ES2221887T3 - Procedimiento para fabricar biofosfonatos geminales. - Google Patents

Procedimiento para fabricar biofosfonatos geminales.

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ES2221887T3
ES2221887T3 ES01908779T ES01908779T ES2221887T3 ES 2221887 T3 ES2221887 T3 ES 2221887T3 ES 01908779 T ES01908779 T ES 01908779T ES 01908779 T ES01908779 T ES 01908779T ES 2221887 T3 ES2221887 T3 ES 2221887T3
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Abstract

Un procedimiento para obtener un bisfosfonato geminal seleccionado del grupo que consiste en ácido 1- hidroxi-2-(3-piridinil)etiliden-1, 1-bisfosfónico, ácido 4- amino-1-hidroxibutiliden-1, 1-bisfónico, ácido 3-amino-1- hidroxipropiliden-difosfónico, o un bisfosfonato geminal de la fórmula, caracterizado porque Q es oxígeno, -NR4-, azufre, selenio, o un enlace simple; m+n es un número entero de 0 a 5, Z es un anillo seleccionado del grupo que consiste en piridina, piridazina, pirimidina, y pirazina; R1 es independientemente hidrógeno, amino sustituido o no sustituido, amido, hidroxi, alcoxi, halógeno, carboxilato, alquilo sustituido o no sustituido (saturado o insaturado) que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, arilo sustituido o no sustituido o bencilo sustituido o no sustituido; cada R2 es, independientemente, hidrógeno, o alquilo sustituido o no sustituido (saturado o insaturado) que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido (saturado o insaturado) que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, arilo sustituido y no sustituido, bencilo sustituido y no sustituido, hidroxi, halógeno, carbonilo, alcoxi, nitro, amido, amino, amino sustituido, carboxilato, y sus combinaciones; R4 es hidrógeno, alquilo sustituido (saturado o insaturado) que tiene de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono, o acilo; que comprende las etapas de: a) proporcionar un ácido aminocarboxílico; b) disolver el ácido aminocarboxílico en ácido fosforoso; y c) hacer reaccionar la solución de la etapa b) con trihaluro de fósforo en presencia de una base.

Description

Procedimiento para fabricar biofosfonatos geminales.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para obtener bisfosfonatos geminales. El procedimiento prevé bisfosforilación usando trihaluro de fósforo, ácido fosforoso fundido como reactante/disolvente, y una base como un aceptor de ácido/disolvente.
Antecedentes de la invención
Se han propuesto ácidos polifosfónicos y sus sales farmacéuticamente aceptables para usar en el tratamiento de enfermedades óseas y del metabolismo cálcico. Tales enfermedades incluyen osteoporosis, hiperparatiroidismo, hipercalcemia maligna, metástasis ósea osteolítica, miosistis osificante progresiva, calcinosis universal, artritis, neuritis, bursitis, tendinitis y otras afecciones inflamatorias. En particular los bisfosfonatos, tales como ácido etano-1-hidroxi-1,1-difosfónico (EHDP), ácido propano-3-amino-1-hidroxi-1,1-difosfónico (APD), ácido diclorometano difosfónico (Cl2MDP), ácido 3-amino-1-hidroxi-propiliden-difosfónico (PAMIDRONATO), ácido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfónico (ALENDRONATO) y ácido 1-hidroxi-2-(3-piridinil)etiliden-1,1-bisfosfónico (RISEDRONATO) han sido objeto de considerables esfuerzos de investigación en este área. La enfermedad de Paget y la osificación heterotrópica se están tratando actualmente con éxito con EHDP. Los difosfonatos tienden a inhibir la resorción del tejido óseo, que es beneficioso para pacientes que sufren excesiva pérdida ósea. Sin embargo, a pesar de ciertas analogías en la actividad, los bisfosfonatos no muestran el mismo grado de actividad y tienen serios inconvenientes con respecto al grado de toxicidad en animales y la tolerabilidad o efectos secundarios negativos en seres humanos.
Se han descrito diversos métodos para la obtención de bisfosfonatos. Por ejemplo, la solicitud de patente europea 0.494.844, Instituto Gentili y la solicitud de PCT WO96/33199 describen métodos para la obtención de amino-bisfosfonatos. Sin embargo, como hay diferencias en las actividades de los diferentes bisfosfonatos, hay diferencias en el método para obtener estos compuestos. Dependiendo de las condiciones de la reacción, la viscosidad de la mezcla de reacción y/o la formación de grandes cantidades de subproductos de fósforo elemental limitan la escala en la que se puede llevar a cabo fácilmente la reacción de bisfosforilación.
Por lo tanto, es deseable usar un procedimiento escalable para producir bisfosfonatos geminales que produzca elevados rendimientos con pocos subproductos de fósforo elemental residuales y que se puede llevar a cabo de manera segura a escala comercial.
Sumario de la invención
La presente invención se dirige a un procedimiento para obtener bisfosfonatos geminales de fórmula general:
1
en la que Q es oxígeno, -NR_{4}-, azufre, selenio, o un enlace simple; m+n es un número entero de 0 a aproximadamente 5, Z es un anillo seleccionado del grupo que consiste en piridina, piridazina, pirimidina, y pirazina; R_{1} es independientemente hidrógeno, amino sustituido o no sustituido, amido, hidroxi, alcoxi, halógeno, carboxilato, alquilo sustituido o no sustituido (saturado o insaturado) que tiene de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, arilo sustituido o no sustituido o bencilo sustituido o no sustituido; cada R_{2} es, independientemente, hidrógeno, o alquilo sustituido o no sustituido (saturado o insaturado) que tiene de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono; R_{3} es uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido (saturado o insaturado) que tiene de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, arilo sustituido y no sustituido, bencilo sustituido y no sustituido, hidroxi, halógeno, carbonilo, alcoxi, nitro, amido, amino, amino sustituido, carboxilato, y sus combinaciones; R_{4} es hidrógeno, alquilo sustituido (saturado o insaturado) que tiene de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono, o acilo; que resulta de la bisfosforilación de un ácido aminocarboxílico en presencia de trihaluro de fósforo, ácido fosforoso fundido y base tal como morfolina para formar un bisfosfonato geminal.
Descripción detallada de la presente invención
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para obtener bisfosfonatos geminales. Dicho procedimiento implica el uso de ácido fosforoso fundido, un ácido aminocarboxílico, trihaluro de fósforo y base en la etapa de bisfosforilación. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 45ºC a aproximadamente 90ºC, preferiblemente de aproximadamente 55ºC a aproximadamente 85ºC, más preferiblemente de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 75ºC. La presencia de un disolvente adicional es opcional.
Los bisfosfonatos geminales particularmente preferidos obtenidos por este procedimiento son ácido 1-hidroxi-2-(3-piridinil)etilidenbisfosfónico, ácido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfónico, y ácido 3-amino-1-hidroxipropiliden-difosfónico. El más preferido es risedronato, ácido 1-hidroxi-2-(3-piridinil)etiliden-1,1-bisfosfónico.
Definiciones y uso de los términos
Lo que sigue es una lista de las definiciones de los términos usados en esta invención:
Según se usa en esta invención, "alendronato" significa ácido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfónico.
Según se usa en esta invención, "alquenilo" quiere decir un sustituyente hidrocarbonado con uno o más enlaces dobles, de cadena lineal o ramificada, sustituido o no sustituido.
Según se usa en esta invención, "alcoxi" significa un sustituyente que tiene la estructura Q-O-, en la que Q es alquilo o alquenilo.
Según se usa en esta invención, "alquilo" significa un sustituyente hidrocarbonado saturado, de cadena lineal o ramificada, sustituido o no sustituido.
Según se usa en esta invención, "alquiltio" significa un sustituyente que tiene la estructura Q-S-, en la que Q es alquilo o alquenilo.
Según se usa en esta invención, "ácido aminocarboxílico" es un alquilo sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, con un grupo de ácido carboxílico unido a un extremo y un grupo amino unido a uno de los carbonos de la cadena alquílica o como un heteroátomo en un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido, saturado o insaturado.
Según se usa en esta invención, "base" significa un reactivo básico que se añade a una mezcla de reacción para facilitar la bisfosforilación. Las bases incluyen bases orgánicas e inorgánicas. Las bases preferidas incluyen aquellas que tienen sales que se filtran o se eliminan de otro modo fácilmente. Específicamente, las bases preferidas incluyen N,N-diisopropiletilamina, trietilamina, trimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, piridina, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio y morfolina. Las bases más preferidas son trietilamina, trimetilamina, carbonato de potasio, piridina y morfolina. La base más preferida es morfolina. La base se puede añadir como la base libre o en su forma salina.
Según se usa en esta invención, "éster biohidrolizable" es un resto éster que no interfiere con la actividad terapéutica del compuesto, o que se metaboliza fácilmente por el ser humano u otro mamífero.
Según se usa en esta invención, "bisfosforilación" es la reacción química que da lugar a la producción de un producto que contiene dos grupos fosforílicos en el mismo carbono.
Según se usa en esta invención, "anillo carbocíclico" es un radical de anillo hidrocarbonado saturado, insaturado o aromático. Los anillos carbocíclicos son sistemas de anillo monocíclicos, o están condensados, unidos por puentes o espiro policíclicos. Los anillos monocíclicos contienen de 3 a 9 átomos, preferiblemente 4 a 7 átomos, y lo más preferible 5 ó 6 átomos. Los anillos policíclicos contienen de 7 a 17 átomos, preferiblemente de 7 a 14 átomos, y lo más preferiblemente 9 ó 10 átomos.
Según se usa en esta invención, "halógeno" es un radical de un átomo de cloro, bromo, flúor o yodo. El bromo y el cloro son los halógenos más preferidos.
Según se usa en esta invención, "anillo heterocíclico" es un radical de anillo saturado, insaturado o aromático que comprende átomos de carbono y uno o más heteroátomos en el anillo. Los anillos heterocíclicos son sistemas de anillo monocíclicos, o están fusionados, unidos por puentes o espiro polcíclicos. Los anillos monocíclicos contienen de 3 a 9 átomos, preferiblemente de 4 a 7 átomos, y lo más preferiblemente 5 ó 6 átomos. Los anillos policíclicos contienen de 7 a 17 átomos, preferiblemente de 7 a 14 átomos, y lo más preferiblemente 9 ó 10 átomos.
Según se usa en esta invención, "ácido inorgánico" es un ácido mineral tal como ácido sulfúrico, nítrico, clorhídrico, fosfórico, y fosforoso.
Según se usa en esta invención, "metileno" es un radical -CH_{2}-
Según se usa en esta invención, "ácido fosforoso fundido" significa ácido fosforoso calentado de aproximadamente 45ºC a 95ºC, preferiblemente de aproximadamente 55ºC a aproximadamente 85ºC, más preferiblemente de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 75ºC.
Según se usa en esta invención, "ácido orgánico" es un ácido carboxílico orgánico, tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido cloroacético, ácido dicloroacético, ácido propiónico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, y ácido metanosulfónico.
Según se usa en esta invención, "trihaluro de fósforo" es un fósforo sustituido con tres halógenos. El trihaluro de fósforo más preferido es oxicloruro de fósforo, oxibromuro de fósforo, tribromuro de fósforo o tricloruro de fósforo. El más preferido es tricloruro de fósforo.
Según se usa en esta invención, "pamidronato" se refiere a ácido 3-amino-1-hidroxipropiliden-difosfónico.
El término "risedronato", según se usa aquí, se refiere a ácido 1-hidroxi-2-(3-piridinil)etiliden-1,1-bisfosfónico y tiene la siguiente estructura:
2
El compuesto risedronato se describe adicionalmente en la patente de EE.UU nº 5.583.122, Benedict et al., cedida a The Procter & Gamble Co., expedida el 10 de diciembre de 1996, y en "An American Conference, Bisphosphonates: Current Status and future Prospects," The Royal College of Physicians, Londres, Gran Bretaña, Mayo 21-22, 1990, organizado por IBC Technical Services.
El término "ingrediente activo bisfosfonato" incluye el ácido libre de bisfosfonato, sales de bisfosfonato, y ésteres de bisfosfonato, o cualquiera de sus mezclas. Cualquier sal no tóxica o éster, farmacéuticamente aceptable de bisfosfonato se puede usar como el ingrediente activo risedronato en las nuevas formas de dosificación orales de la presente invención. Las sales de bisfosfonato pueden ser sales de adición de ácidos, en particular el hidrocloruro, pero se puede usar cualquier sal de ácido orgánico o inorgánico no tóxicas, farmacéuticamente aceptable. Además, se pueden usar las sales formadas con el grupo ácido fosfónico, incluyendo, pero sin limitarse a sales de metales alcalinos (K, Na) y sales de metales alcalinoterreos (Ca, Mg), prefiriéndose las sales de Na y Ca.
Particularmente, otros ésteres de bisfosfonato que son adecuados para uso como el ingrediente activo en esta invención son ésteres alquílicos C_{1}-C_{18} de cadena lineal o de cadena ramificada, incluyendo, pero sin limitarse a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, amilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, laurilo, miristilo, cetilo y estearilo; ésteres alquenílicos C_{2}-C_{18} de cadena lineal o ramificada, que incluyen, pero no se limitan a, vinilo, alquilo, undecenilo, y linolenilo; ésteres cicloalquílicos C_{3}-C_{8}, que incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo; éster arílico, que incluye, pero no se limita a, fenilo, toluilo, xililo y naftilo; ésteres alicíclicos, que incluyen, pero no se limitan a, mentilo; y ésteres arilalquílicos, que incluyen, pero no se limitan a, bencilo, y fenetilo.
Como se define anteriormente y según se usa en esta invención, los grupos sustituyentes pueden estar ellos mismos sustituidos. Tal sustitución puede hacerse con uno o más sustituyentes. Tales sustituyentes incluyen aquellos enumerados en C. Hansch and A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979). Los sustituyentes preferidos incluyen (por ejemplo) alquilo, alquenilo, alcoxi, hidroxi, oxo, amino, aminoalquilo (por ejemplo aminometilo, etc.), ciano, halógeno, alcoxi, alcoxiacilo (por ejemplo, carboetoxi, etc), tiol, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo (por ejemplo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, etc.), imino, hidroxialquilo, ariloxi, arilalquilo, y sus combinaciones.
Según se usa en esta invención, "disolvente" es una sustancia capaz de disolver otra sustancia para formar una disolución uniforme. El disolvente puede ser polar o no polar. Los disolventes para la reacción de bisfosforilación incluyen, peor no se limitan a, ácidos inorgánicos, ácidos orgánicos, y bases orgánicas.
El procedimiento
La etapa de bisfosforilación del procedimiento de la presente invención se realiza de tal forma que el ácido aminocarboxílico correspondiente se disuelve en ácido fosforoso fundido y se hace reaccionar con trihaluro de fósforo en presencia de una base, donde la base es preferiblemente morfolina o piridina. La reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de entre aproximadamente 45ºC a aproximadamente 90ºC, preferiblemente entre aproximadamente 55ºC a aproximadamente 90ºC, más preferiblemente entre aproximadamente 55ºC a aproximadamente 85ºC, y lo más preferiblemente entre aproximadamente 60ºC a aproximadamente 75ºC. El procedimiento descrito en esta invención se adapta fácilmente a la producción industrial.
Sin un disolvente, tal como ácido fosforoso en exceso, y una base, la mezcla de reacción sería muy viscosa. El ácido fosforoso y las bases añadidas en el procedimiento actúan como un disolvente para dar una mezcla o solución de reacción uniforme. La cantidad de trihaluro de fósforo añadido en relación con el ácido aminocarboxílico es de aproximadamente 1,7 equivalentes a aproximadamente 3 equivalentes, preferiblemente aproximadamente 2 equivalentes. La cantidad de ácido fosforoso y trihaluro de fósforo se debe controlar para evitar la formación de fósforo elemental pirofórico. El tricloruro de fósfoto reacciona con ácido fosforoso bajo condiciones de reacción que consumen algo del tricloruro de fósforo y liberan ácido clorhídrico gaseoso. Generalmente, la cantidad de ácido fosforoso añadido en relación con el ácido aminocarboxílico es de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 6 equivalentes, preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 equivalentes, más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 5,5 equivalentes, lo más preferiblemente 5 equivalentes. La base se añade en una cantidad apropiada para lograr la viscosidad deseada. La cantidad de base añadida en relación al ácido fosforoso es de aproximadamente 0,2 a 0,8 equivalentes, más preferiblemente de aproximadamente 0,4 a aproximadamente 0,6 equivalentes. El procedimiento descrito en esta invención se adapta fácilmente a la producción industrial.
Este procedimiento se ilustra mediante el siguiente esquema general:
3
donde Q es oxígeno, -NR_{4}-, azufre, selenio, o un enlace simple; m+n es un número entero de 0 a aproximadamente 5, Z es un anillo seleccionado del grupo que consiste en piridina, piridazina, pirimidina, y pirazina; R_{1} es independientemente hidrógeno, amino sustituido o no sustituido, amido, hidroxi, alcoxi, halógeno, carboxilato, alquilo sustituido o no sustituido (saturado o insaturado) que tiene de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, arilo sustituido o no sustituido o bencilo sustituido y no sustituido; cada R_{2} es, independientemente, hidrógeno, o alquilo sustituido o no sustituido (saturado o insaturado) que tiene de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono; R_{3} es uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido (saturado o insaturado) que tiene de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, arilo sustituido o no sustituido, bencilo sustituido o no sustituido, hidroxi, halógeno, carbonilo, alcoxi, nitro, amido, amino, amino sustituido, carboxilato, y sus combinaciones, R_{4} es hidrógeno, alquilo sustituido (saturado o insaturado) que tiene de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono o acilo; que resulta de la bisfosforilación de un ácido aminocarboxílico en presencia de trihaluro de fósforo, ácido fosforoso fundido y base tal como morfolina para formar un bisfosfonato geminal.
Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran el procedimiento de la presente invención.
Ejemplo 1 Bisfosforilación de 3-PAA HCl para dar ácido 1-Hidroxi-2-(3-piridinil)etiliden-1,1-bisfosfónico
4
La reacción se lleva a cabo en una escala de 65 mol en un reactor de 113,6 l. La mezcla de 5 eq de ácido fosforoso y 3-PAA\cdotHCl, con morfolina\cdotHCl, se funden juntos hasta que se obtiene una disolución completa a aproximadamente 70-75ºC. La mezcla de reacción se enfría hasta 68ºC y se introducen 2 eq de PCl_{3} durante 2,5-4 horas mientras se mantiene la temperatura a 68ºC. Se deja continuar la reacción 15-30 min tras completarse la adición. Después, la mezcla de reacción se hidroliza en ácido clorhídrico acuoso a 80ºC durante 0,5 h para dar, tras la cristalización a partir de ácido acuoso/IPA, 14,2 Kg de NE-58019 en un rendimiento aislado de 77,6%.
Ejemplo 2 Bisfosforilación de 3-PAA HCl para dar ácido 1-Hidroxi-2-(3-piridinil)etiliden-1,1-bisfosfónico
5
La mezcla de 5 eq de ácido fosforoso, 1,5 eq de piridina HCl y 3-PAA\cdotHCl se funden juntos hasta que se obtiene una masa fundida uniforme (80-90ºC). Después se añaden 2,1 eq. de piridina. La reacción se enfría hasta aproximadamente 70ºC y se añaden lentamente 2 eq. de PCl_{3}. La mezcla se calienta a aproximadamente 70ºC durante 3,5 horas. Se añade agua y HCl, se hidroliza la reacción durante aproximadamente 30 a aproximadamente 45 minutos a 75ºC para dar risedronato tras la cristalización a partir de ácido acuoso/IPA.
Ejemplo 3 Bisfosforilación de B-alanina para dar pamidronato
6
La mezcla de 5 eq. de ácido fosforoso y \beta-alanina se calienta hasta formar una masa fundida. Se añade lentamente morfolina (1 eq.). La reacción se enfría hasta aproximadamente 70ºC y se añaden 2 eq. de PCl_{3}. La mezcla se calienta durante aproximadamente 3,5 horas. Después la reacción se hidroliza en ácido acuoso a aproximadamente 75ºC durante aproximadamente 0,5 horas. La cristalización a partir de ácido acuoso/IPA, da pamidronato.
Ejemplo 4 Bisfosforilación de ácido 4-amino butírico para formar ácido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfónico
7
La mezcla de 5 eq de ácido fosforoso, ácido 4-amino butírico y morfolina\cdotHCl, se funde hasta que se obtiene una disolución uniforme. La mezcla de reacción se enfría hasta aproximadamente 70ºC y se añaden lentamente 2 eq. de PCl_{3}. La mezcla se calienta durante aproximadamente 5,5 horas antes de hidrolizarse la mezcla de reacción en ácido acuoso a aproximadamente 80ºC y se aísla alendronato a partir de una solución etanólica.
Composiciones
Los compuestos obtenidos en esta invención se pueden usar en composiciones farmacéuticas. La expresión "composición farmacéutica" significa una forma de dosificación comprendida de una cantidad segura y eficaz de un ingrediente activo y excipientes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas descritas en esta invención están comprendidas de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 99%, preferiblemente de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 95% de un ingrediente activo, y de aproximadamente 1% a aproximadamente 99,9%, preferiblemente de 5,00% a aproximadamente 99,90% de excipientes farmacéuticamente aceptables. Para el risedronato la composición comprende preferiblemente de 0,25% a 40%, preferiblemente de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 30% de un ingrediente activo risedronato y de aproximadamente 60% a aproximadamente 97%, preferiblemente de aproximadamente 70% a aproximadamente 99,5% de excipientes farmacéuticamente aceptables.
La frase "cantidad segura y eficaz", según se usa en esta invención, significa una cantidad de un compuesto o composición suficiente alta para modificar de manera significativa positivamente los síntomas y/o afecciones que se van a tratar, pero suficiente baja para evitar efectos secundarios serios (a una razón beneficio/riesgo favorable), dentro del alcance del juicio médico razonable. La cantidad segura y eficaz de ingrediente activo para usar en el método de esta invención variará con la afección particular a tratar, la edad y estado físico del paciente a tratar, la gravedad de la afección, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente, el ingrediente activo particular que se emplee, los excipientes farmacéuticamente aceptables particulares utilizados, y factores similares dentro del conocimiento y experiencia del médico encargado del tratamiento.
La expresión "excipientes farmacéuticamente aceptables", según se usa en esta invención, incluye cualquier material fisiológicamente inerte y farmacológicamente inactivo conocido por el experto en la técnica, que es compatible con las características físicas y químicas del ingrediente activo particular seleccionado para su uso. Los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, polímeros, resinas, plastificantes, cargas, lubricantes, aglutinantes, disgregantes, disolventes, co-disolventes, sistemas tamponantes, tensioactivos, conservantes, agentes educlorantes, agentes aromatizantes, pigmentos y colorantes de grado farmacéutico. Todos o parte de los excipientes farmacéuticamente aceptables contenidos en las composiciones farmacéuticas descritas en esta invención se usan para obtener una película de revestimiento que se utiliza en las nuevas formas de dosificación oral descritas en esta invención.
La expresión "forma de dosificación oral", según se usa en esta invención, significa cualquier composición farmacéutica destinada a administrarse al estómago de un sujeto por la boca de dicho sujeto, y, para los fines de la presente invención, la forma de suministro preferida es la forma de un comprimido oval modificado (preferiblemente revestido con una película) que contiene gránulos o partículas de ingrediente activo.
Como se ha señalado anteriormente, los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, polímeros, resinas, plastificantes, cargas, lubricantes, aglutinantes, disgregantes, disolventes, co-disolventes, tensioactivos, conservantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, sistemas tamponantes, pigmentos y colorantes de grado farmacéutico.
El disolvente preferido para la composición farmacéutica es agua.
Los agentes aromatizantes entre los que son útiles en la presente invención incluyen aquellos descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Edición, Mack Publishing Company, 1990, págs. 1288-1300, incorporado aquí como referencia. Los colorantes, o pigmentos entre los que son útiles en la presente invención incluyen aquellos descritos en Handbook of Pharmaceutical Excipients, Segunda Edición, págs. 126-134, 1994 de la American Pharmaceutical Association & the Pharmaceutical Press, incorporado aquí como referencia.
Los co-disolventes preferidos incluyen, pero no se limitan a, etanol, glicerina, propilenglicol, polietilenglicol.
Los sistemas tamponantes preferidos incluyen, pero no se limitan a, acetato de potasio, carbónico bórico, fosfórico, succínico, málico, tartárico, cítrico, acético, benzoico, láctico, glicérico, glucónico, glutárico y glutámico. Particularmente preferidos son fosfórico, tartárico, cítrico y acetato de potasio.
Los tensioactivos preferidos incluyen, pero no se limitan a, ésteres de ácidos graso de sorbitán de polioxietileno, éteres monoalquílicos de polioxietileno, monoésteres de sacarosa y ésteres y éteres de lanolina.
Los conservantes preferidos incluyen, pero no se limitan a, fenol, ésteres alquílicos de ácido parahidroxibenzoico, ácido benzoico y sus sales, ácido bórico y sus sales, ácido sórbico y sus sales, corbutanol, alcohol bencílico, timerosal, acetato fenilmercúrico y nitrato, nitromersol, cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio, metilparabeno, y propilparabeno. Particularmente preferidas son las sales de ácido benzoico, cloruro de cetilpiridinio, metilparabeno y propilparabeno.
Los edulcorantes preferidos incluyen, pero no se limitan a, sacarosa, glucosa, sacarina, y aspartamo. Particularmente preferidos son la sacarosa y la sacarina.
Los aglutinantes preferidos incluyen, pero no se limitan a, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, carbómero, povidona, acacia, goma guar, goma de xantano y tragacanto. Particularmente preferidos son metilcelulosa, carbómero, goma de xantano, goma guar, povidona y carboximetilcelulosa de sodio.
Las cargas preferidas incluyen, pero no se limitan a, lactosa, sacarosa, maltodextrina, manitol, almidón, y celulosa microcristalina.
Los plastificantes preferidos incluyen, pero no se limitan a, polietilenglicol, propilenglicol, ftalato de dibutilo, y aceite de ricino, monoglicéridos acetilados y triacetina.
Los lubricantes preferidos incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, ácido esteárico, y talco.
Los disgregantes preferidos incluyen, pero no se limitan a, crospovidona, carboximetil almidón de sodio, glicolato de almidón de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, ácido algínico, arcillas, y resinas de intercambio iónico.
Los polímeros preferidos incluyen, pero no se limitan a hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) sola y/o en combinación con hidroxipropilcelulosa (HPC), carboximetilcelulosa, resinas acrílicas tales como Eudragit® RL30D, fabricada por Rohm Pharma GmbH Weiderstadt, West Germany, metilcelulosa, etilcelulosa, y polivinilpirrolidona u otras preparaciones revestidas con películas comercialmente disponibles, tales como Dri-Klear, fabricada por Crompton & Knowles Corp., Mahwah, NJ o Opadry fabricada por Colorcon, West Point, PA.
Los bisfosfonatos de la presente invención son generalmente más potentes biológicamente en la inhibición de la resorción ósea. Así, las composiciones de la presente invención permiten mayor flexibilidad en la administración de la dosis y en los intervalos de dosificación. Por ejemplo, las composiciones de la presente invención, incluyendo composiciones orales se pueden administrar diariamente, semanalmente, quincenalmente o mensualmente.

Claims (10)

1. Un procedimiento para obtener un bisfosfonato geminal seleccionado del grupo que consiste en ácido 1-hidroxi-2-(3-piridinil)etiliden-1,1-bisfosfónico, ácido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfónico, ácido 3-amino-1-hidroxipropiliden-difosfónico, o un bisfosfonato geminal de la fórmula:
8
caracterizado porque Q es oxígeno, -NR_{4}-, azufre, selenio, o un enlace simple; m+n es un número entero de 0 a 5, Z es un anillo seleccionado del grupo que consiste en piridina, piridazina, pirimidina, y pirazina; R_{1} es independientemente hidrógeno, amino sustituido o no sustituido, amido, hidroxi, alcoxi, halógeno, carboxilato, alquilo sustituido o no sustituido (saturado o insaturado) que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, arilo sustituido o no sustituido o bencilo sustituido o no sustituido; cada R_{2} es, independientemente, hidrógeno, o alquilo sustituido o no sustituido (saturado o insaturado) que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; R_{3} es uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido (saturado o insaturado) que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, arilo sustituido y no sustituido, bencilo sustituido y no sustituido, hidroxi, halógeno, carbonilo, alcoxi, nitro, amido, amino, amino sustituido, carboxilato, y sus combinaciones; R_{4} es hidrógeno, alquilo sustituido (saturado o insaturado) que tiene de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono, o acilo; que comprende las etapas de:
a) proporcionar un ácido aminocarboxílico;
b) disolver el ácido aminocarboxílico en ácido fosforoso; y
c) hacer reaccionar la solución de la etapa b) con trihaluro de fósforo en presencia de una base.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, caracterizado porque la base se selecciona del grupo que consiste en N,N-diisopropiletilamina, trietilamina, trimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, piridina, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio y morfolina.
3. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el trihaluro de fósforo se selecciona del grupo que comprende oxicloruro de fósforo, oxibromuro de fósforo, tribromuro de fósforo o tricloruro de fósforo.
4. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el ácido fosforoso se calienta de 45ºC a 95ºC hasta que se funde.
5. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la razón de trihaluro de fósforo a ácido aminocarboxílico es de 1,7 a 3 equivalentes.
6. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la razón de ácido fosforoso a ácido aminocarboxílico es de 1,5 a 6 equivalentes.
7. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la razón de base a ácido fosforoso es de 0,2 a 0,8 equivalentes.
8. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el ácido fosforoso se calienta de 55ºC a 85ºC hasta que se funde.
9. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el bisfosfonato geminal se selecciona del grupo que comprende ácido 1-hidroxi-2-(3-piridinil)etiliden-bisfosfónico, ácido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfónico, y ácido (3-amino-1-hidroxi-propiliden)-difosfónico.
10. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el trihaluro de fósforo es tricloruro de fósforo y la base es morfolina.
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