KR100681740B1

KR100681740B1 - 제미날 비스포스포네이트의 제조 방법

Info

Publication number: KR100681740B1
Application number: KR1020027009032A
Authority: KR
Inventors: 카저프레드릭다나; 페리그레고리유진; 빌링스데니스마이클; 크래머윌리암더글라스
Original assignee: 더 프록터 앤드 갬블 캄파니
Priority date: 2000-02-01
Filing date: 2001-02-01
Publication date: 2007-02-15
Also published as: PT1252169E; HUP0300890A2; US20010041690A1; NO20023646D0; ATE269343T1; BRPI0107952B8; EP1252169B1; ES2221887T3; IL150512A; NZ519967A; TR200402317T4; DE60103851T2; NO20023646L; CN1223598C; BRPI0107952B1; BR0107952A; CN1396925A; AU3661301A; JP4534185B2; JP2003522181A

Abstract

본 발명은 제미날 비스포스포네이트의 신규한 제조 방법에 관한 것이다. 본 방법은, 포스포러스 트리할라이드, 반응물/용매로서의 용융 아인산, 산 수용체/용매로서의 염기를 사용하는 비스포스포릴레이션을 제공한다. 본 발명은 식 (1)의 제미날 비스포스포네이트의 제조 방법에 관한 것이다;

[식 중, Q 는 산소, -NR₄-, 황, 셀레늄, 또는 단일 결합이며; m+n 은 0 내지 약 5의 정수이며, Z 는, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 및 피라진으로 구성된 군으로부터 선택된 고리이며; R₁은 독립적으로, 수소, 치환 또는 비치환된 아미노, 아미도, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 카르복실레이트, 1 내지 약 6의 탄소 원자를 가지는 치환 또는 비치환된 알킬 (포화 또는 불포화된), 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 벤질이며; 각 R₂는 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 1 내지 약 4의 탄소 원자를 가지는 알킬 (포화 또는 불포화된)이며; R₃ 은, 수소, 1 내지 약 6의 탄소 원자를 가지는 치환 또는 비치환된 알킬 (포화 또는 불포화된), 치환 및 비치환된 아릴, 또는 치환 및 비치환된 벤질, 히드록시, 할로겐, 카르보닐, 알콕시, 니트로, 아미도, 아미노, 치환된 아미노, 카르복실레이트 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체이며; R₄ 는, 수소, 1 내지 약 4의 탄소 원자를 가지는 치환된 알킬 (포화 또는 불포화된), 또는 아실임].

Description

제미날 비스포스포네이트의 제조 방법{PROCESS FOR MAKING GEMINAL BISPHOSPHONATES}

본 발명은 제미날 비스포스포네이트의 신규한 제조 방법에 관한 것이다. 본 방법은, 포스포러스 트리할라이드, 반응물/용매로서의 용융 아인산, 및 산 수용체/용매로서의 염기를 사용하는 비스포스포릴레이션을 제공한다.

참고 문헌

본 출원은, 미 합중국 법령 119(e)의 타이틀 35에 따라, 2000.2.1 출원된 가 출원 번호 60/179,506 의 우선권을 주장한다.

폴리포스포닉산 및 그의 약학적으로 허용되는 염은, 뼈 및 칼슘 대사 질환의 치료에 사용되는 것으로 알려져있다. 이러한 질환은, 골다공증, 부갑상선기능항진증, 악성 칼슘과잉혈증, 골용해성 골 전이, 진행형 화골성근육염, 전신성석회침착증, 관절염, 신경염, 활액낭염, 건염 및 기타 염증성 상태 등을 포함한다. 특히, 에탄-l-히드록시-l,1-디포스포닉산 (EHDP), 프로판-3-아미노-l-히드록시-l,l-디포스포닉산 (APD), 디클로로메탄 디포스포닉산 (C12MDP), 3-아미노-1-히드록시- 프로필리덴-디포스포닉산 (PAMIDRONATE), 4-아미노-1-히드록시부틸리덴-1,1-비스포스포닉산 (ALENDRONATE) 및 1-히드록시-2-(3-피리디닐)에틸리덴-l,l-비스포스포닉산 (RISEDRONATE) 과 같은 비스포스포네이트가, 상기 분야에 있어 상당한 연구 노력의 대상이 되어왔다. 파제트 질환 (Paget's disease) 및 이종성 골화 (heterotropic ossification) 는 현재 EHDP로 성공적으로 치료된다. 디포스포네이트는 과다한 골 손실로 고생하는 환자에게 있어 유용한 골 조직의 재흡수를 방해하는 경향이 있다. 그러나, 활성도에서 어느 정도의 유사성이 있음에도 불구하고, 비스포스포네이트는 동등한 수준의 활성도를 가지지 못하며, 또한 일부는 동물에 있어서의 독성 정도 및 인간에서의 견딤성 또는 부작용 면에서 심각한 문제가 있다.

비스포스포네이트를 제조하는 몇몇 방법이 공지되어 있다. 일례로, 유럽 특허 출원 0 494 644 (Instituto Gentili) 및 PCT 출원 WO96/33199 는, 아미노-비스포스포네이트를 제조하는 방법을 개시하고 있다. 그러나, 상이한 비스포스포네이트간에 있어서 활성도가 차이 나듯이, 이들 화합물을 제조하는 방법에도 차이가 존재한다. 반응 조건에 따라서, 반응 혼합물의 점도 및/또는 과량의 인 원소 부산물의 생성은, 비스포스포릴레이션 반응이 용이하게 실시되는 규모를 제한한다.

따라서, 상업적 규모로 안전하게 실시될 수 있으며, 잔류 인 원소 부산물은 소량이면서도 제미날 비스포스포네이트를 고수율로 제조하는 규모의 방법을 사용하는 것이 필요하다.

발명의 요약

본 발명은 하기 화학식의 제미날 비스포스포네이트 제조 방법에 관한 것이다:

[식 중, Q 는 산소, -NR₄-, 황, 셀레늄, 또는 단일 결합이며; m+n 은 0 내지 약 5의 정수이며, Z 는 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 및 피라진으로 구성된 군으로부터 선택된 고리이며; R₁은, 독립적으로, 수소, 치환 또는 비치환된 아미노, 아미도, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 카르복실레이트, 1 내지 약 6의 탄소 원자를 가지는 치환 또는 비치환된 알킬 (포화 또는 불포화된), 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 벤질이며; 각 R₂는, 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 1 내지 약 4의 탄소 원자를 가지는 알킬 (포화 또는 불포화된)이며; R₃ 은, 수소, 1 내지 약 6의 탄소 원자를 가지는 치환 또는 비치환된 알킬 (포화 또는 불포화된), 치환 및 비치환된 아릴, 또는 치환 및 비치환된 벤질, 히드록시, 할로겐, 카르보닐, 알콕시, 니트로, 아미도, 아미노, 치환된 아미노, 카르복실레이트 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체이며; R₄ 는, 수소, 1 내지 약 4의 탄소 원자를 가지는 치환된 알킬 (포화 또는 불포화된), 또는 아실이 며; 포스포러스 트리할라이드, 용융된 아인산 및 모르폴린과 같은 염기 존재 하에서 아미노카르복시산을 비스포스포릴레이션 함으로써 제미날 포스포네이트를 형성한다.]

본 발명은 제미날 비스포스포네이트를 제조하는 신규 방법에 관련되는 것이다. 상기 방법은, 용융 아인산, 아미노카르복시산, 포스포러스 트리할라이드 및 염기를 비스포스포릴레이션 단계에서 사용하는 것과 관련된다. 반응은, 약 45℃ 내지 약 90℃, 바람직하게는 약 55℃ 내지 약 85℃, 보다 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 75℃의 온도에서 실시한다. 추가의 용매는 임의로 존재할 수 있다. 본 방법에 따라 제조되는 제미날 비스포스포네이트 중 특별히 바람직한 것은 1-히드록시-2-(3-피리디닐)에틸리딘 비스포스포닉산, 4-아미노-l-히드록시부틸리덴-l,1-비스포닉산 및 3-아미노-1-히드록시프로필리덴-디포스포닉산이다. 가장 바람직한 것은 리세드로네이트인 1-히드록시-2-(3-피리디닐) 에틸리덴-1,1-비스포스포닉산이다.

용어의 정의 및 사용

하기는, 여기서 사용된 용어의 정의 리스트이다:

여기에서 사용된 "알렌드로네이트"는, 4-아미노-1-히드록시부틸리덴-1,1-비스포닉산이다.

여기에서 사용된 "알케닐"은, 1 개 이상의 2중 결합을 가지며, 직쇄 또는 분지쇄이며, 치환 또는 비치환된 탄화수소 치환체이다.

여기에서 사용된 "알콕시"는, Q-O- 의 구조를 가진 치환체로써, Q 는 알킬 또는 알케닐이다.

여기에서 사용된 "알킬"은, 직쇄 또는 분지쇄이며, 치환 또는 비치환된 탄화수소 치환체이다.

여기에서 사용된 "알킬티오"는, Q-S- 의 구조를 가진 치환체로써, Q 는 알킬 또는 알케닐이다

여기에서 사용된 "아미노카르복시산"은, 한 쪽 말단에 카르복시산 기가 연결되고, 알킬쇄의 탄소에 연결되거나 치환 또는 비치환된 헤테로사이클 고리 내에 헤테로원자로 존재하는 아민기를 가진, 치환 또는 비치환되고, 포화 또는 불포화된 알킬이다.

여기에서 사용된 "염기"는, 비스포스포릴레이션을 촉진하기 위하여 반응 혼합물에 첨가하는 염기성 시약이다. 염기는, 유기 및 무기 염기를 포함한다. 바람직한 염기는, 용이한 여과성을 가지거나 염으로써 제거되는 것을 포함한다. 특히 바람직한 염기로는, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 피리딘, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산수소 칼륨, 탄산수소 나트륨 및 모르폴린을 포함한다. 보다 바람직한 염기는, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 탄산 칼륨, 피리딘 및 모르폴린이다. 가장 바람직한 염기는 모르폴린이다. 염기는, 유리 염기 또는 그의 염 형태로 가할 수 있다.

여기에서 사용된 "생가수분해성 에스테르"는, 화합물의 치료능을 방해하지 않으면서도 인간 또는 기타 포유류에 의해 용이하게 대사되는 에스테르 잔기를 말한다.

여기에서 사용된 "비스포스포릴레이션"은, 동일한 탄소에 2 개의 포스포릴기를 가지는 화합물을 생성하는 화학반응을 말한다.

여기에서 사용된 "탄소사이클 고리"는, 포화, 불포화, 또는 방향족의 탄화수소 고리 라디칼이다. 탄소사이클 고리는, 모노사이클이거나, 퓨즈, 브릿지 또는 스피로 폴리사이클 고리 시스템이다. 모노사이클 고리는 3 개 내지 9 개 원자, 바람직하게는 4 내지 7 원자, 가장 바람직하게는 5 또는 6 원자를 가진다. 폴리사이클 고리는, 7 내지 17 원자, 바람직하게는 7 내지 14 원자, 가장 바람직하게는 9 또는 10 원자를 가진다.

여기에서 사용된 "할로겐"은, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도 원자 라디칼이다. 브로모 및 클로로가 가장 바람직한 할로겐이다.

여기에서 사용된 "헤테로사이클 고리"는, 포화, 불포화, 또는 방향족으로서 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로원자를 고리 내에 함유하는 것으로 구성된 고리 라디칼이다. 헤테로사이클 고리는, 모노사이클이거나, 퓨즈, 브릿지 또는 스피로 폴리사이클 고리 시스템이다. 모노사이클 고리는 3 내지 9 원자, 바람직하게는 4 내지 7 원자, 가장 바람직하게는 5 또는 6 원자를 가진다. 폴리사이클 고리는, 7 내지 17 원자, 바람직하게는 7 내지 14 원자, 가장 바람직하게는 9 또는 10 원자를 가진다.

여기에서 사용된 "무기 산"은, 황산, 질산, 염산, 인산 및 아인산과 같은 무기산이다.

여기에서 사용된 "메틸렌"은, -CH₂- 라디칼이다.

여기에서 사용된 "용융 아인산"은, 약 45℃ 내지 95℃, 바람직하게는 약 55℃ 내지 약 85℃, 보다 바람직하게는 약 60℃ 내지 75℃로 가열된 아인산이다.

여기에서 사용된 "유기산"은, 개미산, 아세트산, 클로로아세트산, 디클로로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 말레산, 퓨마르산, 선식산, 타르타르산 및 메탄설폰산과 같은 유기 카르복시산이다.

여기에서 사용된 "포스포러스 트리할라이드"는, 할로겐으로 삼중 치환된 포스포러스이다. 보다 바람직한 포스포러스 트리할라이드는, 포스포러스 옥시클로라이드, 포스포러스 옥시브로마이드, 포스포러스 트리브로마이드, 또는 포스포러스 트리클로라이드이다. 가장 바람직한 것은 포스포러스 트리클로라이드이다.

여기에서 사용된 "파미드로네이트"는, 3-아미노-1-히드록시프로필리덴-디포스포닉산을 의미한다.

여기에서 사용된 "리세드로네이트"라는 용어는, 1-히드록시-2-(3-피리디닐)에틸리덴- 1,1-비스포스포닉산을 나타내며, 하기 구조를 가진다.

리세드로네이트 화합물은, 미국 특허 제 5,583,122 호 (Benedict 등, Procter & Gamble Co., December 10, 1996) 및 "미국 학회, 비스포스포네이트: 현재 상황과 미래의 전망" (The Royal College of Physicians, London, England, May 21-22, 1990, IBC Technical Services에 의해 개최)에 추가로 기재되어 있으며, 상기 참고 문헌들 모두는 여기에 모두 참고로 편입된다.

"비스포스포네이트 활성 성분" 은, 비스포스포네이트 유리산, 비스포스포네이트 염, 및 비스포스포네이트 에스테르, 또는 이들의 임의 혼합물을 포함한다. 약학적으로 허용되며, 비독성인 비스포스포네이트 염 또는 에스테르의 어느 것이라도, 본 발명의 신규한 구강 투약 형태 내의 리세드로네이트 활성 성분으로 사용될 수 있다. 비스포스포네이트는 염은, 산 부가 염, 특히 염산 염일 수 있지만, 약학적으로 허용되며, 비독성인 임의의 유기 또는 무기 염 또한 사용 가능하다. 또한, 포스포닉산과 함께 형성된 염 또한 사용 가능한데, 이는 알칼리 금속염 (K, Na) 및 알칼리 토금속염 (Ca, Mg)을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, Ca 및 Na 염이 바람직하다.

특히, 여기에서 활성 성분으로 사용되기에 유용한 비스포스포네이트의 다른 에스테르는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 아밀, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 라우릴, 미리스틸, 세틸, 및 스테아릴을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 직쇄 또는 분지쇄의 C₁-C₁₈ 알킬 에스테르; 비닐, 알킬, 운데세닐, 리놀레닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 직쇄 또는 분지쇄의 C₂-C₁₈ 알케닐 에스테 르; 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는, C₃-C₈ 시클로알킬 에스테르; 페닐, 톨루일, 자일릴, 및 나프틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 아릴 에스테르; 멘틸을 포함하나 이에 제한되지 않는 비고리형 에스테르; 및, 벤질 및 펜에틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는 아릴알킬 에스테르이다.

상기에서 정의되어 여기에서 사용된 치환기 자체가 치환될 수도 있다. 이러한 치환은, 하나 이상의 치환체에 의할 수 있다. 이들 치환은, C. Hansch 및 A. Leo 의 Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979)에 기재된 치환체를 포함하며, 이는 여기에 참고로 편입된다. 바람직한 치환체는 (일례로) 알킬, 알케닐, 알콕시, 히드록시, 옥소, 아미노, 아미노알킬 (예, 아미노메틸 등), 시아노, 할로겐, 알콕시, 알콕시아실 (예, 카르복시에틸 등), 티올, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 (예, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 등), 이미노, 티옥소, 히드록시알킬, 아릴옥시, 아릴알킬, 및 이들의 조합을 포함한다.

여기에서 사용된 "용매"는, 다른 물질을 녹여 균질 용액을 형성할 수 있는 물질을 의미한다. 용매는, 극성 또는 비극성일 수 있다. 비스포스포릴레이션 반응을 위한 용매는, 무기산, 유기산, 및 유기 염기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

방법

본 방법의 비스포스포릴레이션 단계는, 아미노카르복시산을 용융 아인산에 녹이고, 바람직하게는 모르폴린 또는 피리딘인 염기 존재 하에서 포스포러스 트리할라이드와 반응하도록 실시한다. 반응은 약 45℃ 내지 약 90℃, 바람직하게는 약 55℃ 내지 약 90℃, 보다 바람직하게는 약 55℃ 내지 약 85℃, 그리고 가장 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 75℃의 온도 범위에서 실시한다. 여기에 기재된 방법은, 산업 생산에 바로 적용 가능하다.

과량의 아인산 및 염기와 같은 용매 없이는, 반응 혼합물의 점도가 매우 높아진다. 반응에 첨가되는 아인산, 염기는 용매로 작용하여 균일한 반응 혼합물 또는 용액을 제공한다. 아미노카르복시산에 대하여 첨가되는 포스포러스 트리할라이드의 양은, 약 1.7 당량 내지 약 2.5 당량, 바람직하게는 약 2 당량이다. 아인산 및 포스포러스 트리할라이드의 양은, 피로포릭 인 원소를 형성하지 않도록 조절되어야 한다. 포스포러스 트리클로라이드는, 포스포러스 트리클로라이드의 일부를 소비하면서, 염산 개스를 방출하는 반응 조건하에서 아인산과 반응한다. 일반적으로, 아미노카르복시산에 대하여 가해지는 아인산의 양은, 약 1.5 내지 약 6 당량, 바람직하게는 약 2 내지 약 6 당량, 보다 바람직하게는 약 2 내지 약 5.5 당량, 가장 바람직하게는 5 당량이다. 염기는, 목적하는 점도를 얻기에 적당한 량으로 가한다. 아인산에 대해 첨가되는 염기의 양은, 약 0.2 내지 0.8 당량, 보다 바람직하게는 약 0.4 내지 약 0.6 당량이다. 여기에 기재된 방법은, 산업 생산에 바로 적용 가능하다. 하기의 일반 도식에 의해 본 방법을 개시한다.

식 중, Q 는 산소, -NR₄-, 황, 셀레늄, 또는 단일 결합이며; m+n 은 0 내지 약 5의 정수이며, Z 는 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 및 피라진으로 구성된 군으로부터 선택된 고리이며; R₁은 독립적으로, 수소, 치환 또는 비치환된 아미노, 아미도, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 카르복실레이트, 1 내지 약 6의 탄소 원자를 가지는 치환 또는 비치환된 알킬 (포화 또는 불포화된), 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 벤질이며; 각 R₂는 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 1 내지 약 4의 탄소 원자를 가지는 알킬 (포화 또는 불포화된)이며; R₃ 은, 수소, 1 내지 약 6의 탄소 원자를 가지는 치환 또는 비치환된 알킬 (포화 또는 불포화된), 치환 및 비치환된 아릴, 또는 치환 및 비치환된 벤질, 히드록시, 할로겐, 카르보닐, 알콕시, 니트로, 아미도, 아미노, 치환된 아미노, 카르복실레이트 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체이며; R₄ 는, 수소, 1 내지 약 4의 탄소 원자를 가지는 치환된 알킬 (포화 또는 불포화된), 또는 아실이며; 포스포러스 트리할라이드, 용융된 아인산 및 모르폴린과 같은 염기 존재 하에서 아미노카르복시산을 비스포스포릴레이션 함으로써 제미날 포스포네이트를 형성한다.

하기의 비제한적인 실시예는 본 발명의 방법을 개시한다.

실시예 1

3-PAA·HC1의 비스포스포릴레이션에 의한 1-히드록시-2-(3-피리디닐) 에틸리덴-l,1-비스포스포닉산의 제조

1-히드록시-2-(3-피리디닐) 에틸리덴-l,1-비스포스포닉산

30 갤런 반응기 내에서 65 몰 스케일로 반응을 실시한다. 5 당량의 아인산 및 3-PAA HC1, 모르폴린 HC1의 혼합물을 약 70-75℃에서 완전한 용액이 될 때까지 함께 녹인다. 반응 혼합물을 68℃로 냉각하고, 2 당량의 PC1₃를 2.5-4 시간에 걸쳐, 온도를 68℃로 유지하면서 칭량하여가면서 첨가한다. 첨가가 완결된 후, 반응을 15-30 분간 유지한다. 이후, 반응 혼합물을 수성 염산으로 80℃에서 0.5 시간 가수분해하고, 수성 산/IPA에 의한 재결정 이후, 14.2 Kg의 NE-58019를 77.6%의 분리 수율로 수득한다.

실시예 2

3-PAA HC1의 비스포스포릴레이션에 의한 1-히드록시-2-(3-피리디닐}에틸리 덴-1,1-비스포스포닉산의 제조

5 당량의 아인산, 1.5 당량의 피리딘 HCl 및 3-PAA 혼합물을, 균질한 용융물이 형성될 때까지 함께 녹인다 (80-90℃). 이후, 2.1 당량의 피리딘을 가한다. 반응을 약 70℃로 냉각시킨 후, 2 당량의 PC1₃를 서서히 첨가한다_. 반응 혼합물을 약 70℃로 3.5 시간 동안 가열한다. 물과 HC1을 가하고, 반응을 약 30 내지 약 45 분간 75℃에서 가수분해한 후, 수성산/IPA로 재결정하여 리세드로네이트를 수득한다.

실시예 3

β-알라닌의 비스포스포릴레이션에 의한 파미드로네이트의 제조

5 당량의 아인산과 β-알라닌의 혼합물을 가열하여 녹인다. 모르폴린 (1 당량)을 서서히 가한다. 반응을 약 70℃로 냉각시킨 후, 2 당량의 PC1₃를 첨가한다_. 반응 혼합물을 약 3.5 시간 가열한다. 혼합물을 수성산으로 약 0.5 시간 동안 약 75℃에서 가수분해한다. 수성산/IPA로 재결정하여 파미드로네이트를 수득한다.

실시예 4

4-아미노부티르산의 비스포스포릴레이션에 의한 4-아미노-l-히드록시부틸리덴-l,l- 비스포스포닉산의 제조

5 당량의 아인산, 4-아미노부티르산 및 모르폴린 HC1의 혼합물을, 균질한 용융물이 형성될 때까지 함께 녹인다. 반응 혼합물을 약 70℃로 냉각하고, 2 당량의 PC1₃을조심하여 가한다. 혼합물을 약 5.5 시간 가열한 후, 반응 혼합물을 약 80℃에서 수성산으로 가수분해하여, 알렌드로네이트를 에탄올 용액으로부터 분리한다.

조성물

여기에서 제조된 화합물을 약학 조성물에 사용 가능하다. "약학 조성물"이라는 용어는, 안전 유효량의 활성원과 약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 투약 형태를 의미한다. 여기에 기재된 약학 조성물은, 약 0.1% 내지 약 99%, 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 95%의 활성원과, 약 1% 내지 약 99.9%, 바람직하게는 5.00% 내지 약 99.90%의 약학적으로 허용되는 부형제를 함유한다. 리세드로네이트에 대해서는, 조성물은 바람직하게는 0.25% 내지 40%, 바람직하게는 0.5% 내지 약 30%의 리세드로네이트 활성원 및, 약 60% 내지 약 97%, 바람직하게는 약 70% 내지 약 99.5%의 약학적으로 허용되는 부형제를 함유한다.

여기에서 사용된 "안전 유효량"이라는 표현은, 안전 의학 관점에서 볼 때, 치료하는 증상 및/또는 상태를 상당부분 양호하게 개선하도록 충분한 양이면서, 심각한 부작용을 피할 수 있는 (수용 가능한 혜택/위험 비율에서)만큼의 소량인, 화합물 또는 조성물의 량을 의미한다. 본 발명 방법에서 사용되는 활성원의 안전 유효량은, 특정 치료 조건, 치료받는 환자의 연령 및 신체 상태, 상태의 심각도, 치료 기간, 동시 진행되는 치료의 성질, 사용하는 특정한 활성원, 사용하는 약학적으로 허용되는 부형제, 실시하는 의사의 지식 및 전문성 범위 내의 유사 인자에 따라 가변이다.

"약학적으로 허용되는 부형제"라는 용어는, 당업자에게 공지인, 사용을 위해 선정된 특정 활성원의 물리적 및 화학적 성질과 부합하고, 생리학적으로 비활성이 며, 약학적으로 비활성인 임의의 물질을 의미한다. 약학적으로 허용되는 부형제는, 중합체, 수지, 가소화제, 충전제, 윤활제, 결합제, 분해화제, 용매, 공용매, 완충 시스템, 계면활성제, 방부제, 감미제, 향미제, 약학 등급 염료 및 색소를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 여기에 기재된 약학 조성물중에 함유된 약학적으로 허용되는 부형제의 전부 또는 일부는, 여기에 기재된 신규한 구강 투약 형태에 사용되는 필름 코팅 제조에 사용된다.

여기에서 사용된 "구강 투약 형태"라는 용어는, 개인의 입을 통해 개인의 위장으로 전달되기 위한 임의의 약학 조성물을 의미하며, 본 발명의 목적을 위해서 바람직한 전달 형태는, 활성원의 과립 또는 입자를 함유한 개량된 타원 정제 (바람직하게 필름 코팅된)이다.

상기한 바와 같이, 약학적으로 허용되는 부형제는, 중합체, 수지, 가소화제, 충전제, 윤활제, 결합제, 분해화제, 용매, 공용매, 완충 시스템, 계면활성제, 방부제, 감미제, 향미제, 약학등급 염료 및 색소를 포함한다.

약학 조성물을 위해 바람직한 용매는 물이다.

여기에서 유용한 향미제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (18판, Mack Publishing Company, 1990, pp. 1288-1300)에 기재된 것을 포함하며, 이는 여기에 참고로 편입된다. 여기에서 유용한 염료 또는 색소는, Handbook of Pharmaceutical Excipients (2판, pp. 126-134, 1994, American Pharmaceutical Association)에 기재된 것을 포함하며, 이는 여기에 참고로 편입된다.

바람직한 공용매는, 에탄올, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

바람직한 완충 시스템은, 초산 칼륨, 보릭, 카르보닉, 포스포릭, 석시닉, 말릭, 타르타릭, 시트릭, 아세틱, 벤조익, 락틱, 글리세릭, 글루코닉, 글루타릭 및 글루타믹을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 특히 바람직한 완충 시스템은, 포스포릭, 타르타릭, 시트릭, 및 초산 칼륨이다.

바람직한 계면활성제는, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 모노알킬 에테르, 슈크로스 모노에스테르 및 라놀린 에스테르 및 에테르를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

바람직한 방부제는, 페놀, 파라히드록시벤조산의 알킬 에스테르, 벤조산 및 그의 염, 붕산 및 그의 염, 소르빅산 및 그의 염, 클로르부탄올, 벤질알코올, 트리메로살, 페닐머큐릭 아세테이트 및 니트레이트, 니트로메르솔, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸피리듐 클로라이드, 메틸 파라벤 및 프로필 파라벤을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 특히 바람직한 것은, 벤조산염, 세틸피리듐 클로라이드, 메틸 파라벤 및 프로필 파라벤이다.

바람직한 감미제는, 슈크로스, 글루코스, 사카린 및 아스파탐을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 특히 바람직한 것은 슈크로스 및 사카린이다.

바람직한 결합제는, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카르보머, 포비돈, 아카시아, 구아르 검, 잔탄 검, 및 트라가칸쓰를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 특히 바람직한 것은, 메틸셀룰로스, 카르보머, 잔탄 검, 포비돈, 구아르 검, 및 소듐 카르복시메틸셀룰로스이다.

바람직한 충전제는, 락토스, 슈크로스, 말토덱스트린, 만니톨, 스타치, 및 미세결정성 셀룰로스를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

바람직한 가소화제는, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디부틸프탈레이트, 및 캐스터오일, 아세틸화된 모노글리세라이드 및 트리아세틴을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

바람직한 윤활제는, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 및 타크를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

바람직한 분해화제는 크로스포비돈, 소듐 카르복시메틸 스타치, 소듐 스타치 글리콜레이트, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 알긴산, 클레이, 및 이온 교환 수지를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

바람직한 중합체는, 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC) 단독 및/또는 히드록시프로필셀룰로스 (HPC)와의 조합, 카르복시메틸셀룰로스, Eudragit

RL30D (Rohm Pharma GmbH Weiderstadt, West Germany에서 제조)와 같은 아크릴 수지, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈 또는 Dri-Klear (Crompton & Knowles Corp., Mahwah, NJ 사 제조) 또는 Opadry (Colorcon, West Point, PA. 사 제조)와 같은, 기타 시판되는 필름 코팅 제제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 비스포스포네이트는, 골 흡수 억제에 대해 생물학적으로 일반적으로 보다 활성을 가진다. 따라서, 본 발명의 조성물은 투약 및 투약 간격에 있어 보다 확장된 유연성을 가능하게 한다. 일례로, 구강 조성물을 포함하는 본 발명 의 조성물은, 매일, 매주, 매 2 주마다, 또는 매월 투여될 수 있다.

Claims

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하기 화학식을 갖는 제미날 비스포스포네이트의 제조 방법으로서,

a) 3-피리딜아세트산, 염기 및 아인산을 약 45℃ 내지 약 90℃의 온도에서 혼합하여 혼합물을 함유한 3-피리닐아세트산을 얻고;

b) 상기 혼합물을 포스포러스 트리할라이드와 반응시켜 1-히드록시-2-(3-피리디닐)에틸리덴-1,1-비스포스포네이트를 얻는 단계를 포함하고,

상기 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 피리딘 또는 모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택되고,

3-피리딜아세트산에 대한 포스포러스 트리할라이드의 비율이 약 1.7 당량 내지 약 2.5 당량이고, 3-피리딜아세트산에 대한 아인산의 양은 약 1.5 내지 약 6 당량이고, 아인산에 대해 첨가되는 염기의 양은 약 0.2 내지 0.8 당량인,

제미날 비스포스포네이트의 제조 방법
제 28항에 있어서, 추가적으로 하기 단계를 포함하는 방법:

c) 물 및 HCl을 첨가하여 미반응 출발물질을 가수분해 시킴.
제 29항에 있어서, 추가적으로 하기 단계를 포함하는 방법:

d) (b) 단계에서 수득된 1-히드록시-2-(3-피리디닐)에틸리덴-1,1-비스포스포네이트를 가수분해된 미반응 출발물질로부터 분리함.
제 30항에 있어서, 추가적으로 하기 단계를 포함하는 방법:

e) (d) 단계에서 수득된 1-히드록시-2-(3-피리디닐)에틸리덴-1,1-비스포스포네이트를 산 수용액/이소프로필알콜로부터 결정화함.
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제 28항에 있어서, 상기 염기가 모르폴린, 트리에틸아민, 트리메틸아민 또는 피리딘으로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
제 36항에 있어서, 상기 염기가 모르폴린인 방법.
제 28항에 있어서, 상기 포스포러스 트리할라이드가 포스포러스 옥시클로라이드, 포스포러스 옥시브로마이드, 포스포러스 트리브로마이드, 또는 포스포러스 트리클로라이드로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
제 38항에 있어서, 상기 포스포러스 트리할라이드가 포스포러스 트리클로라이드인 방법.
제 28항에 있어서, 상기 단계 (a)가 약 55℃ 내지 약 85℃에서 수행되는 방법.
하기 화학식을 갖는 제미날 비스포스포네이트의 제조 방법으로서,

하기 단계를 포함하는 제미날 비스포스포네이트의 제조 방법:

a) 3-피리딜아세트산, 염산모르폴린, 및 아인산을 약 70℃ 내지 약 75℃의 온도에서 혼합하여 혼합물을 함유한 3-피리닐아세트산을 얻고;

b) 상기 혼합물을 68℃로 냉각하고;

c) 상기 혼합물을 포스포러스 트리할라이드와 반응시켜 1-히드록시-2-(3-피리디닐)에틸리덴-1,1-비스포스포네이트를 얻음.