HU228980B1 - Process for making geminal bisphosphonates - Google Patents

Process for making geminal bisphosphonates Download PDF

Info

Publication number
HU228980B1
HU228980B1 HU0300890A HUP0300890A HU228980B1 HU 228980 B1 HU228980 B1 HU 228980B1 HU 0300890 A HU0300890 A HU 0300890A HU P0300890 A HUP0300890 A HU P0300890A HU 228980 B1 HU228980 B1 HU 228980B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
substituted
acid
unsubstituted
process according
phosphorus
Prior art date
Application number
HU0300890A
Other languages
English (en)
Inventor
Fredrick Dana Cazer
Gregory Eugene Perry
Dennis Michael Billings
William Douglas Cramer
Original Assignee
Warner Chilcott Co Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Chilcott Co Llc filed Critical Warner Chilcott Co Llc
Publication of HUP0300890A2 publication Critical patent/HUP0300890A2/hu
Publication of HUP0300890A3 publication Critical patent/HUP0300890A3/hu
Publication of HU228980B1 publication Critical patent/HU228980B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/3804—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se) not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/3804—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se) not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/386—Polyphosphonic acids containing hydroxy substituents in the hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings

Description

A találmány tárgya eljárás as /n
í : *
C-~
Lm /íh általános képletű geminális hisz fősz fonátok előállítására — .amelyek képletében
Q jelentése oxigénatom, általános képletű csoport, kén-, szelénatom. vagy egyes kötés;
75.021/Βδ φ ♦ m+n értéke 0 és körülbelül 5 közötti egész szám;
jelentése pirídil-, piridazinil-, pirimidinil- vagy pir az in.il -gyűrű; i
R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom., szubsztituált vagy szubsztltuálatlan amino-, amído-, hidroxi-, alkoxicsoport, haiogénatom, karboxí-csoport, szubsztituált vagy szuhsztituálatian '1-6 .szénatornos- (telített vagy telítetlen) alkilesöpört, szubsztituált vagy szuhsztituálatian aril- és szubsztituált vagy szubsztítuálatlan benzilcsoport?
R~ jelentése minden esetben hidrogénatom, szubsztituált vagy szufosztituáiatlan -(telített vagy telítetlen) 1-4 szénatomos alkilcsoport?
R° jelentése egy vagy több szubsztituens a. hidrogénatom, szubsztituált vagy szuhsztituálatian I-β szénatomos (telített vagy telítetlen) alkilcsoport, szubsztituált vagy szubsztltuálatlan arilcsoport, szubsztituált vagy szubsztituáiatian benzii-, hidroxi-csoport, haiogénatom, karbonil-, alkoxi-, nitro-, amído-, amino-, szubsztituált amino-, karboxil-csoport ezek kombinációja közül?
. .
R jelentése hidrogénatom, szubsztituált 1-4 szénatomos (telített vagy telítetlen) alkii- vagy acilcsoport — egy amino-karbonsav biszfoszforilezésével foszfor-trihalogenid, ömlesztett foszforsav és bázis, köztük morf-ol in jelenlétében, amikor is geminális hisziosz.fonát képződik.
A találmány tárgya új eljárás geminális biszfoszfonátok előállítására . Az eljárás során ömlesztett foszforsavat, egy amino-karbonsavat, foszfor-tzihalogenidet és egy bázist alkalmazunk, a ** φ φ biszfoszforilezési lépésben. A reakciót körülbelül 45-90 C-on, előnyösen körülbelül 55-85 cC-on, előnyösebben körülbelül 60-75 °C-on végezzük. Adott esetben oldószer is jelen lehet.
Az eljárással kapott különösen előnyös gemináiís biszfoszfonátok az l-hidroxí-2~(3-píridil)-etíl-i,l~toiszfoszfonsav, a 4-amxno-l-hidroxi-butil-1, l-bíszfoszfonsav és a 3-amino-l-hidroxi-propil-'l, l-biszfoszfonsav. Előnyösebb a risedrobat, az 1-hídroxí-2-(3-píridil)-et.il-1,1-biszfoszfonsav.
A leírásban használtkifejezések értelmezése a kővetkező:
A leírásban az „alendronat kifejezés 4-amino-i-hidroxí-butil·-!, l-biszfoszfcnsavat jelent.
A leírásban az „alkenil kifejezés egy vagy két kettős kötést tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú# szubsztituálátlan vagy szubsztituált szénhidrogén szobsztitnenset jelöl,
A leírásban az „alkoxi kifejezés Q-ö- szerkezetű szubsztítuens, amelyben Q jelentése alkil- vagy alkenilcsoport.
A leírásban az „alkil kifejezés telített# egyenes vagy elágazó láncú# szubsztituálatlan vagy szubsztituált. szénhidrogén szubsztitusnset jelent.
A leírásban az „alkil-iío kifejezés Q-S- szerkezetet jelöl, amelyben Q jelentése alkil- vagy alkenilcsoport,
A leírásban ez „arino-karbonsav jelentése telitett vagy telítetlen, szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkilcsoport a lánc egyik végén kapcsolódó karboxilcsoporttal, és egy aminocsoporttal, amely vagy az alkillánc egyik szénatomjához kapcsolódik, vagy heteroatomként a telitett vagy telítetlen, ssubsztituált vagy szubsztituálatlan heterooiklikus gyűrűben van jelen.
« •rá
A leírásban a „bázis bázikns reagenst jelent, amelyet a biszfoszforilezés megkönnyítésére adunk a reakcióelegybe. A. bázis lehet szerves vagy szervetlen bázis. Előnyös bázisok a könynyen kiszűrhető vagy más módon eltávolítható sókat képzők. Különösen előnyős bázisok az K,K~diizopropil-etii-amin, trietil-amin, trimetil-amin., 4-dimetil-amino-piridin, piridin, 'kálium-karbonát, nátrium-karbonát, ká lium-hidrogén-karbonát., nátrium-hídrogén- karbonát és morfoiin.' Az előnyösebb bázisok a t rietil-amin, trimetil-amin, kálium-karbonát, piridin és morfolih. A legelőnyösebb bázis a morfoiin. A bázis beadagolható szabad bázisként vagy só formában.
A leírásban a „biológiailag hídról!zárható észter kifejezés olyan észtert, jelent, amely nem befolyásolja a vegyüiet gyógyító hatását, vagy amelyet - az ember vagy más emlős az anyagcsere során könnyen lebont.
A leírásban a „biszfoszforilezés kifejezés olyan kémiai reakciót jelent, amelynek terméke két f-osz f-őri lesöpört ot tartalmaz ugyanazon a szénatomon.
A leírásban a „karboci.klíkas gyűrű kifejezés telített,- telítetlen vagy aromás szénhidrogéngyűrű-csoport. A karbociklikus gyűrök monocik.liku.sak vagy kondenzáltak, hídképzé-ssel kapottak, illetve spiro-pol.icikl.ikus gyűrűs rendszerek lehetnek. A monociklikus gyűrűk 3-9 atomosak, előnyösen 4-7 atomosak, legelőnyösebben 5-6 atomosak. A polioiklikas gyűrök 7-17 atomosak, előnyösen 7-14 atomosak, legelőnyösebben 9-10 atomosak.
A leírásban a „halogén kifejezés klór-, bróra-, fluor- vagy jodatomot jelent. A bróm és klór a legelőnyösebb halogének.
?5.021/δ8 »«
A leírásban a „heterociklikus gyűrű telített, telítetlen vagy aromás gyűrűt jelent, amely szénatomokból és a gyűrűben levő egy vagy több heteroatomb-ól áll. & heterociklxkus gyűrűk monoexkixkusak vagy kondenzáltak, hídképz-éssel kapottak vagy spiro-polxoxklikus gyűrűk. A mono-ciklikus gyűrűk 3-9 atomosak, előnyösen 4-7 atomosak, legelőnyösebben 5-6 atomosak. A políciklikus gyűrűk 7-17 atomo-sak, előnyösen 7-14 atomosak, legelőnyösebben 9-19 atomosak.
A leírásban a „szervetlen sav kifejezés ásványi savat jelent, köztük kénsavat, salétromsavat, hidrogén-kloridot, foszforsavat és fosztorossavat.
A leírásban a „metilén kifejezés -CH2_csoportot jelent.
A leírásban az „ömlesztett foszfor-sáv* körülbelül 45-95 °Cra, előnyösen körülbelül 55-85 ®C-ra/ előnyösebben körülbelül 69—75 '«C-ra melegített foszforsavat jelént.
A .leírásban a „szerves sav kifejezés szerves karbonsavat, köztük hangyasavat, ecetsavat, klór-ecetsavat, diklór-ecetsavat, propionsavat, benzoesavat, malexnsavat, fumársavat, borostyánkősavat, borkő-savat és metánszulfonsavat jelent.
A leírásban a „foszfor-trihalogsnid kifejezés három halogénnel szubsztituált foszfort, jelent. Előnyösebb foszfor-trihalogenid a fosztorii-tríklorid, foszfil-tribromid, foszfor-tribromid vagy foszfor-triklorid. Legelőnyösebb -a foszför-triklorid.
A leírásban a „pamidronat.* 3-amino~l-~hídroxi-propil~l> l-bí-szfoszfonsavat jelent.
A „risedronat a leírásban l-hidroxi-2-(3~pirid.il) : ~et.il-1, 1-Dxszroszxonsav, amely a
75. <321 /SE φφ* ♦
képlettel jellemezhető.
A risedronat vegyüiet leírása megtalálható az US 5,583,122 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, és az (An American Conferesce, Bispho-sphonates: Current Status and Future Prospeets; The- Royal College of Physicians, London, England, May 21-22, (199Ö), IBC Technics1 Services! munkában, ezeket itt hivatkozásként tekintjük.
A „biszfoszfonát hatóanyag kifejezés biszfosz'fonát szabad aavat, biszfoszfonát-sókat és biszfoszfonát-észtereket vagy ezek keverékét jelenti. A biszfoszfonát bármely gyógyszeréézetiieg elfogadható, nem mérgező sója vagy észtere felhasználható risedronat hatóanyagként a találmány szerinti új orális adagolási formákhoz. A foiszioszfonát-sők lehetnek savaddíciós sók, köztük konkrétan a hidrogén-kl orid-só, de bármely gyógyszeres zetiieg elfogadható, nem mérgező szerves vagy szervetlen só alkalmazható. Emellett a fbszfonsav-csoporttal képzett sók is alkalmazhatók, köztük, nem kizárólagosan, az alkálifémsók (K, Na) és az alkáliföldfémsók (Ca, Mg); előnyösek a Ca- és Na-sók.
Konkrétan a biszfoszfonát más észterei is megfelelnek a találmány szerinti hatóanyagként, köztük az egyenes vagy elágazó láncú, 1-18 szénatomos alkil-észterek, köztük, ném kizárólagosan a met.il-, etil-, propii-, izopropil-, butil-, izobutii-, ami!-, ?5.QZVB£ >}« .hex.il-, heptiX-, oktil-, ηοηίΐ-, decil-, lauríl-, mi. riszt il-,· cetil- és eztearil-észterek; az egyenes vagy elágazó láncú 2-XS szénatómos aikenil-észterek, köztük nem kizárólagosan a vinil-, alkil-, undeceni1- és linolenil-észter; a 3-8 szénatomos cikloalkil-észterek, köztük, nem kizárólagosan a eiklopropil-, eiklobutil-, ciklopentii-, ciklohexil-, cikloheptil- és ci klooktil-észter; aril-észtere-k, köztük nem kizárólagosan a fenil-, toii.l~f xilil- és naftíl-észtersk; az aliciklikus észterek, köztük, nem kizárólagosan a ment il-észter; és az aralk.il-észterek, köztük, nem kizárólagosan a benzíl- és fenetil-észter.
A leírásban megadottak, szerint a szubsztituens csoportok maguk is lehetnek szubsztituáltak. ilyen szubsztitúció előfordulhat egy vagy több szubsztituenssel. Ilyen szubsztituenseket sorol fel a C; Hansch? A. Leó; Substltuént Constanta fór üorrelatíon Ahálysis ín Chemistry and Siology (ÍS79) munka, amelyet itt hivatkozásként tekintünk. Előnyös szubsztítuensek (például) az alkil-, alkenil-, alkoxi-, hidroxi-, oxo-, amino-, amino-alkii- (például amino-metil- stb.), ciano-csoportok, halogénatomok., alkoxi-, alkoxi-acil- (például etoxi-karboni1- stb.), mertápt<
arx.
cikloalkil-, hsteroarí) heterocikloalkil(például piperidinil-, morfolinil-, pirrolidinil- stb.), imino-, tioxo-, h.idroxi-alkil-, aril-oxi-, arii-alkíl-csoportok és ezek kombinációi.
A leírásban az „oldószer kifejezés olyan anyagot jelent, amely képes egy másik anyag feloldására homogén oldat képzése közben. Az oldószer lehet poláros vagy nem. poláros. A biszfoszforilezéshez megfelelő oldószerek lehetnek, nem kizárólagosan a
7S.02X/SE szervetlen savak, szerves savak és szerves bázisok»
A találmány szerinti eljárás bíszfoszforílezési lépését úgy végezzzük, hogy a megfelelő araino-karbonsavat feloldjuk ömlesztett foszforsavban, és foszför-tríhaiogenítídel reagáltatjuk bázis jelenlétében, ahol a bázis előnyösen morfolin. vagy pirídin. A reakciót körülbelül 45-90 °C között, előnyösen körülbelül 5590 cC között, előnyösebben körülbelül 55-85 *C között, legelőnyösebben körülbelül 60-75 C között végezzük, A találmány szerinti eljárás könnyen adaptálható az· ipari termeléshez.
Oldószer nélkül, például foszforsav fölösleg, valamint bázis nélkül a reakcióelegy nagyon viszkózus lenne. Az eljárás során beadagolt főszfórsav és a bázisok oldószerként hatnak, és homogén reakcióelegy vagy oldat képződik, A foszfor-trihalogenia mennyisége az amíno-karbonsavhoz 'viszonyítva körülbelül 1,7-2,5 egyenérték, előnyösen körülbelül 2 egyénérték. A foszforsav és a foszf or-triha,logenid mennyiségét szabályozni kell, hogy elkerüljük pírofor elemi foszfor képződését. A foszf or-triklo.rid a foszforsavval az adott reakcíófeltételek mellett ügy reagál, hogy a foszfor-t.rikloríd egy része elhasználódik, és hidrogén-klorid gáz szabadul fel. Általában a beadagolt foszforsav menynyi s égé az amino-karbonsavhoz viszonyítva körülbelül 1,5-6 egyénérték, előnyösen körülbelül 2-6 sgyenérték, előnyösebben körülbelül 2-5,5 egyenérték, legelőnyösebben körülbelül 5 egyenérték. A bázist olyan mennyiségben adagoljuk, hogy elérjük a kívánt viszkozitást, A beadagolt bázis mennyisége a foszforsavhoz viszonyítva körülbelül 0,2-0,8 egyenérték, előnyösebben körülbelül 0,4-0,6 egyenérték, A megadott eljárás jól alkalmazható ipa75.521/SS következő általános reakelóvázlat szemlélteti:
rí termeléshez.
Az eljárási
/ R2 I !~o—t-C’ 4» bázis s U j 0B <l·
1.
/ r2 1 } r2 1 PÖ3R-Í . PCA U ! HU )_2, RS------2·—fC—pQ—J—ó—p’C---PO3RI t fe L*'
R3-Z ahol
Q jelentése oxigénatom, -NR4- általános képletü csoport, kén· szelén-atom vagy egyes kötés;
m+n. jelentése egész szám 0 és 5 között;
jelentése píridil-, píridazinilpiraziníl-gyűrü;
R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, szubsztituáit vagy szubsztituálatian amino-, amid-ο-, hidroxi-, alkoxiesoport, halogénatom, karboxi-, szubsztituáit vágy-szubsztituáiatlan, 1-6 szénatomos (telített vagy telítetlen')·-·'· alkil-, szubsztituáit vagy szubsztituálatian aril-, szubsztituáit vagy s zub s z t it uá 1 a 11 an. benzil cs opo r t;
R“ jelentése minden esetben ©gymástél függetlenül hidrogénatom, szubsztituáit vagy szubsztituálatian, 1 - 4 szénatomos (telített vagy telítetlen) alkílcsoport;
R° jelentése egy vagy több szufosztituens a hidrogénatom, szubsztituáit vagy -szubsztituálatian, 1-6 szénatomos (telített vagy telítetlen) alkil-, szubszituált vagy szubsztituálatian ar.il-, szubsztituáit vagy szubsztituálatian benzil-, hidroxi-csoport, haíogénatom, karbonil-, aikoxi-, nitro-, amido~, amino-, szubsztituáit amino-, karboxi-csoport és ezek kombinációi közül;
2. sav in vagy
75-, 021/SE * «
R jelentése hidrogénatom, szubsztituált, 1 ~ 4 szénatomos (telített vagy telítetlen) alkil- vagy acilesöpört.
A reakcióban egy amino-karbonsav foszfor-trihalogenid, ömlesztett .foszforsav és bázis, köztük morfolin jelenlétében végzett hiszi:osz.f őri levésével geminális biszfoszfonát képződik.
A következő nem korlátozó jellegű példák illusztrálják a találmány szerinti eljárásokat.
1.
34WVHCI modolin-HCI NE-58Ö19
1-hidroxi-2-;{.3-piridll) ~ -etil-1,1-biszfoszfonsav
A reakciót 65 mól mennyiséggel körülbelül 100 1 térfogatú reaktorban végezzük. 5 egyenérté-k foszforsavat és 3-PAA.HCl-ot (3-píridii-eoetsav.HCI) melegítünk morfolin.HCl-dal együtt, amíg teljesen oldatba mennek körülbelül 70-75 *C-on. A reakciőelegyet 68 °C-ra hűtjük, és 2 egyénért ék foszfor-t.rikiorldot adunk hozzá
2,5-4 óra alatt, .miközben a hőmérsékletet 68 ®C-on tartjuk. A reakciót hagyjuk folytatódni 15-30 percig az adagolás befejeződése után. A reakciőelegyet vizes sósavoldattal hidrolizáljuk, 80 ®C-on 0,5 óráig, Így vizes· sav/izopropil-elkohol, elegyből való kristályosítás után '14,2 kg ΝΕ-58018-et kapunk 77,6%-os kitermeléssel.
75,0:
,.ΟΗ
W
3-PÁA
ιποιη«HCs NE-58Ö19 egyenérték foszforsav, 1,5 egyenérték piridín,HCI és 3-PAA keverékéé együtt megolvasztunk, ami g homogén ömledék keletkezik (80-90 ÖC) » Ezután 2,1 egyenérték piridínt adunk hozzá. A reakcíóelegyet körülbelül 70 *C~ra hűtjük, és lassan 2 egyenérték foszfor-triklorídot adunk hozzá. Az eíegyet körülbelül 70 -’G-on melegít j ük ..-3, S órán át. Vizet és elegye! körülbelül 30-45 percig rísedronatot kapunk vizes sav/i átkristályosítás után.
sósavat adunk hozzá, a reakcióhidrolizáljuk 75 cC-on, Így zopropil-alkohol elegyből váló
„O
1. H3PO3, PCI3
..................................................
2, vizes HCI
O egyénérték foszforsav és légitjük. Lassan 1 egyenérték eíegyet 70 ’c-ra. hűt j ük, és béta-alanin elegyét ömledékké memorfelint adunk hozzá. A reakclő2 egyenérték foszfor-tríklorldot adunk hozzá. Az elegyet körülbelül 3,5 órán át melegítjük. Ezután vizes savval 'körülbelül 75 ^C-on hidrolizáljuk, körülbelül ö,5 óráig.
sítás után
Vizes savizopropil-alkohol elegyből való átkristályopamidronatot kapunk.
-Amino-vaj sav foi s zfos zforllezése 4 -amino-1 -hidroxi -fonti X, PCi3 Kar
2. vizes HCI
O-OH egyenérték. foszforsav, 4-amino-vsjsav és morf öl in. RC1 elegyét megolvasztjuk,'amíg homogén oldat - képződik. A reakcióelegyet körülbelül 70 -®C-ra hűtjük·, és lassan 2' egyenérték fo-szófrtrikloridot adunk hozzá. Az elegyet körülbelül 5,5 órán át melegítjük, -majd vizes savval körülbelül 80 öC-on hldrolizálj után az etanolos oldatból alendronatot izolálunk.
A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók gyógyszerkészítményekhez. A „gyógyszerkészítmények kifejezés biztonságos és hatékony mennyiségű hatóanyagot és gyógyszerészetileg elfogadható kötőanyagot tartalmazó adagolási formát jelent. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények körülbelül 0,1-99%, előnyösen körülbelül 8,5-95% hatóanyagot, és körülbelül 1-99,9%, előnyösen 5,00-99,90% gyógyszerészetileg elfogadható kötőanyagot tartalmaznak. A r.i.sedronat-nátrium.só-mono'hidrát vagy -hemipenta7S.Ö2Í/SE hidrát esetében az orális készítmény előnyösen 0,25-40%, előnyösebben körülbelül 0,5-30% rísedronat hatóanyagot és körülbelül 00-97%, előnyösen körülbelül 7ö-99,5% gyógyszerészetileg elfogadható kötőanyagot tartalmaz.
A „biztonságos és hatékony mennyiség- kifejezés a leírás szerint a vegyület vagy készítmény olyan mennyiségét jelenti, .amely elegendő a tünetek és/vagy a kezelt betegség jelentős mértékű, .pozitív befolyásolására, de megfelelően kis mennyiség ahhoz, hogy komoly mellékhatásokat ne váltson'-ki (ésszerű előny/kockázat arány) az orvosi megítélés szerint. A --hatóanyag biztonságos és hatékony mennyisége a találmány szerinti eljárásban függ a kezelt konkrét betegségtől, a kezelés alatt álló beteg korától és fizikai''állapotától, a betegség súlyosságától., a kezelés időtartamától , a párhuzamos- terápia jellegétől, az alkalmazott konkrét hatóanyagtól, a felhasznált, gyógyszerészetileg elfogadható konkrét kötőanyagtól, valamint az orvos tudását és tapasztalatait képező hasonló tényezőktől.
A „gyógyszerészetileg elfogadható kötőanyag kifejezés a. leírásban bármely, a gyakorlott szakember számára ismert, fiziológiailag. inért, gyógyszerészetileg inaktív anyagot jelent, amely kompatibilis a kiválasztott konkrét hatóanyag fizikai és kémiai tula jdonságaival, Gyógyszerészetileg elfogadható kötőanyagok, nem kizárólag a polimerek, gyanták, lágyítók, töltőanyagok, kenőanyagok, kötőanyagok, szétesést elősegítő szerek, oldószerek, társoidószerek, pufferrendszerek, felületaktív anyagok, tartósítószerek, édesítőszerek, illatosító szerek, gyógyszer tisztaságú színezékek és pigmentek. A találmány szerinti győgyszerkészítmé75,02’/SS nyékben. levő gyögyszerészetiieg elfogadható kötőanyagokat teljes mennyiségben vagy részben filmbevonat előállítására használják, amelyet a találmány szerinti új orális adagolási formák készítésében alkalmasnak.
Az „orális- adagolási forma kifejezés a leírásban bármely gyógyszerkészítményt jelent, amelyet valamely beteg gyomrába való adagolásra szánnak az egyén száján át.
Amint fent említettük, gyógyszerészeti lég elfogadható kötőanyagok lehetnek, nem kizárólagosan a polimerek, gyanták, lágyítók, töltőanyagok, kenőanyagok, kötőanyagok, szétesést, elősegítő szerek, oldószerek, társ-oldószerek, felületaktív anyagok, tartósítószerek, édesítőszerek, illatosító szerek, pofTérrendszerek, gyógyszer tisztaságú színezékek és pigmentek.
A gyógyszerkészítmény szempontjából előnyős oldószer a víz.
Illatosító szerek, köztük a találmány céljára megfelelő' szerek ismertetése megtalálható a Remin.gton* s .Pharmaceuticál Sciences, 18. kiadás, Maok Publishing Company 128-8-1300 (1390) munkában, amelyet itt hivatkozásként tekintünk. Színezékek vagy pigmentek a találmány céljára megtalálhatók a Handbook of Pharma-ceutical Excípíents, 2. kiadás, 126-134 American Pharmaceutical Assocíation & the Pharmaceutical Press (1934)] munkában, amelyet itt hivatkozásként tekintünk.
Előnyös társoidőszerek, de nem. kizárólagosan az efcanol, glicerin, propilénglikol, polietílénglíkoi.
Előnyös puftérrendszerek, de nem kizárólagosan a kálium-acetát, bór-, karbon-, foszfor-, borostyánkősav-, almasav-, borkősav-, citromsav-, ecetsav-, benzoesav-, tejsav-, glicerin-, «·»* ** . ’.« φ Λ * * glukonsav-, glutár- és glutamnsav. Különösen előnyös a foszforsav, borkősav, citromsav és kálium-acetát.
Előnyös felületaktív anyagok, nem kizárólagosan a polioxí~et.i lán-s-zorfoitán- zsír sav-észterek, pol 1 oxi-etilén-monoa Iki 1-észterek, szacharóz-monoészterek, a lanolin-észterek és -éterek.
Előnyös tartósítószerek, nem kizárólagosan a fenol, para-hidroxi-benzoesav-alkil-észterek, henzoesav ás sói, bórsav és sói, szorbinsav és sói, klór-butanol, benzil-alkohol, timerosal, fenil-higany“acetát és -nitrát, nitromersol, benzalkónium-klorid, cetíl-piridinium-klorid, metii-paraben és pröpxl-parafeen, Különösen előnyösek a henzoesav sói, a cetil-piridínium-klorid, a metii-paráben és a propü-paraben.
Előnyös édesítőszerek, de nem kizárólagosan a szacharóz, glükóz, szacharin és aszpartám. Különösen előnyös a szacharóz és a szacharin.
Előnyös kötőanyagok, de nem kizárólagosan a metil-celiulóz, (karboxi-metil) -cellulóz-nátrium, (hidroxi-propii) -metil-cellulőz, karbomer, povidon, akác, guargumi, xantángumi és tragakant. Különösen előnyös a metil-ceilniöz, karbomer, xantángumi, guargumx, povidon és (karboxi-metil)-cellulóz-nátrium.
Előnyös töltőanyagok, de nem kizárólagosan a laktóz, szacharóz, maltodextrxn, mannit, keményítő és a mikrokristályos celluElőnyös· lágyítók, de nem kizárólagosan a polietílénglikol, propilénglikol, dlbutil-italát, ricinusolaj, acetilezett monög 1 icerxdek és 11iacetin.
Előnyös síkosxtószerék, de nem kizárólagosan a magnézíum75.021/SS φφ**
-sztearát, sztearinsav és talkum.
Előnyös, szétesést, elősegítő anyagok a crospovidon, nátrium- (karboxi-metil) -keményítő, nátrim-glikolát-keményítő, (karboxi-metil)-cellulóz-nátrium, alginsav, agyagok és ioncserélő gyanták. .
Előnyös polimerek., de ne® kizárólagosan a (hidroxi-propil):~ -mefcil-cellulóz (HRMC), magában és/vagy (hidroxi-propil}-cellulózzal (HPC) .kombinálva, íkarboxi-met 11} -cellulóz, akrilgyanták, köztük az Eudragit® RL3ÖD, a Rohm ·Pharma GmbH, 'Weiderstadt, Németország terméke, a metil-cellulóz, etil-cellulóz és poli.(vinil-pírrol.idon) va-gy más, kereskedelmileg beszerezhető filmbevonat készítmények, köztük a Dri-Klear, amelyet a Crompton & Knoules Corp.? Mahwah, NJ gyárt, vagy az Opadry, amelyet á Colorcon, West Poínt, PA állít elő.
A találmány szerinti bíszfoszfonátok általában biológiailag potensebbek a csontfelszívódás gátlásában. Tehát a találmány szerinti készítmények nagyobb rugalmasságot tesznek, lehetővé az adagolásban és az adagolási időközökben. Például a találmány szerinti készítményeket lehet naponta, hetente, kéthetente vagy havonta adagolni.
75.021/BE
Β Α
I» Μ X Σ S É Κ ϊ
Ο Κ
Ellára.;
R3----ζ-
>2 ί ált a.)
Q m+n

Claims (8)

  1. Lános képletü geminális biszfoszfonáto.k — a képletben jelentése oxigénatom., -b®4~ általános képletö csoport, kénszelénatom vagy egyes kötés;
    értéke egész szám Q és 5 között;
    jelentése pirídil-, piridaziníl-, pirímidiníl- vagy pi ra z in ί1-gyürű;
    jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -szubsztituált vagy szubsztituálatlan ami.no-, amido-, hidroxi-, alkoxi-esoport, haiogénatom, karboxi-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan, 1 - 6 szénatomos (telítetlen vagy telített) alkil-, szubsztituált vagy szubs2tituálatl.an aril-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan benzílcsoport;
    jelentése minden esetben egymástól függetlenül hidrogénatom., szubsztituált vagy szubsztituálatlan (telítetlen vagy telícs tett), 1 - « szénatomos alkil jelentése egy vagy több szubsztituens a hidrogénatom, szubsztituált vagy szubsztituálatlan (telített vagy telítetlen}, 1 - 6 .szénatomos alkil-,· szubsztituált va-gy szubsztituálatlan aril-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan benzil-, hidroxi-csoport, haiogénatom, karbon.il-, alkoxi-, nitro-, amido-, amino-, szubsztituált amino-, karboxi-cso19 port és ezek kombinációi közöl;
    4 . z
    H jelentése hidrogénatom, szubsztituált (telített vagy telítetlen) r 1 - 4 szénatomos alkil- vagy acilcsoport — Előállítására, .azzal jellemezve, hogy:
    aj biztosítunk egy amino-karbonsavat;
    b) az amino-karbonsavat oldjuk foszforsavban; és
    c) a b) lépésben kapott oldatot foszfor-trihalogeniddel rea.gáltatjuk egy bázis jelenlétében.
  2. 2. Az 1. Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként h, N-diizopropil-etil-amint, trietil-amínt, trimetíl-araínt, 4-(dimeti1-amino)-piridint, piridint, kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot, nátrium^bidrogén-karbonátot vagy morfolint -alkalmazunk.
  3. 3. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, aszal jellemezve, hogy foszfor-trihalogenidként foszforíi-trikloridot, foszfor! 1-t rí bromidot, foszfor-tríbromidot vagy f oszfor-triklor idő t a 1 ka Ima z un k.
  4. 4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a foszforsavat 45-95 cC~ra melegítjük, amíg megolvad.
  5. 5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az amino—karbonsavhoz viszonyított 1,7-3 egyenérték fosz.fo.r~trihalogenid.et alkalmazunk.
  6. 6. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az amino-karbonsavhoz viszonyított 1,5-6 egyenérték foszforsavat alkalmazunk.
  7. 7.. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jelleae-zve, hogy a bázist a 'foszforsavhoz képest 0,2.-0,8 egyenérték arányban alkalmazzuk.
    S. Az előző igénypontok bármelyike szerinti, eljárás, azzal jeli eme zve, hogy a .foszforsavat. 55-8-5 eC-ra melegítjük megolvadásig.
    3. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, .azzal jellemezve, hogy geminális hisz fos zfonátként l-hidroxi-2- (3~piridil) -et il -1,Ί-bis zfoszfon-sav-at, 4 -amin-o-l-hidroxi-butil-1,1-bi s z f os z•fonsavat vagy l-amino-l-hidroxi-propil-l., 1-biszfoszfonsavat -állítunk elő.
  8. 10« Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy foszfor-trihalogenidként foszfor-tri klór időt, bázisként pedig morfo-lint alkalmazunk.
HU0300890A 2000-02-01 2001-02-01 Process for making geminal bisphosphonates HU228980B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17950600P 2000-02-01 2000-02-01
PCT/US2001/003309 WO2001057052A1 (en) 2000-02-01 2001-02-01 Process for making geminal bisphosphonates

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0300890A2 HUP0300890A2 (hu) 2003-08-28
HUP0300890A3 HUP0300890A3 (en) 2009-01-28
HU228980B1 true HU228980B1 (en) 2013-07-29

Family

ID=22656872

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0300890A HU228980B1 (en) 2000-02-01 2001-02-01 Process for making geminal bisphosphonates

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6562974B2 (hu)
EP (1) EP1252169B1 (hu)
JP (1) JP4534185B2 (hu)
KR (1) KR100681740B1 (hu)
CN (1) CN1223598C (hu)
AT (1) ATE269343T1 (hu)
AU (1) AU784385B2 (hu)
BR (1) BRPI0107952B8 (hu)
CA (1) CA2399974C (hu)
CO (1) CO5430222A1 (hu)
CZ (1) CZ304038B6 (hu)
DE (1) DE60103851T2 (hu)
DK (1) DK1252169T3 (hu)
ES (1) ES2221887T3 (hu)
HK (1) HK1051045A1 (hu)
HU (1) HU228980B1 (hu)
IL (2) IL150512A0 (hu)
MX (1) MXPA02007418A (hu)
NO (1) NO330273B1 (hu)
NZ (1) NZ519967A (hu)
PE (1) PE20011065A1 (hu)
PL (1) PL207617B1 (hu)
PT (1) PT1252169E (hu)
RU (1) RU2002123362A (hu)
SK (1) SK10992002A3 (hu)
TR (1) TR200402317T4 (hu)
WO (1) WO2001057052A1 (hu)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2347330C (en) * 2001-05-10 2002-03-12 Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. Liquid injectable formulation of disodium pamidronate
GB0115824D0 (en) * 2001-06-28 2001-08-22 Rhodia Cons Spec Ltd Improved solvent systems
US20040052843A1 (en) * 2001-12-24 2004-03-18 Lerner E. Itzhak Controlled release dosage forms
BR0215413A (pt) * 2001-12-24 2004-12-14 Teva Pharma Formula dosada com um comprimido central de ingrediente ativo encapado em uma capa anular prensada de material em pó ou granulado e processo e conjunto de ferramentas para a sua produção
ITMI20020908A1 (it) * 2002-04-29 2003-10-29 Chemi Spa Processo di preparazione di sodio alendronato
WO2003097655A1 (en) * 2002-05-17 2003-11-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Use of certain diluents for making bisphosphonic acids
ATE451380T1 (de) * 2003-08-21 2009-12-15 Sun Pharmaceuticals Ind Ltd Verfahren zur herstellung von bisphosphonsäureverbindungen
US20050260272A1 (en) * 2004-05-05 2005-11-24 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of forming microparticles that include a bisphosphonate and a polymer
WO2008128056A1 (en) * 2004-10-08 2008-10-23 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Bisphosphonate compounds and methods with enhanced potency for multiple targets including fpps, ggpps, and dpps
EP1802641B8 (en) * 2004-10-08 2012-03-07 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Bisphosphonate compounds and methods for bone resorption diseases, cancer, bone pain, immune disorders, and infectious diseases
WO2007109585A2 (en) * 2006-03-17 2007-09-27 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Bisphosphonate compounds and methods
US7214818B2 (en) 2004-10-29 2007-05-08 Hoffmann-La Roche Inc. Method for synthesizing bisphosphonate
PL199215B1 (pl) * 2004-12-28 2008-08-29 Politechnika Gdanska Sposób wytwarzania kwasu [1-hydroksy-2-(3-pirydylo)etylidenobisfosfonowego] oraz jego soli monosodowej dwu i pół wodnej
WO2006129056A2 (en) * 2005-05-28 2006-12-07 Pliva Hrvatska D.O.O Process and novel salt
WO2006134603A1 (en) 2005-06-13 2006-12-21 Jubilant Organosys Limited Process for producing bisphosphonic acids and forms thereof
EP1775302A1 (en) 2005-10-11 2007-04-18 Sandoz A/S Method for preparing crystalline sodium risedronate
KR100860666B1 (ko) 2006-01-06 2008-09-26 삼성전자주식회사 통신 시스템에서 신호 수신 장치 및 방법
JP5354858B2 (ja) * 2006-05-09 2013-11-27 株式会社Ａｄｅｋａ スルホンアミド化合物の金属塩を含有するポリエステル樹脂組成物
WO2007132478A2 (en) 2006-05-11 2007-11-22 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of pure risedronic acid or salts
US7662990B2 (en) 2007-04-11 2010-02-16 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparing ibandronate
US20100317859A1 (en) * 2007-05-16 2010-12-16 Actavis Group Ptc Ehf Process for the Preparation of Risedronate Sodium
WO2009050731A2 (en) * 2007-06-20 2009-04-23 Alkem Laboratories Ltd Novel process for preparing risedronic acid
KR100877667B1 (ko) * 2007-06-28 2009-01-08 보령제약 주식회사 리세드로네이트의 제조 방법
JP2011515535A (ja) * 2008-03-17 2011-05-19 キャボット コーポレイション リン酸塩遊離が低減した改質顔料、ならびにそれからの分散体およびインクジェットインク組成物
JP5258370B2 (ja) * 2008-05-08 2013-08-07 ダイト株式会社 リセドロン酸の工業的製造方法
CA2775004A1 (en) 2009-10-02 2011-04-07 Straitmark Holding Ag Method for the manufacture of aminohydroxy diphosphonic acids

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2534391C2 (de) 1975-08-01 1983-01-13 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf 1-Hydroxy-3-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren
DE2658961C3 (de) 1976-12-24 1981-09-24 Joh. A. Benckiser Gmbh, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxy-3-amino-propan-1,1-diphosphonsäuren
US4447256A (en) 1977-07-20 1984-05-08 Nissan Chemical Industries, Ltd. N-(Unsubstituted or substituted pyridyl)aminomethylene-diphosphonic acids, herbicidal compositions containing same, their use for herbicides, and process for preparing same
DE2745083C2 (de) * 1977-10-07 1985-05-02 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Hydroxydiphosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung
US4330537A (en) 1977-12-07 1982-05-18 The Procter & Gamble Company Compositions for inhibiting mobilization of calcium phosphate in animal tissue
JPS5598193A (en) 1979-01-22 1980-07-25 Nissan Chem Ind Ltd Methylenediphosphonic acid derivative and herbicide comprising it as active constituent
DE2943498C2 (de) 1979-10-27 1983-01-27 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure
DE3016289A1 (de) 1980-04-28 1981-10-29 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren
US4304734A (en) 1980-10-16 1981-12-08 Vysoka Skola Chemicko-Technologicka 6-Amino-1-hydroxyhexylidene diphosphonic acid, salts and a process for production thereof
DE3151038A1 (de) 1981-12-23 1983-07-28 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur herstellung von 3-amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsaeure
IT1201087B (it) 1982-04-15 1989-01-27 Gentili Ist Spa Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
IT1196315B (it) * 1984-10-29 1988-11-16 Gentili Ist Spa Procedimento per la preparazione di acidi difosfonici
IL77243A (en) 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
IT1187750B (it) 1985-10-15 1987-12-23 Eurand Spa Procedimento per la preparazione di compresse,anche a rilascio prolungato,di iscsorbide-5-mononitrato stabilizzato e formulazioni cosi' ottenute
DE3540150A1 (de) 1985-11-13 1987-05-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
GB8531071D0 (en) 1985-12-17 1986-01-29 Boots Co Plc Therapeutic compound
ES2031462T3 (es) 1986-03-24 1992-12-16 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Procedimiento para producir 1-b-d-arabinofuranosilcitosina-5'-estearilfosfato monosodico y monohidrato de la misma, y compuesto farmaceutico que contiene esta ultima.
DE3623397A1 (de) 1986-07-11 1988-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3626058A1 (de) 1986-08-01 1988-02-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
ES2038692T4 (es) 1986-11-21 2012-02-10 Novartis Ag Procedimiento para la obtencion de acidos alcanodifosfonicos substituidos.
DE3700772A1 (de) 1987-01-13 1988-07-21 Inst Khim Kinetiki I Gorenija Verfahren zur herstellung von i-funktionellsubstituierten alkyliden-i,i-diphosphonsaeuren und deren gemischen
US5091525A (en) 1987-10-07 1992-02-25 Eli Lilly And Company Monohydrate and DMF solvates of a new carbacephem antibiotic
US5035898A (en) 1987-11-27 1991-07-30 Schering Corporation Potassium/magnesium supplement
US5110807A (en) 1988-12-01 1992-05-05 Ciba-Geigy Corporation Araliphatylaminoalkanediphosphonic acids
DE3822650A1 (de) * 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3917153A1 (de) 1989-05-26 1990-11-29 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
TW208013B (hu) 1990-03-01 1993-06-21 Daiichi Co Ltd
JPH06500112A (ja) 1990-08-21 1994-01-06 ジ・アップジョン・カンパニー 抗関節炎剤としてのビスホスホン酸誘導体
US5039819A (en) 1990-09-18 1991-08-13 Merck & Co., Inc. Diphosphonate intermediate for preparing an antihypercalcemic agent
IT1246992B (it) * 1991-01-08 1994-12-12 Gentili Ist Spa Procedimento per la preparazione di acidi difosfonici e loro sali
DK58291D0 (da) 1991-04-02 1991-04-02 Novo Nordisk As Krystalinsk stof og dets fremstilling
SE501389C2 (sv) 1992-04-24 1995-01-30 Leiras Oy Farmaceutiskt preparat och förfarande för dess framställning
US5317015A (en) 1992-05-01 1994-05-31 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Azacyclic bisphosphonates as anticholesterolemic agents
CA2137665A1 (en) 1992-06-23 1994-01-06 Yasuo Isomura Novel crystal of monohydrate of heterocyclic bis(phosphonic acid) derivative
FR2694558B1 (fr) 1992-08-05 1994-10-28 Sanofi Elf Monohydrate du sel disodique de l'acide 4-chlorophénylthiométhylène bisphosphonique, sa préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5312925A (en) 1992-09-01 1994-05-17 Pfizer Inc. Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride
CZ280195A3 (en) 1993-04-28 1996-02-14 Pfizer Crystalline spirostanyl glycoside, monohydrate thereof, pharmaceutical composition based thereon and process for preparing crystalline steroidal glycoside
US5510517A (en) 1993-08-25 1996-04-23 Merck & Co., Inc. Process for producing N-amino-1-hydroxy-alkylidene-1,1-bisphosphonic acids
US5580977A (en) 1995-03-01 1996-12-03 Eli Lilly And Company Process for preparing loracarbef monohydrate
TW393488B (en) 1995-04-20 2000-06-11 Merck & Co Inc Process for making 1-hydrox-ybisphosphonates
KR100192215B1 (ko) 1996-09-03 1999-06-15 강재헌 3-아미노-1-히드록시프로판-1,1-디포스폰산의 제조방법
CA2197267C (en) 1997-02-11 2000-02-08 Yong Tao Process for the production of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU784385B2 (en) 2006-03-23
AU3661301A (en) 2001-08-14
US6562974B2 (en) 2003-05-13
CN1223598C (zh) 2005-10-19
CA2399974A1 (en) 2001-08-09
CN1396925A (zh) 2003-02-12
NO330273B1 (no) 2011-03-14
CZ304038B6 (cs) 2013-09-04
NO20023646D0 (no) 2002-07-31
SK10992002A3 (sk) 2003-02-04
EP1252169A1 (en) 2002-10-30
PL357116A1 (en) 2004-07-12
JP4534185B2 (ja) 2010-09-01
RU2002123362A (ru) 2004-01-10
NO20023646L (no) 2002-09-30
CO5430222A1 (es) 2004-06-01
BRPI0107952B1 (pt) 2015-09-01
KR100681740B1 (ko) 2007-02-15
MXPA02007418A (es) 2002-12-09
NZ519967A (en) 2004-05-28
JP2003522181A (ja) 2003-07-22
DE60103851D1 (de) 2004-07-22
DE60103851T2 (de) 2005-06-23
BR0107952A (pt) 2003-02-25
CA2399974C (en) 2005-08-16
HK1051045A1 (zh) 2003-07-18
ATE269343T1 (de) 2004-07-15
ES2221887T3 (es) 2005-01-16
KR20020063622A (ko) 2002-08-03
BRPI0107952B8 (pt) 2021-05-25
HUP0300890A2 (hu) 2003-08-28
PE20011065A1 (es) 2001-11-21
IL150512A (en) 2006-10-31
HUP0300890A3 (en) 2009-01-28
PT1252169E (pt) 2004-11-30
WO2001057052A1 (en) 2001-08-09
DK1252169T3 (da) 2004-10-25
TR200402317T4 (tr) 2004-12-21
US20010041690A1 (en) 2001-11-15
PL207617B1 (pl) 2011-01-31
EP1252169B1 (en) 2004-06-16
IL150512A0 (en) 2003-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU228980B1 (en) Process for making geminal bisphosphonates
AU784307B2 (en) Selective crystallization of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1,1-bisphosphonic acid sodium as the hemipentahydrate or monohydrate
SK143694A3 (en) Phosphonocarboxylate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: WARNER CHILCOTT COMPANY, LLC, US

Free format text: FORMER OWNER(S): THE PROCTER & GAMBLE CO., US

NF4A Restoration of patent protection