farmaceutyczny do leczenia nieprawidłowego metabolizmu wapnia i fosforanów
DE69132163T2 (de) Neue methylenbisphosphonsäurederivate
EP2350076A2 (en) Imidazoý1,2- ¨pyridinyl bisphosphonates
JP3883137B2 (ja) ピリジルビスホスホン酸エステルよりなる治療用活性薬剤
IL119243A (en) Phosphonocarboxylate compounds and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20210201